BR112020002939A2 - polimorfos e cocristais de roxadustat - Google Patents

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Divya Jyothi KALLEM
Rajesh THIPPARABOINA
Deepika Pathivada
Vishweshwar Peddy
Shanmukha Prasad GOPI
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Dr. Reddy¿S Laboratories Limited
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Abstract

A presente invenção provê Forma cristalina-¿ de Roxadustat, Forma cristalina-¿ de Roxadustat, processo para a preparação de Forma cristalina-¿ de Roxadustat, Forma cristalina-¿ de Roxadustat e composições farmacêuticas das mesmas. A presente invenção também provê cocristais de Forma RLP de Roxadustat, Forma RNM de Roxadustat e Forma RU de Roxadustat, processo para sua preparação e composição farmacêutica das mesmas.

Description

POLIMORFOS E COCRISTAIS DE ROXADUSTAT CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção provê formas cristalinas, solvatos e cocristais de Roxadustat, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O Roxadustat (I) ou FG-4592 é quimicamente conhecido como ácido [(4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi- isoquinolina-3-carbonil)-amino]-acético. É um inibidor oral de molécula pequena das HIF prolil hidroxilases, ou HIF-PHs, na Fase 3 do desenvolvimento clínico para tratamento e prevenção de distúrbios associados a HIF, incluindo anemia na doença renal crônica ou DRC, isquemia e hipóxia.
[003] O número de patente US 7323475 B2, Exemplo D-81 (e), por referência Exemplo D-78 (d), divulga um processo para isolamento de roxadustat por concentração de fases orgânicas (EtOAc/Metanol) sob vácuo.
[004] O número de patente US 8883823 B2 divulga Formas cristalinas de roxadustat e seus processos para a preparação. As formas cristalinas são designadas como Forma A, Forma B (hemi-hidrato), Forma C (solvato de hexafluropropan-2-ol) e Forma D (DMSO: Solvato aquoso). Ainda divulga vários sais de roxadustat e roxadustat amorfo.
[005] O número de patente US 9206134 B2 divulga várias Formas cristalinas de roxadustat e seus processos para a preparação. As formas cristalinas são designadas como Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI e Forma VII.
[006] A ocorrência de diferentes polimorfos é possível para alguns compostos. Um único composto pode dar origem a uma variedade de formas sólidas com propriedades físicas distintas. Essa variação nas formas sólidas pode ser significativa e pode resultar em diferenças nos produtos farmacêuticos em relação à solubilidade, à biodisponibilidade, à estabilidade e a outras propriedades. Como as formas polimórficas podem variar em suas propriedades físicas, as autoridades reguladoras exigem que sejam feitos esforços para identificar todas as formas polimórficas, por exemplo, cristalinas, solvatadas etc., de novas substâncias farmacológicas.
[007] A existência e o número possível de formas polimórficas para um determinado composto não podem ser previstos, e não há procedimentos “padrão” que possam ser usados para preparar formas polimórficas de uma substância. No entanto, novas formas de um composto farmaceuticamente útil podem proporcionar uma oportunidade para melhorar as características de desempenho dos produtos farmacêuticos. Por exemplo, em alguns casos, formas diferentes do mesmo fármaco podem exibir taxas de solubilidade e dissolução muito diferentes. A descoberta de novas formas polimórficas aumenta a seleção de materiais com os quais os cientistas da formulação podem projetar uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável de um fármaco com um perfil de liberação direcionado ou outras características desejadas. Portanto, permanece a necessidade de preparar formas polimórficas novas e estáveis de Roxadustat.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Uma primeira modalidade da presente invenção provê uma Forma cristalina-γ de Roxadustat caracterizada por uma PXRD compreendendo os picos em cerca de 6,56; 7,87; 9,22; 13,15; 18,22; 19,80; 20,94; 25,20 e 29,54 ± 0,2° 2θ. Uma modalidade, a invenção provê uma Forma cristalina-γ de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD tendo picos adicionais em cerca de 13,95 e 22,85 ± 0,2° 2θ.
[009] Uma segunda modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação da Forma cristalina-γ de Roxadustat, compreendendo: a) dissolver o roxadustat em ácido fórmico; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar a Forma cristalina-γ de Roxadustat; d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0010] Uma terceira modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação da Forma cristalina-γ de Roxadustat, compreendendo; a) dissolver o roxadustat em ácido fórmico; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) adicionar anti-solvente à solução de Roxadustat; ou adicionar solução de Roxadustat a anti-solvente; d) isolar a Forma cristalina-γ de Roxadustat; e) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0011] Uma quarta modalidade da presente invenção provê uma Forma cristalina-δ de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD compreender os picos em cerca de 6,57; 9,21; 18,10;
19,67; 20,86; 25,10 e 29,47 ± 0,2° 2θ. Em uma modalidade, a invenção provê uma Forma cristalina-δ de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD tendo picos adicionais em cerca de 13,02; 13,84 e 22,78 ± 0,2° 2θ.
[0012] Uma quinta modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação da Forma cristalina-δ de Roxadustat, compreendendo; a) formar pasta fluida de Forma cristalina-γ de Roxadustat em água; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar a Forma cristalina-δ de Roxadustat; d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0013] Em uma sexta modalidade, a presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo; Roxadustat e prolina.
[0014] Uma sétima modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e L- prolina.
[0015] Uma oitava modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e L- prolina, designado como uma forma cristalina RLP de Roxadustat, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos em cerca de 3,57; 7,15; 10,17; 10,74; 17,94 e 21,29 ± 0,2 2θ°. Em um outro aspecto, a presente invenção provê forma cristalina RLP de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD tendo picos em cerca de 9,54; 14,31; 19,17 e 25,22 ± 0,2 2θ°.
[0016] Uma nona modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP), compreendendo; a) triturar ou contactar em solução o Roxadustat com L- prolina; b) opcionalmente, aquecer a mistura da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP).
[0017] Uma décima modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP), compreendendo; a) prover/dissolver solução de L-prolina com Roxadustat; b) opcionalmente, aquecer a mistura da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP).
[0018] Uma décima primeira modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP) compreendendo a etapa de cristalização de Roxadustat e L-prolina a partir de solventes ou misturas de solventes compreendendo água, metanol e acetona.
[0019] Uma décima segunda forma de realização da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo; Roxadustat e Nicotinamida.
[0020] Uma décima terceira modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e Nicotinamida, designado como uma forma RNM cristalina de Roxadustat, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos em cerca de 6,24; 10,84; 18,86; 22,20; 23,37; 26,41 e 29,24 ± 0,2 2θ°.
[0021] Uma décima quarta modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de
Roxadustat (forma RNM cristalina), compreendendo; a) prover/dissolver solução de nicotinamida com Roxadustat; b) opcionalmente, aquecer a mistura da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma RNM cristalina).
[0022] Uma décima quinta modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo; Roxadustat e Ureia.
[0023] Uma décima sexta modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e Ureia, designado como uma forma cristalina RU de Roxadustat, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos em cerca de 7,74; 14,79; 17,84; 18,39; 19,41; 20,89; 22,29; 23,22; 24,64 e 29,34 ± 0,2 2θ°.
[0024] Uma décima sétima modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma cristalina RU), compreendendo; a) prover/dissolver solução de ureia com Roxadustat; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma cristalina RU).
[0025] Uma décima oitava modalidade da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo formas cristalinas de Roxadustat selecionadas do grupo que compreende Forma-γ, Forma-δ, Forma RLP, Forma RNM e Forma RU ou misturas das mesmas juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0026] A Figura 1 ilustra o padrão de difração de raios
X em pó (“PXRD”) da Forma cristalina-γ de Roxadustat obtida a partir do exemplo 1.
[0027] A Figura 2 ilustra a análise termogravimética (TGA) da Forma cristalina-γ de Roxadustat obtida a partir do exemplo 1.
[0028] A Figura 3 ilustra o padrão de difração de raios X em pó (“PXRD”) da Forma cristalina-δ de Roxadustat obtida a partir do exemplo 5.
[0029] A Figura 4 ilustra a análise termogravimética (TGA) da Forma cristalina-δ de Roxadustat obtida do exemplo
5.
[0030] A Figura 5 ilustra o padrão de difração de raios X em pó (“PXRD”) do cocristal de Roxadustat com L-prolina preparado pelo método do exemplo 9.
[0031] A Figura 6 ilustra ORTEP de elipsoides de Deslocamento de cocristal (Forma RLP) de Roxadustat•L- prolina (1:1) são desenhados no nível de probabilidade de 50% e os átomos de H são mostrados como pequenas esferas de raios arbitrários. A linha tracejada indica ligações de hidrogênio.
[0032] A Figura 7 ilustra o padrão de difração de raios X em pó (“PXRD”) do cocristal de Roxadustat com Nicotinamida preparado pelo método do exemplo 14.
[0033] A Figura 8 ilustra o padrão de difração de raios X em pó (“PXRD”) do cocristal de Roxadustat com ureia, preparado pelo método do exemplo 15.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0034] Com base em uma estrutura química, não se pode prever com algum grau de certeza se um composto cristalizará, sob quais condições ele cristalizará, quantas formas sólidas cristalinas do composto poderão existir ou a estrutura de estado sólido de qualquer uma dessas formas.
[0035] A presente invenção resulta da descoberta das formas sólidas de Roxadustat. A presente invenção também provê novos cocristais de Roxadustat.
DEFINIÇÕES
[0036] As seguintes definições são usadas em conexão com a presente invenção, a menos que o contexto indique o contrário.
[0037] “Hidrato” refere-se a um complexo formado pela combinação de Roxadustat e água. O termo inclui hidratos estequiométricos, e também não estequiométricos.
[0038] “Solvato” refere-se a um complexo formado pela combinação de Roxadustat e um solvente.
[0039] “Cocristal” como usados na presente invenção é definido como um material cristalino compreendendo dois ou mais compostos dos quais pelo menos dois são mantidos juntos, em que pelo menos um dos compostos é um formador de cocristal. O “formador cocristalino”, como usado na presente invenção, é definido como um componente com o qual o Roxadustat é capaz de formar cocristais. O cocristal anterior faz parte da rede cristalina.
[0040] Os termos “cerca de”, “geral”, “geralmente” e similares devem ser interpretados como modificadores de um termo ou valor, de modo que não seja absoluto. Tais termos serão definidos pelas circunstâncias e pelos termos que eles modificam à medida que esses termos são entendidos pelos técnicos no assunto. Isso inclui, pelo menos, o grau de erro experimental esperado, erro de técnica e erro de instrumento para uma determinada técnica usada para medir um valor.
[0041] O termo “forma cristalina” indica que o Roxadustat está presente na forma substancialmente cristalina. “Substancialmente” cristalina indica que pelo menos 80%, de preferência 90% ou 95%, mais de preferência todo o Roxadustat é a forma cristalina. Em outras palavras, “forma cristalina” de Roxadustat indica Roxadustat, que não contém quantidades substanciais, de preferência, não contém quantidades visíveis, de quaisquer outras porções cristalinas de Roxadustat, por exemplo, mensurável por análise de difração de raios-X em pó.
[0042] O termo “opcional” ou “opcionalmente” é considerado como o evento ou a circunstância descrito(a) no relatório descritivo pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ocorre e casos em que não ocorre.
[0043] Uma primeira modalidade da presente invenção provê uma Forma cristalina-γ de Roxadustat caracterizada por uma PXRD compreendendo os picos em cerca de 6,56; 7,87; 9,22; 13,15; 18,22; 19,80; 20,94; 25,20 e 29,54 ± 0,2° 2θ. Em uma modalidade, a invenção provê uma Forma cristalina-γ de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD tendo picos adicionais em cerca de 13,95 e 22,85 ± 0,2° 2θ.
[0044] Em uma modalidade, a presente invenção provê a Forma cristalina-γ de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD substancialmente como mostrado na Figura 1.
[0045] Em uma modalidade, a presente invenção provê a Forma cristalina-γ de Roxadustat caracterizada por TGA, como mostrado na Figura 2.
[0046] Uma segunda modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação da Forma cristalina-γ de
Roxadustat, compreendendo; a) dissolver o roxadustat em ácido fórmico; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar a Forma cristalina-γ de Roxadustat; d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0047] Nas modalidades da etapa a) envolve que a solução pode opcionalmente ser tratada com carbono, terra de diatomáceas calcinada por fluxo (Hyflow), ou qualquer outro material adequado para remover a cor e/ou clarificar a solução. Na etapa a), dissolver o roxadustat no solvente compreendendo ácido fórmico.
[0048] As temperaturas de dissolução podem variar de cerca de 0°C a cerca da temperatura de refluxo do ácido fórmico, ou menor que cerca de 120°C, menor que cerca de 110°C, menor que cerca de 100°C, menor que cerca de 70°C, menor que cerca de 40°C, menor que cerca de 20°C, menor que cerca de 0°C ou quaisquer outras temperaturas adequadas, desde que seja obtida uma solução translúcida de roxadustat sem afetar a sua qualidade.
[0049] Opcionalmente, a solução obtida acima pode ser filtrada para remover quaisquer partículas insolúveis. As partículas insolúveis podem ser removidas adequadamente por filtração, centrifugação, decantação ou quaisquer outras técnicas adequadas. A solução pode ser filtrada passando papel completo, fibra de vidro ou outro material de membrana ou um leito de um agente clarificador, tal como celite ou Hyflow. Dependendo do equipamento usado e da concentração e da temperatura da solução, pode ser necessário pré-aquecer o aparelho de filtração para evitar a cristalização prematura.
[0050] A etapa c) envolve o isolamento da Forma cristalina-γ de roxadustat que pode ser efetuado, se desejado, por quaisquer métodos adequados, incluindo resfriamento, resfriamento rápido, concentração da massa, adição de anti-solvente, adição de cristais em sementes para induzir a cristalização ou similares. O ato de mexer ou outros métodos alternativos, tal como, ato de mexer, agitação ou similares, também podem ser empregados para o isolamento.
[0051] As temperaturas adequadas para isolamento podem ser menores que cerca de 100°C, menores que cerca de 80°C, menores que cerca de 60°C, menores que cerca de 40°C, menores que cerca de 20°C, menores que cerca de 20°C, menores que cerca de 10°C, menores que cerca de 5°C, menor que cerca de 0°C, menor que cerca de -10°C, menor que cerca de -20°C ou quaisquer outras temperaturas adequadas.
[0052] A Forma cristalina-γ de roxadustat isolada pode ser recuperada por métodos incluindo decantação, centrifugação, filtração por gravidade, filtração por sucção ou qualquer outra técnica para a recuperação de sólidos sob pressão ou sob pressão reduzida. O sólido recuperado pode opcionalmente ser seco. A secagem pode ser realizada em um secador de bandejas, forno a vácuo, forno a ar, secador a vácuo de cone, secador rotativo a vácuo, secador de leito fluidizado, secador giratório de flash, secador de flash ou similares. A secagem pode ser realizada em temperaturas menores que cerca de 100°C, menores que cerca de 80°C, menores que cerca de 60°C, menores que cerca de 50°C, menores que cerca de 30°C, ou a quaisquer outras temperaturas adequadas, em pressão atmosférica ou sob pressão reduzida. A secagem pode ser realizada por qualquer tempo desejado até que a qualidade exigida do produto seja alcançada. O produto seco pode opcionalmente ser submetido a um procedimento de redução de tamanho para produzir tamanhos de partículas desejados. A moagem ou micronização pode ser realizada antes da secagem, ou após a conclusão da secagem do produto. As técnicas que podem ser usadas para a redução do tamanho de partícula incluem, sem limitação, moagem de esferas, rolos e martelos e a jato.
[0053] Uma terceira modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação da Forma cristalina-γ de Roxadustat, compreendendo; a) dissolver o roxadustat em ácido fórmico; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) adicionar anti-solvente à solução de Roxadustat; ou adicionar solução de Roxadustat a anti-solvente; d) isolar a Forma cristalina-γ de Roxadustat; e) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0054] Nas modalidades da etapa a) envolve que a solução pode opcionalmente ser tratada com carbono, terra de diatomácea calcinada por fluxo (Hyflow), ou qualquer outro material adequado para remover a cor e/ou clarificar a solução. Na etapa a), dissolver o roxadustat no solvente compreendendo ácido fórmico.
[0055] Opcionalmente, a solução obtida acima pode ser filtrada para remover quaisquer partículas insolúveis. As partículas insolúveis podem ser removidas adequadamente por filtração, centrifugação, decantação ou quaisquer outras técnicas adequadas. A solução pode ser filtrada passando papel completo, fibra de vidro ou outro material de membrana ou um leito de um agente clarificador, como celite ou Hyflow. Dependendo do equipamento usado e da concentração e temperatura da solução, pode ser necessário pré-aquecer o aparelho de filtração para evitar a cristalização prematura.
[0056] As temperaturas de dissolução podem variar de cerca de 0°C a cerca da temperatura de refluxo do ácido fórmico, ou menor que cerca de 120°C, menor que cerca de 110°C, menor que cerca de 100°C, menor que cerca de 70°C, menor que cerca de 40°C, menor que cerca de 20°C, abaixo de cerca de 0°C, ou quaisquer outras temperaturas adequadas, desde que seja obtida uma solução translúcida de roxadustat sem afetar a sua qualidade.
[0057] Nas modalidades da etapa c) envolve adicionar anti-solvente à solução obtida na etapa b) ou adicionar a solução obtida na etapa b) ao anti-solvente, em que a solução é feita na etapa b) com apenas ácido fórmico. Após a adição de anti-solvente, a massa reacional pode ser mantida de 15 minutos a 24 horas.
[0058] O anti-solvente adequado usado na etapa c) inclui, mas não está limitado a: alcanos, tais como, n-pentano, n- heptano, n-hexano, n-heptano ou similares, éteres, tais como, éter dietílico, éter metil-terciário butílico, éter diisopropílico, éter de petróleo ou ciclo-hexano semelhante ou misturas dos mesmos.
[0059] O isolamento da etapa d) pode ser efetuado, se desejado, por quaisquer métodos de separação adequados, tais como, precipitação, filtração, centrifugação, extração, tratamento ácido-base, por raspagem ou mexer o recipiente, meios convencionais de isolamento e refino, tais como,
concentração, concentração sob pressão reduzida ou por uma combinação desses procedimentos.
[0060] As temperaturas adequadas para isolamento podem ser menores que cerca de 100°C, menores que cerca de 80°C, menores que cerca de 60°C, menores que cerca de 40°C, menores que cerca de 20°C, menores que cerca de 20°C, menores que cerca de 10°C, menores que cerca de 5°C, menores que cerca de 0°C, menores que cerca de -10°C, menores que cerca de - 20°C ou quaisquer outras temperaturas adequadas.
[0061] Uma quarta modalidade da presente invenção provê uma Forma-δ de Roxadustat cristalina, caracterizada por uma PXRD compreendendo os picos em cerca de 6,57; 9,21; 18,10; 19,67; 20,86; 25,10 e 29,47 ± 0,2° 2θ. Em uma modalidade, a invenção provê uma Forma cristalina-δ de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD com picos adicionais em cerca de 13,02; 13,84 e 22,78 ± 0,2° 2θ.
[0062] Em uma modalidade, a presente invenção provê a Forma-δ de Roxadustat cristalina, caracterizada por uma PXRD substancialmente como mostrada na Figura 3. Uma Forma-δ de Roxadustat cristalina, que é um hidrato.
[0063] Em uma modalidade, a presente invenção provê a Forma-δ de Roxadustat cristalina, caracterizada por TGA, como mostrado na Figura 4.
[0064] Uma quinta modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação da Forma cristalina-δ de Roxadustat, compreendendo; a) formar pasta fluida de Forma cristalina-γ de Roxadustat em água; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar a Forma cristalina-δ de Roxadustat;
d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
[0065] Nas modalidades da etapa a) envolve que a solução pode opcionalmente ser tratada com carbono, terra de diatomácea calcinada por fluxo (Hyflow) ou qualquer outro material adequado para remover a cor e/ou clarificar a solução. Na etapa a), formar pasta fluida de Forma cristalina-γ de Roxadustat em água.
[0066] A formação de pasta fluida de Forma cristalina-γ de Roxadustat em água pode ser menor que 24 horas, menor que 20 horas, menor que 16 horas, menor que 12 horas, menor que 8 horas e menor que 4 horas.
[0067] A etapa c) envolve que o isolamento da Forma cristalina-δ de roxadustat pode ser efetuado, se desejado, por quaisquer métodos adequados, incluindo resfriamento, resfriamento rápido, concentração da massa, adição de um anti-solvente, adição de cristais em sementes para induzir a cristalização ou similares. O ato de mexer ou outros métodos alternativos, tais como, ato de mexer, agitação ou similares, também podem ser empregados para o isolamento.
[0068] As temperaturas adequadas para isolamento podem ser menores que cerca de 100°C, menores que cerca de 80°C, menores que cerca de 60°C, menores que cerca de 40°C, menores que cerca de 20°C, menores que cerca de 20°C, menores que cerca de 10°C, menores que cerca de 5°C, menores que cerca de 0°C, menores que cerca de -10°C, menores que cerca de - 20°C ou quaisquer outras temperaturas adequadas.
[0069] A Forma cristalina-δ de Roxadustat isolada pode ser recuperada por métodos incluindo decantação, centrifugação, filtração por gravidade, filtração por sucção ou qualquer outra técnica para a recuperação de sólidos sob pressão ou sob pressão reduzida. O sólido recuperado pode opcionalmente ser seco. A secagem pode ser realizada em um secador de bandejas, forno a vácuo, forno a ar, secador a vácuo de cone, secador rotativo a vácuo, secador de leito fluidizado, secador giratório de flash, secador de flash ou similares. A secagem pode ser realizada em temperaturas menores que cerca de 100°C, menores que cerca de 80°C, menores que cerca de 60°C, menores que cerca de 50°C, menores que cerca de 30°C ou a quaisquer outras temperaturas adequadas, a pressão atmosférica ou sob pressão reduzida. A secagem pode ser realizada por qualquer tempo desejado até que a qualidade exigida do produto seja alcançada. O produto seco pode opcionalmente ser submetido a um procedimento de redução de tamanho para produzir tamanhos de partículas desejados. A moagem ou micronização pode ser realizada antes da secagem, ou após a conclusão da secagem do produto. As técnicas que podem ser usadas para a redução do tamanho de partícula incluem, sem limitação, moagem de esferas, rolos e martelos e moagem a jato.
[0070] Uma cristalização por resfriamento de Roxadustat a partir de solvente de ácido fórmico resultou na Forma-γ de Roxadustat. A Forma-γ é um solvato misto de ácido fórmico e água, no qual o teor de ácido fórmico varia de 2 a 3% e o teor de água varia entre 4 e 5%. A Forma-γ, quando convertida em pasta fluida com água, resultou na Forma-δ, que é um hidrato de Roxadustat. O teor de água na Forma-δ varia entre 4,5 e 5,5%, isto é, equivalente ao teor de mono-hidrato e ácido fórmico é <5000 ppm.
[0071] Em uma sexta modalidade, a presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e prolina.
[0072] O termo “cocristal”, como usado na presente invenção, significa um material cristalino compreende dois ou mais sólidos únicos à temperatura ambiente, cada um contendo características físicas distintas, tal como estrutura, ponto de fusão e calores de fusão. Os cocristais da presente invenção compreendem um hidrogênio anterior de cocristal (prolina) ligado ao Roxadustat.
[0073] O material de entrada de Roxadustat pode ser de forma cristalina ou amorfa. Os cocristais mencionados na presente invenção podem ser anidros; também pode existir como hidratos ou solvatos de cocristal dos mesmos.
[0074] Uma sétima modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e L- prolina.
[0075] Uma oitava modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e L- prolina, designado como uma forma cristalina RLP de Roxadustat, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos em cerca de 3,57; 7,15; 10,17; 10,74; 17,94 e 21,29 ± 0,2 2θ°. Em outro aspecto, a presente invenção provê forma cristalina RLP de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD tendo picos em cerca de 9,54; 14,31; 19,17 e 25,22 ± 0,2 2θ°.
[0076] Em uma modalidade, a presente invenção provê a forma cristalina RLP de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD substancialmente como mostrada na Figura 5.
[0077] Uma nona modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação do cocristal de Roxadustat (forma cristalina RLP), compreendendo; a) triturar ou contactar em solução o Roxadustat com L- prolina; b) opcionalmente, aquecer a mistura da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP).
[0078] O processo de trituração compreende trituração a seco ou a úmido de Roxadustat com L-prolina. No processo de moagem a seco, Roxadustat e L-prolina são moídos em uma argamassa, triturador ou moinho para obter um cocristal. A trituração em uma argamassa envolve a trituração física de Roxadustat e cocristal. No processo de trituração a úmido, Roxadustat e L-prolina são triturados em uma argamassa, triturador ou moinho com o solvente ou a mistura de solventes, seguido de secagem para obter o cocristal. O solvente para o processo de trituração a úmido inclui, mas não está limitado a: água, solventes de álcool, tais como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou similares; solventes de cetona, tais como, acetona, metiletilcetona, dietilcetona, metilisopropilcetona, metilisobutilcetona ou semelhantes; solventes apróticos polares, tais como, dimetil formamida, dimetilssulfóxido, dimetil acetamida, N-metil pirrolidona ou semelhantes; éteres que incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou semelhantes; hidrocarboneto halogenado que inclui diclorometano, triclorometano ou semelhantes;
[0079] A quantidade de solvente usado para trituração a úmido está na faixa de até cerca de 10% em peso (p/p) de componentes sólidos. Por exemplo, uma porcentagem em peso menor ou igual a cerca de 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7;
0,8; 0,9; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8 e 9 pode ser usado.
[0080] O cocristal pode ser formado contactando com o Roxadustat com L-prolina em solução. O processo compreende a) dissolver Roxadustat e L-prolina em um solvente adequado; b) resfriar a solução e c) isolar o cocristal formado.
[0081] No processo de acordo com a invenção, contactar Roxadustat com L-prolina envolve solubilizar Roxadustat e adicionar L-prolina, ou solubilizar L-prolina e adicionar Roxadustat ao mesmo.
[0082] Os solventes adequados que podem ser usados para preparar a solução incluem, mas não estão limitados à(a), água, solventes de álcool, tais como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou similares; solventes de cetona, tais como, acetona, metiletilcetona, dietilcetona, metilisopropilcetona, metilisobutilcetona ou semelhantes; solventes apróticos polares, tais como, acetonitrila, dimetil formamida, dimetilssulfóxido, dimetil acetamida, N- metil pirrolidona ou semelhantes; éteres que incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ou semelhantes; hidrocarboneto halogenado que inclui dicloro metano, tricloro metano ou semelhante;
[0083] As temperaturas de dissolução podem variar de cerca de 20 a 120°C, dependendo do solvente usado para a dissolução. Qualquer outra temperatura também é aceitável desde que seja obtida uma solução translúcida.
[0084] Para que o isolamento ocorra, a massa reacional pode ser mantida adicionalmente em temperaturas menores que as temperaturas de dissolução, tal como, por exemplo, abaixo de cerca de 10°C a cerca de 25°C, por um período de tempo como necessário para um isolamento mais completo do produto.
A temperatura e o tempo exatos de resfriamento necessários para a cristalização completa podem ser facilmente determinadas por um técnico no assunto, e também dependerão de parâmetros, tais como, concentração e temperatura da solução ou pasta fluida.
[0085] Opcionalmente, o isolamento pode ser iniciado ou intensificado por métodos, tais como, resfriamento, semeadura, remoção parcial do solvente da solução, usando anti-solvente ou uma combinação dos mesmos.
[0086] O método pelo qual o material sólido é recuperado da mistura final, com ou sem resfriamento abaixo da temperatura de operação, pode ser qualquer uma de técnicas, tais como, filtração por gravidade ou por sucção, decantação, centrifugação e similares.
[0087] Opcionalmente, o produto obtido é ainda seco. A secagem pode ser realizada em pressões reduzidas. A secagem pode ser realizada adequadamente em um secador de bandejas, forno a vácuo, forno a ar ou usando um secador de leito fluidizado, um secador fino e agitado, um secador de flash, um secador de flash ou similares.
[0088] Uma décima modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP), compreendendo; a) prover/dissolver solução de L-prolina com Roxadustat; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP).
[0089] O solvente adequado que pode ser usado na etapa (a) inclui, mas não está limitado a água, solventes de álcool, tais como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou similares; solventes de cetona, tais como, acetona, metiletilcetona, dietilcetona, metilisopropilcetona, metilisobutilcetona ou semelhantes; solventes de éter, tais como, por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter tert-butilmetílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, anisol, 1,4- dioxano ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, tetralina ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos clorados, tais como, clorofórmio, diclorometano ou misturas dos mesmos.
[0090] Opcionalmente, a solução obtida acima pode ser filtrada para remover quaisquer partículas insolúveis. As partículas insolúveis podem ser removidas adequadamente por filtração, centrifugação, decantação ou quaisquer outras técnicas adequadas. A solução pode ser filtrada passando através de papel, fibra de vidro ou outro material de membrana ou um leito de um agente clarificador, tal como celite ou Hyflow. Dependendo do equipamento usado, a concentração e a temperatura da solução, pode ser necessário pré-aquecer o aparelho de filtração para evitar a cristalização prematura.
[0091] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas entre cerca de 20°C e cerca de 100°C, de preferência a cerca de 25°C e cerca de 50°C.
[0092] Uma décima primeira modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma cristalina RLP) compreendendo a etapa de cristalização de Roxadustat e L-Prolina a partir de solvente ou misturas de solventes compreendendo água,
metanol e acetona.
[0093] Uma modalidade da presente invenção provê um diagrama ORTEP do cocristal de Roxadustat•L-Prolina (1:1), como mostrado na Figura 6. Os elipsoides de deslocamento são desenhados no nível de probabilidade de 50% e os átomos de H são mostrados como pequenas esferas de raios arbitrários. A Linha tracejada indica ligações de hidrogênio. Cocristal de Roxadustat•L-prolina (forma cristalina RLP):
[0094] O cocristal de Roxadustat e L-prolina cristaliza a partir de acetona, metanol e água no grupo espacial monoclínico P21. A unidade assimétrica consiste em uma molécula de Roxadustat e uma molécula de L-prolina. O cocristal envolve uma ligação de hidrogênio O- H(carboxi)...O(carboxilato) entre o grupo ácido carboxílico do Roxadustat e o carboxilato de prolina. O grupo hidroxila de Roxadustat está envolvido em uma ligação de hidrogênio intramolecular O-H(hidroxi)...O(carboxi) com o grupo carboxi. Tabela 1. Dados de cristal e refinamento de estrutura para o cocristal de Roxadustat•L-Prolina (1:1) Fórmula Empírica (C19H16N2O5) (C5H9NO2) Peso da Fórmula 467,47 Temperatura 100(2) K Comprimento de onda 0,771073 Å Sistema Cristalino Monoclínico Grupo espacial P21 Dimensões unitárias da célula a = 9,117(14) Å b = 4,940 (8) Å c = 24,644 (4) Å α = 90 β = 90,37(4) º γ =90º Volume 1110,1(3) Å3 Z 2
Densidade (calculada) 1,399 mg/m3 Coeficiente de absorção 0,104 mm-1 F (000) 492 Tamanho do cristal 0,220x0,130x0,090 mm3 Faixa θ para coleta de dados 2,234 a 30,613º Faixas de Índice -13<=h<=13, -7<=k<=7, -35<=1<=33 Reflexões coletadas 19162 Reflexões independentes 6761 [R(int)=0,0235] Método de refino Mínimos quadrados de matriz total em F2 Dados/restrições/parâmetros 6761 / 1 / 338 Qualidade do ajuste em F2 1,040 Índices de R finais [I>2σ (I)] R1= 0,0366, wR2= 0,0883 Índices de R (todos os dados) R1= 0,0412, wR2= 0,0909 Maior pico e depressão de dif. 0,297 e -0,245 e Å-3 Medição Detector Bruker D8 QUEST PHOTON-100 Software Usado SHELXTL-PLUS Tabela 2. Ligações de hidrogênio do cocristal Roxadustat•L- Prolina (1:1) (Forma RLP) D-H⸱⸱⸱A D-H, Å d (H⸱⸱⸱A), Å D (D⸱⸱⸱A), Å DHA (θ,º) N1-H⸱⸱⸱ N2 0,93(3) 2,21(2) 2,656(2) 108,7(19) N3-H⸱⸱⸱O6 0,92(3) 1,92(3) 2,762(2) 152(2) O4-H⸱⸱⸱O3 0,92(3) 1,80(3) 2,6293(17) 150(2) O2-H⸱⸱⸱O7 0,82(3) 1,70(3) 2,5008(18) 162(3)
[0095] O cocristal Roxadustat L-prolina (RLP de forma cristalina) mostrou-se estável nas três condições de ICH por três meses. Os dados apresentados abaixo comprovam que o RLP de forma cristalina possui uma alta estabilidade de armazenamento. Acondicionamento-1 (saco de LDPE normal com 1g de sílica gel, acondicionado em um recipiente de HDPE): Duração Condições de Armazenamento Teor de Água(%p/p) Pureza (%) PXRD Inicial 0,09 99,84 Forma RLP 1° Mês 40±2ºC;75±5%UR 0,16 99,84 Sem alteração 3° Mês 0,21 99,83 Sem alteração Inicial 0,09 99,84 Forma RLP 1° Mês 25±2ºC;60±5%UR 0,14 99,84 Sem alteração 3° Mês 0,12 99,86 Sem alteração
Inicial 0,09 99,84 Forma RLP 1° Mês 2-8ºC 0,11 99,84 Sem alteração 3° Mês 0,14 99,85 Sem alteração Acondicionamento-2 (saco de LDPE de cor preta com 1g de sílica gel, acondicionado em um recipiente de HDPE): Duração Condições de Teor de Pureza PXRD Armazenamento água(%p/p) (%) Inicial 0,09 99,84 Forma RLP 1° Mês 40±2ºC;75±5%UR 0,14 99,83 Sem alteração 3° Mês 0,11 99,85 Sem alteração Inicial 0,09 99,84 Forma RLP 1° Mês 25±2ºC;60±5%UR 0,11 99,84 Sem alteração 3° Mês 0,13 99,82 Sem alteração Inicial 0,09 99,84 Forma RLP 1° Mês 2-8ºC 0,14 99,82 Sem alteração 3° Mês 0,16 99,85 Sem alteração
[0096] Uma décima segunda forma de realização da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo; Roxadustat e Nicotinamida.
[0097] O termo “cocristal”, como usado na presente invenção, significa um material cristalino compreendendo dois ou mais sólidos únicos à temperatura ambiente, cada um contendo características físicas distintas, tais como, estrutura, ponto de fusão e calores de fusão. Os cocristais da presente invenção compreendem um hidrogênio anterior de cocristal (nicotinamida) ligado a Roxadustat.
[0098] O material de entrada de Roxadustat pode ser de forma cristalina ou amorfa. Os cocristais mencionados na presente invenção podem ser anidros; também pode existir como hidratos ou solvatos de cocristal.
[0099] Uma décima terceira modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e Nicotinamida, designado como uma forma RNM cristalina de Roxadustat, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó com picos em cerca de 6,24; 10,84; 18,86; 22,20; 23,37; 26,41 e 29,24 ± 0,2 2θ°.
[00100] Em uma modalidade, a presente invenção provê a forma RNM cristalina de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD substancialmente como mostrada na figura 7.
[00101] Uma décima quarta modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma RNM cristalina), compreendendo; a) prover/dissolver solução de nicotinamida com Roxadustat; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma RNM cristalina).
[00102] O solvente adequado que pode ser usado na etapa (a) inclui, mas não está limitado a água, solventes de álcool, tais como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou similares; solventes de cetona, tais como, acetona, metiletilcetona, dietilcetona, metilisopropilcetona, metilisobutilcetona ou semelhantes; solventes de éter, tais como, por exemplo, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter tert-butilmetílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, anisol, 1,4-dioxano ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como, por exemplo, tolueno, xileno, clorobenzeno, tetralina ou semelhantes; solventes de hidrocarbonetos clorados, tais como, clorofórmio, diclorometano ou misturas dos mesmos.
[00103] Opcionalmente, a solução obtida acima pode ser filtrada para remover quaisquer partículas insolúveis. As partículas insolúveis podem ser removidas adequadamente por filtração, centrifugação, decantação ou quaisquer outras técnicas adequadas. A solução pode ser filtrada passando através de papel, fibra de vidro ou outro material de membrana ou um leito de um agente clarificador, tal como celite ou Hyflow. Dependendo do equipamento usado, a concentração e a temperatura da solução, pode ser necessário pré-aquecer o aparelho de filtração para evitar a cristalização prematura.
[00104] A temperatura na qual as etapas acima podem ser realizadas entre cerca de 20°C e cerca de 100°C, de preferência, a cerca de 25°C e cerca de 60°C.
[00105] O isolamento da etapa c) pode ser efetuado, se desejado, por quaisquer métodos de separação adequados, tais como, precipitação, filtração, centrifugação, extração, tratamento com ácido-base, raspagem ou mexer o recipiente, meios convencionais de isolamento e refino, tal como concentração, concentração sob pressão reduzida ou por uma combinação desses procedimentos.
[00106] O cocristal de Roxadustat•nicotinamida (forma RNM cristalina) mostrou-se estável nas três condições de ICH por três meses. Os dados apresentados abaixo comprovam que a Forma RNM tem uma alta estabilidade de armazenamento. Acondicionamento-1 (saco de LDPE com 1g de peneira molecular, acondicionado em um recipiente de HDPE): Duração Condições de Teor de Pureza PXRD Armazenamento água (%) (%p/p) Inicial 0,12 99,57 Forma RNM 1° Mês 40±2ºC;75±5%UR 0,10 99,65 Sem alteração 3° Mês 0,07 99,62 Sem alteração Inicial 0,12 99,57 Forma RNM 1° Mês 25±2ºC;60±5%UR 0,07 99,63 Sem alteração 3° Mês 0,08 99,64 Sem alteração
Inicial 0,12 99,57 Forma RNM 1° Mês 2-8ºC 0,08 99,66 Sem alteração 3° Mês 0,08 99,66 Sem alteração Acondicionamento-2 (saco de LDPE com 1g de sílica gel, acondicionado em um recipiente de HDPE): Duração Condições de Teor de água Pureza PXRD Armazenamento (%p/p) (%) Inicial 0,12 99,57 Forma RNM 1° Mês 40±2ºC;75±5%UR 0,12 99,61 Sem alteração 3° Mês 0,07 99,62 Sem alteração Inicial 0,12 99,57 Forma RNM 1° Mês 25±2ºC;60±5% UR 0,07 99,65 Sem alteração 3° Mês 0,11 99,64 Sem alteração Inicial 0,12 99,57 Forma RNM 1° Mês 2-8ºC 0,10 99,62 Sem alteração 3° Mês 0,08 99,65 Sem alteração
[00107] Uma décima quinta modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo; Roxadustat e Ureia.
[00108] Uma décima sexta modalidade da presente invenção provê um cocristal de Roxadustat compreendendo Roxadustat e Ureia, designado como uma forma cristalina RU de Roxadustat, caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó tendo picos em cerca de 7,74; 14,79; 17,84; 18,39; 19,41; 20,89; 22,29; 23,22; 24,64 e 29,34 ± 0,2 2θ°.
[00109] Em uma modalidade, a presente invenção provê a forma cristalina RU de Roxadustat, caracterizada por uma PXRD substancialmente como mostrada na figura 8.
[00110] Uma décima sétima modalidade da presente invenção provê um processo para a preparação de cocristais de Roxadustat (forma cristalina RU), compreendendo: a) prover/dissolver solução de ureia com Roxadustat; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar cocristais de Roxadustat (forma cristalina
RU).
[00111] Os solventes e condições de reação para as etapas (a) a (c) podem ser selecionados de um ou mais solventes e condições de processo adequados, como descrito nas etapas da décima quarta modalidade da presente invenção.
[00112] A secagem nas modalidades da presente invenção pode ser adequadamente realizada usando qualquer secador de bandeja a ar, secador de bandeja a vácuo, secador de leito fluidizado, secador giratório de flash, secador de flash e similares. A secagem pode ser realizada em pressão atmosférica ou acima, ou sob pressões reduzidas, especificamente em temperaturas menores que cerca de 80°C e, mais especificamente, menores que cerca de 60°C. A secagem pode ser realizada por qualquer período de tempo necessário para obter a qualidade desejada do produto, tal como de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas ou mais.
[00113] Todos os dados de PXRD relatados na presente invenção são obtidos usando um difratômetro de raios X PANalytical e um difratômetro de raios X avançado Bruker D8 com radiação Kα de cobre.
[00114] O Roxadustat que é usado como material de partida para a preparação de qualquer uma das formas sólidas do presente pedido pode ser purificado antes do uso, empregando- se qualquer uma das técnicas de purificação conhecidas na técnica, tal como recristalização, formação de pasta fluida ou cromatografia ou de acordo com os procedimentos descritos ou exemplificados no presente pedido. O material de partida pode estar em um estado cristalino ou amorfo ou em uma forma cristalina alternativa de Roxadustat conhecida na técnica.
[00115] Uma décima oitava modalidade da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo formas cristalinas de Roxadustat selecionadas do grupo que compreende Forma-γ, Forma-δ, Forma RLP, Forma RNM e Forma RU ou misturas dos mesmos juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00116] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada de acordo com métodos convencionais e pode ser preparada na forma de formulações orais, tais como, comprimidos, pílulas, pós, cápsulas, xaropes, emulsões, microemulsões e outras, ou formulações para injeção parenteral, por exemplo, administração intramuscular, intravenosa ou subcutânea.
[00117] Certo(a)s aspectos e modalidades específico(a)s do presente pedido serão explicado(a)s em mais detalhes com referência aos exemplos a seguir, que são providos apenas para fins de ilustração e não devem ser interpretados como limitando o escopo do pedido de qualquer maneira. Variações razoáveis dos procedimentos descritos devem estar dentro do escopo do presente pedido. Embora aspectos particulares do presente pedido de patente tenham sido ilustrados e descritos, seria óbvio para os técnicos no assunto que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que estão dentro do escopo deste pedido.
EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação da Forma cristalina-γ de roxadustat.
[00118] Adicionou-se roxadustat (3 g) ao ácido fórmico (30 mL) à temperatura ambiente. A temperatura da reação foi aumentada para 95°C para obter uma solução translúcida. A solução foi filtrada à temperatura ambiente, para remoção de partículas. O filtrado foi resfriado rapidamente a -5°C e mantido durante 120 minutos. O sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C durante cerca de 120 minutos para obter o composto do título. Teor em ácido fórmico por HPLC: 1,89%; Teor de água por KF: 4,48%. Exemplo 2: Preparação da Forma cristalina-γ de roxadustat.
[00119] Adicionou-se roxadustat (1 g) ao ácido fórmico (12 mL) à temperatura ambiente. A temperatura da reação foi aumentada para 95°C para obter uma solução translúcida. A solução foi filtrada à temperatura ambiente, para remoção de partículas. A solução de filtrado acima foi adicionada ao ciclo-hexano (50 mL) a 5°C e mantida por cerca de 120 minutos. O composto obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C durante 60 minutos para obter o composto do título. Exemplo 3: Preparação da Forma cristalina-γ roxadustat.
[00120] Adicionou-se roxadustat (1 g) ao ácido fórmico (12 mL) à temperatura ambiente. A temperatura da reação foi aumentada para 95°C para obter uma solução translúcida. A solução foi filtrada à temperatura ambiente, para remoção de partículas. A solução de filtrado acima foi adicionada ao n- heptano (50 mL) a 5°C e mantida por cerca de 120 minutos. O composto obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C durante 60 minutos para obter o composto do título. Exemplo 4: Preparação da Forma cristalina-γ roxadustat.
[00121] Adicionou-se roxadustat (7,5 g) ao ácido fórmico (50 mL) à temperatura ambiente. A temperatura da reação foi aumentada para 95°C para obter uma solução translúcida. A solução foi filtrada à temperatura ambiente, para remoção de partículas. A solução de filtrado acima foi adicionada a n- heptano (150 mL) a -5°C e mantida por cerca de 120 minutos. O composto obtido foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C durante 60 minutos para obter o composto do título. Exemplo 5: Preparação da Forma-δ de Roxadustat cristalina.
[00122] Adicionou-se Forma-γ de Roxadustat (500 mg) a água (4 mL) à temperatura ambiente e agitou-se durante cerca de 4 horas. Foi filtrada a pasta fluida obtida e seca sob secador de bandeja a vácuo a 60°C por cerca de 120 minutos para obter o composto do título. Teor em ácido fórmico por HPLC: 0,49%; Teor de água por KF: 5,38% Exemplo 6: Preparação da Forma-δ de Roxadustat cristalina.
[00123] A Forma-γ de Roxadustat (100 mg) e a água (4 mL) foram transferidas para um frasco de vidro a 25°C e agitadas por 24 horas em uma plataforma de Triagem de Alto Rendimento (HTS). O sólido foi filtrado e seco a 25°C para obter o composto do título. Exemplo 7: Preparação do cocristal de Roxadustat com L- prolina.
[00124] Roxadustat (0,352 g) e L-prolina (0,116 g) foram coletados em um almofariz e triturados usando um pistilo à temperatura ambiente por 10 minutos. Ao pó obtido, uma mistura de metiletilcetona (1 mL) e DMSO (0,2 mL) foi adicionada e triturada por 30 minutos para obter a pasta fluida, seguida de secagem em secador de bandeja a ar a 60°C por 60-90 minutos para obter o cocristal do título. Exemplo 8: Preparação do cocristal de Roxadustat com L- prolina.
[00125] Roxadustat (0,704 g) e L-prolina (0,232 g) foram coletados em um almofariz e triturados usando um pistilo à temperatura ambiente por 10 minutos. Foi adicionada acetona (2 x 2 mL) à mistura acima e triturada por 30 (15x2) minutos para obter a mistura, seguida de secagem em secador de bandeja de ar a 60°C por 120 minutos. O pó e a acetona resultantes (4 mL) foram levados para um frasco de vidro à temperatura ambiente. A mistura foi colocada em suspensão durante 3-4 horas. A suspensão foi filtrada sob vácuo à temperatura ambiente para obter o cocristal do título. Exemplo 9: Preparação do cocristal de Roxadustat com L- prolina.
[00126] A água (40 ml) foi dispensada para um vaso de cristalização à temperatura ambiente e foi aquecida a 40°C. Adicionou-se L-prolina (3,27 g) à água quente. À mistura acima foi adicionado metanol (40 mL) a 40°C. Adicionou-se acetona (400 mL) à solução resultante a 42°C. Adicionou-se Roxadustat (10 g) à solução resultante a 45°C e agitou-se durante 20-30 minutos. A mistura reacional foi resfriada a 5°C a 1°C/min e mantida por 1-2 horas. O material obtido foi filtrado sob vácuo, desagrupado e seco em secador de bandeja a vácuo (VTD) a 45°C por 4-5 horas para obter o cocristal do título. Exemplo 10: Preparação do cocristal de Roxadustat com L- prolina.
[00127] A água (40 mL) foi dispensada para um vaso de cristalização à temperatura ambiente e foi aquecida a 40°C. Adicionou-se L-prolina (4,32 g) à água quente. À mistura acima foi adicionado metanol (40 mL) a 40°C. Adicionou-se acetona (400 mL) à solução resultante a 42°C. Adicionou-se Roxadustat (13,2 g) à solução resultante a 45°C e agitou-se por 20-30 minutos. A mistura reacional foi resfriada a 5°C a
1°C/min e mantida por 1-2 horas. O material obtido foi filtrado sob vácuo, desagrupado e seco em secador de bandeja a vácuo (VTD) a 50°C por 3-4 horas para obter o cocristal do título. Rendimento: 57% Exemplo 11: Preparação do cocristal de Roxadustat com nicotinamida.
[00128] O metanol (4 mL) foi dispensado em um vaso de cristalização à temperatura ambiente e foi aquecido a 45°C. Foi adicionada nicotinamida (0,347 g) ao metanol quente. À mistura acima foi adicionada acetona (40 mL) a 45°C. Adicionou-se roxadustat (1 g) à solução resultante a 45°C e agitou-se durante 20-30 minutos. A mistura resultante foi filtrada sob vácuo. Adicionou-se solução filtrada ao outro vaso de cristalização a 45°C. A mistura reacional foi resfriada a 5°C e agitada por 60 minutos. A mistura reacional foi resfriada adicionalmente a -10°C. O material obtido foi filtrado e seco em secador de bandeja a vácuo (VTD) a 45°C por 2-3 horas para obter o cocristal do título. Exemplo 12: Preparação do cocristal de Roxadustat com nicotinamida.
[00129] O metanol (2,5 mL) foi dispensado em um vaso de cristalização à temperatura ambiente e foi aquecido a 60°C. Foi adicionada nicotinamida (0,347 g) ao metanol quente. À mistura acima foi adicionada metiletilcetona (25 mL) a 60°C. Adicionou-se roxadustat (1 g) à solução resultante a 60°C e agitou-se durante 20-30 minutos. A mistura resultante foi filtrada sob vácuo. Adicionou-se solução filtrada ao outro vaso de cristalização a 60°C. A mistura reacional foi resfriada a 5°C e agitada por 60 minutos. A mistura reacional foi adicionalmente resfriada a -10°C e agitada por 2 horas.
O material obtido foi filtrado e seco em Secador de Bandeja a Vácuo (VTD) a 45°C por 2-3 horas para obter o cocristal do título. Exemplo 13: Preparação do cocristal de Roxadustat com nicotinamida.
[00130] O metanol (5,5 mL) foi dispensado em um vaso de cristalização à temperatura ambiente e foi aquecido a 60°C. Foi adicionada nicotinamida (0,694 g) ao metanol quente. À mistura acima foi adicionado metiletilcetona (55 mL) a 65°C. Adicionou-se Roxadustat (2 g) à mistura resultante a 65°C e agitou-se durante 20-30 minutos. A mistura resultante foi filtrada sob vácuo. Adicionou-se solução filtrada ao outro vaso de cristalização a 65°C. A mistura reacional foi resfriada a -20°C e agitada durante 2-3 horas. O material obtido foi filtrado e seco em secador de bandeja a vácuo (VTD) a 45°C por 2-3 horas para obter o cocristal do título. Exemplo 14: Preparação do cocristal de Roxadustat com nicotinamida (Forma RNM).
[00131] O metanol (7 mL) foi dispensado em um vaso de cristalização à temperatura ambiente e foi aquecido a 45°C. Foi adicionada nicotinamida (0,694 g) ao metanol quente. À mistura acima foi adicionado acetona (70 mL) a 45°C. Adicionou-se roxadustat (2 g) à solução resultante a 45°C e agitou-se durante 20-30 minutos. A mistura resultante foi filtrada sob vácuo a 45°C. Adicionou-se solução filtrada ao outro vaso de cristalização a 45°C. A mistura reacional foi resfriada a -20°C e agitada durante 2-3 horas. O material obtido foi filtrado e seco em Secador de Bandeja a Vácuo (VTD) a 45°C por 2-3 horas para obter o cocristal do título. Exemplo 15: Preparação do cocristal de Roxadustat com ureia
(Forma RU).
[00132] O etanol (4 mL) foi dispensado em um vaso de cristalização à temperatura ambiente e foi aquecido a 45°C. Adicionou-se ureia (0,693 g) ao etanol quente. À mistura acima foi adicionado acetona (20 mL) a 45°C. Adicionou-se Roxadustat (1 g) à dispersão resultante a 45°C e agitou-se durante 5-10 minutos. A mistura resultante foi filtrada sob vácuo. O filtrado foi deixado sob secagem por sucção à temperatura ambiente durante 22 horas para obter o cocristal do título. Exemplo 16: Preparação da Forma cristalina-γ de Roxadustat.
[00133] O roxadustat (25 g) foi dissolvido em ácido fórmico (112,5 mL) a cerca de 60°C. A solução foi filtrada à temperatura ambiente, para remoção de partículas. A solução translúcida obtida foi transferida para o reator e resfriada a 0-5°C e semeou-se a massa reacional com a forma delta de Roxadustat para preparar a pasta fluida e mantida por cerca de 1 hora. Água (1013 mL) foi adicionada lentamente à pasta fluida por cerca de 1 hora e mantida por 1 hora. A temperatura da massa reacional foi aumentada de 25 a 30°C e mantida por 2-3 horas. O sólido obtido foi filtrado sob vácuo, lavado com água (30 mL) e seco em VTD a cerca de 40°C durante 2 horas para obter o composto do título. Rendimento: 92% Exemplo 17: Preparação do cocristal de Roxadustat com L- prolina.
[00134] O Roxadustat (35 g) foi dissolvido em uma mistura de metanol, acetona e água (117 mL/1165,5 mL/58,1 mL) a cerca de 45-50°C e a solução foi filtrada para ausência de partículas. L-prolina (11,44 g) foi dissolvido separadamente em água (58,1 mL) e filtrado para ausência de partículas.
Adicionou-se a solução translúcida de L-prolina na solução acima lentamente por cerca de 5-10 minutos a cerca de 45- 50°C.
A massa reacional foi resfriada a 0-5°C durante cerca de 60 minutos e mantida durante 15-18 horas.
O sólido obtido foi filtrado sob vácuo e lavado com água DM (20 mL) e seco em VTD a cerca de 40°C durante 2 horas para obter o composto do título.
Rendimento: 58%.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Cocristal de prolina, caracterizado pelo fato de ser de Roxadustat.
2. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prolina é L-prolina.
3. Cocristal, de acordo com a reivindicação 2, cocristal de L-prolina de Roxadustat, caracterizados pelo fato de possuírem um padrão de difração de raios-X em pó com picos em cerca de 3,57; 7,15; 10,17; 10,74; 17,94 e 21,29 ± 0,2° 2θ.
4. Cocristal, de acordo com a reivindicação 3, cocristal de L-prolina de Roxadustat, caracterizados pelo fato de possuírem um padrão de difração de raios X em pó com picos adicionais em cerca de 9,54; 14,31; 19,17 e 25,22 ± 0,2° 2θ.
5. Processo para a preparação do cocristal de L-prolina de Roxadustat, caracterizado pelo fato de que compreende: a) contactar o Roxadustat com L-prolina em uma solução; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar o cocristal de L-prolina do Roxadustat.
6. Processo para a preparação do cocristal de L-prolina de Roxadustat, caracterizado pelo fato de que compreende: a) prover uma solução de L-prolina com Roxadustat; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar o cocristal de L-prolina de Roxadustat.
7. Processo para a preparação do cocristal de L-prolina de Roxadustat, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de cristalização de Roxadustat e L-prolina a partir de solventes ou misturas de solventes compreendendo água, metanol e acetona.
8. Forma cristalina-δ de Roxadustat, caracterizada pelo fato de que possui um padrão de difração de raios X em pó com picos em cerca de 6,57; 9,21; 18,10; 19,67; 20,86; 25,10 e 29,47 ± 0,2° 2θ.
9. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 8, de Forma-δ de Roxadustat, caracterizada pelo fato de que possui um padrão de difração de raios X em pó com picos adicionais em cerca de 13,02; 13,84 e 22,78 ± 0,2° 2θ.
10. Processo para preparação da Forma cristalina-δ de Roxadustat, caracterizado pelo fato de que compreende: a) formar pasta fluida de Forma cristalina-γ de Roxadustat em água; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar a Forma cristalina-δ de Roxadustat; d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
11. Forma cristalina-γ de Roxadustat, caracterizada pelo fato de possuir um padrão de difração de raios X em pó com picos em cerca de 6,56; 7,87; 9,22; 13,15; 18,22; 19,80; 20,94; 25,20 e 29,54 ± 0,2° 2θ.
12. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 11, Forma-γ de Roxadustat, caracterizada pelo fato de possuir um padrão de difração de raios X em pó com picos adicionais em cerca de 13,95 e 22,85 ± 0,2° 2θ.
13. Processo para a preparação da Forma cristalina-γ de Roxadustat, caracterizado pelo fato de que compreende: a) dissolver roxadustat em ácido fórmico; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) isolar a Forma cristalina-γ de Roxadustat; d) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
14. Processo para a preparação da Forma cristalina-γ de Roxadustat, caracterizado pelo fato de que compreende: a) dissolver roxadustat em ácido fórmico; b) opcionalmente, aquecer a solução da etapa a); c) adicionar anti-solvente à solução de Roxadustat; ou adicionar solução de Roxadustat ao anti-solvente; d) isolar a Forma cristalina-γ de Roxadustat; e) opcionalmente, secar o produto em temperatura adequada.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o anti-solvente usado na etapa c) é selecionado de n-pentano, n-heptano, n-hexano, n- heptano, éter dietílico, éter metilbutílico, éter diisopropílico, éter de petróleo, ciclo-hexano, água ou misturas dos mesmos.
16. Cocristal de nicotinamida de Roxadustat, caracterizado pelo fato de possuir um padrão de difração de raios X em pó com picos de cerca de 6,24; 10,84; 18,86; 22,20; 23,37; 26,41 e 29,24 ± 0,2 2θ°.
17. Cocristal de ureia de Roxadustat, caracterizado pelo fato de possuir um padrão de difração de raios X em pó com picos de cerca de 7,74; 14,79; 17,84; 18,39; 19,41; 20,89; 22,29; 23,22; 24,64 e 29,34 ± 0,2 2θ°.
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