KR100516874B1 - 캄프토테신의 신규 유사체, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 캄프토테신의 신규한 유사체 및 특히 식 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온; 5-에틸-12-디에틸아미노메틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온; 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 의약으로서의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 항종양약, 항바이러스약 또는 항기생충약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
캄프토테신은 처음에 캄프토테카 아쿠미나타 (camptotheca acuminata)로 불리는 중국 식물의 잎과 나무 껍질에서 단리된 천연 화합물이다 (Wall 등의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)] 참조). 캄프토테신은 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린 단편이 6원의 α-히드록시락톤과 융합되어 구성된 펜타시클릭 화합물이다. α-히드록시기를 포함하는 20 위치의 탄소는 비대칭이어서 이 분자에 광회전력을 부여한다. 천연 형태의 캄프토테신은 탄소 20에서 절대적으로 "S" 배열을 가지며 하기 화학식에 해당한다.
캄프토테신은 사람의 결장, 폐 및 유방 종양의 세포주를 비롯한 여러 암 세포주에서 항증식 활성을 나타낸다 (Suffness, M 등의 문헌 [The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A. 편집, 제25권 73페이지, Academic Press, 1985]). 캄프토테신의 항증식 활성은 DNA 토포이소머라제 I에 대한 그의 억제 활성과 관련이 있다는 것이 제안되었다.
α-히드록시락톤이 캄프토테신의 생체내 및 생체외 활성 모두에 절대적으로 필요하다는 것이 밝혀졌다 ([Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M 등 편집, 27페이지 (CRC 프레스 (1995)]; Wall M 등의 문헌 [Cancer Res. 55: 753 (1995)]; Hertzberg 등의 문헌 [J. Med. Chem. 32: 715 (1982)] 및 Crow 등의 문헌 [J. Med. Chem. 35: 4160 (1992)] 참조). 본 발명은 7원의 β-히드록시락톤으로 캄프토테신의 천연 α-히드록시락톤이 대체된 상기 새로운 캄프토테신 화합물류에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 선행 기술 상태에서는 예상되지 않은 강력한 생물학적 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명의 목적은 캄프토테신 유도체가 α-히드록시락톤 (또는 그의 개환된 히드록시카르복실산 형태) 대신 β-히드록시락톤 (또는 그의 개환된 히드록시카르복실산 형태)을 포함한다는 의미에서 모든 공지된 캄프토테신 유도체와는 다른 새로운 캄프토테신 유사체 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다. 캄프토테신 유도체는 골격 구조에 다른 화학적 치환기가 존재하거나 존재하지 않는, 캄프토테신 (6원의 α-히드록시락톤이 융합된 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린 단편)의 구조적 골격과 동일한 골격을 갖는 화합물을 의미한다. 캄프토테신의 다른 유도체는 하기하는 바와 같이 전문가가 잘 알고 있다. β-히드록시락톤은 α-히드록시락톤의 히드록실기를 포함하는 α-탄소와 카르복실의 탄소 사이에 추가로 탄소를 포함하는 락톤을 의미한다.
따라서 본 발명에 따른 캄프토테신의 유사체는 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린 단편 (예를 들어 화합물의 용해성을 증가시키기 위하여) 또는 개환되거나 폐환된 β-히드록시락톤 (예를 들어 화합물의 안정성을 증가시키기 위하여)에 치환기를 포함할 수 있다. 폐환된 β-히드록시락톤의 치환의 예로는 β-탄소의 알킬 (예를 들어, 에틸) 치환이 있다. 개환된 β-히드록시락톤의 치환의 예로는 β-탄소의 알킬 치환, 생성된 카르복실산의 치환 (예를 들어 아미드화) 및 생성된 히드록실기의 치환 (예를 들어 에스테르화) 또는 보호가 있다.
본 발명의 더 구체적인 목적은 라세미 또는 거울상 이성질체 형태 또는 이들 형태가 배합된 하기 화학식 I 및 II의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염이다.
상기 식 중,
R1은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노, 저급 시아노알킬, 니트로, 저급 니트로알킬, 아미도, 저급 아미도알킬, 히드라지노, 저급 히드라지노알킬, 아지도, 저급 아지도알킬, (CH2)mNR6R
7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)
mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH
2)mCO2R6 또는 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X] (여기서, [N=X]는 질소 원자 N을 포함하는 4 내지 7원의 헤테로시클릭 기를 나타내고, X는 O, S, CH2, CH, N, NR9 및 COR10으로 구성된 군으로부터 선택된, 헤테로시클릭 기를 완성하는데 필요한 나머지 구성원을 나타냄), 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기 또는 헤테로고리가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬이거나 R2와 R3이 합쳐서 사슬의 구성 요소가 CH, CH2, O, S, N 또는 NR9로부터 선택되는 3 또는 4원의 사슬을 형성하고;
R5은 H, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 시아노, 시아노알킬, 저급 알킬 저급 술포닐알킬, 저급 히드록시알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R
7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R
7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, (CH2)mS(O)qR11, (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)
2P(S)R12R13, 또는 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴 또는 헤테로아릴기가 1 내지 4회 치환됨)치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내고;
R8은 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬기를 나타내고;
R9는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴, 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴을 나타내고;
R10은 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아릴, 또는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴 (즉 아릴기 상에 1 내지 4개의 치환기를 가짐)을 나타내고;
R11은 저급 알킬, 아릴, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14, (CH2)2NR14R15 또는 (CH2)
m[N=X]를 나타내고;
R12 및 R13은 독립적으로 저급 알킬, 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노를 나타내고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴을 나타내고;
R16은 H 또는 OR21을 나타내고;
R17은 OR6 또는 NR6R7을 나타내고;
R18 및 R19는 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시를 나타내고;
R20은 H 또는 할로를 나타내고;
R21은 H, 저급 알킬, CHO 또는 C(O)(CH2)mCH3을 나타내고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
n은 1 또는 2이고;
q는 0 내지 2의 정수이고;
[N=X]는 4 내지 7원의 헤테로시클릭 기를 나타내는데, X는 상기 헤테로시클릭 기를 완성하는 데 필요한 사슬을 나타내고 O,S, CH2, CH, N, NR9 및 COR10으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 구체적인 목적은 R1이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고; R5가 H, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 시아노, 시아노알킬, 저급 히드록시알킬, 니트로, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R, (CH2)mOC(O)NR6R7 또는 (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], 치환 또는 비치환 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내고; R12 및 R13은 독립적으로 저급 알킬을 나타내고; R16은 OR21을 나타내고; R18, R19 및 R20은 H를 나타내는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
더 바람직한 형태에서, R2는 H 또는 할로, 바람직하게는 H, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R3은 H, 저급 알킬, 할로 또는 OR6 (여기서, R6은 H, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬, 바람직하게는 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다. 또한 더 바람직한 형태에서 R2와 R3은 합쳐서 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다.
더 특별한 본 발명의 목적은 R2가 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, R3이 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내고, R4 및 R16이 수소 원자를 나타내고, R18, R19 및 R20이 수소 원자를 나타내는 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다. 바람직하게는 R5는 아미노알킬기일 것이다.
본 발명의 더 특별한 목적은 하기 실시예에 기술되는, 하기 식의 화합물에 해당하는 것 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다.
- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)디온 히드로클로라이드
- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피롤리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸피페라지노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[l,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-디메틸아미노-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-모르폴리노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 12-벤질메틸아미노메틸-9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 12-(4-벤질피페라지노메틸)-9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-디메틸아미노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-12-디에틸아미노메틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4:6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피롤리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H, 13H)-디온
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H, 13H)-디온
- 12-디이소부틸아미노메틸-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-l0-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸피페라지노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-디메틸아미노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드
- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(I,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,l3H)-디온 히드로클로라이드
- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피롤리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
-12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;
-10-벤질옥시-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[l,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온.
본 발명의 더 구체적인 목적은 R1이 에틸기를 나타내고; R2 및 R3이 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 할로 또는 (CH2)mOR6을 나타내거나 합쳐서 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고; R4 및 R5가 독립적으로 H, 저급 알킬, (CH2)mNR6R7 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내고; R20이 H를 나타내고 R17이 OR6 (여기서, R6은 H 또는 저급 알킬을 나타냄), 또는 NR6R7(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 알킬아릴을 나타냄)을 나타내는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다. 바람직하게는 R4는 H 또는 (CH2)mNR6R
7 (여기서, R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고; R5는 H, 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (CH2)n[N=X]를 나타내고; R17은 OR6 (여기서, R6은 H 또는 저급 알킬을 나타냄)을 나타낸다. 치환 또는 비치환 [N=X]의 예로는 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸릴 및 4-메틸피페라지닐 기를 들 수 있다.
더 바람직한 형태에서, R2는 H 또는 할로, 바람직하게는 H, 클로로 또는 플루오로를 나타내고; R3은 H, 저급 알킬, 할로 또는 OR6 (여기서, R6은 H, 저급 알킬 또는 저급 알킬아릴을 나타냄), 바람직하게는 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다. 또한, 더욱 바람직하게는, R2 및 R3는 함께 디옥시메틸렌 또는 디옥시에틸렌을 형성한다.
본 발명의 더 특별한 목적은 하기 실시예에 기술하는 화합물, 특히 하기 식에 해당하는 화합물 및 그의 제약적으로 허용가능한 염이다.
- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;
-5-에틸-12-디에틸아미노메틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;
- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피롤리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드;
- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;
- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노 메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온.
본 명세서에서 사용되는 알킬, 알킬티오 및 알콕시기와 관련된 저급이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지 포화 지방족 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시 및 에톡시를 나타낸다. 알케닐 또는 알키닐 기와 관련된 저급이라는 용어는 탄소 원자수 2 내지 6의 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥사닐, 에티닐 프로페닐, 프로피닐 및 부티닐기를 나타낸다. 시클로알킬이라는 용어는 탄소 원자수 3 내지 7의 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타낸다. 아릴이라는 용어는 각각의 고리가 최대 7개의 구성원을 포함하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소 화합물, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안쓰라실, 비페닐 또는 인데닐을 나타낸다. 할로라는 용어는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 나타낸다. 저급 할로알킬, 저급 시아노알킬, 저급 니트로알킬, 저급 아미도알킬, 저급 히드라지노알킬, 저급 아지도알킬, 저급 아릴알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 및 저급 알킬 저급 술포닐알킬기는 각각 1 내지 3개의 할로, 시아노, 니트로, 아미도, 히드라지노, 아지도, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 저급 술포닐알킬기로 치환되어 있다. 저급 알킬아미노기는 1개 또는 2개의 저급 알킬기를 포함할 수 있고 예를 들어 NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 또는 N(CH3)(CH2CH3)을 나타낸다. [N=X]의 예로는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리지닐 및 이미다졸릴기가 있다.
캄프토테신에서 관찰되는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 β-히드록시락톤 또는 β-히드록시카르복실레이트기의 히드록시 관능기를 포함하는 탄소 원자는 비대칭이다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 두 가지의 가능한 거울상 이성질체 형태, 즉 "R" 및 "S" 배열을 가진다. 본 발명은 두 가지 거울상 이성질체 형태 및 "RS" 라세미 혼합물 등의 이들 형태의 배합체를 포함한다. 간단하게는 구조식에 특정 배열을 나타내지 않으면 두 가지 거울상 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 나타낸다는 것을 알아야 한다.
본 발명의 목적은 또한 캄프토테신 또는 치환 캄프토테신으로부터 출발하거나 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 방법 또는 완전히 화학적으로 화학식 I 및 II의 화합물을 합성하는 방법이다.
따라서 본 발명은
-하기 식
의 캄프토테신 α-히드록시락톤을 환원시켜 하기 화학식 A의 α-히드록시락톨을 수득하고;
- 상기와 같이 형성된 화합물에서 인접한 카르비놀을 연결시키는 탄소-탄소 결합을 적절한 산화제로 처리하여 절단하여 하기 화학식 B의 화합물을 수득하고;
-이어서 관능화된 알킬화제로 처리하고 하기 화학식 B의 화합물의 포르밀 관능기를 절단하여 하기 화학식 C의 β-히드록시에스테르를 생성시키고;
-화학식 C의 화합물을 고리화하여 하기 화학식 D의 β-히드록시락톤산을 생성시키고;
-화학식 D의 락톤을 개환하여 하기 화학식 E의 화합물을 생성시키는 것
을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I 및 II의 화합물, 특히 상기한 화학식의 화합물을 캄프토테신 또는 치환 캄프토테신으로부터 출발하여 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19 및 R20은 상기한 바와 같고,
R17은 OR6을 나타내고 R6은 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬 저급 알콕시 또는 아릴 또는 저급 알킬아릴을 나타낸다.
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19 및 R20은 상기한 바와 같고,
R16은 OR21(여기서, R21은 H 또는 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고;
R17은 OR6 또는 NHR6을 나타내고 R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬 저급 알콕시 또는 아릴 또는 저급 알킬아릴을 나타낸다.
화학식 E의 특정 화합물은 또한 화학식 D의 상응하는 화합물의 에스테르 관능기를 가수분해시킴으로써 수득될 수 있다. R16 및(또는) R17이 독립적으로 히드록시기를 나타내는 화학식 E의 화합물은 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건 하에서 에스테르화되거나 아미드화되어 상응하는 에스테르 또는 화학식 E의 아미드를 생성시킬 수 있다.
상기 방법에서, R1, R2, R3 및 R4기는 필요할 경우 표준 보호 방법 (Greene, T.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981))에 따라 보호할 수 있다. 이 공정동안 적당한 용매, 예를 들어 메탄올 중 수소화붕소 나트륨 중 환원제를 사용하여 환원시킬 수 있다. 화합물 A로부터 출발하여 화합물 B를 생성시키는 단계에는 산화 조건, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 아세트산 중 테트라아세트산 납, 과요오드산 또는 메타과요오드산 나트륨이 보충될 수 있다. 관능화된 알킬화제로 처리하는 것은 무수 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 카르복실산 에스테르의 리튬 또는 아연의 금속 유도체를 사용하여 행할 수 있다. 화합물 C로부터 화합물 D가 생성되게 하는 락톤화 단계는 일반적으로 산 조건 하에서, 예를 들어 무수 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디옥산 중에 용해된 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 기체로 처리함으로써 수행된다. 화합물 D의 락톤 환을 개환하여 화합물 E를 얻는 것은 예를 들어 알칼리성 조건 하에서 가수분해시키고 이어서 중화시킴으로써 행해질 수 있다.
출발 물질로 사용되는 치환된 캄프토테신의 예는 미국 특허 제4,473,692호, 동 제4,604,463호, 동 제4,894,956호, 동 제5,162,532호, 동 제5,395,939호, 동 제5,315,007호, 동 제5,264,579호, 동 제5,258,516호, 동 제5,254,690호, 동 제5,212,317호 및 동 제5,341,745호, 국제 특허 출원 제US91/08028호, 동 제US94/06451호, 동 제US90/05172호, 동 제US92/04611호, 동 제US93/10987호, 동 제US91/09598호, 동 제EP94/03058호, 동 제EP95/00393호, 및 유럽 특허 출원 제325 247호, 동 제495 432호, 동 제321 122호 및 동 제540 099호에서 찾아질 수 있다.
따라서 본 발명은 또한
-하기 화학식 M의 화합물을 하기 화학식 N의 2-할로-3-퀴놀린-메탄올과 커플링시켜 하기 화학식 O의 화합물을 생성시키고;
-이어서 화학식 O의 화합물을 고리화하여 상기에 정의된 화학식 D의 화합물을 얻는 것
을 특징으로 하는, 화학식 I 및 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R18 및 R19는 상기한 바와 같고 R20은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 방법에서 R1, R2, R3 및 R4기는 필요할 경우 표준 보호 방법에 따라 보호할 수 있다 (그린, 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons사 (1981))]). 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응법이라는 이름 하에 당 업계에 공지된 처리 방법으로 처리하여 화학식 M 및 N의 화합물로부터 출발하여 화학식 O의 화합물을 형성시킨다 (미쯔노부, 오. 등의 문헌 [Synthesis, 1페이지 (1981)] 참고). 화학식 N의 화합물의 히드록실 관능기를 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 아조디카르복실레이트 유도체, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리함으로써 친핵체, 예를 들어 화학식 M의 화합물 또는 그의 탈양성자화 유도체로 치환한다. 화학식 O의 화합물은 바람직하게는 50 내지 120℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기성 조건 (예를 들어 경우에 따라 상 전이제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드와 배합된 알칼리 아세테이트에 의해 제공됨) 하에서 팔라듐 촉매 (예를 들어 팔라듐 디아세테이트)의 존재 하에 고리화한다 (R. Grigg 등의 문헌 [Tetrahedron 46, 4003페이지 (1990)]).
하기 화학식 M의 화합물은
-하기 식
(여기서, R1 및 R20은 상기한 바와 같고 R22는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시를 나타냄)의 피리딘 카르보닐을 아세탈 관능기로 보호하여 하기 화학식 F의 화합물을 생성시키고;
-히드록시메틸 관능기를 화학식 F의 화합물 내로 도입하여 하기 화학식 G의 화합물을 얻고;
-이어서 화학식 G의 화합물의 알콜 관능기를 보호하여 하기 화학식 H의 화합물을 생성시키고;
-화학식 H의 화합물의 아세탈을 탈보호하여 하기 화학식 I'의 화합물을 생성시키고;
-화학식 I'의 화합물을 관능화된 알킬화제로 처리하여 하기 화학식 J의 β-히드록시에스테르를 생성시키고;
-화학식 J의 화합물의 보호기 R23을 절단하여 하기 화학식 K의 화합물을 생성시키고;
-화학식 K의 화합물을 고리화하여 하기 화학식 L의 화합물을 얻고; 최종적으로
-화학식 L의 R22 기를 카르보닐로 전환시켜 하기 화학식 M의 화합물을 얻는 것
을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 식 중, R1 및 R20은 상기한 바와 같고 R17, R18 및 R19는 화학식 II에서 정의된 바와 같고 R22는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시를 나타내고 R23는 알콜 관능기의 보호기를 나타내고, Z 및 Z'기는 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나 합쳐서 2 내지 4원의 포화 탄화수소 사슬을 형성한다.
<화학식 M>
상기 식 중, R1, R18, R19, R20 및 R22는 상기한 바와 같고, R17은 OR6 또는 NHR6 (여기서, R6은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬 저급 알콕시 또는 아릴 또는 저급 알킬 아릴을 나타냄)을 나타낸다.
4-아실-2-피리딘 (예를 들어 Lammattina J.L.의 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 20, 553페이지 (1983)]의 방법에 따라 수득됨)의 카르보닐 관능기는 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건 (그린, 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons사 (1981))])에 따라 아세탈 관능기, 바람직하게는 시클릭 아세탈로 보호하는 것이 바람직하다. 이와 같이 수득된 중간체를 0 내지 100℃에서 비양성자성 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트 또는 알콜레이트가 유래되는 알콜로 처리하여 화학식 F의 화합물을 생성시킨다. 화학식 F의 화합물의 3 위치는 -100 내지 0℃에서 에테르성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 아릴-리튬 또는 알킬-리튬 (예를 들어 메시틸-리튬)으로 처리하여 리튬화할 수 있다. 포르밀화 친전자체, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드를 상기와 같이 수득된 리튬화된 중간체에 첨가하고, 이와 같이 수득된 알데히드를 가수분해 후에 환원제, 예를 들어 수소화붕소 나트륨으로 처리하여 화학식 G의 화합물을 생성시킨다. 화학식 G의 화합물의 알콜 관능기를 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건에 따라 보호하여 화학식 H의 화합물을 얻는다. 알콜 관능기의 보호기의 예로는 에테르를 형성하는 것 (즉, 메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 2-메톡시에톡시 메틸, 벤질옥시메틸, t-부틸 및 벤질 (치환 또는 비치환), 및 에스테르를 형성하는 것 (즉, 포르메이트, 아세테이트 및 이소부티레이트)이 있다. 1급 히드록실 보호기의 다른 예는 그린. 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons사 (1981))])에 언급되어 있다. 화학식 H의 화합물은 R23기를 완전하게 유지하는 선택적인 조건 하에서, 예를 들어 산 조건 하에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호하여 화학식 I'의 화합물을 생성시킨다. 관능기의 보호 및 탈보호를 위한 선택적인 조건은 당 업계의 숙련자에게 공지되어 있다 (그린. 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons사 (1981))]). 관능화된 알킬화제로 화학식 I'의 화합물을 처리함으로써 화학식 J의 β-히드록시 에스테르를 생성시키는 것은 비양성자성 무수 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 리튬 에놀레이트 또는 카르복실산 에스테르의 아연 유도체를 사용하여 수행할 수 있다. 당 업계의 숙련자에게 공지된 탈보호 조건 하에서 화학식 J의 화합물의 보호기 R23를 절단하여 화학식 K의 화합물을 생성시킨다. 예를 들어 R23가 벤질기일 경우 팔라듐 촉매가 첨가된 화학식 J의 화합물의 알콜 용액에 0.5 내지 10 바의 압력 하의 수소 대기를 가할 수 있다. 상기와 같이 수득된 화학식 K의 화합물을 산 조건 하에서 (예를 들어 트리플루오로아세트산, 또는 무수 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디옥산 중에 용해된 염화수소산 기체로 처리함으로써) 고리화하여 화학식 L의 화합물에서와 같은 7원의 β-히드록시락톤 고리를 생성시킬 수 있다. 화학식 L의 화합물을 예를 들어 가온된 염산 또는 요오드화 트리메틸실릴로 처리함으로써 화학식 M의 피리돈으로 전환시킬 수 있다.
화학식 N의 2-할로-3-퀴놀린 메탄올을 하기 화학식 P의 아세트아닐리드로부터 출발하여 수득할 수 있다.
상기 식 중, R2, R3 및 R4는 화학식 I 및 II의 화합물에서 기술한 바와 같다. 하기 방법에서 R2, R3 및 R4기는 필요할 경우 표준 보호 방법에 따라 보호할 수 있다 (그린, 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons사 (1981))]).
따라서 화학식 N의 화합물을 하기 방법에 따라 수득할 수 있다: 화학식 P의 상기 아닐린을 아세틸화제, 예를 들어 무수 아세트산으로 처리함으로써 N-아세틸화한다. 상기와 같이 수득된 아세트아닐리드를 50 내지 100℃, 바람직하게는 75℃에서 당 업계의 숙련자에게 빌스마이어 (Vilsmeyer) 시약이라는 이름으로 공지된 시약 (0 내지 10℃에서 N,N-디메틸포름아미드 상에 포스포릴 옥시클로라이드를 작용시킴으로써 수득됨)으로 처리함으로써 상응하는 2-클로로-3-퀴놀린카르브알데히드를 생성시킨다 (예를 들어 메트-콘 (Meth-Cohn) 등의 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1520 페이지 (1981); 메트-콘 등의 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2509 페이지 (1981); 및 나카시만 (Nakasimhan) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 112, 4431페이지 (1990)] 참고). 2-클로로-3-퀴놀린카르브알데히드의 2 위치의 염소는 이 화합물을 요오드 또는 브롬 염 (예를 들어 요오드화 나트륨 또는 브롬화테트라부틸암모늄)의 존재 하에 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 가열함으로써 요오드 또는 브롬으로 치환할 수 있다. 미량의 산, 예를 들어 농 염산이 상기 전환을 촉매하는 데 필요할 수 있다. 2-할로-3-퀴놀린카르브알데히드는 0 내지 40℃에서 알콜 용매 중에서 수소화붕소 나트륨으로 처리하는 등의 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건 하에서 화학식 N의 상응하는 2-할로-3-퀴놀린메탄올로 쉽게 환원된다.
화학식 N의 화합물을 하기 방법에 따라 수득할 수도 있다: 상기에 정의된 화학식 P의 아닐린을 비양성자성 용매 또는 비양성자성 용매의 혼합물 중에서 삼염화 붕소 및 다른 루이스 산, 예를 들어 삼염화 알루미늄, 사염화 티탄 또는 염화 디에틸알루미늄의 존재 하에 니트릴 (예를 들어 클로로아세토니트릴 또는 프로피오니트릴)과 반응시킴으로써 아실화하고 이어서 가수분해시킨다 (스가사와 티. 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 100 4842페이지 (1978)] 참조). 이어서 상기와 같이 수득된 중간체를 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 에틸말로닐 클로라이드로 처리하고 이어서 알칼리성 알콜, 예를 들어 메탄올 중 메틸나트륨으로 처리하여 4 위치가 치환된 에틸 2-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시킨다. 이 생성물을 포스포릴 옥시클로라이드로 처리함으로써 에틸 2-클로로-3-퀴놀린카르복실레이트로 전환시킨다. 퀴놀린의 4 위치가 클로로메틸기를 가질 경우 2급 아민, 예를 들어 디메틸아민, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 피페리딘으로 처리하여 친핵적으로 치환시킬 수 있다. 이어서 에틸-2-클로로-3-퀴놀린카르복실레이트를 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원시켜 화학식 N의 2-클로로-3-퀴놀린메탄올을 생성시킨다. 화학식 N의 중간체 화합물의 유사체가 문헌, 특히 국제 특허 출원 제95/05427호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 또한 새로운 공업 제품으로서, 그리고 더 특별하게는 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하기 위한 공업 제품으로서 상기한 화학식 I' 및 M의 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물을 통상의 방법에 따라 제약적으로 허용가능한 염의 형태로 제조할 수 있다. 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 무기 산 부가 염, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염, 및 질산염 또는 유기 산 부가염, 예를 들어 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 파모산염, 살리실산염, 옥살산염 및 스테아르산염이 있다. 염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로부터 형성된 염도 사용할 수만 있다면 본 발명의 응용 분야의 일부일 수 있다. 다른 제약적으로 허용가능한 염의 예는 문헌 [J. Pharm. Sci. 66:1 (1977), "Pharmaceutical Salts"]의 것이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가진다. 따라서 본 발명의 화합물은 토포이소머라제 I 및(또는) II에 대한 억제 효과와 항종양 활성을 가진다. 본 기술 상태에서 본 발명에 따른 화합물이 항기생충 및(또는) 항바이러스 활성을 가진다는 것이 나타났다. 본 발명에 따른 화합물은 다른 치료에도 응용되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 특성은 하기 실험부에 예시되어 있다.
본 화합물은 환자, 예를 들어 사람 등의 포유 동물에서 상기 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함으로써 토포이소머라제, 예를 들어 제I형 및(또는) 제II형의 토포이소머라제를 억제시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 항종양 활성도 가진다. 본 발명의 화합물은 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함으로써 종양, 예를 들어 토포이소머라제를 발현하는 종양을 치료하는 데 사용할 수 있다. 종양 또는 암의 예로는 식도암, 위암, 장암, 직장암, 구강암, 인두암, 후두암, 폐암,결장암, 유방암, 자궁 경부암, 자궁내막체암, 난소암, 전립선암, 고환암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 뼈의 암, 결합 조직암, 피부암, 눈의 암, 뇌암, 및 중추신경계의 암과, 갑상선암, 백혈병, 호지킨병, 호지킨병과 관련된 것 이외의 림프종, 다발성 골육종 등이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 주혈편모충류 (예를 들어 트리파노소마 또는 리쉬마니아 감염증에서)를 억제하거나 플라스모디아 (plasmodia, 예를 들어 말라리아에서)를 억제함으로써 기생충 감염증을 치료하는 데 사용될 뿐만 아니라 바이러스 감염증 및 바이러스성 질환을 치료하는 데도 사용될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물의 이러한 특성으로 인해 이들 화합물은 제약적 용도에 적합하다. 본 발명의 목적은 또한 의약으로서 상기 정의된 화학식 I 및 II의 화합물 및 상기 화합물의 제약적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가염과, 활성 성분으로서 상기에 정의된 1종 이상의 의약을 함유하는 제약 조성물이다.
따라서 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 산 부가염을, 선택되는 투여 방법 (예를 들어 경구, 정맥내, 복막내, 근육내, 경피 또는 피하)에 따라 제약적으로 허용가능한 지지체와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물 (예를 들어 치료 조성물)은 고체, 액체, 리포좀 또는 지질성 교질 입자의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 환제, 과립제, 정제, 리포좀, 젤라틴 캡슐 또는 좌약제일 수 있다. 환제, 정제 또는 젤라틴 캡슐은 상기 조성물이 소화되지 않은 형태로 환자의 소장 내로 통과되게 하기 위한 충분한 시간을 확보하기 위하여 환자 위의 위산 또는 효소 작용으로부터 이 조성물을 보호할 수 있는 물질로 차폐될 수 있다. 본 화합물은 또한 국소적으로, 예를 들어 종양의 위치와 동일한 위치에 투여될 수 있다. 본 화합물은 지속 방출 방법 (예를 들어 지속 방출 조성물 또는 주입 펌프)에 따라 투여될 수도 있다. 적절한 고형 지지체는 예를 들어 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 지속 방출 조성물로 제공될 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들어 물, 유기 용매, 예를 들어 글리세롤 또는 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜이 있으며, 유사하게는 다양한 비율의 물 중 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 토포이소머라제, 더 구체적으로는 제I형 또는 제II형 토포이소머라제 억제용 의약, 종양 치료용 의약, 기생충 감염증 치료용 의약 및 바이러스성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 상기에 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.
상기한 질환 또는 질병의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중과 환자의 상태에 따라 달라지며 주치의 또는 수의사에 의해 최종적으로 결정될 것이다. 본 명세서에서는 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 양을 "치료 유효량"이라 한다.
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 특성은 하기 실험부에 예시되어 있다.
본 화합물은 환자, 예를 들어 사람 등의 포유 동물에서 상기 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함으로써 토포이소머라제, 예를 들어 제I형 및(또는) 제II형의 토포이소머라제를 억제시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 항종양 활성도 가진다. 본 발명의 화합물은 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함으로써 종양, 예를 들어 토포이소머라제를 발현하는 종양을 치료하는 데 사용할 수 있다. 종양 또는 암의 예로는 식도암, 위암, 장암, 직장암, 구강암, 인두암, 후두암, 폐암,결장암, 유방암, 자궁 경부암, 자궁내막체암, 난소암, 전립선암, 고환암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 뼈의 암, 결합 조직암, 피부암, 눈의 암, 뇌암, 및 중추신경계의 암과, 갑상선암, 백혈병, 호지킨병, 호지킨병과 관련된 것 이외의 림프종, 다발성 골육종 등이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 주혈편모충류 (예를 들어 트리파노소마 또는 리쉬마니아 감염증에서)를 억제하거나 플라스모디아 (plasmodia, 예를 들어 말라리아에서)를 억제함으로써 기생충 감염증을 치료하는 데 사용될 뿐만 아니라 바이러스 감염증 및 바이러스성 질환을 치료하는 데도 사용될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물의 이러한 특성으로 인해 이들 화합물은 제약적 용도에 적합하다. 본 발명의 목적은 또한 의약으로서 상기 정의된 화학식 I 및 II의 화합물 및 상기 화합물의 제약적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가염과, 활성 성분으로서 상기에 정의된 1종 이상의 의약을 함유하는 제약 조성물이다.
따라서 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 산 부가염을, 선택되는 투여 방법 (예를 들어 경구, 정맥내, 복막내, 근육내, 경피 또는 피하)에 따라 제약적으로 허용가능한 지지체와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물 (예를 들어 치료 조성물)은 고체, 액체, 리포좀 또는 지질성 교질 입자의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 환제, 과립제, 정제, 리포좀, 젤라틴 캡슐 또는 좌약제일 수 있다. 환제, 정제 또는 젤라틴 캡슐은 상기 조성물이 소화되지 않은 형태로 환자의 소장 내로 통과되게 하기 위한 충분한 시간을 확보하기 위하여 환자 위의 위산 또는 효소 작용으로부터 이 조성물을 보호할 수 있는 물질로 차폐될 수 있다. 본 화합물은 또한 국소적으로, 예를 들어 종양의 위치와 동일한 위치에 투여될 수 있다. 본 화합물은 지속 방출 방법 (예를 들어 지속 방출 조성물 또는 주입 펌프)에 따라 투여될 수도 있다. 적절한 고형 지지체는 예를 들어 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 지속 방출 조성물로 제공될 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들어 물, 유기 용매, 예를 들어 글리세롤 또는 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜이 있으며, 유사하게는 다양한 비율의 물 중 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 토포이소머라제, 더 구체적으로는 제I형 또는 제II형 토포이소머라제 억제용 의약, 종양 치료용 의약, 기생충 감염증 치료용 의약 및 바이러스성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 상기에 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.
상기한 질환 또는 질병의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중과 환자의 상태에 따라 달라지며 주치의 또는 수의사에 의해 최종적으로 결정될 것이다. 본 명세서에서는 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 양을 "치료 유효량"이라 한다.
본 명세서에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 다르게 정의되지 않는 한 당 업계의 숙련자가 통상 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게는 본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 다른 참고 문헌들은 참고를 목적으로 인용된다.
하기 실시예는 상기 방법을 예시하기 위한 것이며 어떤 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
실험부
<실시예 1> tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-(8-히드록시메틸-9-옥소(11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
1.a. 4-에틸-3,4-디히드록시-1H-피라노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-14 (4H,12H)-온
750 ml의 메탄올 중 (S)-(+)-캄프토테신 (14 g, 40 mmol, Aldrich Chemicla Co.사 (미국 위스콘신주 밀워키 소재) 등의 상이한 구매원으로부터 입수할 수 있음)의 현탁액에 수소화붕소나트륨 (14 g, 370 mmol)을 소량씩 첨가하여 생성된 혼합물을 55℃로 온화하게 가열하여 투명한 용액을 얻었고 그 후 이 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거시켰고 잔류물을 250 ml의 물에 용해시켰고 21 ml의 아세트산을 첨가하여 중화시켰고 4℃에서 2시간 동안 정치하였다. 생성된 현탁물을 여과하였고 냉수, 아세톤 및 디에틸 에테르로 차례로 세척하였고 감압 하에 건조시킨 후 원하는 생성물을 융점이 280℃인 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1.b. 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-9-(11H)-온
720 ml의 빙초산 중 4-에틸-3,4-디히드록시-1H-피라노 [3',4':6,7] 인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-14 (4H,12H)-온 (13.4 g, 38 mmol)의 현탁액에 140 ml의 물 중 나트륨 메타퍼요오데이트 (14 g, 65 mmol)의 용액을 적가하여 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 650 ml의 얼음/물 혼합물에 부었고 이어서 생성된 현탁물을 30분 동안 교반시킨 후 여과하였고 물, 이소프로필 알콜 및 디에틸 에테르로 차례로 세척하였고 감압 하에 건조시킨 후 원하는 생성물 11.5 g을 융점이 >200℃ (d)인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
1.c. tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
아르곤 하에서 자성 교반기로 교반되는 50 ml의 무수 디에틸 에테르 중 아연(6.5 g, 100 mmol)의 현탁물을 클로로트리메틸실란 (0.75 ml, 5.7 mmol)을 적가하여 활성화시켰다. 주위 온도에서 15분 동안 교반을 계속한 후 반응 매질을 가열 환류시켰다. 이어서 가열 조를 제거하였고 환류를 유지시키는 속도로 tert-부틸 브로모아세테이트 (15 ml, 100 mmol)를 적가하였다. 외부 가열을 다시 시작하여 1시간 동안 계속하였다. 아르곤 하에서 생성된 레포르마츠키 (Reformatsky) 시약의 에테르 용액을 실온으로 냉각시킨 후 캐뉼러를 사용하여 40 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-9(11H)-온 (1.6 g, 4.7 mmol)의 현탁액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반시킨 후 주위 온도로 냉각시켰고 100 ml의 포화 염화 나트륨을 첨가하여 반응을 중단시켰고 100 ml의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켰고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (1 내지 2%의 MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 원하는 생성물 0.64 g (31%)을 융점이 146 내지 149℃인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 2> 에틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
10 mg의 히드로퀴논을 함유하는 20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 아연 (500 mg, 7.64 mmol) 및 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-9 (11H)-온 (400 mg, 1.15 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 가열조를 제거하고 에틸 프로모아세테이트 및 작은 요오드 결정체를 적가함으로써 발열 반응을 시작하였다. 에틸 브로모아세테이트 (500 μl, 4.48 mmol)을 적가함으로써 환류를 유지하였고 반응 혼합물을 1시간 동안 다시 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후 포화 염화 암모늄 10 ml과 메탄올 30 ml을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시키고 이어서 여과 증발시켰다. 잔류물을 30 ml의 디클로로메탄 중에 용해시켰고 물로 세척하였고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서 용매를 제거하였고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 98/2의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 원하는 화합물 230 mg (49%)을 융점이 157 내지 161℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 3> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트 (1.45 g, 3.32 mmol)을 25 ml의 무수 디클로로메탄 중에 용해시키고 100 ml의 디클로로메탄 중 염화 수소 포화 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 16시간 동안 유지하였다. 침전물을 여과시키고 메탄올로 세척시키고 감압 하에 건조시켜 원하는 생성물 662 mg (55%)를 융점이 >300℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 4> β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피온산
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (500 mg, 1.38 mmol)에 수산화 칼륨 수용액 (0.1 N, 30 ml)을 첨가하고 생성된 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켜 실질적으로 투명한 용액을 생성시켰고 이것을 여과하였다. 여과액을 1 N 염산을 사용하여 pH 3.5로 산성화하였고 황색 침전물을 여과로 회수하였고 물과 아세톤으로 세척시킨 후 감압 하에 건조시켜 원하는 화합물 415 mg (79%)를 융점이 165 내지 167℃인 일수화물의 형태로 수득하였다.
<실시예 5> 메틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
50 ml의 메탄올 중 현탁물 형태의 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (180 mg, 0.5 mmol)을 0.5 ml의 메탄올 중 6 N 건조 염화수소로 처리하고 완전히 용해될 때까지 환류 하에 유지하였다 (4시간). 휘발성 화합물을 증발 제거하고 잔류물을 50 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고 희석 수산화 나트륨 (0.05 N, 15 ml) 및 염수 (15 ml)으로 세척하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켰다. 고체 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (3% MeOH/CH2Cl2)에서 크로마토그래피하여 정제하였고 정제된 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고 여과시키고 건조시켜 원하는 화합물 120 mg (58%)을 융점이 163 내지 166℃인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 6> 에틸 β-에틸-α,α-디플루오로-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
아르곤 하에서 환류 하의 무수 THF (40 ml) 중 아연 (1.25 g, 17.2 mmol)의 현탁물에 10 ml의 무수 THF 중 현탁물 형태의 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (1.8 ml, 14 mmol)를 전체양의 약 절반, 실시예 1.b.)에서 얻어진 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-9 (11H)-온 (2.0 g, 5.75 mmol)을 적가하였고 이어서 나머지 부분의 에틸 브로모디플루오로아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 환류 하에 유지하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 20 ml의 포화 염화 암모늄을 첨가하여 반응을 중지시켰고 반응 혼합물을 20 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 농축시켰다. 잔류물을 10 ml의 디에틸 에테르에 용해시키고 여과시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 98/2의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 생성물 664 mg (26%)을 융점이 208 내지 209℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 7> 에틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
아르곤 분위기 하, 주위 온도에서 10 ml 중의 무수 테트라히드로푸란 중 아연 (1.25 g, 19.1 mmol), 8-메틸-7-프로피오닐인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-9-(11H)-온 (500 mg, 1.43 mmol, Kingsburry, W.D.의 문헌 [Tetrahedron Lett. 29: 6847 (1998)]의 방법에 따라 수득됨)의 현탁물 및 아세트산 은 (250 mg, 1.50 mmol)을 교반시켰다. 10분 후에 클로로디에틸알루미늄 (10 ml, 10 mmol)의 몰 용액을 적가함으로써 반응 혼합물을 활성화시켰고 이어서 에틸 브로모아세테이트 (1.25 ml, 11.3 mmol)을 적가하였고 생성된 혼합물을 추가로 5시간 동안 정치하여 반응이 일어나게 하였다. 10 ml의 에틸알콜 및 10 ml의 타르타르산 칼륨 및 타르타르산 나트륨의 포화 용액을 차례로 첨가하여 반응을 중지시켰다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시키고 감압 하에 여과 농축시켰다. 잔류물을 30 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 세척시키고 건조시키고 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 98/2의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 원하는 생성물 93 mg (15%)을 융점이 185 내지 188 ℃인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 8> tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트
5 ml의 디클로로메탄 중 tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트 (200 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 (140 μl, 1 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (70 μl, 0.7 mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 21시간 동안 교반시켰다. 휘발성 성분을 증발 제거시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (1 내지 2%의 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 원하는 화합물 152 mg을 융점이 195 내지 196℃인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 9> 5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
단계 1.a.에서 캄프토테신 대신 7-에틸 캄프토테신 (Swada 및 협력자 [Chem. Pharm. Bull. 39: 2574 (1991)]을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 원하는 생성물을 융점이 >270℃인 밝은 황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 10> β-에틸-γ-(12-에틸-8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-β-히드록시-프로피온산
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 대신 5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온을 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 융점이 238 내지 239℃인 약간 흐린 백색의 고체 형태로 수득되었다.
<실시예 11> 8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-10H,12H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g] 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-10,13 (15H)-디온
11.a. 2-에틸-2-(2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (F)
딘 스탁 (Dean Stark) 장치를 사용하여 공비적인 방식으로 밤새 150 ml의 톨루엔 중 2-클로로-4-프로피오닐피리딘 (10 g, 59 mmol) (Lamattina, J.L.의 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 20, 553페이지 (1983)]의 방법에 따라 수득됨), 에틸렌 글리콜 (20 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (250 mg)의 혼합물로부터 물을 증류시켰다. 이어서 감압 하에 용매를 제거하고 100 ml의 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 산을 중화시키고 생성물을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 카르보닐기로 보호된 조 생성물 13.3 g (96%)을 수득하였고 이것을 박막 크로마토그래피 (SiO2, 50:50의 tert-부틸 메틸 옥시드/헥산 (TBMO/HX))로 점검했을 때 반응이 종료될 때까지 아세토니트릴 중 3당량의 나트륨 메톡시드와 함께 가열 환류시켰다. 이어서 아세토니트릴 용액을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고 물 및 염수로 세척시키고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고 이것을 0.04 mbar, 70 내지 75℃에서 증류하여 생성물 (F) 10.7 g (전체 수율 81%)을 투명한 액체의 형태로 수집하였다.
11.b. 2-에틸-2-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (G)
아르곤 하, -78℃에서 캐뉼러를 사용하여 300 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 브로모메시틸렌 (13 ml, 85 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 100 ml, 170 mmol)을 적가하였다. 생성된 백색 침전물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰고 이어서 2-에틸-2-(2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (10 g, 44.8 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분, 0℃에서 1시간, 그리고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후 무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하고 이어서 16시간 동안 교반시킨 후 박막 크로마토그래피 (SiO2, 50/50의 TBMO/HX)로 분석했더니 출발 화합물이 완전히 소비되었음이 나타났다. 포화 염화 암모늄으로 반응을 중지시키고 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 ml, 50 ml, 50 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 생성시켰고 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0/100 내지 5/95의 TBMO/HX로 메스틸렌 유도체를 용출시키고 이어서 20/80 내지 50/50의 TBMO/HX로 생성물을 용출시킴)로 정제하여 중간체 알데히드 7 g을 수득하였다. 알데히드를 100 ml의 메탄올 중에 용해시키고 수소화붕소 나트륨 (5 g, 132 mmol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 박막 크로마토그래피로 분석했을 때 중간체 알데히드가 완전히 소비되었음이 나타날 때까지 (약 1시간) 교반시켰다. 이어서 용매를 증발 제거시키고 잔류물을 에테르 중에 용해시키고 물 및 염수로 세척시키고 건조시키고 용매를 증발 제거시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 10/90 내지 50/50의 TBMO/HX)하여 생성물 (G) 7 g (전체 수율 62%)을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
11.c. 2-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-2-에틸-1,3-디옥솔란 (H)
100 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 수소화 나트륨 (광 오일 중 80%, 1.85 g, 61 mmol)의 현탁물에 50 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 2-에틸-2-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (7 g, 30 mmol) 및 벤질 클로라이드 (5 ml, 45 mmol)의 용액을 적가하여 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고 50 ml의 물로 반응을 중지시키고 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 150 ml의 디에틸 에테르에 용해시키고 물 및 염수로 세척시키고 건조 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5/95 내지 20/80의 TBMO/HX)로 정제하여 벤질 (H)로 보호된 생성물 9 g (87%)을 투명한 오일의 형태로 수득하였다.
11.d. 1-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로판-1-온 (I')
120℃의 조 온도에서 3시간 동안 2-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-2-에틸-1,3-디옥솔란 (9 g, 27 mmol)을 10 ml의 트리플루오로아세트산 및 5 ml의 물로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나머지 미량의 산을 중탄산 나트륨 포화 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 에테르로 추출하고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 10/90의 TBMO/HX)하여 생성물 (I) 5.5 g (70%)을 수득하였다.
11.e. tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (J)
환류 하에 60 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 아연 현탁물 (5.3 g, 80 mmol, 10초에 걸쳐 6 N HCl로 활성화시키고 이어서 중성 pH가 될 때까지 물로, 아세톤 및 디에틸 에테르로 연속적으로 세척함)에 tert-부틸 브로모아세테이트 (13 ml, 80 mmol)을 적가하였다. 첨가가 종료된 후 반응 매질을 추가로 10분 동안 환류 하에 유지하였다. 이어서 20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 1-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로판-1-온 (5.8 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 0℃에서 100 ml의 염화암모늄 포화 수용액으로 반응을 중지시키고 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시켜 황색 오일을 생성시키고 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5/95 내지 10/90의 TBMO/HX)로 정제하여 tert-부틸 에스테르 (J) 7 g (95%)을 투명한 액체의 형태로 수득하였다.
11.f. tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (K)
촉매로서 5%의 탄소 상 팔라듐 (50 mg)을 사용하고 용매로서 10 ml의 무수 에탄올을 사용하여 대기압 하 주위 온도에서 tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (1 g, 2.5 mmol)을 가수소분해시켰다. 일단 반응이 종료되면 (6시간) 촉매를 여과로 분리하고 용매를 증발 제거하여 이후의 합성에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 생성물 (K) 0.7 g (90%)을 수득하였다.
11.g. 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-9-메톡시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3(4H)-온 (L)
tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-γ-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (8.8 g, 28 mmol)을 주위 온도에서 3시간 동안 30 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 휘발성 성분을 증발 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100/0 내지 98/2의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 투명한 오일을 생성시켰고 이것을 톨루엔으로 처리한 후 생성물 (L) 5.9 g(89%)을 융점이 97 내지 98℃인 백색 결정체의 형태로 수득하였다.
11.h. 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온 (M)
5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-9-메톡시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3(4H)-온 (0.5 g, 2.1 mmol)을 20 ml의 1 N 염산 중에서 환류 하에 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 톨루엔을 첨가 및 증발시키는 것을 2회 실시하여 잔류물을 다시 건조시켰고 이어서 감압 하에 오산화 인의 존재 하에 밤새 정치하였다. 생성된 오일을 5 ml의 무수 아세토니트릴 중에 용새시키고 아르곤 하에서 24시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고 건조시켜 융점이 118 내지 119 ℃인 백색 고체 (M) 0.23 g (49%)을 수득하였다.
11.i. 6,7-에틸렌디옥시-2-요오도-3-퀴놀린-메탄올 (N)
메트-콘 등의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1520페이지 (1981)]; 메트-콘의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2509 페이지 (1981)]; 및 Nakasimhan 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 112, 4431 페이지 (1990)]에 기술된 방법을 사용하였다. 포스포릴 옥시클로라이드 (71 ml, 0.77 mol)를 무수 디메틸포름아미드 (23 ml, 0.28 mol)에 첨가하여 얻어진 빌스마이어 (Vilsmeyer) 시약에 3,4-에틸렌디옥시아세트아닐리드 (22 g, 113 mmol)을 첨가하고 물/얼음 조로 냉각시키고 아르곤 대기 하에 0.5 시간 동안 다시 교반시켰다. 생성된 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물 (300 ml)에 첨가하였고 디클로로메탄 200 ml로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 고체 잔류물을 20 ml의 디클로로메탄 중에 현탁시키고 여과시키고 감압 하에 건조시켜 2-클로로-6,7-에틸렌디옥시퀴놀린-3-카르브알데히드 10 g (35%)을 융점이 222 내지 224℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다. 상기 중간체를 환류 하에서 요오드화 나트륨 (30 g, 0.2 mol) 및 아세토니트릴 (150 ml) 중 1.5 ml의 농축 염산으로 24시간 동안 처리하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 50% 수성 테트라히드로푸란 (200 ml)에 용해시키고 여과시키고 테트라히드로푸란으로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-카르브알데히드 12 g을 융점이 155 내지 157℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다. 상기 중간체를 200 ml의 메탄올 중 수소화붕소 나트륨 (2 g, 52 mmol)으로 주위 온도에서 0.5 시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 중에 용해시키고 여과시켰다. 생성된 고체를 오산화 인의 존재 하에 감압 하에 건조시켜 (6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)-메탄올 11 g을 융점이 178 내지 180℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다.
11.j. 5-에틸-8-(6,7-에틸렌디옥시-2-요오도-3-퀴놀린메틸)-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노 [3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온 (O)
무수 THF/DMSO (8/1 (v/v), 45 ml)의 혼합물 중 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온 (400 mg, 1.79 mmol), 상기 단계 11.i.에서 수득된 화합물 (770 mg, 2.23 mmol) 및 트리페닐포스핀 (934 mg, 3.58 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (570 ℓ, 3.6 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 생성된 혼합물을 아르곤 하, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 100 ml의 클로로포름 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 염수 50 ml으로 4회 세척시켰고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 99/1 내지 98/2의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 생성물 (O) 650 mg (66%)를 융점이 165 내지 167℃인 백색 고체의 형태로 수득하였다.
11.k. 8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-10H,12H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g] 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온
5-에틸-8-(6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)메틸-4,5-디히드로-5-히드록시-(1H,3H) 옥세피노 [3,4-c] 피리딘-3-디온 (600 mg, 1.1 mmol), 테트라부틸-브롬화 암모늄 (352 mg, 1.1 mmol), 아세트산 나트륨 (359 mg, 4.4 mmol) 및 아세트산 팔라듐 (II) (98 mg, 0.43 mmol)을 40 ml의 무수 아세토니트릴 중에 용해시키고 아르곤 하 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 백색 침전물을 적색 용액으로부터 분리하였다. 이 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 물에 현탁시키고 여과시키고 오산화 인 상에서 감압 하에 건조시켜 원하는 생성물 250 mg을 융점이 >250℃인 밝은 황색의 고체 형태로 수득하였다.
<실시예 12> 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
12.a. (6-벤질옥시-2-요오도-3-퀴놀린)-메탄올
3,4-에틸렌디옥시아세트아닐리드 대신에 4-벤질옥시아세트아닐리드를 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 단계 11.i.에 나타낸 방법과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하였는데 충분한 순도를 갖는 융점이 180 내지 182 ℃인 중간체 6-벤질옥시-2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드 (수율 8%)를 단리시키기 위하여 용출제로 디클로로메탄을 사용하는 것이 필요하였다. 이어서 할로겐 교환으로 융점이 155 내지 157 ℃인 6-벤질옥시-2-요오도퀴놀린-3-카르브알데히드를 생성시켰고 그 후 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 융점이 147 내지 149℃인 (6-벤질옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)을 수득하였다.
12.b. 8-(6-벤질옥시-2-요오도-3-퀴놀린메틸)-1,5-디히드록시-5-에틸-5-히드록시-옥세피노 [3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온
(6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)-메탄올 대신 (6-벤질옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)-메탄올을 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 단계 11.j.에 나타낸 방법과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 융점이 197 내지 199℃인 백색 고체의 형태로 수득하였다.
12.c. 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
5-에틸-8-(6,7-에틸렌디옥시-2-요오도퀴놀린-3-일)메틸-4,5-디히드로-5-히드록시-(1H,3H)옥세피노[3,4-c] 피리딘-3-디온 대신 8-(6-벤질옥시-2-요오도-3-퀴놀린메틸)-1,5-디히드록시-5-에틸-5-히드록시-옥세피노 [3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온을 사용한 것을 제외하고 실시예 11의 단계 11.k.에 나타낸 방법과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 원하는 화합물을 융점이 >250℃인 밝은 황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 13> 산 γ-(12-벤질옥시-8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-이돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-7-일)-β-에틸-β-히드록시-프로피온산 (E)
5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 대신 10 벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온을 사용한 것을 제외하고 실시예 4에 나타낸 방법과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 융점이 171 내지 173℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다.
<실시예 14> 5-에틸-4,5-디히드로-5,10,-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
촉매로서 10%의 탄소 상 팔라듐 (60 mg)을 사용하고 용매로서 15ml의 트리플루오로아세트산을 사용하여 대기압 하, 주위 온도에서 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (370 mg, 0.79 mmol)을 수소로 처리하였다. 일단 반응이 종결되면 (16시간) 반응 혼합물에 50 ml의 디클로로메탄 및 50ml의 메탄올을 첨가하고 촉매를 여과 제거하고 휘발성 성분을 감압 하에 증발 제거시켜 미량의 트리플루오로아세트산을 함유하는 원하는 조 화합물을 수득하였다. 상기 미량의 트리플루오로아세트산은 1,4-디옥산과 함께 증류시킴으로써 제거하였다. 생성물은 이후의 합성에 사용하기에 충분한 순도를 갖는, 융점이 150℃ (d)인 오렌지색 고체의 형태로 수득되었다.
<실시예 15> 11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
15.a. 11-(디메틸아미노)-메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
15 ml의 아세트산 중 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (260 mg, 0.69 mmol)의 현탁물을 37%의 수성 포름알데히드 (500 μl) 및 40%의 수성 디메틸아민 (500 μl)으로 처리하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 100/0 내지 90/10의 CH2Cl2/MeOH)로 정제한 후 아세토니트릴로부터 결정화하여 원하는 화합물 102 mg을 수득하였다.
15.b. 11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 히드로클로라이드
물 중 11-(디메틸아미노)메틸-5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (102 mg)의 현탁물에 희석 염산 (1 N)을 적가하여 완전히 용해되게 하였다. 물을 감압 하에 증발 제거시키고 잔류물을 5 ml의 아세토니트릴 중에 현탁시키고 여과시켜 원하는 염 103 mg을 수득하였다 (융점 248℃ (d)).
<실시예 16> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H- 옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 3-플루오로-4-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 17> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H- 옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 18> 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H- 옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 3,4-디플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 19> 7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-9H,11H-[1,3] 디옥솔로 [4,5-g] 옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-9,12[14H]-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 3,4-메틸렌디옥시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 크림색 고체.
<실시예 20> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 백색 고체.
<실시예 21> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H- 옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 4-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 22> 9,11-디클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H- 옥세피노[3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 3,5-디클로로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 23> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H- 옥세피노[3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 3-플루오로-4-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 24> 5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H- 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 4-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 백색 고체.
<실시예 25> 10-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H- 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 4-클로로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 26> 9-클로로-5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.i., 11.j., 및 11.k.에 나타낸 방법에 따라 4-클로로-3-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체.
<실시예 27> 5,12-디에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-11-모르폴리노 메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 15.a.에 나타낸 방법에 따라 모르폴린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 융점이 >250℃인 백색 고체.
<실시예 28> 5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
28.a. 5-플루오로-4-메톡시-2-프로피오닐아닐린
(표제 화합물은 Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), 4842 내지 4852페이지]에 기술된 방법에 따라 수득되었다.) 아르곤 분위기 하, 0℃에서 200 ml의 무수 디클로로메탄 중 3-플루오로-4-메톡시-아닐린 (20 g, 142 mmol)의 용액에 삼염화 붕소 (헵탄 중 1 M, 156 ml, 156 mmol)를 적가하였다. 상기와 같이 수득된 분홍색 현탁물을 5분 동안 교반시켰고 이어서 프로피오니트릴 (33 ml, 420 mmol)을 적가한 후 삼염화 알루미늄 (20.8 g, 156 mmol)을 소량씩 적가하였다. 반응 매질을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고 0℃로 냉각시켰고 2 N 염산 (100 ml)을 조심스럽게 첨가하여 가수분해시켰고 이어서 환류 하에 45분 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 얻었고 이것을 여과시켰고 디클로로메탄으로 세척하였고 이어서 300 ml의 물에 용해시켰다. 수성 상을 알칼리 pH로 염기성화하였고 디클로로메탄, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 증발시켜 조 생성물을 얻었고 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1/99 내지 20/80의 AcOEt/Hpt)로 정제하여 황색 고체 15.3 g을 수득하였다.
28.b. 에틸 4-에틸-7-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트
아르곤 하, 0℃에서 110 ml의 무수 아세토니트릴 중 5-플루오로-4-메톡시-2-프로피오닐아닐린 (15.3 g, 77.5 mmol) 및 트리에틸아민 (13.9 ml, 100 mmol)의 용액에 30 ml의 무수 아세토니트릴 중 에틸말로닐 클로라이드 (12.9 ml, 100 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 주위 온도가 되게 하였고 아르곤 하에서 나트륨 에틸레이트 용액 (80 ml의 에탄올 중 1.8 g (78 mmol)의 나트륨의 용액)를 캐뉼러로 적가하였고 반응 매질을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 100 ml의 얼음 냉각수에 부었고 2시간 동안 교반시켰고 이어서 침전물을 여과하였고 물, 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 백색 고체 19.4 g을 수득하였다.
28.c. 에틸 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트
243 ml의 포스포릴 클로라이드 중 에틸 4-에틸-7-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (19.4 g, 0.066 mol)의 현탁물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 포스포릴 클로라이드를 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각수에 가만히 따르고 이어서 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 상을 물, 이어서 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 전환되지 않은 출발 화합물 (4 g)을 여과 제거하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5/95 내지 20/80의 AcOEt/Hpt)로 정제하여 백색 고체 10.9 g을 수득하였다.
28.d. 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린메탄올
불활성 분위기 하, 주위 온도에서 200 ml의 무수 디클로로메탄 중 에틸 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (10.8 g, 35 mmol)의 용액을 디이소부틸알루미늄 수소화물 (디클로로메탄 중 1 M, 65 ml, 65 mmol)로 처리하고 이어서 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후 105 ml의 로셀 (Rochelle) 염의 20% 수용액 및 200 ml의 디클로로메탄을 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 교반하에 1시간 동안 유지하였고 이어서 가만히 따라내고 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5/95 내지 50/50의 AcOEt/Hpt)로 정제하여 백색 고체 6 g을 수득하였다.
28.e. 5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린메탄올을 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 화합물을 단계 11.k.에 기술된 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >275℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 29> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-메틸-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 28.b., 28.c. 및 28.d.에 기술된 방법을 사용하여 2-아세틸아닐린으로부터 2-클로로-4-메틸-3-퀴놀린메탄올을 생성시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 화합물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 30> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
30.a. 5-클로로-2-클로로아세틸-4-메톡시아닐린
표제 화합물은 Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), 4842 내지 4852페이지]에 기술된 방법에 따라 수득되었다. 불활성 분위기 하, 0℃에서 3-클로로-4-메톡시-아닐린 (23.6 g, 150 mmol)의 용액에 헥산 중 삼염화 붕소의 1몰 용액 (164 ml, 164 mmol), 클로로아세토니트릴 (11.4 ml, 180 mmol), 및 헥산 중 디에틸알루미늄 클로라이드의 1몰 용액 (164 ml, 164 mmol)을 연속적으로 적가하였다. 반응 매질을 환류 하에 1시간 동안 가열하였고 0℃로 냉각시켰고 2 N 염산 (90 ml)을 조심스럽게 첨가하여 가수분해시켰고 이어서 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고 농축 소다 용액을 첨가하여 pH가 14가 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 하에 여과 증발시켰다. 잔류물을 이소펜탄에 용해시키고 이어서 가만히 따르고 이어서 불용성 부분을 최소량의 이소프로필 에테르에 용해시키고 이소펜탄을 첨가하여 생성물을 침전시키고 이어서 진공 하에 여과 건조시켰다. 갈색 고체 17.26 g을 수득하였다.
30.b. 에틸 7-클로로-4-클로로메틸-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트
아르곤 하, 0℃에서 310 ml의 무수 아세토니트릴 중 5-클로로-2-클로로아세틸-4-메톡시아닐린 (17 g, 73 mmol) 및 트리에틸아민 (18.5 ml, 131 mmol)의 용액에 에틸말로닐 클로라이드 (17 ml, 131 mmol) 용액을 적가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 에탄올 중 나트륨 에탄올레이트 용액 (90 ml의 에탄올 중 1.88 g (80 mmol)의 나트륨)을 0℃에서 적가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 300 ml의 물을 첨가하고 20분 동안 다시 교반시켰다. 침전물을 여과하고 물, 에탄올 및 에틸 에테르로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후 황색 고체 16.7 g을 수득하였다.
30.c. 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트
100 ml의 포스포릴 클로라이드 중 에틸 7-클로로-4-클로로메틸-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (116.7 g, 50 mmol)의 현탁물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 포스포릴 클로라이드를 증류 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고 중성으로 될 때까지 물로 세척하였다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 셀라이트 층을 통하여 여과한 후 여과액을 가만히 따라내었다. 유기 상을 염화 나트륨 포화 용액으로 다시 세척시켰고 이어서 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압 하에 증발시켰다. 갈색 오일 15.88 g을 수득하였다.
30.d. 에틸 2,7-디클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린-카르복실레이트
에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트 (6.9 g, 20 mmol) 및 N-메틸피페라진 (9 ml, 80 mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 가만히 따른 후 유기 상을 물로 세척시키고 이어서 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 15분 동안 교반시키고 여과시키고 물로 세척시키고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 5/95 내지 8/92의 MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 베이지색 고체 생성물 6.7 g을 수득하였다.
30.e. 2,7-디클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린-메탄올
에틸 2,7-디클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린 카르복실레이트 (6 g, 14.5 mmol)을 120 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 디이소부틸알루미늄 수소화물 1몰 용액 (60 ml, 60 mmol)을 서서히 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 20%의 로셀 염의 용액 300 ml에 서서히 쏟았다. 1시간 동안 교반시킨 후 셀라이트 상에서 교반시키고 가만히 따랐고 유기 상을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척시켰고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과시켰고 감압 하에 증발시켰다. 이 고체를 이소프로필 에테르에 용해시키고 여과시키고 진공 하에 건조시켰다. 원하는 생성물 4.3 g (80%)을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
30.f. 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 2,7-디클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라지노메틸)-3-퀴놀린-메탄올을 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 31> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10메톡시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c에 기술된 방법으로 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린-카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 30 d.의 방법에 따라 처리하였고 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 베이지색 고체를 수득하였다.
<실시예 32> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 실시예 30.d.의 방법에 따라 N-메틸피페라진으로 처리하였고 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 33> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노 [3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 34> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 35> 5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-플루오로-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >275℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 36> 5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-플루오로-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 베이지색 고체를 수득하였다.
<실시예 37> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 38> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 39> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 40> 8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-16-(4-메틸 피페라지노메틸)-10H,12H-[1,4] 디옥시노 [2,3-g] 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-10,13(15H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3,4-에틸렌디옥시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-에틸렌디옥시-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >260℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 41> 9-클로로-5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-모르폴리노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-플루오로-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 베이지색 고체를 수득하였다.
<실시예 42> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온의 분리
1ℓ의 무수 에탄올 중 β-에틸-β-히드록시-(8-히드록시메틸인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-9-(11H-온-7-일)-프로피온산 (19.5 g, 51 mmol) 및 L-(-)-α-메틸벤질아민 (12.12 g, 100 mmol)을 가열 비등시킨 후 68시간 동안 따뜻하게 정치하는 동안 여과하였다. 침전물을 여과시키고 에탄올 및 에테르로 세척하여 백색 고체 9.8 g을 수득하였다. 키랄 정지상 (100 x 4 mm의 키랄-AGP 칼럼 (스웨덴 스톡홀름 소재의 Chromtech사 제품) 상에서의 "키랄 HPLC", 용출제는 pH가 6.9인 10 mM 인산염 완충액 중 2% 아세토니트릴이었고 피크는 4.5분 및 7.5분에서 용출됨)에서의 고압 액체 크로마토그래피로 분석해 보았더니 두 피크는 두 피크의 전체 면적 중 각각 24% 및 76%를 차지함이 나타났다. 이 고체를 환류 하에서 93% 에탄올 (350 ml)에 용해시켰고 이어서 48시간 동안 정치시켰다. 침전물을 여과시키고 이어서 에탄올 및 에테르로 세척시켜 키랄 HPLC를 사용하여 분석했을 때 나타나는 두 피크의 전체 면적의 각각 9% 및 91%를 차지하는 두 개의 피크를 나타내는 백색 고체 4.8 g을 수득하였다. 이 고체를 환류 하에 50% 에탄올 (48 ml)에 용해시켰고 이어서 48시간 동안 정치시켰다. 침전물을 여과시키고 이어서 에탄올 및 에테르로 세척시켜 키랄 HPLC를 사용하여 분석했을 때 나타나는 피크의 전체 면적의 각각 3% 및 97%를 차지하는 두 개의 피크를 나타내는 백색 고체 2.7 g을 수득하였다. 이 고체를 환류 하에 50% 에탄올 (22 ml)에 용해시키고 48시간 동안 정치시켰다. 침전물을 여과시키고 이어서 에탄올 및 에테르로 세척시켜 키랄 HPLC를 사용하여 분석했을 때 나타나는 피크의 전체 면적의 각각 1% 및 99%를 차지하는 두 개의 피크를 나타내는 백색 고체 1.6 g을 수득하였다. 부분입체이성질체가 풍부한 생성된 염을 증류수 (20 ml)에 용해시켜 아세트산 (0.35 ml, 6.4 mmol)로 15분 동안 처리하였다. 수득된 침전물을 여과시키고 물, 아세톤 및 에테르로 세척시키고 이어서 80℃, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체 1.1 g을 수득하였다. 이것을 농축 염산 (11.5 N, 11 ml)이 첨가된 55 ml의 무수 에탄올에 용해시켜 황색 용액을 수득하였고 이것을 주위 온도에서 68시간 동안 계속하여 교반시켰다. 상기와 같이 얻어진 침전물을 여과시키고 물, 에탄올 및 에테르로 세척시키고 이어서 80℃, 진공 하에서 건조시켜 거울상이성질체가 풍부한 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 770 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC (키랄-AGP 칼럼, pH가 6.9인 10 mM 인산염 완충액 중 2 내지 5% 농도구배의 아세토니트릴로 용출시켰고 피크는 15분 및 20분에서 용출됨)로 분석해 보았더니 거울상이성질체가 98% 이상인 것으로 나타났다. L-(-)-α-메틸벤질아민을 D(+)-α-메틸벤질아민으로 치환하여 상기한 공정들을 다시 수행하였다. 이런 방법으로 다른 거울상이성질체 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온을 수득하였다.
<실시예 43> 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3,4-디플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 264℃인 밝은 오렌지색 고체가 수득되었다.
<실시예 44> 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3,4-디플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 4-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 베이지색 고체를 수득하였다.
상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하여 상응하는 염산염을 수득하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 >250℃인 밝은 오렌지색 고체가 수득되었다.
<실시예 45> 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피롤리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3,4-디플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 베이지색 고체를 수득하였다.
상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하여 상응하는 염산염을 수득하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 >250℃인 밝은 오렌지색 고체가 수득되었다.
<실시예 46> 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3,4-디플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 47> 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3,4-디플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 266 내지 268℃인 밝은 녹색 고체를 수득하였다.
<실시예 48> 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-디메틸아미노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3,4-디플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6,7-디플루오로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 디메틸아민을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >270℃인 밝은 베이지색 고체를 수득하였다.
<실시예 49> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-모르폴리노 메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >300℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 50> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 262 내지 268℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 51> 12-벤질메틸아미노메틸-9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 N-메틸벤질아민을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 275 내지 278℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 52> 12-(4-벤질피페라지노메틸)-9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 N-벤질피페라진을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 244 내지 249℃인 베이지색 고체를 수득하였다.
<실시예 53> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 255℃ (분해)인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 54> 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-플루오로아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-플루오로-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 N-벤질피페라진을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 262℃인 백색 고체를 수득하였다.
<실시예 55> 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 N-벤질피페라진을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 259℃인 옅은 베이지색 고체를 수득하였다.
<실시예 56> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-디메틸아미노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 디메틸아민을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 184 내지 190℃인 옅은 베이지색 고체를 수득하였다.
<실시예 57> 5-에틸-12-디에틸아미노메틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 디에틸아민을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >270℃인 옅은 베이지색 고체를 수득하였다.
상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하여 상응하는 염산염을 수득하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 269 내지 272℃인 밝은 황색 고체가 수득되었다.
<실시예 58>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 4-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 59> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피롤리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 60> 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 61> 12-디이소부틸아미노메틸-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 디이소부틸아민을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 62>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 274℃인 밝은 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 63>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >275℃인 밝은 녹색 고체를 수득하였다.
상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하여 상응하는 염산염을 수득하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 264℃인 옅은 황색 고체가 수득되었다.
<실시예 64> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-디메틸아미노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 디메틸아민을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 65> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 >250℃인 오렌지색 고체가 수득되었다.
<실시예 66> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 >250℃인 황색 고체가 수득되었다.
<실시예 67> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 4-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 68> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 215 내지 219℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 69> 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피롤리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 70> 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 4-메톡시아닐린에 적용하여 에틸 2-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 N-벤질피페라진을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >250℃인 베이지색 고체를 수득하였다.
상기와 같이 얻어진 유리 염기를 무수 에탄올 (50 ml/mmol)에 현탁시키고 이어서 에탄올성 염화 수소 (2.5 N, 5 당량)으로 처리하여 상응하는 염산염을 수득하였다. 처음에는 황색 용액이 형성되고 이어서 침전물이 형성되는데, 이 침전물을 처음 부피의 40%까지 농축시킨 후 여과로 수집하여 에테르로 세척시켰다. 융점이 >250℃인 황색 고체가 수득되었다.
<실시예 71> 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 30.a., 30.b. 및 30.c.에 기술된 방법을 3-클로로-4-메틸아닐린에 적용하여 에틸 2,7-디클로로-4-클로로메틸-6-메틸-3-퀴놀린 카르복실레이트를 생성시켰고 이것을 N-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 실시예 30.d.의 방법에 따라 처리하고, 이어서 실시예 30.e.의 방법에 따라 상응하는 퀴놀린메탄올로 환원시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >275℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 72> 10-벤질옥시-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 11i에 기술된 방법을 3-플루오로-4-메톡시-아세트아닐리드에 적용하여 에틸 2-클로로-7-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-3-카르브알데히드를 생성시켰고 이것을 주위 온도에서 24시간 동안 과량의 디클로로메탄 중 삼브롬화 붕소로 처리하였다. 2-클로로-7-플루오로-6-히드록시-퀴놀린-3-카르브알데히드를 수득하였고 이것을 벤질 브로마이드 및 탄산 칼륨의 존재 하에 디메틸포름아미드 중에서 O-벤질화하여 6-벤질옥시-2-클로로-7-플루오로-퀴놀린-3-카르브알데히드를 수득하였고 이것을 메탄올 중 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 상응하는 퀴놀린메탄올을 생성시켰다. 이것을 실시예 11의 단계 11.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링된 생성물을 단계 11.k.의 방법에 따라 사이클화하였다. 융점이 >275℃인 황색 고체를 수득하였다.
<실시예 73>
5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5,10-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온
실시예 14의 가수소분해 방법을 실시예 72의 화합물에 적용하였다. 융점이 >275℃인 황색 고체를 수득하였다.
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 연구
토포이소머라제 I에 의해 유발되는 DNA 이완 활성에 대한 시험
모든 반응은 소정량의 시험 화합물의 존재 하에 또는 부재 하에 50 mM의 트리스 (Tris)-HCl (pH 7.5), 50 mM의 KCl, 0.5 mM의 디티오트레이톨, 10 mM의 MgCl2, 0.1 mM의 에틸디아민 테트라아세트산 (EDTA), 30 μg/ml의 소 혈청 알부민 및 300 ng의 수퍼코일링된 (supercoiled) pUC19 (프랑스 오르세이 소재의 파마시아 바이오테크 (Pharmacia Biotech)사 제품)로 구성된 20 ㎕의 반응 완충제 중에서 수행하였다. 모든 시험 화합물을 먼저 50 mM의 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰으며 다른 희석은 증류수로 수행하였다. DMSO의 최종 농도는 1% (v/v)를 초과하지 않았다. 반응은 송아지 흉선으로부터 정제된 DNA 토포이소머라제 1 (영국 페이슬리 소재의 Gibco-BRL사 제품) 1 단위를 첨가함으로써 시작하였고 37℃에서 15분 후에 완료하였다. 1%의 20 mM EDTA를 포함하는 1% 도데실 나트륨 술페이트 및 500 ㎍/ml의 K 프로티나제 (프랑스 메이랑 소재의 Boehringer Mannheim사 제품)를 포함하는 혼합물 3 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 추가로 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후 10 mM의 Na2HPO4, 16% 피콜 (Ficoll) 중 0.3%의 브로모페놀 블루를 함유하는 로딩 완충제 2 ㎕를 시료에 첨가하여 pH가 7.8인 36 mM의 트리스-HCl, 30 mM의 Na2HPO4, 1 mM의 EDTA 및 2 ㎍/ml의 클로로퀸을 함유하는 완충제 중에서 1 V/cm에서 1.2%의 아가로스 겔에서 20시간 동안 전기영동을 실시하였다. 겔을 2 ㎍/ml의 브롬화 에티듐으로 착색시키고 312 nm의 UV 광선 하에서 카메라로 촬영하였고 형광 강도를 바이오프로필 (bioProfil) 카메라 (프랑스 리옹 소재의 Vilber Lourmat사 제품)로 측정하여 이완된 DNA의 퍼센트를 측정하였다. 각 실험은 두쌍으로 3회 이상 수행하였다.
각 실험에서 수퍼코일링된 플라스미드 DNA를 단독으로 또는 토포이소머라제 1과 함께 인큐베이션시켰다. 반응은 15분 내에 완료하였다. 각각의 시험 화합물 또는 대조구에 있어서, 효소의 존재 하에 500 μM의 시험 화합물의 존재 하에, 또는 효소 없이 10 μM, 100 μM, 200 μM 또는 500 μM 농도의 시험 화합물의 존재하에 수퍼코일링된 플라스미드 DNA를 인큐베이션시켰다. 표 I에 나타낸 바와 같이 실시예 2, 3, 4, 9, 10 및 11은 농도에 의존적인 방식으로 토포이소머라제 1에 의한 이완 활성을 억제하였다.
2. 세포 증식성에 대한 시험
a. 본 연구에서 8가지의 종양성 세포주를 사용하였다: L1210 (생쥐 림프부 백혈병), HCT15 및 LOVO (사람 직장 선종 세포주), A549 (사람 폐 암종), A172, U373, U87 (사람 글리아아세포종). 상기 모든 세포주는 미국 매릴랜드주 로크빌 소재의 ATCC (American Type Culture Collection)로부터 수득하였다. L1210 세포는 가열하여 불활성화시킨 10%의 송아지 태아 혈청, 2 mM의 글루타민, 50 U/ml의 페니실린 및 50 μg/ml의 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에서 현탁 상태로 배양하였다. HT29 세포는 가열하여 불활성화시킨 10%의 송아지 태아 혈청, 2 mM의 글루타민 및 50 μg/ml의 젠타마이신을 함유하는 맥코이 (McCoy) 5a 배지 (영국 페이슬리 소재의 Gibco사 제품)에서 단일층이 되도록 배양하였다. 다른 세포는 가열하여 불활성화시킨 5%의 송아지 태아 혈청, 2 mM의 글루타민, 50 U/ml의 페니실린 및 50 μg/ml의 스트렙토마이신을 함유하는 얼 (Earle) 변형 기본 배지 (EMEM, 영국 페이슬리 소재의 Gibco사 제품) 에서 배양하였다. 모든 세포주는 95%의 공기 및 5%의 CO2를 포함하는 가습 대기 하, 37℃에서 배양하였다.
종양 세포주의 증식 억제율은 MTT 시험법을 사용하여 측정하였다. 배양 배지 (세포 배지의 필요에 따라) 중 1500개의 L1210 세포를 마이크로웰 플레이트 (조직 배양 수준: 96웰, 평평한 바닥)의 웰에 접종하고 24시간 후에 시험하고자 하는 화합물로 처리하였다. 상기 사용량-응답 연구에 있어서, 세포는 1.10-10 내지 1.10-4 M의 최종 농도 범위에 걸쳐 시험하고자 하는 각각의 화합물 또는 그의 상응하는 용매 (대조)와 함께 48시간 동안 배양하였다. 모든 화합물은 50 mM의 농도로 사용 직전에 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. 의약은 배양 배지 중에 다르게 희석시켰다. DMSO의 최종 농도는 0.2% (v/v)를 결코 초과해서는 안된다. 대조구로서 시험하고자 하는 화합물을 희석시키는 것과 동일한 방식으로 연속적으로 희석시키는 용매로 의약 용액을 대체하였다. 배양시킨 후 각각의 웰에 표지 시약 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드; 티아졸 블루, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma사 제품, Sigma 번호 제M 565번)를 0.3 mg/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 이 세포를 가습 대기 하에 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 이 단계에서 생세포의 미토콘드리아 데히드로게나제에 의해 황색 테트라졸륨 염 MTT가 진홍색 포르마잔 결정체로 전환된다. 상청액 부분을 제거하고 형성된 포르마잔 결정체를 DMSO로 용해시켰다. 생성된 채색 용액은 다중 큐벳 스캐닝 분광광도계를 사용하여 570 nm에서의 흡광도를 정량하였다. 증식률에 관한 데이타는 처리된 웰의 생세포의 수를 대조구의 생세포의 수로 나눈 퍼센트로 나타내었다. 각각의 지점은 3회의 독립적인 실험의 평균치를 나타내며, 각각의 실험은 여섯 번 측정한 값을 나타낸다.
다른 세포주 (HCT15, LOVO, A549, A172, U373, U87)의 경우, 1000개 내지 2000개의 세포를 마이크로웰 플레이트의 웰에 접종하고 24시간 후에 의약 처리하였다. 이들 세포를 1.10-10 내지 1.10-6 M의 최종 농도 범위에 걸쳐 각각의 시험하고자 하는 화합물 또는 그의 상응하는 용매 (대조)와 함께 72시간 동안 배양하였다. 결과치는 의약으로 처리한 세포의 OD를 대조 세포 (DMSO로 처리된 세포)의 OD로 나누어 계산한 증식 퍼센트로 나타낸다. 표 II에 나타낸 바와 같이 시험 화합물은 사용량에 의존적인 방식으로 세포의 증식을 억제하였다.
b. 9종의 종양 세포주를 본 연구에서 사용하였다: PC3, DU145 (사람 전립선 세포주), MCF7 및 MCF7-ADR (유방 세포주, "ADR"이라는 기호는 아드리아마이신에 대해 내성을 갖는 주를 나타내기 위하여 사용함), HT29 (사람 직장 선종 세포주), T24s, T24r (사람 방광 세포주, T24r은 다른 것 중에서 아드리아마이신에 대해 내성을 가짐). PC3, DU145 및 A427 주는 미국 매릴랜드주 로크빌 소재의 ATCC로부터 수득하였다. MCF7 및 MCF7-ADR 세포는 고맙게도 프랑스 빠리 소재의 Pharmacell사의 Jacques Soudon 박사가 제공하였다. T24s 및 T24r 세포는 고맙게도 벨기에 프리 유니버시티 오브 브뤼셀 (Free University of Brussels)의 Robert Kiss 박사가 제공하였다. HT29 세포는 가열하여 불활성화시킨 10%의 송아지 태아 혈청, 2 mM의 글루타민 및 50 μg/ml의 젠타마이신 (영국 페이슬리 소재의 Gibco사 제품)이 보충된 4.5 g/ℓ의 DMEM 배지 (영국 페이슬리 소재의 Gibco사 제품)에서 단일층으로 배양하였다. 다른 세포는 가열하여 불활성화시킨 10% 송아지 태아 혈청, 2 mM 글루타민 (영국 페이슬리 소재의 Gibco사 제품), 50 U/ml의 페니실린 및 50 g/ml의 스트렙토마이신 (벨기에 베르비어스 소재의 BioWhitaker사 제품)이 보충된 4.5 g/ℓdml DMEM 배지 (영국 페이슬리 소재의 gIBCO사 제품)에서 배양하였다. 다른 세포주는 95% 공기 및 5% CO2를 포함하는 가습 대기 하, 37℃에서 배양하였다.
종양 세포주의 증식 억제율은 WST1 비색계 시험법을 사용하여 측정하였다. 배양 배지 (세포 배지의 필요에 따라) 중 500 내지 4000개의 세포를 마이크로웰 플레이트 (96웰, 평평한 바닥)의 웰에 접종하고 24시간 후에 시험하고자 하는 화합물로 처리하였다. 상기 사용량-응답 연구에 있어서, 세포는 1 x 10-13 내지 1 x 10-5 M의 최종 농도 범위에 걸쳐 시험하고자 하는 각각의 화합물 또는 그의 상응하는 용매 (대조)와 함께 72시간 동안 배양하였다. 모든 화합물은 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해시키거나 수용성 화합물의 경우 물에 용해시켰다. 본 발명의 화합물의 그 이후의 희석은 DMSO가 비히클 조성물의 일부일 경우 그의 최종 농도가 항상 0.1% (v/v)가 되도록 배양 배지 중에서 행한다. 대조로서 본 화합물의 용액을 시험 화합물과 동일한 방식으로 연속적으로 희석되는 용매로 대체하였다.
배양 후에 표지 시약 WST1 (4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2h-5테트라졸리오-1,3-벤젠 (독일 Boehringer Mannheim사 제품)을 각 웰에 최종 농도가 9%가 되도록 첨가하였다. 가습 대기 하, 37℃에서 세포를 2 내지 4시간 동안 배양하였다. 이 단계에서 생세포의 미토콘드리아 데히드로게나제에 의해 오렌지색 테트라졸륨 염 WST1이 진홍색 포르마잔 결정체로 전환된다. 생성된 채색 용액은 이중 빔 판독기 (450 nm 및 690 nm)로 다중 큐벳 스캐닝 분광광도계를 사용하여 정량하였다. 결과를 50% 억제 농도 (IC50) 등의 몰/리터로 나타내어지는 농도 표의 형태로 나타내었다. 숫자 뒤에 "s"가 존재하는 실시예는 화합물의 염에 해당한다. Cpt, Adr 및 Tpt는 각각 캄프토테신, 아드리아마이신 및 토포테칸의 약자이다.
Claims (11)
- 라세미 또는 거울상 이성질체 형태 또는 이들 형태들의 혼합물 형태의 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.<화학식 I><화학식 II>상기 식 중,R1은 (C1-C6)알킬을 나타내고;R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, -(CH2)NR6R7, OR6 또는 -(CH2)[N=X]을 나타내거나, R2와 R3이 합쳐서 사슬의 구성 요소가 CH2 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 3 또는 4원의 사슬을 형성하고;R5은 H, (C1-C6)알킬, -(CH2)NR6R7, 또는 (C1-C6)알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은 (CH2)[N=X] 라디칼을 나타내고;R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질을 나타내고;R9는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질을 나타내고;R16은 H 또는 OR21을 나타내고;R17은 OR6을 나타내고;R18 및 R19는 독립적으로 H 또는 할로를 나타내고;R20은 H를 나타내고;R21은 H, (C1-C6)알킬 또는 CHO을 나타내고;[N=X]는 4 내지 7원의 헤테로시클릭 기를 나타내는데, X는 상기 헤테로시클릭 기를 완성하는 데 필요한 사슬을 나타내며 O, CH2, CH, N 및 NR9로 구성된 군으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서,R2가 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고;R3이 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내고;R4가 수소 원자를 나타내고;R16이 수소 원자를 나타내고;R18, R19 및 R20이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
- 제2항에 있어서, R5가 아미노알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)디온 히드로클로라이드,- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피롤리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸피페라지노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[l,2-b] 퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-디메틸아미노-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-모르폴리노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 12-벤질메틸아미노메틸-9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 12-(4-벤질피페라지노메틸)-9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-디메틸아미노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-12-디에틸아미노메틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4:6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피롤리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H, 13H)-디온,- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H, 13H)-디온,- 12-디이소부틸아미노메틸-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-l0-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸피페라지노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-디메틸아미노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드,- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(1,2,5,6-테트라히드로피리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드,- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페라지노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피롤리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 12-(4-벤질피페라지노메틸)-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온,-10-벤질옥시-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[l,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온, 또는- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
- 제4항에 있어서,- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;-5-에틸-12-디에틸아미노메틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;- 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-피롤리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-피페리디노메틸-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 히드로클로라이드;- 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-12-(4-메틸 피페리디노메틸)-lH-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;- 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸 피페리디노 메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 종양 치료용 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-12-(4-메틸피페리디노메틸)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
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