CN101500563A

CN101500563A - 环烷酰吡咯并咔唑衍生物及其作为parp、vegfr2和mlk3抑制剂的应用

Info

Publication number: CN101500563A
Application number: CNA2007800290962A
Authority: CN
Inventors: 桑卡尔·查特吉; 詹姆斯·L·迪博尔德; 德里克·邓恩; 罗伯特·L·胡德金斯; 雷德普帕雷迪·丹杜; 格雷格里·J·韦尔斯; 阿莉森·L·祖利
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-19
Publication date: 2009-08-05
Anticipated expiration: 2027-06-19
Also published as: WO2007149451A3; CA2655014C; AU2007261464A1; IL195821A; JP5385133B2; CY1114153T1; DK2066324T3; US20110059959A1; US8716493B2; HK1131747A1; PL2066324T3; MX2008016348A; EP2066324A2; EP2066324B1; AU2007261464B2; WO2007149451B1; US20060276497A1; NZ573643A; CA2655014A1; PT2066324E

Abstract

本发明涉及调节酶活性的新的式(HIa)^*所示多环分子。特别地，所述化合物可有效用于治疗与PARP3、VEGFR2和MLK3酶的活性有关的疾病或疾病状态，包括例如，神经变性疾病、炎症、缺血和癌症。

Description

环烷酰吡咯并咔唑衍生物及其作为PARP、VEGFR2和MLK3抑制剂的应用

发明领域

本发明涉及新的多环化合物及其应用。更具体地，本发明涉及新的多环化合物及其用于例如调节酶活性的应用。

发明背景

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP，也称为(ADP-核糖)合成酶、或PARS)是一种核酶，其作为DNA修复过程的一部分响应单链DNA破坏而催化从NAD⁺合成催化聚(ADP-核糖)链(de Murcia等人，Trends Biochem.Sci.1994，19，172；Alvarez-Gonzalez等人，Mol.Cell.Biochem.1994，138，33)。包括组蛋白、DNA同化酶、和PARP本身在内的用于ADP-核糖基化的染色质相关蛋白底物在表面谷氨酸残基上被修饰。PARP催化一个ADP-核糖单位与蛋白质连接(引发)，随后通过2’-”糖苷键聚合多至200个ADP-核糖单体(伸长)。另外，PARP以较低频率催化聚合物的支化。

PARP在DNA修复过程中的作用尚未完全确定。认为PARP结合于带切口的双链DNA通过瞬时阻断DNA复制或重组而有助于修复过程。随后的PARP和组蛋白的聚(ADP-核糖基)化可以导致引入实质的负电荷，引起DNA排斥被修饰的蛋白质。然后染色质结构松弛，增强DNA修复酶对损坏位置的接近。

有猜测认为PARP响应于细胞损坏或应激的过分活化引起细胞死亡(Sims等人，Biochemistry 1983，22，5188；Yamamoto等人，Nature 1981，294,284)。由DNA链破坏引起的PARP活化可能是由氧化氮(NO)或各种活性氧中间体介导的。在DNA损伤的程度大时，PARP可以催化大量的聚(ADP-核糖基)化，消耗细胞的NAD⁺水平。在细胞试图通过再合成NAD⁺维持体内平衡时，ATP的水平可能突然降低(因为合成一分子的NAD⁺需要四个分子的ATP)并且细胞可能通过耗尽其能量储备而死亡。

已经报道了在许多疾病状态中PARP活化对细胞死亡起作用，表明PARP抑制剂在那些病况中会具有治疗效果。已经在大鼠局部脑缺血之后观察到增强聚(ADP-核糖基)化，这与卒中中的PARP活化相一致(Tokime等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.1998，18，991)。公布的药理学和遗传学数据的实质部分支持了PARP抑制剂会在脑缺血或卒中之后具有神经保护作用的假设。PARP的抑制剂对大鼠大脑皮层培养物中由NMDA-或NO-诱导的神经毒性有保护作用(Zhang等人，Science1994，263，687；Eliasson等人，Nature Med.1997，3，1089)。对于一系列化合物所观察到的神经保护的程度直接与它们作为PARP抑制剂的活性平行。

PARP的抑制剂还可以在卒中的动物模型中表现出神经保护效力。有效的PARP抑制剂DPQ(3，4-二氢-5-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-1(2H)-异喹啉酮)(Suto等人，美国专利5,177,075)在引发缺血之前两小时和之后两小时i.p.剂量给药(10mg/kg)之后引起局部脑缺血(永久性MCAo和颈总动脉的90分钟双侧闭塞)大鼠模型的梗塞体积减少54％(Takahashi等人，Brain Res.1997，829，46)。脑静脉内给予效力略差的PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，使得通过缝合线方法(suture thread method)闭塞MCA两小时之后的小鼠梗塞体积缩小47％(Endres等人，J.Cereb.BloodFlow Metab.1997，17，1143)。用3-AB治疗还增强缺血后24小时的功能恢复，减弱缺血性组织中NAD⁺水平的降低，并且减少聚(ADP-核糖)聚合物的合成，如通过免疫组织化学测定的。同样地，3-AB(10mg/kg)显著地降低大鼠中局部缺血的缝合线闭塞模型中的梗塞体积(Lo等人，Stroke 1998，29，830)。还观察到3-AB(3-30mg/kg，i.c.v.)在大鼠缺血的永久性大脑中动脉闭塞模型中的神经保护作用(Tokime等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.1998，18，991)。

其中已经使PARP基因无功能的小鼠的可用性(Wang，Genes Dev.1995，9，509)也促进了验证PARP在神经变性中的作用。由于NMDA、NO、或氧气-葡萄糖剥夺引起的神经毒性实质上被得自PARP^-/-小鼠的初级大脑皮层培养物所消除(Eliasson等人，Nature Med.1997，3，1089)。在缺血的小鼠缝合线模型中，在PARP^-/-小鼠中观察到80％的梗塞体积减小，而在PARP^+/-小鼠中观察到65％的减小。在Endres等人，(1997)中，报告了PARP^-/-小鼠中梗塞体积的35％的减小，在PARP^+/-动物中为31％的减小。除了神经保护作用之外，PARP^-/-小鼠表现出在缺血之后的神经病学评分进步并且表现出NAD⁺水平增加。

还存在有临床前证据提示PARP抑制剂可能在帕金森病的治疗中有效。这是因为黑质中的多巴胺能神经元损失是帕金森病的标志。用神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理实验动物或人复制了帕金森病的多巴胺能神经元损失和运动性症状。MPTP激活黑质中的PARP，而缺乏PARP的小鼠对于MPTP的神经变性作用有抗性(Mandir等人，Proc.Nat.Acad.Sci.1999，96，5774)。同样地，据报道，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺使得在对小鼠给予MPTP之后引起的纹状体中的NAD⁺损失有减弱作用(Cosi等人，Brain Res.1998，809，58)。PARP活化已经涉及可能由于创伤性脑损伤和脊髓损伤引起的功能性不足。在创伤性脑损伤的对照皮层影响模型中，PARP^-/-小鼠表现出与PARP^+/+小鼠相比显著改善的运动和认识功能(Whalen等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.1999，19，835)。还已经在脊髓受损的大鼠中证明了过氧亚硝基阴离子产生和PARP活化(Scott等人，Ann.Neurol.1999，45，120)。这些结果提示，PARP的抑制剂可以为头或脊髓创伤之后的功能损失提供保护。

PARP作为缺血和再灌注后细胞死亡的介质的作用可能不限于神经系统。就此，最新出版物报道了包括3-AB和相关化合物在内的各种结构上不同的PARP抑制剂在兔中减小心脏缺血和再灌注之后的梗塞面积(Thiemermann等人，Proc.Nat.Acad.Sci.1997，94，679)。在分离灌注的兔心脏模型中，对PARP的抑制使得全身缺血和再灌注之后的梗塞体积和收缩性功能异常减少。缺血和再灌注之后的骨骼肌坏死也被PARP抑制剂减弱。由Zingarelli及其同事报告了3-AB在大鼠心肌缺血/再灌注模型中的类似的心脏保护作用(Zingarelli等人，CardiovascularResearch 1997，36，205)。这些体内结果进一步得到在培养的大鼠心脏肌细胞中进行的实验的数据的支持(Gilad等人，J.Mol.Cell Cardiol.1997，29，2585)。PARP抑制剂(3-AB和烟酰胺)保护肌细胞免于发生在用氧化剂例如过氧化氢、过氧亚硝基阴离子、或氧化氮供体处理之后观察到的线粒体呼吸减少。最近证明了小鼠中的PARP遗传学破坏在心肌缺血和再灌注之后提供延迟细胞损伤和延迟炎症介质产生的保护(Yang等人，Shock 2000，13，60)。这些数据支持了给予PARP抑制剂可以有助于心肌梗塞之后的阳性结果的假设。PARP抑制剂的一个特别有用的应用可以涉及与设计用于再灌注心脏患病区域的处理同时给予，所述处理包括血管成形术或凝块溶解药物例如tPA。

PARP的活性还涉及在各种炎性疾病中发生的细胞损坏。促炎性刺激引起的巨噬细胞活化可以导致氧化氮和超氧阴离子的产生，氧化氮和超氧阴离子的组合产生过氧亚硝基阴离子，导致DNA单链破坏的形成和PARP活化。PARP作为炎性疾病的介质的作用得到在许多动物模型中使用PARP^-/-小鼠或PARP抑制剂进行的实验的支持。例如，经历了由胶原诱导的关节炎的小鼠的关节包含硝基酪氨酸，其与过氧亚硝基阴离子的产生相一致(Szabo等人，J.Clin.Invest.1998，100，723)。PARP抑制剂5-碘-6-氨基-1，2-苯并吡喃酮降低这些动物中的发病率和严重程度，减少滑膜坏死和增生的严重程度，如通过组织学检查所见。在急性局部炎症的角叉菜胶诱导的胸膜炎模型中，3-AB抑制作为炎性过程的特征的组织学损伤、胸膜渗出物形成和单核细胞浸润(Cuzzocrea等人，Eur.J.Pharmacology 1998，342，67)。

得自结肠炎的啮齿动物模型的结果表明，PARP活化可能涉及炎性肠病的发病机理(Zingarelli等人，Gastroenterology 1999，116，335)。将三硝基苯磺酸给予到肠腔中引起粘膜糜烂、嗜中性白细胞浸润和硝基酪氨酸的出现。删除PARP基因或用3-AB抑制PARP减少组织损伤并且减弱嗜中性白细胞浸润和硝基酪氨酸形成，表明PARP抑制剂可用于治疗炎性肠病。

还已经提出了PARP在内毒素休克模型中的内皮功能异常的发病机理中的作用(Szabo等人，J.Clin.Invest.1997，100，723)。这是因为PARP抑制或遗传学删除PARP可以防止在用过氧化亚硝基阴离子处理内皮细胞之后发生的线粒体呼吸减少。

PARP的活化涉及由选择性β-细胞毒素链佐星(SZ)引发的实验性糖尿病的诱导。可由SZ诱导DNA的实质性破坏，导致PARP的活化和细胞能量储备的消耗，如Yamamoto等人(1981)中所述的。在得自PARP^-/-小鼠的细胞中，暴露于活性氧中间体引起相对于野生型细胞的NAD⁺消耗减弱和细胞存活力增强(Heller等人，J.Biol.Chem.1995，270，11176)。在使用3-AB处理的野生型细胞中观察到相似的作用。随后在用SZ处理的小鼠进行的研究表明，删除PARP基因提供了防止β-细胞损失的保护(Burkart等人，Nature Med.1999，5，314；Pieper等人，Proc.Nat.Acad.Sci.199996，3059)。这些观察结果支持了PARP抑制剂可能在I型糖尿病的治疗中有治疗用途的假设。

PARP抑制剂的另一个可能的治疗用途涉及提高辐射或损坏DNA的化疗剂的抗肿瘤活性(Griffin等人，Biochemie 1995，77，408)。因为聚ADP-核糖基化响应于这些处理发生并且是DNA修复过程的一部分，所以可预期PARP抑制剂提供协同作用。

与PARP一样，蛋白激酶在对细胞的控制中起到关键作用。特别地，已知激酶与细胞生长和分化有关。蛋白激酶的异常表达或突变已经表现出引起不受控制的细胞增殖，例如恶性肿瘤生长、和进化过程中的包括细胞迁移和侵入在内的各种缺陷、和血管生成。因此，对于与细胞增殖异常有关的疾病和病症中的细胞增殖的控制、调节、和调整来说，蛋白激酶是关键的。蛋白激酶还已经涉及作为中枢神经系统病症例如阿尔茨海默病、炎性病症例如银屑病、骨疾病例如骨质疏松症、动脉粥样硬化、再狭窄、血栓形成、代谢病症例如糖尿病、和传染病例如病毒和真菌感染中的靶。

涉及激酶调节的最通常研究的通道之一是从细胞表面的受体到细胞核的细胞信号转导。通常，由特定受体激活的表达模式、配体可用性、和下游信号转导途径的排列决定了每种受体的功能。通道的一个实例包括其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员通过磷酸化作用递送信号到其它激酶的激酶级联，其它激酶例如Src酪氨酸激酶、以及Raf、Mek和Erk丝氨酸-苏氨酸激酶家族。这些激酶中的每一种都由起到相关作用但是官能上不同的几个家族成员作为代表。生长因子信号通道的调节丧失是癌症以及其它疾病状态中时常发生的事件(Fearon，Genetic Lesions in Human Cancer，Molecular Oncology 1996，143-178)。

一个受体酪氨酸激酶信号通道包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体激酶。已经表明VEGF对受体VEGFR2的结合影响细胞增殖。例如，VEGF对VEGFR-2/flt-1受体的结合主要在内皮细胞上表达，其引起受体二聚化并且引发导致新血管生长的复杂级联(Korpelainen和Alitalo，Curr.Opin.Cell.Biol.1998，10，159)。通过抑制VEGFR酪氨酸激酶抑制新血管形成会在各种疾病中有用，包括实体瘤、糖尿病性视网膜病和其它眼内生血管综合症、黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病和子宫内膜异位症的治疗。

另一个激酶信号转导是应激激活的蛋白激酶(SAPK)通道(Ip和Davis Curr.Opin.Cell Biol.1998，10，205)。响应于刺激例如细胞因子、渗透压休克、热休克或其它环境应激，该通道被激活并且观察到c-jun N末端激酶(JNK)的Thr-Pro-Tyr基序内的Thr和Tyr残基的双重磷酸化。磷酸化激活JNK，以便进行随后的磷酸化和各种转录因子的活化，包括c-Jun、ATF2和ELK-1。

JNK是由三种不同基因编码的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，所述基因为jnk1、jnk2和jnk3，其可以选择性地拼接以产生多种不同的JNK同工型(Gupta等人，EMBO J 1996，15，2760)。所述同工型在与它们的靶底物相互作用和使其磷酸化的能力方面有所不同。JNK的活化是通过两周MAPK激酶(MAPKK)进行的，MKK4和MKK7。MKK4是JNK以及另一种MAPK(p38)的活化剂，而MKK7是JNK的选择性活化剂。许多MAPKK激酶负责MKK4和MKK7的活化，包括MEKK家族和混源激酶(mixed lineage kinase)、或MLK家族。MLK家族由六个成员组成，包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK6、双重亮氨酸拉链激酶(DLK)和带有亮氨酸拉链的激酶(LZK)。MLK2也称为MST(Katoh，等人，Oncogene，1994，10，1447)。已经提出多重激酶是MAPKKK的上游，包括但不限于生发中心激酶(GCK)、造血祖细胞激酶(HPK)、和Rac/cdc42。通道内的特异性至少部分是由结合所述级联的选定成员的支架蛋白所贡献的。例如，JNK相互作用蛋白-1(JIP-1)结合HPK1、DLK或MLK3、MKK7和JNK，产生增强JNK活化的模块(Dickens等人，Science 1997，277,693)。

对SAPK通道活性的控制可以具有多种作用，包括响应于各种促凋亡性刺激促进细胞死亡和细胞存活。例如，在小鼠中通过遗传学破坏编码JNK3的基因引起所述通道的向下调节提供了对卡英酸诱导的癫痫发作的保护和预防海马神经元的凋亡(Yang等人，Nature 1997，389，865)。同样地，JNK通道的抑制剂例如JIP-1抑制凋亡(Dickens，同上)。相比之下，JNK通道的活性在有些情况下似乎是保护性的。其中已经删除MKK4的胸腺细胞表现出对CD95-和CD3介导的凋亡敏感性增加(Nishina等人，Nature 1997，385,350)。MLK3的超量表达引起NIH 3T3成纤维细胞的变形(Hartkamp等人，Cancer Res.1999，59，2195)。

本发明的领域涉及调节SAPK通道的MLK成员并且促进细胞死亡或细胞存活的化合物的鉴定。预期MLK家族成员的抑制剂引起细胞存活并且在多种疾病中表现出治疗活性，包括慢性的神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病，和急性神经病学病况例如脑缺血、创伤性脑损伤和脊髓损伤。引起SAPK通道抑制(JNK活性)的MLK成员的抑制剂还在炎性疾病和癌症中表现出活性。

蛋白质的MAP激酶家族的另一个成员是p38激酶。这种激酶的活化已经涉及促炎细胞因子例如IL-1和TNF的产生。因此，对这种激酶的抑制可以为其中涉及细胞因子产生失调的疾病状态提供治疗。

由激酶介导的信号也已经表现出通过调节细胞周期的过程而控制细胞生长、细胞死亡、和细胞的分化。称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的激酶家族控制整个真核细胞周期的进展。CDK调节的失控是过度增生性疾病和癌症中时常发生的事件。

涉及介导或维持特定疾病状态的激酶的抑制剂代表了用于这些病症的新的治疗方法。这种激酶的实例包括癌症中的Sro、raf、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)1、2、和4和限制点激酶Chk1和Cds1；再狭窄中的CDK2或PDGF-R激酶；阿尔茨海默病中的CDK5和GSK3激酶；骨质疏松症中的c-Src激酶；2型糖尿病中的GSK3激酶、炎症中的p38激酶；血管生成中的VEGFR1-3和TIE-1和-2激酶；病毒感染中的UL97激酶；骨疾病和造血疾病中的CSF-1R激酶、和自身免疫疾病和移植排斥中的Lck激酶。

已经在文献中报告了被称作PARP或激酶抑制剂的多种化合物，包括Banasik等人，J.Biol.Chem.1992，267，1569和Banasik等人，Mol.Cell.Biochem.1994，138,185。许多其它PARP抑制性化合物已经是专利的主题。例如，被描述为PARP抑制剂的化合物公开在WO 99/08680、WO 99/11622、WO 99/11623、WO 99/11624、WO 99/11628、WO99/11644、WO 99/11645、WO 99/11649、WO 99/59973、WO 99/59975和美国专利5,587,384中。

被描述为具有不同于PARP抑制的活性的结构上相关的化合物公开在WO 99/47522、EP 0695755、和WO 96/28447中。其它结构上相关的化合物、它们的合成和前体公开在Piers等人，J.Org.Chem.2000，65,530；Berlinck等人，J.Org.Chem.1998，63，9850；McCort等人，Tetrahedron Lett.1999，40，6211；Mahboobi等人，Tetrahedron 1996，52，6363；Rewcastle等人，J.Med.Chem.1996，39，918；Harris等人，Tetrahedron Lett.1993，34，8361；Moody等人，J.Org.Chem.1992，57，2105；Ohno等人，Heterocycles 1991，32，1199；Eitel等人，J.Org.Chem.1990，55，5368；

等人，Coll.Czech.Chem.Commun.1988，53，1770；Muchowski等人，Tetrahedron Lett.1987，28，3453；Jones等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1984，2541；Noland等人，J.Org.Chem.1983，48，2488；Jones等人，J.Org.Chem.1980，45，4515；Leonard等人，J.Am.Chem.Soc.1976，98，3987；Rashidan等人，Arm.Khim.Zh.1968，21，793；Abrash等人，Biochemistry 1965，4，99；美国专利5,728,709；美国专利4,912,107；EP 0768311；JP 04230385；WO99/65911；WO 99/41276；WO 98/09967；和WO 96/11933中。

由于在治疗性处理神经变性病症、癌症、和其它PARP和激酶相关疾病中的可能作用，PARP和激酶抑制剂是需要进一步探索、研究、和开发的一类重要的化合物。尽管已知多种PARP和激酶抑制剂，但是其许多具有诸如毒性、难溶性、和效力有限的问题，其妨碍了实际的治疗应用并且排除了进一步开发为有效药物。因此，目前对用于治疗PARP和激酶相关疾病的新的PARP和激酶抑制剂有迫切的需要。本发明涉及需要，以及其它重要的目的。

发明内容

本发明部分地涉及新的多环化合物。具体地，在一个实施方案中，提供式I的化合物：

其中，式I的组成元素在下文中详细地公开。

本发明的另一个方面涉及式Ia的化合物：

其中，式Ia的组成元素在下文中详细地公开。

本发明的另一个方面涉及式IIa的多环化合物：

其中，式IIa的组成元素在下文中详细地公开。

本发明的另一个方面涉及式IIaa的化合物：

其中，式IIaa的组成元素在下文中详细地公开。

在本发明的又一个实施方案中，提供式IIb的多环化合物：

其中，式IIb的组成元素在下文中详细地公开。

在本发明的又一个实施方案中，提供式IIbb的多环化合物：

其中，式IIbb的组成元素在下文中详细地公开。

在本发明的另一个实施方案中，提供式III的化合物：

其中，式III的组成元素在下文中详细地公开。

在本发明的另一个实施方案中，提供式IIIa的化合物：

其中，式IIIa的组成元素在下文中详细地公开。

在本发明的另一个实施方案中，提供式IV的化合物：

其中，式IV的组成元素在下文中详细地公开。

在本发明的另一个实施方案中，提供式IVa的化合物：

其中，式IVa的组成元素在下文中详细地公开。

本发明另外包括抑制PARP、VEGFR2、或MLK3活性的方法，包括使所述PARP、VEGFR2、或MLK3接触式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地为C(＝O)、CH(OR³)、CH(SR³)、CH₂、CHR³、CHR³CHR⁴、CR³R⁴、C(＝O)NR³、N＝CR³、SO、或SO₂；

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

被取代的或未被取代的芳基，其中所述芳基为单环或双环的并且所述被取代的芳基具有至少一个取代基J；

被取代的或未被取代的双环杂芳基，其中所述被取代的双环杂芳基具有至少一个取代基J；或

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的C₄-C₇环烷基，其中所述被取代的环烷基具有至少一个取代基J；

被取代的或未被取代的C₃-C₆杂环烷基，其中所述被取代的杂环烷基具有至少一个取代基J；

被取代的或未被取代的环内包括至少一个基团G的杂环烷基，其中所述被取代的包括G的杂环烷基具有至少一个取代基J；

被取代的或未被取代的芳基，其中所述被取代的芳基具有至少一个基团J；或

被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个基团J；

R²为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；甲酰基；乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基酸、或被保护的氨基酸；

R³和R⁴独立地为：氢、低级烷基、芳基、具有至少一个取代基J的低级烷基、或具有至少一个取代基J的芳基；

G为：O、S、SO、SO₂、NR²、NR³、NR²CO、NR²CONR³、NR²SO₂、或NR³SO₂；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

J¹和J²各自独立地为：羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷基氧羰基氨基、芳基氧羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳基氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰胺基、烷基磺酰基酰胺基、芳基磺酰基酰胺基、氨基酸、或被保护的氨基酸；和

J³为：氢、卤代、羟基、硫基、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳基氧羰基、烷氧羰基、膦酸、低级烷基、膦酸的低级烷基酯、或膦酸的芳基酯。

在本发明的又一个方面中，提供了治疗或预防神经变性疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的另一个方面中，提供了治疗外伤性中枢神经系统损伤或预防与外伤性中枢神经系统损伤相关的神经元退化的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物：

其中：

A和B各自独立地为：C(＝O)、CH(OR³)、CH(SR³)、CH₂、CHR³、CHR³CHR⁴、CR³R⁴、C(＝O)NR³、N＝CR³、SO、或SO₂；

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

R³和R⁴各自独立地为：氢、低级烷基、芳基、具有至少一个取代基J的低级烷基、或具有至少一个取代基J的芳基；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的另一个方面中，提供了治疗脑缺血、心脏缺血、炎症、内毒素休克、或糖尿病的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式I的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的又一个方面中，提供了抑制哺乳动物中血管形成的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式I的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的另一个方面中，提供了治疗细胞增殖性病症的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式I的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的又一个方面中，提供了治疗癌症的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式I的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

R²为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；甲酰基；乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级.烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基酸、或被保护的氨基酸；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

本发明另外包括抑制PARP、VEGFR2、或MLK3活性的方法，包括使所述PARP、VEGFR2、或MLK3接触式Ia的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

R²为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基、甲酰基、乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基酸、或被保护的氨基酸；

R³和R⁴各自独立地为：氢、低级烷基、芳基、具有至少一个取代基J的低级烷基、或具有至少一个取代基J的芳基。

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

J¹和J²各自独立地为：羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷基氧羰基氨基、芳基氧羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳基氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰胺基、烷基磺酰基酰胺基、芳基磺酰基酰胺基、氨基酸、被保护的氨基酸、氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基、或杂芳基氨基羰基氧基；和

J³为：氢、卤代、羟基、硫基、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳基氧羰基、烷氧羰基、膦酸、低级烷基、膦酸的低级烷基酯、膦酸的芳基酯、氨基羰基氧基、杂芳基、或杂环烷基；和

任何两个相邻的J基团可以合起来形成-X-(CH₂)_p-X-，其中X独立地为O或NH，和p为1或2。

在本发明的又一个方面中，提供了治疗或预防神经变性疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的另一个方面中，提供了治疗外伤性中枢神经系统损伤或预防与外伤性中枢神经系统损伤相关的神经元退化的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的式Ia的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

J¹和J³各自独立地为：羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷基氧羰基氨基、芳基氧羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳基氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰胺基、烷基磺酰基酰胺基、芳基磺酰基酰胺基、氨基酸、被保护的氨基酸、氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基、或杂芳基氨基羰基氧基；和

在本发明的另一个方面中，提供了治疗脑缺血、心脏缺血、炎症、内毒素休克、或糖尿病的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式Ia的化合物：

其中：

A和B各自独立地为

C(＝O)、CH(OR³)、CH(SR³)、

CH₂、CHR³、CHR³CHR⁴、CR³R⁴、

C(＝O)NR³、N＝CR³、

SO、或SO₂；

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

R²为：

氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基、

甲酰基、乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基酸、或被保护的氨基酸；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的又一个方面中，提供了抑制哺乳动物中血管形成的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式Ia的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的另一个方面中，提供了治疗细胞增殖性病症的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式Ia的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

在本发明的又一个方面中，提供了治疗癌症的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的式Ia的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J³)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

附图说明

图1表示包括本发明范围内的化合物及其前体在内的示意图。

图2表示用于制备本发明范围内的化合物的通用合成策略。

图3表示用于制备本发明范围内的化合物的另一个通用合成策略。

图4表示用于制备本发明范围内的化合物的又一个通用合成策略。

图5表示用于制备本发明范围内的化合物的另一个通用合成策略。

图6表示用于制备本发明范围内的化合物的又一个通用合成策略。

图7表示用于制备本发明范围内的苯并咪唑衍生物的合成策略。

图8表示用于制备本发明范围内的化合物的合成策略。

图9表示用于制备本发明范围内的化合物的合成策略。

发明详述

本发明部分地涉及新的多环化合物，其在涉及抑制PARP、VEGFR2、MLK3、或其它酶方面非常有用。以下更详细地描述所述新的化合物。

具体地，在一个实施方案中，本发明涉及式I的新的多环化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

J¹和J³各自独立地为：羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷基氧羰基氨基、芳基氧羰基氨基、脒基、胍基、氧、硫、低级烷氧基、低级芳基氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰胺基、烷基磺酰基酰胺基、芳基磺酰基酰胺基、氨基酸、或被保护的氨基酸；和

J³为：氢、卤代、羟基、硫基、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳基氧羰基、烷氧羰基、膦酸、低级烷基、膦酸的低级烷基酯、或膦酸的芳基酯；

条件是：在A和B之一为C(＝O)并且E和F与它们所连接的原子一起形成苯基时，则A和B中的另一个不是C(＝O)，并且在A和B为C(＝O)并且Y和Z与它们所连接的原子一起形成未被取代的吲哚-2，3-二基，并且R²为氢时，则E和F与它们所连接的原子一起形成与未被取代的咪唑或N-甲基咪唑不同的基团。

在另一个实施方案中，本发明提供式Ia的化合物：

其中：

Y和Z与它们所连接的碳原子一起形成：

C₃-C₅杂芳基；

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

任何两个相邻的J基团可以合起来形成-X-(CH₂)_p-X-，其中X独立地为O或NH，和p为1或2；

在其它优选实施方案中，本发明包括其中E和F与它们所连接的碳原子合起来形成C₅环烷基的式I或Ia的化合物。

在本发明的优选实施方案中，提供式IIa的多环化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成：

R¹为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基、甲酰基、乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级芳基磺酰基、氨基酸、或被保护的氨基酸；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

D¹和D²各自独立地为：N(X¹)、N(X²)、C(R¹)(X¹)、C(R¹)(X²)、C(＝O)、S、或O；和

X¹和X²各自独立地为：

氢、卤代、基团J、低级烷基、

具有至少一个取代基J的低级烷基、

被取代的或未被取代的C₃-C₇环烷基，其中所述被取代的环烷基具有至少一个取代基J、

被取代的或未被取代的C₂-C₆杂环烷基，其中所述被取代的杂环烷基具有至少一个取代基J、

被取代的或未被取代的芳基，其中所述被取代的芳基具有至少一个取代基J、

被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J；或

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的芳基，其中所述被取代的芳基具有至少一个取代基J；或

被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J。

在本发明的优选实施方案中，提供式IIaa的多环化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

X¹和X²各自独立地为：

氢、卤代、基团J、低级烷基、

具有至少一个取代基J的低级烷基、

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

本发明的优选实施方案包括如下的式IIa或IIaa的化合物，其中：

A和B各自独立地为：C(＝O)、CH₂、CH(OR³)、或CH(SR³)；和

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的C₃-C₅杂环烷基，其中所述被取代的杂环烷基具有至少一个取代基J；或

被取代的或未被取代的环内包括至少一个基团G的杂环烷基，其中所述被取代的包括G的杂环烷基具有至少一个取代基J；和G为O、S、SO、SO₂、NR²、NR³、NR²CO、NR²CONR³、NR²SO₂、或NR³SO₂。

A和B各自独立地为：C(＝O)、CH₂、CH(OR³)、或CH(SR³)；和

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的芳基，，其中所述被取代的芳基具有至少一个基团J；或

被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个基团J。

在本发明的备选优选实施方案中，提供式IIb的化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成

R²为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；

甲酰基；乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基酸、或被保护的氨基酸；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

D¹和D²各自独立地为：

C(X¹)、C(X²)、或N；和

X¹和X²各自独立地为：

氢、卤代、基团J、低级烷基、

具有至少一个取代基J的低级烷基、

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J；

条件是：在A和B之一为C(＝O)并且E和F与它们所连接的原子一起形成苯基时，则A和B中的另一个不是C(＝O)，并且在A和B为C(＝O)、和D¹和D²为C(X¹)或C(X²)，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成未被取代的苯基，并且R²为氢时，则E和F与它们所连接的原子一起形成与未被取代的咪唑或N-甲基咪唑不同的基团。

在本发明的备选优选实施方案中，提供式IIbb的化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成

R²为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

D¹和D²各自独立地为：

C(X¹)、C(X²)、或N；和

X¹和X²各自独立地为：

氢、卤代、基团J、低级烷基、

具有至少一个取代基J的低级烷基、

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

条件是：在A和B之一为C(＝O)并且E和F与它们所连接的原子一起形成苯基时，则A和B中的另一个不是C(＝O)，并且在A和B为C(＝O)、和D¹和D²为C(X¹)或C(X²)，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成未被取代的苯基，并且R2为氢时，则E和F与它们所连接的原子一起形成与未被取代的咪唑或N-甲基咪唑不同的基团。

本发明的优选实施方案包括如下的式IIb或IIbb的化合物，其中：

A为C(＝O)、CH₂、CH(OR³)、或CH(SR³)；

B为C(＝O)；和

每个E和F独立地为CH₃；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成C₅环烷基。

本发明的其它优选实施方案包括如下的式IIb或IIbb的化合物，其中：

A为C(＝O)；

B为CH₂；和

E和F与它们所连接的碳原子一起形成C₅环烷基。

本发明的另外的优选实施方案包括如下的式IIb或IIbb的化合物，其中：

A和B各自独立地为：C(＝O)、CH₂、CH(OR³)、或CH(SR³)；和

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的C₃-C₅杂环烷基，其中所述被取代的杂环烷基具有至少一个取代基J；

被取代的或未被取代的环内包括至少一个基团G的杂环烷基，其中所述被取代的包括G的杂环烷基具有至少一个取代基J。

基团G如前述定义的。

本发明的进一步优选的实施方案包括如下的式IIb或IIbb的化合物，其中：

A和B各自独立地为：C(＝O)、CH₂、CH(OR³)、或CH(SR³)；和

E和F，与它们所连接的原子一起，形成：

条件是：在A和B之一为C(＝O)并且E和F与它们所连接的原子一起形成苯基时，则A和B中的另一个不是C(＝O)，并且在A和B为C(＝O)、D¹和D²为C(X¹)或C(X²)，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成未被取代的苯基，并且R²为氢时，则E和F与它们所连接的原子一起形成与未被取代的咪唑或N-甲基咪唑不同的基团。

在本发明的又一个实施方案中，提供式III的化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成：

被取代的或未被取代的在环结构中环内包括至少一个基团G的杂环烷基，其中所述被取代的包括G的杂环烷基具有至少一个取代基J；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

J³为：氢、卤代、羟基、硫基、氰基、磺酸、羧基、低级烷基、芳基氧羰基、烷氧羰基、膦酸、低级烷基、膦酸的低级烷基酯、或膦酸的芳基酯；和

X¹和X²各自独立地为：

氢、卤代、基团J、低级烷基、

具有至少一个取代基J的低级烷基、

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

条件是：在A和B之一为C(＝O)并且E和F与它们所连接的原子一起形成苯基时，则A和B中的另一个不是C(＝O)，并且在A和B为C(＝O)、X¹和X²与它们所连接的原子一起形成未被取代的苯基，并且R²为氢时，则E和F与它们所连接的原子一起形成与未被取代的咪唑或N-甲基咪唑不同的基团。

在优选实施方案中，式III的化合物的E和F与它们所连接的原子合起来形成C₅环烷基。

在本发明的又一个实施方案中，提供式IIIa的化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成：

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

任何两个相邻的J基团可以合起来形成-X-(CH₂)_p-X-，其中X独立地为O或NH，和p为1或2；和

X¹和X²各自独立地为：

氢、卤代、基团J、低级烷基、

具有至少一个取代基J的低级烷基、

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

在优选实施方案中，式IIIa的化合物的E和F与它们所连接的原子合起来形成C₅环烷基。

式III或IIIa的化合物的另外的优选实施方案包括其中X¹和X²为被取代的或未被取代的杂芳基的那些，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J。

式III或IIIa的化合物的进一步优选的实施方案包括其中A和B独立地为C(＝O)或CH₂的那些。

其它优选实施方案包括如下的式III或IIIa的化合物，其中基团E和F在与它们所连接的原子合起来时形成C₅环烷基；X¹和X²为被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J；和A和B独立地为C(＝O)或CH₂。更优选地，X¹和X²为被取代的或未被取代的吡啶基或嘧啶基，其中所述被取代的吡啶基或嘧啶基具有至少一个取代基J；并且A和B为C(＝O)。

本发明的另一个实施方案中，提供式IV的化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成：

V为N(R¹)、O、或S；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

条件是：在A和B之一为C(＝O)并且E和F与它们所连接的原子一起形成苯基时，则A和B中的另一个不是C(＝O)，并且在A和B为C(＝O)，V为NH，J和R²为氢时，则E和F与它们所连接的原子一起形成与未被取代的咪唑或N-甲基咪唑不同的基团。

本发明的另一个实施方案中，提供式IVa的化合物：

其中：

E和F各自独立地为：

低级烷基；或

E和F与它们所连接的碳原子一起形成

V为N(R¹)、O、或S；

J为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m，其中n和m各自独立地为0或1；

某些优选实施方案包括如下的式IV或IVa的化合物，其中V为N(R¹)；基团E和F在与它们所连接的原子合起来时形成C₅环烷基；和A和B独立地为C(＝O)或CH₂。

另外的优选实施方案包括可能在关于抑制PARP方面特别重要的式IV的化合物，其中A和B都是CO，R²和J都是H，E和F与它们所连接的原子一起形成环戊基，并且V为为NH(1a，参见表1)或N-(赖氨酸·2HCl)(1k，参见表1)。另外，其中A和B都是CO、R²为H、V为NH、E和F与它们所连接的原子一起形成环戊基、并且J为NH₂CH₂3-取代基(2p，参见表2)的式IV的化合物构成另一个优选实施方案。

可与VEGFR2的抑制有特定相关性的本发明的优选实施方案包括式IV的化合物，其中A和B都是CO、E和F合起来为-CH＝NCH＝CH-、V为NH、R²为H、和J为H(12a，参见表5)或3-CH₃(12n，参见表5)。

本文中所述化合物的另外的优选实施方案包括其中基团E和F在与它们所连接的原子合起来时形成与咪唑基不同的基团的那些。

本文中所述化合物的其它优选实施方案包括其中基团E和F在与它们所连接的原子合起来时形成C₅环烷基的那些。本文中所述化合物的另外的实施方案包括其中X¹和X²为被取代的或未被取代的杂芳基的那些，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J。本文中所述化合物的另一个优选实施方案包括其中A和B独立地为C(＝O)或CH₂的那些。

本文中所述化合物的另外的优选实施方案包括其中基团E和F在与它们所连接的原子合起来时形成C₅环烷基；X¹和X²为被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J；和A和B独立地为C(＝O)或CH₂的那些。

在本发明的又一个实施方案中，提供式IIIa的化合物：

其中：

A和B各自独立地为：C(＝O)、CH(OR³)、CH(SR³)、CH₂、CHR³、CHR³CHR⁴、CR³R⁴、C(＝O)NR³、SO、或SO₂；

E和F与它们所连接的碳原子一起形成：

R¹为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基、甲酰基、乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、或低级芳基磺酰基；

R²为：氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；甲酰基；乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、或芳基磺酰基；

R³和R⁴各自独立地为氢或低级烷基；

J在每种情况中独立地为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

J¹和J²各自独立地为：羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、磺酰基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷基氧羰基氨基、芳基氧羰基氨基、脒基、胍基、低级烷氧基、低级芳基氧基、芳烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基酰胺基、烷基磺酰基酰胺基、芳基磺酰基酰胺基、氨基酸、或被保护的氨基酸；和

J³为：氢、卤代、羟基、硫基、氰基、磺酸、NO₂、羧基、低级烷基、芳基氧羰基、烷氧羰基、膦酸、膦酸的低级烷基酯、膦酸的芳基酯、氨基羰基氧基、杂芳基、或杂环烷基；和

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中A和B独立地为C(＝O)。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中被取代的或未被取代的杂芳基为吡啶基或嘧啶基；其中所述杂芳基具有至少一个取代基J。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中J¹和J²独立地为羰基、氨基、羰基氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基或低级烷氧基。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中J³为氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、低级烷基、杂芳基或杂环烷基。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中被取代的或未被取代的杂芳基为吡啶-N-氧化物；其中所述杂芳基具有至少一个取代基J。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成被取代的或未被取代的芳基，其中所述被取代的芳基具有至少一个取代基J。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中被取代的或未被取代的芳基为苯基；其中所述苯基具有至少一个取代基J。

在本发明的另一个实施方案中，提供式IIIa的化合物：

其中：

A和B各自独立地为C(＝O)；

E和F与它们所连接的碳原子一起形成：

被取代的或未被取代的C₅环烷基，其中所述被取代的环烷基具有至少一个取代基J；

R¹为氢；

R²为氢、低级烷基或具有至少一个取代基J⁴的低级烷基；

J在每种情况中独立地为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

J¹和J²各自独立地为：羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；和

J³为：氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、羧基、低级烷基、芳基氧羰基、烷氧羰基、杂芳基、或杂环烷基；和

J⁴在每种情况中独立地为：

J⁷-(J⁶)_n-(J⁵)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

J⁵和J⁶各自独立地为：羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；和

J⁷为：氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、羧基、低级烷基、芳基氧羰基、烷氧羰基、杂芳基、或杂环烷基；和

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的苯基，其中所述被取代的苯基具有至少一个取代基J；或

被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J并且其中所述杂芳基为吡啶或吡啶-N-氧化物。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成具有至少一个取代基J的苯基。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成具有至少一个取代基J的吡啶。

在本发明的又一个实施方案中，提供式IIIa的化合物：

其中：

A和B各自独立地为C(＝O)；

E和F与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C₅环烷基；

R¹为氢或具有至少一个取代基J的低级烷基；

R²为具有至少一个取代基J⁴的低级烷基；

J在每种情况中独立地为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

J⁴在每种情况中独立地为：

J⁷-(J⁶)_n-(J⁵)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中J⁵和J⁶各自独立地为低级烷基、低级二烷基氨基或杂环烷基。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中J⁷为氢或杂环烷基。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中J为低级烷氧基。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中J⁴为甲基氨基二甲基、甲基氨基二乙基、4-甲基吗啉或4-甲基哌嗪基-CH₂。

本文中所述的本发明的化合物为如下的那些，其中J⁴为4-甲基哌嗪基-CH₂。

术语“烷基”，如本文中使用的，除非另有说明，是指饱和的直链、支链或环状的C₁-C₂₀烃。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二甲基丁基。

术语“低级烷基”，如本文中使用的，和除非另有说明，是指C₁-C₆的饱和的直链、支链、或环状的烃。低级烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二甲基丁基。

术语“环烷基”和“C_n环烷基”是指单环的饱和或部分不饱和的烃基团。在术语“C_n”这种情况中，其中n为一整数，表示构成所述环烷基的环的碳原子数。例如，C₆环烷基表示六元环。连接碳环基团的桥环碳原子的键可为单键或为稠合芳香环烷基的一部分，只要所述环烷基不是芳香族的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。

术语“杂环烷基”或“C_n杂环烷基”是指单环的饱和或部分不饱和的环基团，其包含除碳原子之外的至少一个杂原子作为环成员。典型地，杂原子包括但不限于氧氮、硫、硒、和磷原子。在这种情况中，术语“C_n”中的n为一整数，表示构成所述环的碳原子数，但是不是表示所述环中的原子总数。例如，C₄杂环烷基包括具有五个或更多个环成员的环，其中环成员中的四个为碳，其余的环成员为杂原子。另外，连接杂环烷基的桥环碳原子的键可为稠合芳香基团的一部分，只要所述杂环烷基不是芳香族的。杂环烷基的实例包括但不限于2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、哌啶基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、和3-四氢噻吩基。

术语“芳基”，如本文中使用的，并且除非另有说明，是指6-10个环原子的单环、二环、三环、或多环的芳环系统。非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、和菲基。

术语“杂芳基”，如本文中使用的，是指包括碳和至少一个例如氧、氮或硫的杂原子环成员在内的具有5-10个环原子的芳环系统。氮杂原子可以任选地被氧化，例如吡啶-N-氧化物或1-氧基-吡啶基。非限制性实例为吡咯基、吡啶基、呋喃基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、异恶唑基、和吖啶基。

术语“芳烷基”，如本文中使用的，是指芳基取代的烷基，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、和二苯基乙基。

术语“低级芳烷基”，如本文中使用的，是指芳基取代的低级烷基。非限制性实例包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、和二苯基乙基。

术语“芳烷氧基”，如本文中使用的，是指基团RO-，其中R为上述定义的芳烷基。

术语“低级芳烷氧基”，如本文中使用的，是指基团RO-，其中R为上述定义的低级芳烷基。

术语“烷氧基”，如本文中使用的，是指RO-，其中R是如上定义的烷基。

术语“低级烷氧基”，如本文中使用的，是指RO-，其中R是如上定义的低级烷基.非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、和叔丁基氧基。

术语“芳基氧基”，如本文中使用的，是指RO-，其中R是如上定义的芳基。

术语“低级烷基氨基”和“低级二烷基氨基”分别是指带有一个或两个低级烷基取代基的氨基。

术语“酰胺基”和“羰基氨基”如本文中使用的，是指-C(O)N(H)-。

术语“烷基酰胺基”，如本文中使用的，是指-C(O)NR-，其中R是如上定义的烷基。

术语“二烷基酰胺基”，如本文中使用的，是指-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为如上定义的烷基。

术语“低级烷基酰胺基”，如本文中使用的，是指-C(O)NR-，其中R是如上定义的低级烷基。

术语“低级二烷基酰胺基”，如本文中使用的，是指-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为如上定义的低级烷基。

术语“烷酰基”和“烷基羰基”，如本文中使用的，是指RC(O)-，其中R是如上定义的烷基。

术语“低级烷酰基”和“低级烷基羰基”，如本文中使用的，是指RC(O)-，其中R是如上定义的低级烷基。这种烷酰基的非限制性实例包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、和4-甲基戊酰基。

术语“芳基羰基”，如本文中使用的，是指RC(O)-，其中R是如上定义的芳基。

术语“芳基氧羰基”，如本文中使用的，是指ROC(O)-，其中R是如上定义的芳基。

术语“卤代”，如本文中使用的，是指氟、氯、溴、或碘。

术语“烷基磺酰基”，如本文中使用的，是指基团RSO₂-，其中R是如上定义的烷基。

术语“芳基磺酰基”，如本文中使用的，是指基团RSO₂-，其中R是如上定义的芳基。

术语“烷氧羰基氨基”，如本文中使用的，是指基团ROC(O)N(H)-，其中R是如上定义的烷基。

术语“低级烷基氧羰基氨基”，如本文中使用的，是指基团ROC(O)N(H)-，其中R是如上定义的低级烷基。

术语“芳基氧羰基氨基”，如本文中使用的，是指基团ROC(O)N(H)-，其中R是如上定义的芳基。

术语“磺酰基酰胺基”，如本文中使用的，是指基团-SO₂C(O)NH-。

术语“烷基磺酰基酰胺基”，如本文中使用的，是指基团RSO₂C(O)NH-，其中R是如上定义的烷基。

术语“芳基磺酰基酰胺基”，如本文中使用的，是指基团RSO₂C(O)NH-，其中R是如上定义的芳基。

术语“膦酸的低级烷基酯”，如本文中使用的，是指基团-P(O)(OR’)(OR”)，其中R’和R”是如上定义的低级烷基。

术语“膦酸的芳基酯”，如本文中使用的，是指基团-P(O)(OR’)(OR”)，其中R’和R”是如上定义的芳基。

术语“氨基羰基氧基”，如本文中使用的，是指基团RR’N-C(O)-O-，其中R和R’是如上定义的烷基。

术语“芳基氨基羰基氧基”，如本文中使用的，是指基团Ar-N(R)-C(O)-O-，其中Ar为芳基，如上定义的，并且R是如上定义的烷基。

术语“杂芳基氨基羰基氧基”，如本文中使用的，是指基团het-Ar-N(R)-C(O)-O-，其中het-Ar是如上定义的杂芳基，和R是如上定义的烷基。

如本文中使用的，术语“氨基酸”是指同时包含氨基和羧基的分子。其包括“α-氨基酸”，其为本领域技术人员公知的在与羧基相邻的碳上带有氨基官能度的羧酸。氨基酸可以是天然存在的或是非天然存在的。

“被保护的氨基酸”，如本文中使用的，是指包括保护基的上述定义的氨基酸。例如，氨基酸的氨基可以用叔丁氧基羰基或苄基氧羰基保护。另外，氨基酸的羧基可以被保护为烷基和芳烷基酯。此外，氨基酸的醇基可以被保护为烷基醚、芳烷基醚、和甲硅烷基醚。

术语“环内包括”是指包括具体说明的化学基团作为成环成员的环状化学基团。例如，呋喃基环内包括氧原子，因为该氧原子为环结构的成员。在本发明的情况中，基团E和F可以与它们所连接的原子合起来形成杂环烷基。这种杂环烷基可以环内包括化学基团G，意味着基团G的至少一个原子为成环成员。作为以下举例说明的非限制性实例，E和F可以与它们所连接的原子合起来形成环内包括基团G的杂环烷基，其中，在这种情况下，G为N(CH₃)。

如本文中使用的，术语“治疗有效量”是指在根据期望的治疗方案给予时产生期望的治疗或预防作用或反应的本发明化合物的量。

如本文中使用的，术语“接触”是指直接或间接地使一个或多个分子与另一个分子在一起，从而便于分子间相互作用。接触可以在体外、离体、或在体内进行。

如本文中使用的，术语“细胞增殖性病症”是指与周围组织在形式上和基因型上不同的恶性的以及非恶性的细胞群体细胞增殖性病症的类型包括例如，实体瘤、癌症、糖尿病性视网膜病、眼内生血管综合症、黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、和子宫内膜异位症。

用于描述本发明化合物的所有其它术语具有本领域中公知的含义。

本发明的特征在于制备可用作PARP、VEGFR2、和MLK3抑制剂的本文中所述多环化合物的方法。所述方法包括从必要的杂环化合物开始的多步骤合成。例如，图1概述了在所述杂环起始原料为吲哚时的情况中本发明化合物的通用合成。具体地，未被取代的或在吲哚环的4-7位上被取代的吲哚A连续地用例如，丁基锂、二氧化碳、叔丁基锂和酮B(具有取代基E和F)进行处理，得到2-取代的吲哚基叔醇C。使这种叔醇例如在使用盐酸或甲苯磺酸的酸性条件下进行消除，得到被取代的2-乙烯基吲哚D。D与亲二烯体例如但不限于马来酰亚胺(E)进行狄尔斯-阿德耳环加成作用，得到环加成中间体F。环加成中间体例如在催化剂例如钯或铂的存在下用氧芳构化或者用氧化剂例如DDQ或四氯苯醌进行芳构化，得到咔唑G。

将G用烷基化或酰化试剂处理，得到如图2中所示的本发明的酰亚胺-N-取代的咔唑衍生物。

用多种亲电子试剂例如R+处理咔唑G(或图5中的咔唑内酰胺)，得到如图3中所示的3-取代的咔唑衍生物。这样，可以引入卤素或酰基，并且卤素可以用包括氰基在内的各种亲核试剂置换，如图5中所示。卤素也可以用各种烷基、芳基、和杂烷基代替。3-氰基取代基可以被还原，得到3-氨基甲基取代基，其可以在氨基上被烷基化或酰化。

在咔唑G包含溴乙酰基或被取代的2-溴酰基取代基时，如图4中所示的，所述溴可以被各种亲核试剂置换，得到本发明另外的实施方案。或者，2-溴酰基可以与各种硫代酰胺反应，得到被取代的噻唑。

如所讨论的，使用被取代的吲哚作为起始原料提供G的官能化衍生物；然而分子内的Wittig反应也可用于制备被取代的乙烯基吲哚D。此外，可以在狄尔斯-阿尔德反应使用不同于马来酰亚胺(E)的亲二烯体，包括例如，富马酸二烷基酯、富马酸、马来酸二烷基酯、马来酸、马来酸酐、乙炔二羧酸二烷基酯、或3-氰基丙烯酸烷基酯。由与这些亲二烯体的环加成得到的中间体得到酰亚胺或相应的内酰胺，如图5所示。例如，得自马来酸酐环加成或通过二酸脱水得到的酸酐在用双(三甲基甲硅烷基)胺或脲处理是得到酰亚胺。酸酐在用肼处理时得到六元的腙。如下得到内酰胺，将氰基酯异构体分开，将每种异构体芳化，和将氰基酯还原为内酰胺，如图5中所示。酰亚胺也可以通过本领域技术人员沿用已久的方法还原为内酰胺。

本发明的吲哚型化合物根据图6中所示的反应路线制备。其中，如文献(Heterocycles 1974，2，575-584)中所述通过吡咯与酮的烯胺反应制备被取代的乙烯基吡咯起始原料。被取代的2-乙烯基吡咯与例如上述那些的各种亲二烯体反应，得到作为本发明实施方案的前体的环加成中间体。如图6所示，可以自始至终使用氮保护基例如甲硅烷基保护基，特别是三异丙基甲硅烷基。

其它杂环前体可以通过类似的反应制备。例如，被取代的5-乙烯基咪唑与例如上述那些的各种亲二烯体反应，得到环加成中间体，其可以进一步通过本领域技术人员公知的反应进行修饰，得到苯并咪唑前体。同样地，例如，被取代的5-乙烯基-1，2，3-三唑或4-乙烯基噻唑可以与上述各种亲二烯体反应，也得到可用于制备本发明实施方案的环加成中间体。本发明的苯并咪唑型化合物也可以根据图7中所示的方法制备，其中将预先形成的苯并咪唑用作起始原料。

此外如图8中所示，任选地被取代的2-乙烯基苯并呋喃或2-乙烯基苯并噻吩可以与例如前述列举的那些的各种亲二烯体反应，得到环加成中间体。对环加成中间体进行修饰可以得到本发明的酰亚胺、内酰胺、和相关化合物。

在某些优选实施方案中，本发明的化合物为PARP抑制剂。所述抑制剂的效力可以通过体外或体内测量PARP活性来检验。优选的测定法监控放射性标记的ADP-核糖单位从[³²P]NAD⁺到蛋白受体例如组蛋白或PARP本身的转移。PARP的常规分析公开在Purnell和Whish，Biochem.J。1980，185，775中，所述文献被并入本文作为参考。

在其它优选实施方案中，本发明的化合物还是VEGFR2或MLK3抑制剂。所述抑制剂的效力可以通过体外或体内测量VEGFR2或MLK3活性来检验。VEGFR2激酶活性的优选测定法涉及固定在微量滴定板上的蛋白质底物的磷酸化。用与铕螯合物结合的抗磷酸酪氨酸抗体检测得到的磷酸酪氨酸残基，允许通过时间分辨荧光测定法定量产物。已经使用相似的测定法来检测酪氨酸激酶c-src，如Braunwalder等人，Anal.Biochem.1996，238，159中所述的，所述文献被并入本文作为参考。优选的MLK3测定法利用如下过程，用[γ-³²P]将蛋白质底物例如髓鞘碱性蛋白磷酸化，随后在过滤板上分离酸不溶性的³²P-磷蛋白产物。使用类似的方法分析蛋白激酶C，如Pitt和Lee，J.Biomol.Screening1996，1，47中报道的，所述文献被并入本文作为参考。

本发明还考虑了抑制PARP、VEGFR2、和MLK3酶活性的方法。可以通过使酶接触至少一种本文中所述的化合物使酶活性降低或受到抑制。接触可以在体外、体内、或离体进行。还可以通过使用增强酶与抑制剂的混合速率的接触介质来促进接触。优选的介质包括水、水基溶液、缓冲溶液、与水可混溶的溶剂、酶增溶溶液、及其任何组合。在体内接触包含酶的细胞优选将所述抑制剂递送到与在生物学相容的介质中的细胞相关的酶附近。优选的生物学相容的介质包括水、水基溶液、盐水、生物流体和分泌物、和可以有效地将抑制剂递送到生物系统中的酶附近的任何其它无毒材料。

本文中所述化合物可用于预防或治疗哺乳动物尤其是人的与PARP活性有关的任何疾病或病况的发病或进展。这种病况包括中枢神经系统的创伤性损伤，例如脑和脊髓损伤，以及与中枢神经系统的创伤性损伤有关的神经元退化。可通过本发明的方法治疗的相关病况和疾病包括血管卒中、心脏缺血、脑缺血、脑血管病症例如多发性硬化、和神经变性疾病例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病。可通过本文中所述化合物治疗的其它PARP相关病况或疾病包括炎症例如胸膜炎和结肠炎、内毒素休克、糖尿病、癌症、关节炎、心脏缺血、视网膜缺血、皮肤老化、慢性和急性疼痛、失血性休克、以及其它。例如，在卒中的症状之后，可以对患者给予一种或多种本文中所述的化合物，以便预防对脑的损害或使其减到最小。具有阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、或帕金森病症状的患者可以用本发明的化合物治疗，以便使所述疾病的进展停止或症状减轻。PARP抑制剂也可以用于治疗癌症患者。例如，可以对癌症患者给予本发明的化合物，以便增加化学疗法的抗肿瘤作用。

本文中所述化合物可用于预防或治疗哺乳动物尤其是人的与激酶活性(例如VEGFR2或MLK3活性)有关的任何疾病或病况的进展。例如，本文中所述化合物可用于治疗与MLK3活性有关的病况，例如慢性神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病、帕金森病、和亨廷顿舞蹈病，以及急性神经病学病况，例如心脏缺血、脑缺血、以及创伤性脑和脊髓损伤。另外，本文中所述化合物还可以用于治疗与MLK3活性有关的炎性疾病和癌症。同样地，本文中所述化合物可用于抑制VEGFR2，其可以产生对新血管形成的抑制。因此，这种化合物可用于治疗与新血管形成有关的病况，诸如例如，实体瘤、糖尿病性视网膜病和其它眼内生血管综合症、黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、和子宫内膜异位症。

本文中所述化合物优选以治疗有效量给予哺乳动物。剂量可以取决于化合物、化合物的效力、疾病类型、和患者的疾病状态、以及其它变量而改变。可以通过给予片剂、胶囊、栓剂、粉剂、乳液、酏剂、糖浆、软膏、乳膏剂、或溶液形式的预先测量的剂量方式或单位剂量来测量剂量的量。

在治疗或预防性应用中，可以将PARP或激酶抑制剂通过通常给予药物的任何途径给予。这种给药途径包括腹膜内、静脉内、肌肉内、皮下、鞘内、气管内、心室内、经口、经颊、直肠、非肠道、鼻内、透皮、或皮内途径。给药可以是系统的或局部的。

本文中所述的化合物可以纯的形式、与其它活性成分组合、或与药学可接受的无毒的赋形剂或载体组合给药。口服组合物通常包括惰性稀释性载体或可食用载体。也可以包括药学相容的粘合剂、和/或辅助材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；分散剂，例如海藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如胡椒薄荷，水杨酸甲酯、或橙调味剂。在剂量单元形式为胶囊时，其可以包含除了上述类型的物质之外的液体载体，例如脂肪油。另外，剂量单元形式可以包含修饰剂量单元的外形的各种其它材料，例如，糖、虫胶、或肠溶剂的包衣。另外，糖浆可以包含除活性化合物之外的作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。

给药的替代制备物包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浮液、和乳液。非水溶剂的实例为二甲基亚砜、醇类、丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。含水载体包括醇与水的混合物、缓冲介质、和盐水。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂、例如基于林格葡萄糖的那些、等等。也可以存在有防腐剂和其它添加剂，诸如例如，抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体、等等。

将本发明化合物给予哺乳动物的优选方法包括腹膜内注射、肌肉内注射、和静脉内输注。有多种液体制剂允许用于这些递送方法，包括盐水、醇、DMSO、和水基溶液。抑制剂的浓度可以根据要递送的剂量和容积而改变，并且可以为约1-约1000mg/mL。液体制剂的其它组分可以包括防腐剂、无机盐、酸、碱、缓冲剂、营养素、维生素、或其它药物例如镇痛药或另外的PARP和激酶抑制剂。用于给予本发明化合物的特别优选的制剂在以下出版物中详述，所述出版物描述了已知PARP抑制剂的给药并且被全文并入本文作为参考：Kato，T.等人，Anticancer Res.1988，8(2)，239；Nakagawa，K.等人，Carcinogenesis1988，9，1167；Brown，D.M.等人，Int.J。Radiat.Oncol.Biol.Phys.1984，1665；Masiello，P.等人，Diabetologia 1985，28(9)，683；Masiello，P.等人，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1990，69(1)，17；Tsujiuchi，T.等人，Jpn.J。Cancer Res.1992，83(9)，985；和Tsujiuchi，T.等人，Jpn.J。Cancer Res.1991，82(7)，739。

本发明的化合物也可以为药理学可接受的盐、水合物、溶剂化物、或代谢物的形式。药理学可接受的盐包括无机和有机酸的碱盐，所述无机和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、丁二酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸等。在本发明的化合物包括酸性官能团例如羧基时，则所述羧基的适合的药学可接受的阳离子对是本领域技术人员公知的，并且包括碱金属、碱土金属、铵、季铵阳离子等。

本领域技术人员应该理解，可对本发明的优选实施方案进行许多的改变和改进并且可以进行这种改变和改进不脱离本发明的精神实质。因此，意在由随后的权利要求覆盖落入本发明的精神实质和范围内的所有这种等价变体。

实施例

实施例1

PARP酶活性的测量

通过监控放射性标记的ADP-核糖单位从[³²P]NAD⁺到蛋白受体例如组蛋白或PARP本身的转移监控PARP活性。所述分析混合物包含100mM Tris(pH8.0)、2mM DTT、10mM MgCl₂、20ug/ml DNA(通过声处理形成切口)、20mg/ml组蛋白H1、5ng重组人PARP、和抑制剂或DMSO(<2.5％(v/v))，最终容积为100uL。通过加入补充有2uCi[³²P]NAD⁺/mL的100μM的NAD⁺并且保持在室温12分钟而引发反应。通过加入100μM的50％TCA结束分析并且将放射性标记的沉淀收集在96孔滤板(Millipore，MADP NOB 50)上，用25％TCA洗涤。在WallacMicroBeta闪烁计数器中量化相当于聚ADP-核糖基化的蛋白质的酸不溶性放射性活度的量。

实施例2

VEGFR2激酶酶活性的测量

将用100μL/孔的浓度为40mg/mL的重组人PLC-γ/GST底物在Tris-缓冲盐水(TBS)中的溶液涂覆96孔FLUORONUNC MaxiSorp板。在包含50mM HEPES(pH7.4)、30μM ATP、10mM MnCl₂、0.1％BSA、2％DMSO、和150ng/mL重组人杆状病毒表达的人VEGFR2胞质结构域(在使用之前在4℃用30μM ATP和10mM MnCl₂预磷酸化60分钟)的100mL分析混合物中分析VEGFR2活性。允许激酶反应在37℃进行15分钟。将铕标记的抗磷酸酪氨酸检测抗体以在封闭缓冲液(含3％BSA的TBST)中的1:5000稀释加入。在37℃培养1小时之后，加入100μL的增强溶液(Wallac #1244-105)并将板温和地摇动。在5分钟之后，使用BMG PolarStar(Model #403)测量所得溶液的时间分辨荧光，使用分别为340nm和615nm的激发和发射波长，收集延迟为400微秒，积分时间为400微秒。

实施例3

MLK3酶活性的测量

在Millipore Multiscreen板中进行MLK3的活性分析。各自为50μL的分析混合物包含50mM HEPES(pH7.0)、1mM EGTA、10mM MgCl₂、1mM DTT、25mM β-磷酸甘油、100μM ATP、1μCi[γ-³²P]ATP、0.1％BSA、500μg/mL髓鞘碱性蛋白、2％DMSO、不同浓度的试验化合物、和2μg/mL杆状病毒人GST-MLK1激酶结构域。将样品在37℃培养15分钟。通过加入冰冷的50％ TCA结束反应，并且允许蛋白质在4℃沉淀30分钟。使板平衡1-2小时，然后在Wallac MicroBeta 1450 Plus闪烁计数器上计数。

实施例4

抑制剂的IC₅₀的测定

通过将在抑制剂存在下的PARP、VEGFR2、或MLK3活性与只有DMSO存在下的活性相比较来计算Single-point抑制数据。通过将抑制百分比对化合物浓度的log₁₀绘图生成化合物的抑制曲线。在GraphPadPrism中使用S形剂量-反应(可变斜率)方程式通过非线性回归如下计算IC₅₀值：

y＝底+(顶-底)/(1+10^(logIC₅₀ ^{-x)*Hillslope})

其中y为给定化合物浓度的活性％，x为化合物浓度的对数，底为试验的最低化合物浓度的抑制％，顶为试验的最高化合物浓度的抑制％。底和顶的值分别固定为0和100。IC₅₀值报告为至少三个单独测定的平均值。

以下实施例5-10提供本发明化合物的PARP、VEGFR2、和MLK3抑制数据。如实施例1和2中所述测定IC₅₀值。对于一些化合物，抑制数据作为指定浓度的抑制百分比存在。将化合物以化合物编号、取代基、和酶抑制数据制表。

实施例5

式IV的化合物1a-1v的PARP抑制数据，其中B为CO，J为H，V为NR¹并且E和F与它们所连接的原子一起形成环戊基。A、R²和R¹如下所示变化。

表1

No.	A	R¹	R²	PARP IC₅₀(nM)
No.	A	R¹	R²	PARP IC₅₀(nM)	1a	CO	H	H	36
1b	CO	H	-(CH₂)₃OCH₂Ph	720	1a	CO	H	H	36
1b	CO	H	-(CH₂)₃OCH₂Ph	720	1c	CO	H	-(CH₂)₃CN	38％@10μM
1d	CO	H	-(CH₂)₃Cl	64％@10μM	1c	CO	H	-(CH₂)₃CN	38％@10μM
1d	CO	H	-(CH₂)₃Cl	64％@10μM	1e	CO	H	-(CH₂)₃OH	946
1f	CO	H	-(CH₂)₃-哌啶	68％@10μM	1e	CO	H	-(CH₂)₃OH	946
1f	CO	H	-(CH₂)₃-哌啶	68％@10μM	1g	CO	H	-(CH₂)₃-吗啉	67％@10μM
1h	CO	H	-(CH₂)₃-NEt₂	819	1g	CO	H	-(CH₂)₃-吗啉	67％@10μM
1h	CO	H	-(CH₂)₃-NEt₂	819	1i	CO	H	-(CH₂)₄-NHCOCH₃	10％@10μM
1j	CO	H	-SO₂Ph	250	1i	CO	H	-(CH₂)₄-NHCOCH₃	10％@10μM
1j	CO	H	-SO₂Ph	250	1k	CO	H	赖氨酸(2HCl)	22
1l	CO	H	β-丙氨酸(HCl)	160	1k	CO	H	赖氨酸(2HCl)	22
1l	CO	H	β-丙氨酸(HCl)	160	1m	CO	H	甘氨酸(HCl)	38
1n	CO	H	-(CH₂)₂OCH₂Ph	1600	1m	CO	H	甘氨酸(HCl)	38
1n	CO	H	-(CH₂)₂OCH₂Ph	1600	1o	CO	H	-(CH₂)₂NEt₂	12％@10μM
1p	CO	H	-CH₂COOCH₂Ph	14％@10μM	1o	CO	H	-(CH₂)₂NEt₂	12％@10μM
1p	CO	H	-CH₂COOCH₂Ph	14％@10μM	1q	CO	H	-CH₂COOH	52％@10μM
1r	CO	H	-CH₂CONH₂	63％@10μM	1q	CO	H	-CH₂COOH	52％@10μM
1r	CO	H	-CH₂CONH₂	63％@10μM	1s	CO	H	-CH₂-邻苯二甲酰亚胺	25％@10μM
1t	CH₂	CH₃	H	800	1s	CO	H	-CH₂-邻苯二甲酰亚胺	25％@10μM
1t	CH₂	CH₃	H	800	1u	CH₂	(BOC)₂Lys	H	1500
1v	CH₂	Lys	H	1400	1u	CH₂	(BOC)₂Lys	H	1500

实施例6

式IV的化合物2a-5g的PARP抑制数据，其中B为CO，R²为H，V为NH，并且E和F与它们所连接的原子一起形成环戊基，A和J如下所示变化。

表2

No.	A	J(3-取代基)	PARPIC₅₀(nM)
No.	A	J(3-取代基)	PARPIC₅₀(nM)	2a	CO	Br	25
2b	CO	Cl	39	2a	CO	Br	25
2b	CO	Cl	39	2c	CO	F	39
2d	CO	CH₃CO-	17	2c	CO	F	39
2d	CO	CH₃CO-	17	2e	CO	BrCH₂CO-	13
2f	CO	CH₃BrCHCO-	21	2e	CO	BrCH₂CO-	13
2f	CO	CH₃BrCHCO-	21	2g	CO	N-甲基哌嗪基-CH₂CO-	16
2h	CO	吗啉基-CH₂CO-	13	2g	CO	N-甲基哌嗪基-CH₂CO-	16
2h	CO	吗啉基-CH₂CO-	13	2i	CO	哌啶基-CH₂CO-	20
2j	CO	二乙基氨基-CH₂CO-	21	2i	CO	哌啶基-CH₂CO-	20
2j	CO	二乙基氨基-CH₂CO-	21	2k	CO	tBuO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO-	19
2l	CO	HO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO-	8	2k	CO	tBuO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO-	19
2l	CO	HO₂CCH₂N(CH₃)CH₂CO-	8	2m	CO	HO₂CCH₂CH₂CO-	3
2n	CO	1，2，4-三唑-2-基CH₂CO-	15	2m	CO	HO₂CCH₂CH₂CO-	3
2n	CO	1，2，4-三唑-2-基CH₂CO-	15	2o	CO	-CN	14
2p	CO	NH₂CH₂-	13	2o	CO	-CN	14
2p	CO	NH₂CH₂-	13	2q	CO	六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮-3-NHCH₂-	167
2r	CO	CH₃CONHCH₂-	13	2q	CO	六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮-3-NHCH₂-	167
2r	CO	CH₃CONHCH₂-	13	2s	CO	CH₃CH₂CONHCH₂-	28
2t	CO	CH₃CH₂CH₂CONHCH₂-	44	2s	CO	CH₃CH₂CONHCH₂-	28
2t	CO	CH₃CH₂CH₂CONHCH₂-	44	2u	CO	苯甲酰基-NHCH₂-	37
2v	CO	BOC-NHCH₂CONHCH₂-	33	2u	CO	苯甲酰基-NHCH₂-	37
2v	CO	BOC-NHCH₂CONHCH₂-	33	2w	CO	BOC-NH(CH₂)₃CONHCH₂-	33
2x	CO	H₂NCH₂CONHCH₂-	45	2w	CO	BOC-NH(CH₂)₃CONHCH₂-	33
2x	CO	H₂NCH₂CONHCH₂-	45	2y	CO	H₂N(CH₂)₃CONHCH₂-	54
2z	CO	CH₃O₂C(CH₂)₂CONHCH₂-	10	2y	CO	H₂N(CH₂)₃CONHCH₂-	54

2aa	CO	CH₃O₂C(CH₂)₃CONHCH₂-	9
2aa	CO	CH₃O₂C(CH₂)₃CONHCH₂-	9	2ab	CO	HO₂C(CH₂)₂CONHCH₂-	50
2ac	CO	HO₂C(CH₂)₃CONHCH₂-	48	2ab	CO	HO₂C(CH₂)₂CONHCH₂-	50
2ac	CO	HO₂C(CH₂)₃CONHCH₂-	48	2ad	CO	BOC-NHCH₂-	93
2ae	CO	-SO₃H	8	2ad	CO	BOC-NHCH₂-	93
2ae	CO	-SO₃H	8	2af	CH₂	Cl	120
2ag	CH₂	-CO₂H	80	2af	CH₂	Cl	120
2ag	CH₂	-CO₂H	80	2ah	CH₂	-CO₂CH₃	59
2ai	CH₂	-CONHCH₂CH₂NMe₂	165	2ah	CH₂	-CO₂CH₃	59
2ai	CH₂	-CONHCH₂CH₂NMe₂	165	2aj	CH₂	-CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	162
2ak	CH₂	-CONC₄H₈O	83	2aj	CH₂	-CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	162
2ak	CH₂	-CONC₄H₈O	83	2al	CH₂	-CON(CH₃)CH₂(4-Pyr)	65
2am	CH₂	-CON(CH₃)CH₂CH₂(1-咪唑)	161	2al	CH₂	-CON(CH₃)CH₂(4-Pyr)	65
2am	CH₂	-CON(CH₃)CH₂CH₂(1-咪唑)	161	2an	CH₂	-CON(CH₃)CH₂(2-Pyr)	237
2ao	CO	-OH	27	2an	CH₂	-CON(CH₃)CH₂(2-Pyr)	237
2ao	CO	-OH	27	2ap	CO	-OCH₃	32
2aq	CO	-OCH₂CH₂OCH₂CH₃	59	2ap	CO	-OCH₃	32
2aq	CO	-OCH₂CH₂OCH₂CH₃	59	2ar	CO	-OCH₂CH₂NEt₂	88
2as	CO	-OCH₂CH₂CH₂NMe₂	100	2ar	CO	-OCH₂CH₂NEt₂	88
2as	CO	-OCH₂CH₂CH₂NMe₂	100	2at	CO	-OCH₂CH₂NC₄H₈O	22
2au	CO	-OAc	33	2at	CO	-OCH₂CH₂NC₄H₈O	22
2au	CO	-OAc	33	2av	CO	-CHO	29
2aw	CO	-CH₂OH	22	2av	CO	-CHO	29
2aw	CO	-CH₂OH	22	2ax	CO	-CHOHCH₃	102
2ay	CH-OH	H	408	2ax	CO	-CHOHCH₃	102
2ay	CH-OH	H	408	2az	CO	-CH₂CH₃	116
2ba	CO	-COCO₂CH₃	12	2az	CO	-CH₂CH₃	116
2ba	CO	-COCO₂CH₃	12	2bb	CO	-COCO₂H	5
2bc	CO	-CH₂CN	24	2bb	CO	-COCO₂H	5

2bd	CO	-CO₂H	85
2bd	CO	-CO₂H	85	2be	CO	-CH₂CH₂NH₂	36
2bf	CO	-CH₃	82	2be	CO	-CH₂CH₂NH₂	36
2bf	CO	-CH₃	82	2bg	CO	-CH₂OCOCH₂NMe₂	31
2bh	CO	-CONH₂	31	2bg	CO	-CH₂OCOCH₂NMe₂	31
2bh	CO	-CONH₂	31	2bi	CO	-CO₂CH₃	27
2bj	CO	-CH₂NMe₂	29	2bi	CO	-CO₂CH₃	27
2bj	CO	-CH₂NMe₂	29	2bk	CO	-CH₂NHEt	32
2bl	CO	-CH₂NⁿPr	16	2bk	CO	-CH₂NHEt	32
2bl	CO	-CH₂NⁿPr	16	2bm	CO	-CH₂NEt₂	17
2bn	CO	-CH₂NⁿBu₂	28	2bm	CO	-CH₂NEt₂	17
2bn	CO	-CH₂NⁿBu₂	28	2bo	CO	-CH₂N(CH₂Ph)₂	293
2bp	CO	-CH₂NHⁿBu	25	2bo	CO	-CH₂N(CH₂Ph)₂	293
2bp	CO	-CH₂NHⁿBu	25	2bq	CO	-CH₂NHCH₂Ph	26
2br	CO	-CH₂NHⁱPr	25	2bq	CO	-CH₂NHCH₂Ph	26
2br	CO	-CH₂NHⁱPr	25	2bs	CO	-CH₂NⁱPr₂	25
2bt	CO	-CH₂NHMe	25	2bs	CO	-CH₂NⁱPr₂	25
2bt	CO	-CH₂NHMe	25	2bu	CO	-CH₂NMe₃	73
2bv	CO	-CH₂NC₄H₈O	32	2bu	CO	-CH₂NMe₃	73
2bv	CO	-CH₂NC₄H₈O	32	2bw	CO	-CH₂NcC₄H₈	35
2bx	CO	-CH₂NcC₅H₁₀	35	2bw	CO	-CH₂NcC₄H₈	35
2bx	CO	-CH₂NcC₅H₁₀	35	2by	CO	-CH₂NHCOCH₂(1-四唑)	14
2bz	CO	-CH₂NHCO(CH₂)₄CO₂CH₃	62	2by	CO	-CH₂NHCOCH₂(1-四唑)	14
2bz	CO	-CH₂NHCO(CH₂)₄CO₂CH₃	62	2ca	CO	-CH₂NHCO(CH₂)₂NHCO₂tBu	95
2cb	CO	-CH₂NHCO(CH₂)₂NH₂	75	2ca	CO	-CH₂NHCO(CH₂)₂NHCO₂tBu	95
2cb	CO	-CH₂NHCO(CH₂)₂NH₂	75	2cc	CO	-CH₂NHSO₂CH₃	29
2cd	CO	-CH₂NHSO₂Ph	39	2cc	CO	-CH₂NHSO₂CH₃	29
2cd	CO	-CH₂NHSO₂Ph	39	2ce	CO	-CH₂NHCHO	34
2cf	CHOH	-CH₂NHCHO	124	2ce	CO	-CH₂NHCHO	34

2cg	CO	-CONHCH₂CH₂NMe₂	31
2cg	CO	-CONHCH₂CH₂NMe₂	31	2ch	CO	-CONHCH₂CH₂CH₂NMe₂	33
2ci	CO	-CONHCH₂(4-Pyr)	13	2ch	CO	-CONHCH₂CH₂CH₂NMe₂	33
2ci	CO	-CONHCH₂(4-Pyr)	13	2cj	CO	-CONHCH₂CH₂(4-咪唑)	15
2ck	CO	-CONH(CH₂)₅NMe₂	51	2cj	CO	-CONHCH₂CH₂(4-咪唑)	15
2ck	CO	-CONH(CH₂)₅NMe₂	51	2cl	CO	-CONHCH₂(3-Pyr)	21
2cm	CO	-CONHCH₂CH₂NC₅H₁₀	148	2cl	CO	-CONHCH₂(3-Pyr)	21
2cm	CO	-CONHCH₂CH₂NC₅H₁₀	148	2cn	CO	-CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	26
2co	CO	-CONH(CH₂)₂OCH₃	18	2cn	CO	-CONHCH₂CH₂NC₄H₈O	26
2co	CO	-CONH(CH₂)₂OCH₃	18	2cp	CO	-CONC₄H₈O	12
2cq	CO	-CONC₄H₈NCH₃	12	2cp	CO	-CONC₄H₈O	12
2cq	CO	-CONC₄H₈NCH₃	12	2cr	CO	-CONHCH₂(2-THF)	14
2cs	CO	-CONHNC₄H₈NCH₃	42	2cr	CO	-CONHCH₂(2-THF)	14
2cs	CO	-CONHNC₄H₈NCH₃	42	2ct	CO	-CONMeCH₂CH₂CH₂NMe₂	89
2cu	CO	-CONMeCH₂CH₂NMe₂	151	2ct	CO	-CONMeCH₂CH₂CH₂NMe₂	89
2cu	CO	-CONMeCH₂CH₂NMe₂	151	2cv	CO	-CONHCH₂CH₂(2-Pyr)	18
2cw	CO	-CONMeCH₂CH₂(2-Pyr)	24	2cv	CO	-CONHCH₂CH₂(2-Pyr)	18
2cw	CO	-CONMeCH₂CH₂(2-Pyr)	24	2cx	CO	-CONMeCH₂(4-Pyr)	10
2cy	CO	-CONMeCH₂(4-哌啶基)	23	2cx	CO	-CONMeCH₂(4-Pyr)	10
2cy	CO	-CONMeCH₂(4-哌啶基)	23	2cz	CO	-CO₂CH₂CH₂NMe₂	30
2da	CO	-CONH(CH₂)₂OH	15	2cz	CO	-CO₂CH₂CH₂NMe₂	30
2da	CO	-CONH(CH₂)₂OH	15	2db	CO	-CONC₄H₈C(乙二醇缩酮)	11
2dc	CO	-CONH[(CH₂)₂OH]₂	18	2db	CO	-CONC₄H₈C(乙二醇缩酮)	11
2dc	CO	-CONH[(CH₂)₂OH]₂	18	2dd	CO	-CONC₄H₈CO	14
2de	CO	-CH₂OEt	43	2dd	CO	-CONC₄H₈CO	14
2de	CO	-CH₂OEt	43	2df	CO	-CH₂OCH₂CH₂(2-Pyr)	104
3a	CO	2-氨基噻唑-4-基-	25	2df	CO	-CH₂OCH₂CH₂(2-Pyr)	104
3a	CO	2-氨基噻唑-4-基-	25	3b	CO	2-甲基噻唑-4-基-	40
3c	CO	2-甲基-5-溴噻唑-4-基-	84	3b	CO	2-甲基噻唑-4-基-	40

3d	CO	2-氨基-5-甲基噻唑-4-基-	50
3d	CO	2-氨基-5-甲基噻唑-4-基-	50	3e	CO	2-[(BOCNH)CH(CO₂tBu)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基-	46
3f	CO	2-[NH2CH(CO₂H)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基-	22	3e	CO	2-[(BOCNH)CH(CO₂tBu)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基-	46
3f	CO	2-[NH2CH(CO₂H)(CH₂)₃NH]噻唑-4-基-	22	3g	CO	2-胍基噻唑-4-基-	19
3h	CO	2-(甲基氨基)噻唑-4-基-	54	3g	CO	2-胍基噻唑-4-基-	19
3h	CO	2-(甲基氨基)噻唑-4-基-	54	3i	CO	2-(乙酰胺基)噻唑-4-基-	54
3j	CO	2-(PhCH₂CONHCH₂)噻唑-4-基-	20	3i	CO	2-(乙酰胺基)噻唑-4-基-	54
3j	CO	2-(PhCH₂CONHCH₂)噻唑-4-基-	20	3k	CO	2-(氨基甲基)噻唑-4-基-	42
3l	CO	2-(乙酰胺基)咪唑-2-基-	47	3k	CO	2-(氨基甲基)噻唑-4-基-	42
3l	CO	2-(乙酰胺基)咪唑-2-基-	47	3m	COCO	2-(甲烷磺酰基氨基甲基)噻唑-4-基-	18
3n	CO	2-(乙酰胺基甲基)噻唑-4-基-	20	3m	COCO	2-(甲烷磺酰基氨基甲基)噻唑-4-基-	18
3n	CO	2-(乙酰胺基甲基)噻唑-4-基-	20	3o	CO	2-(EtNHCONHCH₂)噻唑-4-基-	20
3p	CO	2-(tBuSO₂CH₂)噻唑-4-基-	21	3o	CO	2-(EtNHCONHCH₂)噻唑-4-基-	20
3p	CO	2-(tBuSO₂CH₂)噻唑-4-基-	21	3q	CO	2-(tBuO₂CCH₂)噻唑-4-基-	29
3r	CO	2-(异戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	56	3q	CO	2-(tBuO₂CCH₂)噻唑-4-基-	29
3r	CO	2-(异戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	56	3s	CO	2-(丙酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	56
3t	CO	2-(异丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	32	3s	CO	2-(丙酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	56
3t	CO	2-(异丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	32	3u	CO	2-(丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	42
3v	CO	2-(戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	56	3u	CO	2-(丁酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	42
3v	CO	2-(戊酰基NHCH₂)噻唑-4-基-	56	3w	CO	2-(环丙烷羰基NHCH₂)-噻唑-4-基-	49
3x	CO	2-(环戊烷羰基NHCH₂)-噻唑-4-基-	52	3w	CO	2-(环丙烷羰基NHCH₂)-噻唑-4-基-	49
3x	CO	2-(环戊烷羰基NHCH₂)-噻唑-4-基-	52	3y	CO	2-(t丁基CO₂CH₂)噻唑-4-基-	60
3z	CO	2-(CH₃SO₂CH₂)噻唑-4-基-	38	3y	CO	2-(t丁基CO₂CH₂)噻唑-4-基-	60
3z	CO	2-(CH₃SO₂CH₂)噻唑-4-基-	38	3aa	CO	2-(恶唑-5-基)噻唑-4-基-	66
3ab	CO	2-(葡糖胺基)噻唑-4-基-	17	3aa	CO	2-(恶唑-5-基)噻唑-4-基-	66
3ab	CO	2-(葡糖胺基)噻唑-4-基-	17	4a	CO	2-(CH₃O₂C)吡咯烷-CH₂CO-	12
4b	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-CH₂CO-	12	4a	CO	2-(CH₃O₂C)吡咯烷-CH₂CO-	12
4b	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-CH₂CO-	12	4c	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-CH₂CO-	7
4d	CO	tBocNH(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO-	16	4c	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-CH₂CO-	7

4e	CO	H₂N(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO-	22
4e	CO	H₂N(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO-	22	4f	CO	吗啉基-CO(CH₂)₂CO-	13
4g	CO	HO(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO-	9	4f	CO	吗啉基-CO(CH₂)₂CO-	13
4g	CO	HO(CH₂)₂NHCO(CH₂)₂CO-	9	4h	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	7
4i	CO	Et₂NCO(CH₂)₂CO-	12	4h	CO	2-(tBuO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	7
4i	CO	Et₂NCO(CH₂)₂CO-	12	4j	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	2
4k	CO	3-(HO2C)吡嗪-2-基-CO-	1	4j	CO	2-(HO₂C)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	2
4k	CO	3-(HO2C)吡嗪-2-基-CO-	1	4l	CO	6-酮-4，5-二氢哒嗪-3-基-	17
4m	CO	6-酮-1-甲基-4，5-二氢哒嗪-3-基-	12	4l	CO	6-酮-4，5-二氢哒嗪-3-基-	17
4m	CO	6-酮-1-甲基-4，5-二氢哒嗪-3-基-	12	4n	CO	HO₂C(CH₂)₃CO-	2
4o	CO	2-(H₂NCO)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	13	4n	CO	HO₂C(CH₂)₃CO-	2
4o	CO	2-(H₂NCO)吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	13	4p	CO	哌啶-1-基-CO(CH₂)₂CO-	10
4q	CO	4-BOC-哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO-	10	4p	CO	哌啶-1-基-CO(CH₂)₂CO-	10
4q	CO	4-BOC-哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO-	10	4r	CO	哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO-	15
4s	CO	八氢吖辛因-1-基-CO(CH₂)₂CO-	26	4r	CO	哌嗪-1-基-CO(CH₂)₂CO-	15
4s	CO	八氢吖辛因-1-基-CO(CH₂)₂CO-	26	4t	CO	吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	16
5a	CH₂	H	108	4t	CO	吡咯烷-1-基-CO(CH₂)₂CO-	16
5a	CH₂	H	108	5b	CH₂	-Br	30
5c	CH₂	-CN	18	5b	CH₂	-Br	30
5c	CH₂	-CN	18	5d	CH₂	-CH₂NH₂	27
5e	CH₂	-CH₃	800	5d	CH₂	-CH₂NH₂	27
5e	CH₂	-CH₃	800	5f	CH₂	(BOC)₂Lys-NHCH₂-	670
5g	CH₂	Lys-NHCH₂-	80	5f	CH₂	(BOC)₂Lys-NHCH₂-	670

实施例7

式IV的化合物1a、5a、和6b-p的PARP抑制数据，其中V为NR¹。

表3

实施例8

式IIb的化合物8b-j的PARP抑制数据，其中R¹为H、和R²为H。

表4

实施例9

式IV的化合物11a-13b的VEGFR2和MLK3抑制数据，其中V为NR¹。

除非另有说明，表5包含指定浓度的MLK3和VEGFR2酶的抑制百分比数据。对于一些化合物，报告了IC₅₀值。

实施例10

式IV的化合物14和15的PARP、VEGFR2、和MLK3抑制数据，其中J为H，和R²为H。

表6

No.	A	B	E、F	V	PARP％@10μM	MLK3％@1μM
No.	A	B	E、F	V	PARP％@10μM	MLK3％@1μM	14	CO	CO	(CH₂)₃	S	19	18
15	CO	CO	(CH₂)₃	O	18	13	14	CO	CO	(CH₂)₃	S	19	18

实施例10a

式IV的化合物14a和14b的PARP抑制数据，其中R²为H。

表7

No.	A	B	E、F	J	V	PARPIC₅₀(nM)
No.	A	B	E、F	J	V	PARPIC₅₀(nM)	14a	CO	CO	(CH₂)₃	2-OCH₃	NH	224
14b	CO	CO	(CH₂)₃	4-OCH₃	NH	19	14a	CO	CO	(CH₂)₃	2-OCH₃	NH	224

实施例10b

式IV的化合物15a-15m的PARP抑制数据，其中B为CO、V为NH、R²为H、和E-F＝(CH₂)₃。

表8

实施例	A	J	PARP IC₅₀(nM)
实施例	A	J	PARP IC₅₀(nM)	15a	CO	-3-OCONC₄H₈O	35
15b	CO	-3-OCONC₄H₈NCH₃	51	15a	CO	-3-OCONC₄H₈O	35
15b	CO	-3-OCONC₄H₈NCH₃	51	15c	CO	-3-OCONH(CH₂)₂OCH₃	40
15d	CO	-3-OCONH(CH₂)₃(1-咪唑)	32	15c	CO	-3-OCONH(CH₂)₂OCH₃	40
15d	CO	-3-OCONH(CH₂)₃(1-咪唑)	32	15e	CO	-3-OCONH(CH₂)₃(1-丁内酯)	28
15f	CO	-3-OCONHCH₂(3-吡啶基)	34	15e	CO	-3-OCONH(CH₂)₃(1-丁内酯)	28
15f	CO	-3-OCONHCH₂(3-吡啶基)	34	15g	CO	-3-OCONH(CH₂)₂(2-吡啶基)	36
15h	CO	-3-OCONCH₃(CH₂)₂(2-吡啶基)	39	15g	CO	-3-OCONH(CH₂)₂(2-吡啶基)	36
15h	CO	-3-OCONCH₃(CH₂)₂(2-吡啶基)	39	15i	CO	-3-OCONCH₃[CH₂(4-吡啶基)]	30
15j	CO	-3-OCONHCH₂(5-四唑)	16	15i	CO	-3-OCONCH₃[CH₂(4-吡啶基)]	30
15j	CO	-3-OCONHCH₂(5-四唑)	16	15k	CO	-3-OCONHNC₄H₈O	20
15l	CO	-3-OCONC₄H₈N(CH₂)₂OH	15	15k	CO	-3-OCONHNC₄H₈O	20
15l	CO	-3-OCONC₄H₈N(CH₂)₂OH	15	15m	CO	-3-OCONH(CH₂)₂(2-吡啶基)	31

实施例11

起始原料和中间体的合成

用于合成起始原料、中间体、和抑制剂的方法和材料如下。薄层色谱法在硅胶板(MK6F 60A，尺寸1×3英寸，层厚度250mm；WhatmanInc.，Whatman House，UK)上进行。制备性薄层色谱法在硅胶板(尺寸20×20英寸，层厚度1000微米；Analtech，Newark，NJ)上进行。制备性柱色谱法使用Merck，Whitehouse Station，NJ、硅胶、40-63mm、230-400目进行。HPLC在以下条件下运行：1)溶剂；A＝含0.1％TFA的水；B＝含0.1％TFA的乙腈(在20分钟内从10到100％B，或在分钟20.5内从10到95％B)，2)柱：zorbax Rx-C8(4.6mm×15cm)，3)流速：1.6mL/min。¹H NMR光谱在GE QE Plus仪器(300MHz)上记录，使用四甲基甲硅烷作为内标。电喷射质谱在VG platform II仪器(FisonsInstruments)上记录。

图1描述了本发明化合物的中间体、前体、和起始原料的合成。其中还描述了1a的合成。

中间体C以如下方式制备。向冷却的(-78℃)吲哚(A，20g，171mmol)在无水THF(80mL)中的溶液缓慢(在30分钟内)加入含2.5MnBuLi的己烷(68.40mL，171mmol)。将混合物在-78℃搅拌另外的30分钟，使其回到室温并且搅拌10分钟和冷却回到-78℃。然后将二氧化碳气体鼓泡到反应混合物中15分钟，随后另外搅拌15分钟。通过施加低真空(house vacuum)将过量CO₂(伴随损失一些THF)在室温从反应烧瓶除去。向被冷却回到-78℃的反应混合物加入另外的无水THF(25mL)。在30分钟内将1.7M t-BuLi(100.6mL，171mmol)缓慢加入到反应混合物。继续在-78℃搅拌2小时，随后缓慢加入环戊酮(B，15.79g，188mmol)在无水THF(80mL)中的溶液。在-78℃搅拌1小时之后，通过滴加水(10mL)随后滴加饱和NH₄Cl溶液(100mL)将反应混合物猝灭。向烧瓶加入乙醚(300mL)并将混合物在室温搅拌10分钟。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，浓缩并且与乙醚(40mL)研磨。将分离的固体过滤，用冷的乙醚洗涤并且在高真空下干燥，得到22.40g的化合物C，为白色固体。从母液和洗液得到4.88的另一份产物。物理参数包括mp133-141℃；R_t8.68分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.46(br.s，1H)，7.58(d，1H)，7.36(d，1H)，7.17(t，1H)，7.09(t，1H)，6.34(s，1H)，2.2-1.6(m，8H)。从回流的甲醇-水重结晶一个分析样品。元素分析，C₁₃H₁₅NO：C，77.58；H，7.51；N，6.96。实测值：C，77.13；H，7.12；N，6.96。

中间体D以如下方式制备。在10分钟时间内向化合物C(20g，99.50mmol)在丙酮(150mL)中的溶液缓慢加入2N HCl(20mL)。将混合物搅拌另外的10分钟并且向其加入水(300mL)。在静置时，慢慢出现沉淀物。将沉淀物过滤，用水-丙酮的混合物洗涤(2:1，3×50mL)并且在真空下干燥，得到13.57g的D，其不经任何进一步纯化用于下一步。合并的母液和洗液在静置时得到另一份3.72g的白色固体。D的物理参数包括：mp166-167℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 8.12(br.s，1H)，7.57(d，1H)，7.33(d，1H)，7.16(t，1H)，7.06(t，1H)，6.42(s，1H)，6.01(s，1H)，2.79(m，2H)，2.60(m，2H)，2.08(五重峰，2H)。通过硅胶上的色谱法纯化分析样品(己烷-乙醚，80:20)。元素分析，C₁₃H₁₃N:C，85.21；H，7.15；N，7.64。实测值：C，85.08；H，7.16；N，7.64。

中间体F以如下方式制备。将化合物D(13.57g，74.20mmol)和E(14.4g，148mmol)的混合物充分混合并且在无溶剂的情况下在密封管中在190℃加热1小时，冷却到室温，与冷的甲醇研磨并且过滤。残余物用冷的甲醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到10.30g的化合物F，其不经任何进一步纯化用于下一步。化合物F的特征在于为黄色无定形固体；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.15(s，IH)，10.89(s，1H)，7.65(d，1H)，7.23(d，2H)，6.91(m，2H)，4.24(d，1H)，3.30(m，2H)，2.60(m，1H)，2.14(m，1H)，1.92(m，1H)，1.45(m，3H)，1.13(m，1H)。MS m/e 279(M-H)^-。

化合物G(1a，5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮)以如下方式制备。将化合物F(10.20g，36.42mmol)、DDQ(20.7g，91.18mmol)、和甲苯(100mL)的混合物在密封管中在60℃加热过夜，将其冷却到室温并且过滤。将滤液用甲醇洗涤若干次(总体积250mL)以除去任何副产物。在高真空下干燥得到7.8g的化合物G(1a)，其不经任何进一步的纯化使用。化合物G也称为1a，为黄色无定形固体，R_t 10.90分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.80(s，1H)，10.90(s，1H)，8.70(s，1H)，7.50(m，2H)，7.20(t，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 275(M-H)。

以下实施例说明本发明范围内的前体和化合物的制备。

实施例12

1b的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.016g，0.4mmol)在无水DMF(2mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.1g，0.36mmol)的无水DMF(3mL)。在H₂气体放出停止之后，向反应烧瓶加入含苄基3-甲磺酰基丙基醚(0.11g，0.45mmol)的无水DMF(1mL)。将混合物在60℃搅拌1.5小时，倾倒在中冰-水(约10g)和提取到中乙酸乙酯(2×15mL)。合并的有机层用水(1×10mL)，盐水(1×10mL)洗涤并且浓缩，得到残余物，将其与乙醚-己烷(1:1，5mL)研磨，得到固体。将固体用甲醇洗涤并且干燥，得到0.046g的1b。化合物1b的特征在于为黄色无定形固体；R_t 17.92分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，8.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，7.10(m，5H)，4.30(s，2H)，3.70(t，2H)，3.50(t，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(m，2H)，1.80(m，2H)；MS m/e 423(M-H)。

实施例13

1c的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.016g，0.4mmol)在无水DMF(2mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.1g，0.36mmol)的无水DMF(3mL)。在H₂气体放出停止之后，向反应烧瓶加入苄基4-溴丁腈(0.08g，0.54mmol)在无水DMF(1mL)。将混合物在60℃搅拌1.5小时，倾倒在冰和水(约10g)的混合物中并且过滤。残余物用甲醇洗涤并且干燥，得到0.08g的1c。1c的特征在于为黄色无定形固体；R_t 14.31分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，8.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，3.70(t，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.50(t，2H)，2.25(m，2H)，1.90(m，2H)；MS m/e 342(M-H)。

实施例14

1d的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.088g，2.2mmol)在无水DMF(4mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.55g，2mmol)的无水DMF(3mL)。在H₂气体放出停止之后，向反应烧瓶加入含1-氯-3-碘丙烷(0.49g，0.54mmol)的无水DMF(3mL)。将混合物在100℃搅拌6小时，浓缩少量并且倾倒在冰和水(约20g)的混合物中并且过滤。残余物用甲醇洗涤并且干燥，得到0.4g的1d。化合物1d的特征在于为黄色无定形固体；R_t 16.59分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，8.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，3.70(m，4H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)；MSm/e 351和353(M-H，由于氯的不同同位素)。

实施例15

1e的制备。

将1b(0.042g，0.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液在Paar装置中Pd(OH)₂(0.020g)和1滴浓HCl的存在下在40psi氢化2小时。然后将反应混合物过滤通过Celite

垫并且浓缩，得到残余物，将其与甲醇研磨，得到0.018g的1e。化合物1e的特征在于为黄色无定形固体；R_t 12.18分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，8.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，3.70(t，2H)，3.50(t，2H)，3.40(宽峰，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(m，2H)，1.80(m，2H)；MS m/e 333(M-H)。

实施例16

1f的制备。

1d(0.062g，0.18mmol)和哌啶(0.06g，0.7mmol)在乙醇(4mL)中的混合物在密封管中加热(80-85℃)3天。在冷却之后，将反应混合物倾倒在冰和水的混合物(约20g)上并且过滤。将残余物干燥，溶解于甲醇(5mL)并且用炭黑处理。过滤和溶剂蒸发得到0.005g的1f。化合物1f的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.63分钟；MS m/e 402(M+H)。

实施例17

1g的制备。

将1d(0.066g，0.19mmol)和过量的吗啉在乙醇(2mL)中的混合物在密封管中加热(80-85℃)3天。在冷却之后，将反应混合物浓缩，聚集到甲醇(3mL)中并且冷却到0℃。向上述溶液滴加水，生成固体，将其过滤并且再溶解于乙酸乙酯中。干燥和溶剂蒸发得到0.019g的1g。化合物1g的特征在于为黄色无定形固体；R_t 12.91分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，8.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，3.70(t，2H)，3.25(m，6H)，2.25(m，10H)，1.80(m，2H)；MS m/e 404(M+H)。

实施例18

1h的制备。

将1d(0.052g，0.15mmol)和过量的二乙胺在乙醇(2mL)中的混合物在密封管中加热(80-85℃)3天。在冷却之后，将反应混合物倾倒在冰和水的混合物(约20g)上并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.015g的1h.合并的母液和洗液在静置时产生另外的0.014g的1h。化合物1h的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.47分钟；¹H-NMR(CDCl₃)δ 9.00(d，1H)，8.30(s，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，3.70(t，2H)，3.30(t，2H)，3.10(t，2H)，2.25(m，6H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.00(t，6H)；MS m/e 390(M+H)。

实施例19

1J的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.008g，0.2mmol)在无水DMF(1mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.05g，0.18mmol)的无水DMF(2mL)。在H₂气体放出停止之后，向反应烧瓶加入含苯基磺酰氯(0.035g，0.2mmol)的无水DMF(3mL)。将混合物在60℃搅拌1小时，倾倒在冰-水(约20g)中并且过滤。残余物依次用水和甲醇洗涤并且干燥，得到0.036g的1J。化合物1j的特征在于为黄色无定形固体；R_t 16.19分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.10(s，1H)，8.70(d，1H)，8.10(d，2H)，7.70(m，3H)，7.50(m，2H)，7.30(t，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(m，2H)；MS m/e415(M-H)。

实施例20

1k的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.048g，1.2mmol)在无水DMF(2mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.3g，1.1mmol)的无水DMF(4mL)并将混合物搅拌30分钟。在单独的烧瓶中，将Boc-Lys(Boc)二环己基胺盐(1.16mmol，2.2mmol)、TBTU(0.71g，2.2mmol)、NMM(0.22g，2.2mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物搅拌30分钟并且加入到第一反应烧瓶中。将混合物搅拌1小时(HPLC显示70％的新产物)，将其倾倒在冰和水的混合物(约20g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次，高真空下干燥，溶解于二氧杂环己烷(3mL)并且向其中加入含4N HCl的二氧杂环己烷(3mL)。在室温搅拌1小时之后，将反应混合物过滤并将残余物用二氧杂环己烷洗涤若干次，随后用乙醚洗涤。在高真空下干燥，得到0.1g的1k。化合物1k的特征在于为黄色无定形固体；R_t 5.93分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，8.80(d，1H)，8.70(宽峰，3H)，8.00(宽峰，3H)，7.60(m，2H)，7.30(t，1H)，5.00(宽峰，1H)，3.25(m，4H)，2.70(宽峰，2H)，2.25(m，2H)，2.00(2组宽峰2H)，1.50(宽的多重峰，4H)；MS m/e406(M+2H)。

实施例21

11的制备。

这个化合物根据前述对于合成1k所述的相同的方法制备。由此，从0.1g的1a和0.14g的Boc-β-丙氨酸开始，得到0.025g的11。11的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.45分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)，8.70(d，1H)，8.00(宽峰，3H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，3.30(t，2H)，3.25(m，6H)，2.25(m，2H)；MS m/e 348(M+H)。

实施例22

1m的制备。

这个化合物根据前述对于合成1k所述的相同的方法制备。由此，从0.1g的1a和0.13g的Boc-赖氨酸开始，得到0.028g的1m。化合物1m的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.14分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，8.70(d，1H)，8.30(宽峰，3H)，7.60(m，2H)，7.30(t，1H)，4.30(s，2H)，3.25(m，4H)，2.25(m，2H)；MS m/e334(M+H)。

实施例23

1p的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.08g，2mmol)在无水DMF(2mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.5g，1.8mmol)的无水DMF(4mL)。在H₂气体放出停止之后，向反应烧瓶加入含2-溴乙酸苄基酯(0.46g，2mmol)的无水DMF(2mL)。将混合物在60℃搅拌1小时，倾倒在冰和水的混合物(约20g)中并且过滤。粗的残余物然后通过快速柱色谱法纯化(含20％THF的甲苯)，得到0.2g的1p。化合物1p的特征在于为黄色无定形固体；R_t 14.59分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，8.50(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(m，6H)，5.10(s，2H)，4.50(s，2H)，3.25(m，4H)，2.25(m，2H)；MS m/e 423(M-H)。

实施例24

1n的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.029g，0.73mmol)在无水DMF(2mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.17g，0.6mmol)的无水DMF(3mL)。在H₂气体放出停止之后，向反应烧瓶加入含苄基2-溴乙基醚(0.16g，0.73mmol)的无水DMF(1mL)。将混合物在60℃搅拌4小时，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。粗的残余物然后通过快速柱色谱法纯化(含20％THF的甲苯)，得到0.13g的1n。化合物1n的特征在于为黄色无定形固体；R_t 14.62分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，8.50(d，1H)，7.50(m，2H)，7.20(m，6H)，4.50(s，2H)，3.70(重叠的dd，2H)，3.60(重叠的dd，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MSm/e 409(M-H)。

实施例25

1o的制备。

将1n(0.1g，0.24mmol)的DMF(8mL)溶液在Paar装置中在Pd(OH)₂(0.025g)和1滴浓HCl的存在下在45psi氢化16小时。反应混合物然后过滤通过Celite

垫并且浓缩，得到0.077g的相应的脱苄基的产物，为黄色无定形固体；R_t 10.37分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)d 11.90(s，1H)，8.75(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，4.80(t，1H)，3.60(m，4H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(m，2H)。MS m/e 319(M-H)。

上述产物(0.052g，0.163mmol)在对-甲苯磺酰氯(0.214g，1.122mol)和吡啶(3mL)的存在下转化为相应的对-甲苯磺酰基衍生物(0.07g)。然后使这个化合物(0.05g)在THF(2mL)中的溶液和过量的二乙胺在密封管中回流2天。除去过量的溶剂和试剂。残余物用甲醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.20g的1o。化合物1o的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.06分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，8.75(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，3.60(t，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.60(t，2H)，2.50(q，4H)，2.25(m，2H)，0.80(t，6H)；MS m/e 376(M+H)。

实施例26

1q的制备。

1p(0.030g，0.071mmol)在MeOH-DMF(1:1，10mL)中的溶液在Paar装置中在10％Pd-C(DeGussa型，50％水含量)的存在下在40psi下氢化15分钟。反应混合物然后过滤通过Celite

垫并且浓缩，得到0.025g的1p。化合物1p的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.36分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，8.75(d，1H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，4.25(s，2H)，4.00-3.00(宽峰，1H)，3.25(m，4H)，2.25(m，2H)；MS m/e333(M-H)。

实施例27

1r的制备。

在0℃向1q(0.20g，0.060mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液加入EDCI(0.012g，0.063mmol)。将混合物搅拌10分钟并且向其中加入HOBt-氨络合物(0.017g，0.112mmol；通过使1.30g的HOBt和1.1mL的28％氨水在10mL丙酮中反应，随后除去溶剂来制备1.12g的络合物)。除去冰浴并且将混合物搅拌过夜。然后将其倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.012g的1r。化合物1r的特征为黄色固体；R_t 9.28分钟；MS m/e332(M-H)。

实施例28

1s的制备。

向氢化钠(60％，在油中，0.016g，0.4mmol)在无水DMF(2mL)中的浆状物缓慢加入含1a(0.1g，0.36mmol)的无水DMF(3mL)。在H₂气体放出停止之后，向反应烧瓶加入含N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺(0.096g，0.4mmol)的无水DMF(1mL)。将混合物在60℃搅拌过夜，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.1g的1s。1s的特征为黄色固体；R_t 13.07分钟¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，8.75(d，1H)，7.80(m，4H)，7.50(m，2H)，7.25(t，1H)，5.50(s，2H)，3.25(m，4H)，2.25(m，2H)；MS m/e434(M-H)。

实施例29

1t的制备

11-甲基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

将含化合物5a(20mg，0.076mmol)的DMF(0.2mL)用MeI(11.4mg，0.08mmol)和NaH(8.1mg的60％，0.2mmol)处理18小时。加入水(1mL)。使得到的沉淀物与丙酮回流，冷却，并且收集沉淀物，得到产物，为灰白色固体(9mg，43％收率)。MS m/e 277(M+H)⁺。NMR(DMSO-d₆)δ8.45(s，1H)，7.95(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.30(t，1H)，4.82(s，2H)，4.12(s，3H)，3.52(t，2H)，3.40(t，2H)，2.25(五重峰，2H)。

实施例30

1u的制备

11-[双(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酰基]-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

如1k所述制备双(叔丁氧基羰基)-赖氨酰基衍生物，并且通过色谱法纯化(CH₂Cl₂-Et₂O)，得到黄色玻璃状物。MS m/e 613(M+Na)⁺。

实施例31

1v的制备

11-L-赖氨酰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮二盐酸盐。

用含2M HCl的二氧杂环己烷水解1u的BOC基团，得到产物，为褐色固体。MS m/e 391(M+H)⁺，263(M+H-赖氨酰基)⁺。NMR(DMSO-d₆)δ 12.1(s，1H)，8.6(s，3H)，8.4(s，3H)，8.08(1H，d)，8.0(s，3H)，7.62(d，1H)，7.50(t，1H)，7.32(t，1H)，5.35(s，2H)，5.15(m，1H)，3.85(m，1H)，2.75(m，2H)，2.2-1.5(m，6H)。

实施例32

2a的制备。

1a(1g，3.6mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(0.64g，3.62mmol)和无水DMF(20mL)的混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物倾倒在甲醇(100mL)中并且过滤。沉淀的固体用甲醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.97g的2a。该产物的特征在于为黄色无定形固体，具有以下性质：R_t 12.39分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，8.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 353和355(M-H，由于溴的不同同位素)。

实施例33

2b的制备。

将1a(0.20g，0.72mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.106g，0.75mmol)和无水DMF(5mL)的混合物在密封管中在60℃加热1小时。在冷却之后，将反应混合物倾倒在甲醇(10mL)中并且过滤。沉淀的固体用甲醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.11g的2b。化合物2b为黄色无定形固体；R_t 14.06分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，8.70(s，1H)，7.50(m，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 309和301(M-H，由于氯的不同同位素)。

实施例34

2c的制备

从5-氟吲哚开始，这个化合物根据与从吲哚合成1a所述相同的多步骤方法制备。化合物2c的特征在于为橙色无定形固体；R_t 11.50分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，8.50(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(t，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e293(M-H)。

实施例35

2d的制备。

在0℃向AlCl₃(0.072g，0.54mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的悬浮液加入乙酰氯(0.042g，0.54mmol)。向反应烧瓶缓慢加入1a(0.050g，0.18mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的悬浮液。除去冷却浴并将混合物搅拌4小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl(10mL)的混合物上并且过滤。残余物用水洗涤，在甲醇-水(4:1，5mL)的混合物中搅拌过夜并且过滤。将其分别用少量的甲醇和乙醚洗涤，并且在真空下干燥，得到0.023g的2d。化合物2d的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.82分钟(宽)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.25(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.00(d，1H)，7.50(d，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.70(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 317(M-H)。

实施例36

2e的制备。

这个化合物根据前述对于合成2d所述的相同的方法制备。由此，从0.050g的1a和0.10g的溴乙酰溴开始，得到0.045g的2e。2e的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.76分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(d，1H)，4.80(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 396(M-H)。

实施例37

2f的制备

这个化合物根据前述对于合成2e所述的相同的方法制备。基于0.2g的1a起始原料，得到0.2g的2f。化合物2f的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.96分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.50(s，1H)，8.20(d，1H)，7.50(d，1H)，5.70(q，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.80(d，3H)。MS m/e 410(M-H)。

实施例38

2g的制备。

2e(0.036g，0.09mmol)、三乙胺(0.010g，0.10mmol)和N-甲基哌嗪(0.010g，0.10mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌0.5小时，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.010g的2g。化合物2g的特征在于为黄色无定形固体；R_t 5.77分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.25(s，1H)，11.00(s，1H)，9.50(s，1H)，8.20(d，1H)，7.50(d，1H)，3.70(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.50(宽峰，4H)，2.25(宽的多重峰，6H)，2，10(t，3H)。MS m/e417(M+H)。

实施例39

2h的制备。

2e(0.040g，0.10mmol)、三乙胺(0.011g，0.11mmol)和吗啉(0.0096g，0.11mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.019g的2h。化合物2h的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.50分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.25(s，1H)，11.00(s，1H)，9.50(s，1H)，8.20(d，1H)，7.60(d，1H)，3.70(s，2H)，3.50(宽峰，4H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.40(宽峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e404(M+H)。

实施例40

2i的制备。

将2e(0.040g，0.1mmol)、三乙胺(0.011g，0.11mmol)和哌啶(0.009g，0.11mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌0.5小时，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.034g的2i。化合物2i的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.32分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.25(宽峰，1H)，11.00(宽峰，1H)，9.50(s，1H)，8.20(d，1H)，7.50(d，1H)，3.50(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.40(宽峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.50(宽峰，4H)，1.30(宽峰，2H)。MS m/e 402(M+H)。

实施例41

2j的制备。

将2e(0.040g，0.1mmol)、三乙胺(0.012g，0.12mmol)和二乙基胺(0.009g，0.12mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌1小时，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.026g的2j。化合物2j的特征为深棕色无定形固体；R_t 7.04分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.25(宽峰，1H)，11.00(宽峰，1H)，9.50(s，1H)，8.20(d，1H)，7.50(d，1H)，3.70(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.60(q，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.00(t，6H)。MS m/e390(M+H)。

实施例42

2k的制备。

将2e(0.050g，0.13mmol)、三乙胺(0.028g，0.27mmol)和肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(0.025g，0.135mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌72小时，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.035g的2k。化合物2k的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.20分钟(宽)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.20(d，1H)，7.60(d，1H)，4.10(s，2H)，3.40(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.40(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.40(s，9H)；MS m/e 461(M+H)。

实施例43

2l的制备。

将化合物2k(0.018g，0.039mmol)和三氟乙酸(0.3mL)的混合物在室温搅拌过夜。除去过量的三氟乙酸并且向反应烧瓶加入乙酸乙酯(5mL)。缓慢出现固体，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.016g的21。化合物21的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.34分钟(宽)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(d，1H)，4.70(s，2H)，3.70(s，2H)，3.50(宽峰，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.70(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e406(M+H)。

实施例44

2m的制备

向0℃的AlCl₃(2.89g，21.7mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液加入含琥珀酸酐(1.086g，10.86mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)。向反应烧瓶缓慢加入1a(1g，3.62mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的悬浮液。除去冷却浴并将混合物搅拌5小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl(10mL)的混合物上并且过滤。残余物用水洗涤，在甲醇-的混合物水(4:1，10mL)中搅拌过夜并且过滤。产物顺序地用少量的水和乙醚洗涤，并且在真空下干燥，得到1.16g的2m。化合物2m的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.17分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.30(s，1H)，12.10(宽峰，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.00(d，1H)，7.50(d，1H)，3.40(m，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.60(m，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 375(M-H)。

实施例45

2n的制备。

向化合物2e(0.040g，0.1mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液加入1，2，4-三唑钠衍生物(0.014g，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，倾倒在冰和水的混合物(约10g)中并且过滤。残余物用水洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.024g的2n。化合物2n的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.28分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.50(s，1H)，11.00(s，IH)，9.30(s，IH)，8.50(s，1H)，8.20(d，1H)，8.00(s，1H)，7.50(d，1H)，6.00(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e386(M+H)。

实施例46

2o的制备。

CuCN方法：将2a(0.1g，0.28mmol)、CuCN(0.075g，0.85mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)的混合物在密封管中在175℃加热过夜，冷却到室温，通过二氧化硅垫，浓缩到少量并且倾倒在水(20mL)中。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，干燥并且通过柱色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc)，得到0.006g的2o。

Zn(CN)₂方法：在氮气下将2a(2.33g，6.56mmol)和Zn(CN)₂(1.56g，13.3mmol)的混合物溶解于DMF(22mL)。加入Pd(Ph₃P)₄(1.17g，0.10mmol，15mol％)并且将混合物在125℃搅拌80分钟。将温热的溶液真空过滤通过Celite

并将滤垫用热的DMF漂洗，滤液用两倍体积的水稀释，收集得到的沉淀物，干燥，并且与乙酸乙酯研磨并且用乙酸乙酯漂洗，然后用乙醚漂洗，得到略微不纯的产物，为带褐色的橙色固体(2.17g)。其可以通过如上所述的柱色谱法纯化。化合物2o的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.51分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.40(s，1H)，11.00(s，1H)，9.00(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 300(M-H)。

实施例47

2p的制备

3-(氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮盐酸盐。

将3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮2o(580mg)溶解于DMF(58mL)。将溶液用氨气饱和并且在55psi下在新制备的(R.Mozingo，Org.Synth.19553，181-183)W-2阮内镍(2.4g)上氢化7天。根据需要加入另外的阮内镍。将包含催化剂和一些产物的沉淀物除去并且从滤液蒸发溶剂，得到橙色的粗产物(408mg)。将粗产物悬浮在水(70mL)和1M HCl(1.5mL)中并且与Celite

521混合，然后过滤。将残余物冻干，得到产物，为黄色固体(288mg，44％收率)。NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.02(s，1H)，8.85(s，1H)，8.36(br.s，3H)，7.65(m，2H)，4.19(br.s，2H)，4.00(s，2H)，3.28(t，2H)，3.21(t，2H)，2.31(五重峰，2H)。NMR(D₂O)d7.58(s，1H)，7.24(d，1H)，7.03(d，1H)，4.07(s，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，2H)。MS m/e289(M+H-NH₃)⁺，306(M+H)⁺。元素分析，C₁₈H₁₅N₃O₂-2.1 HCl-1.6H₂O:C，52.64；H，4.98；N，10.23 Cl，18.13。实测值：C，52.38；H，4.61；N，10.03；Cl，18.29。

实施例48

2q的制备

双-[5(6H)，7-二氧代-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-3-基甲基]胺盐酸盐。

在将溶解于DMF的3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮2o(115mg)如上述但是没有氨气的存在下氢化时，HPLC显示为二聚体2q和单体2p的60:40混合物。将混合物与0.01M HCl(50mL)搅拌并且过滤。沉淀物用DMF(15mL)提取，得到产物，为黄色固体。NMR(DMSO-d₆)δ 10.09(s，2H)，9.31(s，2H)，8.03(d，2H)，7.73(d，2H)，4.13(br.s，4H)，3.28(t，4H)，3.21(t，4H)，2.30(五重峰，4H)。MS m/e 594(M+H)⁺。

实施例49

2r的制备

3-(乙酰基氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

向3-(氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮盐酸盐(2p，31mg，0.10mmol)、NMM(15uL，13mmol)、HOBT-H₂O(16mg，0.10mmol)、和乙酸(10mg，0.17mmol)在DMF(0.5mL)中的悬浮液加入EDCI(30mg，0.156mmol)。所有固体在10分钟内溶解。在2天之后，加入水(4mL)。收集沉淀物并且用水、饱和NaHCO₃、水、1M HCl、和水漂洗，然后干燥，得到产物(2r，23mg，73％收率)，为带金色的棕色固体。NMR(DMSO-d₆)δ 11.92(s，1H)，10.95(s，1H)，8.71(s，1H)，8.43(t，1)，7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，4.43(d，2H)，3.27(t，2H)，3.19(t，2H)，2.30(五重峰，2H)，1.91(s，3H)。MS m/e 346(M-H)^-。

实施例50

2s的制备

3-(丙酰基氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过与2r的制备中所用的相似方法从2p和丙酸制备。NMR(DMSO-d₆)δ 11.93(s，1H)，10.96(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(t，1)，7.52(d，1H)，7.44(d，1H)，4.42(d，2H)，3.30(t，2H)，3.22(t，2H)，2.35(五重峰，2H)，2.22(q，2H)，1.11(t，3H)。MS m/e 360(M-H)^-。

实施例51

2t的制备

3-(丁酰基氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过与2r的制备类似的方法从2p和丁酸制备。NMR(DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)，10.96(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40(t，1)，7.52(d，1H)，7.42(d，1H)，4.42(d，2H)，3.35(t，2H)，3.26(t，2H)，2.28(五重峰，2H)，2.15(t，2H)，1.60(m，2H)，0.89(t，3H)。MS m/e 374(M-H)^-。

实施例52

2u的制备

3-(苯甲酰基氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过与对于2r的制备所述类似的方法从2p和苯甲酸制备。NMR(DMSO-d₆)δ 11.94(s，1H)，10.95(s，1H)，9.18(t，1H)，9.82(s，1H)，7.95(d，1H)，7.50(m，6H)，4.67(d，2H)，3.27(t，2H)，3.19(t，2H)，2.30(五重峰，2H)。MS m/e 408(M-H)^-。

实施例53

2v的制备

3-(N-(2-(N-Boc-氨基)乙酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过与2r的制备对于所述类似的方法从2p和BOC-甘氨酸制备。NMR(DMSO-d₆)δ 11.93(s，1H)，10.96(s，1H)，8.71(s，1H)，8.38(t，1)，7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，6.96(br.s，1H)，4.45(d，2H)，3.61(d，2H)，3.27(t，2H)，3.19(t，2H)，2.33(五重峰，2H)，1.40(s，9H)。MS m/e 461(M-H)^-。

实施例54

2w的制备

3-(N-(4-(N-Boc-氨基)丁酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过与2r对于所述相似的方法从2p和BOC-4-氨基丁酸制备。NMR(DMSO-d₆)δ 11.87(s，1H)，10.90(s，1H)，8.70(s，1H)，8.36(t，1)，7.52(d，1H)，7.43(d，1H)，6.77(br.s，1H)，4.41(d，2H)，3.24(t，2H)，3.17(t，2H)，2.93(q，2H)，2.29(五重峰，2H)，2.15(t，2H)，1.65(五重峰，2H)，1.37(s，9H)。MS m/e 489(M-H)^-。

实施例55

2x的制备

3-(N-(2-(氨基)乙酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

通过用含2M HCl的二氧杂环己烷处理2v制备这个化合物。NMR(D₂O)δ 7.40(s，1H)，7.07(d，1H)，6.89(d，1H)，4.32(br.s，2H)，3.90(br.s，2H)，3.76(m，4H)，1.99(m，4H)，1.65(m，2H)。MS m/e 363(M+H)⁺。

实施例56

2y的制备

3-(N-(4-(氨基)丁酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过用含2M HCl的二氧杂环己烷处理2w制备这个化合物。NMR(D₂O)δ 7.36(s，1H)，7.03(d，1)，6.85(d，1H)，4.26(s，2H)，3.84(t，2H)，3.76(m，2H)，3.68(t，2H)，3.09(t，2H)，2.45(t，2H)，2.02(m，4H)。2.15(t，2H)，1.61(m，2H)。MS m/e 391(M+H)⁺。

实施例57

2z的制备

3-(N-(3-(甲氧羰基)丙酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过与对于2r的制备所述类似的方法从2p和琥珀酸单甲酯制备。MS m/e 418(M-H)^-。

实施例58

2aa的制备

3-(N-(4-(甲氧羰基)丁酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

通过与对于2r的制备所述类似的方法从2p和戊二酸单甲酯制备。MS m/e 432(M-H)^-。

实施例59

2ab的制备

3-(N-(3-(羧基)丙酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

向3-(氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮盐酸盐(9.8mg，0.029mmol)和NMM(9uL，0.082mmol)在DMF(0.2mL)中的悬浮液加入琥珀酸酐(3.1mg，0.031mmol)。固体在30分钟内溶解，然后形成新的沉淀在1小时之后，加入1M HCl。收集沉淀物，用水漂洗，然后干燥，得到产物2ab(11.4mg，98％收率)，为黄色固体。MS m/e 404(M-H)^-。

实施例60

2ac的制备

3-(N-(4-(羧基)丁酰基)氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮

通过与对于2ab所述相似的方法从戊二酸酐制备。MS m/e418(M-H)^-。

实施例61

2ad的制备

3-(N-Boc-氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮。

向3-(氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7-二酮盐酸盐(2p，15mg，0.045mmol)和二碳酸二叔丁酯(18mg，0.082mmol)在DMF(1mL)的混合物加入NMM(14mg，0.14mmol)。在2小时，将混合物过滤，并且加入水(5mL)。收集沉淀物并且用3％柠檬酸、饱和NaHCO₃、和水漂洗，然后干燥，得到产物(12mg，67％收率)，为带金色的棕色固体。这个固体可以通过硅胶上的色谱法纯化(EtOAc)，得到黄色固体。NMR(CDCl₃)δ 8.78(s，1H)，8.34(s，1H)，7.49(m，1H)，7.31(m，1H)，5.00(m，1H)，4.51(s，1H)，3.40(t，2H)，3.16(t，2H)，2.39(五重峰，2H)，1.53(s，9H)。MS m/e 404(M-H)^-。

实施例62

2ae的制备。

在0℃向5a(0.1g，0.36mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液缓慢加入氯磺酸(0.05g，0.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌另外的30分钟，然后室温搅拌过夜并且过滤。残余物依次用二氯甲烷和乙醚洗涤。然后将其通过制备性HPLC纯化，得到0.008g的2ae。化合物2ae为黄色无定形固体；R_t 4.89分钟(宽)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.10(s，1H)，7.75(d，1H)，7.40(d，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.50(s，1H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 355(M-H)。

实施例62a

2af的制备。

向实施例5a(26mg，0.10mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(15mg，0.11mmol)。将混合物在搅拌室温18小时然后滴加到搅拌的含水(10ml)的烧瓶中。通过抽吸过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤(3×5ml)并且干燥到恒重，得到15mg(52％)的标题化合物，为灰白色固体。MS：m/e＝295/297(M+H)⁺。

实施例62b

2ag的制备

将实施例5c(305mg，1.06mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15ml)和浓盐酸(15)中的浆状物加热回流72小时。通过旋转蒸发除去二氧杂环己烷并且通过抽吸过滤收集产物，用水洗涤到中性并且空气干燥到恒重，得到315mg(97％)的标题化合物，为棕褐色到浅棕色固体。MS：m/e＝305(M-H)⁺。

实施例62c

2ah的制备

向实施例2ag(75mg，0.25mmol)在DMF(5ml)和乙醇(1ml)中的溶液加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，在己烷中，0.6ml，1.2mmol)的溶液。在搅拌4小时之后，加入几滴冰醋酸，真空除去溶剂并将残余物在水(5ml)中打浆并且冻干，得到11mg(91％)的标题化合物，为棕褐色到浅棕色固体。MS：m/e＝319(M-H)⁺。

实施例62d

2ai的制备

向实施例2ag(20mg，0.065mmol)在DMF(3ml)中的溶液加入1-羟基苯并三唑(HOBt，13mg，0.098)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP，43mg，0.098mmol)。将混合物搅拌2小时，加入N，N-二甲基乙二胺(9mg，0.098mmol)并且继续搅拌1-3小时，或直到通过HPLC分析认为完成。将混合物浓缩为油状残余物，用乙醚充分洗涤，溶解在0.5N HCl(5ml)中，过滤为澄清并且冷冻干燥，得到25mg(93％)的标题化合物。MS：m/e＝377(M+H)⁺。

实施例62e

2aj的制备

这个化合物根据上述对于实施例2ai所述的方法制备。从2ag(20mg，0.065mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(13mg，0.098mmol)得到29mg(97％)的标题化合物。MS：m/e＝419(M+H)⁺。

实施例62f

2ak的制备

这个化合物根据上述对于实施例2ai所述的方法制备不同之处在于通过实现产物分离用乙酸乙酯稀释反应混合物(15ml)并且用乙酸乙酯(2x5ml)和乙醚(5ml)洗涤得到的沉淀物。从实施例2ag(20mg，0.065mmol)和吗啉(7mg，0.078mmol)得到4mg(17％)的标题化合物，为褐色固体。MS：376(M+H)⁺。

实施例62g

2al的制备

这个化合物根据上述对于实施例2ai所述的方法制备，不同之处在于通过蒸发DMF，将残余物与甲醇(3ml)搅拌并且用50％甲醇/乙醚(5ml)和乙醚(5ml)洗涤得到的沉淀物实现产物分离。从实施例2ag(20mg，0.065mmol)和4-(N-甲基-氨基甲基)吡啶(12mg，0.098mmol)得到18mg(67％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS：411(M+H)⁺。

实施例62h

2am的制备

这个化合物根据上述对于2ai所述的方法制备实施例，不同之处在于通过蒸发DMF，将残余物与50％甲醇/乙醚(2ml)搅拌并且用乙醚(2x3ml)洗涤得到的沉淀物实现产物分离。从实施例2ag(20mg，0.065mmol)和N-甲基组胺二盐酸盐(21mg，0.104mmol)得到5mg(19％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS：414(M+H)⁺。

实施例62i

2an的制备

这个化合物根据上述对于实施例2ai所述的方法制备。从实施例2ag(20mg，0.065mmol)和2-(N-甲基-氨基甲基)吡啶(13mg，0.104mmol)得到27mg(99％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS：m/e 411(M+H)⁺。

实施例62j

2ao的制备

5-三异丙基甲硅烷基氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚(0.4g，1mmol)和马来酰亚胺(0.15g，1.6mmol)在乙酸中的混合物在室温搅拌24小时。将混合物减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷，用10％NaHCO₃溶液洗涤并且干燥(MgSO₄)。通过过滤除去干燥剂并将溶剂浓缩，得到0.31gMS：m/e 451(M-H)⁺。向含狄尔斯-阿德耳加成物(1.2g，2.6mmol)的HOAc(60mL)加入30％H₂O₂(15mL)，随后在50℃加热90分钟。将混合物浓缩然后加入水并且收集棕褐色固体，1.07g；MS：m/e 447(M-H)⁺。将在CH₃CN(40mL)中的上述咔唑(0.3g，0.66mmol)和TBAF(1.67mL的1M溶液，1.67mmol)搅拌0.5小时在室温。将溶剂减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层干燥(MgSO₄)并且浓缩，得到0.13g的2ao。MS：m/e 291(M-H)^-。

实施例62k

2ap的制备

这个化合物通过如对于2ao或1a所述相同的通用方法制备，从5-甲氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚开始，得到2ap。MS m/e＝305(M-H)。

实施例621

2aq的制备

这个化合物通过如对于2ao或1a所述相同的通用方法制备，从5-乙氧基乙氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚开始，得到2aq。MSm/e＝363(M-H)。

实施例62m

2ar的制备

这个化合物通过如对于2ao或1a所述相同的通用方法制备，从5-二乙基氨基乙基氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚开始，得到标题化合物。MS m/e＝392(M-H)⁺。

实施例62n

2as的制备

这个化合物通过如对于2ao或1a所述相同的通用方法制备，从5-二甲基氨基乙基氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚开始，得到标题化合物。MS m/e＝378(M+H)。

实施例62o

2at的制备

这个化合物通过如对于2ao或1a所述相同的通用方法制备，从5-吗啉基乙氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚开始，得到标题化合物。MS m/e＝406(M+H)。

实施例62p-62x

2au-2bc的数据

表9

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62p	2au	333(M-H)^-
62q	2av	303(M+H)⁺	62p	2au	333(M-H)^-
62q	2av	303(M+H)⁺	62r	2aw	305(M-H)^-
62s	2ax	319(M-H)^-	62r	2aw	305(M-H)^-
62s	2ax	319(M-H)^-	62t	2ay	279(M+H)⁺
62u	2az	303(M-H)^-	62t	2ay	279(M+H)⁺
62u	2az	303(M-H)^-	62v	2ba	361(M-H)^-
62w	2bb	347(M-H)^-	62v	2ba	361(M-H)^-
62w	2bb	347(M-H)^-	62x	2bc	314(M-H)^-

实施例62y

2bd的制备

根据Neubert和Fishel[Org.Synth.Col.Vol.7，420-424(1990)]的羧化方法。在20℃将草酰氯(1.0mL，1.45g，11.4mmol)加入到搅拌的氯化铝(1.50g，11.3mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的悬浮液中。在1分钟之后，加入1a(1.00g，3.62mmol)并将混合物搅拌40分钟，然后倾倒在20g的冰和水中(气体放出)并且搅拌10分钟。通过真空过滤收集沉淀物并且用水、1M HCl、和水漂洗，然后干燥，得到1.11g(95％收率)的粗的2bd，含17％的二聚体酮杂质。如下得到2bd的纯的样品，悬浮于稀的Na₂CO₃水溶液中并且过滤，随后用HCl酸化。在几天之后，得到的凝胶体产生固体沉淀物，将其收集并且干燥。MS m/e 319(M-H)^-；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.29(2H，m)，3.18(2H，t)，3.26(2H，t)，7.62(1H，d)，8.11(1H，d)，9.48(1H，s)，11.02(1H，s)，12.27(1H，s)。

实施例62z-62ad

2be-2bi的数据

表10

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62z	2be	320(M+H)⁺
62aa	2bf	289(M-H)^-	62z	2be	320(M+H)⁺
62aa	2bf	289(M-H)^-	62ab	2bg	392(M+H)⁺
62ac	2bh	318(M-H)^-	62ab	2bg	392(M+H)⁺
62ac	2bh	318(M-H)^-	62ad	2bi	333(M-H)^-

实施例62ae

2bj的制备

将NaBH₃CN(60mg，0.95mmol)加入到2p的盐酸盐(300mg，0.88mmol)和甲醛水溶液(0.10mL，37％，1.23mmol)在水(6mL)中的溶液中。在2.5小时之后，将溶液用饱和Na₂CO₃碱化。收集沉淀物，用水漂洗，并且干燥，得到2bj(207mg，71％收率)。MS m/z 334(M+H)⁺，289(M-Me₂N)⁺NMR(DMSO-d₆)δ 2.30(2H，m)，3.18(2H，t)，3.26(2H，t)，4.08(2H，br.)，7.58(2H，Abq)，8.82(1H，s)，10.95(1H，s)，12.01(1H，s)。

实施例62af-62as

用于制备2bk-2bx的通用方法

表11

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62af	2bk	334(M+H)⁺
62ag	2bl	390(M+H)⁺	62af	2bk	334(M+H)⁺
62ag	2bl	390(M+H)⁺	62ah	2bm	362(M+H)⁺
62ai	2bn	418(M+H)⁺	62ah	2bm	362(M+H)⁺
62ai	2bn	418(M+H)⁺	62aj	2bo	486(M+H)⁺
62ak	2bp	362(M+H)⁺	62aj	2bo	486(M+H)⁺
62ak	2bp	362(M+H)⁺	62al	2bq	396(M+H)⁺
62am	2br	348(M+H)⁺	62al	2bq	396(M+H)⁺
62am	2br	348(M+H)⁺	62an	2bs	418(M+H)⁺
62ao	2bt	320(M+H)⁺	62an	2bs	418(M+H)⁺
62ao	2bt	320(M+H)⁺	62ap	2bu	348(M+H)⁺
62aq	2bv	376(M+H)⁺	62ap	2bu	348(M+H)⁺
62aq	2bv	376(M+H)⁺	62ar	2bw	360(M+H)⁺
62as	2bx	374(M+H)⁺	62ar	2bw	360(M+H)⁺

实施例62at-62ba

用于制备2by-2cf的通用方法

表12

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62at	2by	416(M+H)⁺
62au	2bz	448(M+H)⁺	62at	2by	416(M+H)⁺
62au	2bz	448(M+H)⁺	62av	2ca	475(M-H)^-
62aw	2cb	377(M-H)^-	62av	2ca	475(M-H)^-
62aw	2cb	377(M-H)^-	62ax	2cc	482(M-H)^-
62ay	2cd	444(M-H)^-	62ax	2cc	482(M-H)^-
62ay	2cd	444(M-H)^-	62az	2ce	356(M+Na)
62ba	2cf	336(M+H)	62az	2ce	356(M+Na)

实施例62bb

2cg的制备

在0℃将草酰氯(0.010mL，14.5mg，0.114mmol)加入到含粗品2bd(28mg，0.0875mmol)的DMF(0.28mL)中。在20℃经过1小时之后，在氮气流下除去过量的HCl并且加入2-(N，N-二甲基氨基)乙基胺(24mg，0.27mmol)。在1小时之后，收集沉淀物，干燥，并且悬浮在0.5mL0.1M HCl中。将沉淀物(包括粗品起始原料的二聚体酮)抛弃并将上层清液冻干，得到2cg的盐酸盐。MS m/z 391(M+H)⁺；NMR(DMSO-d₆)δ 2.31(2H，m)，2.88(6H，d)，3.20(2H，t)，3.27(2H，t)，7.62(1H，d)，8.04(1H，d)，8.71(1H，br.S)，9.37(1H，s)，9.65(1H，br.s)，11.02(1H，s)，12.24(1H，s)。

实施例62bc-62ca

用于制备2ch-2df的通用方法

表13

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	62bc	2ch	405(M+H)
62bd	2ci	411(M+H)	62bc	2ch	405(M+H)
62bd	2ci	411(M+H)	62be	2cj	414(M+H)
62bf	2ck	451(M+H)	62be	2cj	414(M+H)
62bf	2ck	451(M+H)	62bg	2cl	411(M+H)
62bh	2cm	431(M+H	62bg	2cl	411(M+H)
62bh	2cm	431(M+H	62bi	2cn	433(M+H
62bj	2co	376(M-H)	62bi	2cn	433(M+H
62bj	2co	376(M-H)	62bk	2cp	388(M-H)
62bl	2cq	403(M+H)	62bk	2cp	388(M-H)
62bl	2cq	403(M+H)	62bm	2cr	404(M+H)
62bn	2cs	388(M+H)	62bm	2cr	404(M+H)
62bn	2cs	388(M+H)	62bo	2ct	418(M+H)
62bp	2cu	405(M+H)	62bo	2ct	418(M+H)
62bp	2cu	405(M+H)	62bq	2cv	425(M+H)
62br	2cw	439(M+H)	62bq	2cv	425(M+H)
62br	2cw	439(M+H)	62bs	2cx	425(M+H)
62bt	2cy	431(M+H)	62bs	2cx	425(M+H)
62bt	2cy	431(M+H)	62bu	2cz	392(M+H)
62bv	2da	392(M+H)	62bu	2cz	392(M+H)
62bv	2da	392(M+H)	62bw	2db	446(M+H)
62bx	2dc	408(M+H)	62bw	2db	446(M+H)
62bx	2dc	408(M+H)	62by	2dd	400(M-H)
62bz	2de	333(M-H)	62by	2dd	400(M-H)
62bz	2de	333(M-H)	62ca	2df	412(M+H)

实施例63

3a的制备。

将2e(0.03g，0.08mmol)，硫脲(0.006g，0.08mmol)和乙醇(1mL)的混合物在密封管中在70℃加热1小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，分别用冷的乙醇和乙醚洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.025g的3a。化合物3a的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.68分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.00(s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.00(s，1H)，3.50(宽峰，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 375(M+H)。

实施例64

3b的制备。

2e(0.05g，0.13mmol)、硫基乙酰胺(0.01g，0.13mmol)和乙醇(1mL)的混合物在密封管中在70℃加热1小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，分别用冷的乙醇和乙醚洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.025g的3b。化合物3b的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.14分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.00(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.70(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 374(M+H)。

实施例65

3e的制备。

将2e(0.03g，0.07mmol)、Boc-L-硫基瓜氨酸-OtBu(0.01g，0.13mmol)和乙醇(1mL)的混合物在密封管中在70℃加热1小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.010g的3e。化合物3e的特征在于为黄色无定形固体；R_t 12.23分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，10.90(s，1H)，9.20(s，1H)，8.20(宽峰，3H)，8.00(d，1H)，7.80(宽峰，1H)，7.50(d，1H)，6.80(s，1H)，4.00(m，1H)，3.50(宽峰，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.70(宽峰，4H)；MS m/e 646(M+H)。

实施例66

3c的制备。

将3b(0.051g，0.136mmol)、N-溴琥珀酰胺(0.027g，0.152mmol)和DMF(3mL)的混合物在室温搅拌72小时，倾倒在冷的MeOH(6mL)中并且过滤。沉淀的固体用少量的冷的甲醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.041g的3c。化合物3c的特征在于为黄色无定形固体；R_t 12.90分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，10.90(s，1H)，9.40(s，1H)，8.00(d，1H)，7.60(s，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.70(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 452和454(M+H，由于溴的不同同位素)。

实施例67

3d的制备

将实施例2f(0.1g，0.24mmol)，硫脲(0.03g，0.4mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热过夜。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇和乙醚洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.075g的3d。化合物3d的特征在于为黄色无定形固体；R_t 8.07分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.00(s，1H)，8.80(b，2H)，7.70(dd，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.40(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 389(M+H)。

实施例68

3f的制备。

将3e(0.060g，0.093mmol)、三氟乙酸(1mL)和水(2滴)的混合物在室温搅拌2小时。除去过量的试剂并将残余物与乙酸乙酯(5mL)研磨，得到固体。过滤并且在高真空下干燥得到0.048g的3f。化合物3f的特征在于为黄色无定形固体。R_t 6.64分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，10.90(s，1H)，9.20(s，1H)，7.90(d，1H)，7.60(d，1H)，6.90(s，1H)，3.70(宽峰，1H)，3.60(宽峰，4H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.70(宽峰，4H)；MS m/e 490(M+H)。

实施例69

3g的制备。

将2e(0.053g，0.133mmol)，2-亚胺基-4-硫基缩二脲(0.017g，0.144mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在70℃加热过夜。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.055g的3g。化合物3g的特征在于为黄色无定形固体；R_t 8.25分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，10.90(s，1H)，9.30(s，1H)，8.20(宽峰，4H)，8.00(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)；MS m/e 417(M+H)。

实施例70

3h的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)、甲基硫脲(0.016g，0.133mmol)和乙醇(3mL)的混合物在75-80℃在密封管中加热1小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.03g的3小时。化合物3h的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.92分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.50(d，1H)，7.00(s，1H)，3.75(宽峰，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.40(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 389(M+H)。

实施例71

3i的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)、乙酰基硫脲(0.012g，0.133mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热1小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.044g的3i。化合物3i的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.57分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.00(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，2.10(s，3H)。MS m/e 415(M-H)。

实施例72

3j的制备

将2e(0.037g，0.093mmol)，N-苄基氧基硫基甘氨酰胺(0.028g，0.125mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热1小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤并用乙醚洗涤，得到0.029g的3j。化合物3j的特征为棕色无定形固体；R_t 12.81分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.30(t，1H)，8.00(d，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，1H)，7.30(m，5H)，5.00(s，2H)，4.50(宽峰，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e545(M+Na)，523(M+H)。

实施例73

3k的制备

将3j(0.06g，0.115mmol)和含30％HBr的HOAc(0.8mL)的混合物在室温搅拌30分钟。除去过量的试剂并且将残余物与乙醚研磨，得到0.052g的3k。化合物3k的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.36分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.60(宽峰，3H)，8.10(d，1H)，8.00(s，1H)，7.60(d，1H)，4.50(宽峰，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 389(M+H)。

实施例74

3l的制备

将2e(0.2g，5.037mmol)，乙酰基胍(0.153g，1.51mmol)和DMF(3mL)的混合物在密封管中在60℃加热1.5小时，高真空浓缩并且与水研磨，得到0.189g的粗的物质。将这个物质用热乙醇洗涤(3×75mL)并且在高真空下干燥，得到0.039g的3l。化合物3l的特征为棕色无定形固体；R_t 7.41分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.80(s，1H)，11.60(s，1H)，11.30(s，1H)，10.80(s，1H)，9.10(s，1H)，7.80(d，1H)，7.50(d，1H)，7.20(s，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，2.10(s，3H)。MS m/e400(M+H)。

实施例75

3m的制备

在室温向3k(0.015g，0.032mmol)和三乙胺(0.007g，0.07mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入甲烷磺酰氯(0.004g，0.035mmol)。将混合物搅拌30分钟，倾倒在冰-水(1mL)上并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.005g的3m。化合物3m的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.95分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.10(m，2H)，7.80(s，1H)，7.60(d，1H)，4.50(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.40(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 489(M+Na)，467(M+H)。

实施例76

3n的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入乙酰氯(0.007g，0.09mmol)。将混合物搅拌30分钟，倾倒在冰-水(1mL)上并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.01g的3n。化合物3n的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.31分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(t，1H)，8.00(d，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，1H)，4.60(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.90(s，3H)。MS m/e 453(M+Na)，431(M+H)。

实施例77

3o的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.01g，0.094mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入异氰酸乙酯(0.0066g，0.09mmol)。将混合物搅拌30分钟，倾倒在冰-水(1mL)上并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.008g的3o。化合物3o的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.38分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.00(d，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(宽峰，1H)，6.70(宽峰，1H)，4.50(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，3.10(q，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.00(t，3H)。MS m/e 482(M+Na)，460(M+H)、

实施例78

3p的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)，2-(叔丁烷磺酰基)硫基乙酰胺(0.026g，0.132mmol)和乙醇(2mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热过夜。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用乙酸乙酯和乙醚洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.02g的3p。化合物3p的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.73分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(s，1H)，7.60(d，1H)，5.00(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.30(s，9H)。MS m/e 516(M+Na)，494(M+H)。

实施例79

3q的制备

将2e(0.05g，0.126mmol)、2-(叔丁氧基羰基)硫基乙酰胺(0.024g，0.137mmol)和乙醇(2mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热过夜。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用乙酸乙酯和乙醚洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.02g的3q。化合物3q黄色无定形固体；R_t14.48分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.60(d，1H)，5.50(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.20(s，9H)。MS m/e 496(M+Na)，474(M+H)。

实施例80

3r的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入异戊酰氯(0.011g，0.094mmol)。将混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，与水(1mL)研磨并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.019g的3r。化合物3r的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.25分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(t，1H)，8.00(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，4.60(d，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.20(m，3H)，2.00(宽峰，2H)，0.90(d，6H)。MS m/e 495(M+Na)，473(M+H)。

实施例81

3s的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入丙酰氯(0.009g，0.094mmol)。将混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，与水(1mL)研磨并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.019g的3s。化合物3s的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.97分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(t，1H)，8.00(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，4.60(d，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，4H)，1.00(d，3H)。MS m/e467(M+Na)，445(M+H)。

实施例82

3t的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入异丁酰氯(0.010g，0.094mmol)。将混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，与水(1mL)研磨并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.007g的3t。化合物3t的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.52分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(宽的三重峰，1H)，8.00(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，4.60(d，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，3.00(m，1H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.00(d，6H)。MS m/e 481(M+Na)，458(M+H)。

实施例83

3u的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入丁酰氯(0.010g，0.094mmol)。将混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，与水(1mL)研磨并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.019g的3u。化合物3u的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.64分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(宽的三重峰，1H)，8.00(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，4.60(d，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，2.10(t，2H)，1.50(m，2H)，0.70(t，3H)。MS m/e 481(M+Na)，458(M+H)。

实施例84

3v的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入戊酰氯(0.011g，0.094mmol)。将混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，与水(1mL)研磨并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.021g的3v。化合物3v的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.40分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(t，1H)，8.00(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，4.60(d，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，2.10(t，2H)，1.50(m，2H)，1.20(m，2H)，0.70(t，3H)。MS m/e 495(M+Na)，473(M+H)。

实施例85

3w的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入环丙烷羰基氯(0.010g，0.094mmol)。将混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，与水(1mL)研磨并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.017g的3w。化合物3w的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.34分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，9.00(宽的三重峰，1H)，8.00(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，4.60(d，2H)，3.25(m，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.60(m，1H)，0.70(宽峰，4H)。MS m/e 479(M+Na)，457(M+H)。

实施例86

3x的制备

在室温向3k(0.04g，0.085mmol)和三乙胺(0.019g，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物加入环戊烷羰基氯(0.012g，0.094mmol)。将混合物搅拌过夜，旋转蒸发浓缩，与水(1mL)研磨并且过滤。残余物用水和乙醚洗涤并且干燥，得到0.016g的3x。化合物3x的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.59分钟。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(宽的三重峰，1H)，8.00(d，1H)，7.75(s，1H)，7.50(d，1H)，4.50(d，2H)，3.25(m，4H)，2.60(m，1H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.80-1.30(m，8H)。MS m/e 507(M+Na)，485(M+H)。

实施例87

3y的制备

将2e(0.042g，0.106mmol)、2-(叔丁基羰基氧基)硫基乙酰胺(0.022g，0.126mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热2小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤并用冷的乙醇洗涤若干次。将合并的滤液和洗液高真空浓缩，得到0.018g的3y。化合物3y的特征在于为黄色无定形固体；R_t 15.67分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.60(d，1H)，5.50(s，2H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.20(s，9H)。MS m/e 472(M-H)。

实施例88

3z的制备

将2e(0.04g，0.1mmol)、2-(甲基磺酰基)硫基乙酰胺(0.019g，0.12mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热2小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.033g的3z。化合物3z的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.24分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(s，1H)，7.60(d，1H)，5.20(s，2H)，3.60(s，3H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 450(M-H)。

实施例89

3aa的制备

将2e(0.044g，0.1108mmol)、异恶唑-5-硫基甲酰胺(0.017g，0.1328mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热2小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.036g的3aa。化合物3aa的特征在于为黄色无定形固体；R_t 13.77分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.80(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(d，1H)，7.20(s，1H)，3.25(2组宽峰4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 425(M-H)。

实施例90

3ab的制备

将2e(0.044g，0.1108mmol)、N-[3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]硫脲(0.032g，0.1344mmol)和乙醇(3mL)的混合物在密封管中在75-80℃加热2小时。在冷却时，出现沉淀物，将其过滤，用冷的乙醇洗涤若干次并且在高真空下干燥，得到0.053g的3ab。化合物3ab的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.88分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)光谱比较复杂。MS m/e 537(M+H)。

实施例91

4a的制备。

将2e(0.042g，0.106mmol)、L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.028g，0.169mmol)和N-甲基吗啉(0.032g，0.32mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在60℃搅拌4小时，倾倒在冰和水的混合物(约20g)中并且过滤。然后将滤液提取到乙酸乙酯-THF中(1:1，2×20mL)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并且浓缩，得到残余物，其在与乙酸乙酯(4mL)研磨时得到0.008g的4a。化合物4a的特征在于为黄色无定形固体；R_t 8.82分钟(宽)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，4.30(d，1H)，4.10(d，1H)，3.60(m，1H)，3.50(s，3H)，3.25(2组三重峰，4H)，2.70(q，1H)，2.25(宽的多重峰，2H)，2.10(m，1H)，1.70(m，4H)；MS m/e 446(M+H)。

实施例92

4b的制备

将2e(0.1g，0.25mmol)、L-Pro-OtBu(0.048g，0.28mmol)、三乙胺(0.028g，0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时，倾倒在冰-水(4mL)上并且过滤。残余物分别用水和乙醚洗涤，并且在高真空下干燥，得到0.068g的4b。化合物4b的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.73分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.50(s，1H)，8.20(d，1H)，7.60(d，1H)，4.20(dd，2H)，3.50(m，1H)，3.30(m，1H)，3.25(2组三重峰，4H)，3.00(m，1H)，2.80(m，1H)，2.25(宽的多重峰，2H)，2.00(m，1H)，1.80(m，2H)，1.30(s，9H)。MS m/e 488(M+H)。

实施例93

4c的制备

将4b(0.063g，0.13mmol)和TFA(1mL)的混合物在室温搅拌过夜。除去过量的试剂并且残余物与乙酸乙酯研磨，得到0.05g的4c。化合物4c的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.64分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.20(d，1H)，7.60(d，1H)，4.80(dd，2H)，4.20(宽峰，1H)，3.50(宽峰，1H)，3.40-2.80(m，6H)，2.25(宽的多重峰，2H)。2.00(m，4H)。MS m/e 432(M+H)。

实施例94

4d的制备

将2m(0.02g，0.053mmol)、NMM(0.011g，0.1mmol)、TBTU(0.034g，0.1mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物搅拌5分钟。向反应烧瓶加入H₂N(CH₂)₂NHtBoc(0.01g，0.054mmol)在DMF(1mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。然后将其倾倒在水(5mL)中并且过滤。残余物分别用少量的水和乙醚洗涤，并且在高真空下干燥，得到0.015g的4d。化合物4d的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.19分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，8.00(宽峰，1H)，7.50(d，1H)，6.70(宽峰，1H)，3.40-2.70(一系列多重峰，8H)，2.50(m，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.20(s，9H)。MS m/e 517(M-H)。

实施例95

4e的制备

4d(0.012g，0.02mmol)和含4N HCl的二氧杂环己烷(3mL)的混合物在室温搅拌30分钟并且过滤。残余物用少量的二氧杂环己烷和乙醚洗涤并且在高真空下干燥，得到0.008g的4e。化合物4e的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.23分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.30(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，8.20(宽的三重峰，1H)，8.00(宽峰，3H)，7.60(d，1H)，3.40-2.50(一系列多重峰，12H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 417(M-H)。

实施例96

4f的制备

这个化合物根据与对于4d所述相似的方法制备。相应地，2m(0.05g)和吗啉(0.015g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.012g的4f。化合物4f的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.84分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.50(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(d，1H)，3.70-3.00(一系列多重峰，14H)，2.70(m，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 444(M-H)。

实施例97

4g的制备

这个化合物以与对于4d所述相同的方式制备。相应地，2m(0.05g)和乙醇胺(0.011g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.027g的4g。化合物4g的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.62分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90(宽峰，1H)，7.50(d，1H)，4.60(t，1H)，3.50-3.00(一系列多重峰，10H)，2.50(t，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 418(M-H)。

实施例98

4h的制备

这个化合物以与对于4d所述相同的方式制备。相应地，2m(0.05g)和L-Pro-OtBu(0.030g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.058g的4h。化合物4h的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.58分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，4.60和4.20(2组旋转异构的多重峰，1H)，3.70-1.70(一系列多重峰，16H)，1.50和1.30(2组旋转异构的单峰，9H)。MS m/e 528(M-H)。

实施例99

4i的制备

这个化合物以与对于4d所述的相同方式制备。相应地，2m(0.05g)和二乙基胺(0.013g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.030g的4i。化合物4i的特征在于为黄色无定形固体；R_t 9.95分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，3.50-3.00(一系列多重峰，10H)，2.70(m，2H)，2.20(m，2H)，1.20和1.00(2组旋转异构的三重峰，6H)。MS m/e 430(M-H)。

实施例100

4j的制备

将4h(0.05g，0.09mmol)、TFA(1mL)和H₂O(2滴)的混合物在室温搅拌45分钟。除去过量的试剂并将残余物与甲醇研磨。将沉淀的固体过滤，用乙醚洗涤并且在高真空下干燥，得到0.017g的4j。化合物4j的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.99分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，4.60和4.20(2组旋转异构的多重峰，1H)，3.70-1.70(一系列多重峰，16H)。MSm/e 472(M-H)。

实施例101

4k的制备

在0℃向AlCl₃(0.8g，0.006mol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液加入2，3-吡嗪二羧酸酐(0.49g，0.0033mol)并将混合物搅拌5分钟。向反应烧瓶缓慢加入1a(0.3g，0.0011mol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的悬浮液。除去冷却浴并且将混合物在室温搅拌过夜；反应混合物的TLC显示有未反应的起始原料。然后将反应混合物在80℃加热72小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl的混合物(10mL)上并且过滤。残余物分别用水和乙醚洗涤并且在真空下干燥，得到0.372g的4k。化合物4k的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.29分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.30(s，1H)，11.00(s，1H)，9.20(s，1H)，9，00(s，2H)，8.00(d，1H)，7.60(d，1H)，3.25(2sets of m，4H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e 425(M-H)。

实施例102

4l的制备

将2m(0.05g，0.133mmol)、肼(0.006g)和乙醇的混合物在密封管中在80℃加热，冷却到0℃并且过滤。残余物分别用冷的乙醇和乙醚洗涤，并且在高真空下干燥，得到0.023g的4l。化合物4l的特征在于为黄色无定形固体；R_t 8.03分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.00(s，1H)，10.90(s，1H)，10.80(s，1H)，9.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.50(d，1H)，3.40-3.25(3 sets of t，6H)，2.50(t，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e371(M-H)。

实施例103

4m的制备

这个化合物根据对于41所述的相同方法制备。相应地，2m(0.05g)和甲基肼(0.012g)之间在乙醇中的反应生成0.017g的4m。化合物4m的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.21分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.10(s，1H)，11.00(s，1H)，9.20(s，1H)，8.00(d，1H)，7.50(d，1H)，3.40-3.25(m，6H)，2.60(t，2H)，2.50(s，3H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e385(M-H)。

实施例104

4n的制备

在0℃向AlCl₃(0.667g，0.005mol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液加入戊二酸酐(0.57g，0.005mol)并将混合物搅拌5分钟。向反应烧瓶缓慢加入1a(0.276g，0.001mol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的悬浮液。除去冷却浴并且将混合物在室温搅拌过夜；反应混合物的TLC显示有未反应的起始原料。然后将反应混合物在80℃加热24小时，倾倒在冰(约10g)和2N HCl(10mL)的混合物上并且过滤。残余物分别用水和乙醚洗涤并且在真空下干燥，得到0.243g的4n。化合物4n的特征在于为黄色无定形固体；R_t 8.84分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.30(s，1H)，12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，3.50-3.25(m，6H)，2.30(t，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)，2.00(m，2H)。MSm/e 389(M-H)。

实施例105

4o的制备

这个化合物根据与对于4d相同的方法制备。相应地，2m(0.03g)和L-Pro-NH₂(0.016g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.007g的4o。化合物4o的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.61分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，7.20(d，1H)，6.80(s，1H)，4.40和4.20(2组旋转异构的多重峰，1H)，3.70-2.50(一系列多重峰，10H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.80(m，4H)。MS m/e 471(M-H)。

实施例106

4p的制备

这个化合物根据与对于4d相同的方法制备。相应地，2m(0.03g)和哌啶(0.009g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.011g的4p。化合物4p的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.61分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，3.50(m，2H)，3.30-3.00(m，8H)，2.60(m，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.60(宽的多重峰，4H)，1.40(宽的多重峰，2H)。MS m/e442(M-H)。

实施例107

4q的制备

这个化合物根据对于4d所述的相同方法制备。相应地，2m(0.1g)和4-叔丁氧基羰基哌嗪(0.1g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.112g的4q。化合物4q的特征在于为黄色无定形固体；R_t 11.87分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，3.50-2.70(一系列多重峰，16H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.40(s，9H)。MS m/e 543(M-H)。

实施例108

4r的制备

肼4q(0.1g，0.184mmol)和含4N HCl的二氧杂环己烷(3mL)的混合物在室温搅拌30分钟并且过滤。残余物用少量的二氧杂环己烷和乙醚洗涤并且在高真空下干燥，得到0.071g的4r。化合物4r的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.68分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，9.30(2组宽峰2H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，3.70-2.80(一系列多重峰，16H)，2.25(宽的多重峰，2H)。MS m/e443(M-H)。

实施例109

4s的制备

这个化合物根据对于4d所述的相同方法制备。相应地，2m(0.05g)和七亚甲基亚胺(0.02g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.037g的4s。化合物4s的特征在于为黄色无定形固体；R_t 12.95分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，3.50(m，2H)，3.30-3.00(m，8H)，2.60(m，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.80(宽的多重峰，2H)，1.60(2 sets of m，8H)。MS m/e 470(M-H)。

实施例110

4t的制备

这个化合物根据对于4d所述的相同方法制备。相应地，2m(0.05g)和吡咯烷(0.013g)之间在TBTU和NMM的存在下在DMF中的反应生成0.033g的4t。化合物4t的特征在于为黄色无定形固体；R_t 10.18分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.20(s，1H)，11.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.10(d，1H)，7.50(d，1H)，3.50(m，2H)，3.30-3.00(m，8H)，2.60(m，2H)，2.25(宽的多重峰，2H)，1.80(2sets of m，4H)。MS m/e 428(M-H)。

实施例111

的制备方法5a

5-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-4-甲酸乙酯和4-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-5-甲酸乙酯。

在氮气下将2-(环戊烯-1-基)吲哚(13.6g，74mmol)、顺式-3-氰基丙烯酸乙酯(17.8g，142mmol)和BHT(70mg)加热到180℃，维持30分钟。通过在110℃和0.8mm的kugelrohr蒸馏除去挥发物，得到19.7g的琥珀色-棕色焦油状物。加入乙醚(50mL)得到沉淀物，为4-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-5-甲酸乙酯的单一异构体的白色晶体(1.89g，8.2％收率)；mp 192-195℃。NMR(CDCl₃)δ 7.91(s，1H)，7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，7.12(m，2H)，4.31(d，1H0，4.32(m，2H)，4.20(d，1H)，3.46(t，1H)，3.30(q，1H)，2.80(m，1H)，2.3-1.4(m，6H)，1.34(t，3H)。元素分析，C₁₉H₂₀N₂O₂:C，74.00；H，6.54；N，9.08。实测值：C，73.84；H，6.53；N，9.03。

将滤液在500g硅胶上色谱纯化(乙醚-己烷，50:50到60:40)，得到6.4g(28％收率)的非对映体的5-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-4-甲酸乙酯，为黄色玻璃状物，可以通过从乙醚(20mL)沉淀得到其单一的白色晶体异构体(1.07g，4.7％收率)；mp 164-167℃。MS m/e309(M+H)⁺。NMR(CDCl₃)δ 8.08(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(d，1H)，7.20(m，2H)，4.40(d，1H0，4.32(m，2H)，3.16(q，1H)，3.02(q，1H)，2.80(dd，1H)，2.1(m，3H)，1.9-1.4(m，7H)，1.39(t，3H)。元素分析，C₁₉H₂₀N₂O₂-0.3Et₂O:C，73.39；H，7.01；N，8.47。实测值：C，73.43；H，6.54；N，8.04。

进一步洗脱(乙醚-己烷，60:40)得到超过1.5g(6.6％)的非对映体的4-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-5-甲酸乙酯。MS m/e309(M+H)⁺.

实施例112

5a的制备方法

5-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-4-甲酸乙酯。

将DDQ(1.35g，5.95mmol)加入到5-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-4-甲酸酯(820mg，2.66mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中。溶液立即变为暗褐色，将其在60℃搅拌3小时。将混合物冷却到20℃过夜并且过滤。沉淀物用己烷漂洗两次，得到2.04g的浅绿色固体。将其悬浮在甲醇(8mL)中，过滤，并将沉淀物用甲醇(3mL，分为多个部分)、和乙醚漂洗，得到603mg(75％收率)的产物，为浅绿色固体，mp233-234℃。NMR(CDCl₃)δ 8.80(d，1H)，8.20(s，1H)，7.52(m，2H)，7.38(t，1H)，4.52(q，2H)，3.42(t，2H)，3.19(t，2H)，2.31(五重峰，2H)，1.51(t，3H)。元素分析，C₁₉H₁₆N₂O₂-0.2H₂O:C，74.11；H，5.37；N，9.10。实测值：C，74.03；H，5.06；N，9.04。

实施例113

5a的制备

5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

将在DMF(60mL)中的5-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-4-甲酸乙酯(950mg)在55psi下在W2阮内镍上氢化两周。在氢化过程中分批加入总共15g阮内镍，直到起始原料耗尽。通过过滤除去催化剂并将DMF真空中蒸发。固体残余物与30mL水回流10分钟并且冷却。沉淀物用5mL丙酮漂洗，得到产物(640mg，78％收率)，为白色固体，mp 326-327℃。NMR(DMSO-d₆)δ 11.6(s，1H)，7.96(d，1H)，7.56(d，1H)，7.43(t，1H)，7.24(t，1H)，4.79(s，2H)，3.30(t，2H)，3.11(t，2H)，2.26(五重峰，2H)。元素分析，C₁₇H₁₄N₂O:C，77.84；H，5.38；N，10.68。实测值：C，77.35；H，5.36；N，10.57。

实施例114

5b的制备

3-溴-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

将N-溴琥珀酰亚胺(190mg，1.07mmol)加入到溶解于DMF(7.5mL)中的5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(250mg，0.954mmol)中。在24小时之后，将溶剂蒸发并将残余物与水(5mL)回流5分钟。在冷却到20℃之后，沉淀物收集，得到产物(328mg，100％收率)，为黄色固体，mp～350℃(d)。MS m/e 341，343(M+H)⁺。NMR(DMSO-d₆)δ 11.72(s，1H)，8.29(s，1H)，8.07(s，1H)，7.51(ABq，2H)，4.80(s，2H)，3.32(t，2H)，3.20(t，2H)，2.30(五重峰，2H)。元素分析，C₁₇H₁₃N₂OBr-0.75H₂O:C，57.56；H，4.12；N，7.90。实测值：C，57.55；H，3.89；N，8.08。

实施例115

5c的制备

3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

在氮气下将四(三苯膦)钯(70mg，0.061mmol)加入到悬浮在DMF(2mL)中的3-溴-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(140mg，0.42mmol)和Zn(CN)₂(100mg，0.85mmol)的混合物中。(参见D.M.Tschaen、R.Desmond、A.O.King、M.C.Fortin、B.Pipik、S.King、和T.R.Verhoeven.Synth.Commun.1994，24，887)。将混合物加热到125℃，维持2小时，冷却到20℃，然后过滤通过的混合物硅藻土和硅胶。滤液用3体积水稀释。收集沉淀物并且与乙醚研磨两次，得到产物(116mg，99％收率)，为黄色固体，mp 369-370℃。NMR(DMSO-d₆)δ 12.19(s，1H)，8.49(s，1H)，8.40(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，4.85(s，2H)，3.30(t，2H)，3.12(t，2H)，2.26(五重峰，2H)。MSm/e 288(M+H)⁺。

实施例116

5d的制备

3-(氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

将溶解于DMF(3mL)的3-氰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(95mg，0.33mmol)在55psi在新制备的(R.Mozingo，Org.Synth.Col.1955，3，181-183)W-2阮内镍(310mg)上氢化20小时。除去催化剂并将溶剂蒸发，得到残余物将其悬浮在水中，得到粗产物(58mg，60％收率)。NMR(DMSO-d₆)δ 11.59(s，1H)，8.29(s，1H)，7.96(s，1H)，7.53(ABq，2H)，4.75(s，2H)，4.00(s，2H)，3.35(t，2H)，3.18(t，2H)，2.25(五重峰，2H)。MS m/e 275(M+H-NH₃)⁺，292(M+H)⁺。将一部分粗产物(12mg)与0.1M HCl(120mL)搅拌并将滤液冻干，得到盐酸盐(9mg)。

实施例117

5e的制备

3-甲基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

在氮气下将四(三苯膦)钯(14mg，0.012mmol)加入到3-溴-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(59mg，0.17mmol)和四甲基锡(38mg，0.20mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。将混合物加热到140℃，维持4小时，冷却到20℃，然后过滤通过硅藻土和硅胶的混合物。从滤液蒸发溶剂，并且通过色谱法(EtOAc-EtOH，75：25)分离产物，为黄色固体。MS m/e 277(M+H)⁺.

实施例118

5f的制备

3-[(双(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酰基)氨基甲基]-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

将二(BOC)-L-赖氨酸二环己基胺盐(70mg，0.133mmol)、HOBT水合物(15mg，0.098mmol)、和BOP试剂(60mg，0.136mmol)加入到溶解于DMF(0.6mL)中的3-(氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(25mg，0.0859mmol)中。在5小时之后，加入水(2.5mL)。将沉淀物悬浮在乙酸乙酯(10mL)中并将得到的滤液用1MHCl、水、和饱和Na₂CO₃洗涤，然后用饱和NaCl漂洗。将溶剂蒸发随后色谱纯化(EtOAc-EtOH 100:0到95:5)，得到产物，为浅黄色固体(12mg，22％收率)。MS m/e 620(M+H)⁺.

实施例119

5g的制备

3-(L-赖氨酰基氨基甲基)-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮，二盐酸盐。

用含2M HCl的二氧杂环己烷水解5f的BOC基团，得到产物，为米色固体4％收率)。NMR(DMSO-d₆)δ 11.67(s，1H)，9.70(t，1H)，8.45(br.s，3H)，8.37(s，1H)，8.05(br.s，3H)，7.87(s，1H)，7.52(d，1H)，7.47(d，1H)，4.75(s，2H)，4.00(d，2H)，3.86(m，1H)，3.32(t，2H)，3.12(t，2H)，2.79(m，2H)，2.25(五重峰，2H)，1.85(m，2H)，1.78(m，2H)，1.45(m，2H)。MS m/e 420(M+H)⁺.

实施例120

6a的制备

5，6，7，10-四氢吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

通过与合成1a所报导的相似的方法从2-乙烯基吲哚(U.Pindur和M.Eitel，Helv.Chim.Acta，1988，71，1060；M.Eitel和U.Pindur，Synthesis 1989，364-367)制备。NMR(DMSO-d₆)δ 12.10(br.s，1H)，11.15(br.s，1H)，8.83(d，1H)，7.94(m，2H)，7.60(m，2H)，7.32(t，1H)。MSm/e 237(M+H)⁺.

实施例121

6b的制备

8，9-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(10H)-二酮。

将-(丁-2-烯-2-基)吲哚(87mg，0.51mmol，根据M.Eitel、和U.Pindur，Synthesis，1989，364-367制备)与马来酰亚胺(97mg，1.0mmol)混合并且在密封管中加热到190-200℃，维持0.5小时。将混合物冷却到室温并将得到的固体用热水洗涤(10×5ml)，得到狄尔斯-阿德耳加成物(91mg，68％，MS m/e 267(M-H)^-)。将加成物在真空中干燥3小时，并且加入到DDQ(2.5eq)在5ml甲苯中的溶液。将暗褐色溶液在40℃搅拌7小时并且在20℃搅拌过夜，然后蒸发到干燥。将残余物溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO₃(5×5ml)、H₂O、饱和NaCl洗涤，并且用MgSO₄干燥。粗产物与EtOAc研磨，得到17mg(28％)的产物，为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.72(s，1H)，10.98(s，1H)，8.76(d，1H)，7.54(d，1H)，7.48(t，1H)，7.23(t，1H)，2.69(s，3H)，2.53(s，3H)。MS m/e263(M-H)^-。

实施例122

6e的制备

这个化合物根据与1k相同的方法制备，不同之处在于使用2a作为起始原料化合物6e的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.77分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.60(s，1H)，8.80(s，1H)，8.60(宽峰，3H)，8.00(宽峰，3H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，5.00(宽峰，1H)，3.25(m，4H)，2.70(宽峰，2H)，2.25(m，2H)，2.00-1.70(一系列多重峰，6H)。MS m/e 483和485(M+2H，由于溴的同位素)。

实施例123

6f的制备

这个化合物根据与1k相同的方法制备，不同之处在于使用2b作为起始原料。化合物6f的特征在于为黄色无定形固体；R_t 7.13分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.60(s，1H)，8.80(s，1H)，8.60(宽峰，3H)，8.00(宽峰，3H)，7.70(dd，2H)，5.00(宽峰，1H)，3.25(m，4H)，2.70(宽峰，2H)，2.25(m，2H)，2.00(2组宽峰2H)，1.50(宽的多重峰，4H)。MS m/e 439和441(M+2H，由于氯的同位素)。

实施例124

6g的制备

这个化合物根据与1k相同的方法制备，不同之处在于使用2c作为起始原料。化合物6g的特征在于为黄色无定形固体；R_t 6.72分钟；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.50(s，1H)，8.60(宽峰，3H)，8.50(d，1H)，8.00(宽峰，3H)，7.70(m，1H)，7.50(t，1H)，5.00(宽峰，1H)，3.25(m，4H)，2.70(宽峰，2H)，2.25(m，2H)，2.00(2组宽峰2H)，1.50(宽的多重峰，4H)。MS m/e423(M+2H)。

实施例125

6h的制备

6-甲酰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮。

将POCl₃(65.8mg，0.43mmol)和DMF(200uL，2.59mmol)搅拌30分钟并且加入到悬浮在DMF(200uL)中的5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮(39mg，0.15mmol)中。在20℃搅拌1小时和在60℃搅拌1小时之后，加入4mL水。收集沉淀物(36mg)并且与丙酮(40mL)回流。将滤液蒸发得到产物(18mg，42％收率)，为棕黄色固体，mp>300℃。MS m/e 289(M-H)^-。NMR(DMSO-d₆)δ 11.6(br.s，1H)，9.22(s，1H)，8.02(d，1H)，7.56(d，1H)，7.43(t，1H)，7.24(t，1H)，5.20(s，2H)。

实施例126

6i的制备

3-溴-11-L-赖氨酰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮二盐酸盐。

如对于1k所述从5b制备双(叔丁氧基羰基)-赖氨酰基衍生物，并且通过色谱法纯化(CH₂Cl₂-EtOAc 75:25)，得到橙黄色玻璃状物。通过用含2M HCl的二氧杂环己烷处理2.5小时水解BOC基团，得到产物，为棕褐色固体。R_t 8.43分钟。MS m/e 469和471(M+H)⁺，341和343(M+H-赖氨酰基)⁺.

实施例127

6j的制备

3-氰基-11-L-赖氨酰基-5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮二盐酸盐。

如对于1k所述从5c制备双(叔丁氧基羰基)-赖氨酰基衍生物。通过用含2M HCl的二氧杂环己烷处理2.5小时水解BOC基团，得到产物。R_t 7.40分钟。MS m/e 416(M+H)⁺，310(M+H-赖氨酰基)⁺。

实施例127a-127f

6k-6p的数据

表14

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	127a	6k	325(M-H，+Na)
127b	6l	275(M-CH₂OH)	127a	6k	325(M-H，+Na)
127b	6l	275(M-CH₂OH)	127c	6m	334(M+H⁺)
127d	6n	290(M-H)^-	127c	6m	334(M+H⁺)
127d	6n	290(M-H)^-	127e	6o	321(M-H)
127f	6p	364(M+H)⁺	127e	6o	321(M-H)

实施例128

8b的前体的制备

2-(环戊烯-1-基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)吡咯。

使用对以前报导的方法的改进(M.Tashiro、Y.Yiru、和O.Tsuge，Heterocycles，1974，2，575-584)。将吡咯(20g，300mmol)和如(M.E.Kuehne，J。Amer.Chem.Soc.1989，81，5400-5404)所述从环戊酮和吡咯烷新制备的1-(环戊烯-1-基)吡咯烷(20g，150mmol加热到145℃，维持5小时。将挥发性组分在40-45℃和12mm Hg蒸馏掉，然后产物在100-140℃和1mm Hg下kugelrohr蒸馏，得到12.9g(65％)的2-和3-异构体的2:1混合物。通过色谱法得到分析样品(己烷-乙醚，90:10-85:15)。

2-(环戊烯-1-基)吡咯：白色固体(在空气中颜色变深)，mp 68-71℃。NMR(CDCl₃)δ 8.24(br.s，1H)，6.74(s，1H)，6.21(s，1H)，6.17(s，1H)，5.73(s，1H)，2.64(t，2H)，2.51(t，2H)，1.99(五重峰，2H)。元素分析，C₉H₁₁N-0.2H₂O:C，79.02H，8.40；N，10.24。实测值：C，79.00；H，8.12；N，10.09。

3-(环戊烯-1-基)吡咯:浅黄色油状物(在空气中快速颜色变深。NMR(CDCl₃)δ 8.10(br.s，1H)，6.74(s，2H)，6.37(s，1H)，5.82(s，1H)，2.58(t，2H)，2.45(t，2H)，1.99(五重峰，2H)。

实施例129

8b的前体的制备

2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和

3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯。

将氢化钠(7.0g，60％，在矿物油中，176mmol)用己烷漂洗并且悬浮在乙醚(150mL)中，冷却到0℃。加入三异丙基甲硅烷基氯化物(23.3g，121mmol)、2-(环戊烯-1-基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)吡咯(3.0g，22.5mmol)的2:1混合物和DMF(2mL)。将混合物在回流冷凝器下搅拌。在氢气放出平息之后，将反应在20℃搅拌1小时。将混合物倾倒在冰-水中，用水和饱和NaCl漂洗，干燥，并且浓缩，得到三异丙基甲硅烷基衍生物(35.0g，104％粗品收率)。2-异构体：NMR(CDCl₃)δ 6.83(s，1H)，6.26(s，1H)，6.19(s，1H)，5.70(s，1H)，2.66(t，2H)，2.48(t，2H)，1.94(五重峰，2H)，1.53(m，3H)，1.11(d，18H)。3-异构体NMR如A.P.Kozikowski和X.-M.Cheng J.Org.Chem.1984，49，3239-3240中所报告的。

实施例130

8b的前体的制备

1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸二甲酯。

将2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯(6.2g，21.4mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(6.2g，43.7mmol)的2:1混合物加热到110℃，维持22小时。加入更多的乙炔二甲酸二甲酯(6.2g，43.7mmol)并且继续加热另外的6小时。将得到的橙棕色油状物溶解于乙醚(25mL)然后用己烷(50mL)处理。对沉淀物再重复相同的过程3次。将合并的乙醚-己烷可溶级分真空蒸发，然后真空加热以除去过量的乙炔二甲酸二甲酯。将残余物(3.3g)色谱纯化(己烷-乙醚75:25)，得到490mg(5.3％收率)产物，为亮橙色油状物。从纯的2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯以10％收率得到相同的产物。NMR(CDCl₃)δ 7.44(d，1H)，7.05(d，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.20(t，2H)，3.11(t，3H)，2.09(五重峰，2H)，1.70(七重峰，3H)，1.14(d，18H)。MS m/e 430(M+H)⁺。元素分析，C₂₄H₃₅NO₄Si-0.5H₂O:C，65.71；H，8.27；N，3.19。实测值：C，65.51；H，8.14；N，2.83。

实施例131

8b的前体的制备

1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸二乙酯

将2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯(1.16g，4.01mmol)和富马酸二乙酯(0.75g，4.36mmol)的2∶1混合物在氮气下加热到150℃，维持64小时，得到粗的狄尔斯-阿德耳加成物，为琥珀色油状物。可以通过硅胶上的色谱法分离纯的狄尔斯-阿德耳加成物(己烷-乙醚90:10)。NMR(CDCl₃)δ6.68(d，1H)，6.16(d，1H)，4.20(m，4H)，3.95(d，1H)，2.91(t，2H)，2.49(m，1H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.48(七重峰，3H)，1.30(2t，6H)，1.27(d，9H)，1.07(d，9H)。MS m/e 462(M+H)⁺。在50℃将DDQ(2.2g，9.7mmol)分为三个部分加入到粗的狄尔斯-阿德耳加成物的苯溶液(16mL)中，直到没有起始原料剩余(TLC和NMR)。在8小时之后，混合物过滤通过Celite。沉淀物用苯漂洗并将滤液蒸发，得到1.52g的黑色固体。将其在硅胶上色谱纯化(己烷-乙醚15:85 to 20:80)，得到产物(380mg，21％收率，从2-异构体计算为35％收率)，为无色油状物。NMR(CDCl₃)δ7.42(d，1H)，7.05(d，1H)，4.40(2q，4H)，3.20(t，2H)，3.12(t，2H)，2.17(五重峰，2H)，1.67(七重峰，3H)，1.39(t，3H)，1.36(t，3H)，1.20(d，18H)。MS m/e458(M+H)⁺。

实施例132

8b的前体的制备

1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯

将1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸二乙酯(400mg，0.875mmol)和10M NaOH(0.4mL)在乙醇(5mL)中的混合物在氮气下回流3小时。将溶剂蒸发并将棕色残余物溶解于水并用乙醚提取三次。水层用HCl酸化并用EtOAc提取三次，将合并的有机提取物用MgSO₄干燥，得到粗产物(205mg，96％)，为棕色固体，mp311-312℃。NMR(DMSO-d₆)δ 12.55(br.s，2H)，11.37(s，1H)，7.43(d，1H)，6.70(d，1H)，3.08(t，2H)，3.02(t，2H)，2.14(五重峰，2H)。元素分析，C₁₃H₁₁NO₄:C，63.67；H，4.52；N，5.71。实测值：C，63.15；H，4.46；N，5.39。在回流甲醇中用NaOH将二甲酯水解3天，得到相同的产物。

实施例133

8b的前体的制备

1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二酸酐。

将二酸(184mg)在乙酸酐(3mL)中的悬浮液加热到73℃，维持1小时，然后冷却到0℃。收集沉淀物并用2mL乙醚洗涤，得到产物，为黄色固体(112mg，66％)，mp320℃(升华)。NMR(CD₃COCD₃)δ 7.80(d，1H)，6.94(d，1H)，3.30(t，2H)，3.24(t，2H)，2.38(五重峰，2H)。

实施例134

8b的前体的制备

1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸二乙酯。

在氮气下将2-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯和3-(环戊烯-1-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯(1.16g，4.01mmol)和富马酸二乙酯(0.75g，4.36mmol)的2:1混合物加热到150℃，维持64小时，得到粗的狄尔斯-阿德耳加成物，为琥珀色油状物。纯的狄尔斯-阿德耳加成物可以通过硅胶上的色谱法分离(己烷-乙醚90:10)得到。NMR(CDCl₃)δ6.68(d，1H)，6.16(d，1H)，4.20(m，4H)，3.95(d，1H)，2.91(t，2H)，2.49(m，1H)，2.09(m，1H)，1.73(m，2H)，1.48(七重峰，3H)，1.30(2t，6H)，1.27(d，9H)，1.07(d，9H)。MS m/e 462(M+H)⁺。在50℃将DDQ(2.2g，9.7mmol)分为三个部分加入到粗的狄尔斯-阿德耳加成物的苯溶液(16mL)中，直到没有起始原料剩余(TLC和NMR)。在8小时之后，将混合物过滤通过

沉淀物用苯漂洗，并将滤液蒸发，得到1.52g的黑色固体。将其在硅胶上色谱纯化(己烷-乙醚15:85到20:80)，得到产物(380mg，21％收率，35％收率从2-异构体)，为无色油状物。NMR(CDCl₃)δ 7.42(d，1H)，7.05(d，1H)，4.40(2q，4H)，3.20(t，2H)，3.12(t，2H)，2.17(五重峰，2H)，1.67(七重峰，3H)，1.39(t，3H)，1.36(t，3H)，1.20(d，18H)。MS m/e458(M+H)⁺.

实施例135

8b的前体的制备

1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯。

在氮气下使1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸二乙酯(400mg，0.875mmol)和含10M NaOH(0.4mL)的乙醇(5mL)的混合物回流3小时。将溶剂蒸发并将棕色残余物溶解于水并用乙醚提取三次。水层用HCl酸化并用EtOAc提取三次，将合并的有机提取物用MgSO₄干燥，得到粗产物(205mg，96％)，为棕色固体，mp 311-312℃。NMR(DMSO-d₆)δ 12.55(br.s，2H)，11.37(s，1H)，7.43(d，1H)，6.70(d，1H)，3.08(t，2H)，3.02(t，2H)，2.14(五重峰，2H)。元素分析，C₁₃H₁₁NO₄:C，63.67；H，4.52；N，5.71。实测值：C，63.15；H，4.46；N，5.39。在回流甲醇中用NaOH水解二甲酯3天，得到相同的产物。

实施例136

8b的制备

1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯酰亚胺。

将六甲基乙硅烷(1.38mL，1.06g，6.56mmol)和甲醇(0.135mL，107mg，3.33mmol)的混合物加入到溶解于DMF(3mL)的1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酐中。将混合物加热到73℃，维持4小时，然后冷却。将溶剂蒸发并将残余物与稀HCl搅拌。收集沉淀物并用EtOAC洗涤，得到产物(132mg，88％收率)，为黄色固体，mp>350℃。NMR(DMSO-d₆)δ 11.81(br.s，1H)，10.71(br.s，1H)，7.67(d，1H)，6.75(d，1H)，3.18(t，2H)，3.10(t，2H)，2.22(五重峰，2H)。MS m/e 225(M-H)^-。元素分析，C₁₃H₁₀N₂O₂-0.2H₂O:C，67.94；H，4.46；N，12.19。实测值：C，67.81；H，4.50，N，12.04。

实施例137

8c的制备

3-溴-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯酰亚胺。

将吡啶鎓溴化物过溴化物(60mg，0.187mmol)加入到1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯酰亚胺(40mg，0.177mmol)在DMF(0.9mL)中的悬浮液。在50分钟之后加入水(3.5mL)。收集沉淀物，用水漂洗，并且干燥，得到产物(54mg，100％收率)，为黄色固体，mp>350℃。NMR(DMSO-d₆)δ 12.18(br.s，1H)，10.71(br.s，1H)，7.83(d，1H)，3.18(t，2H)，3.10(t，2H)，2.22(五重峰，2H)。MS m/e 303和305(M-H)^-。元素分析，C₁₃H₉N₂O₂Br:C，51.17；H，2.97；N，9.18；Br，26.19。实测值：C，50.91；H，3.19；N，8.99；Br，26.40。

实施例138

8d的制备

3-氰基-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯酰亚胺.

3-溴-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯酰亚胺(36mg)和CuCN(31mg)在DMF(0.4mL)中的混合物加热到155℃，维持4小时，冷却到20℃。将包含产物和铜盐的沉淀物在硅胶上色谱纯化(2×0.5cm)，使用DMF。将蒸发过的洗脱液与水沸腾5分钟，并且收集金色沉淀物。得到8mg，27％.mp>350℃.H¹NMR(DMSO-d₆)δ 12.86(br s，1H)，10.94(s，1H)，8.55(s，1H)，3.17(m，4H)，2.24(五重峰，2H)。MS m/e250(M-H)^-。用DMSO洗脱另外的产物。元素分析，C₁₄H₉N₃O₂·1.2H₂O:C，61.63；H，4.21；N，15.40。实测值：C，61.33；H，3.60；N，14.93。

实施例139

8e的制备

1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸酯酰肼。

将1-(三异丙基甲硅烷基)-1，6，7，8-四氢环戊烷并[g]吲哚-4，5-二甲酸二甲酯(34mg，0.079mmol)和肼水合物(83mg，1.23mmol)在乙醇(0.6mL)中回流24小时。在蒸发溶剂之后，残余物悬浮在EtOAc中，用水、1M HCl、和饱和NaCl漂洗，然后干燥。将溶剂蒸发并将残余物悬浮在氯仿中，得到产物的沉淀物(2mg，10％收率)，mp>250℃。NMR(丙酮-d₆)δ 7.56(d，1H)，7.50(d，1H)，3.60(t，2H)，3.19(t，3H)，2.86(br s.2H)，2.23(五重峰，2H)。MS m/e 242(M+H)⁺。

实施例139a-139b

8f-8g的数据

表15

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	139a	8f	383，385，387(M-H)^-
139b	8g	250(M-H)^-	139a	8f	383，385，387(M-H)^-

实施例139c

8h的制备

将在甲苯(10mL)中的2-(1-环戊烯基)-7-氮杂吲哚(500mg；2.72mmol)、马来酰亚胺(527mg；5.44mmol)和YbBr₃(113mg)在氮气下搅拌回流1.5小时。在冷却到室温之后，收集产物，用甲醇洗涤并且干燥，得到420mg(55％)。MS m/e 380(M-1)。将四氢咔唑中间体(20mg，0.07mmol)悬浮在乙酸中，加入DDQ(80mg，0.36mmol)并将混合物在55℃保持12小时。减压除去溶剂并将残余物与MeOH研磨并且收集产物，得到16mg(84％)的8h，为淡红色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.50(s，1H)，11.02(s，1H)，9.0(m，1H)，8.55(m，1H)，7.35(m，1H)，3.21(m，4H)，2.28(宽的多重峰，2H)。MS m/e 276(M-H)。

实施例139d

8i的制备

将在DMF(10mL)中的化合物8h(200mg)和CH₃I(2mL)在密封反应管中在110℃加热3小时。在将混合物冷却到室温之后，通过加入Et₂O使产物沉淀出来，将其收集并且干燥，得到8i300mg(100％)。MSm/e 294(M+H)。

实施例139e

8j的制备

向实施例1(100mg，0.36mmol)在THF(10mL)中的溶液加入BH₃-THF(1mL的1mol溶液)，随后在60℃加热2小时。加入另外的2ml BH₃THF并且继续加热12小时。将溶液减压浓缩为固体。向残余物加入2N HCl并且搅拌2小时。收集产物并且干燥，得到35mgs(39％)的白色固体。MS m/e 249(M+H)。

实施例139f

8k的制备

8k以与对于实施例139c所述相似的方法制备，得到标题化合物。MS m/e 301(M+H)。

实施例140

11a的前体的制备

4-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-5-甲酸乙酯。

将DDQ(39mg，0.17mmol，220mol％)加入到4-氰基-1，2，3，4，5，10-六氢环戊烷并[a]咔唑-5-甲酸乙酯(24mg，0.078mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中。溶液立即变为暗褐色，在20℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc并且用稀的抗坏血酸水溶液漂洗和用饱和NaHCO₃漂洗两次。蒸发溶剂得到粗产物(21mg)将其从EtOAc重结晶，得到产物(9mg，38％收率)，为米色固体，mp 229-231℃。NMR(CDCl₃)δ8.28(s，1H)，7.49(s，2H)，7.26(s，2H)，4.64(q，2H)，3.30(t，2H)，3.20(t，2H)，2.36(五重峰，2H)，1.54(t，3H)。

实施例141

11a的制备

5，7，8，9，10，11-六氢环戊烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)-酮。

将在DMF(1.6mL)中的4-氰基-1，2，3，10-四氢环戊烷并[a]咔唑-5-甲酸乙酯(14mg)在55psi下在W2阮内镍(150mg)上氢化2.5天。通过过滤除去催化剂并将DMF真空蒸发，得到产物(12mg，100％收率)，为前棕色结晶。从DMF重结晶得到样品，与乙醇煮沸，冷却，并且过滤，得到产物，为灰白色固体，mp>300℃。NMR(DMSO-d₆)δ 11.45(s，1H)，9.06(d，1H)，8.47(s，1H)，7.51(d，1H)，7.40(t，1H)，7.16(t，1H)，4.41(s，2H)，3.21(t，2H)，3.04(t，2H)，2.30(五重峰，2H)。元素分析，C₁₇H₁₄N₂O:C，77.84；H，5.38；N，10.68。实测值：C，77.40；H，5.66；N，10.49。

实施例142

11b的制备

5，7，9，10，11，12-六氢环己烷并[a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(8H)-二酮。

通过与合成5a所报导的相似的方法从2-(环己烯-1-基)吲哚制备。NMR(DMSO-d₆)δ 11.73(br.s，1H)，10.90(br.s，1H)，8.77(d，1H)，7.58(d，1H)，7.51(t，1H)，7.27(t，1H)，3.22(t，2H)，3.03(t，2H)，1.90(m，2H)。MSm/e 289(M-H)^-.

实施例143

11c的制备

9-乙基-8-丙基-5，7-二氢吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(10H)-二酮。

根据对于合成8，9-二甲基-5，6，7，10-四氢吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮所述的通用方法从2-(庚-3-烯-3-基)吲哚制备。通过制备性TLC纯化(含10％MeOH的CH₂Cl₂)，得到38mg(40％)的产物。¹H NMR(CDCl₃)δ11.77(s，1H)，10.91(s，1H)，8.77(d，1H)，7.58(m，2H)，7.25(m，1H)，3.10-3.30(m，4H)，1.56(m，2H)，1.05(t，3H)，1.16(t，3H)。MS m/e305(M-H)^-.

实施例144

11d的制备

通过与合成1a所报导的相似方法从2-(环己烯-1-基)-1-甲基吲哚制备化合物11d；mp 242℃。MS m/e 303(M-H)^-.

实施例145

11f的制备

5，7，10，11-四氢呋喃[a-3，2]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(9H)-二酮。

根据对于合成8，9-二甲基-5，6，7，10-四氢吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮所述的通用方法从2-(2，3-二氢呋喃-4-基)吲哚制备。通过制备性TLC纯化(含10％MeOH的CH₂Cl₂)，得到0.15mg(～1％)的产物。¹HNMR(CD₃COCD₃)δ 9.08(d，1H)，7.68(d，1H)，7.48(t，1H)，7.26(t，1H)，3.58(m，2H)，2.30m，2H)。MS m/e 277(M-H)^-。

实施例146

11g的制备

5，7-二氢呋喃[a-3，2]吡咯并[3，4-c]咔唑-5(6H)，7(11H)-二酮。

根据对于合成8，9-二甲基-5，6，7，10-四氢吡咯并[3，4-c]咔唑-7(6H)-酮所述的通用方法从2-(呋喃-3-基)吲哚制备。通过制备性TLC纯化(含10％MeOH的CH₂Cl₂)，得到0.57mg(～1％)的产物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.0(s，1H)，10.9(s，1H)，8.9(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.58(t，1H)，7.26(t，1H)。MS m/e 275(M-H)^-。

实施例147

12a的制备

在-78℃向吲哚(10.72g，92.5mmol)在THF(400mL)中的溶液加入2.0M n-BuLi(48.0mL，96mmol)。在搅拌25分钟之后，使CO₂鼓泡通过溶液12分钟。使混合物回温到RT，并且通过旋转蒸发将溶剂(和过量的CO₂)减少50％。加入另外的THF(200mL)并将溶液冷却到-78℃，然后加入1.7M t-BuLi(54mL，91.8mL)。在搅拌2小时之后，加入4-氧代-1-哌啶甲酸苄基酯(23.3g，99.9mmol)在THF(30mL)中的溶液。在1小时之后，反应用水(10mL)猝灭并且倾倒在10％NH₄Cl水溶液(200mL)中。将混合物提取到EtOAc中，并将有机层分离并用盐水洗涤。在用MgSO₄干燥之后，过滤随后进行旋转蒸发得到固体，将其与乙醚研磨(3×25mL)，得到相应的醇(18.5g，57％)。

向上述产物(11.2g，32.0mmol)在丙酮(300mL)中的溶液加入2NHCl(2.0mL)。在搅拌之后3小时，加入更多的2N HCl(1mL)。在1小时之后，加入NaHCO₃的饱和水溶液并通过旋转蒸发减少溶剂。将残余物提取到CH₂Cl₂中，用水洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物与乙醚研磨，得到相应的二烯，为白色固体(9.5g，89％)。

将上述的二烯(1.02g，3.1mmol)和马来酰亚胺(0.59g，6.1mmol)在二甲苯(20mL)中的混合物加热回流18小时。将冷却的混合物过滤并将固体连续地用水(3×20mL)、乙醚(3×5mL)和另外的水(3×10mL)洗涤。在真空下干燥之后得到环加成物1.35g(100％)。

将上述环加成物(325mg，0.76mmol)和10％炭载Pd(375mg)在二(乙二醇)二乙基醚(10mL)中的混合物加热回流3小时。将冷却的混合物过滤通过硅藻土的短柱并将滤饼用DMF洗涤(3×15ml)。将滤液蒸发到干燥并将得到的残余物与乙醚研磨，得到标题化合物(175mg，81％)，为浅绿色粉末。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.2(s，1H)，11.32(s，1H)，10.19(s，1H)，8.92(d，J＝7.9，1H)，8.81(d，J＝5.8，1H)，8.51(d，J＝5.8，1H)，7.78(d，J＝7.9，1H)，7.60(app.t，J＝7.3，1H)，7.41(app t，J＝7.3，1H)。MS m/e288(M+H)⁺。

实施例148

12b的制备

将酰亚胺12a(28.5mg，0.10mmol)、Sn粉末(31.2mg，0.26mmol)、HOAc(4ml)、和浓HCl(2ml)的混合物加热到回流。在20小时(42.5mg，0.35mmol)和26小时(65.0mg，55mmol)之后加入更多的Sn。将溶液倾析并将金属性的残余物用DMF漂洗。将上清液蒸发并且与NaHCO₃水溶液和水研磨。得到的固体在DMSO中打浆并且过滤。将滤液提取到EtOAc中并用水洗涤(3×10mL)并且用MgSO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物与乙醚研磨，得到内酰胺的混合物(1.1mg，4％)。NMR(DMSO-d₆)δ 13.0(br s，1H)，10.4(s，0.65H)，10.13(s，0.35H)，8.88(d，0.35H)，8.70(m，1.65H)，8.51(d，0.35H)，8.44(d，0.65H)，8.27(d，0.35H)，8.11(d，0.65H)，7.76(m，1H)，7.53(m，1H)，7.34(m，1H)，4.97(s，2H)。MS m/e 274(M+H)⁺。

实施例149

12c的制备

向羟基内酰胺12d(5.2mg，0.018mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的混合物加入Et₃SIH(123uL)和TFA(297uL)。将混合物搅拌20小时，并且通过重复地从iPrOH旋转蒸发除去溶剂。与乙醚研磨得到内酰胺产物(2.3mg，45％)。NMR(DMSO-d₆)δ 12.90(s，1H)，10.40(s，1H)，8.70(m，2H)，8.44(d，j＝5.65，1H)，8.11(d，J＝7.8，1H)，7.76(d，J＝8.3，1H)，7.53(m，1H)，7.34(m，1H)，4.97(s，2H)。MS m/e 274(M+H)⁺。

实施例150

12d的制备

向酰亚胺12a(28.5mg，0.10mmol)在丙酮(7mL)中的混合物加入iPrI(200uL)。在搅拌过夜之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物聚集在MeOH(10mL)中并且用NaBH₄(22.4mg，0.59mmol)处理。在搅拌过夜之后，反应用1N HCl(5mL)猝灭并且回温到50℃。将混合物用NaHCO₃水溶液中和，提取到EtOAc中，依次用水和盐水洗涤并且用MgSO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物通过制备性HPLC纯化，使用包含0.1％TFA的25％MeCN/H₂O，得到产物羟基内酰胺(7.0mg，25％)。¹³C NMR(DMSO-d₆)δ 170.5，148.6，145.3，144.0，140.1，136.6，126.7，124.5，123.8，121.9，121.0，117.4，116.1，116.0，115.8，112.4，78.3.¹H NMR(DMSO-d₆)δ 12.90(s，1H)，10.37(s，1H)，8.95(s，1H)，8.70(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37(d，J＝7.9，1H)，7.73(d，J＝8.2，1H)，7.52(app.t，J＝7.4，1H)，7.33(app t，J＝7.4，1H)，6.63(d，J＝10.0，1H)，6.40(d，J＝10.0，1H)。MS m/e 290(M+H)⁺和m/e 273(M-OH)⁺。

实施例151

12e的制备

向酰亚胺12a(50.1mg，0.17mmol)在MeCN(5.0mL)中的混合物加入丙烯酸乙酯(50uL)和DBU(50uL)。使反应升温到回流20小时，冷却并用水(10mL)稀释。通过过滤收集固体产物并用50％EtOH水溶液(2×5mL)和95％EtOH(3×1mL)洗涤并且在真空下干燥(32mg，49％)。¹³C NMR(DMSO-d₆)δ 171.1，169.3，168.8，149.2，145.3，140.7，138.7，129.2，128.1，125.6，124.7，121.8，121.2，121.0，118.3，116.2，114.6，112.8，60.7，34.0，33.2，14.4.¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.19(s，1H)，10.10(s，1H)，8.83(d，J＝8.0，1H)，8.76(d，J＝5.8，1H)，8.42(d，J＝5.8，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.59(app.t，J＝7.2，1H)，7.39(app t，J＝7.2，1H)，4.00(q，J＝7.1，2H)，3.88(t，J＝7.0，2H)，2.73(t，J＝7.0，2H)，1.07(t，J＝7.1，3H)。MS m/e388(M+H)⁺。

实施例152

12f的制备

向酰亚胺12a(28.9mg，0.1mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入NaH(60％，5.1mg，0.13mmol)。在搅拌15分钟之后，加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(30uL)并使反应回温到50℃，维持2小时。将溶液冷却，倾倒在10％NH₄Cl水溶液(10mL)中并且提取到EtOAc中。分离有机层并且依次用水、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物聚集在MeOH(10mL)中并且用AcCl(90uL)处理。在1小时之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将产物残余物与乙醚研磨(2×1mL)并且在真空下干燥(21.7mg，57％)。¹H(DMSO-d₆)δ 13.54(s，1H)，10.16(s，1H)，8.89(d，J＝9.5，1H)，8.84(d，J＝6.7，1H)，8.71(d，J＝6.7，1H)，7.77(d，8.2，1H)，7.63(app.t，J＝7.2，1H)，7.43(app t，J＝7.2，1H)，5.00(m，1H)，3.72(t，J＝7.0，2H)，3.48(d，J＝7.0，2H)，1.82(p，J＝7.4，2H)。MS m/e 404(M+Na)⁺。

实施例153

12g的制备

向酰亚胺12a(28.9mg，0.1mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入NaH(60％，5.1mg，0.13mmol)。在搅拌15分钟之后，加入(3-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(30uL)并使反应回温到50℃，维持2小时。将溶液冷却，倾倒在10％NH₄Cl(10mL)水溶液中并且提取到EtOAc中。分离有机层并且依次用水、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物聚集在MeOH(10mL)中并且用AcCl(90uL)处理。在1小时之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将产物残余物与乙醚研磨(2×1mL)并且在真空下干燥(6.5mg，20％)。¹H(DMSO-d₆)δ 13.51(s，1H)，10.21(s，1H)，8.93(d，J＝8.8，1H)，8.81(d，J＝5.7，1H)，8.52(d，J＝5.7，1H)，7.79(d，8.8，1H)，7.62(app.t，J＝7.2，1H)，7.43(app t，J＝7.2，1H)，4.87(m，1H)，3.75(m，2H)，3.67(m，2H)。MS m/e332(M+H)⁺。

实施例154

12h的制备

向酰亚胺12a(28.7mg，0.1mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入NaH(60％，5.2mg，0.13mmol)。在搅拌15分钟之后，加入溴乙酸乙酯(14uL)并使反应回温到60℃，维持1小时。加入更多的NaH(5.8mg)，随后加入更多的溴乙酸乙酯(15uL)。将混合物在60℃搅拌1小时。将溶液冷却，倾倒在10％NH₄Cl水溶液(10mL)中并且提取到EtOAc中。分离有机层并且依次用水、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物与MeOH研磨(2×1mL)。将产物真空干燥(18.2mg，48％)。¹H(DMSO-d₆)δ 13.35(s，1H)，10.16(s，1H)，8.83(m，2H)，8.52(d，J＝5.9，1H)，7.79(d，J＝8.2，1H)，7.63(app.t，J＝8.2，1H)，7.43(app t，J＝8.2，1H)，4.51(s，2H)，4.14(q，J＝7.1，2H)，1.20(t，J＝7.1，3H)。MS m/e 374(M+H)⁺。

实施例155

12i的制备

向酰亚胺12a(28.7mg，0.1mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入NaH(60％，12.8mg，0.32mmol)。在搅拌15分钟之后，加入2-吡啶甲酰氯盐酸盐(19.6mg，0.12mmol)并使反应回温到65℃，维持3小时。将溶液冷却，倾倒在10％NH₄Cl水溶液(10mL)中并且通过过滤收集产物。在用水(5mL)和MeOH(2×1mL)洗涤之后，将产物真空干燥(20.5mg，54％)。¹H(DMSO-d₆)δ 13.38(s，1H)，10.12(s，1H)，8.87-8.80(m，2H)，8.50(s，1H)，8.41(s，1H)，7.76(m，2H)，7.61(app.t，J＝7.4，1H)，7.47(d，J＝7.7，1H)，7.39(app t，J＝7.4，1H)，7.25(app t，J＝5.4)，4.99(s，2H)。MS m/e379(M+H)⁺。

实施例156

12j的制备

向酯12e(2.1mg，0.005mmol)的EtOH(4.0mL)溶液加入1NNaOH(300uL)，并使混合物回温到70℃，维持0.5小时。在将反应冷却之后，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物聚集在水(1mL)中并且用1NHCl水溶液酸化到pH3。通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物与水研磨。将产物真空干燥(1.1mg，56％)。¹H(DMSO-d₆)δ 12.78(s，1H)，9.35(s，1H)，8.78-8.53(m，2H)，8.39(d，J＝5.5，1H)，8.14(d，J＝7.9，1H)，7.70(d，J＝7.9，1H)，7.49(app.t，J＝7.8，1H)，7.25(app t，J＝7.8，1H)，3.54(t，J＝，2H)，2.57(t，J＝7.1，2H)。MS m/e 360(M+H)⁺。

实施例157

12k的制备

向酰亚胺12a(28.9mg，0.1mmol)在MeCN(5.0mL)中的混合物加入丙烯腈(50uL)和DBU(5uL)。使反应升温到回流15小时，冷却并用水(10mL)稀释。通过过滤收集固体产物并用50％EtOH水溶液(2×5mL)和95％EtOH(3×1mL)洗涤。将滤液蒸发并且与水(2×1mL)和乙醚(2×1mL)研磨并且在真空下干燥(4.0mg，12％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.3(s，1H)，10.20(s，1H)，8.93(d，J＝7.9，1H)，8.83(d，J＝5.8，1H)，8.53(d，J＝5.8，1H)，7.80(d，J＝7.9，1H)，7.63(app.t，J＝7.2，1H)，7.44(app t，J＝7.2，1H)，3.97(t，J＝7.1，2H)，3.00(t，J＝7.0，2H)。MS m/e 341(M+H)⁺。

实施例158

12l和12m的制备

向得自实施例12的酰亚胺(28.6mg，0.1mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入NaH(60％，5.0mg，0.13mmol)。在搅拌15分钟之后，加入对(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基氯(29.7mg)并使反应回温到60℃，维持4小时。将溶液冷却，倾倒在水(5mL)中并且过滤。将固体聚集在MeOH(10mL)中并且用AcCl(50uL)处理。在1小时之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物与MeOH(2×1mL)研磨，得到单烷基化产物(121)，将其真空干燥(8.9mg，23％)。¹H(DMSO-d₆)δ 13.24(s，1H)，10.16(s，1H)，9.37(s，1H)，8.88(d，J＝8.0，1H)，8.78(s，1H)，8.47(d，J＝5.7，1H)，7.75(d，J＝8.2，1H)，7.60(app.t，J＝7.8，1H)，7.40(app t，J＝7.8，1H)，7.21(d，J＝8.2，2H)，6.69(d，J＝8.2，2H)，4.72(s，2H)。蒸发MeOH洗液得到残余物，将其通过制备性HPLC分离(45％MeCN/H₂0w/0.1％TFA)，得到二烷基化产物(12m，8.2mg，16％)。¹H(DMSO-d₆)δ 10.28(s，1H)，9.36(s，2H)，9.14(d，J＝8.0，1H)，8.63(s，1H)，8.35(d，J＝5.7，1H)，7.93(d，J＝8.4，1H)，7.66(app.t，J＝7.4，1H)，7.49(app t，J＝7.4，1H)，7.22(d，J＝8.2，2H)，6.83(d，J＝8.2，2H)，6.69(d，J＝8.2，2H)，6.61(d，J＝8.2，2H)，6.15，(s，2H)，4.75(s，2H)。

实施例159

12n的制备

用5-甲基吲哚代替吲哚重复对于12a所述的方法。¹³CNMR(DMSO-d₆)δ 171.3，170.6，149.3，145.1，139.0，138.8，130.6，130.2，129.4，125.8，124.4，121.6，121.1，119.3，116.2，114.2，112.3，21.6.¹HNMR(DMSO-d₆)δ 13.07(s，1H)，11.27(s，1H)，10.12(s，1H)，8.75(d，J＝5.8，1H)，8.63(s，1H)，8.44(d，J＝5.8，1H)，7.61(d，J＝8.3，1H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，2.50(s，3H)。

实施例160

12o的制备

用7-甲基吲哚代替吲哚进行对于12a所述的合成方法，来进行12o的制备。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 12.37(s，1H)，11.18(s，1H)，10.04(s，1H)，8.69(d，J＝5.7，1H)，8.63-8.50(m，2H)，7.29(d，J＝6.9，1H)，7.20(apt，J＝7.6，1H)，2.53(s，3H)。MS m/e 302(M+H)⁺。

实施例161

12p的制备

向酰亚胺12a(496mg，1.73mmol)在DMF(30mL)中的混合物加入NBS(341mg，192mmol)，并使反应回温到60℃，维持2小时。加入更多的NBS(85mg，0.48mmol)，并且继续加热1小时。加入更多的NBS(25mg，0.14mmol)并且继续加热1小时。将反应混合物冷却，并且通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物与95％EtOH(3×10mL)研磨并且在真空下干燥(479mg，76％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.25(s，1H)，11.33(s，1H)，10.08(s，1H)，8.88(s，1H)，8.77(d，J＝5.6，1H)，8.38(d，J＝5.6，1H)，7.64(s，2H)。

实施例162

12q的制备

将溴化的化合物12p(17.1mg，0.047mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(3.2mg，0.005mmol)、NaOAc(22.5mg)、和甲氧基乙醇(2mL)的混合物用CO吹扫并且加热到150℃，维持2小时。将反应混合物冷却，在MeOH(3×1mL)的帮助下过滤通过硅藻土垫，并且通过旋转蒸发减少滤液。残余物与水研磨(3×10mL)，真空干燥，并且通过制备性HPLC纯化(30％MeCN/H₂0w/0.1％TFA，3.1mg，17％)¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.77(s，1H)，11.41(s，1H)，10.18(s，1H)，9.66(s，1H)，8.88(d，J＝5.6，1H)，8.67(d，J＝5.6，1H)，8.21(d，J＝7.5，1H)，7.88(d，J＝7.4，2H)，4.44(m，2H)，3.65(m，2H)，3.34(s，3H)。MS m/e 390(M+H)⁺。

实施例163

12r的制备

向酰亚胺化合物12q(20.1mg，0.052mmol)在THF(2mL)中的混合物加入含2M LiBH₄的THF(200uL)溶液。在2小时之后，反应混合物用MeOH、然后用水、然后用1N HCl(5滴)猝灭。混合物用NaHCO₃水溶液中和并且提取到EtOAc中。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且通过旋转蒸发除去溶剂。残余物通过制备性HPLC纯化(25％MeCN/H₂O w/0.1％TFA，2.0mg，10％)¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.18(s，1H)，10.39(s，1H)，8.90(s，1H)，8.85(s，1H)，8.60(d，J＝5.6，1H)，8.32(d，J＝5.6，1H)，7.97(d，J＝7.5，1H)，7.68(d，J＝7.4，2H)，6.44(d，J＝6.5，1H)，6.33(d，J＝6.5，1H)，4.30(m，2H)，3.51(m，2H)，3.16(s，3H)。MS m/e 392(M+H)⁺。

实施例164

12s的制备

将溴化的化合物12p(21.2mg，0.058mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(4.6mg，0.007mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(75uL)和DMF(2mL)的混合物升温到100℃，维持20小时。将反应混合物冷却，在DMF(3×1mL)的帮助下过滤通过硅藻土垫并通过旋转蒸发减少滤液。残余物与乙醚(3×3mL)、和戊烷(10×2mL)研磨并且在真空下干燥(8.1mg，38％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ 13.26(s，1H)，11.43(s，1H)，10.16(s，1H)，9.16(s，1H)，8.80(d，J＝5.7，1H)，8.47(d，J＝5.7，1H)，7.91(d，J＝8.3，1H)，7.78(d，J＝8.3，2H)，7.53(d，J＝4.9，1H)，7.48(d，J＝3.0，1H)，7.16(app t，J＝4.2，1H)。

实施例165

12t的制备

将溴化的混合物12p(15.1mg，0.041mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(4.6mg，0.007mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)-1-甲基吡咯(55uL)和DMF(2mL)的混合物升温到100℃，维持3小时。将反应混合物冷却，在DMF(3×1mL)的帮助下过滤通过硅藻土垫并且通过旋转蒸发减少滤液。残余物与乙醚(3×3mL)、和戊烷(10×2mL)研磨并且通过色谱法纯化(硅胶，7％MeOH in CH₂Cl₂，)(3.8mg，25％)¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.26(s，1H)，11.43(s，1H)，10.24(s，1H)，9.03(s，1H)，8.86(d，1H)，8.57(d，1H)，7.85(d，1H)，7.71(dd，1H)，6.91(s，1H)，6.24(dd，1H)，6.14(dd，1H)，3.75(s，3H)。MS m/e 367(M+H)⁺。

实施例166

12u的制备

将溴化的混合物12p(21.5mg，0.059mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(4.6mg，0.007mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(100uL)和DMF(2mL)的混合物升温到110℃，维持12小时。将反应混合物冷却，在DMF(3×1mL)的帮助下过滤通过硅藻土垫并且通过旋转蒸发减少滤液。残余物通过色谱法纯化(硅胶，含20％MeOH的CH₂Cl₂，)(1.8mg，8％)¹HNMR(DMSO-d₆)δ 13.18(s，1H)，11.20(s，1H)，10.01(s，1H)，9.13(s，1H)，8.65(d，1H)，8.46(m，2H)，8.33(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.52(d1H)，7.66(m，2H)。MS m/e 365(M+H)⁺。

实施例166a-166d

12v-12y的制备

以下化合物12v-12y以与在实施例147-166中所述相似的方式制备。

表16

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	166a	12v	402(M+H)
166b	12w	386(M+H)	166a	12v	402(M+H)
166b	12w	386(M+H)	166c	12x	427(M+H)
166d	12y	385(M+H)	166c	12x	427(M+H)

实施例166e

12z的数据

化合物12z以与对于实施例147-166所述相似的方法制备。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 13.4(1H，s)，11.4(1H，s)，10.2(1H，s)，9.1(s，1H)，8.86(d，J＝5.7Hz1H)，8.54，(d，J＝5.7Hz1H)，7.84(s，1H)，7.83-7.67(m，2H)，7.66(d，J＝15.81H)，7.0(m，1H)，6.70(d，J＝15.8Hz，1H)。

实施例166f

12aa的数据

化合物12aa以与对于实施例147-166所述相似的方法制备。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 13.5(1H，s)，11.4(1H，s)，10.2(1H，s)，9.1(s，1H)，8.86(d，J＝5.8Hz1H)，8.53，(d，J＝5.8Hz1H)，8.0-7.3(m，2H)，6.98(m，1H)，6.4(d，J＝16.6Hz，1H)。

实施例166g

12ab的数据

化合物12ab以与对于实施例147-166所述相似的方法制备。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 13.3(1H，s)，11.4(1H，s)，10.2(1H，s)，9.1(s，1H)，8.85(d，J＝5.6Hz1H)，8.54，(d，J＝5.1Hz1H)，8.01(d，J＝10.1，1H)，7.92(d，J＝16.1Hz，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.34(d，J＝16.1Hz，1H)，7.28(m，1H)。

实施例166h

12ac的数据

化合物12ac以与对于实施例147-166所述相似的方法制备。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 13.4(1H，s)，11.4(1H，s)，10.2(1H，s)，9.1(s，1H)，8.86(d，J＝5.8Hz1H)，8.61-8.50(m，2H)，8.01(d，J＝10.1，1H)，7.85(d，J＝10.1，1H)，7.80-7.25(m，5H)。

实施例167

13a的制备

向酰亚胺12a(28.5mg，0.10mmol)在丙酮(7mL)中的混合物加入MeI(250uL)。在搅拌过夜之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物聚集在MeOH(7mL)中并且用NaBH₄(15.2mg，0.4mmol)处理。在搅拌过夜之后，反应用1N HCl(5mL)猝灭并且回温到50℃。混合物用中和NaHCO₃水溶液，提取到EtOAc中，依次用水和盐水洗涤并且用MgSO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物与乙醚研磨(3×3mL)并且在真空下干燥(14.9mg，49％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.84(s，1H)，10.96(s，1H)，8.74(d，J＝7.8，1H)，7.54(d，J＝7.8，1H)，7.49(app.t，J＝7.3，1H)，7.25(app t，J＝7.3，1H)，3.95(s，2H)，3.25-3.00(m，2H)，2.85-2.65(m，2H)，2.41(s，3H)。MS m/e 306(M+H)⁺。

实施例168

13b的制备

向酰亚胺12a(28.5mg，0.10mmol)在丙酮(7mL)中的混合物加入苄基溴(300uL)。在搅拌过夜之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物与乙醚研磨(3×2mL)。将固体聚集在MeOH(7mL)中并且用NaBH₄(15.2mg，0.4mmol)处理。在搅拌3.5小时之后，反应用1N HCl(5mL)猝灭并且回温到50℃。混合物用NaHCO₃水溶液中和，提取到EtOAc中，依次用水和盐水洗涤并且用MgSO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物通过制备性HPLC纯化(45％MeCN/H₂O w/0.1％TFA，6.5mg，17％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.87(s，1H)，10.93(s，1H)，8.74(d，J＝7.8，1H)，7.54(d，J＝7.8，1H)，7.60-7.20(series of m，8H)，4.05(s，2H)，3.74(s，2H)，3.44-3.10(m，2H)，2.85-2.65(m，2H)。MS m/e382(M+H)⁺。

实施例169

14的制备

将苯并呋喃用含丁基锂的乙醚处理，随后用环戊酮处理。得到的醇用含甲苯磺酸的甲苯脱水，得到2-环戊烯-1-基苯并呋喃。用马来酰亚胺处理得到环加成物，其通过用四氯苯醌处理芳香化。¹HNMR(DMSO-d₆)δ 11.29(s，1H)，8.60(d，1H)，7.82(d，1H)，7.66(t，1H)，7.52(t，1H)，3.23(m，4H)，2.30(五重峰，2H)。MS m/e 276(M-H)^-。

实施例169a

14a的制备

14a以与对于实施例62j所述相似的方法制备，从6-甲氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚开始，得到标题化合物。MS m/e 305(m-1)⁺。

实施例169b

14b的制备

14b以与对于实施例62j所述相似的方法制备，从4-甲氧基-2-(1-羟基环戊基)吲哚开始，得到标题化合物。MS m/e 305(M-H)。

实施例170

15的制备

这个化合物根据对于化合物14所述的相同方法从苯并噻吩合成。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.36(s，1H)，9.60(d，1H)，8.13(d，1H)，7.63(m，2H)，3.11(m，4H)，2.31(五重峰，2H)。MS m/e 292(M-H)^-。

实施例170a-170m

15a-15m的制备

碳酸酯中间体：将化合物2ao(0.55g，1.9mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(1.1.4g，3.76mmol)在密封管中混合并且在140℃加热20分钟。将固体与乙醚研磨并且收集，得到0.83g MS m/e 456(M-H)。

氨基甲酸酯：在氮气下将胺(0.09mmo1)和硝基苯基碳酸酯中间体(0.18mmol)的混合物在无水THF(2mL)中在80℃加热6小时。将溶剂减压浓缩并将残余物与乙醚研磨并且收集产物。

表17

实施例	化合物	质谱(m/e)
实施例	化合物	质谱(m/e)	170a	15a	404(M-H)
170b	15b	417(M-H)	170a	15a	404(M-H)
170b	15b	417(M-H)	17℃	15c	392(M-H)
170d	15d	442(M-H)	17℃	15c	392(M-H)
170d	15d	442(M-H)	170e	15e	459(M-H)
170f	15f	425(M-H)	170e	15e	459(M-H)
170f	15f	425(M-H)	170g	15g	439(M-H)
170h	15h	453(M-H)	170g	15g	439(M-H)
170h	15h	453(M-H)	170i	15i	425(M-H)
170j	15j	402(M-H)	170i	15i	425(M-H)
170j	15j	402(M-H)	170k	15k	419(M-H)
170l	15l	447(M-H)	170k	15k	419(M-H)
170l	15l	447(M-H)	170m	15m	439(M-H)

实施例171

81的制备

8h(8.7g，0.031m)和MCPBA(19.34g，0.078m)在乙酸(500mL)中的混合物在80℃加热20小时。在冷却到室温时，收集黄色固体，用乙酸、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并且干燥(8.5g 92％收率)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ 7.33-7.37(t，1H)，8.48-8.49(d，1H)，8.62(d，1H)，8.64(s，1H)，11.14(m，1H)；MS(m/z)＝292(M^-H)。

实施例172

8m的制备

8l(50mg，0.15mmol)和甲醇钠(40mg，0.74mmol)在无水DMSO(0.4mL)中的混合物在80℃加热3小时。将溶液用水(5mL)稀释并调节到pH3，得到棕色固体。将其在甲醇中回流，过滤并将滤液蒸发。在将残余物与DCM和水研磨时，得到黄色固体(6mg，12％收率)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.22-2.26(m，2H)，4.09(s，3H)，6.97(s，1H)，8.50-8.52(d，1H)，10.92(s，1H)；MS(m/z)＝325(M+)。

实施例173

8n的制备

81(15mg，0.05mmol)、三氟乙酸酐(0.2mL)和无水DMF(0.5mL)的混合物在70℃加热5小时。将溶剂蒸发，然后向残余物加入THF(1mL)和3N HCl(0.2mL)并且在70℃加热0.5小时。将溶剂倾析掉并将残余物与水研磨，得到黄色固体(10mg，65％收率)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.23-2.27(t，2H)，3.60(t，2H)，6.57(d，1H)，8.76-8.78(d，1H)，10.89(s，1H)，12.13(s，1H)；MS(m/z)+294(M+)。

实施例174

8o的制备

将8l(20mg，0.068mmol)和硫酸二甲酯(0.5mL)的混合物在140℃加热10小时。在冷却后收集灰色固体，用硫酸二甲酯、然后用乙醚洗涤。使固体在THF中回流，然后在乙醇中回流，得到黄褐色固体(17mg，68％收率)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.34-2.35(m，2H)，3.23-3.25(m，4H)，4.52(s，3H)，7.83-7.85(m，1H)，9.40(m，2H)，11.38(s，1H)；MS(m/z)＝308(M+)。

实施例175

8p的制备

将8o(20mg，0.068mmol)和NBS(24mg，0.14mmol)在THF(6mL)中的混合物在室温搅拌15小时。在蒸发溶剂之后，向残余物加入水并且收集固体(18mg，65％收率)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.24(m，2H)，8.98(s，1H)，10.97(s，1H)，12.33(s，1H)；MS(m/z)＝371(M⁺)。

实施例176

8q和8r的制备

将8l(20mg，0.068mmol)、甲烷磺酰氯(0.1mL，0.68mmol)，氯化锂(44mg，1.0mmol)和无水DMF(0.3mL)的混合物在80℃加热16小时。加入另外的甲烷磺酰氯(0.1mL，0.68mmol)并且加热另外的10小时。将混合物蒸发并将残余物与10％碳酸氢钠水溶液搅拌，得到包括异构体8q和8r的固体(18mg)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.28(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，8.46(d，1H)，8.47(d，1H)，8.96(d，1H)，8.98(d，1H)，9.18(s，1H)，10.95(s，1H)，11.02(s，1H)，11.08(s，1H)，12.74(s，1H)，12.91(s，1H)；MS(m/z)＝312(m⁺)。

实施例177

8s的制备

将8n(20mg，0.068mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(36mg，0.27mmol)在无水THF(6mL)中的混合物回流4小时。将混合物蒸发并将残余物与水搅拌，然后与THF搅拌，得到黄褐色固体(4mg，18％收率)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ 2.25(m，1H)，8.82(s，1H)，10.97(s，1H)，12.33(m，1H)；MS(m/z)＝328(m⁺)。

实施例178

8t和8u的制备

将硝酸(发烟)(5mL)加入到8l(0.5g，0.0016m)的TFA(5mL)溶液中并且室温搅拌16小时。在蒸发TFA之后，向残余物加入冷水，得到包括异构体8t和8u的固体(0.5g，75％收率)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ2.25-2.33(m，2H)，7.83-7.85(d，1H)，7.88-7.97(d，1H)，9.26-9.28(d，1H)，11.10(s，1H)，14.00(m，1H)；MS(m/z)＝339(m⁺)。

实施例179

8vi和8vii的制备

将异构体8t和8u(25mg，0.074mmol)和氯化亚锡二水合物(50mg，0.22mmol)在乙酸中的混合物在40℃加热2小时。将反应倾倒在水中并且将pH调节到5，得到固体。将混合物在乙酸中在60℃加热，冷却并且收集棕色固体(11mg，46％收率)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.25-2.35(m，2H)，6.72(d，1H)，6.78(d，2H)，8.11(d，1H)，8.19(d，1H)，11.27(s，1H)，11.39(s，1H)，11.83(s，1H)，12.00(s，1H)；MS(m/z)＝325(m⁺)。

实施例180

8w的制备

这个化合物使用对于141所述的方法制备，从5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶开始。¹HNMR(DMSO-d₆)12.32(s，1H)，11.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.33(s，1H)，3.93(s，3H)，3.24(m，2H)，3.15(m，2H)，2.29(m，2H)；MS(m/z)308(M+H)。

通过图9来描述实施例181(化合物8x)的合成。

实施例181

8x的制备

步骤1.向7-氮杂吲哚(32.0g，271mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(500mL)溶液加入3-氯过氧苯甲酸(93.5g的70％技术级，379mmol)。在环境温度下搅拌2小时之后，通过在烧结玻璃漏斗上抽吸过滤收集产生的沉淀物，用乙醚(3×100mL)洗涤并且空气干燥，得到50.7g，为3-氯苯甲酸盐。将盐溶解于水(400mL)，加入饱和碳酸钾水溶液到pH9(～50mL)，并将均质溶液冷却到5℃，维持18-24小时。收集沉淀物，得到20.3g，为白色固体；MS(m/z)135(M+H)。

步骤2.将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(步骤1)(10.0g，74.5mmol)在三氯氧化磷(50mL)中的混合物加热到回流。在12小时之后，将过量的三氯氧化磷减压蒸发并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)中搅拌1小时。将固体通过抽吸过滤收集，用水洗涤到中性，并且空气干燥，得到9.8g的4-氯-7-氮杂吲哚，为灰白色固体；MS(m/z)153/155(M+H)。

步骤3.氢氧化钠(11g)的甲醇(250mL)溶液与4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(步骤2)(12.2g，80mmol)在密封管中在140℃搅拌16小时。在冷却到环境温度之后，将混合物浓缩并将并将残余物在水(100mL)中打浆(slurred)一小时。将固体通过抽吸过滤收集并用水洗涤到中性。在干燥到恒重之后，得到6.5g的4-甲氧基-7-氮杂吲哚，为黄褐色固体；MS(m/z)149(M+H)。

步骤4.向4-甲氧基-7-氮杂吲哚(6.4g，43.2mmol)在二氯甲烷(200mL)和50％氢氧化钠水溶液(200mL)中的混合物加入苯磺酰氯(6.1mL，47.5mmol)和溴化四丁基铵(1.4g，4.3mmol)。将混合物在室温剧烈搅拌18小时。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗产物从乙酸乙酯和己烷重结晶，得到9.2g的1-苯磺酰基-4-甲氧基-7-氮杂吲哚，为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 8.30(d，J＝5Hz，1H)，8.18(d，1Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.47(m，2H)，6.67(d，4Hz，1H)，6.61(d，4Hz，1H)，3.94(s，3H)。MS(m/z)289(M+H)。

步骤5.向在干冰-丙酮浴中冷却的1-苯磺酰基-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，3.47mmol)的THF(50mL)溶液加入n-BuLi(2.1M，在己烷中，2.0mL)。将混合物搅拌20分钟，回温到0℃并且搅拌另外的30分钟，然后冷却到-78℃。在5分钟内滴加碘(1.06g，4.16mmol)的THF(10mL)溶液并使混合物回温到0℃并且搅拌一小时。加入水(10mL)，随后加入10％Na₂S₂O₃水溶液(10mL)并且搅拌5分钟。加入乙酸乙酯(50mL)并将有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩，得到1.0g的1-苯磺酰基-2-碘-4-甲氧基-7-氮杂吲哚，为黄色固体，其不经进一步纯化用于随后的反应。MS m/z415。

步骤6.1-苯磺酰基-2-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1g，2.65mmol)、三丁基-环戊-1-烯基-锡烷(1.9g，5.31mmol)、和双(三苯膦)氯化钯(II)(93mg)在DMF(10mL)中的混合物在密封管中加热到90℃，维持7小时。混合物用己烷(2×10mL)洗涤并将DMF相减压浓缩。残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化(10-35％EtOAc/己烷的梯度洗脱)，得到0.61g的1-苯磺酰基-2-环戊-1-烯基-4-甲氧基-7-氮杂吲哚，为黄色固体；MS(m/z)355(M+H)。

步骤7.将1-苯磺酰基-2-环戊-1-烯基-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，1.41mmol)的乙醇(50mL)溶液用10％氢氧化钠水溶液(5mL)处理并且加热回流1小时。将乙醇减压蒸发并将水相残余物用水(10mL)稀释。将得到的浆状物过滤，用水洗涤到pH7并且干燥到恒重，得到263mg；MS(m/z)215(M+H)。

步骤8.2-环戊-1-烯基-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.8g，8.4mmol)、马来酰亚胺(8.15g，84mmol)、和YbBr₃(350mg，0.84mmol)在甲苯中的混合物加热回流29小时并且浓缩。将残余物在水(75mL)中搅拌30分钟，过滤，用水(3×20mL)、己烷洗涤并且最后用乙醚洗涤，然后干燥到恒重，得到2.4g的四氢咔唑酰亚胺，为灰色固体；MS(m/z)312(M+H)。

步骤9.实施例181(化合物8x)：向得自步骤8的酰亚胺(1.3g，4.2mmol)在冰醋酸(45mL)中的溶液加入DDQ(2.0g，8.8mmol)。将混合物加热到70℃，维持22小时，加入另外的0.50g of DDQ并将混合物搅拌另外的18小时。将混合物减压浓缩并将残余物在10％MeOH/EtOAc(50mL)中搅拌一小时，过滤，用10％MeOH/EtOAc(50mL)和EtOAc洗涤，然后干燥到恒重，得到1.1g of 8x。MS m/e 308；¹HNMR(DMSO-d₆)δ 12.4(s，1H)，10.7(s，1H)，8.43(d，J＝4Hz，1H)，6.97(d，J＝4Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.27(t，J＝7Hz，2H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，2.27(m，2H)；MS(m/z)308(M+H)。

实施例182

8y的制备。

这个化合物如8x所述制备。使在冰醋酸中的四氢咔唑酰亚胺(75mg，0.23mmol)和DDQ(162mg，0.71mmol)在70℃维持48小时，得到43mg的8y，为浅棕色固体。(DMSO-d₆)δ 12.5(s，1H)，10.8(s，1H)，8.44(d，J＝4Hz，1H)，6.90(d，J＝4Hz，1H)，4.35(q，J＝7Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.20(m，2H)，2.35(m，2H)，1.55(t，J＝7Hz，3H)。MS m/e 322。

实施例183

8z的制备：

步骤1：向冷却到-78℃的4-氯-7-氮杂吲哚(304mg，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液加入1.5M n-BuLi的己烷(1.5mL，2.2mmol)溶液。将混合物搅拌20分钟，用CO₂气流吹扫20分钟并且搅拌另外的20分钟。在减压下将混合物减少到一半体积以除去残余的CO₂，加入THF(5mL)并将混合物冷却到-78℃。滴加1.5M t-BuLi的戊烷溶液(1.5mL，2.2mmol)并将混合物搅拌45分钟。加入环戊酮(195μL，2.2mmol)的THF溶液(1mL)并将混合物搅拌45分钟并且倾倒在2N HCl(15mL)中。水相用乙醚(2×10mL)提取，将水相调节到pH9(4N NaOH)并且用乙酸乙酯提取(2×25mL)。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。制备性TLC(50％EtOAc/己烷)得到36mg的叔醇，为白色固体。将其与冰醋酸加热到100℃，维持1.5小时并且浓缩，得到32mg的4-氯-2-环戊-1-烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体；MS m/e 219；¹H NMR(CDCl₃)δ 8.10(d，J＝5Hz，1H)，7.10(d，J＝5Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.21(s，1H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，2.62(t，J＝7Hz，2H)，2.10(m，2H)。

步骤2：向4-氯-2-环戊-1-烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(步骤1)(20mg，0.09mmol)在异丙基苯中的溶液加入88mg(0.9mmol)的马来酰亚胺和8mg的YbBr₃。将混合物加热回流48小时，将溶剂减压蒸发并将残余物在水中搅拌，过滤，用水洗涤并且干燥，得到15mg的四氢咔唑；MS m/e 316。

步骤3.向在冰醋酸中的得自步骤2的四氢咔唑(15mg，0.05mmol)加入24mg(0.1mmol)的DDQ。将混合物加热到90℃，维持48小时。将溶剂减压蒸发并将残余物用20％MeOH/EtOAc洗涤(3×5mL)并且干燥，得到10mg的8z，为浅棕色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 12.9(s，1H)，10.9(s，1H)，8.45(s，1H)，7.40(s，1H)，；MS m/e 310(M-H)⁺。

实施例184

8aa的制备

这个化合物如8x所述制备。从7-(2-甲氧基-乙氧基)-四氢咔唑-4，6-二酮(100mg，0.28mmol)和DDQ(134mg，0.59mmol)得到33mg的8aa，为褐色固体。(DMSO-d₆)δ 12.5(s，1H)，10.8(s，1H)，8.44(d，J＝4Hz，1H)，6.90(d，J＝4Hz，1H)，4.45(m，2H)，4.05(m，2H)，3.35(s，3H)，3.25(m，2H)，2.35(m，2H)，2.05(m，2H)。MS(m/e)352。

实施例185

8ab的制备

这个化合物如8x所述制备。从7-(2-乙氧基-乙氧基)-四氢咔唑-4，6-二酮(150mg，0.41mmol)和DDQ(319mg，1.40mmol)得到21mg的8ab，为褐色固体。(DMSO-d₆)

12.7(s，1H)，10.8(s，1H)，8.40(d，J＝4Hz，1H)，7.00(d，J＝4Hz，1H)，4.45(m，2H)，3.95(m，2H)，3.60(q，J＝7Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.10(t，J＝7Hz，3H)。MS m/e366。

实施例186

8ac的制备

使用与对于1a所述相同的通用方法制备这个化合物，从4-二甲基氨基-7-氮杂吲哚开始。向装备有回流冷凝器和连接到氩气气球的三通旋塞的包含磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶加入(2-环戊-1-烯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-二甲基胺(12mg，0.05mmol)，随后加入甲苯(2mL)、马来酰亚胺(157mg，0.79mmol)和溴化镱(III)(19mg，0.04mmol)。将反应混合物回流1小时并将甲苯真空蒸发。将粗的物质与甲醇(10mL)研磨，过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化，得到四氢咔唑(15mg，88％收率)。向烘箱干燥的包含磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶加入7-二甲基氨基-1，2，3，3a，3b，6a，11，11b-八氢-5，10，11-三氮杂-苯并[a]三茚-4，6-二酮(15mg，0.04mmol)，随后加入乙腈(4mL)。在15℃加入DDQ(35mg，0.15mmol)然后室温搅拌1小时并且回流6小时。将乙腈真空蒸发并且溶解于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且浓缩，得到粗的物质。将这个粗的物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到8ac(2.3mg，15％收率)。MS(m/z)：321(M+1)。

实施例187

14c的制备.

使用与1a和2ao对于所述相同的通用方法制备化合物14c，使用4-三异丙基甲硅烷基氧基吲哚对环戊酮加成得到醇，脱水得到二烯，与马来酰亚胺进行狄尔斯-阿尔德反应并且用DDQ氧化为咔唑。在10℃向在无水THF(1.5mL)中的用TIPS保护的咔唑(20mg，0.044mmol)加入1M TBAF(0.1mL)并且室温搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物用水(2mL)稀释，收集黄褐色固体(11mg，83％收率)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.18-2.29(m，2H)，3.14-3.26(m，2H)，6.58-6.60(d，1H)，7.00-7.01(d，1H)，7.35(t，1H)，12.13(s，3H)；MS(m/z)＝291(M^-)。

实施例188

14d的制备

步骤1：如14c对于所述，从4-三异丙基甲硅烷基氧基-1H-吲哚和环戊酮制备2-环戊-1-烯基-1H-吲哚-4-醇。

步骤1：向3.1g(8.29mmol)醇中间体加入100mL AcOH并将反应在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩，在EtOAc和H₂O之间分配，用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到3g的2-环戊-1-烯基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-1H-吲哚。在0℃向在20mLTHF中的3.1g(8.76mmol)甲硅烷基中间体加入10mL TBAF(1MTHF)。在0℃下30分钟之后，将反应浓缩，在EtOAc和H₂O之间分配，EtOAc层用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)并且浓缩。产物通过柱色谱法纯化(CH₂Cl₂)，得到2g的2-环戊-1-烯基-1H-吲哚-4-醇，为白色固体。将这个物质在己烷-环己烷的混合物(1:1)中搅拌过夜，收集并且干燥。

步骤2：向在2mL CH₃CN中的100mg(0.503mmol)的中间体2-环戊-1-烯基-1H-吲哚-4-醇加入819mg(2.51mmol，5eq)碳酸铯、94mg(0.503mmol)的4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和催化量的NaI。将反应混合物在50℃加热3小时，在EtOAc和H₂O之间分配，用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到81mg(52％)的2-环戊-1-烯基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚。

步骤3：向在2mL AcOH中的得自步骤2的81mg(0.26mmol)的二烯中间体加入50mg(0.519mmol，2eq)的马来酰亚胺并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在EtOAc和H₂O之间分配。EtOAc层用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到64mg的四氢咔唑中间体，为黑色油状物(64％)。

步骤4：在0℃向在2mL甲苯和0.5mL AcOH中的得自步骤3的64mg(0.166mmol)的酰亚胺中间体加入77mg(0.34mmol，2.05eq)DDQ并将反应在室温搅拌过夜。然后将反应浓缩，加入EtOAc并且与抗坏血酸水溶液搅拌30分钟。将溶液用EtOAc提取并将有机层用2NNa₂CO₃溶液、H₂O、NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)并且浓缩。产物通过制备板色谱法纯化(5-10％MeOH/CH₂Cl₂)。收集产物然后与MeOH研磨，得到11mg的14d，为黄色固体(16％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.95(br s，1H)，10.65(br s，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H)，4.08(m，2H)，3.56(m，4H)，3.30(m，2H)，3.17(m，4H)，2.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.27(m，2H)；MS406(m/z)(M+H)⁺。

实施例14e-14h如对于14d所述制备。

实施例189

14e的制备：

通过如对于14d所述相同的通用方法制备这个化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.93(s，1H)，10.67(s，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(br m，2H)，3.36(br m，4H)，3.17(br m，2H)，2.63(br m，4H)，2.28(br m，2H)，1.1(br m，6H)；MS(m/z)392(M+H)⁺。

实施例190

14f的制备

通过如对于14d所述相同的通用方法制备这个化合物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ 11.94(s，1H)，10.66(s，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，4.31(t，J＝5.3Hz，2H)，3.92(t，J＝5.3Hz，2H)，3.29(br m，5H)，3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(m，2H)；MS(m/z)349(M-H)。

实施例191

14g的制备：

这个化合物通过如对于14d所述相同的通用方法制备。¹HNMR(DMSO-d₆)δ 11.90(s，1H)，10.63(s，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.24(m，2H)，4.08(m，2H)，3.17(m，2H)，2.28(m，2H)，1.50(t，J＝6.8Hz，3H)；MS((m/z))319(M-H)。

实施例192

14h的制备：

这个化合物通过如对于14d所述相同的通用方法制备。¹HNMR(DMSO-d₆)δ 11.89(s，1H)，10.61(s，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86(m，1H)，3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，2.28(m，2H)，1.43(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(m/z)333(M-H)。

实施例193

14i的制备：

步骤1：向在5mL AcCN中的500mg(1.41mmol)的2-环戊-1-烯基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-1H-吲哚(14d步骤1)加入255mg(1.68mmol，1.2eq)的CsF和479μL(4.23mmol，3eq)2-溴乙基乙醚。将反应在60℃加热过夜，然后冷却到室温，用CH₂Cl₂稀释并且过滤通过硅藻土并且浓缩。残余物在乙醚和H₂O之间分配，然后将乙醚层用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到282mg(74％)的2-环戊-1-烯基-4-(2-乙氧基-乙氧基)-1H-吲哚。

步骤2：将在2mL AcOH中的得自步骤1的二烯中间体和2eq的马来酰亚胺在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在EtOAc和H₂O之间分配。EtOAc层用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到四氢咔唑。

步骤3：向在20mL AcOH中的得自步骤2的323mg(0.878mmol)酰亚胺中间体加入432mg(1.76mmol，2eq)四氯苯醌并将反应加热到95℃，维持1.5小时。然后将反应混合物浓缩，溶解于EtOAc和与抗坏血酸水溶液搅拌30分钟并用EtOAc提取。有机层用2N Na₂CO₃溶液、H₂O、NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(5-10％MeOH/CH₂Cl₂)随后将产物与乙醚研磨，得到14i，为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.92(s，1H)，10.65(s，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.29(m，2H)，3.96(m，2H)，3.53(m，2H)，3.17(m，4H)，2.28(m，2H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；MS 363((m/z))(M-H)。

实施例194

14j的制备

这个化合物通过与14i相同的通用方法制备。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ 11.92(s，1H)，10.65(s，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.95(m，2H)，3.65(m，1H)，3.28(m，2H)，3.17(m，2H)，2.26(m，2H)，1.09(d，J＝3.8Hz，6H)；MS((m/z))377(M-H)。

实施例195

14k的制备

步骤1：向在3mL AcCN中的300mg(0.845mmol)的2-环戊-1-烯基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-1H-吲哚(14d步骤1)加入154mg(1.01mmol，1.2eq)的CsF和282μL(2.54mmol，3eq)溴乙酸乙酯并将反应在50℃搅拌过夜。反应用CH₂Cl₂稀释并且过滤通过硅藻土。CH₂Cl₂层用2N Na₂CO₃溶液、H₂O、NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且真空浓缩，得到239mg(99％)的(2-环戊-1-烯基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙酸乙酯，为黑色油状物。

步骤2：在0℃向在5mL THF中的得自步骤1的216mg(0.758mmol)的酯加入455μL(0.91mmol，1.2eq)的LiBH₄溶液(1M THF)并将反应在室温搅拌过夜。反应用1N HCl猝灭，用EtOAc提取，用H₂O、NaCl水溶液洗涤，干燥(Mg SO₄)，并且真空浓缩，得到167mg(91％)的2-(2-环戊-1-烯基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙醇。

步骤3：将在2mL AcOH中的得自步骤2的二烯中间体和2eq的马来酰亚胺在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在EtOAc和H₂O之间分配。EtOAc层用NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到四氢咔唑。

步骤4：在0℃向在2mL MeOH中的得自步骤3的125mg(0.368mmol)的酰亚胺加入171mg(0.754mmol，2.05eq)的DDQ。将反应在室温搅拌过夜，然后浓缩，与冰冷的MeOH搅拌，过滤，并且干燥，得到29mg(23％)14k。¹H NMR(DMSO-d₆)12.15(s，1H)，10.77(s，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.93(m，2H)，3.51(br m，1H)，3.28(m，2H)，3.18(m，2H)，2.28(m，2H)；MS(m/z)335(M-H)。

实施例196

14l的制备

步骤1：在0℃向在5mL THF中的4，5-二甲氧基吲哚(241mg，1.36mmol)加入82mg(2.04mmol，1.5eq)的氢化钠，随后加入苯磺酰氯(260μL，2.04mmol，1.5eq)。使反应在5小时内回温到室温，用H₂O猝灭并且浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂并用NaHCO₃、H₂O、NaCl水溶液提取，干燥(Na₂SO₄)，并且浓缩。产物通过硅胶柱色谱法纯化(7/3己烷/EtOAc)，得到369mg的1-苯磺酰基-4，5-二甲氧基-1H-吲哚(86％)。

步骤2：在-20℃向在20mL无水THF中的得自步骤1的541mg(1.71mmol)的被保护的吲哚加入269μL(1.8mmol，1.05eq)TMEDA，然后滴加LDA(1.1mL，2.22mmol，1.3eq)。将反应搅拌45分钟并且缓慢加入在4mL THF中的碘(879mg，3.42mmol，2eq)，并且在-20℃搅拌另外的45分钟。然后将反应用H₂O猝灭，浓缩并且在EtOAc和2N Na₂CO₃溶液之间分批。EtOAc层用H₂O、NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到750mg的1-苯磺酰基-2-碘-4，5-二甲氧基-1H-吲哚。

步骤3：向在5mL无水DMF中的得自步骤2的539mg(1.22mmol)碘中间体加入43mg(0.061mmol，5mol％)的PdCl₂(PPh₃)₂，随后加入870mg(2.44mmol，2eq)三丁基甲锡烷基环戊烯。将反应加热到90℃，维持4小时，浓缩，溶解于EtOAc并且过滤通过硅藻土。EtOAc层用H₂O、NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且浓缩。产物通过硅胶色谱法纯化(5-15％EtOAc/己烷)，得到302mg的1-苯磺酰基-2-环戊-1-烯基-4，5-二甲氧基-1H-吲哚(65％)。

步骤4：向在50mL EtOH中的得自步骤3的291mg(0.76mmol)的苯基磺酰胺中间体加入5mL10％NaOH溶液。将反应加热回流过夜，并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc，用2N Na₂CO₃乳液、H₂O、NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并且真空浓缩，得到180mg的2-环戊-1-烯基-4，5-二甲氧基-1H-吲哚(97％)。

步骤5：如对于14k所述，使用2-环戊-1-烯基-4，5-二甲氧基-1H-吲哚(步骤4)和马来酰亚胺进行狄尔斯-阿德耳反应。使用硅胶色谱法纯化(4％MeOH/CH₂Cl₂)得到46mg的四氢咔唑酰亚胺(18％)。

步骤6：向在0.5mL AcOH中的得自步骤5的46mg(0.135mmol)的中间体加入61mg(0.27mmol，2eq)DDQ并将反应加热到70℃，维持1小时。将反应混合物浓缩，与MeOH搅拌过夜，干燥，并且收集，得到8mg的141(18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 13.5(br s，1H)，10.8(br s，1H)，6.01(br m，2H)，3.86(br s，6H)，3.19(br m，4H)，2.22(br m，2H)；MS(m/z)335(M-H)。

实施例197

14m的制备

在5-10分钟内向在冰-水浴中冷却的实施例14b(500mg，1.63mmol)在DMF(40mL)中的溶液滴加吡啶过溴化物氢溴酸盐(522mg，1.63mmol)的DMF(10mL)溶液。将混合物搅拌同时使其在2小时内缓慢回温到环境温度，然后加入到搅拌的包含水(100mL)的容器中。将沉淀物过滤，用水洗涤并且干燥到恒重，得到600mg的14m，为浅黄色固体；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.80(s，1H)，10.70(s，1H)，7.65(d，J＝7Hz，1H)，6.75(d，J＝7Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.30(m，4H)，2.25(m，2H)。MS m/e385/386。

实施例198

14n的制备。

向实施例14b(500mg，1.63mmol)在二氯甲烷(70mL)和甲醇(30mL)中的溶液加入碳酸钙(500mg)，随后在搅拌下加入苄基三甲基氯化铵-氯化碘(625mg，1.80mmol)。在22小时之后，加入另外的50mg的苄基三甲基氯化铵-氯化碘并将混合物搅拌6小时，然后用10％硫基硫酸钠水溶液(50mL)洗涤。将有机相浓缩并将残余物在水(100mL)中搅拌，用1N盐酸(50mL)酸化，过滤并用水洗涤到中性并且干燥到恒重，得到770mg的14n，为黄色固体；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 11.40(s，1H)，10.70(s，1H)，7.80(d，J＝7Hz，1H)，6.65(d，J＝7Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.30(m，4H)，2.25(m，2H)；MS m/e 433。

实施例199

14o的制备。

将14n(250mg，0.58mmol)和氰化亚铜(I)(266mg，1.7mmol)在HMPA(4mL)中的混合物搅拌，同时加热到110℃，维持24小时。将混合物冷却到室温，滴加到3N盐酸(25mL)中并且过滤。粗产物进一步通过制备性硅胶薄层色谱法纯化(5％ MeOH/DCM)，得到185mg的棕色半固体，将其在乙醚/MeOH(1/1，5mL)中打浆，过滤，用乙醚/MeOH(1/1，5mL)洗涤并且干燥到恒重，得到68mg的14o，为芥末黄色固体；NMR(DMSO-d₆)δ 12.65(s，1H)，10.80(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.30(m，4H)，2.25(m，2H)。MS(m/e)332。

15n的制备-15p

使用碳酸酯中间体，通过对于15a-15m所述的通用方法制备15n-15p。

实施例200a

15n的制备

这个化合物通过对于15a-15m所述的通用方法从在TFA(2mL)中的3-(4-硝基苯基碳酸酯)中间体(40mg，0.087mmol)和3-2’-氨基乙基-1，2，4-三唑二盐酸盐(19mg，0.17mmol)制备；¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.28-2.31(m，2H)，3.14-3.24(m，2H)，3.51-3.52(m，2H)，4.17-4.20(m，2H)，4.33-4.36(m，2H)，7.24-7.26(d，1H)，7.54-7.56(d，1H)，7.90(m，1H)，8.43(s，1H)，8.46(s，1H)，8.55(s，1H)，10.96(s，1H)，11.97(s，1H)；MS(m/z)＝429(M^-H)。

实施例200b

15o的制备

这个化合物通过对于15a-15m所述的通用方法从3-(4-硝基苯基碳酸酯)中间体(40mg，0.087mmol)和1，4，7-三氧杂-10-氮杂环硅烷(30mg，0.17mmol)制备；¹H NMR(DMSO-d₆)δ 2.28-2.32(m，2H)，3.17-3.18(m，2H)，3.87-3.89(m，2H)，7.26-7.29(d，1H)，7.54-7.57(d，1H)，8.47-8.48(s，1H)，10.96(s，1H)，11.97(s，1H)；MS(m/z)＝492(M^-H)。

实施例20℃

15p的制备

这个化合物通过对于15a-15m所述的通用方法从3-(4-硝基苯基碳酸酯)中间体(35mg，0.076mmol)和哌啶(13mg，0.15mmol)制备；¹HNMR(DMSO-d₆)δ 2.28-2.32(m，2H)，7.25-7.28(d，1H)，7.54-7.56(d，1H)，8.45-8.46(d，1H)，10.96(d，1H)，11.97(s，1H)；MS(m/z)＝401(M^-H)。

实施例201

16a的制备

向14b(15mg，0.049mmol)在DMF(1mL)中的浆状物加入多聚甲醛(42mg，0.05μL)，吗啉(160mg，1.9mmol)并且在70℃加热18小时。将混合物蒸发。残余物与己烷研磨，然后溶解于CH₂Cl₂，过滤并且蒸发。残余物与Et₂O研磨并且收集16a，为黄色固体(5mg，20％)，¹HNMR(DMSO-d₆)7.52(t，1H)，7.39(d，1H)，6.82(d，1H)，5.0(s，2H)，4.46(s，2H)，3.98(s，3H)，3.56(s，6H)，3.49(s，4H)，2.50(s，6H)，2.49(s，4H)，2.45(m，2H)；MS m/z 505(M+H)。

实施例202

16b和16c的制备

向14b(50mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的浆状物加入多聚甲醛(73mg，0.81mmol)、二乙基胺(84μL，0.81mmol)并且在室温搅拌1天。将反应蒸发并将残余物与己烷研磨并且蒸发，得到两种产物，为油状物(比例为6-1，16b：16c)。¹H-NMR(DMSO-d₆)0.98(t，3H)，1.11(t，3H)，2.27(m，2H)，2.53(m，8H)，2.57(m，15H)，3.17(t，2H)，3.50(m，1H)，3.97(s，3H)，4.14(d，2H)，4.71(d，2H)，6.82(t，2H)，6.75(d，2H)，7.13(d，2H)，7.33(m，1H)，7.46(t，3H)，7.52(m，1H)，11.95(s，1H)。16b：MS m/z 392.16c MS m/z 476。

实施例203

16d的制备

向14b(50mg，0.16mmol)在乙醇(10mL)中的浆状物加入多聚甲醛(72mg，0.8mmol)、吗啉(100g，1.1mol)并且在50℃加热5小时。将反应蒸发，加入水(15mL)并且收集黄色固体(59mg)。¹HNMR(DMSO-d₆)11.98(s，1H)，7.45(t，1H)，7.13(d，1H)，6.75(d，1H)，4.44(s，2H)，3.97(s，3H)，3.56(s，4h)，3.18(t，2h)，2.29(t，2h)。MS m/z 406(M+H)。

实施例204

16e的制备

在0.5小时内向14b(10.0g，30mmol)和N-甲基哌嗪(12.4g，124mmol)在乙醇(950mL)中的浆状物加入多聚甲醛(5.60g，62.4mmol)并且搅拌24小时。将浆状物蒸发到干燥。向残余物加入己烷(500mL)，声处理15分钟，搅拌1.5小时并且在0℃冷却15分钟。收集黄色固体并用冷己烷洗涤。将这个产物溶解于温热的THF(250mL)并且过滤。将滤液滴加到己烷(3L)中，搅拌15分钟，并且收集16e沉淀物并用己烷洗涤(12.0g，96％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)2.12(s，3H)，2.35(m，8H)，2.53(m，4H)，3.18(m，2H)，4.44(s，3H)，6.70(d，1H)，7.10(d，1H)，7.40(t，1H)，11.96(s，1H)。MS m/z 419(M+H)。

实施例205

16f的制备

将8x(90mg，0.3mmol)在DMF(5ml)中的溶液用N-甲基哌嗪(30μL，0.3mmol)和多聚甲醛(10mg，0.1mmol)处理并且在搅拌下加热到60℃。在24小时之后，将混合物冷却到环境温度，在搅拌下加入50％葡糖酸水溶液(w/w，186mL，0.6mmol)，随后加入去离子水(25ml)。将混合物过滤并且冷冻干燥，得到234mg的16f，为二葡糖酸盐；¹HNMR(DMSO-d₆)：12.5(br，2H)，10.80(s，1H)，8.35(d，J＝5Hz，1H)，6.85(d，J＝5Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.25(m，2H)，4.10(m，4H)，3.90(s，3H)，3.60(m，4H)，3.35(m，4H)，3.25(m，2H)，2.75(m，4H)，2.70(m，4H)，2.35(m，2H)，2.20(s，3H)；MS m/z 420(M+H)。

实施例206

16g的制备

在10分钟内在55℃向14f(2.0g，5.7mmol)和N-甲基哌嗪(2.28g，22.8mmol)在乙醇(100mL)中的浆状物加入多聚甲醛(1.02g，11.4mmol)并且搅拌5小时。将浆状物冷却到10℃并且收集16g，为黄色固体，用冷乙醇洗涤并且干燥(2.5g，94％)。¹H NMR(DMSO-d₆)2.12(s，3H)，2.30(m，8H)，2.58(s，3H)，3.17(t，2H)，3.91(t，2H)，4.31(t，2H)，4.44(s，2H)，6.79(d，1H)，7.14(d，1H)，7.44(t，1H)，11.98(s，1H)；MS m/z 463(M+H)。

实施例207

16h的制备

在10分钟内在55℃向14i(2.4g，6.6mmol)和N-甲基哌嗪(2.64g，26.3mol)在乙醇(100mL)中的浆状物加入多聚甲醛(1.18g，13.1mmol)并且搅拌5小时。将浆状物浓缩并且冷却到10℃。收集黄色固体，用冷乙醇洗涤并且干燥(2.77g，88％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)1.10(t，3H)，2.12(s，3H)，2.29(m，6H)，2.59(m，4H)，3.17(t，2H)，3.50(m，4H)，3.95(t，2H)，4.30(t，2H)，4.46(s，2H)，6.79(d，1H)，7.14(d，1H)，7.44(t，1H)，11.98(s，1H)；MS m/z 477(M+H)。

实施例208

16i的制备

使用1a、二甲基胺HCl、和多聚甲醛通过16h的方法制备这个化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)2.35(m，2H)，280(s，6H)，3.2-3.4(m，4H)，4.9(s，3H)，7.3(d，1H)，76(m，1H)，8.8(d，1H)，12.1(s，1H)；MS m/z 334(M+H)。

表18

实施例	No.	PARP IC₅₀
实施例	No.	PARP IC₅₀	171	8l	38
172	8m	17	171	8l	38
172	8m	17	173	8n	6
174	8o	4	173	8n	6
174	8o	4	175	8p	20
176	8q/8r	3	175	8p	20
176	8q/8r	3	177	8s	14
178	8t/8u	6	177	8s	14
178	8t/8u	6	179	8vi/8vii	14
180	8w	4	179	8vi/8vii	14
180	8w	4	181	8x	4
182	8y	5	181	8x	4
182	8y	5	183	8z	9
184	8aa	10	183	8z	9
184	8aa	10	185	8ab	11
187	14c	176	185	8ab	11
187	14c	176	188	14d	441
189	14e	526	188	14d	441
189	14e	526	190	14f	25
191	14g	56	190	14f	25
191	14g	56	192	14h	207
193	14i	36	192	14h	207
193	14i	36	194	14j	70
195	14k	83	194	14j	70
195	14k	83	196	14l	21
197	14m	67	196	14l	21
197	14m	67	198	14n	126
199	14o	7	198	14n	126
199	14o	7	200a	15n	38
200b	15o	76	200a	15n	38
200b	15o	76	20℃	15p	82
201	16a	10	20℃	15p	82
201	16a	10	202	16b/16c	13
203	16d	11	202	16b/16c	13
203	16d	11	204	16e	14
208	16i	53	204	16e	14

Claims

1.式IIIa的化合物：

其中：

A和B各自独立地为C(＝O)、CH(OR³)、CH(SR³)、CH₂、CHR³、CHR³CHR⁴、CR³R⁴、C(＝O)NR³、SO、或SO₂；

E和F与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C₄-C₇环烷基，其中所述被取代的环烷基具有至少一个取代基J；

R¹为：

氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基、甲酰基、乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、或低级芳基磺酰基；

R²为：

氢、低级烷基、具有至少一个取代基J的低级烷基；甲酰基；乙酰基、低级烷酰基、具有至少一个取代基J的低级烷酰基、低级烷基磺酰基、或芳基磺酰基；

R³和R⁴各自独立地为氢或低级烷基；

J在每种情况中独立地为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

2.权利要求1的化合物，其中E和F与它们所连接的碳原子一起形成C₅环烷基。

3.权利要求2的化合物，其中A和B独立地为C(＝O)。

4.权利要求3的化合物，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J。

5.权利要求4的化合物，其中被取代的或未被取代的杂芳基为吡啶基或嘧啶基；其中所述杂芳基具有至少一个取代基J。

6.权利要求5的化合物，其中J¹和J²独立地为羰基、氨基、羰基氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基或低级烷氧基。

7.权利要求6的化合物，其中J³为氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、低级烷基、杂芳基或杂环烷基。

8.权利要求4的化合物，其中被取代的或未被取代的杂芳基为吡啶-N-氧化物；其中所述杂芳基具有至少一个取代基J。

9.权利要求8的化合物，其中J¹和J²独立地为羰基、氨基、羰基氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基或低级烷氧基。

10.权利要求9的化合物，其中J³为氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、低级烷基、杂芳基或杂环烷基。

11.权利要求3的化合物，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成被取代的或未被取代的芳基，其中所述被取代的芳基具有至少一个取代基J。

12.权利要求11的化合物，其中被取代的或未被取代的芳基为苯基；其中所述苯基具有至少一个取代基J。

13.权利要求12的化合物，其中J¹和J²独立地为羰基、氨基、羰基氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基或低级烷氧基。

14.权利要求13的化合物，其中J³为氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、低级烷基、杂芳基或杂环烷基。

15.权利要求1的化合物：

其中：

A和B各自独立地为C(＝O)；

E和F与它们所连接的碳原子一起形成被取代的或未被取代的C₅环烷基，其中所述被取代的C₅环烷基具有至少一个取代基J；

R¹为氢；

R²为氢、低级烷基或具有至少一个取代基J⁴的低级烷基；

J在每种情况中独立地为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

J⁴在每种情况中独立地为：

J⁷-(J⁶)_n-(J⁵)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

J⁵和J⁶各自独立地为羰基、低级烷基羰基、芳基羰基、羰基氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、酰胺基、低级烷基酰胺基、低级二烷基酰胺基、低级烷氧基、低级烷基、C₃-C₇环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；和

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

被取代的或未被取代的杂芳基，其中所述被取代的杂芳基具有至少一个取代基J和其中所述杂芳基为吡啶或吡啶-N-氧化物。

16.权利要求15的化合物，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成具有至少一个取代基J的苯基。

17.权利要求16的化合物，其中J¹和J²独立地为羰基、氨基、羰基氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基或低级烷氧基。

18.权利要求17的化合物，其中J³为氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、低级烷基、杂芳基或杂环烷基。

19.权利要求15的化合物，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成具有至少一个取代基J的吡啶。

20.权利要求19的化合物，其中J¹和J²独立地为羰基、氨基、羰基氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基或低级烷氧基。

21.权利要求20的化合物，其中J³为氢、卤代、羟基、氰基、NO₂、低级烷基、杂芳基或杂环烷基。

22.权利要求1的化合物：

其中：

A和B各自独立地为C(＝O)；

R¹为氢；

R²为具有至少一个取代基J⁴的低级烷基；

J在每种情况中独立地为：

J³-(J²)_n-(J¹)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

J⁴在每种情况中独立地为：

J⁷-(J⁶)_n-(J⁵)_m-，其中n和m各自独立地为0或1；

X¹和X²，与它们所连接的原子一起，形成：

23.权利要求22的化合物，其中J⁵和J⁶各自独立地为氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、或杂环烷基。

24.权利要求23的化合物，其中J⁷为氢、低级烷基、或杂环烷基。

25.权利要求24的化合物，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成具有至少一个取代基J的苯基。

26.权利要求25的化合物，其中J为低级烷氧基。

27.权利要求22的化合物，其中J⁴为二甲基氨基-、二乙基氨基、4-吗啉-4-基、或4-甲基哌嗪-1-基。

28.权利要求22的化合物，其中J⁴为4-甲基哌嗪-1-基。

29.权利要求28的化合物，其中X¹和X²与它们所连接的原子一起形成具有至少一个取代基J的苯基。

30.权利要求29的化合物，其中J为低级烷氧基。

31.权利要求1的化合物，选自：

和

及其药学可接受的盐。

32.权利要求1的化合物，选自：

和

及其药学可接受的盐。

33.选自以下的化合物：

和

及其药学可接受的盐。

34.药物组合物，包括权利要求1的化合物和药学可接受的载体。

35.药物组合物，包括权利要求33的化合物和药学可接受的载体。

36.抑制PARP、VEGFR2、或MLK3活性的方法，包括使所述PARP、VEGFR2、或MLK3接触权利要求1的化合物。

37.治疗或预防神经变性疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。

38.权利要求37的方法，其中所述神经变性疾病为帕金森病、亨廷顿舞蹈病、或阿尔茨海默病。

39.治疗外伤性中枢神经系统损伤或预防与外伤性中枢神经系统损伤有关的神经元退化的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。

40.治疗脑缺血、心脏缺血、炎症、内毒素休克、或糖尿病的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的权利要求1的化合物。

41.抑制哺乳动物中血管形成的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的权利要求1的化合物。

42.治疗细胞增殖性病症的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的权利要求1的化合物。

43.权利要求42的方法，其中所述细胞增殖性病症涉及实体瘤、糖尿病性视网膜病、眼内生血管综合症、黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、或子宫内膜异位症。

44.治疗癌症的方法，包括对哺乳动物给予药学有效量的权利要求1的化合物。