CN106854206B - N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N‑甲基莫西沙星醛缩4‑芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用，具有如下式(I)的结构通式：

Description

N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于创新药物合成技术领域，具体涉及N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，同时还涉及N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物，将为抗肿瘤药物的研究开拓新途径。
发明内容
本发明的目的在于提供N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类类衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案如下：
N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，具有如下式(I)所示的结构通式：
式I中，Ar为苯基、取代苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
上述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，具体为以下结构的化合物：
上述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，具体制备步骤包括：
(1)以式(II)所示的莫西沙星为原料，经甲基化反应制得式(III)所示的N-甲基莫西沙星；
(2)将式(III)所示的N-甲基莫西沙星经肼解反应制得式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼；式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼进行酰肼基的氧化反应，经后处理可得式(V)所示的N-甲基莫西沙星醛；
(3)将式(V)所示的N-甲基莫西沙星醛与式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类进行醛胺缩合反应，经后处理得式(I)所示的N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物；
上述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，步骤(2)中进行酰肼基的氧化反应得方法如下：式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿和氨水的混合溶剂中常温反应；
其中，所述式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼与铁氰化钾的摩尔比为1：3.0～5.0。
上述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类的制备方法如下：
(a)将式(VI)所示的芳香胺类与二硫化碳缩合反应得式(VII)所示的芳氨基二硫代甲酸铵；
(b)式(VII)所示的芳氨基二硫代甲酸铵与氯乙酸钠缩合反应得式(VIII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐；
(c)式(VIII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐与水合肼发生取代反应，得式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类；
上述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
上述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物为治疗胰腺癌、肝癌或白血病的药物。
本发明的创新之处如下：
本发明所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物基于药效团的拼合原理，将双手性取代的氟喹诺酮、亚胺席夫碱及硫脲等三种不同药效团进行拼合，制备出N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明。
本发明所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，以市售购得的式(II)所示的莫西沙星为原料制备而成，
具体制备步骤如下：
1)将式(II)所示的莫西沙星与甲酸和甲醛发生哌嗪的甲基化反应制得式(III)所示N-甲基莫西沙星；
具体操作步骤为：将式(II)所示的莫西沙星(50.0g，125.0mmol)溶于85％的甲酸(250mL)和37％的甲醛(20.0g，200.0mmol)配制的混合溶剂中，搅拌回流反应12小时；反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(1000mL)溶解，用30％的氢氧化钠溶液调pH至7.0，放置析出固体，再次过滤并收集固体，干燥，用体积比为3:2的无水乙醇-DMF的混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶，结构式如式(III)，产率68％，m.p.207～209℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:15.17(brs,1H,COOH),8.72(s,1H,1H,2-H),7.68(d,1H,5-H),4.06(m,1H,1″-H),3.87～3.23(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.66(m,1H,6′-H),2.26(s,3H,N-CH3),1.75～1.82(m,4H,4′and 5′-H),1.23～0.86(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C22H26FN3O4:415.47[M]+；Found:416[M+H]+。
2)将式(III)所示的N-甲基莫西沙星与水合肼发生肼解反应制得式(IV)所示N-甲基莫西沙星酰肼；
具体操作步骤为：将式(III)所示的N-甲基莫西沙星(20.0g，48.0mmol)与85％水合肼(50g,710.0mmol)和无水乙醇(100mL)配制的混合溶剂中回流反应24小时；反应结束后，放置冷却至室温，过滤并收集固体，用无水乙醇重结晶，得黄色结晶，结构式如式(IV)，产率58.2％，m.p.186～188℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.36(s,1H,CONH),8.75(s,1H,1H,2-H),7.70(d,1H,5-H),4.07(m,1H,1″-H),4.56(s,2H,NH2),3.86～3.21(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.65(m,1H,6′-H),2.26(s,3H,N-CH3),1.74～1.83(m,4H,4′and5′-H),1.22～0.85(m,4H,2″and 3″-H)；；
MS(m/z):Calcd.for C22H28FN5O3:429.50[M]+；Found:430[M+H]+。
3)将式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿和浓氨水的混合溶剂中常温反应8～12小时，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制得式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品，直接用于下步反应；
具体操作步骤为：将式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼(10.0g，23.0mmol)悬浮于氯仿(200毫升)和浓氨水(浓氨水的浓度为22％～25％，用量20毫升)的混合溶剂中，常温慢慢滴加铁氰化钾(38.0g，115.0mmol)的水(120毫升)溶液，常温搅拌反应8～12小时至原料消失(TLC检测，V氯仿：V甲醇＝5:1)，反应结束后，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品，备用。
4)式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类的制备方法如下：
(a)将式(VI)所示的芳香胺类与二硫化碳在乙醇-氨水混合溶剂中进行缩合反应制得式(VII)所示的芳氨基二硫代甲酸铵；
(b)将式(VII)所示的芳氨基二硫代甲酸铵与氯乙酸钠缩合反应制得式(VIII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐；
(c)将式(VIII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐与水合肼发生取代反应，经后处理可得式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类；
具体操作步骤可参考文献《含氮杂环芳基缩氨基硫脲的合成及抗菌活性》(侯林艳，硕士学位论文，河北大学，2011年)的方法制备。
5)将式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛与式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类在无水乙醇中进行醛胺缩合反应(也称席夫碱反应)，反应完全后，经后处理可得式(I)所示的N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物(详细操作步骤见实施例部分)。
步骤5)中的溶剂无水乙醇可用甲醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇或正丁醇替代，其中优选甲醇或乙醇。
步骤5)中，N-甲基莫西沙星C-3醛与4-芳基氨基硫脲类的摩尔比为1:1～1.2。
实施例1
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基]-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-苯基氨基硫脲(I-1)，其化学结构式(I-1)为：
即式I中的取代基Ar为苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-苯基氨基硫脲类(0.6g,3.6mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为苯基)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-1)，质量为0.58g，m.p.216～218℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.77(s,1H,CH＝N),9.86(s,1H,NH),8.78(s,1H,2-H),8.52(s,1H，NH),7.68～7.35(m,6H,Ph-H and 5-H),4.10(m,1H,1″-H),3.89～3.24(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.65(m,1H,6′-H),2.31(s,3H,N-CH3),1.75～1.84(m,4H,4′and 5′-H),1.22～0.86(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C29H33FN6O2S:548.69[M]+；Found:549[M+H]+。
实施例2
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(4-甲基苯基)氨基硫脲(I-2)，其化学结构式(I-2)为：
即式I中的Ar为4-甲基苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(4-甲基苯基)氨基硫脲(0.7g,3.9mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为4-甲基苯基)，4-苯基氨基硫脲(0.5g,3.0mmol)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-3)，质量为0.53g，m.p.211～213℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.76(s,1H,CH＝N),9.82(s,1H,NH),8.76(s,1H,2-H),8.47(s,1H,NH),7.84～7.38(m,5H,Ph-H and 5-H),4.07(m,1H,1″-H),3.88～3.21(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.64(m,1H,6′-H),2.28,2.32(2s,6H，N-CH3and Ph-CH3),1.70～1.78(m,4H,4′and 5′-H),1.18～0.85(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C30H35FN6O2S:562.71[M]+；Found:563[M+H]+。
实施例3
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(4-甲氧基苯基)氨基硫脲(I-3)，其化学结构式(I-3)为：
即式I中的Ar为4-甲氧基苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(4-甲基苯基)氨基硫脲(0.7g,3.6mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为4-甲氧基苯基)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-3)，质量为0.63g，m.p.224～226℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.87(s,1H,NH),8.78(s,1H,2-H),8.51(s,1H,NH),7.86～7.44(m,5H,Ph-H and 5-H),4.10(m,1H,1″-H),3.89～3.23(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.66(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.73～1.82(m,4H,4′and 5′-H),1.22～0.89(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C30H35FN6O3S:578.71[M]+；Found:579[M+H]+。
实施例4
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(3-甲氧基苯基)氨基硫脲(I-4)，其化学结构式(I-4)为：
即式I中的Ar为3-甲氧基苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(3-甲基苯基)氨基硫脲(0.7g,3.6mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为3-甲氧基苯基)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-4)，质量为0.50g，m.p.207～209℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.88(s,1H,NH),8.78(s,1H,2-H),8.52(s,1H,NH),7.85～7.56(m,5H,Ph-H and 5-H),4.10(m,1H,1″-H),3.87～3.22(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.67(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.73～1.82(m,4H,4′and 5′-H),1.21～0.86(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C30H35FN6O3S:578.71[M]+；Found:579[M+H]+。
实施例5
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩[4-(3,4-二甲氧基苯基)氨基硫脲(I-5)，其化学结构式(I-5)为：
即式I中的Ar为3,4-二甲氧基苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(3,4-二甲氧基苯基)氨基硫脲(0.8g,3.5mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为3,4-二甲氧基苯基)，回流反应12小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-5)，质量为0.68g，m.p.221～223℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.93(s,1H,NH),8.78(s,1H,2-H),8.53(s,1H,NH),8.15～7.50(m,4H,Ph-H and 5-H),4.11(m,1H,1″-H),3.92～3.23(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.67(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.73～1.85(m,4H,4′and 5′-H),1.21～0.93(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C31H37FN6O4S:608.74[M]+；Found:609[M+H]+。
实施例6
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(4-氟苯基)氨基硫脲(I-6)，其化学结构式(I-6)为：
即式I中的Ar为4-氟苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(4-氟苯基)氨基硫脲(0.7g,3.8mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为4-氟苯基)，回流反应8小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-6)，质量为0.74g，m.p.236～238℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.80(s,1H,CH＝N),9.95(s,1H,NH),8.81(s,1H,2-H),8.54(s,1H,NH),8.14～7.47(m,4H,Ph-H and 5-H),4.11(m,1H,1″-H),3.93～3.23(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.67(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.73～1.86(m,4H,4′and 5′-H),1.21～0.95(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C29H32F2N6O2S:566.68[M]+；Found:567[M+H]+。
实施例7
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(4-氯苯基)氨基硫脲(I-7)，其化学结构式(I-7)为：
即式I中的Ar为4-氯苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(4-氯苯基)氨基硫脲(0.7g,3.5mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为4-氯苯基)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-7)，质量为0.63g，m.p.213～215℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.77(s,1H,CH＝N),9.86(s,1H,NH),8.77(s,1H,2-H),8.50(s,1H,NH),7.88～7.45(m,4H,Ph-H and 5-H),4.09(m,1H,1″-H),3.87～3.21(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.68(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.70～1.86(m,4H,4′and 5′-H),1.20～0.93(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C29H32ClFN6O2S:583.13[M]+；Found:583[M+H]+。
实施例8
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(2,3,4-三氟苯基)氨基硫脲(I-8)，其化学结构式(I-8)为：
即式I中的Ar为2,3,4-三氟苯基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(2,3,4-三氟苯基)氨基硫脲(0.8g,3.6mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为2,3,4-三氟苯基)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-8)，质量为0.76g，m.p.246～248℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.83(s,1H,CH＝N),9.97(s,1H,NH),8.83(s,1H,2-H),8.54(s,1H,NH),8.26～7.53(m,3H,Ph-H and 5-H),4.13(m,1H,1″-H),3.87～3.21(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.68(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.74～1.92(m,4H,4′and 5′-H),1.23～0.96(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C29H30F4N6O2S:602.66[M]+；Found:603[M+H]+。
实施例9
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(吡啶-3-基)氨基硫脲(I-9)，其化学结构式(I-9)为：
即式I中的Ar为3-吡啶基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(3-吡啶基)氨基硫脲(0.6g,3.6mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为3-吡啶基)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-9)，质量为0.76g，m.p.253～255℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.84(s,1H,CH＝N),9.97(s,1H,NH),8.87～8.74(m,3H,Py-H and 2-H),8.55(s,1H,NH),8.38～7.56(m,3H,Ph-H and 5-H),4.13(m,1H,1″-H),3.88～3.23(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.68(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.75～1.94(m,4H,4′and 5′-H),1.23～1.02(m,4H,2″and 3″-H)；MS(m/z):Calcd.forC28H32FN7O2S:549.68[M]+；Found:550[M+H]+。
实施例10
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(呋喃-2-基)氨基硫脲(I-10)，其化学结构式(I-10)为：
即式I中的Ar为2-呋喃基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入4-(2-呋喃基)氨基硫脲(0.5g,3.2mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为2-呋喃基)，回流反应10小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-10)，质量为0.62g，m.p.244～246℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.78(s,1H,CH＝N),9.93(s,1H,NH),8.84(s,1H,2-H),8.51(s,1H,NH),7.82～7.46(m,4H,Furan-H and 5-H),4.12(m,1H,1″-H),3.85～3.21(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.67(m,1H,6′-H),2.33(s,3H，N-CH3),1.72～1.88(m,4H,4′and 5′-H),1.20～0.96(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C27H31FN6O3S:538.65[M]+；Found:539[M+H]+。
实施例11
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬烷-8-基-喹啉-4(1H)-酮-3-醛缩4-(噻吩-2-基)氨基硫脲(I-11)，其化学结构式(I-11)为：
即式I中的Ar为2-噻吩基。
该化合物的制备方法为：式(V)所示的N-甲基莫西沙星C-3醛粗品(1.0g)溶于无水乙醇(20毫升)，加入式(IX)所示的4-(2-噻吩基)氨基硫脲(0.6g,3.5mmol)(即式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类中的Ar为2-噻吩基)，回流反应12小时，趁热过滤并收集固体，所得固体依次用乙醇洗涤2次、蒸馏水洗涤2次，干燥，用体积比为5:3的DMF-乙醇的混合溶剂重结晶，得黄色结晶物，结构式如式(I-11)，质量为0.66g，m.p.235～237℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.83(s,1H,CH＝N),9.96(s,1H,NH),8.85(s,1H,2-H),8.53(s,1H,NH),7.85～6.92(m,4H,thiophen-H and 5-H),4.13(m,1H,1″-H),3.88～3.25(m,10H,1′、3′、7′、9′-H and OCH3),2.68(m,1H,6′-H),2.34(s,3H，N-CH3),1.74～1.90(m,4H,4′and 5′-H),1.23～0.98(m,4H,2″and 3″-H)；
MS(m/z):Calcd.for C27H31FN6O2S2:554.71[M]+；Found:555[M+H]+。
试验例
一、实施例1-11所制备的N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的体外抗肿瘤活性测定
1、试验样品
以实施例1-11所制备的一系列N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物、以及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(HC)和莫西沙星(MX)为供试样品，共13种供试样品，其中HC和MX为对照组，实施例1-11样品为实验组；
实验癌细胞株分别为人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Panc-1细胞和人白血病HL60细胞株均购自中国科学院上海细胞库。
正常细胞采用非洲绿猴肾细胞(VERO细胞)，购买于上海通派生物科技有限公司。
2、测定方法
测定方法的具体步骤为：
(1)首先将上述13种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成1.0×10- 2mol·L-1浓度的储备液，之后用质量浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液(购自百灵威科技有限公司)将储备液分别稀释成具有5个浓度梯度(0.1、1.0、5.0、10.0、50.0，单位均为μmol·L-1)的工作液；
取对数生长期的人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Panc-1细胞和人白血病HL60细胞及VERO细胞株，以每孔6000个细胞接种于96孔板，随后分别加入上述13种样品的具有5个浓度梯度的工作液，培养48小时后每孔加入5g·L–1MTT(噻唑蓝)溶液10μL，继续培养4小时后，加入100μL质量浓度为10％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液再培养24小时，然后用酶标仪在570nm波长处测定各自的吸光度(OD)值，每个数据平行测定三次，求其平均值；
(3)按下述公式计算不同浓度的供试样品对癌细胞的抑制率，
癌细胞抑制率＝[(1－实验组OD值)/对照组OD值]×100％，
然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归，得到剂量-效应方程，从所得剂量-效应方程计算出各供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC50)，结果见表1所示。
表1 各供试样品的抗肿瘤活性(IC50)
从表1可以看出，实施例1-11提供的化合物对实验3种癌细胞的抑制活性显著强于母体化合物莫西沙星(MX)的活性，尤其式I中的Ar为芳香杂环或带有F原子的苯环时，对人胰腺癌Panc-1细胞的活性优于或相当于10-羟喜树碱的活性，其IC50值已达到微摩尔浓度。更为重要的是，实施例1-11提供的化合物对VERO细胞显示出较低的毒性，说明实施例1-11的化合物表现出对肿瘤细胞较强的选择性，具有成药性开发的价值。按照药物开发的一般途径是先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究，因此，鉴于本发明的化合物具有强的抗肿瘤活性和较低的毒性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。

Claims (6)

1.N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物，其特征在于：具体为以下结构的化合物：
。
2.根据权利要求1所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
(1)以式(II)所示的莫西沙星为原料，经甲基化反应制得式(III)所示的N-甲基莫西沙星；
(2)将式(III)所示的N-甲基莫西沙星经肼解反应制得式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼；式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼进行酰肼基的氧化反应，经后处理可得式(V)所示的N-甲基莫西沙星醛；
(3)将式(V)所示的N-甲基莫西沙星醛与式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类进行醛胺缩合反应，经后处理得所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物；
3.根据权利要求2所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中进行酰肼基的氧化反应得方法如下：式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼与铁氰化钾在氯仿和氨水的混合溶剂中常温反应；
其中，所述式(IV)所示的N-甲基莫西沙星酰肼与铁氰化钾的摩尔比为1：3.0～5.0。
4.根据权利要求2所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法，其特征在于，式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类的制备方法如下：
(a)将式(VI)所示的芳香胺类与二硫化碳缩合反应得式(VII)所示的芳氨基二硫代甲酸铵；
(b)式(VII)所示的芳氨基二硫代甲酸铵与氯乙酸钠缩合反应得式(VIII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐；
(c)式(VIII)所示的S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐与水合肼发生取代反应，得式(IX)所示的4-芳基氨基硫脲类；
5.权利要求1所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述N-甲基莫西沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗胰腺癌、肝癌或白血病的药物。
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