CZ299795B6 - Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ299795B6
CZ299795B6 CZ0220599A CZ220599A CZ299795B6 CZ 299795 B6 CZ299795 B6 CZ 299795B6 CZ 0220599 A CZ0220599 A CZ 0220599A CZ 220599 A CZ220599 A CZ 220599A CZ 299795 B6 CZ299795 B6 CZ 299795B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
dihydro
hydroxy
oxepino
dione
Prior art date
Application number
CZ0220599A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ220599A3 (cs
Inventor
Bigg@Dennis
Lavergne@Olivier
Rodas@Francese Pla
Pommier@Jacques
Ulibarri@Gérard
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues (S. C. R. A. S.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues (S. C. R. A. S.) filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues (S. C. R. A. S.)
Publication of CZ220599A3 publication Critical patent/CZ220599A3/cs
Publication of CZ299795B6 publication Critical patent/CZ299795B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Skupina analogu kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky obsahující jakoúcinnou látku analog podle tohoto vynálezu. Použití jako protinádorových, antivirových nebo antiparazitických léciv.

Description

Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nových analogů kamptothecinu, jejích použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují analog kamptothecinu podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Kamptothecin je přírodní sloučenina, která byla poprvé izolována z listů a z kůry čínské rostliny 15 eamptotheca aeuminata (Wall a kol., J. Amcr. Chem. Soc. 88, str. 3888. 1966). Kamptothecin je pentacyklická sloučenina tvořená indolizino[l,2-b]chinolinovým fragmentem (kruhy A, B, C a
D) kondenzovaným s α-hydroxylaktonem se šesti členy (kruh E). Atom uhlíku v poloze 20, který nese ct hydroxyskupinu. je asymetrický a dodává molekule schopnost stáčet rovinu polarizovaného světla. Přírodní forma kamptothecinu má na atomu uhlíku 20 absolutní konfiguraci ,.S'\
Kamptothecin a jeho analogy mají anti prol iterativní účinky na četné linie rakovinových buněk, včetně buněčných linií lidských nádorů střev, plic a prsů (M. Suffness a kol.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A., Svazek 25, str. 73, Academie Press, 1985). Předpokládá se, že antiprol iterativní účinek kamptothecinu souvisí s jeho inhibiční aktivitou na DNA topoizomerázu I.
Dále se zjistilo, že přítomnost α-hydroxylaktonu je absolutním požadavkem jak pro in vivo. tak pro in vitro aktivitu kamptothecinu (Camptothecins: New Antieancer Agents. Putmesil M. a kol., str. 27. CRC Press, 1995; Wall M. a kol,, Cancer Res. 55, str. 753, 1995; Hertzherg a kok, J. Med. Chem. 32, str. 715, 1982; a Crow a kol., J. Med. Chem. 35. str. 4160. 1992).
Podstata vynálezu 35
Podstatou tohoto vynálezu jsou nové analogy kamptothecinu. které se od všech dosud známých derivátů kamptothecinu liší tím, že obsahují β-hydroxy lakton (nebo jeho otevřenou hydroxykarboxylovou formu) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Konkrétně je předmětem tohoto vynálezu analog kamptothecinu vybraný ze souboru zahrnujícího tyto sloučeniny:
hydrochlorid 5—ethy 1—9,10difiuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-1241,2.5.6-tetrahydropiridinoniethyl}-! //-oxepinoj 3',4':6,7| indol izinof l,2-ů]ch inol in—3,15(4//, 13 //)-dionu,
5-ethyl-9,l0-difluor-4,5-dihydro-5“hydroxy-12-(4-methylpiperidinomethyl)-l/Z-oxcpino[ 3: 6.7 J indol izí πο[ 1,2—/?Jch inol i n—3,15(477,1377)-dion, ethyl 9.10 difhior 4.5 dihxdro S hydroxy 12 pxrrolidmomethyl) I//—oxepino[3\4':6.7]indolizinof l,2-/?]chinolin-3.15(4/7,137/)-dion,
-ethy 1-9.10- (itlluor 4.5-dihydro -5--hydroxy-12 (4-mcthylpiperazinorncthy 1)-1 // oxcpino[344467] indol izino[ 1,2-Z>]chinol in-3,15(4/7.13//)-d ion, s 5—ethyl—9,10—difluor—4,5—dihydro- 5 hydroxy-12-piperidinomethyl-l/7-oxepino[3444671indol izino[ 1.2-7]chinolin-3,15(4/713 //)—d ion.
5-ethy 1-9,10-di fluor-4.5-dihydro-5-hydroxy-l2-d imethy lam inomethyl-1/7-oxepino[344467]mdolizmo[17-7]chinolin-3,l 5(4/713//Kdion.
9-chlor-5-ethy 1-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methyl-l 2-morfolinomethyl-l//-oxepinoio [344':6,7]indolizino[l,2-/?]cliinolÍn-3,15(4/71377)-dion.
9_chlor-5-ethy 1—1.5 dihydro 5 hydroxy-10-methyl-12-(4-tnethylpiperazinomethyl)-l//oxepino[3 44467] indol izino[l,2-/>]chinolin-3,l 5(4/713//)-d ion,
12-benzylpiperazinomethyl-9-ehlor-5-ethy 1-4,5—dihydro—5—hy droxy- l()-methyl-l/7-oxepino [34446.7] indolizinof 1.2-/)]chmolin-3.15(4/7137/Hiion,
12 (4 benzylpiperazinomethyl)-9-chlor-5-ethyl-4.5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl- IH oxcpi no[3 44': 67] indol izino| l ,2—Λ Jchinol in—3.15(47713 /7)-d ion.
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl 12 piperídínomethyl-l//-oxepino [344467|Índolizino[1.2-/>]ehinoíin -3.15(4/713//)-dion,
12-(4-benzylpiperazinomethyl) 5 elhyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l /7-oxepino2o [34446,7]indolizino[l ,2—ĎJchínolin—3,15(4/7,13//)-dion.
12-(4-benzyIpiperaz,inomethyl)-5-ethyl-9-ť1uor-4.5-dihydro-5-hydroxy-] O-methyl-1/7oxep i no[ 3 4446,7 Jindolizino[l,2-Z>]chinol in-3,15(4/7,13/7)-d ion,
5—ethy 1—9—ti nor—T5-dihydro-5-hydroxy--10--methyl--12--dimethy laminomethyl -1/7-oxepino[34446.7] indolizino[l,2-^]ehinolin 3,15(4/713//)-dion,
5 ethyl 12 diethylaminomethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-l/7-oxepino[34446.7] indolizinof 1.2-Z>]chinolin-3.l 5(4/713//)-dion.
5—ethy 1—9—fluor—4,5—dihydro—5—hydroxy— 10—methy I— 12—<4—niethytpiperidinomethyl)—1 //— oxepino| 3444671 indol izi no| 1,2-/>jchinolin-3.15(4/7,13/7)-dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l0-methyl-l 2-pyrrolidinomethyl-l/7-oxepino50 [344467]indolizino[1.2 7>]ehinolin 3,15(4/713/7) dion,
5-ethyl 9 fluor—4,5—dihydro—5—hydroxy— 10—ineíhyl— 12—(1,2,5,6-tetrahydropiridinomcthyl)1 //-oxepino[3 44467] indolizino[ 1,2-7]chinolin-3,l 5(4/713/7)-dion,
12-diizobutylaminomethyl--5—ethyl--9--fluor--4,5--dihydro--5--hydroxy-10-methyl-l/7-oxepino[34446.7] indolizino[ 1,2--7?]ehinolin -3,15(4/7,13/7) dion,
5-ethy 1-9-fluor 4,5 dihydro-5-hydroxy-IO-methoxy-12-(4-methylpiperazinomethyl) 1/7oxepino[34446,7]indolizino[ 1,2-b Jchinol in-3,15(4/713//)-dion,
5—ethyl—9—fluor- 4,5 dihydro --5-hydroxy· 10 -methoxy- -12--piperidinomethy 1-1 /7-oxepino[3 44467] indol izino[ 1,2-7]chinol in-3,15(4//, 13//)-dion,
9-chlor-5-ethy 1-4,5-dihydro-5-hy droxy-I0-incthoxy-12—dimethy laininomethyl— 1 /7-oxcptno 40 [34446,7]indoíizino[ 1,2-7]chinolin-3,l 5(4//,13//)-dion, hydrochlorid 9- chlor -5--ctliy M,5-dihydro--5--hydroxy--10--methoxy--12--piperidinomethy 1--1 //oxepino[344':67] indol izinoj 1.2-b ]-chinolin-3.15(4/7,1377)-dionu, hydrochlorid 5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-l O-mctlioxy-l 2-( 1,2,5,6-tetrahydropiridinomethy 1')— 1 //—oxcpi no[3 '.4': 6,7] i ndol izíno—11,2-A|chinolin-3,15(4/7,13/7)-dionu,
5-cthyl-4.5-dihydro-5-hydroxy-10-mcthoxy-l2-(4-methylpiperidinomethyl-l//-oxcpino[3'.4':6,7]indolizino[ 1.2-Z)Jchinolin~3,l 5(4/7,13/7bdion,
5--ethyl--4,5--dihydro--5--hydroxy-MO-methoxy-12--(4-methylpiperazinomethyl-177-oxepino[3 '.4' :6,7] indol izinof 1.2--ά]—chinoí in—3,15(4/7,13/7)-dion,
5--ethyl--4,5--dihydro--5--hydroxy-l()-methoxy-l 2-pyrrolidinomethyl--\H--oxepinol3',4':6,7Jindol izinof 1,2-/)]chinolin-3,15(4/7,13/7)—dion,
12-(4-benzylpiperazinomethyl)-5 ethyl 4,5-dihydro- 5-hydroxy-lO-melhoxy-l 77-oxepinoio [ 3 '.4' :6.71 indol iz.i no[ 1.2-ójcli inol in-3,15(4//, 13//)-dion,
9- chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-IO-mcthoxy-I2-(4-mcthylpipcridinomcthyl)-l //oxepi no[3',4':6,7 J indol izinof 1,2-/>]ch i nol in-3,15(47/, 1377)-dioii.
10- benzyloxy-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydřo-5-hydroxy-l /7-0xcpino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2/j]chinolin- 3,15(4//. 13/7)-dion,
5- ethyl 9-fluor—4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-l/7-oxepino|3ř,4,:6,7]indolizino[ 1,2-/>]chinolin3,15(4/7, 13//)—dion, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodným analogem kamptothccinu podle tohoto vynálezu jc sloučenina vybraná zc souboru zahrnujícího:
5—ethy 1—9 J 0-difluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 2-(4-mcthylpiperidinomelhy I)-1 //-oxepino[3',4';6,7]indolizino[l,2-/)]ehinolin-3,l 5(477,13/7)-dion,
5-ethyl-12-dielhylaminomethyl-9-fluor-M,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methyl-l 77-oxepino2? (3',4f:6.71indolizino[1.2-7)]chinolin-3,l 5(477,13/7) dion.
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy 10 metliyl-12-(4-methylpiperidinomethyl)-l//oxepinof 3',4':6,7J indol izinof 1.2—7?]—chinolin—3,15(4//,1377)—dion,
5-ethyl-9-fiuor~4,5-dihydro-5-hydroxy-10-melhyl 12 pyrrolidinomethyl-l/7-oxcpino- [3'.4':6.7]indolizino[ 1.2-/>fchino!in-3,15(4/7,1377)-dion.
5o hydrochlorid 9 ehlor-5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-10“-inethoxv-l 2-piρeridinomethyΊ-l/7oxepino[3'.4':6,7Jindolizino[ 1.2—Z?]—chinolin—3,15(4/7,13/7)~dionu,
5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l0-nielhoxy 12-(4—methylpiperidinomethy I)—1 /7-oxepino[3',4':6.7]indolizino[l .Ž-óJchinolin-S,] 5(4//J 3//)-dion,
9- chlor-5-ethyl—4,5—dihydro—5—hydroxy—10—methyl— 12—(4—methy Ipiperidinomethyl)-1 //— i5 oxepi no [3426.7] indol izino[ 1.2—6]eh inol in—3,15(4/7,13 T/ý-d i on, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvlášť výhodným analogem kamptothecinu podle tohoto vynálezu je 9-chlor-5-ethyM,5-dihydro 5 hydroxy-10—methyl—12—(4—methylpiperidinomethyI)— 1 //-oxepino[3',4':6,7Jindolizino40 [ 1.2-ófchinolin-3,15(4//, 13/7)-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu mají dvě možné enantiomerní formy, to znamená mohou mít ..IV' a „S konfiguraci. Vynález zahrnuje tyto dvě enantiomerní formy a jakékoliv kombinace těchto forem, včetně ..KS racemických směsí. Pro zjednodušení, pokud není ve strukturním vzorci vyznačena žádná specifická konfigurace, vždy se rozumí, žc tento vzorec zahrnuje obě možné enantiomerní formy ajejich směsi.
- j Cl 299795 B6
Některé sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat ve formě farmaceuticky vhodných solí, a to o sobě známými způsoby. Jakožto vhodně soli se příkladně, bez záměru na jakékoli omezení, uvádějí soli s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochlorid, sulfát, fosfát, difosfát, hydrobromid a nitrát, nebo s organickými kyselinami, jako jsou aeetát, maleát, fumarát, tarlarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, oxalát a stearát. Vynález se také týká použitelných solí s bázemi, jako jsou hydroxid sodný nebo draselný. Další farmaceuticky vhodné soli jsou známé z literatury (například „Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 66, str. I, 1977).
ío Sloučeniny podle vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční účinky na topoizomerázu 1 a/nebo 11 a antinádorové účinky. Ze stavu techniky je známo, žc sloučeniny podle vynálezu mají antiparazitické a/nebo antivirové účinky. Sloučeniny podle vynálezu mají tedy různé terapeutické využití. Experimentální část objasňuje farma kologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou u pacienta, například u savce, včetně člověka, například inhibovat topoizomerázu typu 1 a/nebo 11, a to podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu danému pacientovi.
Sloučeniny podle vynálezu mají antinádorové účinky. Může se jích proto používat pro léčení nádorů, například nádorů exprimujících topoizomerázu, a to podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo 11. Příklady nádorů nebo rakoviny zahrnují rakovinu jícnu, žaludku, střev, konečníku, ústní dutiny, hltanu, hrtanu, plic, tlustého střeva, prsu, děložního hrdla, děložní sliznice, vaječníku, prostaty, varlat, močového měchýře, ledvin, jater, pankreatu, kostí, pojivových tkání, kůže, očí, mozku a centrálního nervového systému, jakož také rakovinu štítné žlázy, leukémii, Hodginovu nemoc, lymfom a příbuzná onemocnění Hodginovy nemoci a mnohotný myelom.
Sloučeniny podle vynálezu sc mohou používal pro léčbu parazitických infekcí prostřednictvím .to inhibice krevních bičíkovců (například trypanosoiniázové nebo leislunaniózové infekce) nebo prostřednictvím inhibice plasmodia (například při malárii), může se jich však také používat pro léčbu virových infekcí a nemocí.
Pro tyto své vlastnosti jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné pro farmaceutické použití.
Vynález se proto také týká použití výše uvedených sloučenin jako léčiva.
Vynález se dále týká farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu a farmaceuticky vhodný nosič volený podle způsobu podání (jako je například podání perorální, intravenózní. intraperitoneální, intramuskulárni. transdermál40 ní nebo subkutánní). Farmaceutický prostředek (například terapeutický prostředek) může mít formu pevnou, kapalnou, formu liposomu nebo muže mít formu I ipídiekých mi cel.
Farmaceutické kompozice mohou mít pevnou formu, jako jsou například prášky, pilulky, granule, tablety, líposomy, želatinové kapsle nebo čípky. Pilulky, tablety nebo želatinové kapsle se mohou potahovat povlaky, které jsou schopny chránit sloučeninu před působením žaludeční kyseliny nebo enzymů v žaludku po dostatečně dlouhou dobu, aby prostředek prošel v nestrávené formě do tenkého střeva. Sloučenina sc také může podávat lokálně, například do místa nádoru. Sloučenina se také může podávat ve formě s trvalým uvolňováním (například prostředek s trvalým uvolňováním nebo infuzní pumpa). Pro výrobu farmaceutických prostředků se může
5o používat vhodných nosičů, jako jsou například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý. mastek, sacharidy, laktóza. dextrin, škrob, želatina, celulóza, methyleelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidin nebo vosk. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu mohou mít také kapalnou formu, jako jsou například roztoky, emulze, suspenze nebo prostředky s trvalým uvolňováním. Jakožto vhodné kapalné nosiče se příkladně uvádějí voda.
-4CZ 299795 B6 organická rozpouštědla, jako jsou například glycerol nebo glykoly. například polyethylenglykol, a jej ich směsi v různých podílech ve vodě.
Vynález se také týká použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léčiv k inhibici topoizornerázy a zvláště topoizomerázy typu I nebo typu H, léčiv určených pro léčení nádorů, parazitických infekcí a virových onemocnění.
Dávky sloučenin podle vynálezu pro léčbu zmíněných nemocí a poruch se řídí způsobem podávání, věkem, hmotností a stavem ošetřovaných jedinců a stanovuje je vždy lékař. Takové množství se označuje jako „množství terapeuticky účinné.
Pokud není uvedeno jinak, používají se všechny výrazy ve svém obvyklém významu.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 terč-Buty Ι—β—ethyl—β—hydroxy—<8—hydroxy methy l-9-oxo-( 11 H)índolízino— [ 1,2—b]ch inol i n—7— yljpropionát
I.a.
4—Ethy 1—3,4—dihydroxy— 11 l-pyrano-[3',4':6,7Jindolizino-[ 1,2—bjchinolin— 14(4H, 12H )on
Borhydrid sodný (14 g, 370 mmol) se přidá po částech do suspenze (S)-(+)kamptothecinu (14 g, 40 mmol, získatelnčho / obchodně dostupných zdrojů, například od společnosti Aídrich Chemi2ς ca! Co.. (Milwaukee, Wl) v methanolu (750 ml) a získaná reakční směs se opatrně zahřeje na teplotu 55 °C za vzniku čirého roztoku, který se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody (250 ml), neutralizuje se přidáním kyseliny octové (21 ml) a nechá se v klidu po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C. Získaná suspenze se zfiltruje, promyje se postupně studenou vodou, acetonem a diethyletherem, čímž sc
3o získá žádaný produkt po vysušení za sníženého tlaku v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 280 °C.
.b.
8—Formy loxymethyl—7—propiony lindolizinot 1,2-bJehinolin 9( 11 H)on
Roztok metajodistanu sodného (14 g, 65 mmol) ve vodě (140 ml) se přidá po kapkách do suspenze 4—ethyl—3,4—dihydroxy— l H—pyranor3\4':6,71 indol izino—[ 1,2-b]chÍnolin-1 4(4H, 12H)onu (13,4 g, 38 mmol) v ledové kyselině octové (720 ml) a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody (650 ml) a získaná suspenze se míchá po dobu půl hodiny, zfiltruje se a promyje se postupně vodou, izopropylalkoholem a diethyletherem, čímž se získá 11,5 g žádaného produktu po vysušení za sníženého tlaku v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 200 °C (d).
l.c.
terc-Butyl-β ethyl-p-hydroxy-p-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11H)—indolizino—[ 1,2-bjehinolin7-y! )propionát
Suspenze zinku (6,5 g, 100 mmol) míchaná magnetickým míchadlem v bezvodčm diethyletheru (50 ml) v prostředí argonu sc aktivuje přidáním po kapkách chlortrímethylsilanu (0,75 ml,
5,7 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 15 minut při teplotě místnost i, načež se reakční směs zahřeje na teplotu zpětného toku, Zahřívací lázeň se odstraní a terc-butylbromaeetát (15 ml, 100 mmol) se přidá po kapkách rychlostí, která zajistí udržení teploty zpětného toku. Vrátí se
- 5 CZ 299795 Bó externí zahřívání a v zahřívání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Získaný etherový roztok činidla Refcrmatsky se nechá ochladit na teplotu okolí a převede se kanylou do suspenze 8-formyloxymethyl-7-propionylindolizino(l,2-b]ehinolin-9(11 H)onu (1,6 g, 4.7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) v prostředí argonu. Reakční směs se míchá pod zpětným cli lad i5 čem po dobu jedné hodiny, nechá se ochladit na teplotu místnosti a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 100 ml). Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci za použití jako elueního činidla systému 1 až 2 % methanol/methylenchlorid, čímž se získá 0.64 g žádaného produktu (31 % teorie) žádaného produktu io v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 146 až 149 °C.
NMR-1H (CDCI;,); 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m. 2H); 2.97 (dd, 211); 3,5 (se. IH); 5,10 (s, 211); 5,24 (s. 211); 7,40 (s, 111); 7,59 (t, lil); 7,83 (t, lil); 7.90 (d. IH); 8,20 (d. IH); 8.34 (s, IH).
NMR 03 (CDCI;); 8,18; 27,90; 34,59: 45,34; 49,91; 58.55; 77,39; 82,42; 100,52; 127,67:
127.97; 128,10; 128,64; 129.44; 129,79; 130.42; 130,99; 142,86; 148,69; 152.75; 155,16; 162.38;
172,24.
IR(KBr): 764; 1016; 1157; 1580; 151; 1726.
Příklad 2
Lthyl“[3-ethyl-(3-hydroxy-( 8-hydroxy methy l-9-oxo-( 111 l)—indolizino|_ 1.2—bjchinolin—7—yl)propionát
Suspenze zinku (500 mg, 7,64 mmol) a 8-formyloxymethyl -7 propionylindolizino[ U2—bjchinolin—9( 11H)—onu (400 mg, 1,15 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) obsahující
10 mg hydrochinonu se zahřeje na teplotu zpětného toku v prostředí argonu. Zahřívací lázeň se odstraní a exotermická reakce se iniciuje přidáním kapky ethylbromacetátu a malého krystalku jodu. Teplota zpětného toku se udržuje přidáváním po kapkách ethylbromacetátu (500 μL 4.48 mmol), reakční směs se posléze zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (10 ml) a methanolu (30 ml). Získaná směs se míchá po dobu pěti minut, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (30 ml), promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol, 98/2), čímž se získá 230 mg (49 % teorie) žádané sloučeniny v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 157 až 161 °C.
NMR-H (CDCI;): 0,93 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2.02 (m, 2H); 3,07 (dd. 2H); 4,11 (q, 2H); 4,9 (se. IH); 5,08 (s. 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s, IH); 7,62 (t, IH); 7.80 (t, IH); 7,90 (d. IH); 8,22 (d, IH); 8,36 (s, 1Π).
NMR-C1' (CDCI;): 8,09; 14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78; 127.96; 128,11; 128,72; 129.16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,76; 148,28; 152,55; 155,09; 162,22;
172.59.
IR(KBr): 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Příklad 3
5—Ivthyl—4.5—dihydro—5—hydroxy— 1 H-oxepino[324':6,7Jindolizino-f 1,2-b]ehinolin 3,1545 (4H.131 l)dion tere-Butyl -p—ethyl—β—hydroxy- (8-hydroxymethyl 9 oxo-(l 1 H)-índolizinof 1,2 bjchinolin—7— yl)propionát (1,45 g, 3,32 mmol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (25 ml) a zpracuje se nasyceným roztokem chlorovodíku v methylenchloridu (100 ml). Získaná reakční směs se udržuje na teplotě -20 °C po dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a
- 6 CZ 299795 Bó vysuší sc za sníženého tlaku, čímž se získá 662 mg (55 % teorie) žádaného produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.
NMR-'Η (DMSO): 0.90 (t? 31 i); 1.20 (q, 2H); 3,27 (dd. 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7.42 (s. lil); 7,73 (t, IH); 7.90 (t. IH); 8.16 (t, 2H); 8,71 (s, IH).
NMR C (DMSO): 8,45; 36,48; 42,54; 50,68: 61,44; 73,34; 99,78: 122,71; 127.83: 128.15; 128,75; 129,08; 130.07; 130,61; 131,81; 144.66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08. IR(KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Příklad 4 io β-Et hy I—[3—hydroxy—(8—hy droxy met hyl-9-oxo-( 1111)indolizino-[ 1,2-bjehinol in-7-yl )propionová kyselina
Vodný roztok hydroxidu draselného (0.1N, 30 ml) se přidá do 5—ethyl—4.5—dihydro—5—hydroxy 11l-oxepinol3ř.4ř:ó,7Jindolizinol 1,2--bjchinolin--3,15(4H, 13l·Ddionu (500 mg. 1.38 mmol) a zí15 skaná suspenze se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin, přičemž vznikne velmi průzračný roztok, který se /filtruje. Filtrát se okyselí na hodnotu pil 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou, žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a acetonem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá sc 415 mg (79 % teorie) žádaného produktu v podobě monohydrátu o teplotě tání 165 až 167 °C.
NMR-'Η (DMSO): 0.82 (t, 3H): 2.10 (m. 2H); 2.83 (d. 2H); 3.12 (d, 2H); 3,25 (se, IH); 4,81 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, IH); 7,38 (s, 1H); 7,71 (t, 111); 7,84 (t. IH); 8,10 (d. 111); 8,18 (d, IH); 8,34 (s, IH); 12.15 (se, 1H).
NMR C11 (DMSO): 8.16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142.57; 148.09; 153.19; 156,07; 161,22; 172,27. IR(KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Příklad 5
Methy l—β—ethyl—β—hydroxy—(8—hy droxy methy l-9-oxo-( 1 1 H)indolizinof 1,2—bjchinolin—7—yl)propionát
5—Ethyl—4,5—íiihydro—5—hydroxy— 111-oxepino[ 3',4ř: 6,7] indol izíno[ 1.2-b |chinolin—3.15—(411,131 l)dion (180 mg. 0,50 mmol) v suspenzi v methanolu (50 ml) se zpracovává 6N suchým chlorovodíkem v methanolu až do dokonalého rozpuštění (4 hodiny). Těkavé sloučeniny se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml), promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného (0,05N, 15 ml) a solankou (15 ml). Zbytek se čistí sloupcovou ehroniatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 3 % methanolu/methylenchlorid. vyčištěný produkt se vyjme do ethyletheru, odfiltruje sc a vysuší se, čímž. se získá 120 mg (58 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 163 až 166 °C.
NMR-H (CDCh): 0,93 (t, 3H); 2,2 <m, 2H): 3.05 (dd. 2H); 3,49 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,93 (s.2H); 5,22 (d. 211); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 111); 7,62 (t, 1II); 7,81 (t. IH); 7,91 (d, 1H); 8.22 (d. IH); 8.36 (s, IH).
NMR-C11 (CDCh): 7,47; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100.17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129.53: 130.39; 130,94; 143.87; 148,75; 152.94; 157.83; 161,74; 171,35.
IR(KBr): 1207; 1595:2655; 1709.
Příklad 6
Ethy’l-p-cthyl-a,a-difluor-p-hydroxy-(8-hydroxy methy1-9-oxo( 11 H)indolizino-[ 1,2-bjchinolin-7-yl)propionát
-7 CZ 299795 H6
Přibližně polovina celkového množství ethylbromdifluoracetátu (1.8 ml. 14 mmol), 8 formyloxymethyl 7 propionyl indol izi noj 1.2 b |ch mol in9( 11H )onu (2.0 g. 5,75 mmol) (získaného podle příkladu Lb.) v suspenzi v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách v prostředí argonu do suspenze zinku (1,25 g, 17,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) za teploty zpětného toku, načež se přidá zbytek celkového množství ethylbronidifluoracetátu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu další půl hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a /koncentrují. Zbytek ío se vyjme do diethyletheru (10 ml), /filtruje se a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenehloríd/mcthanol, 98/2), čímž se získá 664 mg (26 % teorie) žádané sloučeniny v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 208 až
209 °C.
NMR-'Π (DMSO): 0,91 (t, 311); 1,38 (t, 3H); 2,32 (m. 2H); 4,8 (se. IH); 4,38 (q, 2H); 5,09 is (d. 2H): 5,13 (dd, 2H); 7,42 (s, IH); 7,55 (t. 1H); 7,72 (t, IH); 7.79 (d, III); 8.08 (d, 111); 8.22 (s, 1H).
NMR-C15 (CDCE): 6.97; 13,93:28,63:50.18; 56.27; 63.15; 77,20; 81,96 (t); 101,27; 116,40 (t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150.20; 15 3,91; 161,21; 163,21 (t).
IR(KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Příklad 7
Ethy l-fi-ethyl-fi“hyd(Oxy-(8-hydroxy methy l-9-oxo-(l 11 l)indolizino[ l,2-b]cliinolin-7-yl)propionát
Suspenze zinku (1,25 g, 19,1 mmol), 8—metliyI—7—propionylindolizinof 1.2—bjchinolin—9( I l H)onu (500 mg, 1,43 mmol, pripravitelncho způsobem, který popsal W. D. Kingsburry. Tetrahedron Eett. 29, str. 6847, 1988) a octan stříbrný (250 mg, 1,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě okolí v prostředí argonu po dobu 10 minut. Reakční směs se aktivuje to přidáváním po kapkách molárního roztoku ehlordiethylhliníku (10 ml, 10 mmol), pak se po kapkách přidá ethylbromacetát (1,25 ml. 11.3 mmol) a získaná reakční směs se ponechává reagovat po dobu 5 hodin. Reakce se ukončí postupným přidáním ethylalkoholu (10 ml) a nasyceného roztoku vínanu sodného a draselného (10 ml). Získaná reakční směs se míchá po dobil jedné hodiny, zfiltruje se a /koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do methylenchloridu (30 ml), promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methy lenehlorid/met hano I, 98/2). čímž se získá 93 mg (15 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 185 až 188 °C.
NMR-H (CDCfi: 0,91 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,99 (m, 2H): 2,49 (s, 3H); 3,10 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4.6 (se. IH); 5,25 (s. 2H); 7.65 (t. IH); 7,67 (s. IH); 7,80 (t. IH); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d. IH); 8,34 (s. IH).
NMR-C13 (CDCh): 8,02; 13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76.54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128.81; 128,88; 130.74; 131,59; 131,65; 140,33; 147,64; 152,96; 153.61; 162.11; 172,91. ]R(KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Příklad 8
Terc-butyl-f3-ethyl-[3-hydroxy-(8-hydroxyrnethyl 9 o\o-(l I H)indolizino[ 1,2 bjehinolin-7yhpropionát _ íí .
Acetanhydrid (70 μΙ, 0,7 mmol) se přidá po kapkách do roztoku tcrc-butyl-P-cthyl-P-hydroxy(8-hydroxy methy !-9-oxo(l I II)indolizino[ 1,2-bjchinolin-7-yl)propionátu (200 mg, 0,46 mmol) a tricthylaminu (140 μΙ, 1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a získaná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 21 hodin. Těkavé složky se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromato5 grafií na oxidu křemičitém za použití jako eluěního činidla systému 1 až 2 % methanol u/methylenchlorid, čímž se získá 152 mg žádané sloučeniny v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 195 až 196 °C.
NMR-H (CDCh): 0,88 (t, 3H); 1,32 (s, 9H); 1.93 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2,97 (dd. 2H); 4.8 (se, IH); 5,28 (s, 211); 5,59 (dd, 2H); 7,39 (s. IH); 7,63 (t, IH); 7.80 (t. IH); 7.90 <d. IH); 8,23 ío (d. IH); 8,34 (s, IH),
NMR-CH (CDCB): 8,02; 21,06; 27,91; 35.05; 45.58; 50,16; 59.23; 77.52; 82.26; 100.59; 124,21; 127.91; 128.10; 128.14; 128,97; 129,18; 130,68; 131.46; 142,85; 148,29; 152,43: 158,49; 161.83; 171,13; 171,90.
is Příklad 9
5,12-DiethyM,5-dihydro-5-hydroxy- 1H oxepino[3\4':6,7]indolizino[l,2-bjchinolin-3,15(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje podobným způsobem jako je popsán v příkladu 1. avšak ve slupni
2o l.a. se používá 7-ethylkamptothecinu (Sawada a kol., Chem. Pharm. Bull. 39, str. 2574, 1991) místo kamptothecinu. Žádaná sloučenina se získá v podobě živě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 270 °C.
NMR-'Η (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1.39 (t. 3H); 1.93 (q. 2H); 3.08 (d. 211); 3,25 (q, 2H); 3.51 (d, 2H); 5.32 (s, 2H); 5,52 (dd, 211); 7,42 (s. IH); 7,76 (t. IH); 7.89 (t. 1H): 8,18 (d, 1H); 8,32 (d. IH).
NMR-C1' (DMSO): 8.46; 14.15: 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61.45; 73,35; 99.68; 122.61; 124,27: 126,76; 127,70; 128,27; 129.92; 130,18; 145,17; 145,82; 148.57; 152,15; 155.89; 159.26; 172.08.
jo Příklad 10 β· Ethyl (12-ethy 1-8-hydroxymethyl-9-oxo-(l IH)indolizino[ 1,2 -bjehinolin-7-yI)-β-hydroxypropionová kyselina
Tato sloučenina se připravuje podobným způsobem jako je popsán v příkladu 4, používá se však í5 5,12-diethyM,5-dihvdro-5-hydroxy-l H-oxepino[3',4':6,7]indolizino-[ 1,2-b]chinolin-3,15(4HJ3H)dionu místo 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l H-oxepino-[3f,426,7]indolizino-f 1,2bjchinolin 3,15(4H. 13H)dionu. Získá se pevná látka mírně špinavě bílé barvy o teplotě tání 238 až 239 °C.
NMR-H (DMSO): 0.82 (I, 3H): 1.35 (t. 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85 (d, 2H); 3.18 (d. 2H); 3,22 (q.2H); 4,81 (s. 211): 5,00 (se. III): 5.24 (s. 2H); 5,78 (se. IH): 7.38 (s. III): 7.77 (t. III); 7.86 (t, IH); 8.l8(d, IH); 8.28(d. IH): 12.10(se. III).
NMR-C11 (DMSO): 8,12; 14.15; 22,41; 34.78: 46.74: 49.65: 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126.63; 127.48; 128,12: 128.21; 129,94; 130,02; 143.10; 145.59; 148.69; 152,62; 156,03; 161,22; 172.22.
Příklad I I
8-P4hyl-2,3,8,9-lctrahydro-8-hydroxy-10H,l2H[l,4]dioxino[2,3-g]oxepino[3'.4':6.7]indolizi no[ 1,2-bJchinolin-l 0.13( 15H)dion
II. a.
2—Fthy I—2—(2—methoxy—4—pyrídyl)— I .3-dioxolan (F)
Voda se oddestilovává azeotropickým způsobem (přes noc) za použití Dean Stárkovy aparatury zc směsi 2-chlor-4-propionylpyridinu (lOg, 59 mmol), získaného způsobem, který popsal Lamattina T L (J. Hcterocyelie Chem. 20. str. 553. 1983), ethylenglykolu (20 ml) a pr-toluensulfonové kyseliny (250 mg) v toluenu (150 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, kyselina se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a produkt se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se pro myjí solankou, vysuší se síranem io sodným a odpaří se, čímž se získá 13,3 g (96 % teorie) surového produktu, chráněného karbonylovou skupinou, který' sc zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku se 3 ekvivalenty incthoxidu sodného v acetonitrilu až do ukončení reakce (hodnoceno chromatografií v tenké vrstvě na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému tere-butylmethylenoxid/hexan (TBMO/HX) 50/50): Acetonitrilový roztok se zfiltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do etheru, promyje se vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. čímž $e získá hnědý olej, který' se destiluje (70 až 75 °C. 4 Pa). Získá se 10,7 g (celkový výtěžek je 81 % teorie) produktu (F) v podobě čirého oleje.
11.b.
2(i 2-Ethyl-2-(3-hydroxymethyl-2-methoxy 4 pyridyl)-l,3-dioxolan (G) terc-ButylIithium (1,7M v pentanu, 100 ml. 170 mmol) se přidá po kapkách za použití kanyly do roztoku brommesitylenu (13 ml, 85 mmol) v bezvodém lelrahydrofuranu (300 ml) při teplotě -78 °C v prostředí argonu. Získaná bílá sraženina se míchá při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny, přidá se 2-ethy 1-2-(2-methoxy-4-pyridyl>-F3-dioxolan (lOg, 44,8 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 °C, po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Po opětném ochlazení na teplotu -78 °C se přidá bezvodý N.N-dimethylformamid (100 1) a reakční směs sc nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 16 hodin, načež podle chromatografie v tenké vrstvě na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc-butylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 50/50) se zjišťuje dokonalé spotřebování výchozí látky. Reakce sc ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje diethyletlierem (200 ml, 50 ml. 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc-butylmethyloxid/hexan u (TBMO/HX) 0/100 až 5/95 k eluci mesitylenových derivátů pak 20/80 až 50/50 k eluování produktu, čímž se získá jako meziprodukt aldehyd (7 g). Aldehyd se rozpustí v methanolu (100 ml) a zpracuje se borhydridem sodným (5 g, 132 mmol) a získaná směs se míchá až do úplného spotřebování aldehydu jakožto meziproduktu (přibližně jednu hodinu), přičemž se postup reakce sleduje chromatografií v tenké vrstvě. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do etheru, promyje sc vodou a solankou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Sloupcovou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terč bu tyl methy Ioxid/hexan (TBMO/HX) 10/90 až 50/50 se získá 7 g (celkový výtěžek 62 % teorie) produktu (G) v podobě žlutého oleje.
ll.C.
2-(3 -Benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)- 2-ethyl-l,3-dioxolan (H)
Roztok 2-ethyl-2-(3-hydroxymethy!-2-methox\M-pyridyl)-F3-dioxolaiui (7 g, 30 mmol) a benzy leh loridu (5 ml, 45 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách do
5o suspenze hydridu sodného (80% v minerálním oleji, 1,85 g, 61 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) a reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu okolí, reakce se ukončí přidáním vody (50 ml) a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dietbyletberu (150 ml) a promyje se vodou a solankou, vysuší se a odpaří se. Produkt se Čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc-butylmethyloxid/hexan
- 10CZ 299795 B6 (TBMO/HX) 5/95 až 20/80 za získání produktu chráněného benzylovou skupinou (H). 9 g (87 % teorie) v podobě čirého oleje.
ll.d.
l-(3-Benzyloxymethy 1-2--methoxy--4--pyridyl)propan--I- on (I)
243-Benzyloxymethyl-2 methoxy- 4 -pyridyl)--2- ethy l -1.3--dioxolan (9 g, 27 mmol) se zpracovává kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a vodou (5 ml) na lázni o teplotě 120 °C po dobu tří hodin. Reakění směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytky kyseliny se neutralizují io přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje etherem a produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému tcrc-bulylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 10/90 za získání 5,5 g (70 % teorie) produktu (I).
i? 1 1.e.
terc-Bu ty l-[3-ethyl-[T-hydroxy-p-(3-benzy loxy methyl 2- methoxy -4-pyridyl)propionát (J) terc-Butylbromaeetát (13 ml, 80 mmol) se přidá po kapkách do suspenze zinku (5,3 g, 80 mmol, aktivuje 6N kyselinou chlorovodíkovou v průběhu 10 sekund, pak promyje postupně vodou do neutrální reakce, acetonem a diethyletherem) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) za teploty zpětného toku. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 10 minut po ukončením přidávání. Přidá se roztok l-(3-benzy loxy metliy l-2-inethoxy-4-pyridyl)propan I onu (5,8 g, 20 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá za teploty zpětného toku po dobu další jedné hodiny. Reakce se ukončí při teplotě 0 °C přidáním nasyce25 ného roztoku chloridu amonného (100 ml) a reakční směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. čímž se získá žlutý olej. který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému tere-bu ty Imethy Ioxid/hexan (TBMO/HX) 5/95 až 10/90 za získání terc -butylesteru (J) (7 g, 95 % teorie) v podobě čirého oleje.
ll.f.
terč—Butyl—β—ethyI 3-hydroxy-(3-hydroxyniethy!-2-methoxy^l-pyridyI)propionál (K) terc-Bu ty l-p-ethvl-p-hydroxy-(3-hydroxy methyl -2 -methoxyM-pyridyl)propionáí (1 g,
2,5 mmol) se podrobí hydrogenolýze za tlaku okolí a při teplotě okolí za použití 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru (50 mg) a absolutního ethanolu jako rozpouštědla (10 ml). Jakmile je reakce ukončena (šest hodin), katalyzátor se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0.7 g (90 % teorie) produktu (K) dostatečně čistého pro následující syntézu.
ll.g.
Ethyl-1.5-dihydro-5-hydroxy-9-niethoxyoxepino[3,4-cJpyridin-3(4H)on (1,) terč—Butyl—β—ethyl—p-hydroxy-{3 -hydroxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)propionát (8,8 g.
mmol) se zpracovává kyselinou trifluoroctovou (30 ml) po dobu tří hodin při teplotě okolí.
4? Těkavé složky se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 100/0 až 98/2 za získání čirého oleje, který po zpracování toluenem poskytuje 5,9g produktu (L) (89 % teorie) v podobě bílých krystalů o teplotě tání 97 až 98 °C.
ll.ll.
5-Ethyi-l ,5—dihydro- 5--hydroxyoxepino|3.4-clpyridin-3,9-(4H.8H)dion (M)
5-Ethyl-l,5-díhydro-5-hydroxy-9-methoxyoxepÍiio[3,4-c]pyrÍdin-3(4H)on (0,5 g, 2,1 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 9 hodin v IN kyselině chlorovodíkové (20 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vysuší přidáním a
CZ 299795 Bó odpařením toluenu dvakrát a nechá se přes noc za sníženého tlaku v přítomnosti oxidu fosforečného. Získaný olej sc rozpustí v bezvodém acetonitrilu (5 ml) a míchá se v prostředí argonu po dobu 24 hodin. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 0.23 g sloučeniny (49 % teorie) v podobě bílé pevné látky (M) o teplotě tání 118 až 119 CC.
11.i.
6,7-Ethylendioxy-2-jod-3-chinoIinmcthanol (N)
Používá se způsobu popsaného v literatuře (Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc. Pcrkin Trans. I, io str. 1520, 1981: Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1. str. 2509, 1981; a Nakasimhan a kol.. .1. Am. Chem. Soe. 112. str. 4431, 1990). 3,4-EthylendioxyacetaniIid (22 g, 113 mmol) se přidá do Vilsmeyerova reakčního činidla, získaného přidáváním po kapkách fosfory loxychloridu (71 ml, 0,77 mol) do bezvodého dimethylformamidu (23 ml, 0,28 mol), ochlazeného lázní vody a ledu a reakční směs se míchá po dobu půl hodiny v prostředí argonu. Reakční směs sc zahříváním udržuje na teplotě 75 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs přidá do smčsi ledu a vody (300 ml) a extrahuje se methylenchloridem (5 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Pevná látka se suspenduje v methylenchloridu (20 ml), /filtruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 10 g (35 % teorie) 2—chlor—6,7--elhylendioxychinolin-3-karboxaldehydu v podobě žluté pevné látky o teplo2a tě tání 222 až 224 °C. Tento meziprodukt se zpracovává jodidem sodným (30 g, 0,2 mol) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml) v acetonitrilu (150 ml) za teploty zpětného toku po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vodného 50% tetrahydrofuranu (200 ml), zfíltruje se. promyje se tetrahydrofuranem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 12 g 6.7-etylcndioxy-2-jodo25 chinolin-3-karbaIdehydu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 155 až 157 °C. Uvedený meziprodukt se zpracovává natriumborhydridem (2 g, 52 mmol) v methanolu (200 ml) při teplotě okolí po dobu půl hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody a zfíltruje se, Získaná pevná látka se suší za sníženého tlaku v přítomnosti oxidu fosforečného, čímž se získá 11 g (6,7-ethylendioxy 2 jodchinolin-3-yl)methanolu v podobě žluté pevné látky
3(1 o teplotě tání 178 až 180 °C.
Ethyl 8 (6,7-etliylendioxy-2-jod—3-chinolinmethyl) 1,5 -dihydro-5-hydroxyoxepino[3.4c]pyridin-3,9-(4H,8H)dion (O)
Diethylazodikarboxylát (570 ml, 3,6 mmol) se přidá po kapkách v průběhu pěti minut do roztoku ó,7-ethylendioxy-2-jod-3-ehino1inmethanolu (400 mg, 1,79 mmol), získaného v předchozím stupni 11 .i, (770 mg, 2,23 mmol) a trifenylfosfinu (934 mg, 3,58 mmol) v systému bezvodý tetrahydrofuran/dimethylsulfoxid (8/1 objem/objeni. 45 ml). Reakční směs se míchá v prostředí argo40 nu při teplotě okolí po dobu 16 hodin, /koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu (100 ml). Získaný roztok se promyje solankou (4 x 50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 99/1 až 98/2 za získání 650 mg (66 % teorie) produktu (O) v podobě bílé pevné látky o teplotě taní 165 až 167 °C.
ll.k.
8-Ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-10H,12H-[1,4]dioxmo[2J-gjoxcpino[3'.4':6.7]indol izino—[ 1,2-b |ehinolin-10,13 -(151Ϊ )d ion
5 Ethyl-8-(6.7-etliylendioxy-2-jod-3-ehinolinmethyl)-l,5-dihydro-5-hydr0xyo\epino[3.4 ejpyridin 3.9- (4H,8H)dion (600 mg. 1,1 mmol), tctrabutylamoniumbromid (352 mg, 1.1 mmol). acetát sodný (359 mg, 4.4 mmol) a acetát palladnatý (98 mg, 0,43 mmol) se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (40 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě 90 °C v prostředí argonu po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se bílá sraženina oddělí od červenavcho roztoku,
Sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku. Surový produkt se suspenduje ve vodě, zfíltruje se a . i? .
suší se za sníženého tlaku oxidem fosforečným, čímž se získá 250 mg žádaného produktu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-H (DMSO): 0,91 (t, 3H); 1,87 (m, 211); 3,08 (d, IH); 3,51 (d, IH); 4,45 (s, 4H); 5.19 (s, 2H): 5.47 (dd, 2H): 6.02 (se, IH); 7,33 (s. 1H): 7.54 (s, IH); 7.55 (s. IH); 8,43 (s. 111).
NMR-C12' (DMSO): 8,43; 36.47; 42,54: 50,52; 61,43; 64.43 (2C); 73.3 I; 99,07; 112.27; 113,14; 122,00; 124,24; 128.18; 129,74; 144.59; 145.01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
Příklad 12
10-Benzyloxy-5-ethyM.5-dihydro-5-hydroxy-t H-oxcpinof 3\4':6.7] indol izino [ 1,2 bjlo ehinolin-3.15-(4H. 13 H)dion
12.a.
(6-Benzy loxy 2 jodehinolín-3-yl)metanol (6-Benzyloxy-2-jod-3-chinoIin)rnethanol se připravuje podobě jako podle stupně 11 .i. příkladu
11. používá se však 4-benzyloxyacetanilidu místo 3,4-ethylendioxyacetanilidu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu. 6 Benzy loxy--2--ehlorchinolin-3-karbaldehyd, získaný jako meziprodukt o teplotě tání 180 až 182 °C (výtěžek 8 % teorie) je dostatečně čistý. Záměnou halogenu se získá 6-benzyloxy?(i 2-jodehinolin-3-karbaldehyd o teplotě tání 155 až 157 °C a jeho následnou redukcí borliydridem sodným (6-benzyloxy-2-jodchínolin 3 -yl)methanol o teplotě tůní 147 až 149 °C.
12. b.
(6 Benzyloxy-2-jod-3-chinolinmcthvl)-l.5-dihvdroxy 5 ethvl-5-hydroxyoxepino|3,4-cl· pyridin—3,9—(4H,8H)dion
Tato sloučenina se připravuje podobně jako podle stupně ll.j, příkladu II, používá se však (6-benzyloxy-2-jodchinolin-3-yI)methanolu místo (6,7-ethylendioxy-2-jodehinol in-3-yl)methanoíu. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání 197 až 199 °C.
Benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy IH oxepino[3',4':6.7]índolízinof 1,2-b|chinolin—3,15—<4H. 13H)dion
Tato sloučenina se připravuje podobně jako podle stupně ll.k. příkladu II. používá se však 8-(6-benzyloxy-2-jod-3-chinolin)methyl-l,5-dihydroxy-5-ethyl-5-hydroxyoxcpino-[3.4-c]py ridin -3.9-(4H,81 Ijdionu místo 5—ethy I--8--(6,7--ethy lendioxy--2-jodchinol in—3—yl )methyl--4,5dihydro-5-hydroxy( 1 H,3H)oxepino[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)dionu. Produktem je čirá žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
4(1 NMR-'H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1.85 (m, 2P1); 3,08 (d, 1H); 3,50 (d, 111); 5,25 (s. 2H); 5,30 (s. 211); 5,50 (dd, 211): 6,05 (s. IH); 7,30 - 7,70 (m, 8H); 8,10 (d. 111); 8,55 (s, IH).
NMR-C11 (DMSO): 8,43; 36.48; 38,28; 50,65; 61,42; 70.00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129.40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144.90; 150,53; 155,91: 157,31; 15924; 172,06.
Příklad 13 (l2-Renzylo.\y--8 hydroxymethyl-9-oxo-{ 1 lll)indolizino [1.2 bjchinolin-7-yl)-β-ethyl-βhydroxypropionová kyselina (E)
Tato sloučenina se připravuje podobně jako podle příkladu 4, používá se však 10-benzyloxy-54,5-dihydro-5-hydroxy 1H oxepino—[3\4*:6.7]indoliz.ino—f t,2—bjchinolin 3.15-(411,1311)CZ 299795 Bó dionu místo 5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-l H-oxepino[32426,7]mdolizino-[ 1,2—b]chinolin3,15—(4H, 13H)dionu. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání 171 až 173 °C2
NMR-H (DMSO): 0,80 (t, 311); 2,00 (m, 211); 2.85 (d, 111); 3,15 (d, IH); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s. 2H): 5.30 (s, 2H); 5,75 (se. IH); 7,30 (s. IH): 7.35 - 7.70 (m. 711): 8.10 (d. lil); 8.55 (s, IH).
s NMR-C1’ (DMSO): 8,11; 34,75: 46,68; 50,35; 55,70; 69.97; 76,51; 99.45; 107.78; 123,28; 127.64; 128.18 (2C); 128.26; 128.70 (2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136.69; 142,79; 144.17; 150,93; 156,03: 157,19; 161,20.
Příklad 14 ío 5-EthyM,5-dihydro-5,10-dihydroxy-1 H-oxepino-[3',426.7]indolizinof 1.2- bjchinolin-3,15(4H. 13H )dion
10- Benzyloxy-5-ethyM,5-d ihydroxy - 5- hydroxy I H-oxepino-[3 242 6,7] indol izinof 1,2—b]chinolin-3,15 (4H,13H)dion (370 mg, 0,79 mmol) se zpracovává vodíkem za tlaku okolí a při teplotě okolí za použití 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (60 mg) a trifluoroctové kyseliny jako rozpouštědla (15 ml). Jakmile je reakce ukončena (šestnáct hodin) přidá se methylenchlorid (50 ml) a methanol (50 ml) do reakční směsi, katalyzátor se oddělí filtrací a těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový žádaný produkt obsahující stopy trifluoroctové kyseliny. Tyto stopy se odstraní kodestilací s 1,4-dioxanem. Získá sc produkt v podobě oranžové pevné látky o teplotě tání vyšší než 150 °C (d) dostatečně čisté pro následující syntézu.
NMR-'H (DMSO): 0,89 (t, 311); 1.85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, IH); 5,19 (s. 211); 5.37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7.26 (s, 1II); 7,31 (s, 111); 7.40 (d, 1H); 8.00 (d. 1H); 8.42 (s, 1H); 10.32 (s, IH).
NMR-CH (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18;
129.50; 129.85; 130,12: 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159.30; 172,11.
Příklad 15
I l-( Dimethy lamí no)methy I—5—ethyl—4.5—diliydro—5,10 dihydroxy-11 l-oxepinof 32426,7]indolizino—11,2—b Jchinol in—3,15-(4H, 13H)dionhydrochlorid
15.a.
HDimethylamino)methyl 5 ethyM,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH oxepino[32426,7Jindol izino [ 1,2 bjchinolin—30 5—<4H, 13H)dion
Suspenze IO-benzyloxy-5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-l 11-oxepino[32426.7 ] indol izinof 1,2bjchinolin-3,15-(4H, 13H)dionu (260 mg. 0.69 mmol) v kyselině octové (15 ml) se zpracovává 37% vodným formaldchydem (500 μΙ) a 40% vodným dimethylaminem (500 μΐ) a získaná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elueního činidla systému methylenchlorid/mcthanol 100/0 až 90/10 a následnou krystalizací z acetonitrilu za získání 102 mg žádaného produktu.
Í5.b.
11- (Dimethylamino)inethyl-5-ethyl-4,5-dihydro 5.10—dihydroxy—l H-oxepino[32426.7]4? indol izino—[ L2—bjchinolin—3.15—(411,1311)dionhydrochlorid
Zředěná kyselina chlorovodíková (IN) se přidá po kapkách do suspenze I I-(dimethylamino)metbyl-5-ethy I 4,5 dihydro-5.10—dihydroxy— I H-oxepino-[32426.7] indol izino-f 1,2 b]diinolín—3.15—<41 1.13H)dionu (102 mg) až do úplného rozpuštění. Voda se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v acetonitrilu (5 ml) a zfiltruje se, čímž se získá 103 mg žádané soli o teplotě tání 248 °C.
- 14 CZ 299795 Bó
NMR-H (DMSO): 0,88 (t. 3H); 1,85 (m, 2H); 2.84 (s, 611); 3.08 (d. IH); 3,5 (d, IH); 4,73 (s.2H); 5.25 (s. 2H); 5,47 (dd. 211); 7,33 (s, lil); 7.38 (s, IH); 7,72 (d. IH); 8,19 (d, IH); 8,99 (s. IH); 9.92 (se, IH); 11,45 (s, IH),
NMR-C (DMSO): 8.46; 34,36; 42,44 (3C); 50,61 (2C); 61,42; 73,35; 99.19: 108.63; 122,21; 5 122.36; 126.86; 129,13; 330,61; 133,09; 143.53; 144.70; 149,76; 155,98; 157,17; 159.27; 172,06.
Příklad 16
5-cthyl-9-tluor-4.5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-l H-oxcpino[3',4';6.7]indolizino-[l ,2 b]chinolin-3,l 5-(4H ,13II)dion io
Tato sloučenina se připravuje ze 3-fiuor-4-mcthoxyanilinu způsobeni podle stupně 1 l.i.. 1 l.j. a 11 .k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-'H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 211); 3,08 (d, IH); 3,49 (d, 111); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d. IH); 6,00 (s, IH); 7,32 (s, IH); 7,72 (d, 1H); 7.91 (d, IH); 8,58 (s, III).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60: 61.42; 73,29; 99.25; 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172.06. lR(KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Příklad 17
9-Chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-l H-oxcpino[3',4':6,7]indolizino- [1.2 b]chinolin 3,15 (4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 3-chlor-4-methoxyanilinu způsobem podle stupně I 1T. I I j. a 2? 11 .k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-'H (DMSO): 0,85 (t, 311); 1,85 (q, 211); 2,55 (s. 3H); 3,07 (d, IH); 3.45 (d. 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, IH); 6,05 <s, IH); 7,39 (s, IH); 8,10 (s, IH); 8,20 (s, III); 8,60 (s, IH).
NMR C13 (DMSO): 8,43; 20.20; 36,47; 42,49; 50,67: 61,41; 73,28; 99,87; 122,82; 126,98; to 127,99: 129,60; 130,53; 131.08; 135,64; 136,56; 144,39; 147.11; 153,10; 155,85; 159,18; 172,03.
IR(KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
Příklad 18
5—Rthyl—9, K)-dit1uor-4,5-dihydro-5-hydroxy 1H oxepino-[3f,4':6,7Jindolizino-l 1,2-b].15 chino I in-3.15-(4H, 1311 )d ion
Tato sloučenina se připravuje ze 3,4-difluoranilinu způsobem podle stupně 1 l.i.. 1 l.j. a ll.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C,
NMR-'H (DMSO): 0,85 (t. 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,47 (d, III); 5.25 (s. 2H); 5,39 40 (d, IH); 5,51 (d, IH);6,05(s. III); 7,39 (s, IH); 8,15 (q, 1H); 8.25 (q, IH); 8,68 (s, IH).
NMR-C1' (DMSO): 8.41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115.42; 115,58; 122,96; 125.52; 130.56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155.85; 159,15; 172.00. IR(KBr): 1266; 1512; 1581; 11618; 1751.
Příklad 19
7-Ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy 9H.11 H-[E3]dioxolo-[4,5-g]-oxepino-[3',4':6.7]indolizino[1.2-b|chinolin-9,12-(14H)dion
CZ 299795 Bó
Tato sloučenina se připravuje ze 3,4-methylendioxvanilinu způsobem podle stupně 1 l.i.. 1 l.j. a 1 l.k. příkladu 11. Produktem je krémovítá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-'Η (DMSO): 0.85 (t. 3H): 1.85 (q. 2H): 3.07 (d. IH): 3.45 (d. IH); 5.20 (s. 2H); 5.39 5 (d. IH): 5.51 (d, lil); 6.00 (s, IH); 6,30 (s, 2H); 7,30 (s. IH); 7.49 (d. 2H); 8.45 (s. IH).
NMR-C11 (DMSO): 8,43; 36.49; 42,56; 50,58; 61.42; 73,31; 98,87; 102.75: 103.33: 104,92; 121,76: 125,74: 128,59: 130.33; 145,08; 146.69; 148,78; 150,19: 151.49: 155,90; 159.24; 172,08. IR(KBr): 1248; 1459; 1606: 1731.
ίο Příklad 20
9-Chlor-5-ethy 1-4,5-dihydro-5-hydroxy--10-methoxy 1H oxepino[3',4':6,7]indolizino-[ 1,2bjchinolin 3,15-(4H, 13H)dion lato sloučenina se připravuje ze 3-ehlor-4-mcthoxyanilinu způsobem podle stupně 1 l.i., I l.j. a i? 11 .k. příkladu 11. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než. 250 °C.
NMR-H (DMSO): 0.85 (t, 314); 1,85 (q, 2H); 3.07 (d, IH); 3,45 (d, 111); 4,01 (s, 311); 5,22 (s.2H); 5.39 (d. lil); 5,51 (d, 111); 6,02 (s, IH); 7.31 (s, 1 H); 7,68 (s, IH); 8,20 (s, 1H); 8,55 (s. 1H).
NMR-C1’ (DMSO)'. 8,22; 36.27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 107,44; 122,16; 20 127,12; 128.12; 129.25; 130,02; 130,53; 143,29; 144.37; 151.12: 153,29; 155,71; 158,98; 171,84.
IR(KBr): 1056: 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
Příklad 21
5-Ethyl 4.5 dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lH-oxepino[3'.4':6,7]indolizino-[l,2-b]25 chinolin-3J 5(111.13 H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 4-methoxyanilinu způsobem podle stupně 1 l.i.. I l.j. a 1 l.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-II (DMSO): 0,85 (t. 311): 1,85 (q. 2H); 3.07 (d. IH); 3.45 (d. IH); 3,95 (s, 311), 5,28 jo (s, 2H); 5,40 (d, IH); 5.51 (d. IH); 6,00 (s, lil); 7,38 (s. III); 7,51 (d. 2H); 8.07 (d. IH): 8.55 (s. III).
NMR-C11 (DMSO): 8.45; 36.48; 42,51; 50.64; 55.92; 61.42; 73.33; 99.01: 106.49: 122.02: 123,19; 129,59: 130.20; 130.43: 144.17; 144.94; 150.40; 155.92; 158,31: 159.26: 172,07.
IR(KBr): 1251: 1604; 1655; 1735.
Příklad 22
9,1 l-Diehlor-5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-111 o.\epino[3',3':6.71indolizino 11.2-b]chinolin-3,154411,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 3,5-dichloranilinu způsobem podle stupně 1 l.i., 1 l.j. a I l.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-H (DMSO); 0.85 (t. 3H); 1,85 (q, 211); 3,07 (d, IH): 3.45 (d. IH); 5,30 (s. 2H); 5,41 (d. III): 5,55 (d. III): 6.08 (s. IH); 7.41 (s. IH);8.05 (s. IH); 8.21 (s, III): 8.91 (s, IH).
NMR-C1’ (DMSO): 8.39: 36.45; 42,51; 51.03: 61,39; 73,25; 100.62: 123.55: 124.63: 127.60: 45 1 28.08: 128.56: 132.06; 132.19; 134.53; 143,77; 148,80; 154,88: 155.82: 159.13; 171.98.
IR(KBr): 1064: 1275; 1586; 1651: 1743.
- Iř, CZ 299795 B6
Příklad 23
Ethyl 9 fiuor -4.5—dihydro 5- hydroxy-10-methyl-l H oxepino[3'.4':6.7]indoli/ino-[l ,2-b]ch i nol in-3 J 5 (4H, 13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 3-fluor-4- methylanilinu způsobem podle stupně 1 l.i„ 11 j. a 1 Ek. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-'ΙΙ (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3.08 (d, IH); 3,49 (d, IH); 5,21 (s,2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,05 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7.87 (d. IH); 8.05 (d. IH); 8,61 (s. IH).
io NMR-C1; (DMSO): 8,40; 15.14; 36,45; 42,52; 50.60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144.49; 147,88; 152,88; 155,85; 159,18; 162.25; 172,02.
IR (KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Příklad 24
5—Ethyl— 10—ťluor-^4,5-dihydro-5-hydroxy· 1 H-Oxepino-[3',4':6.7J indol izino-[ 1,2-blchinolin3.15-(411,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 4—fluoranilinu způsobem podle stupně 11,i„ 1 l.j. a ll.k. příkladu 11. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
2o NMR-H (DMSO): 0,85 (t. 3H); 1,85 (q. 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, lil); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d. IH); 5,55 (d, IH); 6.30 (s. IH); 7,39 (s, IH); 7,80 (q, IH); 7,99 (q, IH); 8,23 (q. IH); 8,68 (s, 111).
NMR-C1' (DMSO): 8,40; 36.46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111.83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144.46; 145,27; 152,60; 155,89; 159.21; 172.04.
IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Příklad 25 ! 0—C’hlor—5-ethyl-^4,5—dihydro—5—hydroxy— I H—OKCpino—[3\4';6*7]indolizino—[ U2—bJcbinolín—
3,15-(411,13H)dion
Tato sloučenina sc připravuje ze 4 —chloranilinu způsobem podle stupně 11.i., I Ej. a ll.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě láni vyšší než 250 °C.
NMR-Π (DMSO); 0.85 (t, 3H); 1.85 (q. 2H); 3.07 (d. IH); 3.45 (d, IH); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5.51 (d, IH); 6,05 (s, IH): 7,39 (s. !H); 7,89 (d, IH); 8.19 (d, 111); 8,29 (s. IH); 8,67 (s. 111).
NMR-C1' (DMSO): 8.40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127.31: 127,42; 128,87; 131.11; 132.12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159.20; 172,04.
IR (KBr); 1069; 1483; 1606; 1741.
Příklad 26
-Chlor-5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l H-oxepino[3',4':6,7]mdolizino-[l,2-b]chi nol in—3,15-(4H. 13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 4—chlor—3-fluoranilinu způsobem podle stupně 11.i., ll.j. a 45 11 .k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě láni vyšší než 250 °C.
NMR-II (DMSO): 0,85 (t. 3H); 1.85 (q. 211); 3,07 (d. IH); 3.45 (d. IH); 5,25 (s, 211); 5.39 (d. IH); 5,51 (d, IH): 6.05 (s. 111): 7,40 (s, IH); 8.20 (d. IH); 8,40 (d, 111); 8,68 (s. III).
-17.
CZ. 299795 B6
NMR-C1' (DMSO): 8,38; 36.47; 42,58; 50.71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 129.09; 124,28; 127.74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00. IR(KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
Příklad 27
5.12- Diethyl-4,5 d i hydro- 5,1 ()-d i hydroxy-1 1-morfoIinomethyl-Hl-oxepino [3',426,7 Jindolizino—J 1.2-b]chinolin- 3,15-(411.13H)dion
Tato sloučenina se připravuje z morfolinu způsobem podle příkladu 15.a. Produktem je bílá ío pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR 'H (DMSO); 0,85 (t. 3H); 1,87 (q, 211); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H); 3,45 (d, IH); 3,57 (s, 411); 4,02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5.38 (d. IH); 5,52 (d, III); 6,0 (se, IH); 7,30 (s, IH); 7,42 (d. IH); 7,95 (d, IH); 8.82 (s, IH).
NMR-C1' (DMSO); 8,45; 3,49; 42.58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98.81; 113.78; 121,81; 15 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143.72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
IR(KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
Příklad 28
5.12- Diethyl-9-fluor-4,5 dihydro-5-hydroxy-l0- methyl-1 H-oxepino-|3',4':6,7]indolizino20 [ 1,2—bjch inolin—3,15—(4H, 13 H)dion
28.a.
5—FI uor-4-met hoxy-2-propiony lan i I in
Tento produkt se získá způsobem, který popsal T. Sugasawa. T. Toyoda, M. Adachi a K.
Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, str. 4842 až 4852, 1978. Chlorid boritý (1M v heptanu. 156 ml,
156 mmol) se přidá po kapkách v prostředí argonu při teplotě 0 °C do roztoku 3tlu<oí—4— methoxyanilinu (20 g. 142 mmol) v bezvodém methylenehloridu (200 m). Získaná růžová suspenze se míchá po dobu pěti minut, přidá se propionitril (33 ml, 420 mmol) po kapkách a jo následně chlorid hlinitý (20,8 g. 156 mmol) po malých částech. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, ochladí se na 0 °C, hydrolyzuje se opatrným přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Po ochlazení na teplotu 0 °C se získá sraženina, která se odfiltruje, promyje se methy lenchloridem a vyjme se do vody (300 ml). Vodná fáze se alkaiizuje na alkalickou hodnotu pl I. extrahuje sc methylenchloridem a následně ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako eluěního činidla systému ethylacetát/heptan 1/99 až 20/80 za získání 15,3 g žluté pevné látky.
NMR-H (DMSO); 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 211); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 6,40 (d, 211); 7,32 (d, 211).
IR(KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b.
Ethyl 4-ethyl-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3 chínolinkarboxylál
Roztok ethylmalonylchloridu (12,9 ml, 100 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) se přidá po kapkách v prostředí argonu a při teplotě 0 °C do roztoku 5-ťluor—f—methoxy—2—propionylanilinu (15,3 g, 77,5 mmol) a triethylaminu (13,9 ml, 100 mmol) v bezvodém acetonitrilu (110 ml). Reakční směs se nechá vrátit na teplotu okolí a roztok ethylátu sodného (připravitelný z. 1.8 g. so 78 mmol sodíku v 80 ml ethanolu) se kaný I o li po kapkách přidá v prostředí argonu. Reakční směs
- IR C7 299795 Ró se míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do ledově chladné vody (100 ml) a míchá se po dobu dvou hodin, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethanolem a etherem. Získá se 19,4 g bílé pevné látky.
NMR-'Η (DMSO); 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3.92 (s. 3H); 4.30 (q. 211); 7,15 (d, 2H); 7.40 (d, 211); 11.93 (s, III).
IR (KBr); 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c.
Ethyl—2—chlor—4-ethyl-7 -fluor 6-methoxy-3-chinolinkarboxylát to
Suspenze ethyM-ethyl-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylátu (19.4 g,
0.066 mol) ve fosforylchloridu (243 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. FosforyIchlorid sc oddestiluje. Reakční směs se dekantuje do ledově chladné vody a vyjme se do methylenchloridu k rozpuštění. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným iš roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru a neprovedená výchozí látka (4 g) se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použili jako elučního činidla systému ethylaeetát/heptan 5/95 až 20/80 za získání 10.9 g bílé pevné látky.
NMR-H (DMSO): 1,30 (t, 311); 1,39 (t. 3H); 3,08 (q. 2H); 4,09 ($, 3H); 4.49 (q, 2H); 7,64 (d. 2H): 7.86 (d.2H).
IR (KBr); 865; 1016; 1082; 1190: 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d.
Chlor 4-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chinolinmcthanol
Roztok ethyl-2-chlor-4-ethyI-7-f]uor-ó-melhaxy-3-ehinolmkarboxylátu (10,8 g. 35 mmol) v bezvodém methylenchloridu (200 ml) se zpracuje po kapkách při teplotě okolí v inertním prostředí diizobutylaluminiumhydridem (1M v methylenchloridu 65 ml. 65 mmol) a zahříváním se udržuje na teplotě 40 °C po dobu čtyř hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C se 20% vodný roztok Rochellovy soli (105 ml) a methylenchloridu (200 ml) opatrně přidá a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, dekantuje se a promyje se třikrát vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou ehroniatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému ethylaeetát/heptan 5/95 až 50/50 za získání 6 g bílé pevné látky.
NMR-H (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s. 3H); 4,77 (d. 211); 5,27 (t. 1H); 7,55 (d,2H); 7,73 (d, 2H).
[R (KBr). 840; 864, 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.
28.e.
5,12—Diethyl—9—fluor—4,5-dihydro--5--hydroxy-10 methoxy-1 i !-oxepino[3',4':6,7]indolizíno[ 1.2—bjchinolin -3,15 -(4H„ 13H)díon
2-ChloM-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chinolinmcthanol se kopuluje se sloučeninou (M) podle stupně 11 .j. příkladu 11. Získaný kopulační produkt se cyklizuje způsobem podle stupně 1 l.k.
Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než. 275 °C.
NMR 'H (CF.COOD): 1,07 (m, 311): 1.62 (m, 3H); 2.27 (m, 2H); 3,44 (d, lil); 3.54 (m, 211); 3,91 (d, IH); 4,25 (s. 3H); 5,60 (d, IH); 5,74 (s, 211):5,98 (d, IH); 7,85 (m, IH); 8,16 (m,lH); 8,31 (s. lil).
NMR C'1 (CF3COOD): 9.03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93; 106,85;
1 09,24; 1 10,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137.32: 141,23: 144,13; 154,79; 158,32; 160.25; 160.81;
179.30.
- IQ CZ 299795 B6
IR(KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Příklad 29
5-Ethyl-415-dihydro-5-hydroxy-12-methyl-lH-oxcpino[3',4':6,7]indolízÍno-ll,2-b|chinolin5 3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 28.b., 28.c. a 28.d. se za použití 2-acetylanilinu získá 2-ehlor--4metbyl-3-ehinolinmethanol. 2-Chlor-4-methyl-3-chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) podle stupně Il.j. příkladu IE Získaný kopulační produkt se cyklizuje způsobem podle ío stupně 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR 'H (DMSO): 0.87 (t, 3H); 1.87 (q. 2H>; 2,78 (s, 311); 2,80 (d, IH); 3.55 (d, IH); 5,27 (s, 211); 5,42 (d, IH); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, IH); 7.39 (s, IH); 7,75 (t. IH); 7.88 (t, IH); 8,13 (d, 1H); 8.25 (d, lil).
NMR-Ch (DMSO): 8,23; 36,26; 42.36; 62.00: 73.11; 78,65; 79,13; 79,25; 99.52; 122,36;
124,30; 127,67; 129,54; 129.55; 129.56; 140,1 I; 145,06; 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
IR(KBr); 1649: 1751:3404.
Příklad 30
9-Chlor-5-ethyM.5-dihydro--5-hydroxy-l 0-methoxy-12 (4 -methylpiperazinomethyl)-1H20 oxepino [3'.4':6.7]indolizino-[ 1,2 b]-ehinolin-3,15-(4H, 13H)dion
30.a,
5-Chlor-2-Ohloracetyl-4-methoxyanilin
Tento produkt se získá způsobeni, který popsal T. Sugasawa, T. Toyoda. M. Adaebi a K. Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100. str. 4842 až 4852, 1978. Molární roztok chloridu boritého v hexanu (164 ml, 164 mmol). ehloracetonitril (11.4 ml, 180 mmol) a molární roztok diethylaluminiumchloridu v hexanu (164 ml, 164 mmol) se přidá po kapkách a postupně v prostředí argonu při teplotě 0 °C do roztoku 3-chlor-4-methoxyanilinu (23,6 g. 150 mmol). Reakční směs w se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, ochladí se na teplotu 0 °C. hydro lyžuje se opatrným přidáváním 2N kyseliny chlorovodíkové (90 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se koncentrovaný roztok uhličitanu sodného až do hodnoty pH 14. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, roztokem solí a vodou. Reakční smčs sc vysuší síranem hořečnatým. zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do izopentanu, deka nt uje se, nerozpuštěný podíl se vyjme do minimálního množství izopropyl etheru, přidá se izopentan k vysrážení produktu, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 17,26 g hnědé pevné látky.
NMR 'H (CDCI<): 3,82 (s, 3H); 4.60 (s. 211); 6,11 (s, 2H); 6.78 (s, lil); 7.11 (s, IH).
30.b.
Ethyl 7 chloiM-chlormethyl-2-hydroxy-6-methoxy-3-ehinolinkarboxylát
Roztok ethylmalonylchloridu (17 ml, 131 mmol) se přidá po kapkách v prostředí argonu a při teplotě 0 °C do roztoku 5-chlor-2-chloraeetyM-methoxyanilinu (17 g, 73 mmol) a triethylaminu (18.4 ml. 131 mmol) v bezvodém acetonitrilu (310 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí a roztok ethanolátu sodného v ethanolu (připravitclný z 1.88 g. 80 ni mol sodíku v 90 ml ethanolu) se po kapkách přidá při teplotě 0 °C. Reakční směs sc míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Přidá se 300 ml vody a v míchání se pokračuje po dobu
20 minul. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethanolem a etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 16.7 g žlutavé pevné látky.
-20CZ 299795 B6
NMR-1 H (CDCB): 1.31 (t. 3H); 3.95 (s. 3H); 4,36 (q, 2H); 4.95 (s, 2H); 7,46 (s, IH); 7,49 (s, IH),
3O.c,
Ethyl—2,7—dichlor-4-chlormethyl—6íTictbívx\3-chinolinkarboxy lát
Suspenze ethyl-7-chlor-4-chlormcthyl 2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylatu (116,7 g, 50 mmol) vc fosfory lchloridu (100 rnl) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Fosfory leh lorid se oddestiluje. Zbytek se vyjme do vody a směs se míchá po dobu io 30 minut. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou až do neutrální reakce. Sraženina se vyjme do methylenchloridu a přidá se nasycený roztok chloridu sodného. Po filtraci vrstvou celitu se filtrát dekantuje. Organická fáze se opět promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se odpaří se za sníženého tlaku. Získání se 15,88 g hnědého oleje.
NMR !H (CDCB): 1,47 (t, 3H); 4,08 (t. 3H); 4.55 (q. 2H); 4,87 (s, 2H); 7,35 (s, IH); 8.09 (s, III).
3O.d,
Ethyl-2.7-dichlor-6 methoxy-4-(4-melhylpiperazinomethyl)-3- chinolinkarboxy lát
2d Směs ethy 1-2.7 dichlor—1-chlormethyl-ó-methoxy-3-chinolinkarboxylátu (6,9 g, 20 mmol) a methylpiperazinu (9 ml. 80 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Po děkantování se organická fáze promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody, míchá se po dobu 15 minut, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methanol/methylenchloridu 5/95 až 8/92 za získání 6,7 g béžové pevné laiky.
NMR-'Η (CDCh): 1,45 (t, 3H): 2.28 (s. 311): 2.35 - 2.70 (m. 811): 3.86 (s. 2H): 4.04 (s, 3H); 4.48 (q, 211); 7,77 (s, IH); 8,05 (s, 1H).
30.e.
25-T)ichlor 6 methoxy 4 (4 methylpiperazinomethyl)-3-chinolininethanol
Ethy 1-2,7 dichlor-6-nietho.\y4 (4-nicthylpiperazinom ethy I)—3 chinolinkarboxy lát (6 g,
14,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (120 ml). M o láni i roztok diizobutylaluminiumhydri35 du v methylenchloridu (60 ml, 60 mmol) se pomalu přidá. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se pomalu vlije do 300 ml 20% roztoku Rochellovy soli. Míchá se po dobu jedné hodiny, zfiltruje se přes celit a dekantuje se. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Pevná látka se vyjme do izopropyletheru, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá
4o se 4,3 g žádaného produktu (80 % teorie) v podobě žluté pevné látky.
NMR-'Η (CDCIJ: 2,27 (s, 3H); 2,30 2,80 (m, 8H); 4,03 (s, 311); 4.08 (s, 211); 4,96 (s. 211):
5,95 (s. lil); 7,37 (s, IH); 8,05 (s, lil).
30.f.
9-Chlor-5-ethyM,5--díhydro-5-hydroxy-10-methoxy-l2-(4-methylpiperazinomethyl)-IH oxepino 13',4':6.7jindolizino- [ 1,2—bj—chinolin—3,15-(411,13H)dion
2,7-Dichlor-6-melhoxy^l-(4-methylpiperazinoniethyl)-3-chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným v odstavci I l.j, příkladu I 1. Získaný kopulovaný produkt
5o se cyklízuje způsobem popsaným ve stupni 1 Fk. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vvšší než 250 °Č.
o
NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1.84 (q, 2H): 2,53 (s. 4H); 3,08 (d. IH); 3,47 (d, 1H); 3,58 (s,4H); 4,06 (s, 5H); 5,30 (s. 211); 5,42 (q. 2H): 6.03 (s, IH); 7,31 (s. 111): 7,91 (s, 111); 8,16 (s,lH).
NMR-C1' (DMSO): 8.42; 36,53; 50,65; 53,30; 56,67: 62.00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86;
122,32; 126.94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22: 144.85: 151.05; 153.17; 155.92; 159,19;
172,06.
IR(KBr):862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744:3449.
Příklad 31 ío 9-Chlor 5 ethyl-4,5-dihydro--5-hydroxy- 10-methoxy-l2-morfolinomethyj-lH oxepino[3\4ř:6,7] indol izino—[ ln2—b]—chinolin—3,15—(4H, 13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e. se za použití 3 chlor-4-methoxyamlinu získá ethy 1-2,7—dich lor 4-chlormethyl-6 methoxy-3-chinoIinkarboxylát, který se zpracovává zpňso(5 bem podle přikladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methylpiperazinu. Následnou redukcí způsobem podle příkladu 3O.e. se získá odpovídající chinolinmethanol. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-Ή (DMSO): 0.87 (t. 3H): 1.84 (q. 2H); 2,15 (s. 3H); 2.32 (s. 4H); 2,50 (s, 411); 3,08 (d, 1H); 3.47 (d, IH); 4,06 (s, 5H); 5,29 (s, 2H); 5.46 (q, 211): 6.06 (s. IH); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, IH): 8,17 (s, 111).
NMR-CP (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50.66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138.78; 144,18; 144,81: 151,03: 153.10;
155.10; 159.17; 172,07.
IR(KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Příklad 32
5-Ethvl-4,5 -dihydro-5-hydroxy-12-(4--methy Ipiperazinomethyl)-1 H-oxepino-[3'.4':6,7]30 indol izino—[ 1,2 b]—chinol in—3.15-(411,13H)dion
Způsobem podle příkladu 3O.a.. 30.b. a 30.e. se za použití anilinu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl 3-ehinolinkarboxylát. který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídající55 ho chinol inmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce I l.j. příkladu 11, Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 ,k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-Ή (DMSO); 0.86 (t. 3H); 1,87 (q, 2H): 2.14 (s, 3H); 2,32 - 2.60 (m, 811); 3,05 (d, IH); 3.48 (d, IH); 4,09 (q, 211); 5,42 (d, IH); 5,52 (d. IH); 6,03 (se. IH): 7,40 (s. IH); 7.72 (t, IH);
7,85 (t. III); 8,16 (d. IH); 8,45 (d. IH).
IR(KBr): 1652; 1735; 3424.
Příklad 33
5-Ethyl-4,5 dihydro—5-hydroxy-12-piperidinomethyl- 1 H-oxepino-[3\4':6,7|indolizino-[1.245 b] chinolin—3.15—(4H, 13Ϊ í)dion
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití anilinu získá ethyl—2—chlor 4-chlormcthyl 3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-mcthylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce I l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 311); 1.40 (se, 211); 1,48 (se. 411); 1,87 (q. 2H); 2,50 (s. 4H); 3.05 (d, IH); 3,48 (d, lit); 4,04 (q. 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, I H); 5.51 (d, IH); 6,07 (se, IH); 7,75 (t, 111); 7,85 (t, IH); 8,15 (d, IH); 8,45 (d, IH).
NMR-C5' (DMSO): 8.47; 23,50; 25,82; 36,50; 42.50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42; 73,35; 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148.63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
ío IR(KBr); 1659; 1727; 3408.
Příklad 34
5-Ethyl-4,5-dihydro5-hydroxy-12-morfolinomethyl-l H-oxepino-[3',4';6.7jindolizino [1.2b] ehinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití anilinu získá etliyl 2 chlor—4 chlormethy 1-3- ehinolinkarboxylát, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M)
2o způsobem podle odstavce I l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k, Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-'Η (DMSO): 0.86 (t. 311); 1,87 (q. 211); 3,05 (d, 1H); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d. 1H); 3,55 (se. 4H); 4,10 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04 (s. IH); 7.72 (t, IH); 7,85 (t, IH); 8,16 (d, IH); 8.47 (d, IH).
2? NMR-C B (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64;
125,25; 127.56; 129.81; 139,55; 144,92, 148.62; 152.39; 155,89; 159.21; 172,05.
IR(KBr): 1657; 1729; 3347.
Příklad 35
3o 5—Ethyl—10—fluor 4,5-dihydro 5-hydroxy-12 (4-niethylpiperazinomethyl) IH-oxepino[3',4':6.7Jindolizino-[ 1,2-bj-chinolin 3,15—(4HJ 3H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-fluoranilinu získá ethyI-2-chlor-Tehlormethyl-6-(luor-3-ch inol inkarboxy lát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d.
za použití N methylpiperazinu. produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobeni podle odstavce I l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce I I ,k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-'Η (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2.31 (m. 4H): 2.50 (ιη. 4H); 3,07 jo (d, IH); 3,48 (d, IH); 4.04 (ni. 2H); 5,31 (s, 2H): 5.40 (d, IH); 5,53 (d, IH); 6,05 (s, IH); 7.38 (s, III): 7,77 (m, lil); 8.19(iti, 211).
NMR-C11 (DMSO): 8.43; 36,51; 42.54; 45,89: 50.67; 52,92; 54,93; 55.92: 73,32; 99,56; 122,69: 130.43; 132,40: 139,69; 144,70; 145,84: 152,19; 155,90: 159,17; 172,05.
IR(KBr): 836; 1051; 1217: 1291: 1612: 1662: 1726.
Příklad 36
5—Ethy 1—10—fluor-4.5-dihydro- 5-hydroxy-12 -morfolinomethyl-lII-oxcpino-[3',4ř;6,7Jindolizíno-[ 1,2-b]-chinolin-3.15- (4H.131 l)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. sc za použití 4-fluoranilinu získá ethyl- 2 chlor 4 chlormethyl-6-nuor-3-chinol inkarboxylát, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methylpiperazinu. produkt se redukuje způsobem podle příkladu
30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-'H (DMSO): 0.87 (m, 311); 1.85 (m, 211); 2.51 (m. 4H); 3,06 (d. IH); 3,48 (d. IH); 3,56 (ni. 4H); 4.05 (m, 211); 5,34 (s, 2H); 5.40 (d, IH); 5,53 (d, IH); 6.04 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,77 io (m. IH); 8,21 (m, 2H).
NMR Cn (DMSO); 8,40; 36.47; 42.52; 50,59; 53.40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139,13; 144.62; 145,79; 152,07; 155,94; 159.14; 161.59; 172,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734.
Příklad 37
-Ethyl—9—fluor 4,5-dihydro-5 hydroxy-10-methy 1-12-{4-methylpiperazinomelhyl)-] Hoxepino-1324':6,7]indolizino-f 1,2 b]-cliinolin-3.15--(411,13H)dion
Způsobem podle příkladu 3O.a., 30.b. a 3().c. se za použití 3-fluor-4 methy lani linu získá ethyl— 2-chlor^4-ehlormethyl-7-fluor-6-methyl 3-chinolinkarboxylát který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití píperidinu N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 3O.e, za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR—'i I (DMSO): 1,00 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,35 (s, 311); 2,50 (s, 3H): 2.61 (m. 811): 3,33 (d, IH): 3.39 (d, III): 3,97 (d, III); 4,07 (d, IH): 5.17 (d, IH); 5,38 (d, IH): 5.52 (d. IH): 5.63 (d. IH); 7.13 (d, IH); 7,28 (s, IH): 7,99 (d, IH).
IR (KBr): 1652; 1747:3430.
Příklad 38
5-Ethyl-9-íluor 4.5-dihydro 5-hydroxy-10 methyl-12-morfolinomcthyí- lH-oxepino[3',4';6.7Jindolizino [l,2-b]-ehinolin-3J5-{4HJ3H)dioii
Způsobem podle příkladu 3().a., 30.b. a 30,c. se za použití 3-řluor-4-methylanilinu získá ethyl 2-cldor-4-chlormethyl-7-nuor-6-mcthyl -3-chinolmkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 3O.d. za použití morfolinu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30,e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se •κι kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce I l.j, příkladu 11, Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce I l.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-'Η (DMSO + CDCh): 1.00 (1. 311); 2,02 (q. 211); 2,57 (s, 3H): 2,60 (s. 411): 3.23 (d. IH); 3.45 (d. IH); 3.75 (s, 4H); 4.11 (s, 2H): 5,44 (s, 2H); 5,47 (d, IH); 5,65 (d, IH); 7,62 (s, IH);
i? 7.73 (d. III); 8.24 (d, 111).
NMR C1·' (ChiCOiD): 8.35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29: 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56.74; 64,16; 65.09; 77,48; 108.29; 108.57; 128,07; 128,70: 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10: 141,56; 147,78: 158.30; 161,87; 178.72.
IR (KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
ŠO
-24CZ 299795 B6
Příklad 39
5—Ethy 1-9- fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l O-methyl-l 2-piperidinomethyl 1 H-oxepino[3',4f:6,7]indolÍzino-t1,2—b]—chinoiin 3,15-(411,13H)dion
Způsobem podle příkladu 3O.a„ 30.b. a 30.c. se za použití 3-fluor-4-mcthylanilinu získá ethyl 2--chlor 4-chlormcthyl-7 -fluor-6-methyl- 3 -ehinolinkarboxylát. který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný ío produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-H (CF,CO,D): 1.09 (s. 3H); 1.70 (t. IH); 2.03 (m, 5H>; 2,25 (s, 211); 2,70 (s. 3H); 3,54 (d. 3H); 3,88 (d, IH): 4,01 (se, 2H); 5,30 (q. 211); 5.65 (d, IH): 5,96 (d, IH); 6.10 (s, 2H); 8,16 (d, IH): 8,35 (s. III); 8,61 (s. III).
NMR-C1’ (CF-.COiD): 8.47; 16,07; 20.93: 22,18; 24,76; 38.28: 43.53; 54,30: 56,12; 58,33: 64.24: 77,56; 108,37; 111,30: 128,20; 129,02; 129,98: 135.60; 138,29; 139,90: 141,60; 142,26; 147.57: 158,28: 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
IR (KBr): 1605; 1657: 1728:3399.
Příklad 40
8-Ethy 1-2.3,8,9-tetrahydro- 8-hydroxy-!6-(4-methyIpipcrazinomethyl)-lOH. 12H -[ 1.4Jdioxano[2.3--gjoxepino--(37476.7 Jjndolizino--f 1,2-b] -chinolin-10,13(15 H )dion
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-ethylendioxyanilinu získá ethyl—2— chlor-4-ehlormethyl-6,7-ethylendioxy'3-chinolínkarboxylát. který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu II. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce Il.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než jo 260 °C.
NMR-'Η (DMSO): 0.92 (l. 3H): 1.89 (q. 2H): 2.16 (s. 3H); 2.50 (m. 8H); 3.12 (d, lil); 3,50 (d, IH): 3.95 (s, 2H); 4.47 (s, 4H); 5.19 (q. 2H); 5,43 (d, III): 5.56 (d. IH): 7,35 (s, IH): 7,54 (s, 111); 7,76 (s, III).
NMR-C1' (DMSO): 8,45: 24,80; 36,51; 42.48; 45,90: 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44: 64,43;
.is 73,30: 99,03; 109,46; 113.51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145.00: 145,14; 145.27; 147,24; 150,53; 155,99: 159.18: 172,27; 177.00.
IR (KBr): 1656; 1743; 3422.
Příklad 41
4« 9—Ch lor—5-ethy I—1 Q-ťluor-4,5 -dihydro-5-hyóroxy-l 2-morfolinomethyl-l H-oxepino[3'.4':6,7]iiidolizino-[].2-b]-chmolin-3,l5-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a„ 30.b. a 30.e. se za použití 3-chlor-4-fluoranilinu získá ethyl— 2,7 díehlor-4-chlormethyl-6-tluor 3-chinolinkarboxylát, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30,d. za použití morfolinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C<
-25 CZ 299795 B6
NMR-'ΐΙ (CFiCOOD); 1,09 (t, 3H); 2,30 (m. 2H); 3,50 (d. IH); 3,90 (d, IH); 3,98 (d, 4H); 4,36 (s. 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, IH); 5,96 (d. IH); 6,23 (q, 211); 8,57 (d. 111); 8,60 (s, lil); 8,85 (d. IH).
NMR-C1' (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54.31; 55.78; 63.75; 65.11; 77,06; 128,28; 129,55;
130.33; 136,26; 137.11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58; 157.54; 159,74; 161,31; 178,00.
IR(KBr); 848; 1042: 1230; 1609: 1658; 1750; 3310:3387.
Příklad 42
Štěpení 5-cthyM.5-dihydro- 5-hydroxy-l H oxepino-[3',4':ó.7]indolizino-[! ,2-bjchinolin10 3,15-(411,l3H)dionu
Směs β—ethyl—p—hydroxy · (8-hydroxytnelhylindolizinof 1.2-bjchinolin—9—(11 H-in-7-yl)propiononové kyseliny (19,5 g. 51 mmol) a L-(••}-a-methylbcnzylaminu (12,12 g, lOOmtnol) v absolutním ethanolu (1 litr) se zahřeje k varu, za tepla se zfíltruje a ponechá se v klidu po dobu
68 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolcm a etherem, čímž se získá 9,8 g bílé pevné látky. Analýza vysokotlakou kapalinovou chroniatografii na chirální stacionární fázi („Chiral HPLC“ na sloupci Chiral-AGP společnosti Chromtech, Stockholm, Švédsko. 100x4 mm, eluční činidlo 2 % acetonitrilu v 10 mM fosfátového pufru za hodnoty pH 6,9, eluční píky v 4,5. a 7,5. minutě) vykazuje dva píky integrující 24 % a 76 % celkové plochy dvou píku.
Pevná látka se vyjme do 93% ethanolu (350 ml) za teploty zpětného toku a nechá se v klidu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolcm a etherem, čímž se získá 4,8 g bílé pevné látky, produkující dva píky integrující 9 % a 91 % celkové plochy dvou píku za použití chirální HPLC. Pevná látka se vyjme do 50% ethanolu (48 ml) za teploty zpětného toku a ponechá se v klidu po dobu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolcm a etherem, čímž se získá
2.7 g bílé pevné látky produkující dva píky integrující 3 % a 97 % celkové plochy dvou píku za použití chirální HPLC. Pevná látka se vyjme do 50% ethanolu (22 ml) za teploty zpětného toku a ponechá sc v klidu po dobu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se elhanolem a etherem, čímž se získá 1,6 g bílé pevné látky produkující dva píky integrující 1 % a 99 % celkové plochy dvou píku za použití chirální HPLC. Výsledná sůl, diastereomericky obohacená, sc vyjme do destilované vody (20 ml) a zpracovává sc kyselinou octovou (0,35 ml. 6,4 mmol) po dobu 15 minut. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, acetonem a etherem, vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 1,1 g bílé pevné látky. Tato látka se vyjme do absolutního ethanolu (55 ml), přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (11.5N, 11 ml) za získání žlutého roztoku, který sc udržuje za míchání při teplotě okolí po dobu 68 hodin. Takto získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, ethanolem a etherem, vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 770 mg 5-ethy 1-4,5-dihydro-5-hydroxy-l H-oxepino-|3f,4f:6,7]indolizino[1,2 b] chinol i n-3,15-(411,13 H)dionu. který jc cnantiomernč obohacený. Analýza chirální HPLC (sloupec Chiral-AGP, eluční činidlo 2 až 5% gradient acetonitrilu v 10 mM fosfátového pufru za hodnoty pH 6.9, eluční píky v 15. a 20. minutě) vykazuje enantiomerní nadbytek 98%. Shora popsaný způsob se ještě jednou opakuje za náhrady (L)-(-)-a-m ethyl benzy laminu (D)—(·+)-amethylbenzylaminem. Tímto způsobem se získá další enantiomer 5-ethy M,5· dihydro-5hydroxy-lH-oxepino-[3'.4':6.7] indolizino-[ 1,2-bjchinolin 3,15-(4H,13H)dionu.
Příklad 43
5-Ethy 1-9,10-ditluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-12 -(1,2,5,6-tetrahydropiridinomehyl)-l Hoxepino [3'.4f:6,7] indolizino- [ 1,2-bjchinolin-3,15-(4H, 13H )d ion hydrochlorid
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-diíluoranilinu získá ethyl—2— chlor-4 chlormethyl-6,7-difluor-3-chinolinkarboxylát, která se zpracovává způsobem podle příkladu 3O.d, za použití 1,2.5,6-tetrahydropiridinu místo N-mcthylpiperaz.inu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinol i nmethanolu. Chinol inmethanol se kopuluje sc sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný
-26CZ 299795 B6 kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Takto získaná volná zásada se suspenduje v absolutním ethanolu (50ml/mmol) a zpracuje se ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.). Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po /koncentrování na 40 % původního objemu a promyje se vodou a etherem. Získá se světle oranžová pevná látka o teplotě tání 264 °C.
NMR IH (DMSO): 0.87 (t, 311); 1,85 (q, 21 í): 2,26 - 2.30 (m, IH); 2.50 (ni, IH); 3,09 (d, IH); 3,40 (ni. 2H): 3.48 (d, 1H): 3,87 (m. 2H); 5,05 (m, 2H); 5,48 (q, 2H); 5,65 (m, 211); 5,89 (m, 1H); 7.42 (s. 1H); 8,24 - 8,30 (m. IH); 8,76- 8,82 (m. IH); 10,86 (s, IH).
NMR-CI3 (DMSO): 8.44; 22,36; 36.5; 42,7; 48,71; 50,30; 51.49; 61,42; 73,23; 100,16; 112,64; io 112,83; 116,05; 120.26; 123,31; 125,29; 125,40; 131,17; 133,97; 144,15; 146,26; 146,37; 148,74;
150,51; 151,23; 153,20: 153.53: 155,99; 159,04; 172,02.
IR (KBr); 662; 1064; 1268; 1452; 1523; 1598; 1652; 1743; 2936; 3027; 3418.
Příklad 44 is 5 Ethyl-9,10--difluoro-4,5--dihydro-5-hydroxy -12-(4-methyIpiperidinomethyI)-111-oxcpino[3',4':6.7]indolizino-[ 1,2-bJ-chinolin -3,15-(4H,l 3H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e. se za použití 3,4-difiuoranilinu získá ethyl-2— chlor-4-chlormethyl“6,7-difluor-3-chinolinkarboxylát. ktetý' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 4-melhylpiperidinu místo N-methylpiperazinu. produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. ehinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-111 (DMSO): 0,9 (m, 6H); IJ (in, 2H); 1,4 (m, IH); 1,55 (d. 2H); 1.85 (q. 2H); 2.1 (t,2H); 2,85 (m, 2H); 3,25 (dd, 2H); 4 (s, 2H); 5.3 (s, 211); 5,45 (dd. 211); 6,05 (s. 111): 7.35 (s. 111); 8J5 (dd, lil); 8,45 (dd. 111)
IR (KBr); 1454; 1518; 1608; 1658; 1733; 2804; 2926; 3311.
.to Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanol ickým chlorovodíkem (2.5N. 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se vodou a etherem. Získá se živě oranžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-11I (DMSO); 0,85 (m, 6H): 1.7 (m, 5H); 1,85 (q, 211); 3,15 (s, 1H); 3.25 (dd, 211); 3,3 (m,2H); 4,9 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 5,6 (s, 2H); 6,1 (s, IH); 7,4 (s, lil); 8,25 (dd, 1H); 8,75 (dd, 1H); 10.35 (s, IH).
IR (KBr): 1270; 1455; 1523; 1606; 1653; 1742; 2943; 3419.
Příklad 45
5-Ethy 1-9,10 difluoro-4,5 -dihydro—5-- hydroxy-12 -pyrrolidinomelhyl)-! H-oxepino-[3',4':6.7]iiidolizino-[ 1.2—b]—ch inol in 3,15-(4HJ3H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.C. se za použití 3,4 difiuoranilinu získá ethyl-2 chIoM-ehlorinelhyl-6,7-difluor-3-chinoIinkarboxylát. který’ se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití pyrrolidinu místo N-methylpipcrazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. ehinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
-27CZ 299795 B6
NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 311); 1,7 (s, 4H); 1,85 (q, 2H): 2.55 (s, 4H); 3.25 (dd, 2H): 4J5 (d, 2H); 5,35 (s. 2H); 5,45 (dd, 2H); 6.05 (s, tH); 7.35 (s. 111); 8,15 (dd, lil); 8,45 (dd. IH)
IR (KBr): 1455; 1518; 1605; 1657; 1731; 2801; 2970; 3422.
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se vodou a etherem. Získá se světle oranžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1 H (DMSO): 0,85 (t. 311); 1.9 (m, 4H); 2.1 (s, 2H); 3,25 (dd, 2H); 3.3 (m, 211); 3,55 io (m.2H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 5.6 (s. 2H); 6,1 (s, 111); 7,4 (s, 111); 8.3 (dd. IH); 8,75 (dd, IH); 10,75 (s, IH).
IR (KBr): 1454; 1522; 1603; 1653; 1743; 2979; 3394.
Příklad 46 i? 5 Ethyl-9.10-difiuoro-4.5-dihydro-5-hydro,\y 12-(4-methylpiperazinomethyl)-lH-oxepino[3 ',4' :6,7] indol izi no- [ 1,2-bJ-ch inolin - 3.15-(4 El, 13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 3O.c. se za použití 3,4—difiuoranilinu získá ethylech lor-4-ch lormethy 1-6.7-difluor-3-ch inol inkarboxy lát. který se zpracovává způsobem podle
2o příkladu 30.d. a redukuje se způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se eyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1 H (CDCb+CDjOD): 0,99 (t, 3H); 2,00 (q, 211); 2,32 (s. 3H); 3,24 (d, 1H); 3,37 (s, 1H);
3,42 (d. IH); 4,04 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,43 <d. IH); 5,64 (d, IH); 7,56 (s. IH); 7,84 (dd. 1H);
8.22 (dd, IH).
NMR-CI3 (CDClj+CDOD); 7,87; 36,11; 42,16; 45,33; 52,67; 54.52; 56,47; 61.97; 73,26; 101,17; 110,81; 115,49; 122.93; 128,63; 139.83; 144,28; 146,40; 149,27; 151,27; 151.64; 152,31; 153.82; 156.50; 159.71; 172,56.
IR {KBr): 1607; 1656; 1732; 2795; 3411.
Příklad 47
5—Ethyl—9.10 •dífluorQ-4,5--dihydro-5-hydroxy-12-piperidinomethyl-lH· oxepino-[3'.4':ó,7]indolizino- [ 1.2—b]—ch inolin—3.15%4H, 131 l)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e. se za použití 3,4 difiuoranilinu získá ethyl-2chlor—4-ch lormethy 1-6,7-nd i fluor--3-ch inol inkarboxy lát, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperídínu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje
-io se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 Ej. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se eyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se světle zelená pevná látka o teplotě tání 266 až 268 °C.
NMR-1H (DMSO); 0,86 (t, 3H); 1,42 - 1,49 (m, 6H); 1,85 (q, 211); 2.47 (m, 4H); 3,06 (d, IH); 3,48 (d, 1H);4,OO (q, 2H);5,3I (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,04 (s. IH); 7,37 (s, IH); 8,14 (m, IH);
8,46 (m. lil).
NMR C13 (DMSO): 8,43; 24.01; 25,8; 36,52; 42.56; 50,60; 54.29; 56,91; 61,41; 73.30; 99,81; 111,86; 115,67; 122.94; 130.10; 140,66; 144,49; 146.12: 153,18; 155,86; 159,14; 172,03.
IR (KBr); 1258; 1452; 1517; 1607; 1661; 1731; 2959; 3480.
-28CZ 299795 Bó
Příklad 48
5—Ethyl—9,10 di fluore 4.5 dih\dro-5-hydro.\\l2dimclh> lamí nomethyl-l H-oxepino [3\4':6,7]indolizino-[ 1,2 -b]—chinolín—3,15-(4H, 13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-difluoranilinu získá ethyI-2chlor 4 chlormethyl-6.7-dif1uor 3 chinolinkarboxylát. který' se zpracovává způsobem podle příkladu 3O.d. za použití dimethylaminu místo N-methylpiperaziniL produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího cbinolinmethanolu. Cliinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný i o produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se světle béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 270 °C.
NMR-ΙΗ (DMSO): 0,86 (t, 311): 1,85 (q, 2H); 2,25 (s, 6H); 3,08 (d, IH); 3,47 (d. IH); 3,95 (q. 2H); 5.28 (s. 211); 5,46 (dd, 2H); 6,06 (s, IH); 7,37 (s, IH); 8,14 (s, IH); 8,42 (s. IH).
NMR-C 13 (DMSO): 8,42; 14,06; 33,36; 45,44; 50,57; 61,40; 65,14; 72,05; 72.93; 73,30; 99,82; iš 99,82; 99,95; 115,78; 115,85; 122,96; 125,01; 130.08: 140,56; 144,54; 146,16; 155,86; 159,19;
172.03.
IR (KBr): 1516; 1613: 1654; 1731:3450.
Příklad 49
2o 9-Chlor-5-ethyl-4,5-dihydro -5-hydroxy-10-methyl-12 morfolinomethyl-1 H-oxepino13',4f;6,7]indolizino-[ 1,2-b]-chinolin 3,15—(4J1,13II)dion
Způsobem podle příkladu 30,a., 30.b. a 30.c. se za použití 3--chlor-4-methylanilinu získá ethyl—
2.7- dichlor-4-chlormethyl-6-methyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-mcthylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Cliinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu I I. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 300 °C.
su NMR IH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1.84 (q. 2H); 2.50 (s. 4H); 2,58 (s. 3H); 3,07 (d, 1H); 3.46 (d. IH); 3,57 (s, 4H); 4.08 (dd. 2H); 5,30 (s, 2H); 5.51 (dd, 2H); 6,06 (s. IH); 7,35 (s, tH); 8,15 (s. IH); 8,41 (s, IH).
NMR-C 13 (DMSO): 8,42; 20,57; 36.51; 42.55; 50,76; 53.46; 55,86; 61,42; 66,42; 73,29; 99,73: 122,78; 128.40; 130,10; 135,31; 136,26; 139,36; 144,61; 147,79; 152,81: 155.86; 159,16; 172,04.
IR (KBr): 1613; 1657; 1736:3432.
Příklad 50
9-Chlor-5-ethyl^4,5-dihydro-5-hydroxy-10 methyl-12-(4-methylpiperazinomethyl)-l Hoxepino-[3'.4':6,7] indol izino-[ K2-b]-ch inol in-3,15 (4H,1311 )dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e. se za použití 3—chlor—4—methylanilinu získá ethyl2.7- dichlor-4-chlormethyl-ó-methyl-3-chino]inkarboxylát, který· se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d., produkt se redukuje způsobem podle příkladu 3O.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce
11 j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání 262 až 268 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,20- 2,60 (ni. 811); 2.60 (s, 3H); 3.05 (d. IH); 3,49 (d. IH): 4,09 (dd, 211); 5,32 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, IH); 7.37 (s, III); 8,21 (s, IH); 8.43 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,42: 20,56: 36,50: 42,55; 45,91; 50.81; 53,00; 54,94; 55,65; 61,43; 73,29; 79,36; 99,69; 122,75; 126,32; 128,37; 129.84: 135,25; 136.23; 139,87; 144,57; 147,75; 152,76; 155,87; 159.15; 172.04,
IR(KBr): 1607; 1658; 1733:3424.
Příklad 51
12-Benzy]methylaminomethyI-9-chlor-5-ethyM,5-dihydro-5 -hydroxy-10-methyl-l Hoxepino-[3'.4':6,7JíndoIízino-[ 1,2- bj ehinolin- 3,15—(411,13H)dion ío Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 3O.c. se za použití 3-chlor-4-methylanilinu získá ethyl—
2.7 diehlor-4-clilonnethyl-6-methyl 3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methylbenzy laminu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30,e. za získání odpovídajícího chinolinniethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulo15 váný produkt sc cyklizuje způsobem podle odstavec 1 I .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě láni 275 až 278 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,88 (t, 311); 1,85 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,10 (d, IH); 3,50 (d, IH); 3.67 (s, 2H); 4.05 (dd. 2H); 5,30 (s, 211): 5,39- 5,57 (dd. 2H); 6,05 (s. IH); 7,36 (m,6H); 8.15 (s, IH); 8,31 (s, IIÍ).
NMR-CI3 (DMSO): 9,10; 21.15; 37.20; 42.86; 43,23; 51,32; 55,78; 62,10; 62,88; 73.99; 80,5: 100,44; 123.47; 126.99; 127.32; 128,09; 129,17; 129,96; 130,86; 135,75; 136.84; 139,51; 140,67; 145,38; 148,54; 153,50; 156,54; 159.85; 172,73.
IR(KBr): 1609: 1655; 1729; 3395.
Příklad 52
12-(4-Benzylpiperaziiiomethyl-9-chlor-5-ethyl 4,5-díhydro-5-hydroxy-l 0-melhyl 1Hoxepino-l3',4':6,7]indolizino [ 1,2—b]—ehinolin—3,15—(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a.. 3O.b. a 3O.c. se za použití 3-chlor-4-methylanilinu získá ethyl— jo 2,7-dichlor-4-chlormethyl-6-niethy1· 3 -ehínolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methylpipcrazinu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chínolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce l l.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání ís 244 až 249 °C.
NMR-lil (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (m, 211); 2,38 - 2,60 (m, 8H); 2,57 (s, 3H); 3,08 (d. 1H); 3.46 (s, 211); 4,08 (ni, 211); 5,30 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,05 (s. IH); 7.30 (m, 6H); 8.16 (s, IH); 8.40 (s, lil).
NMR C13 (DMSO): 9,10; 21.23; 37,19; 43.21; 51.48; 53,54; 53,80; 56,35; 62.09; 62,84; 73,97;
-to 97,56; 100.39; 123.45; 127,05; 127,75; 129,02; 129.63; 130,61; 135.95; 136,93; 139,14; 140,52; 145.27; 148,45; 153,47; 156.52; 159,83; 172,72.
IR(KBr): 1567; 1587; 1652; 1748; 3422.
Příklad 53
9—Chlor—5—ethyl—4.5-dihydro—5—hydroxy— 10—methyl—12—piperidinomelhyl—1H oxepino|3',4':6,7]indolizino-[l,2 bJ-chinolin-3.15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e. se za použiti 3-chlor-4-methy lani linu získá ethyl
2.7 diehlor 4-chlormethyl-ó-methyl-3-chinolinkarboxylát, klerý se zpracovává způsobem pod- 30 CZ 299795 B6 le příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-methy lpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmcthanol sc kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce I l.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání 255 °C (za rozkladu).
NMR- IH (DMSO): 0.86 (t, 3H); 1,50 (m. ÓH); 1,84 (m, 2H); 2,50 (m, 411); 2,58 (s, 3H); 3,05 (d. 111); 3,45 (d. IH); 4,04 (m, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,10 (s, 1H); 7,37 (s. 1H); 8,20 (s, 1H); 8.42 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 9,11; 21,24; 24,70; 26,50; 37,20; 43,23; 51,43; 55,10; 57,21; 62,09; 73,99; 98,05; 100,38: 123.44; 127,10; 129,12; 130,59; 135,89; 136,91; 140,99; 145,31; 148,50; 153,52; 156,51; 159,85; 172.73.
IR (KBr): 1601; 1654; 1728:3436.
Příklad 54
12-(4-Benzylpiperazinomethyl)-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l H-oxepino[3',4';6,7]indolizino-[l .2—b]—ehinolin—3.15—<41 i, 131 l)dion
Způsobem podle příkladu 30.a„ 30.b. a 30.c. se za použití 4-fluoraniltnu získá ethyl—2—chlor 4 chlormethyl-6-tluor-3 ehinolinkarboxylát, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-benzy lpiperazinu místo N-methy lpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e, za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 262 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,37 (s. 4H); 2,37 (s, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (s.2H); 3,47 (d, IH); 4,08 (q, 211): 5,32 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,03 (s. IH); 7,35 (m, 5H); 7,38 (s, IH); 7.77 (m. IH); 8,20 (m,2H).
NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36,49; 42.53; 50,65; 52.82; 53.03: 55.95: 61,41; 62,14: 72.3; 99,55; 109.31; 120,14; 120,40; 122.70; 127,05; 128,32; 128,55; 128,96; 130,40; 138.42; 139,65; 144,66; 145,83; 152,15; 155,89; 159,15; 161,57; 172,02.
IR (KBr): 740; 834; 1071; 1193; 1220; 1288; 1360; 1451; 1516; 1592; 1655; 1749; 2813:2950; 3434.
Příklad 55
12-(4 Benzylpiperazinomethyl)-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-mcthy]-lHoxcpino-[3',4':6,7] indol izino-[ 1,2-bJ-chinolin-3,15-(411,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 3O.b. a 30.c. se za použití 3-tluor-4-methylanilinu získá ethyl 2-chlor-4-ehlormcthyl-7-fluor-6-melhyl-3· ehinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-benzy lpiperazinu místo N-methy lpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chmolínmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce ll.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se světle béžová pevná látka o teplotě tání 259 °C.
NMR-IH (DMSO): 0.86 (t, 311); 1,85 (q, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,50 (s, 4H); 3.06 (d, 111); 3,36 (s,3H); 3.46 (s. 2H); 3,47 (d, IH); 4,07 (q, 211); 5.29 (s, 211); 5.46 (dd, 2H); 6,02 (s. 1H);
7.23 - 7.35 (m. 6H); 7.8 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
NMR-C 13 (DMSO): 8,40; 15,45; 36,47; 42,54; 50,7; 52,84; 53.13; 55,81; 61,4; 62.14; 73,29: 99,57; 112,45; 122,61; 124,73; 127,05; 128,32; 128.96; 138,45; 139,81: 144.68: 152,63; 155,85; 159.15; 172.02.
- 31 CZ 299795 Bó
IR(KBr): 1013; 1069; 1169; 1241; 1266; 1475; 1577; 1594; 1655; 1744.
Příklad 56
5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methyl- · 12-dimethylaminomethyl-l H-oxepino5 [3',426,7]indolizino-Ll,2-bl-chinolin-3J 5-(411,13H)dion
Způsobem podle přikladli 30.a., 30.b. a 3O.c, se za použití 3 Í4uor 4—methylaniIinu získá ethyl— 2—chlor—4—ehlormethyl—7—fluor—6—methyl—3—chinolinkarboxylátu který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití dimethylamínu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje ío způsobem podle příkladu 30,e, za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje sc sloučeninou (M) způsobem podle odstavce I I .j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se eyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se světle béžová pevná látka o teplotě tání 184 až 190 °C.
NMR-IH (DMSO): 0.86 (t. 3H); 1.85 (q, 2H); 2.38 (m, 4H); 2.50 (s. 411): 3,06 (d, IH); 3,36 (s, 3H); 3,46 (s. 2H); 3,47 (d, 111); 4,07 (q, 2H); 5,29 (s, 211); 5,46 (dd, 2H); 6,02 (s, IH);
7,23 - 7.35 (m. 611); 7,8 (d, IH); 8,35 (d, 111).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 15,45; 36,47; 42,54; 50.7; 52,84; 53,13; 55,81; 61,4; 62.14; 73,29; 99,57; 112,45; 122,61; 124,73; 127,05; 128,32; 128,96; 138,45; 139.81; 144,68; 152.63; 155,85; 159,15; 172,02.
IR(KBr): 1013; 1069; 1169; 1241; 1266; 1475; 1577; 1594; 1655: 1744.
Příklad 57
5-Ethyl-l2-diethylaminomethyl-9-fhior-4,5-dihydro-5-hydroxy-l0 methyl-111-oxepino[3'.4':6,7]indolizino-f 1.2—b] ehinolin-3,15-(4H, 13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e. se za použití 3-fiuor-4 methylaniIinu získá ethyl— 2—chlor—4 ehlormethyl-7-f1uor-6-methyl-3-cbinoIinkarboxylát, který sc zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití diethylaminu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11 ,j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se eyklizuje způsobem podle odstavce 11 ,k. Získá sc světle béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 270 QC.
NMR-IH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,04 (t, 611): 1,86 (q. 2H); 2,50 (q, 211); 2.54 (s, 3H); 2,56 (q, 2H); 3.08 (d. lil); 3,48 (d. IH); 4,11 (q, 2H); 5,25 (q, 2H); 5.46 (dd, 2H); 6,05 (s, IH);
7.35 (s, 111); 7,80 (d, !H); 8.36 (d. IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 11,68; 11,78; 15,43; 15.57; 36,5; 42,5; 46,68; 46,83; 46,99; 50,77; 51,85; 52,08; 61,44; 73,30; 99,60; 112,18; 112,36; 122,6; 124,6; 126,9; 127.1; 128,8; 141,45; 144,6; 148,6; 148,7; 152,65; 155,9; 159.1: 160,7; 163,2; 172,1.
IR(KBr): 1217; 1295; 1448; 1463; 1507; 1609; 1660; 1725; 2971; 3559.
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkonccntrování na 40 % původního objemu a promyje etherem. Získá sc živé žlutá pevná látka o teplotě tání 269 až 272 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,34 (m, 111); 1,86 (q, 2H); 2,56 (s, 3H); 3,07 (d, 111); 3,19 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,49 (d, 111); 4,97 (m. 2H): 5,41 (d, 1H); 5,54 (d. 111); 5,58 (s. 2H); 6,08 (s, IH): 7,42 (s. IH); 7.96(d, IH); 8.43 (d, IH); 10,38 (s, lil).
IR(KBr): 1039; 1070; 1226; 1282; 1509: 1654; 1724; 1744; 2921; 3409; 3489.
- 32 CZ 299795 B6
Příklad 58
5—Ethyl—9—fluor-4,5 -dihydro-5 hydroxy-10-methyl- 12-(4™methylpiperidinomethyl)-1Hoxepino“[3 ',4' :6,7] indol izino—[ 1,2-b]- chinolin-3,15—(4H, 13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30,c, se za použití 3-fluor-4-methy lan i linu získá ethyl— 2--chlor-4--chlormethyl--Ί--fluor-6-methyl-3--chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 4-methylpiperidinu místo N-methylpíperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmcthanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný io kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě láni vyšší než 250 °C.
NMR-111 (DMSO); 1.00 - 0,80 (komplex, 6H); 1,12 (q, 1H); 1.37 (s, IH); 1,57 (d, 311): 1,85 (q,2H); 2,13 (t, 211); 2,82 (s, IH); 2,85 (s, IH); 3.05 (d. IH); 3,25 (s, 3H); 3,48 (d. IH); 4,04 (q,2H); 5.28 (s. 211); 5,39 (d, IH); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, lil); 7,36 (s, IH); 7,82 (d, IH); 8.40 i? (d, IH).
NMR-CI3 (DMSO): 0,29; 8,43: 13.68; 15,48; 19,40; 21,93; 23,23; 30,39; 34,20; 36,52; 42.55; 50.67; 53.84; 56,29; 57,67; 61.40; 73.32; 99.59; 112,49; 122.62; 124,80; 127,18: 129,10; 140,31; 144,58; 148.64; 152,69; 155,84; 159,19; 172,05.
IR (KBr): 1597; 1653: 1747:3446.
Příklad 59
5—Ethyl 9--fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy 10-methyl-l 2—pyrrol idinoinethyl— 1H oxepino[ 3 '.4' :6,7] i ndolizi no- [ 1.2-bj-ch inol in-3,15-(4H, 13H)dion ?s 7působcm podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e, se za použití 3-fluoiM-methy lani linu získá ethyl— 2-chlor-4-chlormethyl 7-fluor-6-metliyl-3“chinolinkarboxylát, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d, za použití pyrrolidinu místo N-methylpiperaziiui. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 3O.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolínmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný ?o produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C'.
NMR IH (DMSO): 0.86 (t, 3H); 1,72 (s. 411); 1,85 (q. 2H); 2.57 (s, 4H); 3,05 (d, lil); 3,28 (s, 311): 3.48 (d. 111); 4,18 (q. 211); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6,03 (s, 1H); 7,36 (s, IH); 7.82 (d, lil): 8,35 (d, IH).
NMR-C13 (DMSO): 0,37; 8,47; 15,57: 23,48; 36,53; 42,61; 50,61: 53,45; 54,09; 61,42; 73,33; 99,59; 112,37; 122,64: 124,51; 127.00; 127,25; 128,63; 140,65; 144,77; 148.65; 152.73; 155,87; 159,20; 162,00; 167.00: 172,07.
IR(KBr): 1608; 1656; 1729; 3400.
•to Příklad 60
5-Fthyl-9-fluor-4,5-díhydro-5-hydroxy-10 methyl-12-(l,2,5,6-tetrahydropiridinomethylln-oxepino[3ř,4f:6,7]indolizino[l,2-b]-chiiiolin-3,l5 (4H,l3H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití 3-fluoM-methylanilinu získá ethyl—
2 -ehloiM-chlorniethyl-7-fluor 6-methyl-3-chinolinkarboxylát, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 1.2,5,6-tetrahydropyridinu místo N methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolínmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavec I l.j. příkladu ll. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
-11CZ 299795 B6
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1.85 (q. 2H); 2,08 (s. 2H); 3,03 (s. 211); 3,05 (d. IH); 3.28 (s. 3H): 3,48 (d, IH); 4,12 (d. IH): 5,28 (s. 2H): 5.39 (d. IH): 5,52 (d. IH); 5,64 (d, IH); 6,03 (s, IH); 7,36(s, III): 7.83 (d, IH); 8,36 (d. 111).
NMR-C 13 (DMSO): 8.45; 15,54; 25,84; 36,54; 42,55; 49,78; 50,68; 52,52; 55,81; 61.42; 73.33:
99.62; 112.53; 122,66; 124,78; 125.03; 127,09; 127,19; 131,73: 139,98; 144,76; 148.79; 152.73;
155,86; 159,19; 160,76; 163,25; 172.07.
IR(KBr): 1605; 1656; 1733; 3451.
Příklad 61 ío 12 -Diizobutylaminomethyl-5-ethyl-9 -fluor—4.5—dihydro--5 -hydroxy-10-methyl-l H-oxepino[32426.7] indol izinof 1,2-b]chinol in-3,15—(4 Η. 1311 )d ion
Způsobem podle příkladu 3().a., 30.b. a 30. c. se za použití 3-fluor-4-mcthy lani linu získá ethyl— 2-chlor 4--chlormethyl 7 íluor-6-metliyl-3-chinolinkarboxylát. který se zpracovává způsobem b podle příkladu 30.d. za použití diizobutylaminu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího ehinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce I l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 QC.
2o NMR-IH (DMSO): 0,75 (d, I2H); 0,87 (t, 3H); 1.83 (m, 4H); 2,15 (d, IH); 2,48 (s.3H); 3,06 (d, IH); 3,47 (d, 1H); 4.01 (q, 2H); 5.28 (s, 211); 5.39 (d, IH); 5.53 (d, IH); 6.03 (s. III); 7,37 (s. lil); 7.83 (d. IH); 8.49 (d. IH).
NMR-C 13 (DMSO); 9,09; 16,14; 21,73; 26,57; 26,70; 37,15; 43,14; 51,05; 55,49; 62,08; 64.74; 73,98; 100,42; 113,03; 123,38; 125.58; 127,12; 127,32; 128.59; 130,27; 141.32; 145,51; 149.38;
2> 149,51; 153,20; 156,62; 159,86; 161,31; 163,79; 172,72.
IR(KBr): 1599; 1656; 1747; 2796:3448.
Příklad 62
Ethyl-9-ťluor--4,.5—d i hydro—5—hydroxy— 10-methyl -12-(4-methylpÍperazinomethy|)-l Hso oxepino[3',4':6,71indoliziiK)[ 1,2—b]chinolin—3U 5—(4H. 13 H)dion
Způsobem podle příkladu 30,a„ 30,b. a 30.e. se za použití 3—fluor—4- methylanilinu získá ethyl— 2—chlor—4—chlormethyl—7—fluor—6—methyl—3 ehinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. Produkt sc redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídající35 ho ehinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 274 °C.
NMR-IH (DMSO); 0.86 (t. 3H); 1,85 (q, 2H); 2.15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2.47 (m, 4H); 3,06 (d. 1H); 3,47 (d, IH); 4,05 (m, 2H); 4,05 (s. 3H); 5,28 (s, 211); 5.45 (dd. 2H); 6,05 (s, IH); 7,35
4o (s, IH); 7,87 (d, lil); 7,94 (d, 111).
NMR-C 13 (DMSO): 8,44; 36,53; 45,58; 45,95; 50,68; 52,86; 55,07; 56.20; 56,47; 61,45; 73,32; 99.19; 105,90: 113.74; 113,91; 122,22; 125.60; 129,46; 138,83; 144,51; 144,62; 144,94; 147,85; 147,98; 150,96; 152,82; 155,34; 155.96; 159,19; 172,09.
IR(KBr): 1270; 1515; 1594; 1648; 1747; 2950:3438.
Příklad 63
5-Ethy 1-9-11 uor-4,5 dihydro-5-hydroxy-l 0-methoxy-l 2-piperidinomethyl-l H-oxepino[32476.7] indolizino-[1,2 -b]-chinol in 3,15-(41 IJ3H)dion
- 34 CZ 299795 Bó
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30-b. a 3O.c. se za použití 3-fIuor 4-methylanilinu získá ethvlČchlor4-chlormetbyl-7-fluor--6--rnethoxy-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje sc sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 1 I, Získaný kopulovaný produkt se cyklízuje způsobem podle odstavec l l.k. Získá se světle zelená pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,86 (t. 3H); 1,42 - 1,50 (m, 6H); 1,84 (q, 211); 2.50 (m. 4H): 3.05 (d, 1H); 3,48 (d. 1H): 4.03 (s, 2H); 4.05 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,02 (s, I H); 7.35 (s, 1H); 7,9 io (d, IH): 7,99 (d. IH).
NMR-CI3 (DMSO): 8,44; 24,07; 25,9: 36,54; 42.57; 50,60: 54,26; 56,40; 57,11; 61,42; 73,33: 99,17; 105.97; 113,75; 113,92; 122,21; 125.66; 129,46: 139,23; 144,54; 144,98; 147,94; 151.0; 152,82; 155,34; 155.34; 155,89; 159.20; 172,07.
IR(KBr); 860; 1057; 1270; 1514; 1656; 1748; 2857; 2932; 3397.
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanol ickým chlorovodíkem (2.5N. 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po /koncentrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem. Získá se světle žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 264 °C.
2o NMR-I H (DMSO); 0.86 (t,3H); l,42(m. IH); 1.70- 1.85 (m, 7H); 3,06 (d, 111); 3,33 (m, 4H); 3,47 (m. 111); 4,19 (s. 3H); 5.00 (s, 2H); 5.40 (d, IH); 5.54 (d, III); 5,61 (s, 2H); 6,02 (s, IH); 7.37 (s, 1H); 7.95 - 8.04 (m, 2H); 10,46 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 9,12; 22,11; 22.91; 37,63; 43.20: 52,27; 53,20; 54,00; 54,75; 57.91; 58,15; 62,12; 62,78; 73,97; 100,06; 106,96; 107,14; 114,80; 123,20: 126,58; 130,48; 134,14; 145,33;
145.48; 149,49; 149,62; 151,76; 153,76; 153,84; 156,36; 156,69; 159,76; 172.73.
IR (KBr): 1010; 1072; 1240; 1271; 1469: 1511; 1574; 1598; 1648; 1734; 2525; 2944; 3430: 3507.
Příklad 64
3o 9-Chlor-5-ethy B4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-l 2-dimethylaminomethyl-l 11oxepino-[3',4';6,7] indol izino-[ 1,2 - b]—chinolin—3,15-(411.13 H)dion
Způsobem podle příkladu 30,a„ 30.b. a 3().c. se za použití 3-chlor-4-methylani linu získá ethyl2,7 dichlor-4-chlormcthyl-6-methoxy-3-ehínolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití dimethy laminu místo N methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11 j, příkladu 1 1. Získaný kopulovaný produkt se cyklízuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se žlutá pevná látka oteplete tání vyšší než 250 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,86 (t, 311); 1,84 (q, 2H); 2,29 (s, 6H); 3,06 (d. IH); 3,42 (d. lil); 3,98 (q,2H); 4.05 (s, 311); 5,27 (s. 2H): 5.45 (s, 2H); 5,95 (s. IH); 7,32 (s, lil); 7,82 (s. IH); 8,19 (s. IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36,50; 42,55; 45,58; 50,62; 56,70; 57.42; 61,42; 73,29; 99.28; 104.66; 122,34; 126,92; 127.55; 129,89; 130,04; 139.19; 144,20; 144,81; 151,08; 153,15; 155.91; 159,18;
172,04.
IR (KBr): 1048; 1242; 1482; 1611; 1659; 1730:3301:3417.
Příklad 65
9-ChIor-5-ethyl-4.5-dihydro-5“hydroxy-IO-niethoxy -12-piperidinomethyl-lH-oxepino[3 ',4' :6,7] i ndol izino[ 1,2-b]chinolin-3,15-(4H, 13H)dionhvdrochlorid
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 3O.c. sc za použití 3-chlor-4-methoxyanilinu získá ethyl-2.7-dichlor -4-chlormcthyl-6-mcthoxy-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 3O.d. za použití píperidinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavec 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný ío produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) sc zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N. 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkon centrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem. Získá se oranžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-IH (DMSO): 0.86 (t, 3H); 1.43 (q. IH); 1,70 (d, IH); 1,76 (m, 2H); 1.86 (m, 4H); 3,07 (d. III); 3,28 (m, 211); 3,47 (m, 3H); 4.20 (s. 3H); 5.00 (q, 2H); 5,41 (d, IH); 5.54 (d, IH); 5,62 (s, 1H); 6,10 (s, IH); 7,36 (s. IH); 7.88 (s, IH); 8.31 (s, IH).
NMR-CI3 (DP.COOD): 8,44; 22,11; 24,79; 38,27; 43,51; 54,28; 56,01; 58,75; 64,23; 77,59; 104.22; 110,49; 124,49; 124,68; 129,44: 131,91; 136.61; 140,01; 141,33; 144,72; 158,25; 161,10;
161,89; 178,85.
IR (KBr): 1079; 1288; 1488; 1562; 1578; 1648: 1747; 2936: 3406.
Příklad 66
5-EthyM.5-dihydro-5~ hydroxy-IQ -methoxy-12-(1,2,5,6-tetrahydropiperidmomethyl)-lH25 oxepmof3',4';6.7jindolizino[I,2-b]chínolin-3,l 5-{4H,13H)dionhydrochlorid
Způsobeni podle příkladu 3().a., 30.b. a 3O.c. se za použili 4-inethoxyanilinu získá ethy 1-2ehlor-4-chlonnethyl-6-methoxy-3-ch inol inkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 1,2,5,6-tetrahydropyridinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redu3o kuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce I l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem. Získá se žlutá pevná látka o teplotě láni vyšší než 250 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,86 (t. 3H); 1,87 (q. 211); 2,32 (m, III); 3,07 (d. lil); 3,48 (m, 3H); 3,89 (m, 8H); 4,06 (s, 3H); 5,08 (m, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1 H); 5,63 (q, 2H); 5,67 (d, 211); 5,93 (d. 211); 7.37 (s, lil); 7,59 (q, lil); 7,79 (d. III); 8.14 (d, IH); 10.80 (s, IH).
4o NMR-C13 (DMSO); 8,47; 25,97; 36,40: 42,55; 49.75; 50,25; 50,61; 52,36; 56,05; 61.44; 73,36; 98.95; 103,74; 121,99; 122,29; 124,98; 125,50; 128,84; 129,84; 131.18; 138,47; 144.63; 145,18, 150,01: 155,93; 159,24; 172.10.
IR(KBr): 827; 1065; 1228; 1289; 1592; 1653: 1746; 2363:3373.
Příklad 67
5-ElhyM.5-dihydro-5-hydroxy-]0-metiioxy-12-(4-methylpiperidinomethyl)-l H-oxepino[3',4ř;6,7]indoliziiio-[l,2-b|-chinolin-3,15-(4H,l3H)dion
-36CZ. 299795 Bó
Způsobeni podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyanilinu získá ethy 1-2chlor--4--chlormethyl-6-methoxy-3--chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 4-methylpiperidinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 3O.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. (Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 1 1, Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1H (CfóCOOD): 1.17 (m, 611); 1,62 (m. 2H): 1,89 (s. 111); 2,07 (q. 2H); 2,25 (m. 211); 3,54 (m.3H); 3,89 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 4,19 (s, 3H); 7,94 (s, IH); 8,10 (m, 111); 8,29 (s, IH);
ío 8,50 (m, 1H).
NMR-CI3 (CFTOOD): 8,43; 13,79; 17,43; 20,89; 30.01; 32,85; 38,26; 43,50; 54,13; 56,09; 57,87; 58,27; 64,22; 77,57; 107.37; 110.56; 125,75; 129,36; 129.42; 132.78; 136,04; 136,04; 136,65; 139.91; 140,38; 144,31; 158,30; 161.94; 164,90; 178,84.
lR(KBr): 825; 1056; 1230; 1260; 1516; 1641; 1655; 1736; 2921; 3395.
Příklad 68
5-Ethyl-4,5 dihydiO-5-hydroxy-l 0-methoxy-l 2-(4-met hyl pipe raz in o mel hyl)-1 H-oxepino[3'.4f;6,7]indolizina-[l ,2-bJ-chinolin-3,l 5-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a„ 30.b. a 30,e. se za použití 4-methoxyanilinu získá ethyl—2— ehlor-T-chlorm ethy 1-6 methoxy-3-ch inol inkarboxy lál, který' se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tán í 215 až 219 °C.
NMR IH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (ni, 211); 2,15 (s. 3H); 2,35 (m, 411): 2,5 (m, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3.95 (s, 3H): 4,05 (s, 211); 5.3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6(s, 1H); 7.3 (s. IH); 7.5 (d, 1H); 7.7 (s, 111); 8,05 (d, IH).
NMR--C13 (DMSO); 9,12; 14,36; 20.08; 23.93; 46.61: 51,35; 53.58; 55.71; 56,34; 56.73; 58,37;
3o 62,11; 74,03; 99,62; 104.49; 122.66; 123,11; 129,54; 130,53; 131,82; 139,05; 145,3; 145,86; 150.67; 156.62; 158.71; 159.91; 172.77. lR(KBr): 1590; 1624; 1655: 1744; 2801; 2935; 3423.
Příklad 69
5 EthyM,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-l 2-pyrrolidinomethyl)-l H-oxepino- [3',4': 6,7]indo 1 izino-f t ,2-b]- chinoI in-3,15-(4Η, 13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyanilinu získá ethyl—2— chlor--4--chlormethyl-6-mcthoxy 3-chinoIinkarboxylál, který’ se zpracovává způsobem podle •ío příkladu 30,d. za použití pyrrolidinu místo N-methyl piperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C
NMR IH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,7 (s, 411); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s. 4H); 3,25 (dd, 211); 3.9 (s, 3H); 4.15 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H): 6 (s. 1H); 7.35 (s, 1H); 7.5 (d, IH); 7,7 (s. IH); 8.05 (d, 111).
NMR-C13 (DMSO); 9.68: 24,74; 51,8; 54,71; 55.25; 56,3; 56,87; 62,3: 62.64; 74,5; 100,14; 104,8: 104,92; 12349; 123.45; 129,79; 130,49; 132,32; 132,50; 140.5; 145,83; 146,4; 151,27;
5(i 15747; 159,25; 160,45; 173.3.
- 37 CZ 299795 B6
IR (KBr): 1255; 1516: 1535; 1613; 1655: 1735; 3438; 3762: 3830.
Příklad 70
12-(4-Benzy|piperazinomethyl)-5-ethyI -4,5-dihydro-5-hydroxy-10-mcthoxy-l H-oxcpino5 [3ř.4';6,7]indolizino-[l.2 b]-chinolin-3,15-(4H,13II)dioi/
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyanilinu získá ethyl-2— chlor—4--chlomiethyl-6-methoxy-3--chinol inkarboxy lát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 3().d. za použití N-benzylpíperazinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje io způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. ehinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 1 l.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q. 2H); 3.45 (s. 2H); 2,4 (m, 411); 2,55 (m, 4H); 3.25 μ (dd. 2H); 3,45 (s. 2H); 3.95 (s, 3H); 4,05 (s, 214); 5,3 (s, 211); 5,45 (dd. 2H); 6 (s. IH); 7,3 (m,6H); 7.5 (d, IH); 7,75 (s, 111): 8 (d, IH).
NMR-CI3 (DMSO): 7,38: 49.56; 51.89; 54.46; 54,82; 54,98; 55.1; 60.1; 60.35; 61,11; 72.26; 97,86; 102.6: 102,76; 120.9; 121; 121,2; 121,4: 126; 127,25; 127,77; 127,88; 128,76; 130.13; 130,2; 137.25; 137,36; 143,53, 144,08; 148.86; 156,86; 156,95; 158,15; 171,02.
IR (KBr): 1235: 1259; 1517; 1586; 1614; 1654; 1747; 2927 3450;3762; 3848.
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanol ickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem, Získá se světle žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-IH (DMSO): 0.85 (t, 3H): 1,85 (q. 2H); 2,5 (s. 211); 2,65 (m. 211); 3 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 3,35 (dd, 211); 3,35 (s. 2H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s. 211); 5.3 (s. 2H); 5,45 (dd, 2H); 7,3 (s, 1H): 7.4(s,2H); 7,55 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d, IH); 10.45 (s. III).
IR (KBr): 1207; 1233; 1439; 1449; 1458; 1508; 1610; 1620; 1655; 1727; 3398.
Příklad 71
9-Chlor 5 -ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy· -10—methy 1—12 (4—methylpipcridinomethyI)— 1Hoxepino-f3',4':6.7Jindolizino [1,2-b]-chinolin-3J5-(411,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.e. se za použití 3- chlor-M-methylanilinu získá ethyl2,7-dichlor^4-chlormethyl-6-methyI- 3 -chinol inkarboxy lát. který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-mcthylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 3O.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. ehinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 1 l.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (m, 6H); 1,15 (m, 211); 1,37 (m, IH); 1,60 (m,2H); 1,80 (m. 2H); 2,10 (m, 211); 2,60 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 3,05 (d, IH); 3.48 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 5.30 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,02 (s, IH); 7,40 (s, 111); 8.20 (s, lil); 8,40 (s. IH).
NMR-CI3 (DMSO): 9,10; 21,28; 22,61; 31,07; 34,89; 37.18; 43,22; 54,53; 56,83; 62,10; 73,94; 80,06; 100.43; 123.41; 127.08; 129.11; 130,58; 135.88: 136,89; 141,00; 145.28; 148,49; 153,51; 156,60; 159,85; 172,77; 174,05.
IR(KBr); 1605; 1657; 1734; 3342.
o
-38CZ 299795 B6
Příklad 72
1O-Benzyloxy--5—ethyl—9—fl uor--4,5--dihydro--5--hydroxy-11 l-oxepino-l3'.4':6.7]indolizino[l,2-b]ehinoíin-3.15-(4H.l 3H)dion
Způsobem podle příkladu 11 .i. se za použití 3--fluor-4-methoxyaeetanilidu získá ethy 1-2—chlor— 7-fluor-6-methoxychinolin -3-karbaldehyd, který se zpracovává nadbytkem bromidu boritého v methylenchloridu při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Získá se 2-chlor-7-íluor-6-hydroxyehinolin-3-karbaldehyd. který se O-benzyluje v dimethylformamidu v přítomnosti benzylbromidu a uhličitanu draselného za získání 6-benzy loxy-2-ch lor-7-fluorch inol in—3— karbaldehydu. který se redukuje borhydridem sodným v methanolu, za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Tyto chinolinmethanoly se kopulují se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni I I j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11 .k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,86 (t, 311); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, I H); 5.25 (s, 211); 5,37 (s. 2H); 5,45 is (dd, 2H); 6,05 (s, 111); 7,4 - 7,6 (m. 511); 7,88 (d, 1H); 7,95 (d, 111): 8.56 (s. 1H).
Příklad 73
5—FštliyI—9—nuor--4.5—dihydro—5,10 -dihydroxy-1H-oxepino-[3f,4':6.7]indol izino-f 1,2-b]chinol i n-3,15-(4H, 13H)dion
Hvdrogenolýzou způsobem podle příkladu 14 se ze sloučeniny podle příkladu 72 získá žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-IH (DMSO): 0.86 (l, 3H); 1,85 (q, 2H): 3,05 (d, lil); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 211); 6,05 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.90 (d, 111); 8,56 (s, 1H).
Farmako logická studie produktů podle vynálezu
1. lest relaxační aktivity DNA indukované topoizomerázou 1 jo Všechny reakce se provádějí v 20 μ| reakčního pufru. který obsahuje 50 mM Tris-llCI (hodnota pH 7.5), 50 mM chloridu draselného, 0,5 mM dith iothreitolu. lOmM chloridu hořečnatého. 0.1 mM ethylendiamintetraoetové kyseliny (EDTA), 30 pg/ml albuminu hovězího séra a 300 ng supersvinuté pUC19 (Pharmacia) Biotech, Orsay, Francie) s nepřidanou nebo s přidanou testovanou sloučeninou dané koncentrace. Všechny testované sloučeniny se nejdříve rozpustí v dimethylsulťoxidu (DMSO) nebo ve vodě. v případě sloučenin ve vodě rozpustných, přičemž další ředění se provádí destilovanou vodou. Konečná koncentrace DMSO nepřekračuje 1 % (objem/objem). Reakce se iniciuje přidáním jednotky DNA to po i zorné rázy 1 z čištěného telecího brzlíku (Life Technologies/Gíbco-BRE, Paisley, Velká Británie), přičemž je reakce ukončena v průběhu 15 minut při teplotě 37 °C. Reakce se ukončí přidáním 3 μΙ směsi obsahující 1 %
4d dodecylnatriumsulfátu při 1 %, 20 mM EDTA a 500 ugónl K proteinázy (Boehringer Mannheim, Meylan, Francie). Po další inkubaci po dobu 30 minut při teplotě 37 °C se přidá 2 μΐ pufru obsahujícího 10 mM dinatriumhydrogenfosfátu, 0,3 % brom fenolové modři a 16 % Ficoll. vzorky se poté podrobují elektroforéze na agarovýeh gelech při 1,2 % při 1 V/cm po dobu 20 hodin v pufru obsahujícím 36 mM Tris—HCI při hodnotě pH 7,8, 30 mM dinatriumhydrogenfosfátu,
1 mM ED TA a 2 μg/ml ehlorochinu, Gely se zabarvují 2 ethidiumbromidu, fotografují se pod ultrafialovým světlem při 312 nm a fluorescenční intenzita se měří za použití kamery bíoProfil (Vilber Lourmat, Lyon, Francie) se zřetelem na stanovení procenta relaxované DNA. Každý experiment sc provádí zdvojeně alespoň třikrát.
Při každém testu se supersvinutý plazmid DNA inkubuje samotný nebo s topoizomerázou I. Reakce je ukončena v průběhu 15 minut, Pro každou zkoušenou sloučeninu nebo kontrolu (jako
- 39 CZ 299795 B6 kontrola se označuje samotný nosič) se supersvinuty plazmid DNA inkubuje v přítomnosti maximální zvolené koncentrace pro pokus s testovanou sloučeninou nebo s kontrolou bez enzymu nebo v přítomnosti testované sloučeniny v koncentraci I μΜ až 200 μΜ nebo kontroly v přítomnosti enzymu. Jak je zřejmé z tabulky I. sloučeniny podle příkladu 3 až 6 inhibují relaxaci aktivity podpořené topoizomerázou 1 způsobem závislým na koncentrací.
Tabulka 1
Procento relaxované DNA Koncentrace (μΜ)
Příklad 10 100 200 500
2 97,9 78,3 73,2 51,1
3 79,9 59, 9 55,0 45,7
4 99,1 82,2 67,6 32,9
9 77,1 33,9 29,7 20,4
10 96,9 45,4 26,2 8,7
11 65,0 50,3 39,8 31,0
2. Test buněčné prolíferace
a) Při tomto testu se použije osm linií nádorových buněk: LI210 (myší lymfocytická leukémie), HCT15 a LOVO (buněčná linie lidského adenokarcinomu tlustého střeva), A549 (lidský karcinom plic) A172, U373 a 1187 (lidský glioblastom). Všechny tyto buněčné linie poskytla organizace American Type Culture Colleetion (ATCC), Rockville, Md. Kultura buněk L1210 v suspenzi se kultivuje v médiu DMEM (Dulbecco's modified Lagle's medium) (BioWhitaker. Vcrviers. Belgie) spolu s 10 % fetálního telecího séra, inaktivovaného zahřátím. 2 mM glutaminu. 50 U/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomycinu. Buňky IIT29 sc kultivují v monovrstvových kulturách v médiu McCoy 5a (Gibco. Paislcy, Velká Británie) spolu s 10 % fetálního telecího séra, inaktivovancho zahřátím, 2 mM glutaminu a 50 ng/ml gentamycinu. Ostatní buněčné linie
2(i se kultivují v médiu LMEM (Earlďs modified essential medium) (Gibco, Paisley, Velká Británie) spolu s 5 % fetálního telecího séra, inaktivovancho zahřátím, 2 mM glutaminu, 50 U/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomycinu. Všechny buněčné linie se kultivují za teploty' 37 °C ve zvlhčovaném prostředí obsahujícím 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého.
2? Inhibice proliferace linie nádorových buněk se stanovuje za použití testu TMT. 1500 L1210 buněk se inokulujc do kultivačního média (podle potřeb buněčného média) do jímek mikrojímkové destičky (tkáňová kultura: 96 jímek, ploché dno), a to 24 hodin před ošetřením zkoušenou sloučeninou. Pro tylo studie odezvy na dávku se buňky inkubují s každou zkoušenou sloučeninou nebo s jejím odpovídajícím rozpouštědlem (kontrola) po dobu 48 hodin v konečné koncen30 traci 1.10 10 až 1.10 4 M. Všechny sloučeniny se rozpustí těsně před použitím v dimcthylsulfoxidu (DMSO) pro dosažení koncentrace 50 mM. Další ředění se provádějí v kultivačním médiu. Konečná koncentrace dimethy Isulfoxidu nikdy nepřekračuje 0,2 % (objem/objem). Pro kontroly se roztoky medikamentů nahrazují rozpouštědlem, které se postupně ředí stejně jako testované sloučeniny.
Po inkubační periodě se do každé jímky přidá značící činidlo MTT (3-(4.5 dimethylthiazol-2ylj-2,5 difenyltetrazoliumbromid; thiazolová modř. Sigma M 565, Sigma, St. Louis, MO) v konečné koncentraci 0,3 mg//ml. Buňky se inkubují po dobu čtyř hodin při teplotě 37 °C ve
-40CZ 299795 B6 zvlhčeném prostředí. Tento stupeň umožňuje mitochondr iální dehydrogenázc živých buněk převést žlutou tetrazoliovou sůl MTT na karrnínové krystaly formazanu. Supernatant se odstraní a vytvořené krystaly formazanu se rozpustí v dimethylsulfoxidu. Zabarvený roztok se kvantifikuje absorbancí při 570 nm při použití multikyvetového řádkovacího spektrofotometru. Data týkající se proliferace sc vyjadřují jako procento živých buněk v ošetřené jímce, dělené počtem živých buněk v kontrolní jímce. Každá hodnota představuje průměr tří nezávislých testů, přičemž každý test představuje šest stanovení.
V případě ostatních buněčných linií (HCT15. LOVO. A549, A172, U373 a U87) se 1000 až ío 2000 buněk inokuluje do jímky mikrojímkovč destičky 24 hodin před léčebným ošetřením. Inkubace sc provádí s každou zkoušenou sloučeninou nebo s jejím rozpouštědlem (kontrola) po dobu hodin v konečné koncentraci 1.10 10 až 1.10 6 M. Výsledky se vyjadřují jako procento proliferace, která se vypočítá pomocí optické hustoty (OD) buněk léčených daným léčivem, vydělené optickou hustotou (OD) kontrolních buněk (buněk ošetřených pouze DMSO). Jak je zřejmé z tabulky II, mají testované sloučeniny inhibiční účinky na proliferaci buněk závislé na dávce.
Tabulka II
Procento proliferace buněk
Příklad Linie Koncentrace (nM)
0,1 1 10 100 1000 10 000 100 000
L'1210 87,22 68,92 42,64 26,85 10,83 2, ] 1 2,20
HCT15 86,00 84,00 58,00 44,00 18,00 9,00 13,00
LOVO 108,00 86,00 54,00 31,00 23,00 10,00 12,00
Λ O A549 132,00 111,00 75,00 39,00 35,00 10,00 11,00
A172 89,00 101,00 68,00 37,00 27,00 10,00 7,00
0373 99,00 98,00 40,00 24,00 17,00 13,00 9,00
U87 108,00 85,00 42,00 23,00 15,00 S,00 6,00
L121Q 92,14 97,14 91,08 86,28 46,79 27,80 8,09
HCT15 91,00 92,00 96,00 78,00 54,00 20,00 7,00
LOVO 80,00 75,00 79,00 69,00 35,00 21,00 5,00
4 A549 71,00 76,00 7] ,00 56,00 36,00 22,00 12,00
A172 93,00 92,00 98,00 97,00 44,00 31,00 10,00
03 7 3 86,00 85,00 89,00 63,00 30,00 16,00 2,60
U87 98, 00 101,00 98,00 74,00 11,00 6,00 2,00
L1210 74,04 62,05 44,72 34,01 20,20 4,34 1,58
HCT15 94,00 89,00 59,00 35,00 15,00 8,00 3,00
LOVO 74,00 85,00 44,00 31,00 21,00 4,00 2,00
9 A54 9 91,00 88,00 50,00 31,00 23,00 5,00 3,00
A172 97,00 89,00 44,00 36,00 19,00 3,00 1,00
U373 09,00 69, 00 24 , 00 18, 00 8,00 3, 00 1,00
V87 105,00 72,00 14,00 7,00 4,00 2,00 6,00
-41 CZ 299795 B6
Procento proliferace buněk
Příklad Linie Koncentrace (nM)
0,1 1 10 100 1000 10 000 100 000
L1210 91,51 97,94 89,26 67,32 31,51 19, 78 3,65
HCT15 111,00 87,00 103,00 63,00 42,00 17,00 9,00
LOVO 71,00 76,00 77,00 52,00 29,00 18,00 4,00
10 A54 9 71,00 76,00 71,00 56,00 36,00 22,00 7,00
A172 93,00 92,00 91,00 60,00 39,00 15,00 ' 3,00
U373 96,00 104,00 87,00 35,00 20,00 10,00 2,00
U87 96,00 79,00 89,00 17,00 6,00 5,00 2,00
L1210 91,99 81, 37 23,16 16,83 5,59 1,45 1,04
HCT15 71,00 63,00 45,00 23,00 12,00 9,00 9, 00
LOVO 66,00 42,00 29,00 21,00 B, 00 3,00 3,00
11 A549 82,00 44,00 29,00 26,00 4,00 3,00 2,00
A172 95,00 53,00 47,00 39,00 12,00 3,00 2,00
U373 50,00 30,00 25,00 8,00 2,00 1,00 2,00
U87 40,00 21,00 12,00 6,00 1,00 1,00 1,00
b) Při tomto testu se použije devět linii nádorových buněk: DC3 DUI45 (linie buněk lidské prostaty), MCF7 a MCT7-ADR (linie buněk prsu, označení „ADR se používá k naznačení že se linie upravila tak, aby byla odolná adriamycinu), A427 (lidský adenokarcinom plic). HT29 (buněčná linie lidského adenokarcinomu tlustého střeva), T24s, T24r (buněčná linie lidského močového měchýře, T24r jsou kromě jiného odolné vůči adriamycinu). Buněčná linie PC3, DU145 a A427 poskytla organizace American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Md. Buněčné linie MCF7 a MDF7-ADR laskavě poskytl Dr. Jacques Soudon (Pharmaeell, Paris, kj Francie). Buněčné linie T24s a T24r laskavě poskytl Dr. Robert Kiss (Free University of Brussels, Belgie). Buňky HT29 se kultivují v monovrstvových kulturách v 4.5 g/l média DM EM (Gibco. Paisley, Velká Británie) doplněném 10 % fetálního telecího séra. inaktivovaného zahřátím. 2 mM glutamínu a 50 pg/ml gcntainyeinu. (Gibco, Paisley, Velká Británie). Ostatní buňky se kultivují v médiu označovaném jako Farle's modified essential medium DM EM v koncentraci
4.5 g/l (Gibco, Paisley. Velká Británie) spolu s 10 % fetálního telecího séra. inaktivovaného zahřátím. 2 mM glutamínu (Gibco, Paisley, Velká Británie), 50 U/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomyeinu (BioWhitaker, Verviers. Belgie). Všechny buněčné linie se kultivují za teploty 37 °C ve zvlhčovaném prostředí obsahujícím 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého.
Inhíbice proliferace linie nádorových buněk se stanovuje za použití WST1 kolorimetrického testu. 500 až 4000 buněk se inokuluje do kultivačního prostředí (podle potřeb buněčného média) v jímkách mikrojímkové destičky (96 jímek, ploché dno) 24 hodin před ošetřením zkoušenou sloučeninou. Pro tyto studie odezvy na dávku se buňky i n ku bují s každou zkoušenou sloučeninou nebo s jejím odpovídajícím rozpouštědlem (kontrola) po dobu 72 hodin při konečné koncentraci
1,10 1 až 1.10 5 M. Všechny sloučeniny sc rozpustí těsně před použitím v dimclhylsulfoxidu (DMSO) nebo ve vodě, v případě sloučenin rozpustných ve vodě. Další ředění se provádějí v kultivačním médiu tak, aby konečná koncentrace dimethy Isul foxidu, pokud jc složkou rozpouštědla. byla 0,1 % (objem/objem). Pro kontroly se roztoky medikamentů nahrazují rozpouštědlem, které se postupně ředí stejně jako testované sloučeniny.
Po ínkubační periodě se do každé jímky přidá značící činidlo WST1 (4—[3—<4-~jodfenyl)-2-(4nitro feny I)—2h 5-tetrazolio-l,3-benzen) (Boehringer, Mannheim, Německo) v konečné koncentraci 9 %. Buňky se inkubují po dobu dvou až čtyř hodin při teplotě 37 °C ve zvlhčeném
-42CZ 299795 B6 prostředí. Tento stupeň umožňuje mitochondriální dehydrogenáze živých buněk převést oranžovou tetrazoliovou sůl WST1 na karmínové krystaly formazanu. Získaný zabarvený roztok se kvantifikuje pomocí odečtu při dvou vlnových délkách (při 450 a 690 nm) za použití tnul tiky větového řádkovacího spektrofotometru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce ve formě koncentrací, vyjádřených jako mol/litr, včetně 50% inhibiění koncentrace (IC50). Tyto koncentrace jsou uvedeny v tabulkách lil A) a Hl Β). V případě, kdy je za číslem příkladu „s, jde o soli sloučeniny. Cpt, Adr a Tpt jsou zkratky pro karnptotheein, adriamycin a topotecan.
o Tabulka III A)
PC3 DUI 4 5 A427 HT29
Příklad
Cpt 10-7 až 10-8 10-7 až 10-8 10-8 až 10-7 10-7 až 10-8
Adr 10-7 až 10-8
Tpt 10-6 až 10-8 10-7 až 10-8 10-7 až 10-8 10-7 až 10-8
3 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-9 až 10-9 10-7 až 10-8
16 <10-13 10-10 až 10-9 10-13 až 10-12 10-8 až 10-9
17 10-8 až 10-9 10-12 až 10-11 10-11 až 10-10 10-8 až 10-9
18 10-13 až 10-12 10-9 až 10-10 10-11 až 10-10 10-8 až 10-9
19 10-8 až 10-9 10-9 až 10-10 10-10 až 10-9 10-8 až 10-9
20 <10-13 10-10 až 10-11 10-13 až 10-11 10-8 až 10-9
21 10-8 až 10-9 10-8 až 10-9 10-11 až 10-10 10-7 až 10-8
22 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
23 <10-13 10-10 až 10-11 10-12 až 10-13 10-8 až 10-9
24 10-10 až 10-11 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
25 10-9 až 10-8 10-9 až 10-10 10-10 až 10-9 10-8 až 10-9
26 10-8 až 10-9 10-9 až 10-10 10-10 až 10-9 10-10 až 10-11
2 8 10-8 až 10-9 10-10 až 10-11 10-10 až 10-9 10-8 až 10-7
29 10-13 až 10-12 10-9 až 10-10 10 11 až 10-10 10-8 až 10-9
34 10-9 až 10-10 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
37 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-9 aŽ 10-8 10-7 až 10-8
38 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
39 10-7 až 10-8 10-7 až 10-8 10-9 aŽ 10-8 10-8 až 10-9
39s 10-7 až 10-8 io-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
42 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-8 až 10-9
44S 10-8 až 10-7 10-8 až 10-7 10-7 až 10-8
49 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-11 až 10-10 10-8 až 10-9
50 10-8 až 10-7 10-10 až 10-11 10-8 až 10-7 10-7 až 10-8
53 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
54 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-8 až 10-7 10-7 až 10-8
57 10-9 až 10-10 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
57c 10-7 až 10-8 10-8 až 10-7 10-8 až 10-7
-43 CZ 299795 B6
PC3 DU14S A427 HT2 9
Příklad
58 10-7 až 10-8 10-9 až 10-Ϊ0 ' 10-8 až 10-9 10-7 až io-8
58ε 10-7 až 10-8 10-9 až 10-10 10-9 až 10-8 10-8 až 10-9
59 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-8 až 10-7 10-7 až 10-8
59s 10-8 až 10-7 10-9 až 10-8 10-8 až 10-9
60 10-7 až 10-8 10-9 až 10-10 10-9 až 10-10 10-8 až 10-9
63 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
63s 10-8 až 10-7 10-8 až 10-7 10-8 až 10-7
64 10-7 až 10-8 10-10 až 10-11 10-9 až 10-8 10-8 až 10-9
65 10-8 až 10-7 10-8 až 10-7 10-7 až 10-8
67 10-8 až 10-9 10-9 až 10-8 10-7 až 10-8
Tabulka III Β)
MCF7 MCF7-ADR Τ24Ξ T24R
Příklad
Cpt 10-6 až 10-7 10-8 aš 10-9
Adr 10-5 aš 10-6 >10-4
Tpt 10-5 až 10-6 10-Š až 10-6
3 10-6 až 10-7 10-7 až 10-8
12 10-6 aš 10-7 10-7 až 10-8
16 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9
17 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9
18 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9
19 10-7 až 10-8 10-9 až 10-10
22 10-6 až 10-7 10-8 až 10-9
23 10-7 až 10-8 10-9 až 10-10
25 10-6 až 10-7 10-8 aš 10-9
26 10-6 až 10-7 10-8 až 10-9
28 10-7 až 10-8 10-8 až 10-9
39s 10-6 až 10-7 10-8 až 10-9 10-7 až 10-8
42 10-6 až 10-7 10-8 až 10-9
43 <10-13 10-7 až 10-8
44 10-7 až 10-8 10-7 až 10-8
44e 10-8 aš 10-9 10-8 až 10-9
45 10-8 až 10-9 10-7 až 10-8
45s 10-13 až 10-12 10-7 až 10-8
49s 10-8 až 10-9 10-7 až 10-8
57 10-6 až 10-7
57s 10-10 až 10-9 10-8 až 10-9
59 10-6 až 10-7
59S 10-10 až 10-9 10-8 až 10-9
-44CZ. 299795 B6
MCF7 MCI'7-ADR Í24S T24R
Příklad
61 10-7 až 10-8 10-6 až 10-7
63s 10-9 až 10-10 10-7 až 10-8
65 10-8 až 10-9 10-7 až 10-8
67 10-6 až 10-7
71. 10-6 až 10-7 10-7 až 10-8 10-7 až 10-8
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

  1. io 1. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin zahrnující:
    hydrochlorid 5 -ethyl-9,10 ditluor4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(1.2,5.6-tctrahydropiridinomethyl)-111- oxcpino[3',4';6.7]indolizino[ 1,2- /Jchinolin-3,15(4//, 13//)-dionu,
    5 ethyl -9. ] 0-difluor-4,5-dÍhydro-5-hydro\y-l 2-(4-mcthylpiperid inomethy I) 1/7-oxepino[37476.7] indol izmo[l,2-7]ehÍnolin-3,l 5(4//,13//)-dion,
    15 5—ethy 1-9.10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroxv- 12 pyrrolid inomethy l)-177-oxepino[37476,7Jindolizinof 1.2-7]chinolin 3,15(47/,13//)—dion,
    5 ethy 1-9,10^difluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 2-34-inethylpiperazinomethyl) \H oxepino[37476.7] indolizino[l .2- Z>]chinolin—3,15(4//,13//)-dion.
    5-ethy 1-9.10-d i fluor- 4,5 dihydro 5 h\dro.\y 12-piperidinoniethyI-l//-oxepino} 3',4':6,7]~
    20 indol izinof 1 ,2-7]chinol in-3,15(4 fl. 13//j-dion.
    5—ethyl—9« 10—difluor-^,5—dihydro—5—hydroxy- -12 dimethy lam inomethy 1-1 //-oxepino[3 74': 6,7 ] i ndol izi no[ 1,2-7]chinolin-3,15(4//, 13H) dion,
    9-chlor-5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-morfol inomethy 1-1//-oxepino[37476.7] indolizino} l,2-/?]chinalin-3.15(4//, 13/7) dion,
    25 9-chlor-5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy- 10 •melhyl-12-(4-methylpiperazinomethyl)-l7/oxepino[3 747 6,7] indol izino} 1,2-ó]chinol in-3,15(4//,13//) dion,
    12-benzylpiperazinomethyl-9-chlor-5-ethy 1-4,5 -dihydro-5-hydroxy-l()-methyl-l //-oxepinof 3 '.4': 6,7] indol izino[ 1,2-7]chinolin-3,15(4//. 13//)-dÍon,
    1244-benzylpiperazinomethyl)-9-chlor-5-elhy 1-4.5 -dihydro-5-hydroxy-IO-methy 1-1//i oxepino[37476.7]indolizino[ 1,2-7 ]ch i nol in-3,15(47/, 13/7) dion,
    9—chlor—5—ethyl—4,5—dihydro—5—hydroxy -I0-methyl-12-piperidinomethyl-l /7-oxcpino[37476.7 Jindolizino} 1,2-7]chinolin-3.15(4//.137/)-dion, l2-(4-benzylpiperazinomethyl) 5 -ethyl-9-fluor-4.5-dihydro-5-hydroxy-l//-oxepino[37476,7} indol izino[ 1.2 7]ehinolin-3.15(4/7.13/7)-dion.
    35 12 (4 -benzylpiperazinomethyl>—5—ethyl—9—fluor-4.5 dihydro-5-hydroxy—10—methyI— I //— oxepino [3 7476,7] indol izino} 1,2-7 jch i nol in-3,15(4/71370 dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy 10 methyl-12-dimethylaminoinethyl-l //-oxepino[37476.7] indolizino| 1,2-7|chinolin-3,l 5(4//,13//)-dion,
    -45 CZ 299795 B6
    5-ethyl-12-diethylaminomethyl-9-f1uor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-l//-oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-Z>]chinolin“3,l 5(4/7,13Λ/)—dion,
    5-ethyi—9—tluor—4.5—dihydro 5 liydroxy l 0 rnelhyl 12 (4methylpiperi<linoniethyl> I // oxepino[37476.7]indolizino[1,2-/>]chinolin-3,l 5(4//, 13//)-dion,
    5 5-ethyl-9-f1uor—ES-dihydro-ó-hydroxy-lO-methy 1-12-pyrrolidinomethy 1-1//-oxepino[34':6,7]indolizino[ 1.2-/]chinolin-3.15(4//,13//)-dion,
    5-ethy l-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-l 2-(1,2.5,6-tetrahydropiridinomethyl)1 //-oxepino[37476,7]indolizino[ 1,2-/]chinolin-3,15(4//. 13//)-dion,
    12—di izobuty laminomethyl-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro_5-hydroxy-l 0—methyl—1 //-oxepinoio 13 Ά': 6.7 j indol izino[ 1.2-/>]chinolin-3.15(4//. 13//)-dion.
    5 ethyl-9-íluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methoxy-12-(4-rnethylpiperazinomethy 1)-1//oxcpino[37476.7]iudolizino[ l,2-6]chinolin-3,15(4/7.13//)-dion,
    5—ethyl—9—fluor—4*5—dihydro—5 hydroxy 10 methoxy-12-piperidinomethy 1-1 //-oxepino[3 74'::6.7] indol izino[ 1.2-/>]eh inol i n-3.15(4//, 13//)-dion,
    15 9-chlor 5 ethyM.5 dihydro 5 hydroxy 10 methoxy-12-diniethylaminomethyl-l//-oxepino[37476.7] indolizino[l ,2-6]ehinolin-3,15(4//, 13//)-dion, hydrochlorid 9-chlor-5-ethyM.5-dihydro-5-hydroxy- 10 -methoxy-12-pipcridinomethyl-1 // oxepino[37476.7]indolizíno[l,2 /] ehinolin 3,15(4//,13//)-dionu, hydrochlorid 5-ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-l0-methoxy 12 (1,2,5,6-telrahydropiridino2o methyl) 1// oxepino[374':6,7]indolizino-[1,2-A]chinolin-3,15(4//, 13//)-dionii.
    5—ethyl 4.5-díhydro-5-hydroxy- 10-melhoxy-d2-(4-methylpiperidinomelhyl-l//-oxcpino[3'.4';ó,7]indolizino[1,2-/>]chinolin-3,l 5(4//, 13//)-dion,
    5—ethyM,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methoxy-12-(4-methylpiperazinomethyl 1H- oxepino[3',4':6,7Jindolizino[ 1,2 /]-ehinolin 3,15(4//,13//) dion,
    25 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-t 0-methoxy-12-pyrrolid i nomethyl-l//-oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-6]chinolin-3,l 5(4//,13//)-dion.
    12-(4-benzylpipcrazinomethyl)-5“ethyl-4,5-dihydro-5“hydroxy-l 0-methoxy-l//-oxepino[32476,7|indolizino[ 1,2-6 |chinolin-3,15(4//, 13//)-dion,
    9- chlor-5-ethyl-4,5-d i hydro-5-hydroxy-l 0-methoxy-12-(4-methylpiperidinomethy 1)-1//ío oxepino[3',4':6,7]indolizino[l,2-Z>]chinolin-3.15(4//, 13//)-dion.
    10- benzyIoxy-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l//-oxepino[3 7476.7] indol izi no[ 1,2/Jehinolin 3,15(4//, 13//)-dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-l //-oxepino[37476,7Jindolizino[l,2-/>]chinolin3,15(4//,13//)-dion,
    35 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku I, která je vybraná ze skupiny sloučenin zahrnující:
    5-ethy 1-9,10-dinuor-4,5 -dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperidinoniethyl)-l//-oxepino[37476.7] indolizino[ 1,2- ájehinolin-3.15(4//, 13//)dion.
    40 5-ethy 1-12-diethylaminomethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-mcthyl-l //-oxepino[37476.7] indolizino[l ,2-/>|chinolin-3.15(4//.13//)-dion,
    -46CZ 299795 Bó
    5 ethy 19 -fluor-4,5-dihydro— 5 hydroxy—10—methyl—12 (4—metliylpíperidinoineihyl>—1//— oxep i nof 3',4' :6,7] indol izino[ 1,2—Zf|—ch inol in—3,15(4/7,1 B/Tj-dion,
    5—ethyI 9-fluor 4,5 dihvdro 5 h\dro\\ 10-methyl-12-pyrrolidinomethy I-1//-oxepino[3'.4':6,7]indolizino[ 1,2 />]chinolin-3.15(4//, 13//)-dion.
    5 hydrochlorid 9 chlor-5 -ethyl 4.5 dihydro 5 h>dro\y-1 O metlům 12 piperidinornethyl-1//oxepino[3',4':6.7]indolizÍno[ 1,2-/>]-ch i nol in-3,15(4//, 13//)-dionu,
    5—ethyl--4,5—dihydro—5--hydroxy--10--methoxy-12--(4-methylpiperidinomethyl> 1/7-oxepino[3',4':6,7Jindolizino[l,2-ů]chinolin-3,15(4//, 13//)-dion,
    9-chlor-5-cthy l-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-· methy l-l2-(4-methylpiperidinomethyl) \H ío oxepino|3',4':6,7]mdolizino[L2- ójchinolin-3.! 5(4//,l3//)-dion, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    9 ehlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l 0-methyl-l2-(4-methylpiperidinomethyl)-l//i.s oxepino[3',4':6,7]indolizino[ 1,2-ójchinolin- 3.15(4//, 13//)-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
    2o
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím. e obsahuje jako aktivní složku alespoň jednu ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků I až 3.
  6. 6. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro přípravu protinádorových léčiv.
    25
  7. 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro přípravu antivirových léčiv.
  8. 8. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků I až 3 pro přípravu anti parazit ických léčiv.
CZ0220599A 1996-12-20 1997-12-05 Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ299795B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615774A FR2757514B1 (fr) 1996-12-20 1996-12-20 Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ220599A3 CZ220599A3 (cs) 1999-09-15
CZ299795B6 true CZ299795B6 (cs) 2008-11-26

Family

ID=9498938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0220599A CZ299795B6 (cs) 1996-12-20 1997-12-05 Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0946567B1 (cs)
JP (2) JP3576175B2 (cs)
KR (1) KR100516874B1 (cs)
CN (1) CN1097056C (cs)
AR (1) AR008543A1 (cs)
AT (1) ATE248177T1 (cs)
AU (1) AU734485B2 (cs)
BR (1) BR9714170A (cs)
CA (1) CA2275351C (cs)
CZ (1) CZ299795B6 (cs)
DE (1) DE69724453T2 (cs)
DK (1) DK0946567T3 (cs)
ES (1) ES2206761T3 (cs)
FR (1) FR2757514B1 (cs)
HU (1) HUP9904210A3 (cs)
MX (1) MXPA99005776A (cs)
MY (1) MY119473A (cs)
NO (1) NO326464B1 (cs)
NZ (1) NZ335939A (cs)
PL (1) PL188181B1 (cs)
PT (1) PT946567E (cs)
RU (1) RU2194051C2 (cs)
UA (1) UA57758C2 (cs)
WO (1) WO1998028305A1 (cs)
ZA (1) ZA9711129B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790261B1 (fr) * 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation
FR2768431B1 (fr) * 1997-08-29 2000-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation
US6291676B1 (en) * 1999-03-03 2001-09-18 University Of Kentucky Research Foundation Water-soluble derivatives of camptothecin/homocamptothecin
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
AU3455100A (en) * 1999-05-28 2000-12-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Process for the preparation of 2-halo-3-(3-quinolyl)propionic acid derivatives
US6372906B1 (en) 2001-04-12 2002-04-16 University Of Pittsburgh Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
US6723853B2 (en) 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
WO2003074524A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of Pittsburgh Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs
AR046579A1 (es) * 2003-11-12 2005-12-14 Smithkline Beecham Corp Compuesto cristalino de topotecan, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para prepararlo y su uso para preparar dicha composicion farmaceutica
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
JP2008513437A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） 有用な中間体の新規製造方法
CN102746314B (zh) * 2011-04-18 2016-07-06 华东师范大学 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
CN116514849B (zh) * 2022-01-28 2025-06-06 遵义医药高等专科学校 一种鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其应用
CN117164601A (zh) * 2022-06-02 2023-12-05 华东师范大学 一种高喜树碱类小分子及其应用
WO2024230752A1 (zh) * 2023-05-08 2024-11-14 甘李药业股份有限公司 喜树碱衍生物、接头、配体-药物偶联物及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011376A1 (en) * 1992-07-23 1994-05-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Camptothecin analogues and methods of preparation thereof
WO1997000876A1 (fr) * 1995-06-21 1997-01-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0615547B2 (ja) * 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011376A1 (en) * 1992-07-23 1994-05-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Camptothecin analogues and methods of preparation thereof
WO1997000876A1 (fr) * 1995-06-21 1997-01-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
UA57758C2 (uk) 2003-07-15
AU734485B2 (en) 2001-06-14
DE69724453D1 (de) 2003-10-02
DE69724453T2 (de) 2004-06-09
NO992998L (no) 1999-08-18
NO326464B1 (no) 2008-12-08
KR20000069608A (ko) 2000-11-25
HUP9904210A3 (en) 2000-09-28
ES2206761T3 (es) 2004-05-16
JP3576175B2 (ja) 2004-10-13
FR2757514A1 (fr) 1998-06-26
ATE248177T1 (de) 2003-09-15
JP2004115535A (ja) 2004-04-15
PL188181B1 (pl) 2004-12-31
AR008543A1 (es) 2000-01-19
FR2757514B1 (fr) 1999-02-12
NZ335939A (en) 2000-04-28
HK1024695A1 (en) 2000-10-20
CN1097056C (zh) 2002-12-25
AU5326598A (en) 1998-07-17
MY119473A (en) 2005-05-31
CZ220599A3 (cs) 1999-09-15
EP0946567A1 (fr) 1999-10-06
BR9714170A (pt) 2000-02-29
PL334125A1 (en) 2000-02-14
WO1998028305A1 (fr) 1998-07-02
CA2275351C (fr) 2008-10-14
JP2001505922A (ja) 2001-05-08
DK0946567T3 (da) 2003-12-22
HUP9904210A2 (hu) 2000-05-28
NO992998D0 (no) 1999-06-18
MXPA99005776A (es) 2004-08-31
KR100516874B1 (ko) 2005-09-26
PT946567E (pt) 2004-01-30
ZA9711129B (en) 1999-05-03
CN1241191A (zh) 2000-01-12
RU2194051C2 (ru) 2002-12-10
CA2275351A1 (fr) 1998-07-02
EP0946567B1 (fr) 2003-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3576171B2 (ja) カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
CZ299795B6 (cs) Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky, které je obsahují
KR100516873B1 (ko) 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
UA63891C2 (en) Camptothecine analogues, method for preparing thereof, intermediate compounds and a pharmaceutical composition containing said camptothecine analogues
IL134437A (en) History of Homocompetition Pure optically
RU2190613C2 (ru) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6762301B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US20050038064A1 (en) New analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
IL128044A (en) 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION
MXPA99005768A (en) Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines
HK1015783B (en) Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111205