BR112012004053A2 - Forma cristalina de composto i, processo preparar uma forma cristalina de composto i, composto farmaceutica e processo a preparação de composto - Google Patents

Abstract

forma cristalina de composto i, processo para preparar uma forma cristalina de composto i, composição farmacêutica e processo para a preparação de composto i. formas alternativas de composto i, processos prara reproduzi-los e métodos para tratar pacientes usando as mesmas.

Description

(RELATÓRIO DESCRITIVO ORIGINAL) “FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO I, PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO ” COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO I” Campo da invenção A presente invenção refere-se a composições que contêm novas formas de um composto multicíclico (doravante referido como Composto I), processos para reproduzi-los e composições farmacêuticas compreendendo o Composto I.

Histórico da invenção Ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) podem ser preparados numa variedade de formas diferentes, por exemplo, derivados químicos, solvatos, hidratos, co- cristais, ou sais.

Os APIS também podem ser amorfos podem ter polimorfos cristalinos diferentes, ou podem existir em diferentes estados de solvatação ou hidratação.

Variando a forma de um API, é possível variar as propriedades físicas do mesmo.

Por exemplo, polimorfos cristalinos têm, tipicamente, diferentes solubilidades tal que um polimorfo mais termodinamicamente estável é menos solúvel que um polimorfo menos termodinamicamente estável. os polimorfos também podem diferir em propriedades tais como estabilidade, biodisponibilidade, morfologia, pressão de vapor, densidade, cor, e compressibilidade.

Consequentemente, a variação do estado cristalino de um API é uma de muitas maneiras para modular as propriedades físicas e farmacológicas do mesmo.

Poli (ADP-ribose)polimerase (PARP, também chamada de poli (ADP-ribose) sintetase, ou PARS) é uma enzima nuclear que catalisa a síntese de cadeias de poli(ADP-ribose) de NAD* em resposta a interrupções de DNA de filamento único como parte do processo de reparação de DNA (de Murcia, G.; de Murcia, J.M. poli (ADP-ribose)polimerase: sensor de quebra molecular.

Trends Biochem.

Sci. 1994, 19, 172-176; Alvarez Gonzalez, R.; Pacheco-Rodriqguez, G.; Mendoza- Alvarez, H.

Enzymology of ADP-ribose polymer synthesis

(Ezimologia de síntese de polímero de ADP-ribose). Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 33). Formulou-se a hipótese de que pequenos inibidores de moléculas de PARP podem desempenhar uma função potencial no tratamento terapêutico de distúrbios neurodegenerativos, cânceres, e outras doenças relacionadas a cinase e PARP. Um composto inibidor de PARP específico, tendo a designação química 4,5,6, T-tetraidro-ll1-metoxi-2-[4- metil-l-piperazinil)metil]-lH-ciclopenta[a] pirrol[3,4-c] carbazol-1,3(2H)-diona pode ter utilidade no tratamento de tumores de mama e ovário e juntamente com quimioterapia e radioterapia para o tratamento de outros cânceres resistentes a fármacos. Este composto é representado pela seguinte fórmula (1): Na “o O 7 kh WE 7 N JO

H (1) e, doravante, será referido como “Composto 1”. U.S.

7.122.679 e U.S. 2006/0276497 descrevem o Composto I e sua utilidade. Formas diferentes de Composto I podem ter diferentes pontos de fusão, solubilidades ou taxas de dissolução; estas propriedades físicas, isoladas ou combinadas, podem afetar, por exemplo, a biodisponibilidade. À luz dos benefícios potenciais de formas alternativas de APIs, há necessidade de identificar e preparar formas alternativas do Composto I. Sumário da invenção Descrevem-se várias formas do Composto I bem como métodos para sua preparação. Especificamente, descrevem-se aqui dois polimorfos de formas cristalinas anidras (Formas A, e Bo), três polimorfos de formas monoidratadas cristalinas (HA, HCº e HD) e nove solvatos (S20º, S3o, S49, S5o9, S6o, S7or, So, S10f e S129). Descrevem-se também composições “farmacêuticas compreendendo uma ou mais destas formas, bem como composições farmacêuticas compreendendo ainda uma forma amorfa do Composto I (As). Descrevem-se também composições farmacêuticas compreendendo uma ou mais destas formas assim como métodos de tratamento utilizando tais composições.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas numa variedade de modos, incluindo, mas não se limitando ao melhoramento da atividade antitumor de radiação ou de agentes quimioterápicos danificadores de DNA (Griffin , R.J9.; Curtin, N.J.; Newell, D.R.; Golding, B.T.; Durkacz, B.W.; Calvert, A.H. “The role of inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase as resistance- modifying agents in cancer therapy” (“A função de inibidores de poli(ADP-ribose)polimerase como agentes modificadores de resistência em terapia de câncer), Biochemie 1995, 77, 408). Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma Av; A Figura 2 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma Bo; A Figura 3 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma HA,; A Figura 4 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma HCo; A Figura 5 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma HDo; A Figura 6 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S2o0; A Figura 7 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S3,; A Figura 8 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S4,; A Figura 9 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S5o; A Figura 10 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S6o; A Figura 11 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S7o; A Figura 12 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S9,; A Figura 13 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma S10;,; A Figura 14 é um difractograma de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma Sl2,; A Figura 15 é um difractograma de raios-X pelo método de pó com temperatura variável (VT-XRPD) de Forma Ao; A Figura 16 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma Av; A Figura 17 é um gráfico de isoterma regular de sorção dinâmica de vapor (DVS) de Forma A; A Figura 18 mostra difractogramas de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma A, antes e após análise de sorção dinâmica de vapor (DVS); A Figura 19 é um gráfico de isoterma irregular de sorção dinâmica de vapor (DVS) de Forma A-; A Figura 20 é um espectro na região do infravermelho com conversão de Fourier de Forma Ao; A Figura 21 é um espectro Raman de Forma A,; A Figura 22 é um difractograma de raios-X pelo método de pó com temperatura variável (VT-XRPD) de Forma Bo; A Figura 23 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma Bo; A Figura 24 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma HA,; A Figura 25 é um gráfico de isoterma de sorção dinâmica de vapor (DVS) de Forma HA,; A Figura 26 é um espectro na região do infravermelho com conversão de Fourier (FTIR) de Forma HA,;; A Figura 27 é um espectro Raman de Forma HA,; A Figura 28 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de 5 análise termogravimétrica (TGA) de Forma HCo; A Figura 29 é um gráfico de isoterma regular de sorção dinâmica de vapor (DVS) de Forma HCo; A Figura 30 mostra difractogramas de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma HC, antes e após análise de sorção dinâmica de vapor (DVS); A Figura 31 é um gráfico de isoterma irregular de sorção dinâmica de vapor (DVS) de Forma HCo; A Figura 32 é um espectro na região do infravermelho com conversão de Fourier (FTIR) de Forma HCyo; A Figura 33 é um espectro Raman de Forma HCyo; A Figura 34 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma HDyo; A Figura 35 é um gráfico de isoterma regular de sorção dinâmica de vapor (DVS) de Forma HDyo; A Figura 36 mostra difractogramas de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma HD, antes e após análise de sorção dinâmica de vapor (DVS); A Figura 37 é um gráfico de isoterma irregular de sorção dinâmica de vapor (DVS) de Forma HD,; A Figura 38 é um espectro na região do infravermelho com conversão de Fourier (FTIR) de Forma HDy; A Figura 39 é um espectro Raman de Forma HD; A Figura 40 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S2,; A Figura 41 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S3"; A Figura 42 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S4,;

A Figura 43 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S5o; A Figura 44 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S6,0; A Figura 45 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S7,; A Figura 46 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S9,; A Figura 47 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma S10,; A Figura 48 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e sobreposição de termograma de análise termogravimétrica (TGA) de Forma Sl2,; A Figura 49 mostra uma sobreposição de padrões de difractogramas de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma A, após moagem; A Figura 50 mostra uma sobreposição de padrões de difractogramas de raios-X pelo método de pó (XRPD) de Forma HC, após moagem por 15 minutos; e A Figura 51 é um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de Forma HC, e de Forma HD, após moagem por 15 minutos.

Descrição detalhada da invenção Descobriu-se agora a existência de um número de formas do Composto TI. Descreve-se aqui a preparação e descrição destas formas. As Figuras 1-51 mostram os dados espectrais relativos a estas formas.

Mais especificamente descobriu-se a existência de um número de formas físicas diferentes do Composto II.

Descobriram-se dois polimorfos de formas cristalinas anidras do Composto I (Formas A, e Bo”), e três polimorfos de formas monoidratadas cristalinas (HA, HC, e HD').

Atribuíram-se as letras A e B para estas formas anidras e hidratos com primeiro H indicando especificamente as formas hidratadas. Adicionalmente atribuiu-se o índice O para identificar as formas-base livres. Além disso, descrevem-se aqui nove solvatos do Composto I (S20, S3o, S409, S5o, S6o, S7o, S%, S10º e S129). Descrevem-se também composições “farmacêuticas compreendendo uma ou mais destas formas, bem como composições farmacêuticas compreendendo ainda uma forma amorfa do Composto I (A;). Picos representativos de XRPD para a Forma A, estão listados na Tabela 1 a seguir. A Figura 1 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma A,. Tabela 1: Picos de XRPD de Forma A, Pico nº Ângulo Espaçamento-d | Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (&) 20,42 15,55 [eo | 10,34 12,07 | 733 | 6 |

EE AEE 13,48 | 8 | 1537 | 55756 | 8 | [ 3 [| 8,03 19,09

EPE 24,16 5 [q se fd 6 27,41 Picos representativos de XRPD para a Forma B, estão listados na Tabela 2 a seguir. A Figura 2 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma Bo.

Tabela 2: Picos de XRPD de Forma B,' Pico nº Ângulo Espaçamento-d| Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (& 12,33 11,20 10,55 [838 [| | 10,77 15,81 Ls | 16,54 18,53 do aB = 6 FE ga a o 2120 24,04 370 [| e | 21,61 24,65 Picos representativos de XRPD para a Forma HA, estão listados na Tabela 3 a seguir.

A Figura 3 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma HA,. Tabela 3: Picos de XRPD de Forma HA, Pico nº Ângulo Espaçamento-d| Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (3) 11,64 15,12 16,06 Fa A: 23,89 Picos representativos de XRPD para a Forma HC, estão listados na Tabela 4 a seguir.

A Figura 4 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma HCy,'.

Tabela 4: Picos de XRPD de Forma HC, Pico nº Ângulo Espaçamento-d Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (&) 11,79 10,37 To, 56 10,15 22,87 [Fa As: 15,00 12,97 | 6 | 15,46 16,48 | 8 | 16,69 14,92 [e ss 31,23

ET 19,79 20,69 23,36 23,53 21,59 375 25,42 13,96 26,04 Picos representativos de XRPD para a Forma HD, estão listados na Tabela 5 a seguir. A Figura 5 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma HD,. Tabela 5: Picos de XRPD de Forma HD, Pico nº| Ângulo Espaçamento-d | Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (&% 11,62 15,16 11,66 Picos representativos de XRPD para a Forma S2, estão listados na Tabela 6 a seguir. A Figura 6 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma S2,".

Tabela 6: Picos de XRPD de Forma S2, Pico nº Ângulo [*2 Espaçamento-d| Intensidade o ea | mastro Do FE a ea no 8 | 1778 [| 5,16 [| 37%5 | o | 1723 |[ 534 | as7 | Picos representativos de XRPD para a Forma S3, estão listados na Tabela 7 a seguir.

A Figura 7 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma S3,. Tabela 7: Picos de XRPD de Forma S3, Pico nº Ângulo Espaçamento-d| Intensidade | votem | estam | to | e | 1336 | 66 | 233 | | 8 | 168 | 5,27 | 308 | [o Ties Ds q 2 Picos representativos de XRPD para a Forma S4, estão listados na Tabela 8 a seguir.

A Figura 8 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma S4,.

Tabela 8: Picos de XRPD de Forma S4, Pico nº Ângulo Espaçamento-d Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (%) 11,12 10,49 100,0 10,28 13,92 17,20 FE en 21,30 [EB 216 Picos representativos de XRPD para a Forma S5, estão listados na Tabela 9 a seguir.

A Figura 9 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma S5,. Tabela 9: Picos de XRPD de Forma S5, Pico nº Ângulo Espaçamento-d | Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (&) 19,98 11,51 100,0 [Ea Picos representativos de XRPD para a Forma S6, estão listados na Tabela 10 a seguir.

A Figura 10 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma S6o.

Tabela 10: Picos de XRPD de Forma S6, Pico nº Ângulo Espaçamento-d | Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (%) 10,57 10,18 100,0 11,10 15,12 16,21 [6 | 16,91 17,25 | 8 | 17,39 | 9 | 23,31 20,27 Picos representativos de XRPD para a Forma S7, estão listados na Tabela 11 a seguir.

A Figura 11 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma ST7o.

Tabela 11: Picos de XRPD de Forma S7, Pico nº Ângulo Espaçamento-d| Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (&) 19,62 117 100,0 11,76 Picos representativos de XRPD para a Forma S9, estão listados na Tabela 12 a seguir. A Figura 12 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma S9%. Tabela 12: Picos de XRPD de Forma S9, Pico nº Ângulo Espaçamento-d |Intensidadel| [º2 teta] [Angstrom] (&) 10,59 100,0 o, 19 16,68 17,33 21,57 Picos representativos de XRPD para a Forma S10, estão listados na Tabela 13 a seguir. A Figura 13 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma S10,. Tabela 13: Picos de XRPD de Forma S10, Pico nº Ângulo Espaçamento-d | Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (&) 19,83 11,59 100,0 10,06 | 4 | 1,6 15,84 [ 6 | 17,60 Picos representativos de XRPD para a Forma Sl2, estão listados na Tabela 14 a seguir. A Figura 14 mostra o padrão de difração de raios-X característico da Forma

15. S120.

Tabela 14: Picos de XRPD de Forma S1l2, Pico nº Ângulo Espaçamento-d |Intensidade [º2 teta] [Angstrom] (3%) 11,58 11,51 10,24 Fa sn 2 ss 14,78 | 6 | 17,13 17,39 | 8 | 17,99 | 9 | 18,15 24,46 | 368 | 6 | Consequentemente, num aspecto, a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de Composto I que é Forma Ao), Forma B', Ou uma mistura das mesmas. Num aspecto adicional, a forma cristalina é Forma Aº“. Noutro aspecto, a forma cristalina é Forma Bo. Num aspecto adicional, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,32, 6,07, 8,55, 12,07 e 15,37 t+ 0,2 graus 2-teta. Já noutro aspecto, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X pelo método de pó substancialmente tal como representado na Figura 1. Num aspecto adicional, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,16, 7,89, 10,77, 16,54, e 21,20 t+ 0,2 graus 2-teta. Noutro aspecto ainda, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X pelo método de pó substancialmente tal como representado na Figura 2.

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a uma forma cristalina de Composto I que é Forma HA,, Forma HCo, Forma HD, ou uma mistura das mesmas. Noutro aspecto, a forma cristalina é Forma HA. Num aspecto adicional, a forma cristalina é Forma HCº. Num aspecto adicional, a forma cristalina é Forma HD,. Noutro aspecto ainda, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,59, 15,12, 16,06, 17,94 e 23,89 + 0,2 graus 2-teta.

Num aspecto adicional, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X pelo método de pó substancialmente tal como representado na Figura 3. Num aspecto adicional, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,36, 8,71, 16,69, 17,39 e 24,59 + 0,2 graus 2-teta.

Já noutro aspecto, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X pelo método de pó substancialmente tal como representado na Figura 4. Noutro aspecto, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,60, 8,99 e 15,16 + 0,2 graus 2-teta.

Já noutro aspecto, a forma cristalina tem um padrão de difração de raios-X pelo método de pó substancialmente tal como representado na Figura 5. Ainda noutro aspecto, a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de Composto I que é Forma S26, Forma S3o, Forma S49, Forma S56º, Forma S69, Forma S7,, Forma S9,, Forma Sl06n, Forma Sl2f, ou uma mistura das mesmas.

Num aspecto adicional a forma cristalina é Forma S26º.

Noutro aspecto ainda, a forma cristalina é Forma S3o.

Num aspecto adicional a forma cristalina é Forma S4,. Ainda noutro aspecto adicional a forma cristalina é Forma S5,. Ainda noutro aspecto adicional a forma cristalina é Forma S69. Noutro aspecto a forma cristalina é Forma S7º.

Num aspecto adicional a forma cristalina é Forma S9%,. Ainda noutro aspecto, a forma cristalina é Forma S10,. Num aspecto adicional a forma cristalina é Forma Sl2º.

Num aspecto adicional, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,56, 14,64, 16,07, 22,24 e 23,02 + 0,2 graus 2-teta.

Já noutro aspecto, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 6,70, 8,67, 13,36, 16,80 e

16,85 + 0,2 graus 2-teta.

Num aspecto adicional, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,42, 8,60, 13,92, 17,20 e 24,46 + 0,2 graus 2-teta.

Noutro aspecto, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,46, 7,67, 8,86 e 11,71 + 0,2 graus 2-teta.

Num aspecto adicional, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,68, 11,10, 16,94, 17,39 e 23,31 + 0,2 graus 2-teta.

Noutro aspecto, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,50, 7,70, 8,90 e 11,76 + 0,2 graus 2-teta.

Noutro aspecto ainda, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,34, 8,67, 16,68, 17,33 e 24,57 + 0,2 graus 2-teta.

Num aspecto adicional, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,45, 7,62, 8,79, 11,62 e/ou 17,67 + 0,2 graus 2- teta.

Noutro aspecto, a forma cristalina caracteriza-se por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,63, 7,67, 9,00, 17,99 e 24,46 + 0,2 graus 2-teta.

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para preparar uma forma cristalina de Composto I que Forma A,, compreendendo as etapas de: (a) formar uma pasta semifluida (lama) de Composto I num hidrocarboneto (tal como heptano ou tolueno); (b) resfriar a pasta semifluida resultante; (c) filtrar a pasta semifluida resultante; e (d) secar a torta de filtro.

Num aspecto, prepara-se uma pasta semifluida do Composto I em 26 a 45 volumes de heptano.

Noutro aspecto, prepara-se uma pasta semifluida do Composto I em 45 volumes de heptano.

Num aspecto adicional, executa-se a etapa (a) numa temperatura de 79 a 83ºC.

Noutro aspecto ainda, executa- se a etapa (a) numa temperatura de 85ºC.

Já noutro aspecto, executa-se a etapa (a) por 24 a 48 horas.

Num aspecto adicional, executa-se a etapa (a) por 45 horas.

Noutro aspecto, a etapa (b) ocorre numa temperatura de 30-65ºC.

Noutro aspecto ainda, executa-se a etapa (b) a 65ºC.

Num aspecto adicional, executa-se a etapa (d) em temperatura ambiente por 0,33 a 3 horas.

Noutro aspecto ainda, executa-se a etapa (d) em temperatura ambiente por três horas.

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para preparar uma forma cristalina de Composto IL que é Forma Aº, compreendendo as etapas de: (a) dissolver o Composto I num solvente; (b) filtrar a solução resultante; (c) destilar parcialmente o solvente durante a adição de um anti-solvente para precipitar o Composto I; (d) destilar ainda a pasta semifluida resultante durante a adição de mais anti-solvente para reduzir o volume do solvente usado na etapa (a); (e) aquecer a pasta semifluida para atingir conversão completa para a Forma Ao-; (£) resfriar; (9) coletar o produto via filtração; e (h) secar.

Num aspecto adicional, executa-se usando 27 a 35 volumes de THF.

Noutro aspecto, executa-se usando 30 volumes de THF.

Num aspecto adicional, a solução produzida via etapa (a) pode opcionalmente ser tratada com um expurgador de metal ou carbono.

Num aspecto adicional ainda, a etapa de filtração (b) compreende uma ou ambas das seguintes etapas: (1) filtrar para remover o expurgador de metal; e (II) filtração polonesa através de um filtro de cartucho alinhado de 1 mícron.

Num aspecto adicional, o solvente presente na etapa (c) é destilado para 60 a 90% de seu volume original.

Num aspecto adicional, executa-se a etapa (c) usando um hidrocarboneto (tal como heptano) como o anti- solvente.

Noutro aspecto, executa-se a etapa (d) até restar menos que 5% em volume de THF.

Noutro aspecto ainda, executa-se a etapa (e) numa temperatura de cerca de 90 a 96ºC.

Num aspecto adicional, pode-se opcionalmente omitir a etapa (e). Noutro aspecto, agita- se a pasta semifluida por cerca de 3 a 5 horas.

Num aspecto adicional, executa-se a etapa (f£) em temperatura ambiente (25 + 5ºC). Num aspecto adicional, executa-se a filtração da etapa (g) usando um gás inerte seco.

Noutro aspecto, executa-se a etapa (h) numa temperatura de até 80ºC.

Já noutro aspecto, remove-se azeotropicamente a água residual e/ou solvatos.

Já outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo Forma An“, Forma Bo, Forma HA, Forma HCóv, Forma HDó, ou uma mistura das mesmas.

Um aspecto adicional refere-se a um método para tratar câncer compreendendo a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo Forma A,, Forma Bo'n, Forma HA,, Forma HC6,, Forma HDó, Ou uma mistura das mesmas a um paciente necessitando da mesma.

Num aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um método para tratar câncer compreendendo a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo Forma A, a um paciente necessitando da mesma.

Terminologia Quando aqui usado, o termo “amorfo” significa desprovido de uma estrutura cristalina ou forma cristalina característica.

Quando aqui usado, o termo “anti-solvente” significa um solvente no qual um composto é substancialmente insolúvel.

Quando aqui usado, o termo “cristalino” significa ter um arranjo regularmente repetido de moléculas ou de planos de faces externas.

Quando aqui usado, o termo “forma cristalina” refere-se a um composto químico sólido ou mistura de compostos que provê um padrão característico de picos quando analisado por difração de raios-X pelo método de pó; isto inclui, mas não se limita a polimorfos, solvatos, hidratos, cor cristais, e solvatos dessolvatados.

Define-se o termo “polimórfico” ou “polimorfismo” como a possibilidade de pelo menos dois arranjos cristalinos diferentes para a mesma molécula química.

Quando aqui usado, o termo “soluto” refere-se a uma substância dissolvida noutra substância, usualmente o componente de uma solução presente na menor quantidade.

Quando aqui usado, o termo “solução” refere-se a uma mistura contendo pelo menos um solvente e pelo menos um composto dissolvido pelo menos parcialmente no solvente.

Quando aqui usado, o termo “solvente” significa uma substância, tipicamente um líquido, que é capaz de dissolver parcial ou completamente outra substância, tipicamente um sólido.

Os solventes para a prática desta invenção incluem, mas não se limitam a, água, ácido acético, acetona, acetonitrila (ACN), álcool benzílico, l-butanol, l1-butanol, 2-butanona, butironitrila, terciobutanol, acetato de n-butila, cloro-benzeno, clorofórmio, ciclo-hexano, 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), dietileno glicol dibutil éter (DGDE), diisopropilamina (DIPA), éter diisopropílico (DIPE), 1,2-dimetoxi-etano (DE), N,N-dimetil-acetamida (DMA), 4-dimetilamino-piridina (DMAP), N,N-dimetil- formamida (DMF), sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, etileno glicol dimetil éter, etanol, acetato de etila, etil-diisopropilamina, etileno glicol, formato de etila, ácido fórmico, heptano, álcool isobutílico, acetato de isopropila (IPAC), álcool isopropílico (IPA), isopropilamina, diisopropilamida de lítio (LDA), metanol, metoxi-benzeno (MTB), acetato de metila, metil etil cetona (MEK), metil isobutil cetona (MIK), 2-metil- tetraidrofurano, metil terciobutil éter (MTBE), formamida:água a 1:1, N-metil-pirrolidinona (NMP):água a 1:1, 2-pentanona, 3-pentanona, l-pentanol, 1,2- propanodiol, 2-propanol (IPA), l-propanol,

propanonitrila, carbonato de propileno, 1,2-propileno glicol (PG), piridina, tetraidrofurano (THF) tetraidropirano (THP), tolueno, trietilamina, xileno, misturas dos mesmos e similares.

Estes solventes são classificados em cinco classes de acordo com seu grupo funcional: Classe 1: “Próticos” ou solventes doadores de ligação de hidrogênio (ácidos de Lewis), incluindo álcool benzílico, etanol, IPA, metanol, e água; Classe 2: solventes receptores de ligação de hidrogênio (bases de Lewis), incluindo acetona, 1,4-dioxano, DMF, acetato de etila, MEK, MTBE, THF, e água; Classe 3: solventes apróticos polares, melhor denominados “solventes não hidroxílicos”, incluindo acetonitrila, DMA, DMF, e DMSO; Classe 4: solventes de hidrocarbonetos clorados, que incluem clorofórmio; Classe 5: solventes de hidrocarbonetos, tanto saturados como insaturados, incluindo n-heptano, tolueno, p-xileno, e xileno.

Quando aqui usado, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade determinada a ser requerida para produzir o efeito fisiológico pretendido e associada a um dado fármaco, medida de acordo com técnicas e métodos farmacocinéticos estabelecidos, para a dada via de administração.

Quantidades terapeuticamente eficazes específicas e apropriadas podem ser rapidamente determinadas pelo diagnosticador atendente, tal como um especialista na técnica, pelo uso de técnicas convencionais.

A dose eficaz variará dependendo de um número de fatores, incluindo o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde global do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do agente ativo com excipientes apropriados, e a via de administração.

Tipicamente, as formas cristalinas seriam administradas em níveis de dosagem menores, com um aumento gradual até se atingir o efeito desejado.

Salvo se declarado ao contrário, do começo ao fim deste relatório descritivo, todas as porcentagens são porcentagens em peso/peso (w/w). Quando aqui usado, o termo “excipientes farmaceuticamente aceitáveis” inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes “bacterianos e fungicidas, agentes retardadores de absorção e isotônicos e similares.

É bem conhecido na técnica o uso de tais meios e agentes para substâncias farmacêuticas ativas, tal como em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20º edição; Gennaro, A.R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins; Filadélfia, PA, 2000. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, considera-se seu uso nas composições terapêuticas.

Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.

Para propósitos terapêuticos, as formas cristalinas da presente invenção podem ser administradas por qualquer meio que resulte no contato do agente ativo com o sítio de ação do agente no corpo do indivíduo.

As formas cristalinas podem ser administradas por qualquer meio convencional disponível para uso juntamente com fármacos quer como agentes terapêuticos individuais ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como, por exemplo, analgésicos.

As formas cristalinas da presente invenção são preferivelmente administradas em quantidades terapeuticamente eficazes para o tratamento das doenças e distúrbios aqui descritos num indivíduo necessitando das mesmas.

Em uso terapêutico ou profilático, as formas cristalinas da presente invenção podem ser administradas por qualquer via convencional de administração de fármacos.

Tais vias de administração incluem intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratecal, intraventricular, oral, bucal, retal, parenteral, intranasal, transdérmica e intradérmica.

A administração pode ser sistêmica ou localizada.

As formas cristalinas aqui descritas podem ser administradas em forma pura, combinadas com outros ingredientes ativos, ou combinadas com transportadores ou excipientes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

De modo geral, composições orais incluirão um transportador diluente inerte ou um transportador comestível.

Agentes aglomerantes farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.

Comprimidos, pílulas, cápsulas, drágeas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingrediente, ou compostos de natureza semelhante: um aglomerante tal como celulose microcristalina, tragacanto (adraganta) ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agentes dispersante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente de deslizamento tal como dióxido de silício coloidal; um adoçante tal como sacarose ou sacarina; um flavorizante tal como hortelã, salicilato de metila, ou aromatizante sabor laranja.

Quando a forma unitária de dosagem for uma cápsula, ela pode conter além do material dos tipos acima, um transportador líquido tal como um óleo graxo.

Além disso, as formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca, ou agentes entéricos.

Adicionalmente, um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como um adoçante e determinados conservantes, corantes, tinturas e flavorizantes.

Preparações “alternativas para administração incluem soluções aquosas e não-aquosas estéreis, suspensões, e emulsões.

São exemplos de solventes não-aquosos: sulfóxido de dimetila, álcoois, propileno glicol, poli(glicol etilênico), óleos vegetais tal como óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila.

Transportadores aquosos incluem misturas de álcoois e água, meios tamponados, e soluções salinas.

Veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluidos e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos, tais como aqueles a base de dextrose de Ringer. Também podem estar presentes conservantes e outros aditivos tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes, e similares.

Métodos preferidos de administração das formas cristalinas para mamíferos incluem injeção intraperitoneal, injeção intramuscular, e infusão intravenosa. São possíveis várias formulações líquidas para estes métodos de liberação, incluindo salmoura, álcool, DMSO, e soluções a base de água. A concentração pode variar de acordo com à dose e o volume a ser liberado e pode variar de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/mL. Outros constituintes das formulações líquidas podem incluir conservantes, sais inorgânicos, ácidos, bases, tampões, nutrientes, vitaminas, ou outros fármacos tais como analgésicos ou PARP adicional e inibidores de cinase.

Instrumentação Difração de raios-X pelo método de pó (XRPD) Os padrões de XRPD são registrados num difratômetro PANanalytical X' Pert Pro usando radiação Cu Ka a 40 KV e 40 mA. Usou-se um padrão de silício para checar o alinhamento de tubo de raios-X. A amostra foi comprimida sobre uma placa de quartzo de fundo zero num prendedor de alumínio. As varreduras de padrões de difração de raios-X pelo método de pó foram coletadas de ca. 2 a 30º 20 com um tamanho de escala de 0,0080º e tempo de contagem de 96,06 s que resultaram numa taxa de varredura de aproximadamente 0,5º/min.

Para os estudos de cristais isolados, os cristais escolhidos foram revestidos com óleo PARATONE e resfriamento rápido num difratômetro CCD de difração Oxford (Xcalibur S, com detector Sapphire). Os dados foram coletados com técnicas de detector de área padronizado. As estruturas foram resolvidas e refinadas com o pacote SHELXTL. Purificação de Rietveld de ausência dos parâmetros de cristal isolado contra o padrão de XRPD medido dão um bom juste sem quaisquer picos inexplicáveis. Difração de raios-X pelo método de pó com temperatura variável (VT-XRPD) Executaram-se estudos de temperatura variável numa atmosfera de nitrogênio com uma câmara de temperatura Anton Paar TTK450 sob controle de computador através de uma unidade de controle de temperatura Anton Paar TCU100. Usaram-se dois esquemas de mensuração, restrito e contínuo. No modo restrito, as medidas são executadas, somente após a câmara TK450 atingir a temperatura solicitada. No modo contínuo, aqueceu-se a amostra numa taxa de 10ºC/min e foram medidas varreduras rápidas quando mudou a temperatura. Após atingir a temperatura solicitada, resfriou-se a amostra numa taxa de 30 ou 35ºC/min e mediu-se uma varredura mais lenta a 25ºC. As temperaturas escolhidas basearam-se nos resultados de DSC.

Calorimetria diferencial de varredura (DSC) As curvas térmicas foram adquiridas usando uma unidade de DSC Perkin-Elmer Sapphire equipada com um sistema automático usando software Pyris versão 6.0 calibrado com índio antes da análise. Amostras sólidas de 1-11 mg foram pesadas em panelas de alumínio de amostra aberta. A célula de DSC foi então purgada com nitrogênio e a temperatura elevada de 0ºC a 275ºC numa taxa de 10ºC/min. Análise termogravimétrica (TGA) As curvas térmicas foram adquiridas usando uma unidade de TGA Perkin-Elmer Pyris 1 usando software Pyris versão 6.0 calibrada com oxalato de cálcio monoidratado. Amostras de TGA entre 1-15 mg foram monitoradas para porcentagem de perda de peso quando aquecidas de 25ºC a 400ºC numa taxa de 10ºC/min num forno purgado com hélio em ca. de 50 mL/min.

Sorção dinâmica de vapor (DVS) Experimentos de sorção gravimétrica de vapor foram executados usando o instrumento de DVS-HT (Surface

Measurement Systems, Londres, UK). Este instrumento mede o aumento e perda de vapor gravimetricamente usando um ultra-microbalanço de registro com uma resolução de massa de + 0,1 ug. A pressão parcial de vapor (t+ 1,0%) em torno da amostra foi controlada misturando correntes de gás transportador saturado e seco usando controladores eletrônicos de fluxo de massa. Manteve-se a temperatura desejada em + 0,1ºC.

As amostras (10-25 mg) foram colocadas no instrumento de DVS-HT na temperatura desejada. Executaram-se dois tipos de experimentos de sorção dinâmica de vapor:

1. Inicialmente secou-se a amostra em corrente de ar seco (umidade relativa (RH) < 0,1%) por 20 horas para estabelecer uma massa seca e exposta a dois ciclos de RH de 0-90% (em incrementos de RH de 10%).

2. A amostra foi exposta a RH de 90% por 20 horas e exposta a dois ciclos de RH de 90-0% (em incrementos de RH de 10%).

Espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) Os espectros foram obtidos usando um instrumento Thermo Electron-Nicolet Avatar 370 DTGS com a adaptação Smart Orbit ATR contendo uma janela de cristal de diamante. Usou-se o software Thermo Electron Omnic"”" (versão 3.1) para computar o espectro de 4000 a 400 cmº* do interferograma inicial. Coletou-se uma varredura de fundo antes de se obter cada espectro de amostra. Para cada amostra, obtiveram-se 32 varreduras em resolução espectral de 4 cm” e se tirou uma média.

Espectrometria Raman Os espectros Raman da amostra foram registrados com um módulo FT-Raman num espectrômetro de FTIR de vértice 70 (Bruker RAM II, Bruker Optics, Alemanha). Usou-se um foto-diodo de germânio para registrar espectros FT-Raman excitados por um laser de Nd:Yag (supressão de fluorescência). Usou-se um padrão de poliestireno antes de analisar as amostras. O tempo de aquisição para cada espectro foi de 1 minuto, com uma resolução de 4 emº eo pó do laser de 1064 nm na amostra foi de 50 mW. Identidade, ensaio e pureza Tipicamente, diluíram-se alíquotas de 10 ul a 1 mL com acetonitrila e as concentrações de ensaio foram determinadas a partir de uma média de duas injeções usando o método de HPLC seguinte. As análises de pureza e impureza foram executadas usando HPLC convencional. Coluna: Zorbax Eclipse XDB Cig, 4,6 x 150 mm, 5 1 Temperatura de coluna: 25ºC Volume de injeção: 5 uL Detecção: UV, 238 nm Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Tempo de execução: 30 minutos Fase móvel A: 0,1% de TFA em água Fase móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrila Lo | 70 | 39 | | 6o | 55 | as | | 25 | 10 | 9% | Exemplos Processo para preparar o Composto I Pode-se preparar o Composto I de acordo com o Esquema 1: Esquema I “o “o “o (BOC);O, DMAP(cat.) LDA B(OPri),, : —— > > tolueno 40cC N THF, tolueno, 2.50% v B(OH), boo hoc

A yH ro) o “o o o NaoMe tol PA(OAC),, PhKP, Cy NH N OLUENo, MeCH, tolueno 1525: Le 450 HW HOAc, 30 «C B [9

“o VN “o “Xl nd “o 8 FO : | . p-cloranila ES NA : = — —— = N THF, refluxo N CIO, Ho, N oc p E Composto 1 No Esquema I, inicia-se a síntese com 4-metoxi-indol, um material de partida obtenível comercialmente.

No momento em que se mascara o nitrogênio de indol com dicarbonato de di-terciobutila ((Boc);)O), o derivado de indol é ativado com diisopropilamida de lítio (LDA) para gerar o carbânion na posição 2 do indol, que reage no sítio com borato de triisopropila.

O desenvolvimento de ácido hidrolisa o éster boronato intermediário ao correspondente “composto ácido indol borônico A. o Composto A é então acoplado com triflúor-metanossulfonato de l-ciclopentenila (também chamado de triflato de enol neste relatório) na presença de quantidades catalíticas de acetato de paládio e trifenil fosfina em condições de Suzuki para dar o dieno-chave intermediário Composto B.

Após remover o grupo protetor Boc com metóxido de sódio, o dieno Composto C é acoplado com maleimida via reação de Diels-Alder em ácido acético para dar o intermediário pentacíclico Composto D.

A aromatização voa oxidação de cloranila converte o Composto D no Composto E, que é acoplado com l-metil-piperazina em condições de Mannich para fornecer a molécula-alvo de Composto I.

Provêm-se abaixo aspectos detalhados da síntese.

Síntese de N-Boc-4-metoxi-indol Carregou-se 4-metoxi-indol (20,0 kg, 136 mols, Yixing Zhongyu Medicine Technology Co., Ltd.) num reator revestido com vidro de 100 galões, seguido por DMAP (0,50 kg, 4,1 mols, Aldrich) e tolueno (92 kg, grau reagente CORCO). Agitou-se a mistura resultante e se aqueceu a cerca de 40ºC.

Nesse ínterim, preparou-se uma solução de dicarbonato de di-terciobutila (31,8 kg, 146 mols, Lacamas Laboratories, Inc.) em tolueno (60 kg, grau reagente CORCO) num segundo reator.

Esta solução foi adicionada na solução de indol durante cerca de 1h 45 min.

A reação levemente exotérmica (temperatura máxima de cerca de 41ºC) foi acompanhada por evolução de gás.

Após agitação por mais uma hora a 40ºC, resfriou-se a solução reagente até (20 + 3) ºC.

Um teste no processo revelou que o 4-metoxi-indol foi completamente consumido.

Adicionou- se água desionizada para decompor o excesso de (Boc),O (Cuidado: evolução de gás). Agitou-se vigorosamente a mistura resultante por 0,5 hora e depois se permitiu descansar de um dia para outro.

Após remover a camada aquosa inferior, a camada orgânica foi parcialmente concentrada sob pressão reduzida para remover cerca de 145 L de destilado (camisa de 60ºC, até 60 mmHg). Neste ponto, carregou-se mais tolueno (30 kg, grau reagente CORCO) e a destilação continuou até se coletar um total de aproximadamente 200 L de destilado.

O lote foi então resfriado até temperatura ambiente e drenado num tambor, resultando em 62,3 kg de uma solução âmbar escuro contendo 33,6 kg de N-Boc-4-metoxi-indol (rendimento teórico presumido). Este foi usado no estágio seguinte sem qualquer purificação.

Síntese do Composto A 1- (1,1-dimetil etil) éster de ácido 2-borono-4-metoxi-l1H- indol-l-carboxílico Carregou-se aproximadamente metade da solução acima num reator revestido com vidro de 100 galões, seguido por adições de tolueno (3,0 kg para diluir a carga para 50% em peso), borato de triisopropila (19,9 kg, 105,9 mols, Anderson Development Co.), e THF (91 kg, grau reagente CORCO) . Agitou-se a solução resultante e se resfriou até —2ºC.

Neste ponto, adicionou-se diisopropilamida de lítio (37,3 kg, 91,8 mols, solução a 27% em etil- benzeno/tetraidrofurano/heptano, FMC Lithium) durante uma hora mantendo a temperatura da batelada abaixo de 3ºC (camisa de -10ºC). Agitou-se a mistura reagente resultante a (0 + 3)ºC até se detectar o término da reação por HPLC (0,6% de A de N-Boc-4-metoxi-indol restante 30 min após a adição de LDA). Nesse ínterim, preparou-se uma solução de HCl 3N e se resfriou até -5ºC num segundo reator diluindo 27 kg de ácido clorídrico concentrado em 16,3 galões de água desionizada.

Adicionou-se este HCl diluído na batelada durante uma hora para manter a temperatura de batelada em < 15ºC (a temperatura de batelada atingiu 8ºC no término da adição). A temperatura de camisa foi então ajustada a 20ºC.

O reator e as linhas de adição foram enxaguadas com água desionizada (6 galões) e se combinou o enxáguie com a batelada.

Isto foi seguido pela adição de MTBE (27 kg, Pride). Agitou-se por meia hora a mistura resultante e depois se interrompeu para separação de fases.

A camada aquosa foi separada e retro-extraída com MTBE (14 kg, Pride) num segundo reator.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas consecutivamente com NaCl a 5% (34 L), NaHCO; a 5% (34 L) e NaCl a 10% (19 L). Após ser despejada num tambor e pesada (172,2 kg), a fase orgânica retornou ao reator e concentrada sob pressão reduzida (ponto de ajuste de camisa de reator: 30ºC), removendo 116 kg de destilado por um período de três horas.

A pasta semifluida resultante foi diluída com n-heptano (75 kg, grau reagente CORCO) e destilada ainda para remover mais 75 L de destilado.

Após agitar em temperatura ambiente de um dia para outro, a pasta semifluida foi resfriada a -5ºC por uma hora.

O produto foi coletado num filtro Aurora e lavado com 33 kg de n-heptano.

A torta de filtro foi seca em bandeja a vácuo de um dia para outro com nitrogênio de drenagem mas não quente.

Resultou em 17,8 kg (rendimento de 88,8%, corrigido) de composto A como um sólido cor de marfim.

Pureza de HLPC: 100 LCAP, 95,8 LCWP.

Síntese de l-ciclopenten-l1-il éster de ácido 1,1,1- triflúor-metanossulfônico Num reator revestido com vidro de 100 galões em temperatura ambiente carregou-se ciclopentanona (8,95 kg,

106,5 mols) seguido por tolueno (116,40 kg, grau reagente CORCO) e etil diisopropilamina (16,6 kg, 128,7 mols). A solução resultante foi agitada e aquecida a (45 + 5)ºC.

Neste ponto, adicionou-se anidrido triflúor- metanossulfônico (36,2 kg, 128,4 mols) por aproximadamente uma hora a partir de um balão de adição de 30 L.

A adição de anidrido triflúor-metanossulfônico foi muito exotérmica.

Aplicou-se resfriamento de camisa (ajustado em 10ºC) para manter a temperatura de batelada em (45 + 5)ºC.

A batelada não caiu abaixo de 40ºC durante a adição de 44 minutos.

A agitação continuou a 39-45ºC por 20 minutos após a adição de anidrido triflúor- metanossulfônico.

Um teste no processo após estes 20 minutos, revelou o consumo total de ciclopentanona.

Após ser resfriada até 19,6ºC, a batelada foi filtrada através de um acolchoado de Celite (18,0 kg) num filtro.

O filtrado foi coletado num tambor revestido com polímero limpo.

O acolchoado de Celite foi enxaguado com tolueno (37,0 kg, grau reagente CORCO). O enxágue foi combinado coma batelada no mesmo tambor revestido com polímero.

O filtrado foi analisado contra um padrão de referência para mostrar que ele continha 19,50 kg (rendimento de 83,3%) de triflato de enol.

Esta solução de triflato de enol em tolueno foi mantida em ambiente frio de um dia para outro e usada no acoplamento Suzuki subsequente sem qualquer purificação.

Síntese do Composto B 1,1-dimetil etil éster de ácido 2-(1-ciclopenten-2-il)-4- metoxi-lH-indol-l-carboxílico Num reator revestido com vidro de 100 galões carregaram- se Composto A (18,00 kg, 61,8 mols), trifenil fosfina (648,8 gq, 2,47 mols), e acetato de paládio (277,0 g, 1,23 mols). O reator foi então evacuado e re-enchido três vezes com nitrogênio.

Bombeou-se a jato tolueno (78,3 kg, grau reagente CORCO) no reator seguido por diciclo- hexilamina (44,5 kg, 245,4 mols). Esta adição durou 4 minutos.

A pasta semifluida resultante foi agitada vigorosamente (125 rpm) em temperatura ambiente por 21 minutos, seguida pela adição lenta de corrente de triflato de enol (131,7 kg, contendo 16,07 kg de triflato de enol, 74,3 mols) durante 45 minutos.

A adição de triflato de enol foi exotérmica.

Aplicou-se resfriamento de camisa para manter a temperatura de batelada em 18,8- 27,5ºC.

Agitou-se a mistura heterogênea resultante a 18,4-22,3ºC até se detectar por HPLC o término da reação (Nota: Embora a reação estivesse completa em menos que uma hora ela ainda foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro antes de continuar a expansão.

Isto foi estritamente apenas por conveniência.

A batelada pode ser mantida em temperatura ambiente por até 100 horas sem qualquer efeito adverso sobre o produto). Adicionou-se Celite (9,00 kg) à batelada.

A batelada foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, e depois filtrada através de acolchoado de Celite (2,70 kg) num filtro.

O filtrado foi coletado em dois tambores revestidos com polímero limpos.

A torta de filtrado foi enxaguada com tolueno (47,8 kg, grau reagente CORCO). Combinou-se o enxáguie com a batelada nos mesmos tambores revestidos com polímero.

O filtrado (260,45 kg) foi analisado contra um padrão de referência para mostrar que ele continha 20,59 kg (rendimento de 106,4%) de Composto B.

Presumiu-se com base no ensaio que esta reação foi em rendimento de 100%, e as cargas para a etapa seguinte foram feitas como se ele fosse em rendimento de 100%. A solução de Composto B em tolueno foi mantida na planta piloto em temperatura ambiente e usada nos procedimentos de desproteção subsequentes sem qualquer purificação.

Síntese de Composto C 2- (ciclopenten-1-1i1) -4-metoxi-lH-indol Num reator revestido com vidro de 100 galões em temperatura ambiente carregou-se a corrente de tolueno de Composto B (12,82 kg de Composto B, 40,96 mols), seguido pela adição de metóxido de sódio (44,0 kg, solução a 25- 30% em peso em MeOH, 203,7 mols). A solução resultante foi agitada e aquecida até (45 + 5)ºC.

A agitação continuou a (45 + 5) ºC até se detectar por HPLC o término da reação (a reação completa-se em -4 horas, dados de HPLC retornaram em -8 horas). A batelada foi então resfriada a 23,5ºC por 26 minutos.

A batelada foi agitada a (22 + 2) ºC de um dia para outro.

Após -17 horas a 22ºC transferiu-se aproximadamente metade da batelada (111,15 kg) para um segundo reator e operado separadamente.

O primeiro reator foi carregado com água desionizada (21 galões). A mistura resultante foi agitada por 16 horas e depois interrompida.

Após a batelada sedimentar em temperatura ambiente por 46 minutos, removeu-se camada aquosa de fundo.

Isto foi seguido por uma pequena porção de camada de estopa que foi drenada num balão de vidro.

A camada orgânica restante foi filtrada num acolchoado de Celite (3,84 kg) num filtro.

O filtrado foi coletado num tambor de aço revestido com polímero limpo. a camada de estopa dói então filtrada através do mesmo acolchoado de Celite e o filtrado foi coletado num novo balão de vidro.

O acolchoado de Celite foi lavado com tolueno (6,20 kg, grau reagente CORCO) e esta lavagem foi combinada com a camada de estopa filtrada.

A camada de estopa filtrada foi então transferida para um recipiente de adição de vidro onde a camada aquosa de fundo foi removida e a camada orgânica da estopa foi combinada com a camada orgânica original.

O procedimento de desenvolvimento acima foi repetido com a segunda metade da batelada, gerando a segunda solução em tolueno do Composto C.

Colocou-se o máximo possível da segunda solução no tambor de aço revestido com polímero com a primeira camada orgânica (164,70 kg, contendo 8ml4 kg de Composto C). A segunda camada orgânica restante foi colocada num pequeno tambor de polímero (19,05 kg, contendo 0,49 kg de Composto C). Estas duas soluções foram mantidas na planta piloto para processamento adicional no estágio seguinte sem qualquer purificação adicional.

Gerou-se um total de

8,63 kg (rendimento de 99,2%) de Composto C.

Síntese de Composto D 3a, 3b,4,5,6,6a,7, 1lc-octaidro-ll1-metoxi-lH-ciclopenta([a] pirrol [3,4-c]carbazol-1,3(2H)-diona Num reator revestido com vidro de 100 galões em temperatura ambiente carregou-se uma corrente em tolueno de Composto C (12,58 kg de Composto C, 59,1 mols). Esta solução foi concentrada em vácuo pleno e temperatura interna menor que 40ºC até que o resíduo fosse aproximadamente seis vezes o peso de Composto C (volume alvo -75,5 L) por aproximadamente 7 horas.

Este resíduo foi drenado num tambor de polietileno limpo e usado na reação de Diels-Alder seguinte sem qualquer purificação adicional.

Num segundo reator revestido com vidro de 100 galões carregou-se maleimida (7,45 kg, 76,8 mols, Carbosynth Limited), seguido por ácido acético glacial (145,70 kg). Agitou-se a mistura resultante para se obter uma solução.

Neste ponto, a solução concentrada de Composto C acima (84,95 Kkg) foi carregada durante aproximadamente 20 minutos para controlar a temperatura de batelada em (20 + 10)ºC (ajustou-se a temperatura de camisa em 15ºC). Agitou-se a mistura resultante em (30 + 3) ºC até se detectar por HPLC o término da reação (a reação ocorre em -15,5 horas, dados de HPLC recebidos em -17,5 horas). A batelada foi então resfriada a 23,2ºC durante aproximadamente 20 minutos.

Após o líquido-mãe ser analisado por um ensaio de HPLC a base de peso e confirmado que ele continha menos que 10% de Composto D (encontrado: 5,88%), a batelada foi filtrada num filtro Aurora (2,5 horas a partir de atingir 23,2ºC para tempo de filtragem). A torta de filtro foi enxaguada com ácido acético glacial (39,65 kg) e forçado a secar no filtro a vácuo com uma corrente de nitrogênio até a pureza do Composto D satisfazer a especificação ajustada (>90% em peso) por ensaio a base de peso de HPLC (a secagem foi feita durante 3 noites, a pureza foi de 99,5% em peso após 3 noites). O produto foi então descarregado num tambor de fibra revestido com saco duplo de polietileno para dar 13,43 kg (rendimento de 73,3%) do Composto D desejado como um sólido castanho claro. Este material foi usado na oxidação de cloranila subsequente sem qualquer purificação adicional.

Síntese do Composto E 4,5,6,7T-tetraidro-ll1-metoxi-lH-ciclopenta[a]pirrol[3,4- c]lcarbazol-1,3(2H)diona Num reator revestido com vidro de 100 galões em temperatura ambiente carregou-se o Composto D (28,66 kg, 92,45 mols), seguido por tetracloro-p-benzoquinona (45,50 kg, 185,0 mols, 99%, ACROS) e THF (253,l kg, grau reagente CORCO). A mistura heterogênea resultante foi aquecida a (65 + 5) ºC e agitada nesta temperatura até se detectar por HPLC o térmico da reação (a reação é ocorre em -22 horas, os dados de HPLC recebidos em -23 horas). A batelada foi então resfriada até (22 + 5)ºC durante 35 minutos, analisada para a perda de Composto E na solução (especificação <10%; encontrado: 1,9%), e filtrada num filtro. O reator, linhas, e torta de filtro foram enxaguados com uma mistura de THF/EtOH/H;O (preparada num segundo reator misturando 62,0 kg de THF com 41,25 kg de EtOH e 4,64 galões de água desionizada). Secou-se a torta úmida num filtro a vácuo com uma corrente de nitrogênio até o produto satisfazer a especificação de ajuste (especificado: >80% em peso de Composto E; encontrado: 80,8% em peso após 5 dias). O produto foi então descarregado em baldes plásticos revestidos com saco duplo de polietileno, produzindo 23,84 kg (rendimento de 86,7%) do Composto E desejado como um sólido amarelo esverdeado escuro. Este material foi usado diretamente na reação de Mannich subsequente sem qualquer purificação adicional.

Síntese do Composto I Num reator revestido com vidro de 100 galões carregou-se o Composto E (15,20 kg, 40,1 mols), seguido de paraformaldeído (2,51 kg, 80,9 mols, 97%, ACROS) e etanol desnaturado (223,45 kg, grau reagente). A mistura reagente foi agitada (121 rpm) enquanto se adicionava 1- metil-piperazina (6,65 kg, 65,77 mols, ACROS, 99%) durante 10 minutos a partir de um balão de adição.

A mistura reagente resultante foi aquecida e agitada a 70ºC.

O progresso da reação foi monitorado por HPLC (restando 1,35A% de Composto E após -5 horas). Após agitação a 70ºC por um total de 9 horas, a batelada foi resfriada a (20 + 3) ºC e agitada nesta temperatura de um dia para outro.

O produto foi filtrado num filtro.

A torta de filtro foi enxaguada com etanol (43,9 kg, grau reagente) e forçado a secar no filtro a vácuo com uma corrente de nitrogênio até o etanol residual ser menor que 12% em peso por NMR de 'H (8,4% em peso contra Composto I). O produto foi então descarregado num tambor de fibra revestido com um saco de polietileno para dar 18,05 kg (rendimento de 95,8%) de Composto I bruto como um sólido amarelo: LCAP de 98,6, LCWP de 89,2. Este material foi usado diretamente no processo de corrente descendente sem purificação adicional.

Estudos de exame de polimorfo Executaram-se estudos de cristalização para investigar polimorfismo em 48 solventes diferentes.

Os solventes foram selecionados com base na aceitabilidade (ICH Classe 3 e 2) e para dar uma faixa de constantes dielétricas, momentos dipolares e grupos funcionais.

Foram selecionados dois materiais de partida: Forma A, e Lote 7 (uma mistura de Forma A", Forma HC, e Forma HD”). Quando possível, executou-se caracterização completa sobre as novas formas que foram geradas durante o exame de polimorfismo de Composto I.

Esta caracterização consistiu de: XRPD, análise térmica, DVS, armazenamento a 40ºC/RH de 75% e pureza.

Empregaram-se “quatro procedimentos de cristalização incluindo resfriamento, evaporação e adição de anti- solvente para obter diferentes formas polimórficas de Composto TI. os detalhes de cada procedimento de cristalização são dados abaixo.

As formas sólidas obtidas de cada solvente a partir destes procedimentos estão resumidas na Tabela 15. Procedimento de cristalização:

1. Exame de cristalização rápida Usaram-se dois procedimentos de exame em pequena escala: A. Pesou-se aproximadamente 1 mg de Composto I num tubo de centrífuga de polipropileno de 0,5 mL e 0,5 mL de um solvente. O tubo de centrífuga repousou por 18 horas em perturbação em temperatura ambiente e foi observado para eventuais mudanças. O tubo de centrífuga aquecido foi então agitado por 20 horas a 2-8ºC e foram feitas e registradas observações por mudanças em cristalinidade (se houvesse) a partir da condição de temperatura ambiente inicial.

B. Placas contendo 10 volumes de Composto I (40 mg de Lote 7 em 400 ul) foram aquecidas de 20ºC até uma temperatura inicial de 80ºC numa taxa de 4,8ºC/min e após 30 minutos, resfriadas numa taxa lenta (0,28ºC/min) ou numa taxa rápida (10ºC/min) até uma temperatura final de 5º*C e mantidas naquela temperatura por 18 horas. Os experimentos de cristalização foram executados placas com cavidade de frasco de vidro (4 mL), e se isolou por filtração o material sólido. Secou-se o sólido a 57ºC por 10 horas.

2. Cristalização fria rápida Prepararam-se as amostras adicionando (40 + 2) mg de material sólido de Composto I num volume de solvente para garantir condições saturadas no ponto de ebulição. A mistura foi resfriada e filtrada através de um filtro de membrana de náilon de 0,2 uu num pequeno frasco de vidro aquecido ou num Erlenmeyer. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e colocada num refrigerador (ca. 4ºC) até aparecer formação de cristais para atingir término determinado por inspeção visual. Cada amostra de refrigerador foi decantada se os cristais foram transferidos para papel de pesagem e secos até peso constante em condições ambientais de laboratório.

Amostras difíceis de decantar foram centrifugadas a 12000 rpm por quatro minutos. Se o procedimento de resfriamento rápido não resultou em materiais sólidos, estas amostras foram concentradas evaporando aproximadamente metade do volume de solvente. As soluções foram novamente colocadas no refrigerador e se isolou qualquer material sólido por decantação ou centrifugação.

3. Cristalização por maturação com Lote 7 e Forma A, Executaram-se dois tipos de estudos de maturação: A. Preparam-se amostras adicionando aproximadamente 10 mg de Lote 7 ou de Forma A, em 1 mL de cada solvente num pequeno frasco de tampa com rosca (cerca de 4,0 mL de volume). Estes foram então aquecidos com agitação até 64ºC. Após mantê-las a 64ºC por 40 minutos, as amostras foram resfriadas até 5ºC (numa taxa de -0,25ºC/min). As amostras foram mantidas a 5ºC por um total de 18 horas e transferidas via pipeta para tubos de centrífuga de polipropileno de 1,5 mL e giradas a 12000 rpm por 1 minuto. Decantou-se o líquido sobrenadante. Os resíduos nos tubos de centrífuga ou pequenos frascos de vidro foram então secados num forno de secagem a vácuo a 110ºC por 18 horas e analisados por XRPD.

B. Aproximadamente 40 mg de Forma A, foram convertidos em pasta semifluida nos diferentes solventes (10 volumes (40 mg em 400 uL)). As pastas semifluidas foram agitadas por 48 com períodos alternados de 4 horas a 50ºC (0,5ºC/min) e a 5ºC (-0,5ºC/min). Qualquer material sólido foi então isolado por filtração e analisado por XRPD e análise térmica.

4. Cristalização por pasta semifluida com Forma A, As pastas semifluidas (20 mg de Forma A, em 500 u1uL de cada solvente) foram agitadas a 25º*C com tempos diferentes. O sólido foi isolado por filtração e secado a 57ºC por 2 horas e analisado por XRPD.

Os resultados de XRPD dos sólidos isolados a partir dos quatro métodos de cristalização estão registrados na Tabela 15 abaixo.

Tabela 15: Sumário de formas de Composto I obtidos com base nos resultados de XRPD de 48 solventes diferentes e de diferentes métodos de cristalização.

tetraidrofurano Ao, HCo, HDo tetraidropirano HCo, HDo Ao, HC, HD Cor Do Aor HAo, HCo, HDo Aos HÃor HCo, HD O exame de polimorfos do Composto I produziu catorze formas e uma nova forma (Forma Bv) obtida somente por aquecimento dos hidratos acima de 120ºC.

A Tabela 16 abaixo mostra um sumário dos resultados das formas isoladas.

S vs “ à õ s o : ê mo o ou ao nn nl Ana OA do & 2343 e dE: 2 os Cm 8 Ba S&S ÉS São E sda so vo o & É 55 ÀS E: H o a 276 BR “SS “57 En EO E Evo : - ETTO o : > É n os 2 on 88 = 4, des23do . s E 5/9 oe pn Oo = S dE É ss? S vo 3 ED 3 E

Í CN 8 = = né & ES S i 86X Em 6a E EX

TE SO O : mo

FEST AE À (8 E o o nf do” Ú o mA a oo Ê sETM o A õ o nn Eu ço | & K Ro | DD S $ elexaz 6x R Ez É ao & lou E & Sus E e SA Lo eu Es Ss o HevosS| SEA Edo E j oo ao o NENIENCO 2sP 24 E és ole ns 8o Ze E >? Es é 55 po mo 4 . S Mn SS” so seno vo e. geme Se o E à go” N & ? mm o . dl gos le 3 Gl SG 498 0|S &s led. & & oo º DIF o o Bl s S al Soto o o o S 2 GN ” " $ - o o U e É e 8º dgsles Egg |o8 ÉEg |. É nr u SS ? É É 5% [) ENS Gl o o õ 6 É zo e 8 ês Esso 2 ão 2 so So o o N «e & - 2, 9 g7|4 CE uSE CEE SS 7 S dl oÉ ES ssa aus Já E 4 e BSS e SEAL É o É o Wo g SS Mme Ss SS S Sm ESET os olESs Solo o S ns SS EToSnoisogtoESs ou 3% 7 So CS 026 Dodge nL : vo S a do nn HO U5O HO s SE o EB vo |8 8 |s ss 3 ê Bd eo 26 so $6o 6º 25 E mo ssmo Seg ES S&S ie E. & s 84 = om HS ER | | 4 O = o” a S e & 1 = Ss nl 3 1 + C un E hn Sh s DE E: & HS o Oo À 9 2 E u nu lu 7 q O vo |O so 8º o H s O

É & < Õ ã X =

Descrição de formas estáveis de estado sólido Preparação de Forma A, anidra Preparou-se uma pasta semifluida com aproximadamente 200 mg de Composto I em 45 volumes de heptano a 85ºC por 45 horas, resfriada para 65ºC e secada por filtro em alto vácuo em temperatura ambiente por 3 horas. A recuperação da Forma A, foi de 97%.

Num procedimento alternativo, a conversão de Composto I para a Forma A, foi atingida de acordo com o seguinte processo: 1) Dissolveu-se o Composto I em 30 volumes de THF. Se desejado, a solução pode ser tratada com um expurgador de metal ou carbono neste ponto.

2) Filtrou-se a solução resultante para remover o expurgador de metal ou carbono seguido por uma filtração polonesa através de um filtro de cartucho alinhado de 1 mícron para remover quaisquer particulados externos.

3) O solvente (THF) foi parcialmente destilado a vácuo até aproximadamente 60% do volume original em temperatura ambiente seguido por adição lenta de um volume equivalente de um anti-solvente (heptano) para precipitar o Composto I.

4) Destilação a vácuo e adição de mais heptano continuou até o solvente conter menos que 5% em volume de THF.

5) A pasta semifluida resultante foi aquecida a 90-96ºC e agitada nesta temperatura por 3-5 horas para atingir uma conversão completa para a Forma A,.

6) A pasta semifluida foi resfriada até temperatura ambiente (25 + 5)ºC.

7) O produto/Composto I foi coletado via filtração num gás inerte seco para evitar umidade sendo sugada através do produto.

8) Secou-se a torta úmida em até 80ºC até que os solventes residuais no produto satisfizessem as especificações. Executou-se a secagem em pressão atmosférica ou a vácuo.

Caracterização de Forma A, usando difração de raios-X pelo método de pó com temperatura variável (VT-XRPD) Nenhuma transformação sólido-sólido ocorre na faixa de temperatura de 20ºC a 250ºC para Forma A,.. Após exposição às condições ambientes, não há nenhuma mudança significativa no padrão de XRPD da amostra obtida por aquecimento a 220ºC (vide Figura 15). Caracterização de Forma A, por análise termogravimétrica (TGA) A Forma A, mostra um só pico em ca. 239ºC com uma entalpia de fusão (AHrusa) de 84,4 J/g.

Não se detecta nenhuma perda de massa por TGA.

Descontou-se a existência de um processo de dessolvatação porque não se detectou nenhuma perda de peso por TGA (vide Figura 16). Caracterização de Forma A, por sorção de água (DVS) DVS regular (RH de O a 90%) A quantidade de umidade adsorvida em RH de 75% foi menor que 0,08% e de aproximadamente 0,1% em RH de 90%. A sobreposição de curvas de adsorção e dessorção sugere que a Forma AQ não é higroscópica (vide Figura 17 e Tabela 25). Não se observou nenhuma mudança significativa observada por re-análise de XRPD após DVS (Figura 18). Tabela 17: Dados de DVS para Forma A, (regular) DVS irregular (RH de 90 a 0%) A massa de amostra aumenta somente 0,5% em RH de 90%. O intervalo de histerese sugere que ocorre somente adsorção superficial de água.

A isoterma é reversível com um aumento total em massa < 0,6% (Figura 19 e Tabela 26). Não se observou nenhuma mudança significativa por re- análise de XRPD após DVS (Figura 18). Tabela 18: Dados de DVS para Forma A, (irregular) Caracterização de Forma A, por espectroscopia na região do infravermelho com conversão de Fourier (FTIR) e espectroscopia Raman Os espectros de FTIR e Raman da Forma A, cristalina estão mostrados nas Figuras 20 e 21, respectivamente. Preparação de Forma B,' anidra Obteve-se a Forma B, aquecendo 20 mg de Composto I a 125ºC em fluxo de nitrogênio.

Caracterização de Forma Bq, por difração de raios-X pelo método de pó com temperatura variável (VT-XRPD) Após a desidratação, nenhuma transformação sólido-sólido ocorre na faixa de temperatura de 150ºC a 200ºC para Forma Bo, (vide Figura 22).

Caracterização de Forma B, por análise térmica O diagrama de calorimetria diferencial de varredura (DSC) da Forma BW, apresenta fusão em ca. 197ºC com uma entalpia de fusão (AHrusa)) de 68,2 J/g (Figura 23). Ocorre uma transformação sólido-sólido antes do ponto de fusão da forma Composto I-B,. Obteve-se a Forma B, apenas por dessolvatação. A estabilidade termodinâmica relativa das formas é refletida nos dados de DSC mostrados entre 120ºC e 199ºC. Preparação da Forma HA, hidratada Cristalização de THF/heptano Obteve-se a Forma HAQ quando precipitaram 200 mg de Composto I de 70 volumes de THF com 143 volumes de heptano em temperatura ambiente. Isolou-se o sólido por filtração. Secou-se o material a 57ºC por 18 horas.

Preparação por transição sólido-sólido Obteve-se a Forma HA, quando se aqueceram 20 mg de Composto I a 125ºC e se resfriou até temperatura ambiente sem fluxo de nitrogênio. Caracterização de Forma HA, por análise térmica Os termogramas de DSC de Forma HA, mostram à presença de dois picos endotérmicos diferentes (Figura 24 e Tabela 27). Numa panela aberta, hidratos exibem um pico endotérmico amplo entre aproximadamente 60 e 120ºC correspondente à quantidade total de água que escapa do cristal. O evento endotérmico corresponde ao processo de desidratação envolvendo o escape de água do retículo. A dessolvatação ocorre no estado sólido com um pico endotérmico.

A posição e energia deste pico endotérmico dependem do diagrama de fases de dois componentes, a substância fármaco e o solvente e da estabilidade do componente formado.

Confirma-se por TGA, os termogramas de DSC dos picos endotérmicos amplos presentes de solvatos em temperaturas próximas dos pontos de ebulição de seus respectivos solventes que podem ser atribuídos a processos de dessolvatação.

A Forma HA, monoidratada, quando estudada por TGA, demonstrou uma perda de peso média de 4,0% entre 50 e 120ºC.

Isto está de acordo com o valor teórico para incorporação de um mol de água com um mol de Composto I que é de 4,1%. Tabela 19: Início de DSC e temperaturas de pico de dessolvatação para Forma HA, Classi-|Solvente|Perda de peso Temperatura Temperatura ficação| de solvato inicial de pico o e ato [ar Caracterização de Forma HA, por sorção de água A Figura 25 mostra os dados de sorção dinâmica de vapor coletados na Forma HA,. Durante a secagem, há absorção imediata em resposta à exposição à umidade.

A isoterma da Forma HA, mostra uma diminuição de peso de 1,25% entre 20-30% de umidade relativa (RH). A partir de RH de 30-90% a absorção inicia para tingir equilíbrio.

Durante a primeira fase de dessorção há uma ligeira histerese sugerindo somente adsorção superficial.

Não há quase nenhuma dessorção durante a segunda fase de dessorção, mas a amostra experimenta uma segunda mudança de -0,4%. A sorção mostra evidência que esta forma é um hidrato de canal.

A hidratação não-estequiométrica vem da hidratação incompleta dos canais de retículo.

Não se observaram quaisquer mudanças significativas na re-análise por XRPD após DVS.

Caracterização por FTIR e espectroscopia Raman Os espectros de FTIR e Raman da Forma HA, cristalina são mostrados nas Figuras 26 e 17, respectivamente.

Preparação de Forma HC, hidratada

Recristalização de etanol /água Obteve-se a Forma HC, quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em 400 ul de etanol e 100 ul de água.

A amostra foi aquecida até uma temperatura inicial de 80ºC numa taxa de 4,8ºC/min e, após 30 minutos, resfriada numa taxa de 0,28ºC/min até uma temperatura final de 5ºC e mantida naquela temperatura por 18 horas.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Armazenamento a 40ºC/RH de 75% com o solvato em etanol Obteve-se a Forma HC, quando se armazenaram 20 mg de solvato em etanol de Composto I a 40ºC/RH de 75% por 9 dias.

Preparação de estrutura cristalina Prepararam-se cristais isolados adicionando 200 mg de material sólido de Lote 7 em tetraidrofurano ao HCy) monoidratado para garantir condições saturadas no ponto de ebulição.

A mistura foi resfriada e filtrada através de filtro de membrana de náilon de 0,22 uu num pequeno frasco de vidro aquecido.

Resfriou-se a solução até (20 t+ 0,2) ºC a fim de aumentar o valor de supersaturação, e se manteve em repouso a solução homogênea por vários dias.

Determinação de estrutura cristalina por difração de raios-X de cristal isolado Dados de raios-X de cristal isolado foram obtidos para HC,. A Tabela 28 mostra os parâmetros celulares obtidos dos dados.

Os dados foram coletados numa temperatura de 103K usando a técnica de varredura 6&-20. Uma placa incolor de CaaHogN404 tendo dimensões aproximadas de 0,30 x 0,16 x 0,11 mm foi montada sobre uma fibra de vidro numa orientação aleatória.

Os parâmetros celulares triclínicos (P-1, Z= 2) e volumes calculados são: a= 7,6128(10) a= 65,839(18)* b= 11,5697 (15) B= 79,137 (16)* c= 13,193(4) Á = 86,800 (10) *º Vv= 1040,9(3) À

Tabela 20: Coleta de dados de raios-X de cristal e parâmetros de refinamento para Forma HC, | Dimensões de célula unitária || FE a es faso 8) | o gp 7,1370656 | 0,11 [Faixa de teta para coleta de dados | Faixas de índices -9<=h<=9 -15<=k<=15 e EE Reflexões independentes 4527 a su as Método de refinamento Quadrados mínimos de matriz completa em F2 Índices R finais [I>2 sigma (1) Rl= 0,044 vv uu sã | Índices R (todos os dados) Rl= 0,072 a a a E | Caracterização de Forma HCoº por análise térmica O termograma de DSC de Forma HC, mostra a presença de dois picos endotérmicos diferentes (Figura 28 e Tabela

29). A Forma HCo monoidratada, quando submetida a TGA, demonstrou uma perda de peso média de 3,9% entre 50 e 120ºC. Isto corresponde ao valor teórico para incorporação de um mol de água com um mol de Composto I de 4,1%. Tabela 21: Início de DSC e temperaturas de dessolvatação de pico para Forma HC, Classi-|/Solvente| Perda de Temperatura Temperatura ficação peso de inicial de pico o LT sacíatea | SS Caracterização de Forma HCov por sorção de água DVS regular (RH de O a 90%) O intervalo de histerese sugere que ocorre apenas adsorção superficial de água com uma absorção total de 0,4% (Figura 29 e Tabela 30). Não se observou nenhuma mudança significativa observada por re-análise de XRPD após DVS (Figura 30).

Tabela 22: Dados de DVS para Forma HC, (regular) DVS irregular (RH de 90 a 0% O intervalo de histerese sugere que ocorre apenas adsorção superficial de água de 0-40% de RH. De 40-90% de RH parece ser ocorrência de absorção em massa (figura 31 e Tabela 31). Não se observou nenhuma mudança significativa por re-análise de XRPD após DVS (Figura 30).

Tabela 23: Dados de DVS para Forma HC, (irregular) Caracterização por FTIR e espectroscopia Raman Os espectros de FTIR e Raman da Forma HC, cristalina estão mostrados nas Figuras 32 e 33, respectivamente. Preparação de Forma HD, hidratada Recristalização de acetona/água Obteve-se a Forma HD, quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em 400 ul de acetona e 100 ul de água. A amostra foi aquecida até uma temperatura inicial de 80ºC numa taxa de

4,8ºC/min e, após 30 minutos, resfriada numa taxa de 0,28ºC/min até uma temperatura final de 5ºC e mantida naquela temperatura por 18 horas.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Recristalização de 2-metil-2-propanol Obteve-se a Forma HD, quando 0,54 g de Composto I em 55 mL de 2-metil-2-propanol foi quase completamente dissolvido aquecendo até o ponto de ebulição.

A solução turva foi filtrada com seringa usando um filtro de seringa de membrana de náilon de 5 1 para dar uma solução transparente (cerca de 15% derramado e perdido). A solução foi concentrada para 25-30 mL e resfriada por 4,5-5 horas a 2-8ºC para dar um sólido.

O sólido foi fundido no forno a 50ºC e o material insolúvel isolado por filtração com sucção num aparelho aquecido para impedir congelamento de álcool terciobutílico.

Secou-se o sólido resultante num forno a 50ºC por 2 horas para produzir 0,42 g (recuperação de 75%). Recristalização de acetato de isopropila Obteve-se a Forma HD, quando 0,45 g de Composto I em 7,5 mL de acetato de isopropila foi agitado por 20 horas em temperatura ambiente com uma barra de agitação magnética num frasco de cintilação de 20 mL com a tampa ligeiramente presa.

A pasta semifluida foi filtrada com sucção e o sólido foi secado durante 110 horas exposto ao ar na cúpula de fumaça.

O material seco pesou 380 mg (recuperação de 84%). Preparação de estrutura cristalina Prepararam-se cristais isolados adicionando 200 mg de material sólido de Lote 7 em tetraidrofurano ao HD, monoidratado para garantir condições saturadas no ponto de ebulição.

A mistura foi resfriada e filtrada através de filtro de membrana de náilon de 0,22 uu num pequeno frasco de vidro aquecido.

Resfriou-se a solução até (20 t+ 0,2) ºC a fim de aumentar o valor de supersaturação, e se manteve em repouso a solução homogênea por vários dias.

Determinação de estrutura cristalina por difração de raios-X de cristal isolado Dados de raios-X de cristal isolado foram obtidos para HDf.

A Tabela 30 mostra os parâmetros celulares obtidos dos dados.

Os dados foram coletados numa temperatura de 103K usando a técnica de varredura 06-20. Uma placa incolor de CoaHogN4O04 tendo dimensões aproximadas de 0,40 x 0,25 x 0,08 mm foi montada sobre uma fibra de vidro numa orientação aleatória.

Os parâmetros celulares triclínicos (P-1, Z= 2) e volumes calculados são: a= 8,171(2) a= 111,173(18)* b= 11,419(3) B= 92,863(17)* c=12,7305(19) Á y= 86,800 (10) * V= 1072,8(4) Á

Tabela 24: Coleta de dados de raios-X de cristal e parâmetros de refinamento para Forma HD, | — Dimensões de célula unitária [UU | FE E in BS O] LB E eau Faixas de índices -10<=h<=10

EA SS —15<=1<=15 0,040 Método de refinamento Quadrados mínimos de matriz completa em F2 0,099 Índices R (todos os dados) 0,087 0,113 Caracterização de Forma HD, por análise térmica Os termogramas de DSC de Forma HD, mostram a presença de dois picos endotérmicos diferentes (Figura 34 e Tabela 33). A Forma HD monoidratada, quando submetida a TGA,

demonstrou uma perda de peso média de 4,0% entre 50 e 120ºC. O valor teórico para incorporação de um mol de água com um mol de Composto I é de 4,1%. Tabela 25: Início e pico de DSC de temperaturas de dessolvatação de Forma HD, Classi-|Solvente| Perda de Temperatura |Temperatura ficação peso de inicial de pico o LTr lt ral ua Caracterização de Forma HD, por sorção de água DVS regular (RH de O a 90%) A massa de amostra aumenta apenas 0,6% em RH de 90%. O intervalo de histerese sugere que ocorre apenas adsorção superficial de água e absorção de massa (Figura 35 e Tabela 34). Não se observou nenhuma mudança significativa observada por re-análise de XRPD após DVS (Figura 36).

Tabela 26: Dados de DVS para Forma HD, (regular DVS irregular (RH de 90 a 0%) A massa de amostra aumenta apenas 0,8% em RH de 90%. O intervalo de histerese sugere que ocorre adsorção e absorção de massa limitada (Figura 37 e Tabela 26). Não se observou nenhuma mudança significativa por re-análise de XRPD após DVS (Figura 27).

Tabela 27: Dados de DVS para Forma HD, (irregular) Caracterização por FTIR e espectroscopia Raman Os espectros de FTIR e Raman da Forma HD, cristalina estão mostrados nas Figuras 38 e 39, respectivamente. Formas solvatadas de Composto I Recristalização de metanol Obteve-se a Forma S2º quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em 400 ul de metanol. Preparou-se uma pasta semifluida a (20 + 0,2)ºC por 3 dias. Isolou-se o sólido por filtração. Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Recristalização de 2-propanol Obteve-se a Forma S3, quando se adicionaram 40 mg de Lote

7 em 400 ul de 2-propanol.

Preparou-se uma pasta semifluida a (20 + 0,2) ºC por 3 dias.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Recristalização de etanol

Obteve-se a Forma S497 quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em 400 ul de etanol.

Preparou-se uma pasta semifluida a (20 + 0,2)ºC por 3 dias.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Preparação de estrutura cristalina

Prepararam-se cristais isolados adicionando 200 mg de material sólido de Lote 7 em etanol para o etanolato para garantir condições saturadas no ponto de ebulição.

A mistura foi resfriada e filtrada através de filtro de membrana de náilon de 0,22 1u num pequeno frasco de vidro aquecido.

Resfriou-se a solução até (20 + 0,2) ºC a fim de aumentar o valor de supersaturação, e se manteve em repouso a solução homogênea por vários dias.

Recristalização de N,N-dimetil-formamida Obteve-se a Forma S5º quando se adicionaram 40 mg de Lote

7 em 400 ul de N,N-dimetil-formamida (DMF). Preparou-se uma pasta semifluida a (20 + 0,2) ºC por 3 dias.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Recristalização de etileno glicol

Obteve-se a Forma S69º quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em 400 ul de etileno glicol.

A amostra foi aquecida até uma temperatura inicial de 80ºC numa taxa de 4,8ºC/min e, após 30 minutos, resfriada numa taxa de 0,28ºC/min até uma temperatura final de 5ºC e mantida naquela temperatura por 18 horas.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Recristalização de piridina Obteve-se a Forma S7º quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em 400 ul de piridina.

A amostra foi aquecida até uma temperatura inicial de 80ºC numa taxa de 4,8ºC/min e, após 30 minutos, resfriada numa taxa de 0,28ºC/min até uma temperatura final de 5ºC e mantida naquela temperatura por 18 horas.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Recristalização de l1-propanol Obteve-se a Forma S9, quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em l-propanol para garantir condições saturadas no ponto de ebulição.

A mistura foi resfriada e filtrada num filtro de membrana de náilon de 5 1u num pequeno frasco de vidro aquecido.

A solução foi resfriada até temperatura ambiente (RT) e colocada num refrigerador (ca. 4ºC) até aparecer formação de cristais para atingir o fim determinado por inspeção visual.

As amostras difíceis de decantar foram centrifugadas em 12000 rpm por quatro minutos.

Recristalização de N,N-dimetil-acetamida Obteve-se a Forma Sl0f quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em 400 ul de N,N-dimetil-acetamida (DMA). A amostra foi transformada numa pasta semifluida a (20 t+ 0,2) ºC por 3 dias.

Isolou-se o sólido por filtração.

Secou-se o material a 57ºC por 10 horas.

Recristalização de isobutanol Obteve-se a Forma Sl29o quando se adicionaram 40 mg de Lote 7 em isobutanol para garantir condições saturadas no ponto de ebulição.

A mistura foi resfriada e filtrada num filtro de membrana de náilon de 5 1u num pequeno frasco de vidro aquecido.

A solução foi resfriada até temperatura ambiente (RT) e colocada num refrigerador (ca. 4ºC) até aparecer formação de cristais para atingir o fim determinado por inspeção visual.

As amostras difíceis de decantar foram centrifugadas em 12000 rpm por quatro minutos.

Determinação de estrutura cristalina por difração de raios-X de cristal isolado Dados de raios-X de cristal isolado foram obtidos para S457. A Tabela 28 mostra os parâmetros celulares obtidos dos dados.

Tabela 28: Coleta de dados de raios-X de cristal e parâmetros de refinamento para solvato em etanol S4, Dimensões celulares De cristal Após Rietveld unitárias isolado em S4, 8,828(3) 8,996 (7) Lo BA 1,652) 11,813(2) 13/2346) 13/1919) a AS oe [426 EB E o, 09 [06,528 93,001) 92, 5610) Análise térmica das formas solvatadas de Composto I As curvas térmicas de DSC mostraram a presença de uma grande e ampla endoterma antes do ponto de fusão de Composto I para todos os solvatos.

Os estudos de TGA mostraram que estas endotermas podem ser atribuídas a um processo de dessolvatação para as Formas S2, (Figura 40), S3ºo (Figura 41), S49 (Figura 42), S5o (Figura 43), S6, (Figura 44), S7o (Figura 45), S9%% (Figura 46), S10, (Figura 47), e Sl129 (Figura 48). A Tabela 29 apresenta o cálculo da perda de peso de solvente para estes solventes.

Tabela 29: Temperaturas de dessolvatação de pico e início de DSC para formas solvatadas Forma | Solvente | Perda de | Perda de Tempe- Tempe- peso de | peso de ratura |ratura de solvato | solvato | inicial |pico (ºC) (3%) (3%) principal Experi- | teoria (ºC) mental 1:1 111,8 | S3o |P-propanol| 10,41 104,9 | Sao | eranoi [| 87 | 9,9 | 109,9 122,8 127,0 147,0 S6o etileno 6,16 12,9 139,9 156,6 glicol 128,0 | 141,9 [| S%% º-propanol 12,42 118,4 129,6 19,42 135,0 | 156,0 11,54 132,5 Determinação de estrutura cristalina e monoidratos de Composto I As formas hidratadas HC, e HD, são isoestruturais, que significa que os “solvatos isomórficos” cristalizam no mesmo grupo espacial apenas com pequenas distorções das dimensões celulares unitárias e o mesmo tipo de rede molecular das moléculas hospedeiras (Reutzel-Edens S.M., Newnan A.W., Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, editado por Rolf Hilfiker, 2006, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.

KgaA ISBN: 9783527311460). As Formas HC, e HD, diferem na conformação do anel de tetraidropirazina.

O padrão de difração de raios-X pelo método de pó das duas formas hidratadas pode ser refinado com sucesso usando técnicas de Rietveld (Rietveld, H.M. “A profile refinement method por nuclear and magnetic structures”, Journal of Applied Crystallography 2: 65-71 (1969)) com os parâmetros de cristal isolado como ponto de partida.

As Tabelas 28 e 32 resumem os detalhes dos dados celulares, coleta e refinamento de dados.

FTIR e Método FT-Raman para ensaio de identificação A comparação dos espectros de FTIR e Raman nas Figuras 20 e 21 para a Forma Aq e para os hidratos (Figura 26, Figura 32, Figura 38) e (Figura 27, Figura 33, Figura 39) mostram pequena diferença exceto na região de alongamento de carbonila para FTIR.

Em Aº, em 1765 cm'* ocorreu um pico de média intensidade para FTIR e em 1770 cm' para Raman.

Nas formas hidratadas, ocorreu um pico nesta região em 1742 cm de média intensidade para FTIR e em 1754-1695 cm'* para Raman.

Este pico de absorção é atribuído à funcionalidade carbonil imida contida dentro do anel de cinco membros da estrutura de Composto I.

Esta diferença é suficientemente grande que pode ser usada para identificação de formas de estado sólido praticamente puras.

Os espectros de IR para formas hidratadas e A, mostram algumas diferenças, mas as mais significativas dizem respeito à ampla banda (3800- 2800) presente nas formas hidratadas devido ao alongamento da ligação -OH no grupo hidroxila.

Tabela 30: Frequências (em*) e atribuição de vibração fundamental para o Composto I por ETIR -Hidroxila (cm ) |-Carbonila (cm *) 3349,9 1765,3 3498,2 1742,0 3498,2 1742,0 3498,2 1742,0 Tabela 31: Frequências (cm) e atribuição de vibração fundamental para o Composto I por Raman -Carbonila (cm ”) [-Carbonila (cm) 1770 1638 1754 1699 1752 1696 1748 1695 Relação entre formas de estado sólido Quando hidratos de HA, e A, cristalizam de meios aquosos, produz-se uma mistura de Formas HC, + HD, (Tabela 32). Tabela 32: Formas cristalinas obtidas por placa de poros de Composto 1I Forma de material | Solvente | Volumes Formas de partida de água | encontradas 0,175 HAo, HDo Ao Acetato de Ao metila Ao Acetato del 0,175 HCo, HDo) metila Ago Acetato de 0,25 HCo, HD, metila Ao Acetato de 1 HCo, HDo metila Ao Acetato de 1,5 HCo, HDo metila Adicionaram-se dois mL de água em poucos miligramas de formas de Composto I.

Formaram-se pastas semifluidas das amostras de um dia para outro.

Removeu-se uma pequena amostra de sólido que foi analisada por XRPD.

Após formação de pasta semifluida, descobriu-se que as Formas HA, e Aq converteram-se nas formas hidratadas (misturas de Formas HC, e HD) em todas as condições analisadas (Tabela 33, Tabela 34, Tabela 35, Tabela 36 e Tabela 37). A forma hidratada parece ser mais estável termodinamicamente que a Forma A, entre 5 e 45ºC.

Tabela 33: Análise por XRPD de sólido residual de experimentos de solubilidade termodinâmica de Forma A, em água a 5ºC Forma Ao (mg)]Tempo (dias) Co, Do HCo, HD Tabela 34: Análise por XRPD de sólido residual de experimentos de solubilidade termodinâmica de Forma HA, e de Forma HB, (mistura de HC, e HDf) em água em temperatura ambiente (RT) Esc aj EA, ma) [Tempo (dias) HAo, HCo, HDo [az as De HCo, HD HCor, HDo, traços de HA, HCor HDo, traços de HA, Tabela 35: Análise por XRPD de sólido residual de experimentos de solubilidade termodinâmica de Forma HA, e de Forma HC, em água em temperatura ambiente (RT) Co (ma) [HA (ma) [Tempo (dias)| Formas encontradas | HAo, HDo Co, HDo Tabela 36: Análise por XRPD de sólido residual de experimentos de solubilidade termodinâmica de Forma HA, e de Forma HD, em água em temperatura ambiente (RT) EB (mg) HA, (mg) [Tempo (dias) ho, Do HAo, HCo HDo, HCo HDo, HCo Tabela 37: Análise por XRPD de sólido residual de experimentos de solubilidade termodinâmica de Forma HA, a 45ºC em água Forma HA, (mg) | Tempo (dias) Estabilidade relativa de monoidratos Medindo a solubilidade termodinâmica de dois polimorfos (Forma HCo e Forma HD) numa faixa prática de temperaturas, é possível determinar qual é a mais estável e se a relação entre elas é monotrópica ou enantiotrópica.

Montaram-se experimentos para medir a solubilidade termodinâmica destas formas monoidratadas em temperatura ambiente e 55ºC em acetato de etila, MTBE e l1-pentanol. Estes solventes foram selecionados uma vez que o Composto I não formou solvatos nestes solventes durante o exame de polimorfismo.

Tabela 38: Análise por XRPD de sólido residual de experimentos de solubilidade termodinâmica de formas monoidratadas Solvente |Temperatura| Análise Análise |Solubilidadel| por XRPD por XRPD (mg/mL) após 1 dia após 3 dias Acetato de RT HD)” > HCo HD; 1,7 etila (temperatura) ambiente) Acetato de 55ºC HD, HD; > HCo 2,6 etila MTBE RT HDo, HCo HDo, HCo 1,8 (temperatura| ambiente) MTBE 55ºC HD” e HDo, HCo 1,9 forma HC, l-pentanol RT HDo > HCo HD;o > HCo (temperatura| ambiente) 1-pentanol HDo > HCo | HDy > HC Os resultados resumidos na Tabela 38 mostram que para os solventes usados e faixas de temperaturas exploradas, os valores de solubilidade dos dois polimorfos hidratados estão muito próximos, mas sempre maiores para a Forma HD”. Ele indica que entre a temperatura ambiente e 55ºC a solução de Forma HD, é mais estável termodinamicamente que a Forma HC, e Forma HA,. Estabilidade de tensão de estado sólido Executaram-se estudos de estabilidade de tensão para obter uma impressão conveniente da influência da temperatura e da umidade sobre a estabilidade de forma. Desenvolveu-se um método de ensaio de HLPC indicador de estabilidade para quantificação de Composto I e de seu produto de maior degradação, 7-metoxi-l,2,3,ll1-tetraidro- 5,11-diaza-benzo[a]trindeno-4,6-diona, anteriormente referido como “Composto E”. O método desenvolvido é específico, acurado, preciso e robusto. O procedimento permitiu uma determinação acurada e quantitativa de Composto I e Composto E. Todos os produtos de degradação formados durante estudos de decomposição forçada foram bem separados dos picos principais demonstrando que o método desenvolvido foi específico e indicativo de estabilidade.

Forma A, No estado sólido, a Forma A; anidra mostrou uma tendência de absorver água do ambiente e dar origem em condições sujeitas a tensão ICH padronizadas, 40ºC e umidade relativa (RH) de 75%, a formas hidratadas HC, e HD, após 3 meses. Não se observou degradação química em amostras de Composto I nestas condições sujeitas a tensão. Observou-se degradação química somente quando se expôs o Composto I a 110ºC (Tabela 39, Tabela 40 e Tabela 41).

Tabela 39: Estabilidade de Forma A, a 40ºC/RH de 75% Nº de Tempo XRPD DSC HPLC amostra|ldecorrido] (dias) 1 5 Ao 239,7 [99,2% de Composto 1, 0,8% de Composto E 2 16 Ao 239,4 |99,2% de Composto [I, 0,8% de Composto E 3 29 Ao 239,5 |99,2% de Composto [I, 0,8% de Composto E 4 141 Ao, 240,0 [99,0% de Composto 1, HCo, 0,9% de Composto E HD, Tabela 40: Estabilidade de Forma A, a 60ºC/RH de 0% Nº de Tempo XRPD DSC HPLC amostra|jdecorrido) (dias) 1 7 EX) 236,2 [99,3% de Composto [I, 0,6% de Composto E 2 14 Ao 236,1 [99,1% de Composto I, 0,8% de Composto E 3 28 Ao 236,4 [99,1% de Composto [I, 0,5% de Composto E

Tabela 41: Estabilidade de Forma A, a 110ºC Nº de Tempo XRPD DSC HPLC amostra|ldecorrido]| (dias) 1 7 Ao 236,2 |98,7% de Composto 1, 1,1% de Composto E 2 14 Ao 235,6 |95,6% de Composto [I, 4,4% de Composto E 3 28 Ao 238,0 |93,4% de Composto [I, 6,2% de Composto E Formas monoidratadas No estado sólido, Tabela 42, Tabela 43 e Tabela 44 mostram que todos os monoidratos cristalinos foram estáveis durante 28 dias quando armazenados a 40ºC e umidade relativa de 75%.

Tabela 42: Estabilidade de Forma HA, a 40ºC/RH de 75% Nº de Tempo XRPD HPLC amostradecorrido)| (dias) 1 HA, 99,6% de Composto 1I, ND de Composto E 2 7 HA; 99,5% de Composto 1, 0,1% de Composto E 3 26 HA, 99,0% de Composto IL, 0,4% de Composto E ND= Não-detectável Tabela 43: Dados de estabilidade de Forma HC, a 40ºC/RH de 75% Nº de Tempo XRPD HPLC amostradecorrido)| (dias) 1 HCo 92,6% de Composto 1, 0,3% de Composto E 2 28 HCo 93,3% de Composto 1, 0,5% de Composto E, 0,2% de outros

Tabela 44: Dados de estabilidade de Forma HD, a 40ºC/RH de 75% Nº de Tempo XRPD HPLC amostra|ldecorrido| (dias) 1 HD; 93,5% de Composto I, 0,3% de Composto E 2 7 HD; 92,2% de Composto IL, 0,9% de Composto E 3 13 HD, 92,3% de Composto I, 0,7% de Composto E 28 HD; 92,3% de Composto I, 0,7% de Composto E Forma S4, Transforma-se a Forma S46f, um solvato em etanol, em Forma HCo monoidratada após 9 dias a 40ºC/Rh de 75% e permaneceu neste estado por 62 dias (Tabela 45). Tabela 45: Dados de estabilidade para S4, a 40ºC/RH de 75% Nº de Tempo XRPD HPLC amostra|ldecorrido| (dias) 1 HCo 99,4% de Composto I, 0,35% de Composto E 2 17 HCo 99,4% de Composto I, 0,36% de Composto E 3 31 HCo 99,4% de Composto I, 0,47% de Composto E 4 62 HCo 99,2% de Composto I, 0,47% de Composto E Tensão mecânica de conversão de forma Moagem por almofariz e pistilo Moeu-se aproximadamente 100 mg de Composto I em tempos diferentes variando de 5 a 27 min num almofariz de ágata.

Removeram-se amostras para análise térmica e XRPD.

Interrompeu-se o processo de moagem a cada 5 minutos para raspar e re-misturar tortas de pó na extremidade de curvatura dos recipientes para garantir moagem homogênea.

Moagem por Wig-L-Bugo Usou-se um Wig-L-Bugo (Piketech, EUA) para moer Forma Av, HA, e HBo (misturas de Formas HC, e HD) de Composto I.

Cada amostra (50 mg) foi moída por períodos de 5 e 10 minutos ou até não se observar nenhuma mudança. Cada moagem foi executada num recipiente de 2,82 cmº usando esfera de aço inoxidável de 0,9 g (diâmetro de 0,6 mm). Gira-se o recipiente através de um arco de 6,5º em 3200 rpm, fazendo com que a esfera golpeie a extremidade do frasco em cerca de 100 Hz.

Estabilidade de Forma A, Após vinte minutos (almofariz e pistilo) e cinco minutos (Wig-L-BugOo), os padrões de XRPD mostraram que a cristalinidade reduziu significativamente. Quando os picos restantes estiveram na mesma posição do material de partida, as amostras não se tornaram amorfas (Figura 49). Estabilidade de Formas HA,, HCoº e HD, Após três intervalos de moagem de 5 minutos, o padrão de XRPD para a Forma HB, (uma mistura de Formas HC, e HD,') moída (Figura 50) é semelhante ao padrão para HA, moído. O pico de XRPD e, 7,6º(20) tem sua intensidade reduzida por um fator de aproximadamente 30.

As curvas de DSC mostram uma ampla endoterma variando de 50 a 100ºC que pode ser atribuída à liberação de água. O termograma mostra primeiro uma temperatura de transição vítrea T7, localizada em ca. 113ºC (Figura 51). DSC indica que uma exoterma observada corresponde a uma etapa de cristalização a 136ºC com relação à Forma B, metaestável.

Um evento exotérmico amplo, que corresponde à fusão da Forma By, e uma fusão final em 231ºC (Forma A"). Pode-se dar uma explicação para estes eventos se as Formas A, e Bo forem consideradas monotrópicas, onde a Forma A é a forma mais estável.

Deve-se entender que as alturas de picos obtidas como resultado de experimentos de XRPD, VT-XRPD e de padrão de difração de cristal isolado podem variar e dependerão de variáveis tais como a temperatura, tamanho ou morfologia de cristal, preparação de amostra, ou altura de amostra na boa análise do difratômetro PANalytical X Pert Pro ou difratômetro CCD de difração Oxford.

Deve-se entender também que as posições de picos podem variar quando medidas com diferentes fontes de radiação.

Por exemplo, radiação Cu-Koa, Mo-Ka, Co-Ka e Fe-Ka, tendo comprimentos de ondas de 1,54060 Á, 0,7107 Á, 1,7902 Á e 1,9373 Á, respectivamente, podem prover posições de picos diferentes daquelas medidas com radiação Cu-Ka.

Pode-se entender ainda que o termo “t 0,2 grau 2-teta” seguinte a uma série de posições de picos significa que todos os picos do grupo que ele segue são informados em termos de posições angulares com uma variabilidade de + 0,2 grau 2-teta.

Por exemplo, “6,81, 8,52, 9,73, 12,04 e/ou 13,25 + 0,2 grau 2-teta” significa “6,81 + 0,2 grau 2-teta, 8,52 + 0,2 grau 2-teta, 9,73 + 0,2 grau 2-teta, 12,04 + 0,2 grau 2-teta e/ou 13,25 t+ 0,2 grau 2-teta”. Aqueles especializados na técnica compreenderão que são possíveis numerosas modificações e variações da presente invenção em vista dos ensinamentos acima.

Portanto, entenda-se que dentro dos limites da abrangência das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada diferentemente de como ela aqui foi descrita, e a abrangência da invenção tem a intenção de abranger todas tais variações.

REIVINDICAÇÕES (Originais)

1. Forma cristalina de Composto I, caracterizada pelo fato de ser Forma A, ou Forma B', Ou uma mistura das mesmas.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser Forma A,.

3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser Forma Bi.

4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,32, 6,07, 8,55, 12,07 e 15,37 + 0,2 graus 2- teta.

5. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente tal como representado na Figura 1.

6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,16, 7,89, 10,77, 16,54, e 21,20 + 0,2 graus 2- teta.

7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente tal como representado na Figura 2.

8. Forma cristalina de Composto I, caracterizada pelo fato de ser Forma HA, Forma HC, ou Forma HD', Ou uma mistura das mesmas.

9. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser Forma HA,.

10. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser Forma HC,.

11. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser Forma HD,.

12. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,59, 15,12, 16,06, 17,94 e 23,89 + 0,2 graus 2- teta.

13. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente tal como representado na Figura 3.

14. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,36, 8,71, 16,69, 17,39 e 24,59 + 0,2 graus 2- teta.

15. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente tal como representado na Figura 4.

16. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,60, 8,99 e 15,16 + 0,2 graus 2-teta.

17. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente tal como representado na Figura 5.

18. Forma cristalina de Composto I, caracterizada pelo fato de ser Forma S26ó, Forma S3,, Forma S4,, Forma S5,, Forma S69º, Forma S76,, Forma S9,, Forma Sl06, ou Forma S129, ou uma mistura das mesmas.

19. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma S2,.

20. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma S3,.

21. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma S4,.

22. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma S5,.

23. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18,

caracterizada pelo fato de ser Forma S6,.

24. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma S7,.

25. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma S9,.

26. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma S10,.

27. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser Forma Sl2,.

28. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,56, 14,64, 16,07, 22,24 e 23,02 + 0,2 graus 2- teta.

29. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 6,70, 8,67, 13,36, 16,80 e 16,85 + 0,2 graus 2- teta.

30. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,42, 8,60, 13,92, 17,20 e 24,46 + 0,2 graus 2- teta.

31. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,46, 7,67, 8,86 e 11,71 + 0,2 graus 2-teta.

32. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,68, 11,10, 16,94, 17,39 e 23,31 + 0,2 graus 2- teta.

33. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,50, 7,70, 8,90 e 11,76 + 0,2 graus 2-teta.

34. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 8,34, 8,67, 16,68, 17,33 e 24,57 + 0,2 graus 2- teta.

35. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 4,45, 7,62, 8,79, 11,62 e/ou 17,67 + 0,2 graus 2- teta.

36. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de ter um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo um ou mais dos seguintes picos: 7,63, 7,67, 9,00, 17,99 e 24,46 + 0,2 graus 2- teta.

37. Processo para preparar uma forma cristalina de Composto I, que é Forma A,, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (a) formar uma pasta semifluida (lama) de Composto I num hidrocarboneto (tal como heptano ou tolueno); (b) Resfriar a pasta semifluida resultante; (c) Filtrar a pasta semifluida resultante; e (d) secar a torta de filtro.

38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de o Composto I formar uma pasta semifluida em 26 a 45 volumes de heptano.

39. Processo, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de o Composto I formar uma pasta semifluida em 45 volumes de heptano.

40. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de a etapa (a) ser executada numa temperatura de 79 a 83ºC.

41. Processo, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de a etapa (a) ser executada a 85ºC.

42. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de a etapa (a) ser executada durante 24 a 48 horas.

43. Processo, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de a etapa (a) ser executada durante 45 horas.

44, Processo, de acordo com a reivindicação 37, 5 caracterizado pelo fato de a etapa (b) ocorrer numa temperatura de 30-65"C.

45. Processo, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de a etapa (b) ocorrer numa temperatura de 65ºC.

46. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de a etapa (c) ser executada em temperatura ambiente durante 0,33 a 3 horas.

47. Processo, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de a etapa (c) ser executada em temperatura ambiente durante três horas.

48. Processo para preparar uma forma cristalina de Composto I, que é Forma A,, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (a) dissolver o Composto I num solvente; (b) filtrar a solução resultante; (c) destilar parcialmente o solvente durante a adição de um anti- solvente para precipitar o Composto I; (d) destilar ainda a pasta semifluida resultante durante a adição de mais anti-solvente para reduzir o volume do solvente usado na etapa (a); (e) aquecer a pasta semifluida para atingir conversão completa para a Forma A,; (£) resfriar; (9) coletar o produto via filtração; e (h) secar.

49. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a etapa (a) ser executada usando 27 a 35 volumes de THF.

50. Processo, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de a etapa (a) ser executada usando 30 volumes de THF.

51. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a solução produzida via etapa (a) poder opcionalmente ser tratada com um expurgador de metal ou carbono.

52. Processo, de acordo com a reivindicação 48,

caracterizado pelo fato de a etapa de filtração (Db) compreender uma ou ambas das seguintes etapas: (1) filtrar para remover o expurgador de metal; e (IT) filtração polonesa através de um filtro de cartucho alinhado de 1 mícron.

53. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de o solvente presente na etapa (c) ser destilado para 60 a 90% de seu volume original.

54. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de ser executado usando heptano como anti-solvente.

55. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a etapa (d) ser executada até restar menos que 5% em volume de THF.

56. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a etapa (e) ser executada numa temperatura de cerca de 90 a 96ºC.

57. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de opcionalmente a etapa (a) poder ser omitida.

58. Processo, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de a pasta semifluida ser agitada durante cerca de 3 a 5 horas.

59. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a etapa (f) ser executada em temperatura ambiente (25 + 5ºC).

60. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a filtração da etapa (9) ser executada usando um gás inerte seco.

61. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a etapa (h) ser executada numa temperatura de até 80ºC.

62. Processo, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de a água residual ou solvatos serem removidos azeotropicamente.

63. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender Forma An, Forma Bon, Forma HA,, Forma HCy',

Forma HD,, ou uma mistura das mesmas.

64. Processo para a preparação de Composto [I,

N N o —

XX (Ss RW Ps 7

H (Composto I) caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagir o Composto A, Di

RX

ERA NM Nº “B(OH), boc (Composto A) com l-ciclopenten-l1-il éster do ácido 1,1,l1-triflúor- metanossulfônico para produzir o Composto B, x“. o

S ee | boc (Composto B)

65. Processo para a preparação de Composto 1, N N. O, q — “o NO

EIXO FIOS

H (Composto 1) caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reagir o Composto C,

“o Ca

PN A

H (Composto C) com maleimida para produzir o Composto D, NÃ Nº O

RO (Composto D)

loltve se [o]L89'tE (etsze-oe-1929 6d " [ol200/08 1 Mm lol804'£Z [ol610'ST: Lelét6é'vr Ls lolLyG Fo —»- VET Ze 3 elsg1 20 e [olLzE' 1? Ss —

[2]oz0'6L Rae O * [1] 806 | == 3X LL leal [19956] E º [o]128'1 — * e [oly83'EL [olsee Tl camT— [a]lZ20EL o [ol1pvS'6 " - [e]9pSs'e RS [.]020'9 o o cg So o o e e e s Ss Ss = wabeywog

[ols15E [.l080'TE LlsizogsiLo [oleL6'8T

LEA : [ol1p9'9 | leo: 3 oI505 VE Tioga-pe Ss [.]808 ET Tjpc6's â [elsE9 12 8 [olpoz'tZ 7 N o [elz/7'6] q“ ã o [s]£ES'BL = L L lol9LG'ZL s Ir5'91 8 º [.]EiBg'SL É LelOr6'bL [.l09€8'tL LisgL'oL loltss OL o [1/2987 LlzoLZ o 23 3 º 8 8 8 o Ss 2 Õ SO wabejog 7 eo o [.]888' 27 [elhL6'SZ

EE . o = [ob88'£z E 8 24: essi - E co S e = elLez6! sx O olv6S' GL NL [o 44s Zt &= FE dh Ss lolóts'oL É f.leco'oL 8 lolezu'SL E Ll£i8E ol6GE EL olLBvra1e .. pp Lispr'o Llesesilo [o]lbL6'g e — [olézo'8 8 8 38 8 º? se e e e o o o o x oO ix) — wabejuog ó ac o o [olT1+4'BZ lole6e£t folsso Go del1HO SE [algo TE ts [e]JoBs'pz —— 2/6683 - L - Lleltes'ez õ 'ol6sE'EZ e olSEP* L Iledg Etta 8 <v viBé9 08 Tiz6L'6l & 5 [oloEL 81 = à =

[0]LBE'L 1 nesses 2

[0]E49'9 ZW Ss lelt8r 91 Torre = o [ol666'rI- - lolorsrL [olE8ST'EL e LI202'8 [.]£98'8 [o]E67 £ 8 3 º = õ es - wabeuog

<| | | [olvET'EE < [olsz6te À

O [.]8r0'6Z - [.l2£9217 [el100'Scy= TOS — = lolveseza=T 3 [el925'8Z Gis = ol66'iz A S&S [lzegor=d SD lolEsV61 À SE O [login 2 — [o]l586'L LEA 2 al Lig RETOS] NNITLI leltegs1o SS [leg ie 3 [alsoosi Tisecrra [l4EEs! si oÍBLF ELA £ L)896'8 — [oless'L NS s s Ss o o o o ço e rr wabeyuog

[elerS'SE o [el010'6T ” Lolv96'8Z [olv5s8rT — lelg90'2Z [ol622'ET = [e]120'EZ [del ET 3 [oltpzez Tás LolvéL 17— Lel988 Le â BY LET Jogr 00 [ol£60 0 ee O [olp6L"d Lommee 214620 SãO [olórs'BL 2 — [ologzL], SL [olS81 Lt o Lelizo'91 S o [olsy9'p1 — É [olL9zL ii10' ts ol6190L == [o1L6L'6 2 [olp9g'g == 8 8 8 º Ss Ss Ss o õ o 7 - wabeymoo

TIS51 o [e] [lév9'97 7lelt66i TZ [ol8hr6 VETA SIA Te = [ol60z'EZ o oz LelEtiiz & Rr ole ias Erfilgzo o [elos1'81 folgzr emma vw O [zag RE o 2 =— []168g'91 — Lol ak [o]00g'ITE" 8 lelezo's. 8 [d198'€L [o]0LG' LL == [.l887'0] o LolL10'6 2) O [ol299'8 [ol16EB Tl909 £ Lols69'9 o 2 oe o o = = o o o . o o sv = = o v ” e .. wabeyuog

. o LiggL'6Z [el8vr8' 6] o 1olo68'87T [olLLL'YV [olLGp ya" = [o]58/0'ET 8 «7 lolpt817 2 fo1857 MT. jago tes 3 «lgrirozeiLoe co [lssgeist E O lolré ETA E d 2 — telooz/2É 108 & LL : BEÉXEXA 4 [ol2658 Si +izege, < lolgro'sLT aaa 8 [oliz6 [ELE [el991'zt lolv1i9'0L e eme 198658 [elozt'8 Llelev6' LP 8 ê 8 8 º o o o o KSA & p o x mv eo -— wabeuog

[ole1ó'se |

H [olze6're 1 -s LeltétóTi [olE6TLTÁ folsse904

SIE lalsoS ET LIC VUT == lista é ? TisoreA Liseit 8 O LolLte on o F O E = laleeseido à Lo [2fe18 LL & [al8z2L4 & del896SLad leteeróvasé Sia 8 Lelotivid lZLLt ss -e [elose's e [ol8L9'L — [oleSP'y em 8 8 8 = o o o o o o o o o co o T os wabeuo)

s [.]091'6T [i1L7'908 lelst£' ET [o]£E6:8Z ê leer ze . 8 olS6E1Z 1dpeo o = : 1695 6 lug IRF a [olsor TIO EA EE É O lolesT' Lt els8e/1oly 2 0 oa & [legg? Eca s . 216079 — < ER otra : Lelltog'pL [ol86011 [eles9 1] o lolbpSF'6 Le 8 38 8 o 2 o Ss O õ s3 " “ wabeuog loler6'se felL90'Se Lo lol96g 6a 4 O lolles Le [2109897 7 1e]l609'8T LIES ozge = [e1896'EZ mam: 2 Lelé 18'Tz 2 [elet te 8 = lo OEA as 1100 (Ss? S DE O ; o, = Nu an tftiãem $ ISTO 91 mma o forest 8 [elzhZ'vL lolzoz'vL [2194211 o [o] 106'8 so

[0]80L'L Le)1OS'F — 3 8 8 8 = 8 8 s sê q mo e = wabeyuog lolzgesE [o]lLv808 o [3 []g98'57 — ISO 96 [olB95 TZ ———— 2140SE = [olS8V' tz 8 [META SA 8 Lo]lisS1Z SEN [.lo89 0z am T& LlogL6L = 3 oO [elLs981 SL [08/99] fologe'LL 8 lelsopsL ITU? [ol96y'y 12166 & lolEs6'Ei Lol8£L'ZL Leleso6d Fº —2]0/9'8 ma Lol6££'8 [olz8y'Z Lolego'p o o o o o eo o o o o s he es wabejuco

[ol L2S'SE [ols99'r£ o oe [olr£o'6z Io? ol605'9Z pzlolóprt'S: Hear piaoo . . olOLE' EL us Ê loBLLEZITIATASS. eg Lloló18'TE == e ço A LoleLviz e [elEGLOTI— ee [olISZ6TI Ss y (O

LET É . o. E pu So [o]945 Lt lelLOrLL Ss [a] LPB'G Lam: 'S [olLtE'SL 8 [olL86€L & [elizouL e [o]282'8 lelizo'L Ns Lolesp'p ue 8 8 &8$& 8 o o o o 2 Ss 8 ? webejuos o ox [el6tr'8T [el690'2z lolesp'pz Tora - - : LlL08 ET z (óse3) : 28 [el9/6'6L Ss z G LIh6gtt lelrs1'BL 2 ol8o£'L Lo se SL Lelszi' Li” DIeiSo Ss ti À loleetphL TEIA $ lol29TEL [lollsreTL Lalgez 2 [o]966'8 io 8ET 6 = falosg8” LIvIE'R 3 8 o 2 s 7 wafeyuuog v Ve 3 x

S S “ : e lmam* Assinar neta "LL ba "OL pu —— — 124 8 = Ss o " (urBenos) apepisuaqu| meme em meme (9%) OSSDdUWS % o ns ao o oo o e o o n o no o x == o FTF o nO Rs o SS so o E sn $ 38 e o " > o ET o o o í $i LIA os ss o a a] Ss Ar=—[/ ã o = U Ss — ES + z .: 8 rs KR os oO so ES oe — RE & é uu e e a om " À o a q 2 so $ 4ã “ 5 = - |

Í | : EN 8 ! Í o

I I I Í | | | Í | o —— em —— 8 ! Í Í ' H i j j i | Í i Í Í i Í i i dn ido oo bx ” co o e x o o oo o , 1 ' - e- = NE <& 7 7 7 7 7 a So —— (Mu) 10/29 ap oxnyy ap oessosqe ap oesinunung

Ú e o = o o 88 ans 2 -) 6 o [E sê 7 o = ns. Ed o > 65 2 n NE GC 3 es ts rr = 2 x e id : Õ 8 E 3 ? 2 ãê 2 z 2 L

H É é 88 E E - o o8 EF 28 os - o o as vo e E o o Ex o o E e = ss êéê $$ 8 8 º38 o o o o o o 09968 - (%) essewwa esuepna no dO " s o 4 = 3 = ê 3 1º ã a g go o z ; s à s o = do oo = bum À & . os O oa. — “ LL seo sem << =—.. 1. . = e — — —— o Tm == -

JQ

Í o) — º o o o o o o oe oe E=) o Ss F=) o o o o e o e oe o o x ”” ae - (wabeyuos) aperisuagu| o o - o o se e PE Ex) os ? o w o 8 2 o o * o 3êô 8 re a oO E, s 8 o * : ê “O 2 = 2 TE = so o TOO o 3 ço * o É 3 Es & A? o 4 o = Ss 2 º à oo ? o t = * 4 x à « - o =) ES - & o =) E) 09798 - (&,) esseum ua esuepny —

e So qn

FEL ECT ao TES o usoL Ss 8'880L 0'92LE FUEL BS0%A cusn B8TIS! 8 S8'88B9L

ES o: = 2 co z O 8 LL o? NW&=z = z -) o Ss o | £'6vet a nn mm . s rrpirrrommImmmmaNmerepmrrnmmmnrmmmmnmmemnommnmementenvencenamemen- RB n O nO o hn Sinnoh own cowvnue s« 2 2 8 E 2 4S$S$S4S8S<ESS8 Blue op %

- cN o u. 2 o vv o ZSVE TOOL —= Ss 96501601 = Z5/8'181LL ZIBLOLTL . EO9LEZELEIGS FEET 2661 O o Gong ando IOBICL 8 LóLOBlil——=23> [2

AT czoragoL — STA > s CEL BILA ATT —— 5 - Rs

E Úo 8 o si fr. 2 oa se61 "09/27 OLL ELZA | BZIB Bia > o VLOL BG6T — s P 38 Z700'pEOCL —s3 o o o Us) = Pc co o Db: es O ô 8 8 8 S

VW VV VV LS LS uewey apepsuau|

Í 4 ! | ls UV o o [9 o | bi S õ õ õ 5 o o Í = o Did Ex - o o oo EX e Se D- - | 2 j.

QN Le: [a o Se Cs = eo e. o qo . a O Lu. — Ss o o o co o x o o o.” o o o o e o e (wabejros) apepisuagu| e 2 teen (0) 0890 US % D o 38 o non ck 2 2 2 gs e 8 Re Rg 8 2 O "Wo Y TS PoE s Po

MN Pd Í Í j o i i Í 8 i Po ” i Po Po x Í Í Í i Í o Í | | Í Í S Po Po pi Lo Í s É a Í j o > E: Em | 2 | Í £ SS 2 | Í E 1 QRNe o | | CPA id msn | Po | > ão ES j j o ii TBlCLO Í A Y Í "gx 7 Ss q |! 8sS|s E a PESAR E O) a ei 2 IDO norma, os Lu a A Sã i Í E E | Í Í Fo ê | 1 | : ! io s do ndo, oscciadnre: Ss | T T í = | Í Í 1 ! | -” Í j Po i FT E Po o MT ES O 8 | r S38& | ip do o E e- Vl Sis = aq Ss ro-LN-g A õ it ox Í Í 12<s | i 1+ se. | Í e o. | i i ; i Po Í Í i Í j o " eo ” o x 8 ? & sã 3 + e S —— (Mu) 10/29 ap oxny ap oe5.0sqe ap oBóInUtuig Y m— — (%) 0sac o o no E oo o o to o no eo to o o o to o mm & & 6 ON KO 210665 MO ' i x Po | Í j i [A H j É 1 i Í Í o + o wo | : IR EEES o o .: o o " e 8 s

ANDI E 188 8 â PR = * 1 De ão rs o / pe tmagi—& a | NH aE ST ce 888 8 & | EXO so

Í Fotos] er e pop o SN o O o / io * LL o T + + Ds Í Pp Í | 7 Í t i o Po | Í Ss Po | | | & Í | | 7a Í | o | Ex cu o | SS, [ = 1 vão H | i <a Í Í Ss 1 | is Sé | | | = i— [A o / o, «a 1 T T q NS | gi CtE Po | E à [NS —| j É | Í [| o o n o no S - nn * o ' — — es es o Ss ' ' 7 TR so —— (Mu) 19/29 ap oxnjj ap oB3/0Sqe ap oBSINUNUUIC (>)

eo

Õ = 88 RX S a À 33 À | 8 | RÊ o as 9 à o? ã 2 S8 : e ss VW E o o E | s oe :â | 8 O à ºs — : o 8 28 e L og E ! et & 3º ê õ õ8 ? o + | ” o o 4 3 vo nr“ & 38 h sn ; “SA i Ss o e ar AN -—-.... .a.s. m mom om o 000605 0998 - (9%) esseuw wa 2Suepni

= o o - nO a se T6li 9'TOé o —— [eso S AE 2 O/LL ES! — OLE! — Spain 63 DSL se : EXT f —== (09. - ee VE6SL 0ThLL - À 8a: Re O z N Fo e 6 o

QE Zz vL087 6'EV6T 2 o oe Tere = o - o = O nN O 1! O hn O n O n oO

S E SA E SS BSS TR EBI9UEJO|JO! dp %

o o o 1997519 LI1F8'S/6 8 9608 ELOL Ss ó6SLH SOL = I6LVELIL OBES'LLTL : SYYÓ VIE Fzop Tre OLEWLSHL 8 razrassi so ESA FE E . & ESLF'TSLL iadoo mr is a So 8 se o e o L o

E Ss Zz 3 Us) oN

FILE BLITZ EL8h'ZEBZ OELE'6V6Z 8

É eo o to o” o o o o vo o o E) - = o Qo o o o o o o UuBewey apepisuau| e m—. —— (09) ossd us o so o SO mm + Y N O O O Tv nn o — — o O o o o co o o o DS | B |

Í B i | TT | [| | A) 8 | O S Dx | + | nm | eo , 8 por É poe E Eee Í 1" ss O bb i > 9 EF Ss &s | s 8 | I3 & Í se : no FS = o > 3 o o ! & jEF - S co i u TA |" si cN — Z2 | E 55 É E O i E jas8 & — Í o j à ê Lu.

IEABBMHEA i rá À & F Í di | VA 72 à - j À = ..- ! Ee — | vos Í mr ço i ro o [| 8 Pr q 1 7 E «o Mo q À o | e Er * Í o <Ss E à Í 1

Í

Í IO o so qe x o o o e x oo » 1; pe — -- qm 8 ; : " 2» = ——— (MU) 10/29 ap oxnj ap oegó10sqe ap oeóinutwuma TT o õ ns S 235 2o EX) 1 & 8º N À o o sê À a” bh o 2 À Fr es os À o à ' 3 o o TS NS Y Ss [>] E 25 y o a à õs N “E OS o o a o v" a o — 8 23 LL h o 2 + NV = e já o À fo) ao “ " Ú À o vs Ni —- À 33 | -= dA 58 | & o ». e o -”

28 ko EX O RAMO NO = 0 O * Toro sg"yoe o +t o o o o o o nNaag - (04) PESE IA PÁNPAPNIA

So " s ã o = E 2 o > = o $ à 3 o 5 $ o CT ã 2 ã ” = o o no - - e Ss oO gx O 2 a O — no e o mm i o Ss ez -o o o Ss o o Es) o = o x | os — (wabeyuos) apesisuaqu| o o o A o se = y z o 28 * ou 4 o Ss SS o as ss E 835 1 eo Es ê O 24 35 o ns Lu. * x v o o ê ss : ss º8 2 e o8 ÕÔ so e = o 26 o Oo R- ” bi | x na a o . o Ao o o SS So ; 09898 - (9%) esseuw ue esuepny sSSP 8 no z " LEVe Sasso TOS4 = o = 7 Loo: s « LBLLL a. 6 uu

LLIEL = SG TSVL 8 = ? 08691 = 07h21 o É Ss o 8 = a cn o - eo Fo 8 8 u. o

SS =Zz= o o o ox eo 8 o o e o ON ON ON ON ONoOoNOoNon ong O o O S&S O rms Dm O O 5 6 € E MO O O RW T BIOUBIANO! SF %

Tire ss A o oO o 628Z 819 95/08/26, s VALOUALOL a ganr = 068 L 891 o Fa sort: : ELhh 127] LL OLSECSOL 15250, 8EOE'PLELEEDE [FEL us ses | . à 1 as SOSTSIEL Isso BIO, — É C096'LHLL Lust te? O io o.o 2: O 8 u. õ

E Ss Zz wu o no e L91V'91/T 01LV'TEBT VBBZ'LG6Z 8 8

H | o do ro à o o o On o o o Nº N or = o o o o o o o o UBWEYN apepisuaqu| eee ne reeno (9%) OSSOS % o o Soo o oo co o x e o co o x e o Es o & o o 2 “Ss | 1? [| Fr i H i U | i Í A & Í o

Í V Í STTTAS | Í Ss | Í | Í so É j H o Í PA Í i o , | | i o Í | | E | | | E | de Er demenas E T jo T i e F us j H ! ZES: Í | NS | | FS Í a | | & ns 11 ES 11 ue | ! o) Po í Yu | i o. vo suneea 10H sedeada UÉ o : " Ez | red O | > | £É s Í SE — " = o a a é â Í | | | | | ! | u i 8 i VW = Í | / W ES à " | = EX To 1 mr o | YU x = Í fios | 7 NS | o "7 Po mw OS e o f Bar s Í 2<E i 2 o Í | E i Po ij ” | h i o xo ei x “Ss o o « x “o o o o ' ' ' ' vT.7 vm sm Tv à = o S m—— (MU) 10/29 ap oxny ap og510sqe ap oBeóIinutuiig -

o o z vo eo 2é 2 o 5º o o vw se nS o 2, Nm 2 os nº à * ' CN 8 o : 8 E O É So o — E ANO go 2 os uu. 3 8 x ss e Fm. T ê OS es 8 2 7 28 2 o os Ex o 2 o vo

E 3º so e mnCcon Tm a or o oO 0 O O0OOoO0Oo0oàcoo Ss t naag - (94) pec nn PÁNPNNIW -AMQ a Fo s S 8 o E > t E 2 a o ã ê 3 = É o s E Ss = no e 2o o TZ o = “O eo — Fe) o o - dd S o e o o o Õ Ss Õ 5 ê ê ê ê v Ux) R -- (wabejuos) apepisuagu| o Pa) - o o o oo vo 8º

SE 2 o so KR ou o FM 3 o ss Ts 2 E ss z N 3 85 o e

KR 2 PD Es = 8 + Lu. = & o 6 T oo -E 23 8 eo ou o Ss 3 28 os o so - o o e anova S O go SS ST SS STO 00O SS 0968 - (9%) essew wa esuepn o o o 6 Tre - Cc ooL o 6'9001 8 LES0L se 2

CUL 601EL

DEV BIG 8

O TVL YES 8 & 8 7 DO 7 M FO) o ? == é 6 os o

Ê

E o Zz Á 2 o o o 8 o oo o O O NO O 9 O O O DO O O O N/D O ON se e O e O hn NU OSS O on o x bx mm. cn es BluBJagas 9) %,

| 6058'SSG EEE 0y95 09E |

O on 99LTEL9 Si

S ZLVOBL6 E cesso ELLA | e 1761 go, 22 262 86 LATA LOLTISEL FASSO POBEILEI TogT IEA" 1608 IEEES TEL 8 erootos sl E . 696L V69L - 28EL0'9pLZL — 8 vm

É O (8 8 O q NEL

À E ll =

É 1 o Fe) Es LLVO'SUT 9EB9'TEBZ CUST 1560 8 LOO'C/OD s | o o on . oe O o o o o o es e - - o o o o o o o o Uuewey apepisuaqu|

— — (9%) osoduws % w =-o qn OO &À v TT à O mM 2 + = — — o o oe o & co so o soe : Í Í Í Ss 1 Pe | 2 Í = i | | FER |

Í Í SS dd AN SDL É ! Í ss os | Í nO q i xe fiTog= N,iXlo | | E 1 T Sose Em | Í SETE | o Í | = 26) | | So Lo Se nº j À. HH rsrs s rs E [entao 1 i T j - ss | > iu E? Í Í i | E EE 8 jo | is iRxmo &— Í | o io ie a o ' i O ! PE mo | a O | | dA | É 7 S i | o z | Í out q j i E: O | A] ig go rA12: 8 PEER o i 13 & | | é LL Í Í i Í | Po o do do | AS

FADA AA Í Si mig Í Í Í Í | Vega Í | Ee o | ! SE do do | | Oo" i i 1 ESSO | 1 io | Í nox Í Í Í j | nn íisgio Í Í j L do NES do do | - ro AS a Aja Í i pd pasmo Í « | Í Í | BE8|: | | | | i E<Ai Po ! i Í Í Í Í Í i | 1 |] q t Í Í i i i o ce eo o o o o eo os —- to 1 — — e os o — = 7 ' “ y PS M ————— (MU) 10/29 9p oxnyy ap oeó1osqe ap oeóinuruiia o

— — —— (9%) OS uo o (%) % x =no Ôo oS à 2 y NnN O O |O Y à O —. o o o o o co o co co Ss ox o s 5 & ES o

SOS OS O

TS gem | ns! o fl o LFX OR q 3gs et | / |) “

À SIN A) 8 | Vá Po e e so = o = EH O = a PRKS 2 &— se DTM E Tv so 3 U SI, os =—— DES a so — s£ amas s az -.a u. & to% 5 es o Pr | 8<º | = TD 8 JU o |/ a es 7 no

VÁ ES

UNS os 3 Ts n" LDintia R | nn HT 2 SE [5 2“ e — o so oo n o Es Ss o o 2 ': 7 & Y x No —— (Muw)10/29 ap oxny ap oe1osqe ap oBeósinuruia m— o = (04) OS9C WO % Ss 8 oe o + os o co o io e o o o o & o o vo € | Ç ”

SET R & Í : SSEo fo 8 = Í O so y o | SSD Y or nx 8 o = Õ ed [2 AS 2 28 ST gd——— fo 4 8 Pr Es | (S8 x = | o 9 ES & Í -— o Nú N i o Z SE se | S oo nºs Ss Í 8 qo W FOR N ã — > =" oe Tt E A 47X E 88 e Sos à LITE | ess é Ego [ L. Ds — |

Í fá g. eg | a F a / um SN & EN 28 "SN o! aos Oo: SS a | Tou” o Y nte 3 FE Í | Ego o o A S TB s BS nº = ' 7 " % Ss = & o o 7 (Mu) .oje? ap oxny ap oeíú10sqe ap oBSINUIUWIA QN

“ — — —. 9) 0S9 Uu & o x oo o o c o o 2 2 & Ss 8 & RW R $ So 8 | = | EB | is d | SS i meo À Or | oo O i 1! o ; NX D FAT isto | 5 gÃo | Í E ig LAI ico | Se) x | i Uado | | & EM S o | j Soz|e & Í Í SO O à o mm a En gos Ss Í is XI e à “no | jp rr > n | | "ag S MT sa&g zo | SqEsãa 8 ooÉ | IN É e O | ri de 288 = i Í 1 AR -

Í Í Dx VV [( 2 | & vio

Í N À EE i mm E E FT o = O 50 - o Í " í Ses | tá | mm to lo | = ! NNO |8 i £ en 3 Í 2 â ! "= j 27)Tr 2 sã E. FP Es 8 |

À | | 1 Í Í i | | i Í É ó = o O o non o o - o o N ' - = o Ex! Ôo o P ' ' ' ' ' x es o == (MU) 10/29 ap oxnj) ap 02510sqe ap oBSINUIUNIA Í

= ms e cima (04) 0890 US % e so o oo co o v es o co o o = & o o o Ss so o so

Í To | | | o PerSS | Í Lt ESSO | | i ro: | j Nos | aUNQ | j Í INQON | | noso a | Í — Xe Í ! 8 8 "x Í | Ss | EE “<o TA= | | 1 í Í j Í i x Í 7o Í S | i FP ES Pp Í Ex DA j NOS O j o e 6 E —— S8 1X oc os | QN nl | SS ! i Í = Os Í S Mu /1io adto | = 344) Sê 8 | Ê jd | : 2 i > ERA 1 | ot É T7 E j si T ! - ES Tá Z+- ÊR O z DE L e Cam uu. 2 ROO o " Po bh 00 o > STS | s à TTI- o 8 o ul 2 - o os a ses E“ À: i

Í Í o Í i á Edo Í i | i

À H H j i i Í Í o o o v ho) a o qn xo s 7 7 Te Sl (Mi) 10/69 op oxnIs op osói09qe op osóInuuia = o o nao (04) 0890 WO 4% o o ; o oo : o oe o x eo“ = = E FR & & & O O SO so i —- Õo Po PES OO L H NO ms i E o Í r mm Í as Ss Po NBR OS Í q " i falo Pa s H 2 gro T S | 2 ga rá | | ES Í [o Í ! SAL | | 2elo | PRÉ & ES FE PS É Sem RR | 8 ps Ze SO Í Ss j o pesei | j Pq Dmwo | Í Po undig Í Í so DE sS$s|8 | 2 x |: A AAA E O j = os i Ps Sw + nº — A. Í "E LL | | | E om Í | [= Vos | UFES & i i ee A | | ns Í o Cintos õ seno —& í Í E co OS Í Í SEO | Í TEL 8 | una 8

E egs | = o E<Ã | i o | 1 SNI o 4" é“ SS q TT + %$T QT 3S- “Ti —— (MU) 10/29 ap oxnyy ap oed/0sqe ap besmnânuio* ps bs ,

o = em ameno (0) OSS US 9%, m — à o o o O O | O Y "à O O |O Ty à Ss TOT T $$ &S o À o mw o” ww no 4 IE) m G - vE3 9 Í FEM & SIS O i BS OS ! mos O | ses Ex no o un QU " ES ms o" 8 LU 2) TAH ES ss A em =| ZU TI = e EsLE LL lg x | 7 RS) Ss S Ss Canta O N nº So « RAO N N =.) = - u O e " o!Tis a - Css go o TES sc Tv & E) re <XO ns = RA : o P E — ra E

PP VV Se o e niaa— A ES+TO——— ps ses: õÕ | / EST = Tor ooo mom | | Ton|8 o 1 Tia Toe 288 8 Pd s mo Es) o o o no sc O Go Ss ' v us o LD o a o —— (Mu) 10/29 ap oxnjy aporóiosqe ap oeóinutwWnNQ

> = — (9) 0801 wo 4%, o oo n o o e nn o 1 or = —.— o EM co oo ms nm o o Ss | | Pote

Í Í Í q ! DÁ Í >=

Í IPES O Í Í | Mm AeaN E Í 1 | java o Í Exa 3 i i | Ôo SS Í j 8 T Not A / Ft Í [2 v4o | [UA 2 dg L | ig o) Í DR Po EEE RT O] | Í i o Í io E Í Í | — Í = se i i | " É RS Po PoE E Í i Í Ds Í | Mr Í j Í Í > Po Por AA 1 | E * E 2» PI gg OQ po dE SE T = F b - Í o Do! DES O CR E Px FRSE Í ê o | ANO & Í Í m| DRT Í Í x PIXS 6 Í | o ess Í —, 35 j Í PTS Í o do m—o A NA > PS Í - Ss jesr & Í e OS Í | 8 Í 2 Í Í | â Í Í

Í Í Í Í | i i j É À VA j j j o | Í sn

Í Í Í

Í Í Í i Í 1 ro Po j j j j ie o Í Í Í rs 7 o oo o o o o o o o & ': ç 7 & Ss CS > [) (NU) 10/29 ap oxny ar oeó10sqe ap oBóIinutWIAa

— — —— (9%) osod wu. - (%) % qs =os o OO mw | Y à O O O T à O Or Fr—.—-— & o e e o o oo so o so TS io Í | | is ! Í Í Í É É É — o É | PES O [e | vOS = 11 | | <$2 [| | TON PE ant RR o Pd e NT"YT-aN o i i Y a Po Poa " e |! 28 8 i Í TES 2 1 Í 2<F a DI

E PS | Í j/ 1 Í 1 Í Pl Í ha a somendomoa 8 E | 7 > SW E | Í VES 9 io i ' o = 3 [2 Ri i oNN in ”” | Í 2: Í SRS = 2 1 o Í rom 8 g Co | o Ss io =. | se 2 Tv i ni Í ugão Sã oO Í > e FF E E = ! DE] 2<s CR ! ão 9º i Í Í

Í Ã H j j Íi io Í | Í Í o ! 8 1 j i | Í - i De. ess 8 | NQO) O Í Emi  eSTLo 2 ! u Bm | Po Í e nu!" Po Í Ber 8 | | E a | | Ss E o Po [=) + | Po DN i j o o o o o o nO = ' 7 o s SS No o — (Mu) 10/29 ap oxnyy ap »2ó10sqe ap oBóINULUIA

8 de 3 8 EE o o EN 2 o 2 Ss à o à E = o o nn Ss E , = 1 - OS ú e TN - 2 2a Ts Lu.

E csssan— * 2 * ” " ss sá : o be i o o o o o o o o o o f=) Ss o o x Es (wabBequos) apepisvayuy o es o 2 =

E

E e F8 2 d E à o ó E < 2 + e

D $ ty ó À s o Re o > 2 4 2 O Si = L o NY — | j o ———-—,

Y Ee 8 8 83 8 º o o o o o o o EA T Ô E - (wabeyuos) apepsuaquy

"> peso E

PRESS Í voo e H mr Do

Í UNS O Í Es F t | NIRO Porão o i o |eafia CX É = o Í “ o [Lg O———— DES 9 Fo Ss à zZ2:s p— Í MSDN & OE bo NS o" o Em " ão O sue 2 Ee =. —- nº S io ss > E o inggo oú8o É i ê > io o — o o & BERToCÁTO UP —— 35 O Ee<S o FE o mê = mo e SR. L | na e <E a é ! v Do | Ss [DIZER | | Í - == se SE 9ES A 3 neo sS = >: Nom & oz SER 5 À nm o oZ No noso oa Ne a | eg! 8 SE jE<T sã | = 8. o + uu â Rg 2 2a co = ;

ED Í ; Í o o un à n O nn O À O 1h Ô m SS SS SOS mm mm Qd QN 807080 o ÍMUI) 1OJBO OP OXNI 9P OBÍJOSAE ap OBSNUIWIA

RESUMO “FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO I, PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO IT, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO 1” Formas alternativas de Composto 1, processos para reproduzi-los e métodos para tratar pacientes usando as mesmas.

N N Oo q E >o > -N 7 Í >. 2º Z/ ". =

H