ES2416309T3 - Novedosos compuestos multicíclicos y el uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula IIIa:**Fórmula** en la que: cada uno de A y B es, independientemente, C(>=O); E y F, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman: un grupo cicloalquilo C5 sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo C1-C6 que tiene al menos un sustituyente J4; J es independientemente en cada aparición: J3-(J2)n-(J1)m- en la que cada uno de n y m es, independientemente, 0 ó 1; cada uno de J1 y J2 es, independientemente, carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, aril C6-C10-carbonilo, carboniloxi, amino, alquilamino C1-C6,dialquil C1-C6-amino, amido, alquil C1-C6-amido, dialquil C1-C6-amido, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6,cicloalquilo C3 a C7, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo; yJ3 es: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, NO2, carboxilo, alquilo C1-C6, ariloxi C6-C10-carbonilo, alquiloxiC1-C20-carbonilo, un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo, o heterocicloalquilo; y J4 es dimetilamino-, dietilamino, 4-morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; y X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman: un grupo fenilo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo fenilo sustituido tiene al menos unsustituyente J; o un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupoheteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J y en el que dicho heteroarilo es piridina o Nóxidode piridina, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosos compuestos multicíclicos y al uso de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a novedosos compuestos multicíclicos y a su uso, por ejemplo, para la mediación de actividad enzimática.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP, también llamada poli(ADP-ribosa) sintetasa, o PARS) es una enzima nuclear que cataliza la síntesis de cadenas de poli(ADP-ribosa) de NAD+ en respuesta a roturas de ADN monocatenario como parte del proceso de reparación de ADN (de Murcia y col. Trends Biochem. Sci. 1994, 19,172; Alvarez-Gonzalez y col. Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 33). Los sustratos de proteína asociados a cromatina para la ADPribosilación, que incluyen histonas, enzimas metabolizantes de ADN y la propia PARP, están modificados sobre residuos de glutamato de la superficie. La PARP cataliza la unión de una unidad de ADP-ribosa a la proteína (iniciación), seguido de polimerización de hasta 200 monómeros de ADP-ribosa (alargamiento) mediante enlaces 2'1quot; glucosídicos. Además, la PARP cataliza la ramificación del polímero a una menor frecuencia.
La función de PARP en el proceso de reparación de ADN está incompletamente definida. Se sugiere que la unión de PARP a ADN bicatenario cortado facilita el proceso de reparación bloqueando transitoriamente la replicación o recombinación de ADN. La posterior poli(ADP-ribosil)ación de PARP e histonas puede producir la introducción de una sustancial carga negativa, provocando la repulsión de las proteínas modificadas del ADN. Entonces se propone que la estructura de cromatina se relaja, potenciando el acceso de las enzimas de reparación de ADN al sitio de lesión.
Se postula que excesiva activación de PARP en respuesta a lesión celular o estrés produce muerte celular (Sims y col. Biochemistry 1983, 22, 5188; Yamamoto y col. Nature 1981, 294, 284). La activación de PARP por roturas de cadenas de ADN puede estar mediada por óxido nítrico (NO) o diversos productos intermedios de oxígeno reactivo. Si el grado de lesión del ADN es grande, la PARP puede catalizar una enorme cantidad de poli(ADP-ribosil)ación, agotando los niveles de NAD+ de las células. Como la célula intenta mantener la homeostasis resintetizando NAD+, los niveles de ATP pueden disminuir precipitadamente (ya que la síntesis de una molécula de NAD+ requiere cuatro moléculas de ATP) y la célula puede morir mediante el agotamiento de sus reservas de energía.
Se ha informado que la activación de PARP desempeña una función en la muerte celular en varios estados de enfermedad, sugiriendo que los inhibidores de PARP tendrían eficacia terapéutica en aquellas afecciones. Se ha observado poli(ADP-ribosil)ación potenciada tras isquemia cerebral focal en la rata, compatible con la activación de PARP en accidente cerebrovascular (Tokime y col. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991). Un conjunto sustancial de datos farmacológicos y genéticos soporta la hipótesis de que los inhibidores de PARP serían neuroprotectores tras isquemia cerebral, o accidente cerebrovascular. Los inhibidores de PARP protegieron contra neurotoxicidad inducida por NMDA o NO en cultivos corticales cerebrales de rata (Zhang y col., Science 1994, 263, 687; Eliasson y col. Nature Med. 1997, 3, 1089). El grado de neuroprotección observado para la serie de compuestos estableció directamente un paralelismo con su actividad como inhibidores de PARP.
Los inhibidores de PARP también pueden mostrar eficacia neuroprotectora en modelos animales de accidente cerebrovascular. El potente inhibidor de PARP DPQ (3,4-dihidro-5-[4-(1-piperidinil)butoxi]-1(2H)-isoquinolinona) (Suto y col., patente de EE.UU. nº 5.177.075) proporcionó una reducción del 54% en el volumen de infarto en un modelo de rata de isquemia cerebral focal (MCAo permanente y oclusión bilateral de 90 min de la arteria carótida común) tras la dosificación i.p. (10 mg/kg) dos horas antes de y dos horas después del inicio de la isquemia (Takahashi y col. Brain Res. 1997, 829, 46). La administración intracerebroventricular de un inhibidor de PARP menos potente, 3-aminobenzamida (3-AB), dio una disminución del 47% en el volumen de infarto en ratones tras una oclusión de dos horas de la MCA por el procedimiento de hilo de sutura (Endres y col. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17, 1143). El tratamiento con 3-AB también potenció la recuperación funcional 24 horas después de la isquemia, atenuó la disminución en niveles de NAD+ en tejidos isquémicos y disminuyó la síntesis de polímeros de poli(ADP-ribosa) como se ha determinado por inmunohistoquímica. Similarmente, 3-AB (10 mg/kg) redujo significativamente el volumen de infarto en un modelo de oclusión por sutura de isquemia focal en la rata (Lo y col. Stroke 1998, 29, 830). El efecto neuroprotector de 3-AB (3 -30 mg/kg, i.c.v.) también se observó en un modelo de oclusión permanente de la arteria cerebral medial de isquemia en la rata (Tokime y col. J. Cereb. Blood Flow Metab,1998, 18, 991).
La disponibilidad de ratones en los que el gen PARP se ha vuelto no funcional (Wang, Genes Dev. 1995, 9, 509) también ha ayudado a validar la función de PARP en neurodegeneración. La neurotoxicidad debida a NMDA, NO o deprivación de oxígeno-glucosa se abolió prácticamente en cultivos corticales cerebrales primarios de ratones PARP-/-(Eliasson y col. Nature Med. 1997, 3, 1089). En el modelo de hilo de sutura en ratón de isquemia, una
reducción del 80% en el volumen de infarto se observó en ratones PARP-/-, y una reducción del 65% se observó en ratones PARP+/-. En Endres y col. (1997) se informó de una reducción del 35% en el volumen de infarto en ratones PARP-/-y una reducción del 31% en animales PARP+/-. Además de la neuroprotección, los ratones PARP-/demostraron una mejora en la puntuación neurológica y mostraron niveles de NAD+ elevados tras isquemia.
También existen pruebas preclínicas que sugieren que los inhibidores de PARP pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedad de Parkinson. Esto es debido a que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra es un distintivo de enfermedad de Parkinson. El tratamiento de animales experimentales o seres humanos con la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) duplica la pérdida de neuronas dopaminérgicas y los síntomas motores de enfermedad de Parkinson. MPTP activa PARP en la sustancia negra y ratones que carecen PARP son resistentes a los efectos neurodegenerativos de MPTP (Mandir y col. Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 5774). Similarmente, se informa de que el inhibidor de PARP 3-aminobenzamida atenúa la pérdida de NAD+ en el estriado tras la administración de MPTP a ratones (Cosi y col. Brain Res. 1998, 809, 58).
La activación de PARP participa en las deficiencias funcionales que pueden resultar de lesión cerebral traumática y lesión de médula espinal. En un modelo de impacto cortical controlado de lesión cerebral traumática, ratones PARP-/mostraron función motora y cognitiva significativamente mejorada con respecto a ratones PARP+/+ (Whalen y col. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999, 19, 835). También se ha demostrado la producción de peroxinitrito y la activación de PARP en ratas lesionadas en la médula espinal (Scott y col. Ann. Neurol. 1999, 45, 120). Estos resultados sugieren que los inhibidores de PARP pueden proporcionar protección de la pérdida de función tras traumatismo craneal o espinal.
La función de PARP como mediador de muerte celular tras isquemia y reperfusión puede no limitarse al sistema nervioso. A este respecto, una publicación reciente informó de que una variedad de inhibidores de PARP estructuralmente distintos, que incluyen 3-AB y compuestos relacionados, reducen el tamaño de infarto tras isquemia cardíaca y reperfusión en el conejo (Thiemermann y col. Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 679). En el modelo de corazón de conejo perfundido aislado, la inhibición de PARP redujo el volumen de infarto y la disfunción contráctil tras isquemia global y reperfusión. La necrosis del músculo esquelético tras isquemia y reperfusión también se atenuó por inhibidores de PARP. Zingarelli y colaboradores (Zingarelli y col. Cardiovascular Research 1997, 36, 205) informaron de efectos cardioprotectores similares de 3-AB en un modelo de isquemia/reperfusión miocárdica de rata. Estos resultados in vivo son adicionalmente soportados por los datos de experimentos en miocitos cardíacos de rata cultivados (Gilad y col. J. Mol. Cell Cardiol. 1997, 29, 2585). Los inhibidores de PARP (3-AB y nicotinamida) protegieron los miocitos de las reducciones en la respiración mitocondrial observada tras el tratamiento con oxidantes tales como peróxido de hidrógeno, peroxinitrito o donante de óxido nítrico. Se demostró recientemente que la alteración genética de PARP en ratones proporcionaba protección de lesión celular retardada y producción de mediadores inflamatorios tras isquemia miocárdica y reperfusión (Yang y col. Shock 2000, 13, 60). Estos datos respaldan la hipótesis de que la administración de un inhibidor de PARP podría contribuir a un desenlace positivo tras infarto de miocardio. Una aplicación particularmente útil de un inhibidor de PARP podría implicar la administración simultánea con un tratamiento diseñado para reperfundir al área afectada del corazón, que incluye angioplastia o un fármaco disolvente de coágulos tal como tPA.
La actividad de PARP también participa en la lesión celular que se produce en una variedad de enfermedades inflamatorias. La activación de macrófagos por estímulos pro-inflamatorias puede producir la producción de óxido nítrico y anión superóxido, que se combinan generando peroxinitrito, produciendo la formación de roturas de cadenas individuales de ADN y la activación de PARP. La función de PARP como mediador de enfermedad inflamatoria está respaldada por experimentos que emplean ratones PARP-/-o inhibidores de PARP en varios modelos animales. Por ejemplo, articulaciones de ratones sometidas a artritis inducida por colágeno contienen nitrotirosina, de acuerdo con la generación de peroxinitrito (Szabo y col. J. Clin. Invest. 1998, 100, 723). El inhibidor de PARP 5-yodo-6-amino-1,2-benzopirona redujo la incidencia y gravedad de la artritis en estos animales, disminuyendo la gravedad de la necrosis e hiperplasia del sinovio como se indica por examen histológico. En el modelo de pleuritis inducida por carragenina de inflamación local aguda, 3-AB inhibió la lesión histológica, la formación de exudado pleural y la infiltración de células mononucleares característica del proceso inflamatorio (Cuzzocrea y col. Eur. J. Pharmacology 1998, 342, 67).
Los resultados de modelos de roedor de colitis sugieren que la activación de PARP puede participar en la patogénesis de enfermedad inflamatoria del intestino (Zingarelli y col. Gastroenterology 1999, 116, 335). La administración de ácido trinitrobencenosulfónico en la luz del intestino produce erosión de la mucosa, infiltración de neutrófilos y la aparición de nitrotirosina. La deleción del gen PARP o inhibición de PARP por 3-AB disminuyó la lesión de tejido y atenuó la infiltración de neutrófilos y formación de nitrotirosina, sugiriendo que los inhibidores de PARP pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
También se ha propuesto una función para PARP en la patogénesis de disfunción endotelial en modelos de choque endotóxico (Szabo y col. J. Clin. Invest. 1997, 100, 723). Esto es debido a que la inhibición de PARP o deleción genética de PARP puede proteger contra la disminución en la respiración mitocondrial que se produce tras el tratamiento de células endoteliales con peroxinitrito.
La activación de PARP participa en la inducción de diabetes experimental iniciada por la toxina de linfocitos beta selectiva estreptozocina (SZ). La sustancial rotura de ADN puede inducirse por SZ, produciendo la activación de PARP y el agotamiento de las reservas de energía de la célula como se ha descrito anteriormente en Yamamoto y col.(1981). En células derivadas de ratones PARP-/-, la exposición a productos intermedios de oxígeno reactivo produce agotamiento atenuado de NAD+ y viabilidad celular potenciada con respecto a células naturales (Heller y col. J. Biol. Chem. 1995, 270, 11176). Se observaron efectos similares en células naturales tratadas con 3-AB. Estudios posteriores en ratones tratados con SZ indicaron que la deleción del gen PARP proporciona protección contra la pérdida de células beta (Burkart y col. Nature Med. 1999, 5, 314; Pieper y col. Proc. Nat. Acad Sci. 1999, 96, 3059). Estas observaciones respaldan la hipótesis de que un inhibidor de PARP puede tener utilidad terapéutica en el tratamiento de diabetes de tipo I.
Otra posible utilidad terapéutica de inhibidores de PARP implica la potenciación de la actividad antitumoral de radiación o agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN (Griffin y col. Biochemie 1995, 77, 408). Como la poliADPribosilación se produce en respuesta a estos tratamientos y es parte del proceso de reparación de ADN, podría esperarse que un inhibidor de PARP proporcionara un efecto sinérgico.
Al igual que PARP, las proteínas cinasas desempeñan una función crítica en el control de células. En particular, se sabe que las cinasas participan en el crecimiento y la diferenciación celular. Se ha mostrado que la expresión anómala o mutaciones en proteínas cinasas conduce a proliferación celular no controlada, tal como crecimiento tumoral maligno, y diversos defectos en los procesos de desarrollo que incluyen migración e invasión de células, y angiogénesis. Las proteína cinasas son, por tanto, críticas para el control, regulación y modulación de la proliferación celular en enfermedades y trastornos asociados a proliferación celular anormal. Las proteína cinasas también participan como dianas en trastornos del sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos inflamatorios tales como psoriasis, enfermedades óseas tales como osteoporosis, aterosclerosis, reestenosis, trombosis, trastornos metabólicos tales como diabetes, y enfermedades infecciosas tales como infecciones virales y fúngicas.
Una de las rutas más comúnmente estudiadas que implican la regulación de cinasas es la señalización celular de receptores en la superficie celular para el núcleo. Generalmente, el patrón de expresión, disponibilidad de ligandos y la matriz de rutas de transducción de señales aguas bajo que se activan por un receptor particular determinan la función de cada receptor. Un ejemplo de una ruta incluye una cascada de cinasas en las que miembros de las tirosina cinasas del receptor de factor de crecimiento proporcionan señales mediante fosforilación a otras cinasas tales como Src tirosina cinasa, y las familias de serina/treonina cinasas Raf, Mek y Erk. Cada una de estas cinasas se representa por varios miembros de la familia que desempeñan funciones relacionadas, pero funcionalmente distintas. La pérdida de regulación de la ruta de señalización del factor de crecimiento es una manifestación frecuente en cáncer, además de otros estados de enfermedad (Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, Molecular Oncology 1996, 143-178).
Un ruta de señalización de tirosina cinasa de receptor incluye la cinasa de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Se ha mostrado que la unión de VEGF al receptor VEGFR2 afecta la proliferación celular. Por ejemplo, la unión de VEGF al receptor VEGFR-2/flt-1, que se expresa principalmente en células endoteliales, produce dimerización del receptor e iniciación de una compleja cascada que produce el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (Korpelainen y Alitalo, Curr. Opin. Cell. Biol. 1998, 10, 159). La supresión de la formación de nuevos vasos sanguíneos por inhibición de las tirosina cinasas de VEGFR tendría utilidad en una variedad de enfermedades, que incluyen tratamiento de tumores sólidos, retinopatía diabética y otros síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis y endometriosis.
Una transducción de señales de cinasa adicional es la ruta de proteína cinasa activada por estrés (SAPK) (Ip y Davis Curr. Opin. Cell Biol. 1998, 10, 205). En respuesta a estímulos tales como citocinas, choque osmótico, choque térmico u otro estrés ambiental, la ruta se activa y se observa la fosforilación dual de residuos de Thr y Tyr dentro de un motivo Thr-Pro-Tyr de cinasas del extremo N de c-jun (JNK). La fosforilación activa las JNK para la posterior fosforilación y activación de diversos factores de transcripción, que incluyen c-Jun, ATF2 y ELK-1.
Las JNK son proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) que están codificadas por tres genes distintos, jnk1, jnk2 y jnk3, que pueden cortarse y empalmarse alternativamente para dar una variedad de isoformas de JNK diferentes (Gupta y col., EMBO J 1996, 15, 2760). Las isoformas se diferencian de su capacidad para interaccionar con y fosforilar sus sustratos diana. La activación de JNK se realiza por dos MAPK cinasas (MAPKK), MKK4 y MKK7. MKK4 es un activador de JNK, además de una MAPK adicional, p38, mientras que MKK7 es un activador selectivo de JNK. Varias MAPKK cinasas son responsables de la activación de MKK4 y MKK7, que incluyen la familia MEKK y la cinasa de linaje mixto, o familia de MLK. La familia de MLK comprende seis miembros, que incluyen MLK1, MLK2, MLK3, MLK6, cinasa de cremallera de leucina dual (DLK) y cinasa que lleva cremallera de leucina (LZK). MLK2 también se conoce como MST (Katoh, y col. Oncogene, 1994, 10, 1447). Se propone que múltiples cinasas están aguas arriba de MAPKKK, que incluyen, pero no se limitan, a la cinasa del centro germinal (GCK), cinasa de progenitor hematopoyético (HPK) y Rac/cdc42. La especificidad dentro de la ruta está contribuida, al menos en parte, por proteínas de andamiaje que se unen a miembros seleccionados de la cascada. Por ejemplo, la proteína 1 que interacciona con JNK (JIP-1) se une a HPK1, DLK o MLK3, MKK7 e INK, produciendo un módulo
que potencia la activación de JNK (Dickens y col. Science 1997, 277, 693).
La manipulación de la actividad de la ruta de SAPK puede tener un amplio intervalo de efectos, que incluyen promoción de tanto muerte celular como supervivencia celular en respuesta a diversos estímulos pro-apoptósicos. Por ejemplo, la regulación por disminución de la ruta por alteración genética del gen que codifica JNK3 en el ratón proporcionó protección contra convulsiones inducidas por ácido kaínico y previno la apoptosis de neuronas hipocámpicas (Yang y col. Nature 1997, 389, 865). Similarmente, los inhibidores de la ruta de JNK tales como JIP-1 inhiben la apoptosis (Dickens, arriba). A diferencia, la actividad de la ruta de JNK parece ser protectora en algunos casos. Timocitos en los que MKK4 se ha delecionado muestran elevada sensibilidad a apoptosis mediada por CD95 y CD3 (Nishina y col. Nature 1997, 385, 350). La expresión en exceso de MLK3 conduce a transformación de fibroblastos NIH 3T3 (Hartkamp y col. Cancer Res. 1999, 59, 2195).
Un área a la que se refiere la presente invención es a la identificación de compuestos que modulan los miembros de MLK de la ruta de SAPK y promueven tanto muerte celular como supervivencia celular. Era de esperar que los inhibidores de miembros de la familia de MLK condujeran a supervivencia celular y demostraran actividad terapéutica en una variedad de enfermedades, que incluyen enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington y afecciones neurológicas agudas tales como isquemia cerebral, lesión cerebral traumática y lesión espinal. Los inhibidores de miembros de MLK que conducen a la inhibición de la ruta de SAPK (actividad de JNK) también mostrarían actividad en enfermedades inflamatorias y cáncer.
Un miembro adicional de la familia de MAP cinasas de proteínas es la cinasa p38. La activación de esta cinasa participa en la producción de citocinas proinflamatorias tales como IL-1 y TNF. La inhibición de esta cinasa podría, por tanto, ofrecer un tratamiento para estados de enfermedad en los que participa la producción desregulada de citocinas.
También se ha mostrado que las señales mediadas por cinasas controlan crecimiento celular, muerte celular y diferenciación en la célula regulando los procedimientos del ciclo celular. Una familia de cinasas llamada cinasas dependientes de ciclinas (CDK) controla la progresión mediante el ciclo de células eucariotas. La pérdida de control de la regulación de CDK es un evento frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cáncer.
Inhibidores de cinasas que participan en la mediación o mantenimiento de estados de enfermedad particular representan terapias novedosas para estos trastornos. Ejemplos de tales cinasas incluyen Src, raf, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) 1, 2 y 4 y las cinasas de punto de regulación Chk1 y Cds1 en cáncer, cinasa CDK2 o PDGF-R en reestenosis, cinasas CDK5 y GSK3 en enfermedad de Alzheimer, cinasa c-Src en osteoporosis, cinasa GSK3 en diabetes de tipo 2, cinasa p38 en inflamación, cinasas VEGFR 1-3 y TIE-1 y -2 en angiogénesis, cinasa UL97 en infecciones víricas, cinasa CSF-1R en enfermedades óseas y hematopoyéticas, y cinasa Lck en enfermedades autoinmunitarias y rechazo de trasplante.
Se ha informado de una variedad de compuestos que se describen como inhibidores de PARP o de cinasas en la bibliografía que incluyen Banasik y col. J. Biol. Chem. 1992, 267, 1569 y Banasik y col. Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 185. Muchos otros compuestos que inhiben PARP han sido objeto de patentes. Por ejemplo, compuestos que se describen como inhibidores de PARP se desvelan en los documentos WO 99/08680, WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO 99/11644, WO 99/11645, WO 99/11649, WO 99/59973, WO 99/59975 y la patente de EE.UU. nº 5.587.384.
Compuestos estructuralmente relacionados, que se describe que tienen actividades distintas de la inhibición de PARP, se desvelan en los documentos WO 99/47522, EP 0695755 y WO 96/28447. Otros compuestos estructuralmente relacionados, sus síntesis y precursores se desvelan en Piers y col. J. Org. Chem. 2000, 65, 530, Berlinck y col. J. Org. Chem. 1998, 63, 9850, McCort y col. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6211, Mahboobi y col. Tetrahedron 1996, 52, 6363, Rewcastle y col. J. Med. Chem. 1996, 39, 918, Harris y col. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8361, Moody y col. J. Org. Chem. 1992, 57, 2105, Ohno y col. Heterocycles 1991, 32, 1199, Eitel y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 5368, Krutošíková y col. Coll. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 1770, Muchowski y col. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3453, Jones y col. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, 2541, Noland y col. J. Org. Chem. 1983, 48, 2488, Jones y col. J. Org. Chem. 1980, 45, 4515, Leonard y col. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3987, Rashidan y col. Arm. Khim. Zh. 1968, 21, 793, Abrash y col. Biochemistry 1965, 4, 99, patente de EE.UU. nº 5.728.709, patente de EE.UU. nº 4.912.107, documentos EP 0768311, JP 04230385, WO 99/65911, WO 99/41276, WO 98/09967 y WO 96/11933.
Debido a la posible función en tratar terapéuticamente trastornos neurodegenerativos, cánceres y otras enfermedades relacionadas con PARP y cinasa, los inhibidores de PARP y de cinasas son una clase importante de compuestos que requieren descubrimiento, exploración y desarrollo adicional. Aunque se conoce una amplia variedad de inhibidores de PARP y de cinasas, muchos sufren problemas tales como toxicidad, escasa solubilidad y eficacia limitada, que previene el uso terapéutico práctico y excluyen el desarrollo adicional en fármacos eficaces. Así, hay una necesidad presente e inmediata de nuevos inhibidores de PARP y de cinasas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PARP y cinasas. La presente invención se refiere a esto, además de a otros fines
importantes.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere, en parte, a novedosos compuestos multicíclicos. Específicamente, en una realización, se proporcionan compuestos de fórmula IIIa:
en la que:
cada uno de A y B es, independientemente, C(=O);
E y F, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman:
un grupo cicloalquilo C5 sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno;
R2 es alquilo C1-C6 que tiene al menos un sustituyente J4;
J es independientemente en cada aparición:
J3-(J2)n-(J1)m-en la que cada uno de n y m es, independientemente, 0 ó 1;
cada uno de J1 y J2 es, independientemente,
carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, aril C6-C10-carbonilo, carboniloxi, amino, alquilamino C1-C6,
dialquil C1-C6-amino, amido, alquil C1-C6-amido, dialquil C1-C6-amido, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6,
cicloalquilo C3 a C7, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo; y J3 es: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, NO2, carboxilo, alquilo C1-C6, ariloxi C6-C10-carbonilo, alquiloxi
C1-C20-carbonilo, un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo, o heterocicloalquilo; y
J4 es dimetilamino-, dietilamino, 4-morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; y
X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman:
un grupo fenilo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo fenilo sustituido tiene al menos un
sustituyente J; o
un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo sustituido o sin sustituir en el que
dicho grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J y en el que dicho heteroarilo es
piridina o N-óxido de piridina,
o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para inhibir actividad de PARP, VEGFR2 o MLK3.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, Huntington o de Alzheimer,.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar lesiones traumáticas al sistema nervioso central o prevenir degradación neuronal asociada a lesiones traumáticas al sistema nervioso central.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar isquemia cerebral, isquemia cardíaca, inflamación, choque endotóxico o diabetes.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para suprimir la formación de vasos sanguíneos en un mamífero.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo para tratar trastornos proliferativos celulares, por ejemplo, en los que dichos trastornos proliferativos celulares están relacionadas con tumores sólidos, retinopatía diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis o endometriosis.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IIIa o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un esquema que incluye un compuesto dentro del alcance de la presente invención y
precursores del mismo. La Figura 2 muestra una estrategia sintética general para preparar compuestos dentro del alcance de la presente invención.
La Figura 3 muestra otra estrategia sintética general para preparar compuestos dentro del alcance de la presente
invención. La Figura 4 muestra aún otra estrategia sintética general para preparar compuestos dentro del alcance de la presente invención.
La Figura 5 muestra todavía otra estrategia sintética general para preparar compuestos dentro del alcance de la
presente invención. La Figura 6 muestra aún otra estrategia sintética general para preparar compuestos dentro del alcance de la presente invención.
La Figura 7 muestra una estrategia sintética para preparar derivados de bencimidazol dentro del alcance de la presente invención. La Figura 8 muestra una estrategia sintética para preparar compuestos dentro del alcance de la invención. La Figura 9 muestra una estrategia sintética para preparar compuestos dentro del alcance de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES PREFERIDAS
La presente invención se refiere, en parte, a nuevos compuestos multicíclicos que pueden ser altamente útiles a propósito de la inhibición de PARP, VEGFR2, MLK3, u otras enzimas. Los nuevos compuestos se describen más abajo en más detalle.
Específicamente, en una realización, la presente invención se refiere a novedosos compuestos multicíclicos de fórmula IIIa:
en la que: cada uno de A y B es, independientemente, C(=O); E y F, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman:
un grupo cicloalquilo C5 sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo C1-C6 que tiene al menos un sustituyente J4; J es independientemente en cada aparición:
J3-(J2)n-(J1)m-en la que cada uno de n y m es, independientemente, 0 ó 1;
cada uno de J1 y J2 es, independientemente, carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, aril C6-C10-carbonilo, carboniloxi, amino, alquilamino C1-C6, dialquil C1-C6-amino, amido, alquil C1-C6-amido, dialquil C1-C6-amido, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6,
cicloalquilo C3 a C7, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo; y J3 es: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, NO2, carboxilo, alquilo C1-C6, ariloxi C6-C10-carbonilo, alquiloxi
C1-C20-carbonilo, un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo, o heterocicloalquilo; y
J4 es dimetilamino-, dietilamino, 4-morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; y
X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman:
un grupo fenilo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo fenilo sustituido tiene al menos un
sustituyente J; o
un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo sustituido o sin sustituir en el que
dicho grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J y en el que dicho heteroarilo es
piridina o N-óxido de piridina,
o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
El compuesto de la invención como se describe en el presente documento en el que X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un fenilo con al menos un sustituyente J.
El compuesto de la invención como se describe en el presente documento en el que J1 y J2 es, independientemente, carbonilo, amino, carboniloxi, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino o alcoxi inferior.
El compuesto de la invención como se describe en el presente documento en el que J3 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, NO2, alquilo inferior, heteroarilo o heterocicloalquilo.
El compuesto de la invención como se describe en el presente documento en el que J es alcoxi inferior.
El compuesto de la invención como se describe en el presente documento en el que J4 es metilaminodimetilo, metilaminodietilo, 4-metilmorfolina o 4-metilpiperazinil-CH2.
El compuesto de la invención como se describe en el presente documento en el que J4 es 4-metilpiperazinil-CH2.
El término “alquilo”, como se usa en el presente documento, a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico de C1 a C20. Grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.
El término “alquilo inferior”, como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un hidrocarburo C1 a C6 saturado de cadena lineal, ramificada o cíclica. Grupos alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.
Los términos “cicloalquilo” y “cicloalquilo Cn” pretenden referirse a un grupo hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente insaturado. El término “Cn” en este contexto, en la que n es un número entero, indica el número de átomos de carbono que comprende el anillo del grupo cicloalquilo. Por ejemplo, cicloalquilo C6 indica un anillo de seis miembros. Los enlaces que conectan los átomos de carbono endocíclicos de un grupo cicloalquilo pueden ser sencillos o parte de un resto aromático condensado, mientras que el grupo cicloalquilo no sea aromático. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los términos “heterocicloalquilo” o “heterocicloalquilo Cn” pretenden referirse a un radical cíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado que, además de átomos de carbono, contiene al menos un heteroátomo como miembros de anillo. Normalmente, los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio y fósforo. En este contexto, el término “Cn”, en la que n es un número entero, indica el número de átomos de carbono que comprende el anillo, pero no es indicativo del número total de átomos en el anillo. Por ejemplo, heterocicloalquilo C4 incluye anillos con cinco o más miembros de anillo, en el que cuatro de los miembros de anillo son carbonos y el resto de los miembros de anillo son heteroátomos. Además, los enlaces que conectan los átomos endocíclicos de un grupo heterocicloalquilo pueden ser parte de un resto aromático fusionado, mientras que el grupo heterocicloalquilo no sea aromático. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo y 3-tetrahidrotienilo.
El término “arilo”, como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un sistema de anillo aromático mono-, di-, tri-o multinuclear de 6 a 10 átomos de anillo. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo.
El término “heteroarilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo aromático que tiene de 5 a 10 átomos de anillo que comprenden carbono y al menos un miembro de anillo de heteroátomo tal como un oxígeno, nitrógeno o azufre. El heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado, por ejemplo, N-óxido de piridina o 1-oxi-piridinilo. Ejemplos no limitantes son pirrilo, piridinilo, furilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo,
indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo y acridinilo.
El término “aralquilo”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El término “aralquilo inferior”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a radicales alquilo inferior
sustituidos con arilo. Ejemplos no limitantes incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.
El término “aralcoxi”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo RO-en la que R es un grupo aralquilo como se ha definido anteriormente. El término “aralcoxi inferior”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo RO-en la que R es
un grupo aralquilo inferior como se ha definido anteriormente.
El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a RO-en la que R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. El término “alcoxi inferior”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a RO-en la que R es un grupo
alquilo inferior como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi y terc-butiloxi.
El término “ariloxi”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a RO-en la que R es un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Los términos “alquil inferior-amino” y “dialquil inferior-amino” se refieren a un grupo amino que lleva uno o dos
sustituyentes alquilo inferior, respectivamente. Los términos “amido” y “carbonilamino”, como se usa en el presente documento, pretenden referirse a -C(O)N(H)-. El término “alquilamido”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a -C(O)NR-en la que R es un
grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término “dialquilamido”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a -C(O)NR'R'' en la que R' y R'' son, independientemente, grupos alquilo como se ha definido anteriormente. El término “alquil inferior-amido”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a -C(O)NR-en la que R
es un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente.
El término “dialquil inferior-amido”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a -C(O)NR'R'' en la que R' y R'' son, independientemente, grupos alquilo inferior como se han definido anteriormente. Los términos “alcanoílo” y “alquilcarbonilo”, como se usan en el presente documento, se refieren a RC(O)-en la que
R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Los términos “alcanoílo inferior” y “alquilcarbonilo inferior”, como se usan en el presente documento, se refieren a
RC(O)-en la que R es un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitantes de tales grupos alcanoílo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo y 4-metilvalerilo. El término “arilcarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a RC(O)-en la que R es un grupo arilo
como se ha definido anteriormente.
El término “ariloxicarbonilo”, como se usa en el presente documento, pretende referirse a ROC(O)-en la que R es un grupo arilo como se ha definido anteriormente. El término “halógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término “alquilsulfonilo”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo RSO2-en la que R es
un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término “arilsulfonilo”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo RSO2-en la que R es un grupo arilo como se ha definido anteriormente. El término “alquiloxicarbonilamino”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo
ROC(O)N(H)-en la que R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. El término “alquiloxi inferior-carbonilamino”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo ROC(O)N(H)-en la que R es un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente.
El término “ariloxicarbonilamino”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo ROC(O)N(H)en la que R es un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
El término “sulfonilamido”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo -SO2C(O)NH-.
El término “alquilsulfonilamido”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo RSO2C(O)NHen la que R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término “arilsulfonilamido”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo RSO2C(O)NH-en la que R es un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
El término “éster de alquilo inferior de ácido fosfónico”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo -P(O)(OR')(OR'') en la que R' y R'' son alquilo inferior como se ha definido anteriormente.
El término “éster de arilo de ácido fosfónico”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo -P(O)(OR')(OR'') en la que R' y R'' son arilo como se ha definido anteriormente.
El término “aminocarboniloxi”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo RR'N-C(O)-O-en la que R y R' son un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término “arilaminocarboniloxi”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo Ar-N(R)-C(O)O-en la que Ar es arilo, como se ha definido anteriormente, y R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término “heteroarilaminocarboniloxi”, como se usa en el presente documento, pretende referirse al grupo het-ArN(R)-C(O)-O-en la que het-Ar es heteroarilo, como se ha definido anteriormente, y R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término “aminoácido” significa una molécula que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Incluye un “!-aminoácido” que es muy conocido para un experto en la materia como un ácido carboxílico que lleva una funcionalidad amino sobre el carbono adyacente al grupo carboxilo. Los aminoácidos pueden producirse naturalmente o producirse no naturalmente.
“Aminoácidos protegidos”, como se usa en el presente documento, se refiere a aminoácidos, como se ha descrito anteriormente, que comprenden grupos protectores. Por ejemplo, el grupo amino de un aminoácido puede protegerse con grupos t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Además, el grupo carboxilo del aminoácido puede protegerse como ésteres de alquilo y aralquilo. Además, grupos alcohol de aminoácidos pueden protegerse como éteres de alquilo, éteres de aralquilo y éteres de sililo.
El término “que comprende endocíclicamente” pretende describir un resto químico cíclico que incluye un grupo químico especificado como un miembro que forma anillo. Como ejemplo, un grupo furanilo endocíclicamente comprende un átomo de oxígeno debido a que el átomo de oxígeno es un miembro de la estructura de anillo. En el contexto de la presente divulgación, los grupos E y F pueden combinarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo. Este grupo heterocicloalquilo puede comprender endocíclicamente el grupo químico G, que significa que al menos un átomo del grupo G es un miembro que forma anillo. Como ejemplo de referencia ilustrado más adelante, E y F pueden combinarse junto con los átomos a los que están unidos para formar el grupo heterocicloalquilo que endocíclicamente comprende el grupo G en el que G, en este caso, es N(CH3).
Como se usa en el presente documento, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” pretende referirse a una cantidad de compuesto de la presente invención que provocará un efecto terapéutico o profiláctico deseado o respuesta cuando se administre según la pauta de tratamiento deseada.
Como se usa en el presente documento, el término “poner en contacto” significa poner juntos, tanto directamente como indirectamente, una o más moléculas con otras, facilitando así las interacciones intermoleculares. La puesta en contacto puede producirse in vitro, ex vivo o in vivo.
Como se usa en el presente documento, el término “trastornos proliferativos celulares” pretende referirse a poblaciones de células malignas, además de no malignas, que se diferencian del tejido circundante tanto morfológicamente como genotípicamente. Tipos de trastornos proliferativos celulares incluyen, por ejemplo, tumores sólidos, cáncer, retinopatía diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis y endometriosis.
Todos los otros términos usados en la descripción de compuestos de la presente invención tienen su significado que es muy conocido en la técnica.
La presente divulgación caracteriza procedimientos para preparar los compuestos multicíclicos descritos en el presente documento que son útiles como inhibidores de PARP, VEGFR2 y MLK3. El procedimiento consiste en una síntesis de múltiples etapas a partir de los compuestos heterocíclicos necesarios. Por ejemplo, la Figura 1 explica resumidamente la síntesis general de compuestos de la presente invención para el caso en el que el material de partida heterocíclico sea un indol. Específicamente, un indol A, que está sin sustituir o sustituido en las posiciones 47 sobre el anillo del indol, se trata seriadamente, por ejemplo, con butil-litio, dióxido de carbono, t-butil-litio y una cetona B (que tiene sustituyentes E y F) proporcionando un alcohol terciario de indolilo 2-sustituido C. El alcohol terciario se elimina, por ejemplo, en condiciones ácidas usando ácido clorhídrico o ácido toluenosulfónico, proporcionando un 2-vinilindol sustituido, D. La cicloadición de Diels-Alder de D con un dienófilo tal como, pero no se limita a, maleimida (E) proporciona el producto intermedio de cicloadición F. La aromatización del producto intermedio de cicloadición, por ejemplo, con oxígeno en presencia de un catalizador tal como paladio o platino o con un oxidante tal como DDQ o tetracloroquinona produce el carbazol G.
El posterior tratamiento de G con un reactivo alquilante o acilante da derivados de carbazolimida-N-sustituidos de la presente invención como se muestra en la Figura 2.
El tratamiento del carbazol G (o las carbazol-lactamas en la Figura 5) con diversos electrófilos tales como R+ proporciona derivados de carbazol 3-sustituidos como se muestra en la Figura 3. De este modo, grupos halógeno o acilo pueden introducirse, y el halógeno puede desplazarse por diversos nucleófilos que incluyen ciano, como se muestra en la Figura 5. El halógeno también puede sustituirse con diversos grupos alquilo, arilo y heteroalquilo. El sustituyente de 3-ciano puede reducirse dando el sustituyente de 3-aminometilo que puede alquilarse o acilarse sobre el grupo amino.
Si el carbazol G contiene sustituyentes de bromoacetilo o 2-bromoacilo sustituido, como se muestra en la Figura 4, el bromo puede desplazarse por diversos nucleófilos dando otras realizaciones de la presente invención. Alternativamente, el grupo 2-bromoacilo puede hacerse reaccionar con diversas tioamidas dando tiazoles sustituidos.
Como se ha tratado, el usar indoles sustituidos como material de partida proporciona derivados funcionalizados de G; sin embargo, también puede usarse una reacción de Wittig intramolecular para preparar vinilindoles D sustituidos. Además, pueden usarse dienófilos distintos de maleimida (E) en la reacción de Diels-Alder, e incluir, por ejemplo, fumarato de dialquilo, ácido fumárico, maleato de dialquilo, ácido maleico, anhídrido maleico, acetilendicarboxilato de dialquilo o 3-cianoacrilato de alquilo. Los productos intermedios resultantes de la cicloadición con estos dienófilos dan imidas, o las lactamas correspondientes como se muestra en la Figura 5. Por ejemplo, anhídridos obtenidos de la cicloadición de anhídrido maleico o por deshidratación de diácidos proporcionan imidas cuando se tratan con bis(trimetilsilil)amina o urea. Los anhídridos proporcionan hidrazonas de seis miembros cuando se tratan con hidracina. Las lactamas se obtienen separando los isómeros de cianoéster, aromatizando cada isómero y reduciendo el cianoéster a la lactama, como se muestra en la Figura 5. También pueden reducirse imidas a lactamas por procedimientos bien establecidos conocidos para aquellos expertos en la materia.
Los compuestos de tipo indol se preparan según el esquema mostrado en la Figura 6. Aquí, materiales de partida de vinilpirrol sustituidos se preparan mediante la reacción de un pirrol con una enamina de una cetona como se describe en la bibliografía (Heterocycles 1974, 2, 575-584). Un 2-vinilpirrol sustituido se hace reaccionar con diversos dienófilos, tales como aquellos descritos anteriormente, proporcionando una producto intermedio de cicloadición que es un precursor para realizaciones de la presente invención. Un grupo protector de nitrógeno tal como un grupo protector de sililo, particularmente triisopropilsililo, puede usarse en todo el documento como se representa en la Figura 6.
Otros precursores heterocíclicos pueden prepararse por reacciones análogas. Por ejemplo, un 5-vinilimidazol sustituido se hace reaccionar con diversos dienófilos, tales como aquellos descritos anteriormente, proporcionando un producto intermedio de cicloadición que puede modificarse adicionalmente mediante reacciones muy conocidas para aquellos expertos en la materia dando precursores de bencimidazol. Asimismo, por ejemplo, un 5-vinil-1,2,3triazol o 4-viniltiazol sustituido puede hacerse reaccionar con diversos dienófilos como antes para también proporcionar productos intermedios de cicloadición que conducen a realizaciones de la invención. Los compuestos tipo bencimidazol de la presente invención también pueden prepararse según el procedimiento mostrado en la Figura 7, en la que bencimidazoles previamente formados sirven de materiales de partida.
Además, como se muestra en la Figura 8, un 2-vinilbenzofurano o 2-vinilbenzotiofeno opcionalmente sustituido puede hacerse reaccionar con diversos dienófilos, tales como aquellos enumerados previamente, proporcionando un producto intermedio de cicloadición. La modificación del producto intermedio de cicloadición puede conducir a imidas, lactamas y compuestos relacionados de la presente invención.
En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invención son inhibidores de PARP. La potencia del inhibidor puede probarse midiendo la actividad de PARP in vitro o in vivo. Un ensayo preferido monitoriza la transferencia de unidades de ADP-ribosa radiomarcada de [32P]NAD+ a un aceptor de proteína tal como histona o la propia PARP. Ensayos rutinarios para PARP se desvelan en Purnell y Whish, Biochem. J. 1980, 185, 775, incorporado en el presente documento por referencia.
En otras realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invención también son inhibidores de VEGFR2 o MLK3. La potencia del inhibidor puede probarse midiendo la actividad de VEGFR2 o MLK3 in vitro o in vivo. Un ensayo preferido para la actividad de la cinasa VEGFR2 implica la fosforilación de un sustrato de proteína inmovilizado sobre una placa de microtitulación. El residuo de fosfotirosina resultante se detecta con un anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con un quelato de europio, permitiendo la cuantificación del producto por fluorometría resuelta en el tiempo. Se han empleado procedimientos de ensayo similares para la detección de la tirosina cinasa csrc, como se describe en Braunwalder y col. Anal. Biochem. 1996, 238, 159, incorporado en el presente documento por referencia. Un procedimiento de ensayo preferido para MLK3 utiliza la fosforilación de un sustrato de proteína, tal como proteína básica de mielina, con [∀-32P]ATP, seguido de aislamiento del producto de 32P-fosfoproteína insoluble en ácido sobre una placa de filtración. Se emplearon procedimientos análogos para el ensayo de proteína cinasa C, como se informa en Pitt y Lee, J. Biomol. Screening 1996, 1, 47, incorporado en el presente documento por referencia.
La presente invención también contempla compuestos para su uso en procedimientos para la inhibición de actividades enzimáticas de PARP, VEGFR2 y MLK3. La actividad enzimática puede reducirse o inhibirse poniendo en contacto la enzima con al menos un compuesto descrito en el presente documento. La puesta en contacto puede producirse tanto in vitro, in vivo como ex vivo. La puesta en contacto también puede promoverse por el uso de medios de puesta en contacto que potencian la tasa de mezcla de enzima e inhibidor. Medios preferidos incluyen agua, disoluciones basadas en agua, disoluciones tamponadas, disolventes miscibles con agua, disoluciones solubilizantes de enzimas, y cualquier combinación de los mismos. La puesta en contacto de células que contienen la enzima in vivo emplea preferentemente el inhibidor que va a administrarse en proximidad a la enzima asociado a la célula en un medio biológicamente compatible. Medios biológicamente compatibles preferidos incluyen agua, disoluciones basadas en agua, solución salina, fluidos biológicos y secreciones, y cualquier otro material no tóxico que pueda administrar eficazmente inhibidor a la vecindad de la enzima en un sistema biológico.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para prevenir o tratar la aparición o progresión de cualquier enfermedad o afección relacionada con actividad de PARP en mamíferos, especialmente seres humanos. Tales afecciones incluyen lesión traumática al sistema nervioso central tales como lesiones cerebrales y de la médula espinal, y la degradación neuronal asociada a lesión traumática al sistema nervioso central. Afecciones y enfermedades relacionadas tratables mediante los procedimientos de la presente invención incluyen accidentes cerebrovasculares, isquemia cardíaca, isquemia cerebral, trastornos cerebrovasculares tales como esclerosis múltiple, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, Huntington y de Parkinson. Otras afecciones o enfermedades relacionadas con PARP tratables por los compuestos descritos en el presente documento incluyen inflamación tal como pleuritis y colitis, choque endotóxico, diabetes, cáncer, artritis, isquemia cardíaca, isquemia retiniana, envejecimiento de la piel, dolor crónico y agudo, choque hemorrágico, y otras. Por ejemplo, siguiendo los síntomas de un accidente cerebrovascular, un paciente puede administrarse con uno o más compuestos descritos en el presente documento para prevenir o minimizar la lesión al cerebro. Los pacientes con síntomas de enfermedad de Alzheimer, Huntington o de Parkinson pueden tratarse con compuestos de la presente invención para detener la progresión de la enfermedad o aliviar síntomas. Los inhibidores de PARP también pueden usarse para tratar pacientes que padecen cáncer. Por ejemplo, a los pacientes con cáncer pueden administrársele los presentes compuestos con el fin de aumentar los efectos antitumorales de la quimioterapia.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para prevenir o tratar la progresión de cualquier enfermedad o afección relacionada con actividad de cinasas (tales como actividades de VEGFR2 o MLK3) en mamíferos, especialmente seres humanos. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar afecciones relacionadas con actividad de MLK3 tal como enfermedades neurodegenerativas crónicas como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, y afecciones neurológicas agudas tales como isquemia cardíaca, isquemia cerebral, además de lesiones cerebrales y espinales traumáticas. Además, los compuestos descritos en el presente documento también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer relacionado con actividad de MLK3. Similarmente, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para inhibir VEGFR2, que puede conducir a supresión de la formación de nuevos vasos sanguíneos. Tales compuestos pueden, por tanto, ser útiles en el tratamiento de afecciones asociadas a formaciones de nuevos vasos sanguíneos tales como, por ejemplo, tumores sólidos, retinopatía diabética y otros síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis
reumatoide, psoriasis y endometriosis.
Los compuestos descritos en el presente documento se administran preferentemente a mamíferos en una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosificación puede variar dependiendo del compuesto, la potencia del compuesto, el tipo de enfermedad y el estado enfermo del paciente, entre otras variables. La cantidad de dosificación puede medirse por administración de medios de dosificación pre-medidos o dosificaciones unitarias en forma de comprimidos, cápsulas, supositorios, polvos, emulsiones, elixires, jarabes, pomadas, cremas o disoluciones.
En el uso terapéutico o profiláctico, los inhibidores de PARP o de cinasas pueden administrarse por cualquier vía por la que convencionalmente se administran los fármacos. Tales vías de administración incluyen intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intratraqueal, intraventricular, oral, bucal, rectal, parenteral, intranasal, transdérmica o intradérmica. La administración puede ser sistémica o localizada.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en forma pura, combinados con otros principios activos, o combinados con excipientes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones orales incluirán generalmente un vehículo diluyente inerte o un vehículo comestible. Aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguiente componentes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un dispersante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja. Si la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener diversos otros materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, shellac o agentes entéricos. Además, un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como edulcorante y ciertos conservantes, tintes, colorantes y aromatizantes.
Preparaciones alternativas para administración incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes no acuosos son sulfóxido de dimetilo, alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Vehículos acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios tamponados y solución salina. Vehículos intravenosos incluyen reforzadores de fluidos y nutrientes, reforzadores de electrolitos tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer, y similares. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, gases inertes y similares.
Procedimientos preferidos de administración de los presentes compuestos a mamíferos incluyen inyección intraperitoneal, inyección intramuscular e infusión intravenosa. Son posibles diversas formulaciones líquidas para estos procedimientos de administración, que incluyen solución salina, alcohol, DMSO y disoluciones basadas en agua. La concentración de inhibidor puede variar según la dosis y volumen a administrar y puede oscilar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/ml. Otros constituyentes de las formulaciones líquidas pueden incluir conservantes, sales inorgánicas, ácidos, bases, tampones, nutrientes, vitaminas, u otros productos farmacéuticos tales como analgésicos o inhibidores de PARP y de cinasas adicionales. Formulaciones particularmente preferidas para la administración de los presentes compuestos se detallan en las siguientes publicaciones que describen la administración de inhibidores de PARP conocidos y se incorporan en el presente documento por referencia en sus totalidades; Kato, T. y col. Anticancer Res. 1988, 8(2), 239, Nakagawa, K. y col. Carcinogenesis 1988, 9, 1167, Brown, D.M. y col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984, 1665, Masiello, P. y col. Diabetologia 1985, 28(9), 683, Masiello, P. y col. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1990, 69(1), 17, Tsujiuchi, T. y col. Jpn. J. Cancer Res. 1992, 83(9), 985, y Tsujiuchi, T. y col., Jpn. J. Cancer Res. 1991, 82(7), 739.
Los compuestos de la presente invención también pueden tomar la forma de una sal, hidrato, solvato o metabolito farmacológicamente aceptable. Sales farmacológicamente aceptables incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Si los compuestos de la invención incluyen una función ácida, tal como un grupo carboxi, entonces pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son muy conocidos para aquellos expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio, amonio cuaternario y similares.
Aquellos expertos en la materia apreciarán que pueden hacerse numerosos cambios y modificaciones a las realizaciones preferidas de la invención y que tales cambios y modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu de la invención. Por tanto, se prevé que las reivindicaciones adjuntas cubran todas aquellas variaciones equivalentes que se encuentran dentro del espíritu verdadero y el alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Medición de la actividad enzimática de PARP.
La actividad de PARP se monitorizó por transferencia de unidades de ADP-ribosa radiomarcadas de [32P]NAD+ aun aceptor de proteína tal como histona o la propia PARP. Las mezclas de ensayo contuvieron Tris 100 mM (pH 8,0), DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, 20 ug/ml de ADN (cortado por sonicación), 20 mg/ml de histona H1, 5 ng de PARP humana recombinante e inhibidor o DMSO (lt; 2,5% (v/v)) en un volumen final de 100 ul. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de NAD+ 100 μM complementado con 2 uCi de [32P]NAD+/ml y se mantuvieron a temperatura ambiente durante 12 minutos. Los ensayos se terminaron mediante la adición de 100 μM de 50% de TCA y el precipitado radiomarcado se recogió sobre una placa de filtración de 96 pocillos (Millipore, MADP NOB 50), se lavó con 25% de TCA. La cantidad de radiactividad insoluble en ácido, correspondiente a la proteína poliADP-ribosilada, se cuantificó en un contador de centelleo Wallac MicroBeta.
Ejemplo 2
Medición de la actividad enzimática de la cinasa VEGFR2
Una placa FluoroNUNC MaxiSorp de 96 pocillos se recubrió con 100 μl/pocillo de disolución del sustrato PLC-∀/GST humano recombinante a una concentración de 40 μg/ml en solución salina tamponada con Tris (TBS). La actividad de VEGFR2 se ensayó en una mezcla de ensayo de 100 μl que contenía HEPES 50 mM (pH 7,4), ATP 30 μM, MnCl2 10 mM, 0,1% de BSA, 2% de DMSO y 150 ng/ml de dominio citoplásmico de VEGFR2 humano expresado en baculovirus humano recombinante (prefosforilado durante 60 min a 4 ºC en presencia de ATP 30 μM y MnCl2 10 mM antes de uso). La reacción de cinasa se dejó avanzar a 37 ºC durante 15 min. El anticuerpo de detección antifosfotirosina marcada con europio se añadió a dilución 1:5000 en tampón de bloqueo (3% de BSA en TBST). Después de 1 hora de incubación a 37 ºC se añadieron 100 μl de disolución de potenciamiento (Wallac nº 1244-105) y la placa se agitó suavemente. Después de 5 min, la fluorescencia resuelta en el tiempo de la disolución resultante se midió usando BMG PolarStar (modelo nº 403) usando longitudes de onda de excitación y de emisión de 340 nm y 615 nm, respectivamente, un retardo de la recogida de 400 μs y un tiempo de integración de 400 μs.
Ejemplo 3
Medición de la actividad enzimática de MLK3
El ensayo de actividad para MLK3 se realizó en placas Millipore Multiscreen. Cada mezcla de ensayo de 50 μl contuvo HEPES 50 mM (pH 7,0), EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, #-glicerofosfato 25 mM, ATP 100 μM, 1 μCi de [∀-32P]ATP, 0,1% de BSA, 500 μg/ml de proteína básica de mielina, 2% de DMSO, diversas concentraciones de compuestos de prueba y 2 μg/ml de dominio de cinasa GST-MLK1 humana baculoviral. Las muestras se incubaron durante 15 min a 37 ºC. La reacción se detuvo añadiendo 50% de TCA frío en hielo y las proteínas se dejaron precipitar durante 30 min a 4 ºC. Las placas se dejaron equilibrar durante 1-2 horas antes de contar en el contador de centelleo Wallac MicroBeta 1450 Plus.
Ejemplo 4
Determinación de CI50 para inhibidores
Los datos de inhibición de un solo punto se calcularon comparando la actividad de PARP, VEGFR2 o MLK3 en presencia de inhibidor con la actividad en presencia de DMSO solo. Las curvas de inhibición para compuestos se generaron representando el porcentaje de inhibición frente al log10 de la concentración del compuesto. Los valores de CI50 se calcularon por regresión no lineal usando la ecuación de dosis-respuesta sigmoide (pendiente variable) en GraphPad Prism del siguiente modo:
-
x)*pendiente)
y = pie + (cima – pie) / (1 + 10(logCI50
en la que y es el % de actividad a una concentración de compuesto dada, x es el logaritmo de la concentración de compuesto, pie es el % de inhibición a la concentración de compuesto más baja probada y cima es el % de inhibición a la concentración de compuesto más alta examinada. Los valores para pie y cima se fijaron a 0 y 100, respectivamente. Los valores de CI50 se informaron como el promedio de al menos tres determinaciones separadas.
Los siguientes Ejemplos 5 a 10 presentan datos de inhibición de PARP, VEGFR2 y MLK3 para los compuestos de la presente invención. Los valores de CI50 se determinaron como se ha descrito en los Ejemplos 1 y 2. Para algunos compuestos, los datos de inhibición se presentan como porcentaje de la inhibición a una concentración especificada. Los compuestos están tabulados junto con el número de compuesto, sustituyentes y datos de inhibición de la enzima.
Ejemplo 5
Datos de inhibición de PARP para los compuestos 1a a 1v de fórmula IV en la que B es CO, J es H, V es NR1 y E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo ciclopentilo. A, R2 y R1 varían como se enumera a continuación.
Tabla 1 (ejemplos de referencia indicados por *)
Nº
A R1 R2 CI50 de PARP (nM)
1a*
CO H H 36
1b*
CO H -(CH2)3OCH2Ph 720
1c*
CO H -(CH2)3CN 38% a 10 μM
1d*
CO H -(CH2)3Cl 64% a 10 μM
1e*
CO H -(CH2)3OH 946
1f*
CO H -(CH2)3-piperidina 68% a 10 μM
1g*
CO H -(CH2)3-morfolina 67% a 10 M
1h*
CO H -(CH2)3-NEt2 819
1i*
CO H -(CH2)4-NHCOCH3 10% a 10 μM
1j*
CO H -SO2Ph 250
1k*
CO H Lisina (2 HCl) 22
1l*
CO H β-Alanina (HCl) 160
1m*
CO H Glicina (HCl) 38
1n*
CO H -(CH2)2OCH2Ph 1600
1o
CO H -(CH2)2NEt2 12% a 10 μM
1p*
CO H -CH2COOCH2Ph 14% a 10 μM
1q*
CO H -CH2COOH 52% a 10 μM
1r*
CO H -CH2CONH2 63% a 10 μM
1s*
CO H -CH2-ftalimida 25% a 10 μM
1t*
CH2 CH3 H 800
1u*
CH2 (BOC)2Lys H 1500
1v*
CH2 Lys H 1400
Ejemplo 6
45 Datos de inhibición de PARP para los compuestos 2a a 5g de fórmula IV en la que B es CO, R2 es H, V es NH, y E y F, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo ciclopentilo. A y J varían como se enumera a continuación. Tabla 2 (ejemplos de referencia)
65 15
Nº
A J (3-Sustituyente) CI50 de PARP (nM)
2a
CO Br 25
2b
CO Cl 39
2c
CO F 39
2d
CO CH3CO 17
2e
CO BrCH2CO 13
2f
CO CH3BrCHCO 21
2g
CO N-Metilpiperizino-CH2CO 16
2h
CO Morfolino-CH2CO 13
2i
CO Piperidino-CH2CO 20
2j
CO Dietilamino-CH2CO 21
2k
CO tBuO2CCH2N(CH3)CH2CO 19
21
CO HO2CCH2N(CH3)CH2CO 8
2m
CO HO2CCH2CH2CO 3
2n
CO 1,2,4-Triazol-2-ilCH2CO 15
2o
CO -CN 14
55 15
2q
CO Hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona-3-NHCH2 167
2r
CO CH3CONHCH2 13
2s
CO CH3CH2CONHCH2 28
2t
CO CH3CHzCH2CONHCH2 44
2u
CO Benzoil-NHCH2 37
2v
CO BOC-NHCH2CONHCH2 33
2w
CO BOC-NH(CH2)3CONHCH2 33
2x
CO H2NCH2CONHCH2 45
2y
CO H2N(CH2)3CONHCH2 54
2z
CO CH3O2C(CH2)2CONHCH2 10
2aa
CO CH3O2C(CH2)3CONHCH2 9
2ab
CO HQ2C(CH2)2CONHCH2 50
2ac
CO H02C(CH2)3CONHCH2 48
2ad
CO BOC-NHCH2 93
2ae
CO -SO3H 8
2af
CH2 Cl 120
2ag
CH2 -CO2H 80
2ah
CH2 -CO2CH3 59
2ai
CH2 -CONHCH2CH2NMe2 165
2aj
CH2 -CONHCH2CH2NC4H8O 162
2ak
CH2 -CONC4H8O 83
2al
CH2 -CON(CH3)CH2(4-Pyr) 65
2am
CH2 -CON(CH3)CH2CH2(1-imidazol) 161
2an
CH2 -CON(CH3)CH2(2-Pyr) 237
2ao
CO -OH 27
2ap
CO -OCH3 32
2aq
CO -OCH2CH2OH2CH3 59
2ar
CO -OCH2CH2NEt2 88
2as
CO -OCH2CH2CH2NMe2 100
2at
CO -OCH2CH2NC4H8O 22
2au
CO -OAc 33
2av
CO -CHO 29
2aw
CO -CH2OH 22
2ax
CO -CHOHCH3 102
2ay
CH-OH H 408
2az
CO -CH2CH3 116
2ba
CO -COCO2CH3 12
2bb
CO -COCO2H 5
2bc
CO -CH2CN 24
2bd
CO -CO2H 85
2be
CO -CH2CH2NH2 36
2bf
CO -CH3 82
2bg
CO -CH2OCOCH2NMe2 31
2bh
CO -CONH2 31
2bi
CO -CO2CH3 27
2bj
CO -CH2NMe2 29
2bk
CO -CH2NHEt 32
2bl
CO -CH2NnPr 16
2bm
CO -CH2NEt2 17
2bn
CO -CH2NnBu2 28
2bo
CO -CH2N(CH2Ph)2 293
2bp
CO -CH2NHnBu 25
2bq
CO -CH2NHCH2Ph 26
2br
CO -CH2NHiPr 25
2bs
CO -CH2NiPr2 25
2bt
CO -CH2NHMe 25
2bu
CO -CH2NMe3 73
2bv
CO -CH2NC4H8O 32
2bw
CO -CH2NcC4H8 35
2bx
CO -CH2NcC5H10 35
2by
CO -CH2NHCOCH2(1-tetrazol) 14
2bz
CO -CH2NHCO(CH2)2CO2CH3 62
55 10
2p
CO NH2CH2 13
2ca
CO -CH2NHCO(CH2)2NHCO2tBu 95
2cb
CO -CH2NHCO(CH2)2NH2 75
2cc
CO -CH2NHSO2CH3 29
2cd
CO -CH2NHSO2Ph 39
2ce
CO -CH2NHCHO 34
2cf
CHOH -CH2NHCHO 124
2cg
CO -CONHCH2CH2NMe2 31
2ch
CO -CONHCH2CH2CH2NMe2 33
2ci
CO -CONHCH2(4-Pyr) 13
2cj
CO -CONHCH2CH2(4-imidazol) 15
2ck
CO -CONH(CH2)5NMe2 51
2cl
CO -CONHCH2(3-Pyr) 21
2cm
CO -CONHCH2CH2NC5H10 148
2cn
CO -CONHCH2CH2NC4H8O 26
2co
CO -CONH(CH2)2OCH3 18
2cp
CO -CONC4H8O 12
2cq
CO -CONC4H8NCH3 12
2cr
CO -CONHCH2(2-THF) 14
2cs
CO -CONHNC4NCH3 42
2ct
CO -CONMeCH2CH2CH2NMe2 89
2cu
CO -CONMeCH2CH2NMe2 151
2cv
CO -CONHCH2CH2(2-Pyr) 18
2cw
CO -CONMeCH2CH2(2-Pyr) 24
2cx
CO -CONMeCH2(4-Pyr) 10
2cy
CO -CONMeCH2(4-piperidinilo) 23
2cz
CO -CO2CH2CH2NMe2 30
2da
CO -CONH(CH2)2OH 15
2db
CO -CONC4H8C(etilencetal) 11
2dc
CO -CONH[(CH2)2OH]2 18
2dd
CO -CONC4H8CO 14
2de
CO -CH2OEt 43
2df
CO -CH2OCH2CH2(2-Pyr) 104
3a
CO 2-Aminotiazol-4-il 25
3b
CO 2-Metiltiazol-4-il 40
3c
CO 2-Metil-5-bromotiazol-4-il 84
3d
CO 2-Amino-5-metiltiazol-4-il 50
3e
CO 2-[(BOCNH)CH(CO2tBu)(CH2)3NH] tiazol-4-il 46
3f
CO 2-[NH2CH(CO2H)(CH2)3NH] tiazol-4-il 22
3g
CO 2-Guanidinotiazol-4-il 19
3h
CO 2-(Metilamino)tiazol-4-il 54
3i
CO 2-(Acetamino)tiazol-4-il 54
3j
CO 2-(PhCH2CONHCH2)tiazol-4-il 20
3k
CO 2-(Aminometil)tiazol-4-il 42
31
CO 2-(Acetamino)imidazol-2-il 47
3m
CO 2-(Metanosulfonilaminometil) tiazol-4-il 18
3n
CO 2-(Acetaminometil)tiazol-4-il 20
30
CO 2-(EtNHCONHCH2)tiazol-4-il 20
3p
CO 2-(tBuSO2CH2)tiazol-4-il 21
3q
CO 2-(tBuO2CCH2)tiazol-4-il 29
3r
CO 2-(IsopentanoiINHCH2)tiazol-4-il 56
3s
CO 2-(PropanoiINHCH2)tiazol-4-il 56
3t
CO 2-(IsobutanoilNHCH2)tiazol-4-il 32
3u
CO 2-(ButanoiINHCH2)tiazol-4-il 42
3v
CO 2-(PentanoilNHCH2)tiazol-4-il 56
3w
CO 2-(CiclopropanocarbonilNHCH2)-tiazol-4-il 49
3x
CO 2-(CiclopentanocarbonilNHCH2)-tiazol-4-il 52
3y
CO 2-(tButilCO2CH2)tiazol-4-il 60
3z
CO 2-(CH3SO2CH2)tiazol-4-il 38
3aa
CO 2-(Oxazol-5-il)tiazol-4-il 66
3ab
CO 2-(Glucosamino)tiazol-4-il 17
4a
CO 2-(CH3O2C)pirrolidin-CH2CO 12
4b
CO 2-(tBuO2C)pirrolidin-CH2CO 12
4c
CO 2-(HO2C)pirrolidin-CH2CO 7
4d
CO tBocNH(CH2)2NHCO(CH2)2CO 16
4e
CO H2N(CH2)2NHCO(CH2)2CO 22
4f
CO Morfolino-CO(CH2)CO 13
4g
CO HO(CH2)2NHCO(CH2)2CO 9
4h
CO 2-(tBuO2C)pirrolidin-1-il-CO(CH2)CO 7
4i
CO Et2NCO(CH2)2CO 12
4j
CO 2-(HO2C)pirrolidin-1-il-CO(CH2)2CO 2
4k
CO 3-(HO2C)pirazin-2-il-CO 1
4l
CO 6-Keto-4,5-dihidropiridazin-3-il 17
4m
CO 6-Keto-1-metil-4,5-dihidropiridazin-3-il 12
4n
CO HO2C(CH2)3CO 2
4o
CO 2-(H2NCO)pirrolidin-1-il-CO(CH2)2CO 13
4p
CO Piperidin-1-il-CO(CH2)2CO 10
4q
CO 4-BOC-Piperazin-1-il-CO(CH2)2CO 10
4r
CO Piperazin-1-il-CO(CH2)2CO 15
4s
CO Octahidroazocin-1-il-CO(CH2)2CO 26
4t
CO Pirrolidin-1-il-CO(CH2)2CO 16
5a
CH2 H 108
5b
CH2 -Br 30
5c
CH2 -CN 18
5d
CH2 -CH2NH2 27
5e
CH2 -CH3 800
5f
CH2 (BOC)2Lys-NHCH2 670
5g
CH2 Lys-NHCH2 80
30 Ejemplo 7 Datos de inhibición de PARP para los compuestos 1a, 5a y 6b-p de fórmula IV en la que V es NR1. Ejemplo 7
Datos de inhibición de PARP para los compuestos 1a, 5a y 6b-p de fórmula IV en la que V es NR1.
Table 3 (ejemplos de referencia)
Nº
A B E F J R1 R2 CI50 de PARP (nM)
1a
CO CO (CH2)3 H H H 36
5a
CH2 CO (CH2)3 H H H 108
6b
CO CO CH3 CH3 H H H 700
6e
CO CO (CH2)3 3-Br H Lys 69
6f
CO CO (CH2)3 3-Cl H Lys 62
6g
CO CO (CH2)3 3-F H Lys 48
6h
CH2 CO (CH2)3 H H -CHO 3000
6i
CH2 CO (CH2)3 3-Br Lys H (35% a 3 uM]
6j
CH2 CO (CH2)3 3-CN Lys H 460
6k
CO CO (CH2)3 H H -CHO 78
6l
CO CO (CH2)3 H H -CH2OH 138
6n
CO-NH CO (CH2)3 H H H 60% (10 μM)
6o
CH-OH/CO CO/CH-OH (CH2)3 CO2H H H 287
6p
CO CO (CH2)3 CH2NMe2 CH2OH H 55
Ejemplo 8 Datos de inhibición de PARP para los compuestos 8b-j de fórmula IIb en la que R1 es H y R2 es H.
30 35
Ejemplo 9 Datos de inhibición de VEGFR2 y MLK3 para los compuestos 11a a 13b de fórmula IV en la que V es NR1 . La Tabla 5 contiene datos del porcentaje de inhibición para las enzimas MLK3 y VEGFR2 a las concentraciones especificadas, a menos que se indique lo contrario. Para algunas entradas se informa un valor de CI50.
40
45
50
55
Ejemplo 10
Datos de inhibición de PARP, VEGFR2 y MLK3 para los compuestos 14 y 15 de fórmula IV en la que J es H y R2 es H.
Tabla 6 (ejemplos de referencia)
Nº.
A B E, F V % de PARP a 10 μM % de MLK3 a 1 μm
14
CO CO (CH2)3 S 19 18
15
CO CO (CH2)3 O 18 13
Ejemplo 10a
Datos de inhibición de PARP para los compuestos 14a y 14b de fórmula IV en la que R2 es H. Tabla 7 (ejemplos de referencia)
Nº
A B E,F J V CI50 de PARP (nM)
14a
CO CO (CH2)3 2-OCH3 NH 224
14b
CO CO (CH2)3 4-OCH3 NH 19
Ejemplo 10b
Datos de inhibición de PARP para los compuestos 15a-15m de fórmula IV en la que B es CO, V es NH, R2 es H y E-F = (CH2)3.
Tabla 8 (ejemplos de referencia)
Ejemplo
A J CI50 de PARP (nM)
15a
CO -3-OCONC4H8O 35
15b
CO -3-OCONC4H8NCH3 51
15c
CO -3-OCONH(CH2)2OCH3 40
15d
CO -3-OCONH(CH2)3(1-imidazol) 32
15e
CO -3-OCONH(CH2)3(1-butirolactama) 28
15f
CO -3-OCONHCH2(3-piridilo) 34
15g
CO -3-OCONH(CH2)2(2-piridilo) 36
15h
CO -3-OCONCH3(CH2)2(2-piridilo) 39
15i
CO -3-OCONCH3 [CH2(4-piridilo)] 30
15j
CO -3-OCONHCH2(5-tetrazol) 16
15k
CO -3-OCONHNC4H8O 20
15l
CO -3-OCONC4H8N(CH2)2OH 15
15m
CO -3-OCONH(CH2)2(2-piridilo) 31
Ejemplo 11
45 Síntesis de materiales de partida y productos intermedios.
Los procedimientos y materiales empleados en la síntesis de materiales de partida, productos intermedios e inhibidores son los siguientes. La cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice (MK6F 60A, tamaño 1 x 3 pulgadas (2,54 x 10,16 cm), espesor de capa 250 mm; Whatman Inc., Whatman House, UK). La cromatografía preparativa en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice (tamaño 20 x 20 pulgadas (53,34 x 53,34 cm), espesor de capa 1000 micrómetros; Analtech, Newark, NJ). La cromatografía en columna preparativa se llevó a cabo usando Merck, Whitehouse Station, NJ, gel de sílice, 40-63 mm, 230-400 de malla. La HPLC se ejecutó bajo las siguientes condiciones: 1) disolventes; A = 0,1% de TFA en agua; B = 0,1% de TFA en acetonitrilo (10 al 100% de B en 20 min o 10 al 95% de B en 20,5 min), 2) columna; Zorbax Rx-C8 (4,6 mm x 15 cm), 3) velocidad de
55 flujo; 1,6 ml/min. Los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento GE QE Plus (300 MHz) usando tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de masas por electropulverización se registraron en un instrumento VG platform II (Fisons Instruments).
La Figura 1 representa las síntesis de productos intermedios, precursores y materiales de partida para los compuestos de la presente invención. La síntesis de 1a también se representa en su interior.
El producto intermedio C se preparó del siguiente modo. A una disolución enfriada (-78 ºC) de indol (A, 20 g, 171 mmoles) en THF seco (80 ml) se añadió lentamente (durante 30 min) nBuLi 2,5 M en hexanos (68,40 ml, 171 mmoles). La mezcla se agitó a -78 ºC durante otros 30 min, se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 65 min y se enfrió de nuevo a -78 ºC. Entonces se burbujeó gas dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 15 min, seguido de agitación adicional de 15 min. El exceso de CO2 (con alguna pérdida concomitante de THF) se
eliminó a temperatura ambiente del matraz de reacción aplicando vacío doméstico. Se añadió THF seco adicional (25 ml) a la mezcla de reacción que se enfrió de nuevo a -78 ºC. Se añadió t-BuLi 1,7 M (100,6 ml, 171 mmoles) lentamente a la mezcla de reacción durante 30 min. La agitación continuó durante 2 h a -78 ºC, seguido de la lenta adición de una disolución de ciclopentanona (B, 15,79 g, 188 mmoles) en THF seco (80 ml). Después de una agitación adicional de 1 h a -78 ºC, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml), seguido de disolución saturada de NH4Cl (100 ml). Se añadió éter etílico (300 ml) al matraz y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se concentró y se trituró con éter etílico (40 ml). El sólido separado se filtró, se lavó con éter frío y se secó a alto vacío dando 22,40 g del compuesto C como un sólido blanco. Se obtuvo otra cosecha de 4,88 g de las aguas madres y lavados. Las propiedades físicas incluyen pf 133-141 ºC; Rt 8,68 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 8,46 (s a, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,2 -1,6 (m, 8H). Una muestra analítica se recristalizó en metanol-agua a reflujo. Anal. calcd. para C13H15NO: C, 77,58; H, 7,51; N, 6,96. Hallado: C, 77,13; H, 7,12; N, 6,96.
El producto intermedio D se preparó del siguiente modo. A una disolución del compuesto C (20 g, 99,50 mmoles) en acetona (150 ml) se añadió lentamente HCl 2 N (20 ml) durante un periodo de 10 min. La mezcla se agitó durante otros 10 min y se añadió agua (300 ml). Dejándolo estar apareció lentamente un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con una mezcla de agua-acetona (2:1, 3 x 50 ml) y se secó a vacío generando 13,57 g de D que se usó en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. Las aguas madres y lavados combinados, dejándolos estar, generaron otros 3,72 g de sólido blanco. Las propiedades físicas para D incluyen; pf 166-167 ºC; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 8,12 (s a, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (quintuplete, 2H). Una muestra analítica se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-éter, 80:20). Anal. calcd para C13H13N: C, 85,21; H, 7,15; N, 7,64. Hallado: C, 85,08; H, 7,16; N, 7,64.
El producto intermedio F se preparó del siguiente modo. Una mezcla de compuesto D (13,57 g, 74,20 mmoles) y E (14,4 g, 148 mmoles) se mezcló minuciosamente y se calentó pura a 190 ºC en un tubo cerrado durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se trituró con metanol frío y se filtró. El residuo se lavó varias veces con metanol frío y se secó a alto vacío generando 10,30 g del compuesto F que se usó en la siguiente etapa sin ninguna más purificación. El compuesto F se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 424 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,13 (m, 1H). EM m/e 279 (M-H)-.
El compuesto G(1a, 5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona) se preparó del siguiente modo. Una mezcla de compuesto F (10,20 g, 36,42 mmoles), DDQ (20,7 g, 91,18 mmoles) y tolueno (100 ml) se calentó a 60 ºC en un tubo cerrado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó varias veces con metanol (volumen total 250 ml) para eliminar todos los subproductos. El secado a alto vacío generó 7,8 g de compuesto G (1a) que se usó sin ninguna más purificación. El compuesto G, también identificado como 1a, se produce como un sólido amorfo amarillo que muestra Rt 10,90 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 275 (M-H).
Los siguientes ejemplos son preparaciones de precursores y compuestos dentro del alcance de la presente invención (Ejemplos 202 (16b), 203-208) y Ejemplos de referencia (Ejemplos 12-201, 202 (16c)).
Ejemplo 12
Preparación de 1b.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,016 g, 0,4 mmoles) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,1 g, 0,36 mmoles) en DMF seca (3 ml). Después de cesar el desprendimiento de gas H2 se añadió bencil 3-mesilpropil éter (0,11 g, 0,45 mmoles) en DMF seca (1 ml) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1,5 h, se vertió en agua con hielo (aprox. 10 g) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (1 x 10 ml), salmuera (1 x 10 ml) y se concentró dando un residuo que se trituró con éter-hexano (1;1, 5 ml) dando un sólido. El sólido se lavó con metanol y se secó dando 0,046 g de 1b. El compuesto 1b se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 17,92 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); EM m/e 423 (M-H).
Ejemplo 13
Preparación de 1c.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,016 g, 0,4 mmoles) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,1 g, 0,36 mmoles) en DMF seca (3 ml). Después de cesar el desprendimiento de gas H2 se añadió bencil-4-bromobutironitrilo (0,08 g, 0,54 mmoles) en DMF seca (1 ml) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1,5 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó con metanol y se secó dando 0,08 g de 1c. 1c se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 14,31 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H); EM m/e 342 (M-H).
5 Ejemplo 14
Preparación de 1d.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,088 g, 2,2 mmoles) en DMF seca (4 ml) se añadió
10 lentamente 1a (0,55 g, 2 mmoles) en DMF seca (3 ml). Después de cesar el desprendimiento de gas H2 se añadió 1cloro-3-yodopropano (0,49 g, 0,54 mmoles) en DMF seca (3 ml) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 100 ºC durante 6 h, se concentró a un volumen más pequeño y se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se lavó con metanol y se secó dando 0,4 g de 1d. El compuesto 1d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 16,59 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (m,
15 4H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H); EM m/e 351 y 353 (M-H para diferentes isótopos de cloro).
Ejemplo 15
20 Preparación de 1e.
Una disolución de 1b (0,042 g, 0,1 mmoles) en DMF (10 ml) se hidrogenó en un aparato de Parr en presencia de Pd(OH)2 (0,020 g) y 1 gota de HCl conc. a 40 psi (0,28 MPa) durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite® y se concentró dando un residuo que se trituró con metanol generando 0,018 g
25 de 1e. El compuesto 1e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 12,18 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (ancho, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); EM m/e 333 (M-H).
Ejemplo 16
Preparación de 1f.
Una mezcla de 1d (0,062 g, 0,18 mmoles) y piperidina (0,06 g, 0,7 mmoles) en etanol (4 ml) se calentó (80-85 ºC) en un tubo cerrado durante 3 días. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y
35 agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se secó, se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con carbón negro. La filtración y evaporación del disolvente generó 0,005 g de 1f. El compuesto 1f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,63 min; EM m/e 402 (M+H).
Ejemplo 17
Preparación de 1g.
Una mezcla de 1d (0,066 g, 0,19 mmoles) y exceso de morfolina en etanol (2 ml) se calentó (80-85 ºC) en un tubo cerrado durante 3 días. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró, se recogió en metanol (3 ml) y se
45 enfrió a 0 ºC. La adición gota a gota de agua a la disolución anterior generó entonces un sólido que se filtró y se redisolvió en acetato de etilo. El secado y evaporación del disolvente dio 0,019 g de 1g. El compuesto 1g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 12,91 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 10H), 1,80 (m, 2H); EM m/e 404 (M+H).
50 Ejemplo 18
Preparación de 1h.
Una mezcla de 1d (0,052 g, 0,15 mmoles) y exceso de dietilamina en etanol (2 ml) se calentó (80-85 ºC) en un tubo
55 cerrado durante 3 días. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,015 g de 1h. Las aguas madres y lavados combinados, dejándolos estar, produjeron otros 0,014 g de 1h. El compuesto 1h se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,47 min; RMN 1H (CDCl3) ∃ 9,00 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,00 (t, 6H); EM m/e 390
60 (M+H).
Ejemplo 19
Preparación de 1j.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,008 g, 0,2 mmoles) en DMF seca (1 ml) se añadió lentamente 1a (0,05 g, 0,18 mmoles) en DMF seca (2 ml). Después de cesar el desprendimiento de gas H2 se añadió cloruro de fenilsulfonilo (0,035 g, 0,2 mmoles) en DMF seca (3 ml) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 h, se vertió en agua con hielo (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se lavó sucesivamente con agua y metanol y se secó dando 0,036 g de 1j. El compuesto 1j se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 16,19 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,10 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m, 2H); EM m/e 415 (M-H).
Ejemplo 20
Preparación de 1k.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,048 g, 1,2 mmoles) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,3 g, 1,1 mmoles) en DMF seca (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. En un matraz separado, una mezcla de Boc-Lys(Boc)-sal de diciclohexilamina (1,16 mmoles, 2,2 mmoles), TBTU (0,71 g, 2,2 mmoles), NMM (0,22 g, 2,2 mmoles) en DMF seca (5 ml) se agitó durante 30 min y se añadió al primer matraz de reacción. La mezcla se agitó durante 1 h (HPLC mostró el 70% de un nuevo producto), se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua, se secó a alto vacío, se disolvió en dioxano (3 ml) y a ella se añadió HCl 4 N en dioxano (3 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó varias veces con dioxano, seguido de éter. El secado a alto vacío generó 0,1 g de 1k. El compuesto 1k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 5,93 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (ancho, 3H), 8,00 (ancho, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 5,00 (ancho, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (ancho, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 conjuntos de ancho, 2H), 1,50 (m ancho, 4H); EM m/e 406 (M+2H).
Ejemplo 21
Preparación de 1l.
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito antes para la síntesis de 1k. Así, a partir de 0,1 g de 1a y 0,14 g de Boc-beta-alanina se obtuvieron 0,025 g de 1l. 1l se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,45 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,00 (ancho, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 2H); EM m/e 348 (M+H).
Ejemplo 22
Preparación de 1m.
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito antes para la síntesis de 1k. Así, a partir de 0,1 g de 1a y 0,13 g de Boc-glicina se obtuvieron 0,028 g de 1m. El compuesto 1m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,14 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (ancho, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); EM m/e 334 (M+H).
Ejemplo 23
Preparación de 1p.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,08 g, 2 mmoles) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,5 g, 1,8 mmoles) en DMF seca (4 ml). Después de cesar el desprendimiento de gas H2 se añadió 2bromoacetato de bencilo (0,46 g, 2 mmoles) en DMF seca (2 ml) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El residuo en bruto se purificó entonces por cromatografía ultrarrápida (20% de THF en tolueno) generando 0,2 g de 1p. El compuesto 1p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 14,59 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); EM m/e 423 (M-H).
Ejemplo 24
Preparación de 1n.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,029 g, 0,73 mmoles) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,17 g, 0,6 mmoles) en DMF seca (3 ml). Después de cesar el desprendimiento de gas H2 se añadió bencil 2-bromoetil éter (0,16 g, 0,73 mmoles) en DMF seca (1 ml) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 4 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo en bruto se purificó entonces por cromatografía ultrarrápida (20% de THF en tolueno) generando 0,13 g de 1n. El compuesto 1n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 14,62 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,70 (dd solapantes, 2H), 3,60 (dd solapantes, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho,
2H); EM m/e 409 (M-H).
Ejemplo 25
Preparación de 1o.
Una disolución de 1n (0,1 g, 0,24 mmoles) en DMF (8 ml) se hidrogenó en un aparato de Parr en presencia de Pd(OH)2 (0,025 g) y 1 gota de HCl conc. a 45 psi (0,31 MPa) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite® y se concentró dando 0,077 g del producto desbencilado correspondiente como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,37 min; RMN 1H (DMSO-d6) d 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m, 2H). EM m/e 319 (M-H).
El producto anterior (0,052 g, 0,163 mmoles) se convirtió, en presencia de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,214 g, 1,122 moles) y piridina (3 ml), en el derivado de p-toluenosulfonilo correspondiente (0,07 g). Una disolución de este compuesto (0,05 g) en THF (2 ml) y exceso de dietilamina se sometieron entonces a reflujo en un tubo cerrado durante 2 días. Se eliminaron el exceso de disolvente y el reactivo. El residuo se lavó varias veces con metanol y se secó a alto vacío generando 0,20 g de 1o. El compuesto 1o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,06 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (q, 4H), 2,25 (m, 2H), 0,80 (t, 6H); EM m/e 376 (M+H).
Ejemplo 26
Preparación de 1q.
Una disolución de 1p (0,030 g, 0,071 mmoles) en MeOH-DMF (1:1, 10 ml) se hidrogenó en un aparato de Parr en presencia de 10% de Pd-C (tipo DeGussa, contenido de agua del 50%) a 40 psi (0,28 MPa) durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite® y se concentró dando 0,025 g de 1p. El compuesto 1p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,36 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,00-3,00 (ancho, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); EM m/e 333 (M-H).
Ejemplo 27
Preparación de 1r.
A una disolución de 1q (0,20 g, 0,060 mmoles) en DMF seca (2 ml) a 0 ºC se añadió EDCI (0,012 g, 0,063 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min y a ella se añadió complejo de HOBt-amoniaco (0,017 g, 0,112 mmoles; se prepararon 1,12 g del complejo haciendo reaccionar 1,30 g de HOBt y 1,1 ml de hidróxido de amonio al 28% en 10 ml de acetona, seguido de eliminación de los disolventes). El baño de hielo se quitó y la mezcla se agitó durante la noche. Entonces se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,012 g de 1r. El compuesto 1r se caracteriza como un sólido amarillo; Rt 9,28 min; EM m/e 332 (M-H).
Ejemplo 28
Preparación de 1s.
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,016 g, 0,4 mmoles) en DMF seca (2 ml) se añadió lentamente 1a (0,1 g, 0,36 mmoles) en DMF seca (3 ml). Después de cesar el desprendimiento de gas H2 se añadió N-bromometilftalimida (0,096 g, 0,4 mmoles) en DMF seca (1 ml) al matraz de reacción. La mezcla se agitó a 60 ºC durante la noche, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,1 g de 1s. 1s se caracteriza como un sólido amarillo; Rt 13,07 min RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 5,50 (s, 2H). 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); EM m/e 434 (M-H).
Ejemplo 29
Preparación de 1t
11-Metil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se trató el compuesto 5a (20 mg, 0,076 mmoles) en DMF (0,2 ml) con MeI (11,4 mg, 0,08 mmoles) y NaH (8,1 mg de 60%, 0,2 mmoles) durante 18 h. Se añadió agua (1 ml). El precipitado resultante se sometió a reflujo con acetona, se enfrió y el precipitado se recogió proporcionando el producto como un sólido blanquecino (9 mg, rendimiento del 43%). EM m/e 277 (M+H)+. RMN (DMSO-d6) ∃ 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,25 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 30 Preparación de 1u 11-[Bis(t-butoxicarbonil)-L-lisil]-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona. El derivado de bis(t-butoxicarbonil)-lisilo se preparó como se describe para 1k, y se purificó por cromatografía
(CH2Cl2-Et2O) dando un vidrio amarillo. EM m/e 613 (M+Na)+.
Ejemplo 31
Preparación de 1v
Diclorhidrato de 11-L-lisil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Los grupos BOC de 1u se hidrolizaron con HCl 2 M en dioxano proporcionando el producto como un sólido de color tostado. EM m/e 391 (M+H)+, 263 (M+H-lisilo)+. RMN (DMSO-d6) ∃ 12,1 (s, 1H), 8,6 (s, 3H), 8,4 (s, 3H), 8,08 (1H, d), 8,0 (s, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,2-1,5 (m, 6H).
Ejemplo 32
Preparación de 2a.
Una mezcla de 1a (1 g, 3,6 mmoles), N-bromosuccinimida (0,64 g, 3,62 mmoles) y DMF seca (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en metanol (100 ml) y se filtró. El sólido precipitado se lavó varias veces con metanol y se secó a alto vacío generando 0,97 g de 2a. El producto se caracteriza como un sólido amorfo amarillo con las propiedades; Rt 12,39 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 353 y 355 (M-H para diferentes isótopos de bromo).
Ejemplo 33
Preparación de 2b.
Una mezcla de 1a (0,20 g, 0,72 mmoles), N-clorosuccinimida (0,106 g, 0,75 mmoles) y DMF seca (5 ml) se calentó en un tubo cerrado a 60 ºC durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en metanol (10 ml) y se filtró. El sólido precipitado se lavó varias veces con metanol y se secó a alto vacío generando 0,11 g de 2b. El compuesto 2b es un sólido amorfo amarillo; Rt 14,06 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 309 y 301 (M-H para diferentes isótopos de cloro).
Ejemplo 34 Preparación de 2c
A partir de 5-fluoroindol, este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento de múltiples etapas que se describe para la síntesis de 1a a partir de indol. El compuesto 2c se caracteriza como un sólido amorfo naranja; Rt 11,50 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 293 (M-H).
Ejemplo 35 Preparación de 2d.
A una suspensión de AlCl3 (0,072 g, 0,54 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 0 ºC se añadió cloruro de acetilo (0,042 g, 0,54 mmoles). Una suspensión de 1a (0,050 g, 0,18 mmoles) en 1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió lentamente al matraz de reacción. El baño de refrigeración se quitó y la mezcla se agitó durante 4 h, se vertió sobre una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2 N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua, se agitó durante la noche en una mezcla de metanol-agua (4:1, 5 ml) y se filtró. Se lavó con pequeños volúmenes de metanol y éter, respectivamente, y se secó a vacío generando 0,023 g de 2d. El compuesto 2d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,82 min (ancho); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 317 (M-H).
Ejemplo 36
Preparación de 2e.
5 Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito antes para la síntesis de 2d. Así, a partir de 0,050 g de 1a y 0,10 g de bromuro de bromoacetilo se obtuvieron 0,045 g de 2e. 2e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,76 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 396 (M-H).
10 Ejemplo 37
Preparación de 2f
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito antes para la síntesis de 2e.
15 Basándose en 0,2 g de material de partida 1a se obtuvieron 0,2 g de 2f. El compuesto 2f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,96 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,80 (d, 3H). EM m/e 410 (M-H).
Ejemplo 38
Preparación de 2g.
Una mezcla de 2e (0,036 g, 0,09 mmoles), trietilamina (0,010 g, 0,10 mmoles) y N-metilpiperizina (0,010 g, 0,10 mmoles) en DMF seca (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua
25 (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,010 g de 2g. El compuesto 2g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 5,77 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,50 (ancho, 4H), 2,25 (m ancho, 6H), 2,10 (t, 3H). EM m/e 417 (M+H).
30 Ejemplo 39
Preparación de 2h.
Una mezcla de 2e (0,040 g, 0,10 mmoles), trietilamina (0,011 g, 0,11 mmoles) y morfolina (0,0096 g, 0,11 mmoles)
35 en DMF seca (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,019 g de 2h. El compuesto 2h se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 6,50 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (ancho, 4H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,40 (ancho, 4H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 404 (M+H).
Ejemplo 40
Preparación de 2i.
45 Una mezcla de 2e (0,040 g, 0,1 mmoles), trietilamina (0,01 g, 0,11 mmoles) y piperidina (0,009 g, 0,11 mmoles) en DMF seca (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,034 g de 2i. El compuesto 2i se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,32 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,25 (ancho, 1H), 11,00 (ancho, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,40 (ancho, 4H), 2,25
50 (m ancho, 2H), 1,50 (ancho, 4H), 1,30 (ancho, 2H). EM m/e 402 (M+H).
Ejemplo 41
Preparación de 2j.
55 Una mezcla de 2e (0,040 g, 0,1 mmoles), trietilamina (0,012 g, 0,12 mmoles) y dietilamina (0,009 g, 0,12 mmoles) en DMF seca (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,026 g de 2j. El compuesto 2j se caracteriza como un sólido amorfo marrón oscuro; Rt, 7,04 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,25 (ancho, 1H), 11,00
60 (ancho, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,60 (q, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,00 (t, 6H). EM m/e 390 (M+H). Ejemplo 42
Preparación de 2k.
65 Una mezcla de 2e (0,050 g, 0,13 mmoles), trietilamina (0,028 g, 0,27 mmoles) y clorhidrato de t-butil éster de sarcosina (0,025 g, 0,135 mmoles) en DMF seca (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando 0,035 g de 2k. El compuesto 2k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,20 min (ancho); RMN
5 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,40 (s, 9H); EM m/e 461 (M+H).
Ejemplo 43
10 Preparación de 2l
Una mezcla de compuesto 2k (0,018 g, 0,039 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,3 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El exceso de ácido trifluoroacético se eliminó y se añadió acetato de etilo (5 ml) al matraz de reacción. Lentamente apareció un sólido que se filtró, se lavó varias veces con acetato de etilo y se secó a alto vacío
15 generando 0,016 g de 2l. El compuesto 2l se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 6,34 min (ancho); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (ancho, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 406 (M+H).
Ejemplo 44
Preparación de 2m
A una suspensión de AlCl3 (2,89 g, 21,7 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0 ºC se añadió anhídrido succínico (1,086 g, 10,86 mmoles) en 1,2-dicloroetano (5 ml). Se añadió lentamente una suspensión de 1a (1 g, 3,62 mmoles) 25 en 1,2-dicloroetano (10 ml) al matraz de reacción. El baño de refrigeración se quitó y la mezcla se agitó durante 5 h, se vertió sobre una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2 N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua, se agitó durante la noche en una mezcla de metanol-agua (4:1, 10 ml) y se filtró. El producto se lavó con pequeños volúmenes de agua y éter, secuencialmente, y se secó a vacío generando 1,16 g de 2m. El compuesto 2m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,17 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,30 (s, 1H), 12,10 (ancho, 1H),
30 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 375 (M-H).
Ejemplo 45
35 Preparación de 2n.
A una disolución de compuesto 2e (0,040 g, 0,1 mmoles) en DMF seca (2 ml) se añadió 1,2,4-triazol, derivado de sodio (0,014 g, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 10 g) y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y se secó a alto vacío generando
40 0,024 g de 2n. El compuesto 2n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,28 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,50 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 386 (M+H).
Ejemplo 46
Preparación de 2o.
Procedimiento de CuCN: Una mezcla de 2a (0,1 g, 0,28 mmoles), CuCN (0,075 g, 0,85 mmoles) y 1-metil-2pirrolidinona (4 ml) se calentó a 175 ºC en un tubo cerrado durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se
50 pasó a través de una almohadilla de sílice, se concentró a un pequeño volumen y se vertió en agua (20 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc) generando 0,006 g de 2o.
Procedimiento de Zn(CN)2: Una mezcla de 2a (2,33 g, 6,56 mmoles) y Zn(CN)2 (1,56 g, 13,3 mmoles) se disolvió en
55 DMF (22 ml) bajo nitrógeno. Se añadió Pd(Ph3P)4 (1,17 g, 0,10 mmoles, 15% en moles), y la mezcla se agitó a 125 ºC durante 80 min. La disolución caliente se filtró a vacío a través de Celite® y la almohadilla se aclaró con DMF caliente. El filtrado se diluyó con dos volúmenes de agua. El precipitado resultante se recogió, se secó y se trituró con acetato de etilo y se aclaró con acetato de etilo, luego éter, proporcionando el producto ligeramente impurocomo un sólido naranja parduzca (2,17 g). Éste podría purificarse por cromatografía en columna como antes. El
60 compuesto 2o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,51 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,40 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 300 (M-H).
Ejemplo 47
Preparación de 2p
Clorhidrato de 3-(aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona.
Se disolvió 3-ciano-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona 2o (580 mg) en DMF (58 ml). La disolución se saturó con amoniaco y se hidrogenó a 55 psi (0,38 MPa) sobre níquel Raney W-2 recientemente preparado (R. Mozingo, Org. Synth. 1955 3,181-183) (2,4 g) durante 7 días. Se añadió níquel Raney adicional según se requiriera. El precipitado, que contenía catalizador y algo de producto, se eliminó y el disolvente se evaporó del filtrado proporcionando el producto en bruto naranja (408 mg). El producto en bruto se suspendió en agua (70 ml) y HCl 1 M (1,5 ml) y se mezcló con Celite® 521, luego se filtró. El residuo se liofilizó dando el producto como un sólido amarillo (288 mg, rendimiento del 44%). RMN (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (s a, 3H), 7,65 (m, 2H), 4,19 (s a, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,31 (quintuplete, 2H). RMN (D2O) ∃ 7,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). EM m/e 289 (M+H-NH3)+, 306 (M+H)+. Anal. calcd para C18H15NaO2-2,1 HCl -1,6 H2O: C, 52,64; H, 4,98; N, 10,23 Cl, 18,13. Hallado: C, 52,38; H, 4,61; N, 10,03; Cl, 18,29.
Ejemplo 48
Preparación de 2q
Clorhidrato de bis-[5(6H),7-dioxo-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-3-ilmetil]amina.
Cuando 3-ciano-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona 2o (115 mg) disuelta en DMF se hidrogenó como antes, pero en ausencia de amoniaco, la HPLC indicó una mezcla 60:40 mezcla de dímero 2q y monómero 2p. La mezcla se agitó con HCl 0,01 M (50 ml) y se filtró. El precipitado se extrajo con DMF (15 ml) dando el producto como un sólido amarillo. RMN (DMSO-d6) ∃ 10,09 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 4,13 (s a, 4H), 3,28 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 2,30 (quintuplete, 4H). EM m/e 594 (M+H)+.
Ejemplo 49 Preparación de 2r 3-(Acetilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona.
Se añadió EDCI (30 mg, 0,156 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de 3-(aminometil)-5,7,8,9,10,11hexahidrociclopent[a]pirrol[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona (2p, 31 mg 0,10 mmoles), NMM (15 ul, 13 mmoles), HOBT-H2O (16 mg, 0,10 mmoles) y ácido acético (10 mg, 0,17 mmoles) en DMF (0,5 ml). Todos los sólidos se disolvieron en 10 min. Después de 2 días se añadió agua (4 ml). El precipitado se recogió y se aclaró con agua, NaHCO3 saturado, agua, HCl 1 M y agua, luego se secó proporcionando el producto (2r, 23 mg, rendimiento del 73%) como un sólido marrón dorado. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,92 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (t, 1), 7,54 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (quintuplete, 2H), 1,91 (s, 3H). EM m/e 346 (M-H)-.
Ejemplo 50 Preparación de 2s 3-(Propanoilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona. Se preparó a partir de 2p y ácido propiónico mediante un procedimiento similar al usado en la preparación de 2r.
RMN (DMSO-d6) ∃ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,35 (quintuplete, 2H), 2,22 (q, 2H), 1,11 (t, 3H). EM m/e 360 (M-H)-.
Ejemplo 51 Preparación de 2t 3-(Butanoilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona. Se preparó a partir de 2p y ácido butírico mediante un procedimiento análogo para la preparación de 2r. RMN
(DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,28 (quintuplete, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). EM m/e 374 (M-H)-.
Ejemplo 52 Preparación de 2u
3-(Benzoilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona.
Se preparó a partir de 2p y ácido benzoico mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2r. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,94 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (m, 6H), 4,67 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (quintuplete, 2H). EM m/e 408 (M-H)-.
Ejemplo 53
Preparación de 2v
3-(N-(2-(N-Boc-amino)acetinaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7diona.
Se preparó a partir de 2p y BOC-glicina mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2r. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,38 (t, 1), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,96 (s a, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,33 (quintuplete; 2H), 1,40 (s, 9H). EM m/e 461 (M-H)-.
Ejemplo 54
Preparación de 2w
3-(N-(4-(N-Boc-amino)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7diona.
Se preparó a partir de 2p y ácido BOC-4-aminobutírico mediante un procedimiento similar al descrito para 2r. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,87 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (t, 1), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,77 (s a, 1H), 4,41 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (quintuplete, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,65 (quintuplete, 2H), 1,37 (s, 9H). EM m/e 489 (M-H)-.
Ejemplo 55 Preparación de 2x 3-(N-(2-(Amino)acetil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona Este compuesto se preparó por tratamiento de 2v con HCl 2 M en dioxano. RMN (D2O) ∃ 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, 1H),
6,89 (d, 1H), 4,32 (s a, 2H), 3,90 (s a, 2H), 3,76 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,65 (m, 2H). EM m/e 363 (M+H)+.
Ejemplo 56 Preparación de 2y 3-(N-(4-(Amino)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo-[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona. Este compuesto se preparó por tratamiento de 2w con HCl 2 M en dioxano. RMN (D2O) ∃ 7,36 (s, 1H), 7,03 (d, 1),
6,85 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,02 (m, 4H). 2,15 (t, 2H), 1,61 (m, 2H). EM m/e 391 (M+H)+.
Ejemplo 57 Preparación de 2z 3-(N-(3-(Metoxicarbonil)propanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol
5(6H),7-diona. Se preparó a partir de 2p y succinato de monometilo mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2r. EM m/e 418 (M-H)-.
Ejemplo 58 Preparación de 2aa 3-(N-(4-(Metoxicarbonil)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol
5(6H),7-diona.
Se preparó a partir de 2p y glutarato de monometilo mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 2r. EM m/e 432 (M-H)-. Ejemplo 59 Preparación de 2ab 3-(N-(3-(Carboxi)propanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]-pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7
diona.
Se añadió anhídrido succínico (3,1 mg, 0,031 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de 3-(aminometil)5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona (9,8 mg, 0,029 mmoles) y NMM (9 ul, 0,082 mmoles) en DMF (0,2 ml). El sólido se disolvió en el plazo de 30 min, y luego se formó un nuevo precipitado. Después de 1 h se añadió HCl 1 M. El precipitado se recogió, se aclaró con agua y luego se secó proporcionando el producto 2ab (11,4 mg, rendimiento del 98%) como un sólido amarillo. EM m/e 404 (M-H)-.
Ejemplo 60
Preparación de 2ac
3-(N-(4-(Carboxi)butanoil)aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]-pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona
Se preparó a partir de anhídrido glutárico mediante un procedimiento similar a como se describe para 2ab. EM m/e 418 (M-H)-.
Ejemplo 61 Preparación de 2ad 3-(N-Boc-aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona.
Se añadió NMM (14 mg, 0,14 mmoles) a una mezcla de clorhidrato de 3-(aminometil)-5,7,8,9,10,11hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-diona (2p, 15 mg, 0,045 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (18 mg, 0,082 mmoles) en DMF (1 ml). Después de 2 h, la mezcla se filtró y se añadió agua (5 ml). El precipitado se recogió y se aclaró con 3% de ácido cítrico, NaHCO3 saturado y agua, luego se secó proporcionando el producto (12 mg, rendimiento del 67%) como un sólido marrón dorado. Este sólido podría purificarse por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) dando un sólido amarillo. RMN (CDCl3) ∃ 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,40 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,39 (quintuplete, 2H), 1,53 (s, 9H). EM m/e 404 (M-H)-.
Ejemplo 62
Preparación de 2ae.
A una suspensión de 5a (0,1 g, 0,36 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a 0 ºC, se añadió lentamente ácido clorosulfónico (0,05 g, 0,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante otros 30 min, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. El residuo se lavó sucesivamente con cloruro de metileno y éter. Entonces se purificó por HPLC preparativa generando 0,008 g de 2ae. El compuesto 2ae es un sólido amorfo amarillo; Rt 4,89 min (ancho); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,50 (s, 1H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 355 (M-H).
Ejemplo 62a
Preparación de 2af.
A una disolución del Ejemplo 5a (26 mg, 0,10 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió N-clorosuccinimida (15 mg, 0,11 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de añadirse gota a gota a un matraz con agitación de agua (10 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración por succión, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó a peso constante dando 15 mg (52%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: m/e = 295/297 (M+H)+.
Ejemplo 62b Preparación de 2ag Una suspensión del ejemplo 5c (305 mg, 1,06 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15)
se calentó a reflujo durante 72 h. El dioxano se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se recogió por filtración por succión, se lavó con agua a neutralidad y se secó al aire a peso constante dando 315 mg (97%) del compuesto del título como un sólido marrón de tostado a claro. EM: m/e = 305 (M-H)+.
Ejemplo 62c
Preparación de 2ah
A una disolución del ejemplo 2ag (75 mg, 0,25 mmoles) en DMF (5 ml) y etanol (1ml) se añadió una disolución de (trimetilsilil)diazometano (2 M en hexanos, 0,6 ml, 1,2 mmoles). Después de agitarse durante 4 h se añadieron algunas gotas de ácido acético glacial, los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se suspendió en agua (5 ml) y se liofilizó proporcionando 11 mg (91 %) del compuesto del título como un sólido marrón tostado o claro. EM: m/e = 319 (M-H)+.
Ejemplo 62d
Preparación de 2ai
A una disolución del ejemplo 2ag (20 mg, 0,065 mmoles) en DMF (3ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0,098) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 43 mg, 0,098 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h, se añadió N,N-dimetiletilendiamina (9 mg, 0,098 mmoles) y la agitación continuó durante 1-3 h o hasta que consideró completa por análisis de HPLC. La mezcla se concentró dando un residuo aceitoso, se lavó minuciosamente con éter, se disolvió en HCl 0,5N (5 ml), se filtró para clarificar y se liofilizó dando 25 mg (93%) del compuesto del título. EM: m/e = 377 (M+H)+.
Ejemplo 62e
Preparación de 2aj
Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2ai. A partir de 2ag (20 mg, 0,065 mmoles) y 4-(2-aminoetil)morfolina (13 mg, 0,098 mmoles) se obtuvieron 29 mg (97%) del compuesto del título. EM: m/e = 419 (M+H)+.
Ejemplo 62f
Preparación de 2ak
Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2ai, excepto que el aislamiento del producto se logró por dilución de la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 ml) y lavando el precipitado resultante con acetato de etilo (2 x 5 ml) y éter (5 ml). Del Ejemplo 2ag (20 mg, 0,065 mmoles) y morfolina (7 mg, 0,078 mmoles) se obtuvieron 4 mg (17%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. EM: 376 (M+H)+.
Ejemplo 62g
Preparación de 2al
Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2ai, excepto que el aislamiento del producto se logró mediante evaporación de DMF, agitación del residuo con metanol (3 ml) y lavando el precipitado resultante con 50% de metanol/éter (5 ml) y éter (5 ml). Del Ejemplo 2ag (20 mg, 0,065 mmoles) y 4(N-metil-aminometil)piridina (12 mg, 0,098 mmoles) se obtuvieron 18 mg (67%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 411 (M+H)+.
Ejemplo 62h
Preparación de 2am
Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2ai, excepto que el aislamiento del producto se logró mediante evaporación de DMF, agitación el residuo con 50% de metanol/éter (2 ml) y lavando el precipitado resultante con éter (2 x 3 ml). Del Ejemplo 2ag (20 mg, 0,065 mmoles) y diclorhidrato de N□-metilhistamina (21 mg, 0,104 mmoles) se obtuvieron 5 mg (19%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 414 (M+H)+.
Ejemplo 62i
Preparación de 2an
Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2ai. Del Ejemplo 2ag (20 mg, 0,065 mmoles) y 2-(N-metilaminometil)piridina (13 mg, 0,104 mmoles) se obtuvieron 27 mg (99%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: m/e 411 (M+H)+.
Ejemplo 62j
Preparación de 2ao
10 Una mezcla de 5-triisopropilsililoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol (0,4 g, 1 mmol) y maleimida (0,15 g, 1,6 mmoles) en ácido acético se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con 10% de disolución de NaHCO3 y se secó (MgSO4). El agente de secado se eliminó por filtración y el disolvente se concentró dando 0,31 g. EM: m/e 451 (M-H)+. Se añadió el aducto de Diels-Alder (1,2 g, 2,6 mmoles) en HOAc (60 ml) a 30% de H2O2 (15 ml), seguido de calentamiento
15 durante 90 minutos a 50 ºC. La mezcla se concentró, luego se añadió agua y se recogió un sólido de color tostado, 1,07 g; EM: m/e 447 (M-H)+. El carbazol anterior (0,3 g, 0,66 mmoles) y TBAF (1,67 ml de disolución 1 M, 1,67 mmoles) en CH3CN (40 ml) se agitaron durante 0,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se secó (MgSO4) y se concentró dando 0,13 g de 2ao. EM: m/e 291 (M-H)-.
Ejemplo 62k
Preparación de 2ap
25 Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 2ao o 1a a partir de 5metoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol dando 2ap. EM m/e = 305 (M-H).
Ejemplo 621
30 Preparación de 2aq
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 2ao o 1a a partir de 5etoxietoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol dando 2aq. EM m/e = 363 (M-H).
35 Ejemplo 62m
Preparación de 2ar
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 2ao o 1a a partir de 540 dietilaminoetiloxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol dando el compuesto del título. EM m/e = 392 (M-H)+.
Ejemplo 62n
Preparación de 2as
45 Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 2ao o 1a a partir de 5dimetilaminoetiloxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol dando el compuesto del título. EM m/e = 378 (M+H).
Ejemplo 62o
Preparación de 2at
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 2ao o 1a a partir de 5morfolinoetoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol dando el compuesto del título. EM m/e = 406 (M+H).
Ejemplos 62p-62x
Datos para 2au-2bc
Tabla 9
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
62p
2an 333 (M-H)
62q
2av 303 (M+H)+
62r
2aw 305 (M-H)
62s
2ax 319 (M-H)
62t
2ay 279 (M+H)+
62u
2az 303 (M-H)
62v
2ba 361 (M-H)
62w
2bb 347 (M-H)
62x
2bc 314 (M-H)
15 Ejemplo 62y
Preparación de 2bd
Se siguió el procedimiento de carboxilación de Neubert y Fishel [Org. Synth. Col. Vol. 7, 420-424 (1990)]. Se añadió
20 cloruro de oxalilo (1,0 ml), 1,45 g, 11,4 mmoles) a una suspensión con agitación de cloruro de aluminio (1,50 g, 11,3 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a 20 ºC. Después de 1 min se añadió 1a (1,00 g, 3,62 mmoles) y la mezcla se agitó durante 40 min, se vertieron luego 20 g de hielo y agua (desprendimiento de gas) y se agitó durante 10 min. El precipitado se recogió por filtración a vacío y se aclaró con agua, HCl 1 M y agua, luego se secó dando 1,11 g (rendimiento del 95%) de 2bd en bruto contaminado con 17% de la cetona dimérica. Se obtuvo una muestra pura de
25 2bd por suspensión en Na2CO3 acuoso diluido y filtración, seguido de acidificación con HCl. Después de varios días, el gel resultante dio un precipitado sólido que se recogió y se secó. EM m/e 319 (M-H)-; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,29 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,11 (1H, d), 9,48 (1H, s), 11,02 (1H, s), 12,27 (1H, s).
Ejemplos 62z-62ad
Datos para 2be-2bi
Tabla 10
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
62z
2be 320 (M+H)+
62aa
2bf 289 (M-H)
62ab
2bg 392 (M+H)+
62ac
2bh 318 (M-H)
62ad
2bi 333 (M-H)-
Ejemplo 62ae
Preparación de 2bj
45 Se añadió NaBH3CN (60 mg, 0,95 mmoles) a una disolución de la sal de clorhidrato de 2p (300 mg, 0,88 mmoles) y formaldehído acuoso (0,10 ml, 37%, 1,23 mmoles) en agua (6 ml). Después de 2,5 h, la disolución se basificó con Na2CO3 saturado. El precipitado se recogió, se aclaró con agua y se secó proporcionando 2bj (207 mg, rendimiento del 71%). EM m/z 334 (M+H)+, 289 (M-Me2N)+; RMN (DMSO-d6) ∃ 2,30 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 4,08 (2H,
50 a), 7,58 (2H, Abq), 8,82 (1H, s), 10,95 (1H, s), 12,01 (1H, s).
Ejemplos 62af-62as Procedimiento general para la preparación de 2bk-2bx
Tabla 11
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
62af
2bk 334 (M+H)+
62ag
2bl 390 (M+H)+
62ah
2bm 362 (M+H)+
62ai
2bn 418 (M+H)+
62aj
2bo 486 (M+H)+
62ak
2bp 362 (M+H)+
62al
2bq 396 (M+H)+
62am
2br 348 (M+H)+
62an
2bs 418 (M+H)+
62ao
2bt 320 (M+H)+
62ap
2bu 348 (M+H)+
62aq
2bv 376 (M+H)+
62ar
2bw 360 (M+H)+
62as
2bx 374 (M+H)+
Ejemplos 62at-62ba 25 Procedimiento general para la preparación de 2by-2cf Tabla 12
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
62at
2by 416 (M+H)+
62au
2bz 448 (M+H)+
62av
2ca 475 (M-H)
62aw
2cb 377 (M-H)
62ax
2cc 482 (M-H)
62ay
2cd 444 (M-H)
62az
2ce 356 (M+Na)
62ba
2cf 336 (M+H)
Ejemplo 62bb
Preparación de 2cg
Se añadió cloruro de oxalilo (0,010 ml, 14,5 mg, 0,114 mmoles) a 2bd en bruto (28 mg, 0,0875 mmoles) en DMF (0,28 ml) 0 ºC. Después de 1 h a 20 ºC, el exceso de HCl se eliminó con un corriente de nitrógeno, y se añadió 2
45 (N,N-dimetilamino)etilamina (24 mg, 0,27 mmoles). Después de 1 h, el precipitado se recogió, se secó y se suspendió en 0,5 ml de HCl 0,1 M. El precipitado (constituido por cetona dimérica en el material de partida en bruto) se desechó y el sobrenadante se liofilizó dando el clorhidrato de 2cg. EM m/z 391 (M+H)+; RMN (DMSO-d6) ∃ 2,31 (2H, m), 2,88 (6H, d), 3,20 (2H, t), 3,27 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,71 (1H, s a), 9,37 (1H, s), 9,65 (1H, s a), 11,02 (1H, s), 12,24 (1H, s).
Ejemplos 62bc-62ca Procedimiento general para la preparación de 2ch-2df
Tabla 13
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
62bc
2ch 405 (M+H)
62bd
2ci 41 (M+H)
62be
2cj 414 (M+H)
62bf
2ck 451 (M+H)
62bg
2cl 411 (M+H)
62bh
2cm 431 (M+H
62bi
2cn 433 (M+H
62bj
2co 376 (M-H)
62bk
2cp 388 (M-H)
62bl
2cq 403 (M+H)
62bm
2cr 404 (M+H)
62bn
2cs 388 (M+H)
62bo
2ct 418 (M+H)
62bp
2cu 405 (M+H)
62bq
2cv 425 (M+H)
62br
2cw 439 (M+H)
62bs
2cx 425 (M+H)
62bt
2cy 431 (M+H)
62bu
2cz 392 (M+H)
62bv
2da 392 (M+H)
62bw
2db 446 (M+H)
62bx
2dc 408 (M+H)
62by
2dd 400 (M-H)
62bz
2de 333 (M-H)
62ca
2df 412 (M+H)
35 Ejemplo 63
Preparación de 3a.
Una mezcla de 2e (0,03 g, 0,08 mmoles), tiourea (0,006 g, 0,08 mmoles) y etanol (1 ml) se calentó a 70 ºC en un
40 tubo cerrado durante 1 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y éter, respectivamente, y se secó a alto vacío generando 0,025 g de 3a. El compuesto 3a se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 6,68 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,50 (ancho, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 375 (M+H).
45 Ejemplo 64
Preparación de 3b.
Una mezcla de 2e (0,05 g, 0,13 mmoles), tioacetamida (0,01 g, 0,13 mmoles) y etanol (1 ml) se calentó a 70 ºC en
50 un tubo cerrado durante 1 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y éter, respectivamente, y se secó a alto vacío generando 0,025 g de 3b. El compuesto 3b se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,14 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 374 (M+H).
55 Ejemplo 65
Preparación de 3e.
Una mezcla de 2e (0,03 g, 0,07 mmoles), Boc-L-tiocitrulina-OtBu (0,01 g, 0,13 mmoles) y etanol (1 ml) se calentó a
60 70 ºC en un tubo cerrado durante 1 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó a alto vacío generando 0,010 g de 3e. El compuesto 3e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 12,23 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,20 (ancho, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (ancho, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (ancho, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,70 (ancho, 4H); EM m/e 646 (M+H).
Ejemplo 66
Preparación de 3c.
5 Una mezcla de 3b (0,05,1 g, 0,136 mmoles), N-bromosuccinamida (0,027 g, 0,152 mmoles) y DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se vertió MeOH frío (6 ml) y se filtró. El sólido precipitado se lavó varias veces con pequeñas porciones de metanol frío y se secó a alto vacío generando 0,041 g de 3c. El compuesto 3c se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 12,90 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 452 y 454 (M+H
10 para diferentes isótopos de bromo).
Ejemplo 67
Preparación de 3d
15 Una mezcla del Ejemplo 2f (0,1 g, 0,24 mmoles), tiourea (0,03 g, 0,4 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante la noche. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y éter y se secó a alto vacío generando 0,075 g de 3d. El compuesto 3d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 8,07 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (b, 2H),
20 7,70 (dd, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 389 (M+H).
Ejemplo 68
Preparación de 3f.
25 Una mezcla de 3e (0,060 g, 0,093 mmoles), ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (2 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el exceso de reactivo y el residuo se trituró con acetato de etilo (5 ml) generando un sólido. La filtración y el secado a alto vacío generó 0,048 g de 3f. El compuesto 3f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo. Rt 6,64 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d,
30 1H), 6,90 (s, 1H), 3,70 (ancho, 1H), 3,60 (ancho, 4H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,70 (ancho, 4H); EM m/e 490 (M+H):
Ejemplo 69
35 Preparación de 3g.
Una mezcla de 2e (0,053 g, 0,133 mmoles), 2-imino-4-tiobiuret (0,017 g, 0,144 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 70 ºC en un tubo cerrado durante la noche. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó a alto vacío generando 0,055 g de 3g. El compuesto 3g se caracteriza como un
40 sólido amorfo amarillo; Rt 8,25 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,20 (ancho, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H); EM m/e 417 (M+H).
Ejemplo 70
45 Preparación de 3h
Una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmoles), metiltiourea (0,016 g, 0,133 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante 1 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó a alto vacío generando 0,03 g de 3h. El compuesto 3h se caracteriza como un sólido amorfo
50 amarillo; Rt 7,92 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,75 (ancho, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 389 (M+H).
Ejemplo 71
55 Preparación de 3i
Una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmoles), acetiltiourea (0,012 g, 0,133 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante 1 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó a alto vacío generando 0,044 g de 3i. El compuesto 3i se caracteriza como un sólido amorfo
60 amarillo; Rt 10,57 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 2,10 (s, 3H). EM m/e 415 (M-H).
Ejemplo 72
Preparación de 3j
5 Una mezcla de 2e (0,037 g, 0,093 mmoles), N-benciloxitioglicinamida (0,028 g, 0,125 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante 1 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró y se lavó con éter dando 0,029 g de 3j. El compuesto 3j se caracteriza como un sólido amorfo marrón; Rt 12,81 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (ancho, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 545 (M+Na), 523
10 (M+H).
Ejemplo 73
Preparación de 3k
15 Una mezcla de 3j (0,06 g, 0,115 mmoles) y 30% de HBr en HOAc (0,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó el exceso de reactivo y el residuo se trituró con éter dando 0,052 g de 3k. El compuesto 3k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,36 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,60 (ancho, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (ancho, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m
20 ancho, 2H). EM m/e 389 (M+H).
Ejemplo 74
Preparación de 3l
25 Una mezcla de 2e (0,2 g, 5,037 mmoles), acetilguanidina (0,153 g, 1,51 mmoles) y DMF (3 ml) se calentó a 60 ºC en un tubo cerrado durante 1,5 h, se concentró a alto vacío y se trituró con agua dando 0,189 g de un material en bruto. Este material se lavó con etanol caliente (3 x 75 ml) y se secó a alto vacío generando 0,039 g de 3l. El compuesto 3l se caracteriza como un sólido amorfo marrón; Rt 7,41 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,80 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 11,30
30 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 2,10 (s, 3H). EM m/e 400 (M+H).
Ejemplo 75
35 Preparación de 3m
A una mezcla de 3k (0,015 g, 0,032 mmoles) y trietilamina (0,007 g, 0,07 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,004 g, 0,035 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min, se vertió sobre agua con hielo (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,005 g de 3m.
40 El compuesto 3m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,95 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 489 (M+Na), 467 (M+H).
Ejemplo 76
Preparación de 3n
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de acetilo (0,007 g, 0,09 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min, se vertió sobre
50 agua con hielo (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,01 g de 3n. El compuesto 3n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,31 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H], 1,90 (s, 3H). EM m/e 453 (M+Na), 431 (M+H).
55 Ejemplo 77
Preparación de 3o
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,01 g, 0,094 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura
60 ambiente se añadió isocianato de etilo (0,0066 g, 0,09 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min, se vertió sobre agua con hielo (1, ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,008 g de 3o. El compuesto 3o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,38 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (ancho, 1H), 6,70 (ancho, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,00 (t, 3H). EM m/e 482 (M+Na), 460 (M+H),
Ejemplo 78
Preparación de 3p
Una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmoles), 2-(t-butanosulfonil)tioacetamida (0,026 g, 0,132 mmoles) y etanol (2 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante la noche. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con acetato de etilo y éter y se secó a alto vacío generando 0,02 g de 3p. El compuesto 3p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,73 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,30 (s, 9H). EM m/e 516 (M+Na), 494 (M+H).
Ejemplo 79
Preparación de 3q
Una mezcla de 2e (0,05 g, 0,126 mmoles), 2-(t-butoxicarbonil)tioacetamida (0,024 g, 0,137 mmoles) y etanol (2 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante la noche. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con acetato de etilo y éter y se secó a alto vacío generando 0,02 g de 3q. El compuesto 3q sólido amorfo amarillo; Rt 14,48 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,20 (s, 9H). EM m/e 496 (M+Na), 474 (M+H).
Ejemplo 80
Preparación de 3r
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de isovalerilo (0,011 g, 0,094 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en el rotavapor, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,019 g de 3r. El compuesto 3r se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,25 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,20 (m, 3H), 2,00 (ancho, 2H), 0,90 (d, 6H). EM m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Ejemplo 81
Preparación de 3s
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de propionilo (0,009 g, 0,094 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en el rotavapor, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,019 g de 3s. El compuesto 3s se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,97 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 4H), 1,00 (d, 3H). EM m/e 467 (M+Na), 445 (M+H).
Ejemplo 82
Preparación de 3t
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de isobutirilo (0,010 g, 0,094 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en el rotavapor, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,007 g de 3t. El compuesto 3t se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,52 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,00 (d, 6H). EM m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Ejemplo 83
Preparación de 3n
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de butirilo (0,010 g, 0,094 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en el rotavapor, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,019 g de 3u. El compuesto 3u se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,64 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H). EM m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
Ejemplo 84
Preparación de 3v
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de valerilo (0,011 g, 0,094 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en el rotavapor, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,021 g de 3v. El compuesto 3v se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,40 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,70 (t, 3H). EM m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
Ejemplo 85
Preparación de 3w
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,010 g, 0,094 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en el rotavapor, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,017 g de 3w. El compuesto 3w se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,34 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,00 (t ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,70 (ancho, 4H). EM m/e 479 (M+Na), 457 (M+H).
Ejemplo 86
Preparación de 3x
A una mezcla de 3k (0,04 g, 0,085 mmoles) y trietilamina (0,019 g, 0,18 mmoles) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,012 g, 0,094 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró en el rotavapor, se trituró con agua (1 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter y se secó generando 0,016 g de 3x. El compuesto 3x se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,59 min. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t ancho, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,80-1,30 (m, 8H). EM m/e 507 (M+Na), 485 (M+H).
Ejemplo 87
Preparación de 3y
Una mezcla de 2e (0,042 g, 0,106 mmoles), 2-(t-butilcarboniloxi)tioacetamida (0,022 g, 0,126 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante 2 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró y se lavó varias veces con etanol frío. El filtrado y los lavados combinados se concentraron a alto vacío generando 0,018 g de 3y. El compuesto 3y se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 15,67 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,20 (s, 9H). EM m/e 472 (M-H).
Ejemplo 88
Preparación de 3z
Una mezcla de 2e (0,04 g, 0,1 mmoles), 2-(metilsulfonil)tioacetamida (0,019 g, 0,12 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante 2 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó a alto vacío generando 0,033 g de 3z. El compuesto 3z se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,24 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 450 (M-H).
Ejemplo 89
Preparación de 3aa
Una mezcla de 2e (0,044 g, 0,1108 mmoles), isoxazol-5-tiocarboxamida (0,017 g, 0,1328 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante 2 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó a alto vacío generando 0,036 g de 3aa. El compuesto 3aa se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 13,77 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 conjuntos de ancho, 4H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 425 (M-H).
Ejemplo 90
Preparación de 3ab
Una mezcla de 2e (0,044 g, 0,1108 mmoles), N-[3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-il]tiourea (0,032 g, 0,1344 mmoles) y etanol (3 ml) se calentó a 75-80 ºC en un tubo cerrado durante 2 h. Dejándola enfriar apareció un precipitado, que se filtró, se lavó varias veces con etanol frío y se secó a alto vacío generando 0,053 g de 3ab. El compuesto 3ab se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 6,88 min; el espectro de RMN 1H (DMSO-d6) es complejo. EM m/e 537 (M+H).
Ejemplo 91
Preparación de 4a.
Una mezcla de 2e (0,042 g, 0,106 mmoles), clorhidrato de éster metílico de L-prolina (0,028 g, 0,169 mmoles) y Nmetilmorfolina (0,032 g, 0,32 mmoles) en DMF seca (3 ml) se agitó a 60 ºC durante 4 h, se vertió en una mezcla de hielo y agua (aprox. 20 g) y se filtró. El filtrado se extrajo entonces en acetato de etilo-THF (1:1, 2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4) y se concentró dando un residuo, que tras la trituración con acetato de etilo (4 ml) generó 0,008 g de 4a. El compuesto 4a se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 8,82 min (ancho); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 2,70 (q, 1H), 2,25 (m ancho, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 4H); EM m/e 446 (M+H).
Ejemplo 92
Preparación de 4b
Una mezcla de 2e (0,1 g, 0,25 mmoles), L-Pro-OtBu (0,048 g, 0,28 mmoles), trietilamina (0,028 g, 0,28 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió sobre agua con hielo (4 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, respectivamente, y se secó a alto vacío generando 0,068 g de 4b. El compuesto 4b se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,73 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,25 (2 conjuntos de t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (m ancho, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). EM m/e 488 (M+H).
Ejemplo 93
Preparación de 4c
Una mezcla de 4b (0,063 g, 0,13 mmoles) y TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el exceso de reactivo y el residuo se trituró con acetato de etilo generando 0,05 g de 4c. El compuesto 4c se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 6,64 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,20 (ancho, 1H), 3,50 (ancho, 1H), 3,40-2,80 (m; 6H), 2,25 (m ancho, 2H),2,00 (m, 4H). EM m/e 432 (M+H).
Ejemplo 94
Preparación de 4d
Una mezcla de 2m (0,02 g, 0,053 mmoles), NMM (0,011 g, 0,1 mmoles), TBTU (0,034 g, 0,1 mmoles) en DMF seca (2 ml) se agitó durante 5 min. Se añadió una disolución de H2N(CH2)2NHtBoc (0,01 g, 0,054 mmoles) en DMF (1 ml) al matraz de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se vertió en agua (5 ml) y se filtró. El residuo se lavó con pequeños volúmenes de agua y éter, respectivamente, y se secó a alto vacío generando 0,015 g de 4d. El compuesto 4d se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,19 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (ancho, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,70 (ancho, 1H), 3,40-2,70 (una serie de m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,20 (s, 9H). EM m/e 517 (M-H).
Ejemplo 95
Preparación de 4e
Una mezcla de 4d (0,012 g, 0,02 mmoles) y HCl 4 N en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. El residuo se lavó con pequeños volúmenes de dioxano y éter y se secó a alto vacío generando 0,008 g de 4e. El compuesto 4e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,23 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (t ancho, 1H), 8,00 (ancho, 3H), 7,60 (d, 1H), 3,40-2,50 (una serie de m, 12H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 417 (M-H).
Ejemplo 96
Preparación de 4f
Este compuesto se preparó en un procedimiento similar al descrito para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,05 g) y morfolina (0,015 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,012 g de 4f. El compuesto 4f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,84 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70-3,00 (una serie de m, 14H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 444 (M-H).
Ejemplo 97
Preparación de 4g
Este compuesto se preparó del mismo modo que se describe para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,05 g) y etanolamina (0,011 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,027 g de 4g. El compuesto 4g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,62 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (ancho, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,50-3,00 (una serie de m, 10H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 418 (M-H).
Ejemplo 98
Preparación de 4h
Este compuesto se preparó del mismo modo que se describe para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,05 g) y L-Pro-OtBu (0,030 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,058 g de 4h. El compuesto 4h se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,58 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 y 4,20 (2 conjuntos de m rotámero, 1H), 3,70-1,70 (una serie de m, 16H), 1,50 y 1,30 (2 conjuntos de s rotámero, 9H). EM m/e 528 (M-H).
Ejemplo 99
Preparación de 4i
Este compuesto se preparó del mismo modo que para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,05 g) y dietilamina (0,013 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,030 g de 4i. El compuesto 4i se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 9,95 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,00 (una serie de m, 10H), 2,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 y 1,00 (2 conjuntos de t rotámero, 6H). EM m/e 430 (M-H).
Ejemplo 100
Preparación de 4j
Una mezcla de 4h (0,05 g, 0,09 mmoles), TFA (1 ml) y H2O (2 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se eliminaron los excesos de reactivo y el residuo se trituró con metanol. El sólido precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a alto vacío generando 0,017 g de 4j. El compuesto 4j se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,99 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 y 4,20 (2 conjuntos de m rotámero, 1H), 3,70-1,70 (una serie de m, 16H). EM m/e 472 (M-H).
Ejemplo 101
Preparación de 4k
A una suspensión de AlCl3 (0,8 g, 0,006 moles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0 ºC se añadió anhídrido 2,3pirazindicarboxílico (0,49 g, 0,0033 moles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió lentamente una suspensión de 1a (0,3 g, 0,0011 moles) en 1,2-dicloroetano (15 ml) al matraz de reacción. El baño de refrigeración se quitó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche; la CCF de la mezcla de reacción mostró materiales de partida sin reaccionar. La mezcla de reacción se calentó entonces a 80 ºC durante 72 h, se vertió sobre una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2 N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, respectivamente, y se secó a vacío generando 0,372 g de 4k. El compuesto 4k se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,29 min; RMN1H (DMSO-d6) ∃ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 conjuntos de m, 4H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 425 (M-H).
Ejemplo 102
Preparación de 4l
Una mezcla de 2m (0,05 g, 0,133 mmoles), hidracina (0,006 g) y etanol se calentó a 80 ºC en un tubo cerrado durante la noche, se enfrió a 0 ºC y se filtró. El residuo se lavó con etanol frío y éter, respectivamente, y se secó a alto vacío generando 0,023 g de 4l. El compuesto 4l se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 8,03 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (3 conjuntos de t, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 371 (M-H).
Ejemplo 103
Preparación de 4m
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe para 4l. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,05 g) y metilhidracina (0,012 g) en etanol generó 0,017 g de 4m. El compuesto 4m se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,21 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,10 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 385 (M-H).
Ejemplo 104
Preparación de 4n
A una suspensión de AlCl3 (0,667 g, 0,005 moles) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0 ºC se añadió anhídrido glutárico (0,57 g, 0,005 moles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió lentamente una suspensión de 1a (0,276 g, 0,001 moles) en 1,2-dicloroetano (15 ml) al matraz de reacción. El baño de refrigeración se quitó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche; la CCF de la mezcla de reacción mostró materiales de partida sin reaccionar. La mezcla de reacción se calentó entonces a 80 ºC durante 24 h, se vertió sobre una mezcla de hielo (aprox. 10 g) y HCl 2 N (10 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, respectivamente, y se secó a vacío generando 0,243 g de 4n. El compuesto 4n se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 8,84 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,30 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,25 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,25 (m ancho, 2H), 2,00 (m, 2H). EM m/e 389 (M-H).
Ejemplo 105
Preparación de 4o
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,03 g) y L-Pro-NH2 (0,016 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,007 g de 4o. El compuesto 4o se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,61 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,40 y 4,20 (2 conjuntos de m rotámero, 1H), 3,70-2,50 (una serie de m, 10H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,80 (m, 4H). EM m/e 471 (M-H).
Ejemplo 106
Preparación de 4p
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,03 g) y piperidina (0,009 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,011 g de 4p. El compuesto 4p se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,61 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,60 (m ancho, 4H), 1,40 (m ancho, 2H). EM m/e 442 (M-H).
Ejemplo 107
Preparación de 4q
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,1 g) y 4-t-butoxicarbonilpiperizina (0,1 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,112 g de 4q. El compuesto 4q se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 11,87 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-2,70 (una serie de m, 16H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,40 (s, 9H). EM m/e 543 (M-H).
Ejemplo 108
Preparación de 4r
Una mezcla de 4q (0,1 g, 0,184 mmoles) y HCl 4 N en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. El residuo se lavó con pequeños volúmenes de dioxano y éter y se secó a alto vacío generando 0,071 g de 4r. El compuesto 4r se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 6,68 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,30 (2 conjuntos de ancho, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70-2,80 (una serie de m, 16H), 2,25 (m ancho, 2H). EM m/e 443 (M-H).
Ejemplo 109
Preparación de 4s
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,05 g) y heptametilenimina (0,02 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,037 g de 4s. El compuesto 4s se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 12,95 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,80 (m ancho, 2H), 1,60 (2 conjuntos de m, 8H). EM m/e 470 (M-H).
Ejemplo 110
Preparación de 4t
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se describe para 4d. Por consiguiente, la reacción entre 2m (0,05 g) y pirrolidina (0,013 g) en presencia de TBTU y NMM en DMF generó 0,033 g de 4t. El compuesto 4t se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 10,18 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (m ancho, 2H), 1,80 (2 conjuntos de m, 4H). EM m/e 428 (M-H).
Ejemplo 111
Preparación de precursores para 5a
5-Ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazole4-carboxilato de etilo y 4-ciano-1,2,3,4,5,10hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo.
Se calentaron 2-(ciclopenten-1-il)indol (13,6 g, 74 mmoles), cis-3-cianoacrilato de etilo (17,8 g, 142 mmoles) y BHT (70 mg) a 180 ºC bajo nitrógeno durante 30 min. Los volátiles se eliminaron por destilación en tubo de bola (“kugelrohr”) a 110 ºC y 0,8 mm proporcionando 19,7 g de un alquitrán marrón ámbar. La adición de éter (50 ml) proporcionó un precipitado de un único isómero de 4-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo cristalino blanco (1,89 g, rendimiento del 8,2%); pf 192-195 ºC. RMN (CDCl3) ∃ 7,91 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,30 (q, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,3 -1,4 (m, 6H), 1,34 (t, 3H). Anal. calcd para C19H20N2O2: C, 74,00; H, 6,54; N, 9,08. Hallado: C, 73,84; H, 6,53; N, 9,03.
El filtrado se purificó por cromatografía sobre 500 g de gel de sílice (éter-hexanos, 50:50 a 60:40) proporcionando 6,4 g (rendimiento del 28%) de 5-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato de etilo diaestereomérico como un vidrio amarillo, un único isómero cristalino blanco del cual (1,07 g, rendimiento del 4,7%) podría obtenerse mediante precipitación en éter (20 ml); pf 164-167 ºC. EM m/e 309 (M+H)+. RMN (CDCl3) ∃ 8,08 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,16 (q, 1H), 3,02 (q, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,1 (m, 3H), 1,9 -1,4 (m, 7H), 1,39 (t, 3H). Anal. calcd para C19H20N2O2-0,3Et2O: C, 73,39; H, 7,01; N, 8,47. Hallado: C, 73,43; H, 6,54; N, 8,04.
La posterior elución (éter-hexanos, 60:40) proporcionó más de 1,5 g (6,6%) de 4-ciano-1,2,3,4,5,10hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo diaestereomérico. EM m/e 309 (M+H)+.
Ejemplo 112
Preparación de precursor para 5a
5-Ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato de etilo.
Se añadió DDQ (1,35 g, 5,95 mmoles) a una disolución de 5-ciano-1,2,3,4,5,10-hexahidrociclopenta[a]carbazol-4carboxilato (820 mg, 2,66 mmoles) en tolueno (12 ml). La disolución viró inmediatamente a marrón oscuro, y se agitó a 60 ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a 20 ºC durante la noche y se filtró. El precipitado se aclaró dos veces con hexanos dando 2,04 g de un sólido verde claro. Éste se suspendió en metanol (8 ml), se filtró y el precipitado se aclaró con metanol (3 ml, en porciones) y éter dando 603 mg (rendimiento del 75%) de producto como un sólido verde claro, pf 233-234 ºC. RMN (CDCl3) ∃ 8,80 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,52 (q, 2H), 3,42 (t,
2H), 3,19 (t, 2H), 2,31 (quintuplete, 2H), 1,51 (t, 3H). Anal. calcd para C19H16N2O2-0,2H2O: C, 74,11; H, 5,37; N, 9,10. Hallado: C, 74,03; H, 5,06; N, 9,04.
Ejemplo 113
Preparación de 5a
5,7,8,9,10,11-Hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se hidrogenó 5-ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-4-carboxilato de etilo (950 mg) en DMF (60 ml) a 55 psi (0,38 MPa) sobre níquel Raney W2 durante dos semanas. Se añadió un total de 15 g de níquel Raney en porciones durante la hidrogenación hasta que se consumió el material de partida. El catalizador se separó por filtración y la DMF se evaporó a vacío. El residuo sólido se sometió a reflujo durante 10 min con 30 ml de agua y se enfrió. El precipitado se aclaró con 5 ml de acetona dando el producto (640 mg, rendimiento del 78%) como un sólido blanco, pf 326-327 ºC. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,6 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,26 (quintuplete, 2H). Anal. calcd para C17H14N2O: C, 77,84; H, 5,38; N, 10,68. Hallado: C, 77,35; H, 5,36; N, 10,57.
Ejemplo 114
Preparación de 5b
3-Bromo-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se añadió N-bromosuccinimida (190 mg, 1,07 mmoles) a 5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol7(6H)-ona (250 mg, 0,954 mmoles) disuelta en DMF (7,5 ml). Después de 24 h, el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a reflujo con agua (5 ml) durante 5 min. Después de enfriarse hasta 20 ºC, el precipitado se recogió, proporcionando el producto (328 mg, rendimiento del 100%) como un sólido amarillo, pf ∼ 350 ºC (d). EM m/e 341, 343 (M+H)+. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (ABq, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,30 (quintuplete, 2H). Anal. calcd para C17H13N2OBr-0,75H2O: C, 57,56; H, 4,12; N, 7,90. Hallado: C, 57,55; H, 3,89; N, 8,08.
Ejemplo 115
Preparación de 5c
3-Ciano-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (70 mg, 0,061 mmoles) bajo nitrógeno a una mezcla de 3-bromo5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (140 mg, 0,42 mmoles) y Zn(CN)2 (100 mg, 0,85 mmoles) suspenso en DMF (2 ml). (Véase D. M. Tschaen, R Desmond, A. O. King, M. C. Fortin, B. Pipik, S. King, y
T. R. Verhoeven. Synth. Commun. 1994, 24, 887). La mezcla se calentó a 125 ºC durante 2 h, se enfrió a 20 ºC, se filtró luego a través de una mezcla de tierra de diatomeas y gel de sílice. El filtrado se diluyó con 3 volúmenes agua. El precipitado se recogió y se trituró dos veces con éter dando el producto (116 mg, rendimiento del 99%) como un sólido amarillo, pf 369-370 ºC. RMN (DMSO-d6) ∃ 12,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,26 (quintuplete, 2H). EM m/e 288 (M+H)+.
Ejemplo 116
Preparación de 5d
3-(Aminometil)-5,7,8,9,10,11-bexahidrociclopent[a]pirrolo(3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se hidrogenó 3-ciano-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (95 mg, 0,33 mmoles) disuelta en DMF (3 ml) a 55 psi (0,38 MPa) sobre níquel Raney W-2 recientemente preparado (R. Mozingo, Org. Synth. Col. 1955, 3, 181-183) (310 mg) durante 20 h. El catalizador se eliminó y el disolvente se evaporó proporcionando un residuo que se suspendió en agua dando el producto en bruto (58 mg, rendimiento del 60%). RMN (DMSO-d6) ∃ 11,59 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (ABq, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,25 (quintuplete, 2H). EM m/e 275 (M+H-NH3)+, 292 (M+H)+. Una parte del producto en bruto (12 mg) se agitó con HCl 0,1 M (120 ml) y el filtrado se liofilizó dando la sal de clorhidrato (9 mg).
Ejemplo 117
Preparación de 5e
3-Metil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (14 mg, 0,012 mmoles) bajo nitrógeno a una mezcla de 3-bromo5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (59 mg, 0,17 mmoles) y tetrametilestaño (38 mg, 0,20 mmoles) en DMF (2 ml). La mezcla se calentó a 140 ºC durante 4 h, se enfrió a 20 ºC, luego se filtró a través de una mezcla de tierra de diatomeas y gel de sílice. El disolvente se evaporó del filtrado, y el producto, un sólido amarillo, se aisló por cromatografía (EtOAc-EtOH, 75:25). EM m/e 277 (M+H)+.
Ejemplo 118
Preparación de 5f
3-[(Bis(t-butoxicarbonil)-L-lisil)aminometil]-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclo-pent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)ona.
Se añadieron Di(BOC)-L-lisina-sal de diciclohexilamina (70 mg, 0,133 mmoles), HOBT hidratado (15 mg, 0,098 mmoles) y reactivo de BOP (60 mg, 0,136 mmoles) a 3-(aminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4c]carbazol-7(6)-ona (25 mg, 0,0859 mmoles) disuelta en DMF (0,6 ml). Después de 5 h se añadió agua (2,5 ml). El precipitado se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y el filtrado resultante se aclaró con HCl 1 M, agua y Na2CO3 saturado, luego NaCl saturado. La evaporación del disolvente seguido de cromatografía (EtOAc-EtOH 100:0 a 95:5) dio el producto como un sólido amarillo claro (12 mg, rendimiento del 22%). EM m/e 620 (M+H)+.
Ejemplo 119
Preparación de 5g
3-(L-Lisilaminometil)-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]-carbazol-7(6H)-ona, diclorhidrato.
Los grupos BOC de 5f se hidrolizaron con HCl 2 M en dioxano proporcionando el producto como un sólido beis (rendimiento del 94%). RMN (DMSO-d6) ∃ 11,67 (s, 1H), 9,70 (t, 1H), 8,45 (s a, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (s a, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,25 (quintuplete, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). EM m/e 420 (M+H)+.
Ejemplo 120
Preparación de 6a
5,6,7,10-Tetrahidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se preparó a partir de 2-vinilindol (U. Pindur y M. Eitel, Helv. Chim. Acta, 1988, 71, 1060; M. Eitel y U. Pindur, Synthesis 1989, 364-367) mediante un procedimiento similar al informado para la síntesis de 1a. RMN (DMSO-d6) ∃ 12,10 (s a, 1H), 11,15 (s a, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (t, 1H). EM m/e 237 (M+H)+.
Ejemplo 121
Preparación de 6b
8,9-Dimetil-5,7-dihidropirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(10H)-diona.
Se mezcló 2-(but-2-en-2-il)indol (87 mg, 0,51 mmoles, preparado según M. Eitel, y U. Pindur, Synthesis, 1989, 364367) con maleimida (97 mg, 1,0 mmoles) y se calentó a 190-200 ºC en un tubo cerrado durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a ta y el sólido resultante se lavó con agua caliente (10 x 5 ml) dando el aducto de Diels-Alder (91 mg, 68 %, EM m/e 267 (M-H)-). El aducto se secó a vacío durante 3 h y se añadió a la disolución de DDQ (2,5 eq) en 5 ml de tolueno. La disolución marrón oscura se agitó a 40 ºC durante 7 h y 20 ºC durante la noche, luego se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado (5 x 5 ml), H2O, NaCl saturado y se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se trituró con EtOAc proporcionando 17 mg (28%) del producto como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,72 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). EM m/e 263 (M-H)-.
Ejemplo 122
Preparación de 6e
Este compuesto se preparó según el mismo procedimiento que para 1k usando, en su lugar, 2a como material de partida. El compuesto 6e se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 6,77 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (ancho, 3H), 8,00 (ancho, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (ancho, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (ancho, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00-1,70 (una serie de m, 6H). EM m/e 483 y 485 (M+2H para isótopos de bromo).
Ejemplo 123
5 Preparación de 6f
Este compuesto se preparó según el mismo procedimiento que para 1k usando, en su lugar, 2b como material de partida. El compuesto 6f se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; Rt 7,13 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (ancho, 3H), 8,00 (ancho, 3H), 7,70 (dd, 2H), 5,00 (ancho, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (ancho,
10 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 conjuntos de ancho, 2H), 1,50 (m ancho, 4H). EM m/e 439 y 441 (M+2H, para isótopos de cloro).
Ejemplo 124
15 Preparación de 6g
Este compuesto se preparó según el mismo procedimiento que para 1k usando, en su lugar, 2c como material de partida. El compuesto 6g se caracteriza como un sólido amorfo amarillo; R, 6,72 min; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,50 (s, 1H), 8,60 (ancho, 3H), 8,50 (d, 1H), 8,00 (ancho, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,00 (ancho, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70
20 (ancho, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 conjuntos de ancho, 2H), 1,50 (m ancho, 4H). EM m/e 423 (M+2H).
Ejemplo 125
Preparación de 6h
6-Formil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se agitaron POCl3 (65,8 mg, 0,43 mmoles) y DMF (200 ul, 2,59 mmoles) durante 30 min y se añadieron a 5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona (39 mg, 0,15 mmoles) suspendida en DMF (200
30 ul). Después de agitar 1 h a 20 ºC y 1 h a 60 ºC se añadieron 4 ml agua. El precipitado (36 mg) se recogió y se sometió a reflujo con acetona (40 ml). La evaporación del filtrado dio el producto (18 mg, rendimiento del 42%) como un sólido marrón amarillento, pf gt;300 ºC. EM m/e 289 (M-H)-. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,6 (s a, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,20 (s, 2H).
35 Ejemplo 126
Preparación de 6i
Diclorhidrato de 3-bromo-11-L-lisil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
40 Se preparó el derivado de bis(t-butoxicarbonil)-lisilo a partir de 5b como se describe para 1k, y se purificó por cromatografía (CH2Cl2-EtOAc 75:25) dando un vidrio amarillo anaranjado. Los grupos BOC se hidrolizaron mediante tratamiento con HCl 2 M en dioxano durante 2,5 h proporcionando el producto como un sólido de color tostado. Rt 8,43 min. EM m/e 469 y 471 (M+H)+, 341 y 343 (M+H-lisilo)+.
Ejemplo 127
Preparación de 6j
50 Diclorhidrato de 3-ciano-11-L-lisil-5,7,8,9,10,11-hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona.
Se preparó el derivado de bis(t-butoxicarbonil)-lisilo a partir de 5c como se describe para 1k. Los grupos BOC se hidrolizaron mediante tratamiento con HCl 2 M en dioxano durante 2,5 h proporcionando el producto. Rt 7,40 min. EM m/e 416 (M+H)+, 310 (M+H-Lisil)+.
Ejemplo 127a-127f
Datos para 6k-6p
Tabla 14
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
127a
6k 325 (M-H, +Na)
127b
61 275 (M-CH2OH)
127c
6m 334 (M+H+)
127d
6n 290 (M-H)
127e
60 321 (M-H)
127f
6p 364 (M+H)+
Ejemplo 128
Preparación del precursor para 8b
2-(Ciclopenten-1-il)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)pirrol.
Se utilizó una modificación de un procedimiento previamente informado (M. Tashiro, Y. Yiru, y O. Tsuge, Heterocycles, 1974, 2, 575-584). Se calentaron pirrol (20 g, 300 mmoles) y la 1-(ciclopenten-1-il)pirrolidina (20 g, 150 mmoles, se preparó recientemente a partir de ciclopentanona y pirrolidina como se describe (M. E. Kuehne, J. Amer. Chem. Soc,1989, 81, 5400-5404) a 145 ºC durante 5 h. Los componentes volátiles se separaron por destilación a 40 -45 ºC y 12 mm de Hg, el producto se destiló luego en tubo de bola (“ kugelrohr”) a 100 -140 ºC y 1 mm de Hg proporcionando 12,9 g (65 %) de una mezcla 2:1 de los 2-y 3-isómeros. Se obtuvieron muestras analíticas por cromatografía (hexanos-éter, 90:10 a 85:15).
2-(Ciclopenten-1-il)pirrol: Sólido blanco (oscurece en aire), pf 68 -71 ºC. RMN (CDCl3) ∃ 8,24 (s a, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,99 (quintuplete, 2H). Anal. calcd para C9H11N-0,2H2O: C, 79,02 H, 8,40; N, 10,24. Hallado: C, 79,00; H, 8,12; N, 10,09.
3-(Ciclopenten-1-il)pirrol: Aceite amarillo claro (oscurece rápidamente en aire). RMN (CDCl3) ∃ 8,10 (s a, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,99 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 129
Preparación de precursores para 8b
2-(Ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol.
Se aclaró hidruro de sodio (7,0 g, 60% en aceite mineral, 176 mmoles) con hexano y se suspendió en éter (150 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadieron cloruro de triisopropilsililo (23,3 g, 121 mmoles), una mezcla 2:1 de 2-(ciclopenten-1il)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)pirrol (3,0 g, 22,5 mmoles) y DMF (2 ml). La mezcla se agitó debajo de un condensador de reflujo. Después de bajar el desprendimiento de hidrógeno, la reacción se agitó a 20 ºC durante 1 h. La mezcla se vertió en agua con hielo, se aclaró con agua y NaCl saturado, se secó y se concentró proporcionando los derivados de triisopropilsililo (35,0 g, rendimiento en bruto del 104%). 2-Isómero: RMN (CDCl3) ∃ 6,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,94 (quintuplete, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,11 (d, 18H). 3-Isómero RMN como se informa en A. P. Kozikowski y X.-M Cheng J. Org. Chem. 1984; 49, 3239-3240.
Ejemplo 130
Preparación del precursor para 8b
1-(Triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dimetilo
Se calentaron una mezcla 2:1 de 2-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)-1(triisopropilsilil)pirrol (6,2 g, 21,4 mmoles) y acetilendicarboxilato de dimetilo (6,2 g, 43,7 mmoles) a 110 ºC durante 22 h. Se añadió más acetilendicarboxilato de dimetilo (6,2 g, 43,7 mmoles) y el calentamiento continuó durante 6 h más. El aceite marrón anaranjado resultante se disolvió en éter (25 ml), luego se trató con hexanos (50 ml). El mismo procedimiento se repitió 3 más veces en el precipitado. Las fracciones solubles de éter-hexano combinadas se evaporaron a vacío, luego se calentaron a vacío para eliminar el exceso de acetilendicarboxilato de dimetilo. El residuo (3,3 g) se purificó por cromatografía (hexanos-éter 75:25) dando 490 mg (rendimiento del 5,3%) de producto como un aceite naranja claro. El mismo producto se obtuvo con un rendimiento del 10% a partir de 2-(ciclopenten-1il)-1-(triisopropilsilil)pirrol puro. RMN (CDCl3) ∃ 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,11 (t, 3H), 2,09 (quintuplete, 2H), 1,70 (septuplete, 3H), 1,14 (d, 18H). EM m/e 430 (M+H)+. Anal. calcd para C24H35NO4Si-0,5 H2O: C, 65,71; H, 8,27; N, 3,19. Hallado: C, 65,51; H, 8,14; N, 2,83.
Ejemplo 131
Preparación del precursor para 8b
1-(Triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo
Se calentaron una mezcla 2:1 de 2-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)-1(triisopropilsilil)pirrol (1,16 g, 4,01 mmoles) y fumarato de dietilo (0,75 g, 4,36 mmoles) bajo nitrógeno a 150 ºC durante 64 h, proporcionando el aducto de Diels-Alder en bruto como un aceite ámbar. El aducto de Diels-Alder puro podría aislarse por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-éter 90:10). RMN (CDCl3) ∃ 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septuplete, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). EM m/e 462 (M+H)+. Se añadió DDQ (2,2 g, 9,7 mmoles) en tres porciones a una disolución de benceno (16 ml) del aducto de Diels-Alder en bruto a 50 ºC hasta que no quedó material de partida (CCF y RMN). Después de 8 h, la mezcla se filtró a través de Celite®. El precipitado se aclaró con benceno y elfiltrado se evaporó dando 1,52 g de un sólido negro. Éste se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanoséter 15:85 a 20:80) dando el producto (380 mg, rendimiento del 21%, rendimiento del 35% del 2-isómero) como un aceite incoloro. RMN (CDCl3) ∃ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (quintuplete, 2H), 1,67 (septuplete, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). EM m/e 458 (M+H)+.
Ejemplo 132
Preparación del precursor para 8b
1,6,7,8-Tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato
Una mezcla de 1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo (400 mg, 0,875 mmoles) y NaOH 10 M (0,4 ml) en etanol (5 ml) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo marrón se disolvió en agua y extrajo tres veces con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl y se extrajo 3 veces con EtOAc, y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO4 dando el producto en bruto (205 mg, 96%) como un sólido marrón, pf 311 -312 ºC. RMN (DMSO-d6) ∃ 12,55 (s a, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (quintuplete, 2H). Anal. calcd para C13H11NO4: C, 63,67; H, 4,52; N, 5,71. Hallado: C, 63,15; H, 4,46; N, 5,39. La hidrólisis del éster dimetílico con NaOH en metanol a reflujo durante 3 días proporcionó el mismo producto.
Ejemplo 133
Preparación del precursor para 8b
Anhídrido 1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxílico.
Una suspensión del diácido (184 mg) en anhídrido acético (3 ml) se calentó a 73 ºC durante 1 h, luego se enfrió a 0 ºC. El precipitado se recogió y se lavó con 2 ml de éter dando el producto como un sólido amarillo (112 mg, 66%), pf 320 ºC (sublima). RMN (CD3COCD3) ∃ 7,80 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,38 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 134
Preparación del precursor para 8b
1-(Triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo.
Se calentó una mezcla 2:1 de 2-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol y 3-(ciclopenten-1-il)-1-(triisopropilsilil)pirrol (1,16 g, 4,01 mmoles) y fumarato de dietilo (0,75 g, 4,36 mmoles) bajo nitrógeno a 150 ºC durante 64 h, proporcionando el aducto de Diels-Alder en bruto como un aceite ámbar. El aducto de Diels-Alder puro podría aislarse por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-éter 90:10). RMN (CDCl3) ∃ 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (septuplete, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). EM m/e 462 (M+H)+. Se añadió DDQ (2,2 g, 9,7 mmoles) en tres porciones a una disolución de benceno (16 ml) del aducto de Diels-Alder en bruto a 50 ºC hasta que no quedó material de partida (CCF y RMN). Después de 8 h, la mezcla se filtró a través de Celite®. El precipitado se aclaró con benceno, y el filtrado se evaporó dando 1,52 g de un sólido negro. Éste se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-éter 15:85 a 20:80) dando el producto (380 mg, rendimiento del 21%, rendimiento del 35% del 2-isómero) como un aceite incoloro. RMN (CDCl3) ∃ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (quintuplete, 2H), 1,67 (septuplete, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). EM m/e 458 (M+H)+.
Ejemplo 135
Preparación del precursor para 8b
1,6,7,8-Tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato.
Una mezcla de 1-(triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dietilo (400 mg, 0,875 mmoles) y NaOH 10 M (0,4 ml) en etanol (5 ml) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo marrón se disolvió en agua y se extrajo tres veces con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl y se extrajo 3 veces con EtOAc, y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO4 dando el producto en bruto (205 mg, 96%) como un sólido marrón, pf 311 -312 ºC. RMN (DMSO-d6) ∃ 12,55 (s a, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (quintuplete, 2H). Anal. calcd para C13H11NO4: C, 63,67; H, 4,52; N, 5,71. Hallado: C, 63,15; H, 4,46; N, 5,39. La hidrólisis del éster dimetílico con NaOH en metanol a reflujo durante 3 días proporcionó el mismo producto.
Ejemplo 136
Preparación de 8b
1,6,7,8-Tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilatoimida.
Una mezcla de hexametildisilazano (1,38 ml, 1,06 g, 6,56 mmoles) y metanol (0,135 ml, 107 mg, 3,33 mmoles) se añadió a anhídrido 1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxílico se disolvió en DMF (3 ml). La mezcla se calentó a 73 ºC durante 4 h, luego se enfrió. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó con HCl diluido. El precipitado se recogió y se lavó con EtOAC dando el producto (132 mg, rendimiento del 88%) como un sólido amarillo, pf gt;350 ºC. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,81 (s a, 1H), 10,71 (s a, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (quintuplete, 2H). EM m/e 225 (M-H)-. Anal. calcd para C13H10N2O2-0·2H2O: C, 67,94; H, 4,46; N, 12,19. Hallado: C, 67,81; H, 4,50, N, 12,04.
Ejemplo 137
Preparación de 8c
3-Bromo-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilatoimida.
Se añadió bromuro de piridinio-perbromuro (60 mg, 0,187 mmoles) a una suspensión de 1,6,7,8tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilatoimida (40 mg, 0,177 mmoles) en DMF (0,9 ml). Se añadió agua (3,5 ml) después de 50 min. El precipitado se recogió, se aclaró con agua y se secó dando el producto (54 mg, rendimiento del 100%) como un sólido amarillo, pf gt; 350 ºC. RMN (DMSO-d6) ∃ 12,18 (s a, 1H), 10,71 (s a, 1H), 7,83 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (quintuplete, 2H). EM m/e 303 y 305 (M-H)-. Anal. calcd. para C13H9N2O2Br: C, 51,17; H, 2,97; N, 9,18; Br, 26,19. Hallado: C, 50,91; H, 3,19; N, 8,99; Br, 26,40.
Ejemplo 138
Preparación de 8d
3-Ciano-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilatoimida.
Una mezcla de 3-bromo-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilatoimida (36 mg) y CuCN (31 mg) en DMF (0,4 ml) se calentó a 155 ºC durante 4 h, se enfrió a 20 ºC. El precipitado gris que contenía el producto y sales de cobre se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2 x 0,5 cm) con DMF. El eluyente evaporado se hirvió con agua durante 5 min y se recogió el precipitado dorado. Rendimiento 8 mg, 27%. pf gt; 350 ºC. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,86 (s a, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,24 (quintuplete, 2H). EM m/e 250 (M-H)-. Se eluyó producto adicional con DMSO. Anal. calcd. para C14H9N3O2·1,2 H2O: C, 61,63; H, 4,21; N, 15,40. Hallado: C, 61,33; H, 3,60; N, 14,93.
Ejemplo 139
Preparación de 8e
1,6,7,8-Tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilatohidrazida.
1-(Triisopropilsilil)-1,6,7,8-tetrahidrociclopent[g]indol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (34 mg, 0,079 mmoles) e hidrato de hidracina (83 mg, 1,23 mmoles) se sometieron a reflujo en etanol (0,6 ml) durante 24 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se suspendió en EtOAc, se aclaró con agua, HCl 1 M y NaCl saturado, luego se secó. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en cloroformo, proporcionando un precipitado del producto (2 mg, rendimiento del 10%), pf gt; 250 ºC. RMN (acetona-d6) ∃ 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,60 (1, 2H), 3,19 (t, 3H), 2,86 (s a, 2H), 2,23 (quintuplete, 2H). EM m/e 242 (M+H)+.
Ejemplo 139a-139b Datos para 8f-8g
Table 15
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
139a
8f 383,385,387 (M-H)
139b
8g 250 (M-H)-
Ejemplo 139c Preparación de 8h
Se agitaron 2-(1-ciclopentenil)-7-azaindol (500 mg; 2,72 mmoles), maleimida (527 mg; 5,44 mmoles) y YbBr3 (113 mg) en tolueno (10 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 1,5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente el producto se recogió, se lavó con metanol y se secó dando 420 mg (55%). EM m/e 380 (M-1). El producto intermedio de tetrahidrocarbazol (20 mg, 0,07 mmoles) se suspendió en ácido acético, se añadió DDQ (80 mg, 0,36 mmoles) y la mezcla se mantuvo a 55 ºC durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se trituró con MeOH y el producto se recogió dando 16 mg (84%) de 8h como un sólido rojizo. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,28 (m ancho, 2H). EM m/e 276 (M-H).
Ejemplo 139d Preparación de 8i Se calentó el compuesto 8h (200 mg) y CH3I (2 ml) en DMF (10 ml) en un tubo de reacción cerrado a 110 ºC durante
3 horas. Después de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente, el producto se precipitó con la adición de Et2O, se recogió y se secó dando 8i, 300 mg (100%). EM m/e 294 (M+H). Ejemplo 139e Preparación de 8j
A una disolución del Ejemplo 1 (100 mg, 0,36 mmoles) en THF (10 ml) se añadió BH3-THF (1 ml de disolución 1 molar) seguido de calentamiento durante 2 horas a 60 ºC. Se añadieron 2 ml adicionales de BH3-THF y el calentamiento continuó durante 12 horas. La disolución se concentró a presión reducida dando un sólido. Se añadió HCl 2 N al residuo y se agitó durante 2 horas. El producto se recogió y se secó dando 35 mg (39%) de un sólido blanco. EM m/e 249 (M+H).
Ejemplo 139f Preparación de 8k Se preparó 8k de un modo similar al descrito en el Ejemplo 139c dando el compuesto del título. EM m/e 301 (M+H). Ejemplo 140 Preparación del precursor para 11a 4-Ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo.
Se añadió DDQ (39 mg, 0,17 mmoles, 220% en moles) a disolución de 4-ciano-1,2,3,4,5,10hexahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato de etilo (24 mg, 0,078 mmoles) en tolueno (12 ml). La disolución viró inmediatamente a marrón oscuro y se agitó a 20 ºC durante 1,5 h. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se aclaró con ácido ascórbico acuoso diluido y dos veces con NaHCO3 saturado. La evaporación del disolvente proporcionó el producto en bruto (21 mg) que se recristalizó en EtOAc dando el producto (9 mg, rendimiento del 38%) como un sólido beis, pf 229-231 ºC. RMN (CDCl3) ∃ 8,28 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 4,64 (q, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,36 (quintuplete, 2H), 1,54 (t, 3H).
Ejemplo 141 Preparación de 11a 5,7,8,9,10,11-Hexahidrociclopent[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H)-ona.
Se hidrogenó 4-ciano-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-carboxilato etilo (14 mg) en DMF (1,6 ml) a 55 psi
(0,38 MPa) sobre níquel Raney W2 (150 mg) durante 2,5 días. El catalizador se eliminó por filtración y la DMF se evaporó a vacío dando el producto (12 mg, rendimiento del 100%) como cristales marrones claros. Una muestra se recristalizó en DMF, se hirvió con etanol, se enfrió y se filtró dando el producto como un sólido blanquecino, pf gt;300 ºC. RMN (DMSO-d6) ∃ 11,45 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). 7,51 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,30 (quintuplete, 2H). Anal. calcd para C17H14N2O: C, 77,84; H, 5-38; N, 10,68. Hallado: C, 77,40; H, 5,66; N, 10,49.
Ejemplo 142 Preparación de 11b 5,7,9,10,11,12-Hexahidrociclohexano[a]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(8H)-diona. Se preparó a partir de 2-(ciclohexen-1-il)indol mediante un procedimiento similar al informado para la síntesis de 5a.
RMN (DMSO-d6) ∃ 11,73 (s a, 1H), 10,90 (s a, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,90 (m, 2H). EM m/e 289 (M-H)-.
Ejemplo 143 Preparación de 11c 9-Etil-8-propil-5,7-dihidropirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(10H)-diona.
Se preparó a partir de 2-(hept-3-en-3-il)indol según el procedimiento general descrito para la síntesis de 8,9-dimetil5,6,7,10-tetrahidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona. Se purificó por CCF preparativa (10% de MeOH en CH2Cl2) proporcionando 38 mg (40%) de producto. RMN 1H (CDCl3) ∃ 11,77 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,16 (t, 3H). EM m/e 305 (M-H)-.
Ejemplo 144 Preparación de 11d El compuesto 11d se preparó a partir de 2-(ciclohexen-1-il)-1-metilindol mediante un procedimiento similar al
informado para la síntesis de 1a; pf 242 ºC. EM m/e 303 (M-H)-. Ejemplo 145 Preparación de 11f 5,7,10,11-Tetrahidrofurano[a-3,2]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(9H)-diona.
Se preparó a partir de 2-(2,3-dihidrofuran-4-il)indol según el procedimiento general descrito para la síntesis de 8,9dimetil-5,6,7,10-tetrahidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona. Se purificó por CCF preparativa (10% de MeOH en CH2Cl2) proporcionando 0,15 mg (∼1%) de producto. RMN 1H (CD3COCD3) ∃ 9,08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,30 m, 2H). EM m/e 277 (M-H)-.
Ejemplo 146 Preparación de 11g 5,7-Dihidrofuran[a-3,2]pirrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(11H)-diona.
Se preparó a partir de 2-(furan-3-il)indol según el procedimiento general descrito para la síntesis de 8,9-dimetil5,6,7,10-tetrahidropirrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ona. Se purificó por CCF preparativa (10% de MeOH en CH2Cl2) proporcionando 0,57 mg (∼1%) del producto. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,0 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,26 (t, 1H). EM m/e 275(M-H)-.
Ejemplo 147 Preparación de 12a
A una disolución de indol (10,72 g, 92,5 mmoles) en THF (400 ml) a -78 ºC se añadió n-BuLi 2,0 M (48,0 ml, 96 mmoles). Después de agitar durante 25 min se burbujeó CO2 a través de la disolución durante 12 min. La mezcla se calentó a TA y el disolvente (y exceso de CO2) se redujo al 50% mediante evaporación rotatoria. Se añadió THF adicional (200 ml) y la disolución se enfrió a -78 ºC antes de añadir t-BuLi 1,7 M (54 ml, 91,8 ml). Después de agitar
durante 2 h se añadió una disolución de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de bencilo (23,3 g, 99,9 mmoles) en THF (30 ml). Después de 1 h, la reacción se inactivó con agua (10 ml) y se vertió una disolución acuosa al 10% de NH4Cl (200 ml). La mezcla se extrajo en EtOAc y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. Después de secar sobre MgSO4, la filtración seguida evaporación rotatoria proporcionó un sólido que se trituró con éter (3 x 25 ml) y dio el alcohol correspondiente (18,5 g, 57%).
A una disolución del aducto anterior (11,2 g, 32,0 mmoles) en acetona (300 ml) se añadió HCl 2 N (2,0 ml). Después de agitar durante 3 h se añadió más HCl 2 N (1 ml). Después de 1 h se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y el disolvente se redujo mediante evaporación rotatoria. El residuo se extrajo en CH2Cl2, se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, y el residuo se trituró con éter proporcionando el dieno correspondiente como un sólido blanco (9,5 g, 89%).
Una mezcla del dieno anterior (1,02 g, 3,1 mmoles) y maleimida (0,59 g, 6,1 mmoles) en xilenos (20 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla enfriada se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con agua (3 x 20 ml), éter (3 x 5 ml) y más agua (3 x 10 ml). Después de secar a vacío proporcionó el cicloaducto, 1,35 g (100%).
Una mezcla del cicloaducto anterior (325 mg, 0,76 mmoles) y 10% de Pd sobre carbón (375 mg) en éter dietílico de di(etilenglicol) (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite y la torta de filtración se lavó con DMF (3 x 15 ml). El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo resultante se trituró con éter proporcionando el compuesto del título (175 mg, 81%) como un polvo verde pálido. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,2 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,9, 1H), 8,81 (d, J = 5,8, 1H), 8,51 (d, J = 5,8, 1H), 7,78 (d, J = 7,9, 1H), 7,60 (t aparente, J = 7,3, 1H), 7,41 (t aparente, J = 7,3, 1H). EM m/e 288 (M+H)+.
Ejemplo 148
Preparación de 12b
Una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmoles), polvo de Sn (31,2 mg, 0,26 mmoles), HOAc (4 ml) y HCl conc. (2 ml) se calentó a reflujo. Se añadió más Sn después de 20 h (42,5 mg, 0,35 mmoles) y 26 h (65,0 mg, 55 mmoles). La disolución se decantó y el residuo metálico se aclaró con DMF. El sobrenadante se evaporó y se trituró con NaHCO3 acuoso y agua. El sólido resultante se suspendió en DMSO y se filtró. El filtrado se extrajo en EtOAc y se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter dando una mezcla de lactamas (1,1 mg, 4%). RMN (DMSO-d6) ∃ 13,0 (s a, 1H), 10,4 (s, 0,65H), 10,13 (s, 0,35H), 8,88 (d, 0,35H), 8,70 (m, 1,65H), 8,51 (d, 0,35H), 8,44 (d, 0,65H), 8,27 (d, 0,35H), 8,11 (d, 0,65H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). EM m/e 274 (M+H)+.
Ejemplo 149
Preparación de 12c
A una mezcla de hidroxilactama 12d (5,2 mg, 0,018 mmoles) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió Et3SIH (123 ul) y TFA (297 ul). La mezcla se agitó durante 20 h y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria repetida de iPrOH. La trituración con éter proporcionó el producto de lactama (2,3 mg, 45%). RMN (DMSO-d6) ∃ 12,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,44 (d, j = 5,65, 1H), 8,11 (d, J = 7,8, 1H), 7,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). EM m/e 274 (M+H)+.
Ejemplo 150
Preparación de 12d
A una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmoles) en acetona (7 ml) se añadió iPrI (200 ul). Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se recogió en MeOH (10 ml) y se trató con NaBH4 (22,4 mg, 0,59 mmoles). Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivó con HCl 1 N (5 ml) y se calentó a 50 ºC. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 acuoso, se extrajo en EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se purificó por HPLC preparativa con 25% de MeCN/H2O que contenía 0,1% de TFA proporcionando la hidroxilactama producto (7,0 mg, 25%). RMN 13C (DMSO-d6) ∃ 170,5, 148,6, 145,3, 144,0, 140,1, 136,6, 126,7, 124,5, 123,8, 121,9, 121,0, 117,4, 116,1, 116,0, 115,8, 112,4, 78,3. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 1H), 7,52 (t aparente, J = 7,4, 1H), 7,33 (t aparente, J = 7,4, 1H), 6,63 (d, J = 10,0, 1H), 6,40 (d, J =10,0, 1H). EM m/e 290 (M+H)+ y m/e 273 (M-OH)+.
Ejemplo 151
Preparación de 12e
A una mezcla de la imida 12a (50,1 mg, 0,17 mmoles) en MeCN (5,0 ml) se añadió acrilato de etilo (50 ul) y DBU (50 ul). La reacción se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió y se diluyó con agua (10 ml). El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con 50% de EtOH acuoso (2 x 5 ml) y 95% de EtOH (3 x 1 ml) y se secó a vacío (32 mg, 49%). RMN 13C (DMSO-d6) ∃ 171,1, 169,3, 168,8, 149,2, 145,3, 140,7, 138,7, 129,2, 128,1, 125,6, 124,7, 121,8, 121,2, 121,0, 118,3, 116,2, 114,6, 112,8, 60,7, 34,0, 33,2, 14,4. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,19 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0, 1H), 8,76 (d, J = 5,8, 1H), 8,42 (d, J = 5,8, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (t aparente, J = 7,2, 1H), 7,39 (t aparente, J = 7,2, 1H), 4,00 (q, J = 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 7,0, 2H), 2,73 (t, J = 7,0, 2H), 1,07 (t, J = 7,1, 3H). EM m/e 388 (M+H)+.
Ejemplo 152
Preparación de 12f
A una disolución de la imida 12a (28,9 mg, 0,1 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (60%, 5,1 mg, 0,13 mmoles). Después de agitar durante 15 min se añadió (3-bromopropoxi)-t-butildimetilsilano (30 ul) y la reacción se calentó a 50 ºC durante 2 h. La disolución se enfrió, se vertió en 10% de NH4Cl acuoso (10 ml) y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se recogió en MeOH (10 ml) y se trató con AcCl (90 ul). Después de 1 h, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo producto se trituró con éter (2 x 1 ml) y se secó a vacío (21,7 mg, 57%). 1H (DMSO-d6) ∃ 13,54 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9,5, 1H), 8,84 (d, J = 6,7, 1H), 8,71 (d, J = 6,7, 1H), 7,77 (d, 8,2, 1H), 7,63 (t aparente, J = 7,2, 1H), 7,43 (t aparente, J = 7,2, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,72 (t, J = 7,0, 2H), 3,48 (d, J = 7,0, 2H), 1,82 (p, J = 7,4, 2H). EM m/e 404 (M+Na)+.
Ejemplo 153
Preparación de 12g
A una disolución de la imida 12a (28,9 mg, 0,1 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (60%, 5,1 mg, 0,13 mmoles). Después de agitar durante 15 min se añadió (3-bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (30 ul) y la reacción se calentó a 50 ºC durante 2 h. La disolución se enfrió, se vertió en 10% de NH4Cl acuoso (10 ml) y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria, y el residuo se recogió en MeOH (10 ml) y se trató con AcCl (90 ul). Después de 1 h, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto residuo se trituró con éter (2 x 1 ml) y se secó a vacío (6,5 mg, 20%). 1H (DMSO-d6) ∃ 13,51 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,8, 1H), 8,81 (d, J = 5,7, 1H), 8,52 (d, J = 5,7, 1H), 7,79 (d, 8,8, 1H), 7,62 (t aparente, J = 7,2, 1H), 7,43 (t aparente, J = 7,2, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,67 (m, 2H). EM m/e 332 (M+H)+.
Ejemplo 154
Preparación de 12h
A una disolución de la imida 12a (28,7 mg, 0,1 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (60%, 5,2 mg, 0,13 mmoles). Después de agitar durante 15 min se añadió bromoacetato de etilo (14 ul) y la reacción se calentó a 60 ºC durante 1 h. Se añadió más NaH (5,8 mg) seguido de más bromoacetato de etilo (15 ul). Esta mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 h. La disolución se enfrió, se vertió en 10% de NH4Cl acuoso (10 ml) y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se trituró con MeOH (2 x 1 ml). El producto se secó a vacío (18,2 mg, 48%). 1H (DMSO-d6) ∃ 13,35 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,52 (d, J = 5,9, 1H), 7,79 (d, J = 8,2, 1H), 7,63 (t aparente, J = 8,2, 1H), 7,43 (t aparente, J = 8,2, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 (q, J =7,1, 2H), 1,20 (t, J = 7,1, 3H). EM m/e 374 (M+H)+.
Ejemplo 155
Preparación de 12i
A una disolución de la imida 12a (28,7 mg, 0,1 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (60%, 12,8 mg, 0,32 mmoles). Después de agitar durante 15 min se añadió clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (19,6 mg, 0,12 mmoles) y la reacción se calentó a 65 ºC durante 3 h. La disolución se enfrió, se vertió en 10% de NH4Cl acuoso (10 ml) y el producto se recogió por filtración. Después de lavar con agua (5 ml) y MeOH (2 x 1 ml), el producto se secó a vacío (20,5 mg, 54%). 1H (DMSO-d6) ∃ 13,38 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,87 -8,80 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,61 (t aparente, J = 7,4, 1H), 7,47 (d, J = 7,7, 1H), 7,39 (t aparente, J = 7,4, 1H), 7,25 (t aparente, J = 5,4), 4,99 (s, 2H). EM m/e 379 (M+H)+.
Ejemplo 156
Preparación de 12j
A una disolución del éster 12e (2,1 mg, 0,005 mmoles) en EtOH (4,0 ml) se añadió NaOH 1 N (300 ul) y la mezcla se calentó a 70 ºC durante 0,5 h. Después de enfriarse la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se recogió en agua (1 ml) y se acidificó a pH 3 con HCl acuoso 1 N. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se trituró con agua. El producto se secó a vacío (1,1 mg, 56%). 1H (DMSO-d6) ∃ 12,78 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,78 -8,53 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,5, 1H), 8,14 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,49 (t aparente, J = 7,8, 1H), 7,25 (t aparente, J = 7,8, 1H), 3,54 (t, J = , 2H), 2,57 (t, J = 7,1, 2H). EM m/e 360 (M+H)+.
Ejemplo 157
Preparación de 12k
A una mezcla de la imida 12a (28,9 mg, 0,1 mmoles) en MeCN (5,0 ml) se añadió acrilonitrilo (50 ul) y DBU (5 ul). La reacción se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió y se diluyó con agua (10 ml). El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con 50% de EtOH acuoso (2 x 5 ml) y 95% de EtOH (3 x 1 ml). El filtrado se evaporó y se trituró con agua (2 x 1 ml) y éter (2 x 1 ml) y se secó a vacío (4,0 mg, 12%). RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,3 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,9, 1H), 8,83 (d, J = 5,8, 1H), 8,53 (d, J = 5,8, 1H), 7,80 (d, J = 7,9, 1H), 7,63 (t aparente, J = 7,2, 1H), 7,44 (t aparente, J = 7,2, 1H), 3,97 (t, J = 7,1, 2H), 3,00 (t, J = 7,0, 2H). EM m/e 341 (M+H)+.
Ejemplo 158
Preparaciones de 12l y 12m
A una disolución de la imida del Ejemplo 12a (28,6 mg, 0,1 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió NaH (60%, 5,0 mg, 0,13 mmoles). Después de agitar durante 15 min se añadió cloruro de p-(t-butildimetilsiloxi)bencilo (29,7 mg) y la reacción se calentó a 60 ºC durante 4 h. La disolución se enfrió, se vertió en agua (5 ml) y se filtró. El sólido se recogió en MeOH (10 ml) y se trató con AcCl (50 ul). Después de 1 h, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se trituró con MeOH (2 x 1 ml) proporcionando el producto mono-alquilado (121) que se secó a vacío (8,9 mg, 23%). 1H (DMSO-d6) ∃ 13,24 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,0, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,75 (d, J = 8,2, 1H), 7,60 (t aparente, J = 7,8, 1H), 7,40 (t aparente, J = 7,8, 1H), 7,21 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J= 8,2, 2H), 4,72 (s, 2H). La evaporación de los lavados de MeOH dejó un residuo que se fraccionó por HPLC preparativa (45% de MeCN/H2O con 0,1% de TFA) proporcionando el producto di-alquilado (12m, 8,2 mg, 16%). 1H (DMSO-d6) ∃ 10,28 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 9,14 (d, J = 8,0, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (t aparente, J = 7,4, 1H), 7,49 (t aparente, J = 7,4, 1H), 7,22 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (d, J= 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 6,61 (d, J = 8,2, 2H), 6,15, (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
Ejemplo 159
Preparación de 12n
El procedimiento descrito para 12a se repitió con 5-metilindol en lugar de indol. RMN 13C (DMSO-d6) ∃ 171,3, 170,6, 149,3, 145,1, 139,0, 138,8, 130,6, 130,2, 129,4, 125,8, 124,4, 121,6, 121,1, 119,3, 116,2, 114,2, 112,3, 21,6. RMN1H (DMSO-d6) ∃ 13,07(s, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,8, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8, 1H), 7,61 (d, J = 8,3, 1H), 7,39 (d, J = 8,3, 1H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 160
Preparación de 12o
La síntesis descrita para 12a se realizó con 7-metilindol en lugar de indol para la preparación de 12o. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,37 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,7, 1H), 8,63 -8,50 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,9, 1H), 7,20 (t aparente, J = 7,6, 1H), 2,53 (s, 3H). EM m/e 302 (M+H)+.
Ejemplo 161
Preparación de 12p
A una mezcla de la imida 12a (496 mg, 1,73 mmoles) en DMF (30 ml) se añadió NBS (341 mg, 192 mmoles), y la reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h. Se añadió más NBS (85 mg, 0,48 mmoles) y el calentamiento continuó durante 1 h. Se añadió más NBS (25 mg, 0,14 mmoles) y el calentamiento continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró con 95% de EtOH (3 x 10 ml) y se secó a vacío (479 mg, 76%). RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,25 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,6, 1H), 8,38 (d, J = 5,6, 1H), 7,64 (s, 2H).
Ejemplo 162
Preparación de 12q
5 Una mezcla del compuesto de bromuro 12p (17,1 mg, 0,047 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (3,2 mg, 0,005 mmoles), NaOAc (22,5 mg) y metoxietanol (2 ml) se purgó con CO y se calentó a 150 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite con la ayuda de MeOH (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró con agua (3 x 10 ml), se secó a vacío y se purificó por HPLC preparativa (30% MeCN/H2O con 0,1% de TFA, 3,1 mg, 17%) RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,77 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H),
10 9,66 (s, 1H), 8,88 (d, J= 5,6, 1H), 8,67 (d, J = 5,6, 1H), 8,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,88 (d, J = 7,4, 2H), 4,44(m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). EM m/e 390 (M+H)+.
Ejemplo 163
15 Preparación de 12r
A una mezcla del compuesto de imida 12q (20,1 mg, 0,052 mmoles) en THF (2 ml) se añadió una disolución 2 M de LiBH4 en THF (200 ul). Después de 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH, luego agua, luego HCl 1 N (5 gotas). Esta mezcla se neutralizó con una disolución de NaHCO3 acuoso y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se
20 lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por HPLC preparativa (25% MeCN/H2O con 0,1% de TFA, 2,0 mg, 10%) RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J= 5,6, 1H), 8,32 (d, J = 5,6, 1H), 7,97 (d, J = 7,5, 1H), 7,68 (d, J = 7,4, 2H), 6,44 (d, J = 6,5, 1H), 6,33 (d, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,16 (s, 3H). EM m/e 392 (M+H)+.
25 Ejemplo 164
Preparación de 12s
Una mezcla del compuesto de bromuro 12p (21,2 mg, 0,058 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmoles), 2
30 (tributilestannil)tiofeno (75 ul) y DMF (2 ml) se calentó a 100 ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite con la ayuda de DMF (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró con éter (3 x 3 ml) y pentano (10 x 2 ml) y se secó a vacío (8,1 mg, 38%) RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (d, J= 5,7, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,91 (d, J = 8,3, 1H), 7,78 (d, J = 8,3, 2H), 7,53 (d, J = 4,9, 1H), 7,48 (d, J = 3,0, 1H), 7,16 (t aparente, J = 4,2,
35 1H).
Ejemplo 165
Preparación 12t
40 Una mezcla del compuesto de bromuro 12p (15,1 mg, 0,041 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmoles), 2(tributilestannil)-1-metilpirrol (55 ul) y DMF (2 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite con la ayuda de DMF (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo mediante evaporación rotatoria. El residuo se trituró con éter (3 x 3 ml) y pentano (10 x 2 ml) y se purificó por cromatografía
45 (gel de sílice, 7% de MeOH en CH2Cl2,) (3,8 mg, 25%) RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H). EM m/e 367 (M+H)+.
Ejemplo 166
Preparación de 12u
Una mezcla del compuesto de bromuro 12p (21,5 mg, 0,059 mmoles), PdCl2(PPh3) (4,6 mg, 0,007 mmoles), 4(tributilestannil)piridina (100 ul) y DMF (2 ml) se calentó a 110 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se
55 filtró a través de una almohadilla de Celite con la ayuda de DMF (3 x 1 ml) y el filtrado se redujo mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 20% de MeOH en CH2Cl2) (1,8 mg, 8%) RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,18 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,52 (d 1H), 7,66 (m, 2H). EM m/e 365 (M+H)+.
60 Ejemplos 166a-166d
Preparación de 12v -12y
Los siguientes compuestos 12v -12y se prepararon de un modo similar al descrito en los Ejemplos 147-166. 65
Tabla 16
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
166a
12v 402 (M+H)
166b
12w 386 (M+H)
166c
12x 427 (M+H)
166d
12y 385 (M+H)
Ejemplo 166e
Datos para 12z
El compuesto 12z se preparó de un modo similar al descrito en los Ejemplos 147-166. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,4 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,54, (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,837,67 (m, 2H), 7,66 (d, J = 15,8, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
Ejemplo 166f
Datos para 12aa
El compuesto 12aa se preparó de un modo similar al descrito en los Ejemplos 147-166. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,5 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53, (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,0-7,3 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,4 (d, J = 16,6 Hz, 1H).
Ejemplo 166g
Datos para 12ab
El compuesto 12ab se preparó de un modo similar al descrito en los Ejemplos 147-166. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,3 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54, (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J =10,1, 1H), 7,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,34 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H).
Ejemplo 166h
Datos para 12ac
El compuesto 12ac se preparó de un modo similar al descrito en los Ejemplos 147-166. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,4 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,61-8,50 (m, 2H), 8,01 (d, J = 10,1, 1H), 7,85 (d, J = 10,1, 1H), 7,80-7,25 (m, 5H).
Ejemplo 167
Preparación de 13a
A una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmoles) en acetona (7 ml) se añadió MeI (250 ul). Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se recogió en MeOH (7 ml) y se trató con NaBH4 (15,2 mg, 0,4 mmoles). Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivó con HCl 1 N (5 ml) y se calentó a 50 ºC. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 acuoso, se extrajo en EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter (3 x 3 ml) y se secó a vacío (14,9 mg, 49%). RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,84 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,49 (t aparente, J = 7,3, 1H), 7,25 (t aparente, J = 7,3, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,25 -3,00 (m, 2H), 2,85 -2,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). EM m/e 306 (M+H)+.
Ejemplo 168
Preparación de 13b
A una mezcla de la imida 12a (28,5 mg, 0,10 mmoles) en acetona (7 ml) se añadió bromuro de bencilo (300 ul). Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se trituró con éter (3 x 2 ml). Este sólido se recogió en MeOH (7 ml) y se trató con NaBH4 (15,2 mg, 0,4 mmoles). Después de agitar 3,5 h, la reacción se inactivó con HCl 1 N (5 ml) y se calentó a 50 ºC. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 acuoso, se extrajo en EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se purificó por HPLC preparativa (45% de MeCN/H2O con 0,1% de TFA, 6,5 mg, 17%). RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,87 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 -7,20 (series de m, 8H), 4,05 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,44 -3,10 (m, 2H), 2,85 -2,65 (m,
2H). EM m/e 382 (M+H)+.
Ejemplo 169 Preparación de 14
Se trató benzofurano con butil-litio en éter seguido de ciclopentanona. El alcohol resultante se deshidrató con ácido toluenosulfónico en tolueno proporcionando 2-ciclopenten-1-ilbenzofurano. El tratamiento con maleimida dio un cicloaducto que se aromatizó mediante tratamiento con tetracloroquinona. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,29 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,30 (quintuplete, 2H). EM m/e 276 (M-H)-.
Ejemplo 169a Preparación de 14a 14a se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 62j a partir de 6-metoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol
dando el compuesto del título. EM m/e 305 (m-1)+.
Ejemplo 169b Preparación de 14b 14b se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 62j a partir de 4-metoxi-2-(1-hidroxiciclopentil)indol
dando el compuesto del título. EM m/e 305 (M-H).
Ejemplo 170
Preparación de 15
Este compuesto se sintetizó a partir de benzotiofeno según el mismo procedimiento descrito para el compuesto 14. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,36 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,31 (quintuplete, 2H). EM m/e 292 (M-H)-.
Ejemplos 170a-170m
Preparación de 15a-15m
Producto intermedio de carbonato: El compuesto 2ao (0,55 g, 1,9 mmoles) y bis(4-nitrofenil)carbonato (1,1,4 g, 3,76 mmoles) se mezclaron en un tubo de reacción cerrado y se calentaron a 140 ºC durante 20 minutos. El sólido se trituró con éter y se recogieron 0,83 g. EM m/e 456 (M-H).
Carbamatos: Una mezcla de amina (0,09 mmoles) y producto intermedio de carbonato de nitrofenilo (0,18 mmoles) en THF seco (2 ml) bajo nitrógeno se calentó a 80 ºC durante 6 horas. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter y se recogió el producto.
Tabla 17
Ejemplo
Compuesto Espectro de masas (m/e)
170a
15a 404 (M-H)
170b
15b 417 (M-H)
170c
15c 392 (M-H)
170d
15d 442 (M-H)
170e
15e 459 (M-H)
170f
15f 425 (M-H)
170g
15g 439 (M-H)
170h
15h 453 (M-H)
170i
15i 425 (M-H)
170j
15j 402 (M-H)
170k
15k 419 (M-H)
170l
15l 447 (M-H)
170m
15m 439 (M-H)
Ejemplo 171 Preparación de 81
Una mezcla de 8h (8,7 g, 0,031 m) y MCPBA (19,34 g, 0,078 m) en ácido acético (500 ml) se calentó a 80 ºC durante 20 h. Tras enfriarse a temperatura ambiente se recogió un sólido amarillo, se lavó con ácido acético, disolución de bicarbonato sódico, salmuera y se secó (8,5 g, rendimiento del 92%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 7,33-7,37 (t, 1H), 8,48-8,49 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 11,14 (m, 1H); EM (m/z) = 292 (M-H).
15 Ejemplo 172
Preparación de 8m
Una mezcla de 8l (50 mg, 0,15 mmoles) y metóxido de sodio (40 mg, 0,74 mmoles) en DMSO anhidro (0,4 ml) se calentó a 80 ºC durante 3 h. La disolución se diluyó con agua (5 ml) y se ajustó a pH 3 dando un sólido marrón. Este material se sometió a reflujo en metanol, se filtró y el filtrado se evaporó. Tras triturar el residuo con DCM y agua se obtuvo un sólido amarillo (6 mg, rendimiento del 12%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,22-2,26 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 8,50-8,52 (d, 1H), 10,92 (s, 1H); EM (m/z) = 325 (M+).
Ejemplo 173
35 Preparación de 8n
Una mezcla de 8l (15 mg, 0,05 mmoles), anhídrido trifluoroacético (0,2 ml) y DMF anhidra (0,5 ml) se calentó a 70 ºC durante 5 h. El disolvente se evaporó, luego se añadieron THF (1 ml) y HCl 3 N (0,2 ml) al residuo y se calentó a 70
45 ºC durante 0,5 h. El disolvente se decantó y el residuo se trituró con agua dando un sólido amarillo (10 mg, rendimiento del 65%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,23-2,27 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 6,57 (d, 1H), 8,76-8,78 (d, 1H), 10,89 (s, 1H), 12,13 (s, 1H); EM (m/z) + 294 (M+).
Ejemplo 174
Preparación de 8o
Una mezcla de 8l (20 mg, 0,068 mmoles) y sulfato de dimetilo (0,5 ml) se calentó a 140 ºC durante 10 h. Tras enfriarse se recogió un sólido gris, se lavó con sulfato de dimetilo y luego éter. El sólido se sometió a reflujo en THF, luego en etanol dando un sólido de color tostado (17 mg, rendimiento del 68%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,34-2,35 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 4H), 4,52 (s, 3H), 7,83-7,85 (m, 1H), 9,40 (m, 2H), 11,38 (s, 1H); EM (m/z) = 308 (M+).
Ejemplo 175 Preparación de 8p
Una mezcla de 8o (20 mg, 0,068 mmoles) y NBS (24 mg, 0,14 mmoles) en THF (6 ml) se agitó a ta durante 15 h Después de la evaporación del disolvente se añadió agua al residuo y se recogió un sólido (18 mg, rendimiento del 65%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,24 (m, 2H), 8,98 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,33 (s, 1H); EM (m/z) = 371 (M+).
Ejemplo 176 Preparación de 8q y 8r
25 Una mezcla de 8l (20 mg, 0,068 mmoles), cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 0,68 mmoles), cloruro de litio (44 mg, 1,0 mmoles) y DMF anhidra (0,3 ml) se calentó a 80 ºC durante 16 h. Se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (0,1 ml, 0,68 mmoles) y se calentó otras 10 h. La mezcla se evaporó y el residuo se agitó con 10% de disolución de bicarbonato sódico dando un sólido constituido por los isómeros 8q y 8r (18 mg); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,28 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,18 (s, 1H),10,95 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 12,74 (s, 1H), 12,91 (s, 1H); EM (m/z) = 312 (m+).
Ejemplo 177
35 Preparación de 8s
Una mezcla de 8n (20 mg, 0,068 mmoles) y N-clorosuccinimida (36 mg, 0,27 mmoles) en THF anhidro (6 ml) se
45 sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla se evaporó y el residuo se agitó con agua, luego THF dando un sólido de color tostado (4 mg, rendimiento del 18%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,25 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,33 (m, 1H); EM (m/z) = 328 (m+).
Ejemplo 178
Preparación de 8t y 8u
Se añadió ácido nítrico (fumante) (5 ml) a una disolución de 8l (0,5 g, 0,0016 m) en TFA (5 ml) y se agitó a ta durante 16 h. Tras la evaporación del TFA se añadió agua fría al residuo dando un sólido (0,5 g, rendimiento del 75%) constituido por los isómeros 8t y 8u; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,25-2,33 (m, 2H), 7,83-7,85 (d, 1H), 7,88-7,97 (d, 1H), 9,26-9,28 (d, 1H), 11,10 (s, 1H), 14,00 (m, 1H); EM (m/z) = 339 (m+).
Ejemplo 179
Preparación de 8vi y 8vii
Una mezcla de isómeros 8t y 8u (25 mg, 0,074 mmoles) y cloruro estannoso dihidratado (50 mg, 0,22 mmoles) en ácido acético se calentó a 40 ºC durante 2 h. La reacción se vertió en agua y el pH se ajustó a 5 dando un sólido. La mezcla se calentó a 60 ºC en ácido acético, se enfrió y se recogió un sólido marrón (11 mg, rendimiento del 46%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,25-2,35 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 8,11 (d, 1H),8,19 (d, 1H), 11,27 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 12,00 (s, 1H); EM (m/z) = 325 (m+).
Ejemplo 180
Preparación de 8w
Este compuestos se preparó usando el procedimiento explicado resumidamente para 14l a partir de 5-metoxi-1Hpirrolo[2,3-b]piridina. RMN 1H (DMSO-d6) 12,32 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); EM (m/z) 308 (M + H).
La siguiente Figura 9 describe la síntesis del Ejemplo 181 (compuesto 8x). Ejemplo 181 Preparación de 8x
Etapa 1. A una disolución de 7-azaindol (32,0 g, 271 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (500 ml) se añadió ácido 3cloroperoxibenzoico (93,5 g de calidad técnica del 70%, 379 mmoles). Después de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogió por filtración por succión sobre un embudo de vidrio sinterizado, se lavó con éter (3 x 100 ml) y se secó al aire dando 50,7 g como sal de 3-clorobenzoato. La sal se disolvió en agua (400 ml), se añadió carbonato de potasio acuoso saturado a pH 9 (~50 ml) y la disolución homogénea se enfrió a 5 ºC durante 18-24 h. El precipitado se recogió dando 20,3 g como un sólido blanco; EM (m/z)135 (M + H).
Etapa 2. Una mezcla de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-óxido (etapa 1)(10,0 g, 74,5 mmoles) en oxicloruro fosforoso (50 ml) se calentó a reflujo. Después de 12 h se evaporó el exceso de oxicloruro fosforoso a presión reducida y el residuo se agitó en bicarbonato sódico acuoso saturado (250 ml) durante una hora. El sólido se recogió por filtración por succión, se lavó con agua a neutralidad y se secó al aire proporcionando 9,8 g de 4-cloro-7-azaindol como un sólido blanquecino; EM (m/z) 153/155 (M + H).
Etapa 3. Una disolución de hidróxido sódico (11 g) en metanol (250 ml) se agitó con 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (etapa 2)(12,2 g, 80 mmoles) a 140 ºC en un reactor cerrado durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua (100 ml) durante una hora. El sólido se recogió por filtración por succión y se lavó a neutralidad con agua. Después de secarse a peso constante se obtuvieron 6,5 g de 4-metoxi-7-azaindol como un sólido de color tostado; EM (m/z) 149 (M + H).
Etapa 4. A una mezcla de 4-metoxi-7-azaindol (6,4 g, 43,2 mmoles) en diclorometano (200 ml) y 50% de hidróxido sódico acuoso (200 ml) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (6,1 ml, 47,5 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (1,4 g, 4,3 mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo y hexanos dando 9,2 g de 1-bencenosulfonil-4-metoxi-7-azaindol como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 8,30 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,18 (d, 1 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 6,67 (d, 4 Hz, 1H), 6,61 (d, 4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). EM (m/z) 289 (M + H).
Etapa 5. A una disolución de 1-bencenosulfonil-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,0 g, 3,47 mmoles) en THF (50 ml) enfriada en un baño de nieve carbónica-acetona se añadió n-BuLi (2,1 M en hexanos, 2,0 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se calentó a 0 ºC y se agitó durante 30 minutos adicionales, luego se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota una disolución de yodo (1,06 g, 4,16 mmoles) en THF (10 ml) durante 5 minutos y la mezcla se calentó a 0 ºC y se agitó durante una hora. Se añadió agua (10 ml) seguido de 10% de Na2S2O3 ac. (10 ml) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró proporcionando 1,0 g de 1-bencenosulfonil-2-yodo-4metoxi-7-azaindol como un sólido amarillo que se transfirió sin más purificación. EM m/z 415.
Etapa 6. Una mezcla de 1-bencenosulfonil-2-yodo-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,1 g, 2,65 mmoles), tributilciclopent-1-enil-estannano (1,9 g, 5,31 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (93 mg) en DMF (10 ml) se calentó en un tubo cerrado a 90 ºC durante siete horas. La mezcla se lavó con hexanos (2 x 10 ml) y la fase de DMF se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente de 10-35% de EtOAc/hexanos) dando 0,61 g de 1-bencenosulfonil-2-ciclopent-1-enil-4-metoxi-7-azaindol como un sólido amarillo; EM (m/z) 355 (M + H).
Etapa 7. Una disolución de 1-bencenosulfonil-2-ciclopent-1-enil-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg, 1,41 mmoles) en etanol (50 ml) se trató con 10% de disolución acuosa de hidróxido sódico (5 ml) y se calentó a reflujo durante una hora. El etanol se evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se diluyó con agua (10 ml). La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua a pH 7 y se secó a peso constante proporcionando 263 mg; EM (m/z) 215 (M + H).
Etapa 8. Una mezcla de 2-ciclopent-1-enil-4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,8 g, 8,4 mmoles), maleimida (8,15 g, 84 mmoles) y YbBr3 (350 mg, 0,84 mmoles) en tolueno se calentó a reflujo durante 29 horas y se concentró. El residuo se agitó en agua (75 ml) durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (3 x 20 ml), hexanos y finalmente éter antes de secarse a peso constante dando 2,4 g de la tetrahidrocarbazolimida como un sólido gris; EM (m/z) 312 (M + H).
Etapa 9. Ejemplo 181 (compuesto 8x): A una disolución de la imida de la etapa 8 (1,3 g, 4,2 mmoles) en ácido acético glacial (45 ml) se añadió DDQ (2,0 g, 8,8 mmoles). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 22 horas, se añadieron 0,50 g adicionales de DDQ y la mezcla se agitó durante otras 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se agitó durante una hora en 10% de MeOH/EtOAc (50 ml), se filtró, se lavó con 10% de MeOH/EtOAc (50 ml) y EtOAc antes de secarse a peso constante proporcionando 1,1 g de 8x. EM m/e 308; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,4 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (m, 2H); EM (m/z) 308 (M + H).
Ejemplo 182
Preparación de 8y.
Este compuesto se preparó como se describe para 8x. A partir de la tetrahidrocarbazolimida (75 mg, 0,23 mmoles) y DDQ (162 mg, 0,71 mmoles) en ácido acético glacial a 70 ºC durante 48 horas se obtuvieron 43 mg de 8y como un sólido marrón claro. (DMSO-d6) ∃ 12,5 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4 Hz, 1H),6,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,55 (t, J = 7 Hz, 3H). EM m/e 322.
Ejemplo 183 Preparación de 8z:
Etapa 1: A una disolución de 4-cloro-7-azaindol (304 mg, 2,0 mmoles) en THF (10 ml) enfriada a -78 ºC se añadió una disolución de n-BuLi 1,5 M en hexano (1,5 ml, 2,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se purgó con una corriente de CO2 durante 20 minutos y se agitó 20 minutos adicionales. La mezcla se redujo a aproximadamente la mitad de su volumen a vacío para eliminar el CO2 residual, se añadió THF (5 ml) y la mezcla se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota una disolución de t-BuLi 1,5 M en pentano (1,5 ml, 2,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una disolución de ciclopentanona (195 μl, 2,2 mmoles) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 45 minutos y se vertió en HCl 2 N (15 ml). La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 10 ml), la fase acuosa se ajustó a pH 9 (NaOH 4 N) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La CCF preparativa (50% deEtOAc/hexanos) dio 36 mg del alcohol terciario como un sólido blanco. Éste se calentó con ácido acético glacial a 100 ºC durante 1,5 horas y se concentró dando 32 mg de 4-cloro-2-ciclopent-1-enil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como un sólido blanco; EM m/e 219; RMN 1H (CDCl3) ∃ 8,10 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H).
Etapa 2: A una disolución de 4-cloro-2-ciclopent-1-enil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (etapa 1) (20 mg, 0,09 mmoles) en cumeno se añadieron 88 mg (0,9 mmoles) de maleimida y 8 mg de YbBr3. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se agitó en agua, se filtró, se lavó con agua y se secó dando 15 mg del tetrahidocarbazol; EM m/e 316.
Etapa 3. Al tetrahidrocarbazol de la etapa 2 (15 mg, 0,05 mmoles) en ácido acético glacial se añadieron 24 mg (0,1 mmoles) de DDQ. La mezcla se calentó a 90 ºC durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se lavó con 20% de MeOH/EtOAc (3 x 5 ml) y se secó dando 10 mg de 8z como un sólido marrón claro. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 12,9 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H); EM m/e 310 (M-H)+.
Ejemplo 184
Preparación de 8aa
Este compuesto se preparó como se describe para 8x. A partir de 7-(2-metoxi-etoxi)-tetrahidrocarbazol-4,6-diona (100 mg, 0,28 mmoles) y DDQ (134 mg, 0,59 mmoles) se obtuvieron 33 mg de 8aa como un sólido de color tostado. (DMSO-d6) ∃ 12,5 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 2H). EM (m/e) 352.
Ejemplo 185 Preparación de 8ab
Este compuesto se preparó como se describe para 8x. A partir de 7-(2-etoxi-etoxi)-tetrahidrocarbazol-4,6-diona (150 mg, 0,41 mmoles) y DDQ (319 mg, 1,40 mmoles) se obtuvieron 21 mg de 8ab como un sólido de color tostado. (DMSO-d6) ∃ 12,7 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H). EM m/e 366.
Ejemplo 186 Preparación de 8ac
Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento general que se ha explicado resumidamente para 1a a partir de 4-dimetilamino-7-azaindol. Un matraz redondo de 25 ml que contiene una barra de agitación magnética equipado con un condensador de reflujo y una llave de paso de tres vías conectada a un balón de argón se cargó con (2-ciclopent-1-enil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)-dimetilamina (12 mg, 0,05 mmoles), seguido de tolueno (2 ml), maleimida (157 mg, 0,79 mmoles) y bromuro de iterbio (III) (19 mg, 0,04 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h y el tolueno se evaporó a vacío. El material en bruto se trituró con metanol (10 ml), se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener tetrahidrocarbazol (15 mg, rendimiento del 88%). Un matraz redondo de 25 ml secado en estufa que contiene una barra de agitación magnética se cargó con 7-dimetilamino-1,2,3,3a,3b,6a,11,11b-octahidro-5,10,11-triazabenzo[a]trindeno-4,6-diona (15 mg, 0,04 mmoles) seguido de acetonitrilo (4 ml). Se añadió DDQ (35 mg, 0,15 mmoles) a 15 ºC y luego se agitó a ta durante 1 h y a reflujo durante 6 h. El acetonitrilo se evaporó a vacío y se disolvió en acetato de etilo, luego se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró dando un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando 8ac (2,3 mg, rendimiento del 15%). EM (m/z): 321 (M+1).
Ejemplo 187
Preparación de 14c.
El compuesto 14c se preparó usando el mismo procedimiento general que se ha explicado resumidamente para 1a y 2ao usando adición de 4-triisopropilsililoxiindol a ciclopentanona al alcohol, deshidratación al dieno, reacción de Diels-Alder con maleimida y oxidación al carbazol con DDQ. A este carbazol protegido con IPS (20 mg, 0,044 mmoles) en THF anhidro (1,5 ml) se añadió TBAF 1 M (0,1 ml) a 10 ºC y se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con agua (2 ml) y se recogió un sólido de color tostado (11 mg, rendimiento del 83%); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,18-2,29 (m, 2H), 3,14-3,26 (m, 2H), 6,58-6,60 (d, 1H), 7,00-7,01 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 12,13 (s, 3H); EM (m/z) = 291 (M-).
Ejemplo 188
Preparación de 14d
Etapa 1: Se preparó 2-ciclopent-1-enil-1H-indol-4-ol a partir de 4-triisopropilsililoxi-1H-indol y ciclopentanona como se describe para 14c.
Etapa 1: A 3,1 g (8,29 mmoles) de producto intermedio de alcohol se añadieron 100 ml de AcOH y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, la mezcla de reacción se concentró, se repartió entre EtOAc y H2O, se lavó con disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando 3 g de 2ciclopent-1-enil-4-triisopropilsililoxi-1H-indol. A 3,1 g (8,76 mmoles) del producto intermedio de sililo en 20 ml THF a 0 ºC se añadieron 10 ml TBAF (THF 1 M). Después de 30 minutos a 0 ºC la reacción se concentró, se repartió entre EtOAc y H2O, la fase de EtOAc se lavó con disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2) dando 2 g de 2-ciclopent-1-enil-1H-indol-4-ol como un sólido blanco. Este material se agitó en una mezcla de hexano-ciclohexano (1:1) durante la noche, se recogió y se secó.
Etapa 2: A 100 mg (0,503 mmoles) del producto intermedio 2-ciclopent-1-enil-1H-indol-4-ol en 2 ml de CH3CN se añadieron 819 mg (2,51 mmoles, 5 eq) de carbonato de cesio, 94 mg (0,503 mmoles) de clorhidrato de 4-(2cloroetil)morfolina y una cantidad catalítica de NaI. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 3 h, se repartió entre EtOAc y H2O, se lavó con disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando 81 mg (52%) de 2-ciclopent-1-enil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-indol.
Etapa 3: A 81 mg (0,26 mmoles) del producto intermedio de dieno de la etapa 2 en 2 ml de AcOH se añadieron 50 mg (0,519 mmoles, 2 eq) de maleimida y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre EtOAc y H2O. La fase de EtOAc se lavó con disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando 64 mg del producto intermedio de tetrahidrocarbazol como un aceite oscuro (64%).
Etapa 4: A 64 mg (0,166 mmoles) del producto intermedio de imida de la etapa 3 en 2 ml de tolueno y 0,5 ml de AcOH se añadieron 77 mg (0,34 mmoles, 2,05 eq) de DDQ a 0 ºC y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la reacción se concentró, se añadió EtOAc y se agitó con ácido ascórbico acuoso durante 30 minutos. La disolución se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con disolución de Na2CO3 2 N, H2O, disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en placa preparativa (5-10% de MeOH/CH2Cl2). El producto se recogió y luego se trituró con MeOH dando 11 mg de 14d como un sólido amarillo (16%). RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,95 (s a, 1H), 10,65 (s a, 1H), 7,43 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,30 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,96 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,27 (m, 2H); EM 406 (m/z) (M + H)+.
Los Ejemplos 14e-14h se prepararon como se describe para 14d.
Ejemplo 189
Preparación de 14e:
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 14d. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,93 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,43 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,26 (m a, 2H), 3,36 (m a, 4H), 3,17 (m a, 2H), 2,63 (m a, 4H), 2,28 (m a, 2H), 1,1 (m a, 6H); EM (m/z) 392 (M + H)+.
Ejemplo 190 Preparación de 14f
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 14d: RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,94 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,42 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,92 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,29 (m a, 5H), 3,17 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H); EM (m/z) 349 (M -H).
Ejemplo 191 Preparación de 14g:
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 14d. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,90 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 7,41 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 1H),6,74 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,50 (t, J= 6,8 Hz, 3H); EM ((m/z)) 319 (M -H).
Ejemplo 192 Preparación de 14h:
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que se ha descrito para 14d. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,89 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,41 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,43 (d, J= 6,1 Hz, 6H); EM (m/z) 333 (M -H).
Ejemplo 193 Preparación de 14i:
Etapa 1: A 500 mg (1,41 mmoles) de 2-ciclopent-1-enil-4-triisopropilsililoxi-1H-indol (14d, etapa 1) en 5 ml de AcCN se añadieron 255 mg (1,68 mmoles, 1,2 eq) de CsF y 479 μl (4,23 mmoles, 3 eq) de éter 2-bromoetiletílico. La reacción se calentó a 60 ºC durante la noche, luego se enfrió a ta, se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se repartió entre éter y H2O, la fase de éter se lavó entonces con disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando 282 mg (74%) de 2-ciclopent-1-enil-4-(2-etoxi-etoxi)-1H-indol.
Etapa 2: El producto intermedio de dieno de la etapa 1 y 2 eq de maleimida en 2 ml de AcOH se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre EtOAc y H2O. La fase de EtOAc se lavó con disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el tetrahidrocarbazol.
Etapa 3: A 323 mg (0,878 mmoles) del producto intermedio de imida de la etapa 2 en 20 ml de AcOH se añadieron 432 mg (1,76 mmoles, 2eq) de cloranilo y la reacción se calentó a 95 ºC durante 1,5 h. Entonces, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc y se agitó con ácido ascórbico acuoso durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con disolución de Na2CO3 2 N, H2O, disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-10% de MeOH/CH2Cl2) seguido de trituración del producto con éter dando 14i como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,92 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 7,42 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 1,10 (t, J= 7,1 Hz, 3H); EM 363 (m/z) (M-H).
Ejemplo 194
Preparación de 14j
Este compuesto se preparó por el mismo procedimiento general que 14i. RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,92 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 7,42 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,09 (d, J= 3,8 Hz, 6H); EM (m/z) 377 (M -H).
Ejemplo 195 Preparación de 14k
Etapa 1: A 300 mg (0,845 mmoles) de 2-ciclopent-1-enil-4-triisopropilsililoxi-1H-indol (14d etapa1) en 3 ml de AcCN se añadieron 154 mg (1,01 mmoles, 1,2 eq) de CsF y 282 μl (2,54 mmoles, 3 eq) de bromoacetato de etilo y la reacción se agitó a 50 ºC durante la noche. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de Celite. La fase de CH2Cl2 se lavó con disolución de Na2CO3 2 N, H2O, disolución acuosa de NaCl, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío dando 239 mg (99%) de éster etílico de ácido (2-ciclopent-1-enil-1H-indol-4-iloxi)-acético como un aceite oscuro.
Etapa 2: A 216 mg (0,758 mmoles) del éster de la etapa 1 en 5 ml THF a 0 ºC se añadieron 455 μl (0,91 mmoles, 1,2 eq) de disolución de LiBH4 (1M THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O, disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando 167 mg (91%) de 2-(2-ciclopent-1-enil-1H-indol-4-iloxi)-etanol.
Etapa 3: El producto intermedio de dieno de la etapa 2 y 2 eq de maleimida en 2 ml de AcOH se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre EtOAc y H2O. La fase de EtOAc se lavó con disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el tetrahidrocarbazol.
Etapa 4: A 125 mg (0,368 mmoles) de la imida de la etapa 3 en 2 ml de MeOH a 0 ºC se añadieron 171 mg (0,754 mmoles, 2,05 eq) de DDQ. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró, se agitó con MeOH helado, se filtró y se secó dando 29 mg (23%) de 14k. RMN 1H (DMSO-d6) 12,15 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,43 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,51 (m a, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,28 (m, 2H); EM (m/z) 335 (M -H).
Ejemplo 196
Preparación de 141
Etapa 1: A 4,5-dimetoxiindol (241 mg, 1,36 mmoles) en 5 ml de THF a 0 ºC se añadieron 82 mg (2,04 mmoles, 1,5 eq) de hidruro de sodio, seguido de cloruro de bencenosulfonilo (260 μl, 2,04 mmoles, 1,5 eq). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se extinguió con H2O y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se extrajo con NaHCO3, H2O, NaCl acuoso, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (7/3 de hexanos/EtOAc) dando 369 mg de 1-bencenosulfonil-4,5-dimetoxi1H-indol (86%).
Etapa 2: A 541 mg (1,71 mmoles) de la forma de indol protegida de la etapa 1 en 20 ml de THF seco a -20 ºC se añadieron 269 μl (1,8 mmoles, 1,05 eq) de TMEDA, luego LDA (1,1 ml, 2,22 mmoles, 1,3 eq) gota a gota. La reacción se agitó durante 45 minutos y se añadió lentamente yodo (879 mg, 3,42 mmoles, 2 eq) en 4 ml de THF, y se agitó 45 minutos adicionales a -20 ºC. Entonces, la reacción se inactivó con H2O, se concentró y se repartió en EtOAc y disolución de Na2CO3 2 N. La fase de EtOAc se lavó con H2O, NaCl acuoso, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando 750 mg de 1-bencenosulfonil-2-yodo-4,5-dimetoxi-1H-indol.
Etapa 3: A 539 mg (1,22 mmoles) del producto intermedio de yodo de la etapa 2 en 5 ml de DMF seca se añadieron 43 mg (0,061 mmoles, 5% en moles) de PdCl2(PPh3)2, seguido de 870 mg (2,44 mmoles, 2 eq) de tributilestannilciclopenteno. La reacción se calentó a 90 ºC durante 4 h, se concentró, se disolvió en EtOAc y se filtró a través de Celite. La fase de EtOAc se lavó con H2O, disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-15% EtOAc/hexano) dando 302 mg de 1bencenosulfonil-2-ciclopent-1-enil-4,5-dimetoxi-1H-indol (65%).
Etapa 4: A 291 mg (0,76 mmoles) del producto intermedio de fenilsulfonamida de la etapa 3 en 50 ml de EtOH se añadieron 5 ml de disolución al 10% de NaOH. La reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con disolución de Na2CO3 2 N, H2O, disolución acuosa de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando 180 mg de 2-ciclopent-1-enil-4,5-dimetoxi-1H-indol (97%).
Etapa 5: La reacción de Diels-Alder usando 2-ciclopent-1-enil-4,5-dimetoxi-1H-indol (etapa 4) y maleimida como se describe para 14k. La purificación usando cromatografía en gel de sílice (4% de MeOH/CH2Cl2) dio 46 mg de la tetrahidrocarbazolimida (18%).
Etapa 6: A 46 mg (0,135 mmoles) del producto intermedio de la etapa 5 en 0,5 ml de AcOH se añadieron 61 mg (0,27 mmoles, 2 eq) de DDQ y la reacción se calentó a 70 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se agitó con MeOH durante la noche, se secó y se recogió dando 8 mg de 14l (18%). RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 13,5 (s a, 1H), 10,8 (s a, 1H), 6,01 (m a, 2H), 3,86 (s a, 6H), 3,19 (m a, 4H), 2,22 (m a, 2H); EM (m/z) 335 (M -H).
Ejemplo 197
Preparación de 14m
A una disolución del Ejemplo 14b (500 mg, 1,63 mmoles) en DMF (40 ml) enfriada en un baño de agua con hielo se añadió gota a gota una disolución de perbromuro de piridinio-bromhidrato (522 mg, 1,63 mmoles) en DMF (10 ml) durante 5-10 minutos. La mezcla se agitó mientras que se dejaba calentar lentamente a temperatura ambiente durante dos horas, y luego se añadió a un recipiente con agitación de agua (100 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a peso constante proporcionando 600 mg de 14m como un sólido amarillo pálido; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,80 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 2,25 (m, 2H). EM m/e 385/386.
Ejemplo 198
Preparación de 14n.
A una disolución del ejemplo 14b (500 mg, 1,63 mmoles) en diclorometano (70 ml) y metanol (30 ml) se añadió carbonato cálcico (500 mg) seguido de cloruro de benciltrimetilamonio-cloruro de yodonio (625 mg, 1,80 mmoles) con agitación. Después de 22 horas se añadieron 50 mg adicionales de cloruro de benciltrimetilamonio-cloruro de yodonio y la mezcla se agitó durante seis horas antes de lavarse con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (50 ml). La fase orgánica se concentró y el residuo se agitó en agua (100 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (50 ml), se filtró y se lavó con agua a neutralidad y se secó a peso constante proporcionando 770 mg de 14n como un sólido amarillo; RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 11,40 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); EM m/e 433.
Ejemplo 199
Preparación de 14o.
Una mezcla de 14n (250 mg, 0,58 mmoles) y cianuro de cobre (I) (266 mg, 1,7 mmoles) en HMPA (4 ml) se agitó mientras se calentaba a 110 ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota a ácido clorhídrico 3 N (25 ml) y se filtró. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía preparativa en capa fina en gel de sílice (5% de MeOH/DCM) dando 185 mg de un semi-sólido marrón que se suspendió en éter/MeOH (1/1, 5 ml), se filtró, se lavó con éter/MeOH (1/1, 5 ml) y se secó a peso constante proporcionando 68 mg de 14o como un sólido amarillo mostaza; RMN (DMSO-d6) ∃ 12,65 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 2,25 (m, 2H). EM (m/e) 332.
Preparación de 15n-15p
Se prepararon 15n-15p por el procedimiento general descrito para 15a-15m usando el producto intermedio de carbonato.
Ejemplo 200a
Preparación de 15n
Este compuesto se preparó por el procedimiento general descrito para 15a-15m usando el producto intermedio de carbonato. Se preparó a partir del producto intermedio de 3-(4-nitrofenilcarbonato) (40 mg, 0,087 mmoles) y diclorhidrato de 3-2'-aminoetil-1,2,4-triazol (19 mg, 0,17 mmoles) en TFA (2 ml); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,28-2,31 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,51-3,52 (m, 2H), 4,17-4,20 (m, 2H), 4,33-4,36 (m, 2H), 7,24-7,26 (d, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); EM (m/z) = 429 (M -H).
Ejemplo 200b
Preparación de 15o
Este compuesto se preparó por el procedimiento general descrito para 15a-15m usando el producto intermedio de carbonato. Se preparó a partir del producto intermedio de 3-(4-nitrofenilcarbonato) (40 mg, 0,087 mmoles) y 1,4,7trioxa-10-azaciclodecano (30 mg, 0,17 mmoles); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,28-2,32 (m, 2H), 3,17-3,18 (m, 2H), 3,873,89 (m, 2H), 7,26-7,29 (d, 1H), 7,54-7,57 (d, 1H), 8,47-8,48 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); EM (m/z) = 492 (M-H).
Ejemplo 200c
Preparación de 15p
Este compuesto se preparó por el procedimiento general descrito para 15a-15m usando el producto intermedio de carbonato. Se preparó a partir del producto intermedio de 3-(4-nitrofenilcarbonato) (35 mg, 0,076 mmoles) y piperidina (13 mg, 0,15 mmoles); RMN 1H (DMSO-d6) ∃ 2,28-2,32 (m, 2H), 7,25-7,28 (d, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H), 8,458,46 (d, 1H), 10,96 (d, 1H), 11,97 (s, 1H); EM (m/z) = 401 (M -H).
Ejemplo 201 Preparación de 16a
A una suspensión de 14b (15 mg, 0,049 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió paraformaldehído (42 mg, 0,05 μl),
morfolina (160 mg, 1,9 mmoles) y se calentó a 70 ºC durante 18 h. La mezcla se evaporó. El residuo se trituró con hexano, luego se disolvió en CH2Cl2, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con Et2O y 16a se recogió como un sólido amarillo (5 mg, 20%), RMN 1H (DMSO-d6) 7,52 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,56 (s, 6H), 3,49 (s, 4H), 2,50 (s, 6H), 2,49 (s, 4H), 2,45 (m, 2H); EM m/z 505 (M + H).
Ejemplo 202
Preparación 16b y 16c
A una suspensión de 14b (50 mg, 0,16 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió paraformaldehído (73 mg, 0,81 mmoles), dietilamina (84 μl, 0,81 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La reacción se evaporó y el residuo se trituró con hexano y se evaporó dando dos productos como un aceite, (relación 6-1, 16b:16c). RMN 1H (DMSO-d6) 0,98 (t ,3H), 1,11 (t, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,53 (m, 8H), 2,57 (m, 15H), 3,17 (t, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,14 (d, 2H), 4,71 (d, 2H), 6,82 (t, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,46 (t, 3H),7,52 (m, 1H), 11,95 (s, 1H),16b: EM m/z 392. 16c EM m/z 476.
Ejemplo 203
Preparación de 16d
A una suspensión de 14b (50 mg, 0,16 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió paraformaldehído (72 mg, 0,8 mmoles), morfolina (100 g, 1,1 moles) y se calentó a 50 ºC durante 5 h. La reacción se evaporó, se añadió agua (15 ml) y se recogió un sólido amarillo (59 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 11,98 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,44 (s, 2H),3,97 (s, 3H), 3,56 (s, 4h),3,18 (t, 2h), 2,29 (t, 2h). EM m/z 406 (M + H).
Ejemplo 204
Preparación de 16e
A una suspensión de 14b (10,0 g, 30 mmoles) y N-metilpiperazina (12,4 g, 124 mmoles) en etanol (950 ml) se añadió paraformaldehído (5,60 g, 62,4 mmoles) en 0,5 h y se agitó 24 h. La suspensión se evaporó a sequedad. Al residuo se añadió hexano (500 ml), se sonicó 15 min, se agitó 1,5 h y se enfrió a 0 ºC durante 15 min. Se recogió un sólido amarillo y se lavó con hexano frío. Este producto se disolvió en THF caliente (250 ml) y se filtró. El filtrado se añadió gota a gota a hexano (3 l), se agitó 15 min y 16e se recogió el precipitado y se lavó con hexano (12,0 g, rendimiento del 96%). RMN 1H (DMSO-d6) 2,12 (s ,3H), 2,35 (m, 8H), 2,53 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 4,44 (s ,3H), 6,70 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 11,96 (s, 1H). EM m/z 419 (M + H).
Ejemplo 205 Preparación de 16f
Una disolución de 8x (90 mg, 0,3 mmoles) en DMF (5 ml) se trató con N-metilpiperazina (30 μl, 0,3 mmoles) y paraformaldehído (10 mg, 0,1 mmoles) y se calentó a 60 ºC con agitación. Después de 24 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió 50% de ácido glucónico acuoso (peso/peso, 186 ml, 0,6 mmoles) con agitación seguido de agua desionizada (25 ml). La mezcla se filtró y se liofilizó dando 234 mg de 16f como la sal de ácido diglucónico; RMN 1H (DMSO-d6): 12,5 (a, 2H), 10,80 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); EM m/z 420 (M + H).
Ejemplo 206
Preparación de 16g
A una suspensión de 14f (2,0 g, 5,7 mmoles) y N-metilpiperazina (2,28 g, 22,8 mmoles) en etanol (100 ml) a 55 ºC se añadió paraformaldehído (1,02 g, 11,4 mmoles) en 10 min y se agitó 5 h. La suspensión se enfrió a 10 ºC y se recogieron 16 g como un sólido amarillo, se lavaron con etanol frío y se secaron (2,5 g, 94%). RMN 1H (DMSO-d6) 2,12 (s ,3H), 2,30 (m, 8H), 2,58 (s ,3H), 3,17 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,31(t, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 11,98 (s, 1H); EM m/z 463 (M + H).
Ejemplo 207
Preparación de 16h
A una suspensión de 14i (2,4 g, 6,6 mmoles) y N-metilpiperazina (2,64 g, 26,3 moles) en etanol (100 ml) a 55 ºC se añadió paraformaldehído (1,18 g, 13,1 mmoles) en 10 min y se agitó 5 h. La suspensión se concentró y se enfrió a 10 ºC. El sólido amarillo se recogió, se lavó con etanol frío y se secó (2,77 g, rendimiento del 88%). RMN 1H (DMSOd6) 1,10 (t ,3H), 2,12 (s ,3H), 2,29 (m,6H), 2,59 (m, 4H), 3,17 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 11,98 (s, 1H); EM m/z 477 (M + H).
Ejemplo 208
Preparación de 16i
Este compuesto se preparó usando el procedimiento de 16h usando 1a, HCl de dimetilamina y paraformaldehído. RMN 1H (DMSO-d6) 2,35 (m, 2H), 280 (s, 6H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,9 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 76 (m, 1H), 8,8 (d, 1H), 12,1 (s, 1H); EM m/z 334 (M + H).
Tabla 18 (ejemplos de referencia indicados por *) Reivindicaciones
Ejemplo
Nº CI50 de PARP
171*
81 38
172*
8m 17
173*
8n 6
174*
8o 4
175*
8p 20
176*
8q/8r 3
177*
8s 14
178*
8t/8u 6
179*
8vi/8vii 14
180*
8w 4
181*
8x 4
182*
8y 5
183*
8z 9
184*
8aa 10
185*
8ab 11
187*
14c 176
188*
14d 441
189*
14e 526
190*
14f 25
191*
14 g 56
192*
14h 207
193*
14i 36
194*
14j 70
195*
14k 83
196*
141 21
197*
14m 67
198*
14n 126
199*
14o 7
200a*
15n 38
200b*
15o 76
200c*
15p 82
201
16a 10
202
16b/16c 13
203
16d 11
204
16e 14
208
16i 53

Claims (22)

  1. 1. Un compuesto de fórmula IIIa:
    en la que: cada uno de A y B es, independientemente, C(=O); E y F, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman:
    un grupo cicloalquilo C5 sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo C1-C6 que tiene al menos un sustituyente J4; J es independientemente en cada aparición:
    J3-(J2)n-(J1)m-en la que cada uno de n y m es, independientemente, 0 ó 1;
    cada uno de J1 y J2 es, independientemente, carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, aril C6-C10-carbonilo, carboniloxi, amino, alquilamino C1-C6, dialquil C1-C6-amino, amido, alquil C1-C6-amido, dialquil C1-C6-amido, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3 a C7, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, o un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo; y
    J3 es: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, NO2, carboxilo, alquilo C1-C6, ariloxi C6-C10-carbonilo, alquiloxi C1-C20-carbonilo, un heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo, o heterocicloalquilo; y
    J4 es dimetilamino-, dietilamino, 4-morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; y
    X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman: un grupo fenilo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo fenilo sustituido tiene al menos un sustituyente J; o un grupo heteroarilo de 5 a 10 átomos de anillo sustituido o sin sustituir en el que dicho grupo heteroarilo sustituido tiene al menos un sustituyente J y en el que dicho heteroarilo es piridina o Nóxido de piridina,
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un fenilo con al menos un sustituyente J, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que J es alcoxi C1-C6, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que J4 es 4-metilpiperazin-1-ilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4, en el que X1 y X2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un fenilo con al menos un sustituyente J, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, en el que J es alcoxi C1-C6, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
    o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto seleccionado de: o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para inhibir actividad de PARP, VEGFR2 o MLK3.
  12. 12.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa.
  13. 13.
    Un compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que dicha enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, Huntington o de Alzheimer.
  14. 14.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar lesiones traumáticas al sistema nervioso central o prevenir degradación neuronal asociada a lesiones traumáticas al sistema nervioso central.
  15. 15.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar isquemia cerebral, isquemia cardíaca, inflamación, choque endotóxico o diabetes.
  16. 16.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para suprimir la formación de vasos sanguíneos en un mamífero.
  17. 17.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar trastornos proliferativos celulares.
  18. 18.
    Un compuesto de la reivindicación 17 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en el que dichos trastornos proliferativos celulares están relacionados con tumores sólidos, retinopatía diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degeneración macular, artritis reumatoide, psoriasis o endometriosis.
  19. 19.
    Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar cáncer.
  20. 20.
    El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  21. 21.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacológicamente aceptablemente del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  22. 22.
    Un compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para tratar cáncer.
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