CZ220599A3 - Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ220599A3
CZ220599A3 CZ992205A CZ220599A CZ220599A3 CZ 220599 A3 CZ220599 A3 CZ 220599A3 CZ 992205 A CZ992205 A CZ 992205A CZ 220599 A CZ220599 A CZ 220599A CZ 220599 A3 CZ220599 A3 CZ 220599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
dihydro
oxepino
dione
Prior art date
Application number
CZ992205A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299795B6 (cs
Inventor
Dennis Bigg
Olivier Lavergne
Rodas Francese Pla
Jacques Pommier
Gérard Ulibarri
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues (S. C. R. A. S.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues (S. C. R. A. S.) filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues (S. C. R. A. S.)
Publication of CZ220599A3 publication Critical patent/CZ220599A3/cs
Publication of CZ299795B6 publication Critical patent/CZ299795B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká nových analogů kamptothecinu a jejich použití jako léčiv, jelikož má silnou biologickou aktivitu například anti pro 1 iferativní aktivitu pro četné linie rakovinových buněk a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Kamptothecin je přírodní sloučenina, která se poprvé izolovala u listů a z kůry číské rostliny camptotheca acuminata .(Wall a kol., J. Amer. Chem. Soc. 88, str. 3888, 1966). Kamptothecin je pentacyklická sloučenina konstituovaná indolizinoí1,2-b]chinolinovým fragmentem konjugovaným s α-hydroxylaktonem se šesti členy. Atom uhlíku v poloze 20, který nese a-hydroxyskupinu, je asymetrický a dodává rotační schopnost molekule. Přírodní forma kamptothecinu má absolutní S konfiguraci se zřetelem na atom uhlíku 20 a odpovídá vzorci
Kamptothecin a jeho analogy mají anti pro 1 iferativní aktivity pro četné linie rakovinových buněk, včetně buněčných linií lidských nádorů střev, plic a prsů (M. Suffness a kol.: The Aikaloids Chemistry and Pharmaco1ogy, Bross A., Svazek 25, str. 73, Acedemic Press, 19S5). Je domněka, že proti pro 1 iferativní aktivita kamptothecinu souvisí s jeho inhibiční aktivitou na DNA topoisomerázu I. /
Kromě toho se zjistilo, že α-hydroxylakton splňuje absolutní požadavky jak se zřetelem in vivo tak in vitro na aktivitu kamptothecinu (Camptothecins: New anticancer Agents, Putmesil M. a kol., str. 27, CRC Press, 1995; Wall M. a kol. Cancer Res. 55, str. 753, 1995; Hertzberg a kol., J. Med. Chem. 32, str, 715, 1982; a Crow a kol., J.Med. Chem. 35, str. 4160, 1992). Vynález se týká nové třídy derivátů kamptothecinu, ve kterých β-hydroxylakton nahrazuje přírodní α-hydroxylakton kamptothecinu. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou biologickou aktivitu, která je se zřetelem na známý stav techniky neočekávatelná.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové analogy kamptothecinu, které se od všech dosud známých derivátů kamptothecinu liší tím, že obsahují β-hydroxy1akton (nebo jeho otevřenou hydroxykarboxylovou formu) místo α-hydroxylaktonu (nebo jeho otevřené hydroxykarboxylové formy) nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. Derivátem kamptothecinu se míní sloučenina mající stejnou strukturální kostru jako kamptothecin (to je indo1 i zino-[ 1,2bjchinolinový fragment konjugovaný s α-hydroxy1aktonem se šesti členy) popřípadě s chemickými substituenty na kostrové struktuře. Pracovníkům v oboru jsou známy různé driváty kamptothecinu a v literatuře byly popsány. Výrazem β-hydroxy1akton_se míní lakton, který obsahuje přídavný atom uhlíku mezi atomem uhlíku karboxylové skupiny a α-atomem uhlíku nesoucím hydroxylovou skupinu v α-hydroxy1 akt onu.
Analog kamptothecinu podle vynálezu může tedy obsahovat substituenty indo1 i zino-[1,2-b]chino1inovém fragmentu (například pro zlepšení rozpustnosti sloučeniny) nebo na otevřeném nebo uzavřeném β-hydroxy1 aktonovém podílu (například pro zlepšení stability sloučeniny). Jakožto příklady substituentů uzavřeného β-hydroxy1aktonového podílu se uvádí alkylová skupina • ·
·. · • · (například ethylová skupina) na β-uhlíkovém atomu. Jakožto příklady substituentů otevřeného β-hydroxylaktonového podílu se uvádí alkylová skupina, substituce (například amidace) resultující karboxylové kyseliny a substituce (například esterifikace) nebo potlačení resultující hydroxylové skupiny.
v racemické nebo v enantiomerní formě nebo v jakékoliv kombinaci těchtó forem, přičemž znamená
Ri skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, halogena1ky1ovou, a 1koxya1ky1ovou nebo alkylthioalkylovou skupinu,
Rž , R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu ha 1ogena1ky1ovou, alkylovou, alkenylovou, kyanoskupinu, kyanoa1kylovou skupinu, nitroskupinu, nitroa1ky1ovou skupinu, amidoskupi nu, amidoa1 kýlovou skupinu, hydrazinoskupinu, hydraz inoalkylovou skupinu , azidoskupi nu, nižší azidoa1ky1ovou skupinu, skupinu (CH2)mNReR7, (CH2)mOR6, (CH2 )rnSRe , (CH2 )mC02 Re , (CH2 )mNRe C(O)Rs , (CH2 )m C(O)Rs , ( CH2 )mOC(O)Rs ,
O(CH2 )mNReR7 , OC(O)NR6R7, OC (0) (CH2 ) m CO2 Re nebo (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)«OC(O)[N=X], kde znamená [N=X] heterocyk1 ickou skupinu se 4 až 7 členy s atomem dusíku, který je členem heterocyklické • ·
skupiny a X znamená zbylé členy, které jsou nutné k doplnění heterocyklické skupiny, volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu CH2 , CH, atom dusíku, skupinu NR9 a CORio, nebo R2, R3 a R4 znamenají na sobě nezávisle arylovou nebo arylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami na arylovém nebo heterocyklickém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu nebo R2 a R3 nebo vytvářejí spolu dohromady řetězec se 3 nebo 4 členy, ve kterém jsou prvky řetězce voleny ze souboru zahrnujícího skupinu CH, CH2, atom kyslíku, síry a dusíku a skupinu NR9,
Rs atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, a 1koxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovou, a 1ky11hioa1ky1ovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu kyanoalkylovou, alkylsulfonylalkylovou, hydroxyalkylovou, ni t roskupinu , skupinu (CH2 )mC(O)Rs , (CH2 )mNR6 C(O)Rs , (CH2 )»NR6 R7 , (CH2 )mN(CH3 ) (CH2 )nNReR7 , (CH2 )mOC(0)Rs , (CH2 )mOC(O)NR6R7 , (CH2 )mS(O)qRl 1 , (CH2 )mP(O)Rl 2R1 3 , , (CH2 ) 2 P (S ) Ri 2 Ri 3 nebo (CH2 )n.[N=X] , OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], popřípadě substituovanou arylovou nebo ary 1 a 1ky1ovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém nebo heteroary1ovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, skupinu halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, a 1koxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu, ·· ·· ··
Re a
R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, alkylaminoalkylovou, aminoalkylovou, cyk1oa1ky1ovou, cyk1oa1ky1 alky1ovou, alkenylovou, a 1koxya1ky1ovou, ha 1ogena1ky1ovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo ary 1 a 1ky1ovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupi nu, ha 1ogena1ky1ovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxya1kylovou skupinu,
Rs
R9
Ri o atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, aminoalkylovou, cyk1oa1ky1ovou, cykloalkylalkylovou, nižší alkenylovou, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou, ha 1ogena1ky1ovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkyovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami ze souboru • ·
zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxya1ky1ovou skupinu a alkoxyalkylovou skupinu,
Ri i alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu (CH2)mORi4, (CH2)oSRi4, (CH2 ) 2 NRi 4 Ri s nebo (CH2 )in [N=X]
Ri 2 a Ri3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo aminoskupinu,
Ri 4 a Ri s na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
Ri 6 atom vodíku nebo skupinu OR21,
Ri 7 skupinu ORe nebo NRďR7,
Ri8 a Ri 9 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
R2 o atom vodíku nebo atom halogenu,
R2 1 atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu CHO nebo
C(O) (CH2 )mCH3 , celé číslo O až 6, nebo 2 celé číslo 0 až 2 a [N=X] heterocyk1 ickou skupinu se 4 až 7 Členy a X znamená zbylé členy, které jsou nutné k doplnění heterocykiické skupiny, volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH, atom dusíku, skupinu NR9 a CORio, alkylovou skupinou nebo podílem a a 1koxyskupinou nebo podílem se vždy míní nižší alkylová skupina nebo podíl, nižší alkoxyskupina nebo podí1 nebo jejich farmaceuticky vhodných so1í.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a II, shora definovaných, kde znamená Ri skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, a 1koxya1ky1ovou nebo alky1thioalky1 Ονου skupinu; Rs atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovou, a 1ky11hioalky1ovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, kyanoskupinu, skupinu kyanoalkylovou, hydroxyalkylovou, nitroskupinu, skupinu (CH2 )mC(O)Rs , (CH2 )mNRó C(O) Rs , (CH2 )m NRď R7 , (CH2 )mN(CH3 ) (CH2 )nNR6R7 , (CHz )mOC(O)Rs , (CH2 )mOC(O)NR6R7 , nebo (CH2)n[N=X] , OC(O)[N=X], popřípadě substituovanou arylovou nebo ary laikylovou skupinu; Ri2 a Ri3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu; Ri6 skupinu OR21 ; aRis, Ri 9 a R2o atom vodíku, a alkopřičemž alkylovou a alkenylovou skupinou nebo podílem xyskupinou nebo podílem se vždy míní nižší alkylová nebo podíl, nižší alkoxyskupina nebo podí1.
skupina
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, shora’ definované, kde znamená R2 atom vodíku nebo halogenu, především však atom vodíku, chloru nebo fluoru a R3 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu nebo skupinu ORe, kde znamená Ró atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryInižšíalkylovou skupinu, především však atom vodíku, chloru nebo fluoru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu. Ještě výhodněji znamenají R2 a R3 spolu dohromady methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu.
Především jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I a • ·· ·
II, shora definované, kde znamená Rz atom vodíku nebo halogenu a R3 atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nebo nižší alkoxyskupinu, R4 a Ri 6 atomy vodíku a Ris, Ri9 a R20 atomy vodíku, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. S výhodou znamená Rs aminoalkylovou skupinu.
Především jsou podle vynálezu výhodné sloučeniny popsané v příkladech praktického provedení a které se uvádějí: 5-ethyl-9,10-difuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l2-(1,2,5,6-tetrahydropi r id inomet hy1-ÍH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)d ionhydroch1or i d,
5-ethyl-9,lO-difuor-4,5-d ihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperidinomethy1)-lH-oxepino[3’ ,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
5-ethyl-9,lO-difuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-pyrrolid i nomethy1*lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2—b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
5-ethyl-9,lO-difuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l2-(4-methy1piperaz i nome thy 17- ΙΗ-oxep i no [ 3 ’ , 4 ’ : 6,7 ] indol i z ino[1 ,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
5-ethyl-9,lO-difuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-piperidinimethyl-ÍH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
5-ethy1-9,lO-difuor-4,5-d ihydro-5-hydroxy-12-dimethylaminomet hy1-1H-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dion, .......,
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-morfo 1 inome thyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
9-chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-met hy1-12-(4-methylpiperaz inomethyl)-1H-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
12-benzy1piperaz inomethyl-9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-1H-oxepino[3’,4’:6,7]indol i z ino[1,2-b]chinol in-3 , 15 (4H, 13H )d ion, • ·· ·
99
12-(4-benzylpiperazinomethyl)-9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5hydroxy-10-methy1-ÍH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z i no[1,2-b]Chino 1in-3,15(4H,13H)dion,
9- chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-piperidinomet hy1-ΙΗ-oxepi no[3’, 4 ’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
12-(4-benzylpiperaz inomethyl)-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5hydroxy-ÍH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chino 1in-3,15(4H,13H)dion,
12-(4-benzylpiperaz inomethyl)-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5hydroxy-10-methyl-lH-oxepino[3’, 4 ’: 6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-dimethylaminome thyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion, ‘5-ethyl-12-diethy1aminomethy1-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy10- methy1-ΊΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-d ihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-(4-methylpiperidinomethyl)-lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino[l,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-pyrrolidinomet hyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(1,2,5,6t et rahydropi r idinomethy1)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z i no[1,2b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
12-di isobutylaminomethy1-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-d ihydro-5-hydroxy-10-me thoxy-12-(4-methylpiperaz inomethyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chino1 in-3,15(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-piperidino methyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15···· ·♦ • · · • 9 9 9 9 • 9 9 · • · · · ·· ·· •
9 9 9
9 (4H,13H)dion,
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-dimethy1aminomethyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chino1in3,15(4H,13H)dion,
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-piper id inomet hy1-lH-oxepino[3’,4’ :6,7]i ndo1 i z i no[1,2-b]chino1 i n-3,15(4H,13H)dionhydrochlorid,
5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(l,2,5,6-tetrahydropi r idi nomethyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]i ndolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)d ionhydrochlor i d,
5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methylpiperidinome thy1)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
5-ethy1-4,5-d ihydro-5-hydroxy - 10-methoxy-12-(4-methylpiperaz inomethy1)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indol i z ino[1,2-b]chinolin-3*15(4H, 13H)dion,
5-e t hy1-4,5-d i hydro-5-hydroxy-10-met hoxy-12-pyrro1id inomethy1lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
12-(4-benzylpiperazi nome thyl)-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy- 10-me t hoxy- ΙΗ-oxep ino [ 3’ ,4’:6,7]indoliz ino[1,2-b]chino 1 in-3,15(4H,13H)dion,
9- chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-me thyl-12-(4-methylpi per i d inomet hyl)-ΙΗ-oxep ino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dion,
10- benzyloxy-5-ethy1-9-f luor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indol i z ino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5,10-di hydroxy-lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dion , nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výhodné podle vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II, shora definované, kde znamená Ri ethylovou skupinu; R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, ···· ·· ·· atom halogenu, nižší a 1ky1 ha 1ogenovou skupinu nebo skupinu (CH2)mORe , nebo R2 a R3 vytvářejí spolu dohromady methýlendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu; R4 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, skupinu (CH2)mNR6R7, (CH2)n[N=X] nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu; R20 atom vodíku a Ri7 skupinu OR6, kde znamená Ró atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo skupinu NRůR7, kde znamená Rď a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší a 1ky1 ary 1ovou skupinu. S výhodou znamená R4 atom vodíku nebo skupinu (CH2)mNR6R7, kde znamená Rď a R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; Rs znamená atom vodíku nižší alkylovou skupinu nebo skupinu (CH2)n[N=X] popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou; a Ri 7 skupinu ORe , kde znamená R6 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky vhodné soli. Jakožto příklady popřípadě substituované skupiny [N=X] se uvádí skupina pi peridy1ová, morfo 1iny1ová, piperazinylová, imidazolylová a 4-methylpiperazinylová skupina.
Výhodným provedením této skupiny jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R2 atom vodíku nebo halogenu, především atom vodíku, chloru nebo fluoru, R3 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nebo skupinu ORů, kde znamená Rů atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo nižší a 1ky1 ary 1ovou skupinu a především atom vodíku, chloru, fluoru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu. Také jsou velmi výhodné sloučeniny, kde R2 a R3 vytvářejí dioxymethy1enovou nebo dioxyethy1εηονομ skupinu.
Především jsou podle vynálezu z uvedeného souboru výhodné sloučeniny popsané v příkladech praktického provedení a které se uvádějí:
5-ethyl-9,lO-difluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperid inomethy1-ΙΗ-oxepi no[3 ’ ,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chino1in-315(4H,13H)dion, • · » · to « • · to « • · · · ·« ·· • to
5-ethyl-12-diethylaminomethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy10-methy1-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indo1iz ino[1,2-b]chino1in-315(4H,13H)dion,
5-ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(4-methy1piper id inomethyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z i no[1,2-b]chino1in-3,15(4H,13H ) di on,
5-ethyl-9-fluor-4,5-d ihydro-5-hydroxy-10-me thyl-12-pyrroli d i — nomethyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-piperidinomethy1-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indo1izino[1,2-b]chinolin-3, 15(4H,13H)dionhydrochlorid,
5-ethy1-4 ,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methy1piper id inomethy1)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
9-chlor-5-ethyl-4,5-d i hydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(4-methy1piperidi ndmethyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dion, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem nižší v souvislosti s alkylovou skupinou, s alkylthioskupinou a s a 1koxyskupinou se vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, isopropy loyá., butylová, terč.-butylová, me t hy 11 hi oskupi na , ethyl thioskupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina. V souvislosti s alkenylovou a s alkinylovou skupinou se výrazem nižší míní skupina se 2 až 6 atomy uhlíku a s alespoň jednou dvojnou nebo trojnou vazbou, jako je například skupina vinylová, allylová, isopropeny1ová, pentenylová, hexenylová, ethinylová, propinylová a butinylová skupina. Výrazem cykloalkylová skupina se vždy míní cyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je skupina cyk1opropy1ová, cyk1 obuty 1ová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. Výrazem arylová skupina se vždy *
•
4« * »44 4 .4 4 £ * a 4 * • 4 4*· • 4 4 · » 4 · »4 >·
4 <9 4 4 · 4 · 4 » •
• 44 • 4 míní monocyk1 ická, dicyklická nebo tricyklická skupina s alespoň jedním aromatickým kruhem, přičemž každý kruh obsahuje maximálně 7 členů, jako je například skupina fenylová, naftylová, antracylová, bifenylová nebo indenylová. Výrazem halogen se míní atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru. Skupiny odpovídající výrazům ha 1ogena1ky1ová, kyanoa1ky1ová, nitroa1kylová, amidoa1ky1ová, hydrazinoa1ky1ová, azidoa1ky1ová, ary 1 a 1ky1ová, hydroxya1ky1ová, a 1koxya1kylová, alky1thioa1ky1ová a alkylsulfonylalkylová, přičemž se alkylovým nebo a 1koxypodí1em vždy míní shora charakterizovaný nižší alkylový nebo alkoxypodíl, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, amidoskupinu hydrazinoskupinu, azidoskupinu, arylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alky 1thioskupinu nebo sulfonylalkylovou skupinu,přičemž se alkylovým nebo a 1koxypodí1em vždy míní shora charakterizovaný nižší alkylový nebo alkoxypodíl. Nižší alkylaminoskupina může obsahovat jednu nebo dvě nižší alkylové skupiny a jde například o skupinu NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 nebo N{CH3)(CH2CH3). Jakožto příklady popřípadě substituované skupiny [N=X] se uvádí skupina piperidinylová, morfolinylová, piperazinylová a imidazolylová skupina.
Podle zjištění v kamptothecinu atom uhlíku s hydroxylovou skupinou v β-hydroxy 1aktonovém podílu nebo v β-hydroxykarboxy1átovém podílu sloučenin podle vynálezu je asynmetrický. Proto mají Ss 1oučeniny podle vynálezu dvě možné enantiomerní formy, to je R a S konfiguraci. Vynález zahrnuje tyto dvě enantiomerní formy a jakékoliv kombinace těchto forem, včetně RS racemických směsí. Pro zjednodušení, pokud není žádná specifická konfigurace vyznačena ve strukturním vzorci, se vždy míní obě enantiomerní formy a jejich směsi.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a II vycházející z kaptothecinu nebo ze substituovaného kaptothecinu nebo totální chemickou syntézou.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a II a zvláště sloučenin obecného vzorce I a II vycházející z kaptothecinu nebo ze substituovaného kaptothecinu spočívá podle vynálezu v tom, že se
kde Ri duku j e , R2 , R3 , za získání
R4 Rs , a R2 o mají α-hydroxy1 akt olu shora uvedený obecného vzorce význam,
A, re4*·
kde Ri , R2 , R3 , R4 Rs , a R2 o mají shora uvedený v získané sloučenině vzorce A, se vazba uhlík-uhlík karbinolů odřízne zpracováním vhodným oxidačním získání sloučeniny obecného vzorce B význam, sousední ch činidlem za
OCHO ·
-15-» · · 1 • · · 0 0« • « · r 0 kde Ri , R2, R3 , R4 Rs , a R20 mají shora uvedený význam, získaná sloučenina se zpracová funkconalizovaným alkylačním činidlem a formylová skupina sloučeniny obecného vzorce B se odřízne za získání β-hydroxyesteru obecného vzorce C
kde Ri , R2 , R3 , R4 Rs , Ri 8 , Ri 9 a R20 mají shora uvedený význam a Ri 7 znamená skupinu ORe, kde znamená Ró skupinu nižší alkylovou, cykloalkylovou, nižší alkylcykloalkylovou, alkenylóvou, nižší alkyInižšíalkoxyskupinu nebo arylovou nebo nižší alkylarylovou skupinu, získaná součenina obecného vzorce C se cyklizuje za získání β-hydroxy1aktonové sloučeniny součenina obecného vzorce D
D kde Ri , R2 , R3 , R4 Rs , Ri 8 , Ri 9 a R2 o mají shora uvedený význam a získaný lakton D se otevírá za získání v z o r c e E sloučeniny obecného
kde Ri , R2 , R3 , R4 Rs , Ri 7 , Ri 8 , Ri 9 a R2 o ma j í shora uvedený význam a kde znamená Ri6 skupinu OR2 1 , kde znamená R21 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Ri7
HNRe, kde znamená Rč atom vodíku, skupinu cykloalkylovbu, nižší a 1ky1cykloalky1ovou, alkenylovou, nižší a 1kylnižšía 1koxyskupinu nebo arylovou nebo nižší alkylarylovou skupinu.
skupinu ORé nebo nižší alkylovou,
Určité sloučeniny obecného vzorce E se také mohou získat hydrolýzou esterové skupiny odpovídající sloučeniny obecného vzorce D. Sloučeniny obecného vzorce E, kde znamená Ri6 a/nebo Ri7 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, se mohou převádět na estery nebo amidy za podmínek o sobě známých pracovníkům v oboru, přičemž se získají odpovídající estery nebo amidy sloučenin obecného vzorce E.
Ve shora uvedených procesech se skupiny symbolu Ri, R2, R3 a R4 mohou popřípadě chránit o sobě známými způsoby (Greene T. , Protéct i ve Groups in Organic Synthesis’, str. 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Redukce se provádí za použití redukčních činidel ve vhodném rozpouštědle, například borhydridem sodným v methanolu. Příprava sloučeniny obecného vzorce B ze sloučeniny součenina obecného vzorce A se provádí za oxidačních podmínek, například tetraacetátem olova, kyselinou jodistou nebo metajdistanem sodným ve vhodném rozupouštěd1e, jako je například kyselina octová. Zpracování funkcionalizovaným alkylačním činidlem se může provádět kovovým derivátem například lithnou nebo zinečnatou solí esteru karboxylové kyše• ·· · • ·
4· ·· • ·
- 1 7
• · · · · · · • · · · · · ·· · • · 4 4 · ··· 4·· • 4 · 4 · · ·« 44 ·· ·· ’Γ liny v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Laktonizace, kterou se získá sloučenina sloučenina obecného vzorce D z výchozí sloučeniny obecného vzorce C, se obecně provádí za kyselých podmínek, například zpracováním trifluoroctovou kyselinou nebo plynným chlorovodíkem, rozpuštěným v bezvodém rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo dioxan. Otvírání laktonového kruhu sloučeniny obecného vzorce D pro získání sloučeniny obecného vzorce E se může provádět například hydrolýzou za alkalických podmínek a následnou neutralizací.
Příklady substituovaných kamptothecinů, používaných jako výchozí látky jsou popsány v literatuře (americké patentové spisy číslo 4 473692, 4 604463, 4 894956, 5 162532, 5 395939,
315007, 5 264579, 5 258516, 5 254690, 5 212317 a 5 341745, PCT přihláška vynálezu číslo US91/O8O28, US94/O6451, US90/ 05172, US92/O4611, US93/1O987, US91/O9598, EP94/O3O58 a EP95/ 00393 a evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 325247, 495432, 321122 a 540099.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného I a II, při kterém se sloučenina obecného vzorce M í-
kde Ri , Ri8 a Ri9 mají shora uvedený význam a R2o znamená atom vodíku nebo atom halogenu, kopuluje s 2-halogen-3-chinolin-
methanolem obecného vzorce N
R4 r5
R3\ I 1
1 1
R2^ N X
N • ·· · ·· • · « • · 4 »· * · « kde R2 , R3 , R4 a Rs mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce 0
kde Ri , R2 , R3 , R4 , Rs Ri 8 , Ri 9 R20 znám, a sloučenina obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce D.
a X mají shora uvedený výO se cyklizuje za získání
Ve shora uvedených procesech se skupiny symbolu Ri , R2 , R3 a R4, mohou popřípadě chránit o sobě známými způsoby (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, str. 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Vytváření sloučeniny obecného vzorce O ze sloučenin obecného vzorce M a N se provádí způsobem o sobě známým pracovníkům v oboru pod označením reakce podle Mitsunoba (Mitsunobu O. a kol., Synthesis, str. 1, 1981). Hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce N se vytěsňuje nukleofilem, jako je sloučenina obecného vzorce M nebo jejím deprotonovaným derivátem, zpracováním fosfinem, například tri feny 1fosfinem, a derivátem azodikarboxy1átu, například diazodikarboxy1átem, v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo v N,N-cíimethy 1 formamidu. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce O se s výhodou provádí v přítomnosti palladia jakožto katalyzátoru (například v přítomnosti octanu palladnatého) za zásaditých podmínek (například v přítomnosti alkalického octanu popřípadě kombinovaného s činidlem pro přenos fáze, jako je například tetrabutylamoniumbromid), v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril nebo N,N-dimethy1formamid, při teplotě 50 až 120 °C (R. Grigg a kol., Tetrahedron 46, str. 4003, 1990).
• · · ·
- 19 Sloučeniny obecného vzorce M se mohou připravovat způsobem, při kterém se
- karbonylová skupina pyridinu obecného vzorce
kde Ri a R2o mají shora uvedený význam a kde R2 4 znamená atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu, chrání acetalovou skupinou za vytvoření sloučeniny obecného vzorce F
kde Ri , R20 a R22 mají shora uvedený význam a kde Z a Z’ znamenají na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu nebo spolu dohromady vytvářejí nasycený uhlovodíkový řetězec se 2 až 4 č1eny;
-zavádí , se hydroxymethylová skupina do sloučeniny obecného vzorce F za získání sloučeniny obecného vzorce G
kde Ri , R20, R22, Z a Z’ mají shora uvedený význam;
• 4 44 4 • 4'
4
-20-: :
• 4 4 4 4 4
4
4 4«
- alkoholová skupina sloučeniny obecného vzorce G se chrání za získání sloučeniny obecného vzorce H
4<τ·
R kde Ri , R20 , R2 2 , Z a Z’ mají shora uvedený význam a R23 znamená skupinu chránící alkoholovou skupinu;
- acetalová skupina sloučeniny obecného vzorce H se zbavuje chránící skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce I’ r
I ίϊ’ k, hr h;.
l·
kde Ri , R2o, R22 a R23 mají shora uvedený význam;
- sloučenina obecného vzorce I’ se zpracovává fukciona1 izovaným alkylačním činidlem za získání 0-hydroxyesteru obecného vzorce J
kde Ri , R20, R22 a R23 mají shora uvedený význam, a Ri 7 , Ri s a Ri 9 mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce II;
- chránící skupina R23 sloučeniny obecného vzorce J se odštěpí ·· ► 9 9 4 » · 9 4
9 · 9 · « • 4
9 9 9 za získání sloučeniny obecného vzorce K
K kde Ri , Ri s , Ri9 R20 a R2 2 mají shora uvedený význam, a Ri 7 znamená skupinu ORď nebo NHRe a Rď znamená atom vodíku, skupinu nižší alkylovou, cyk]ca 1ky1ovou, nižší a 1ky1cyk1oa1ky1ovou, nižší alkenylovou, nižšía 1ky1nižší a 1koxyskupi nu nebo arylovou nebo mižšíalkylarylovou skupinu;
- sloučenina obecného vzorce K se cyklizuje za získání sloučeniny obecného vzorce L
kde Ri , Ri g, Ri 9 , R2o a R22 mají shora uvedený význam a konečně se skupina R22 sloučeniny obecného vzorce L převádí na karbonylovou skupinu za získáni sloučeniny obecného vzorce M
kde Ri , Ri s , Ri9 , R20 a R22 mají shora uvedený význam.
• · • ·
Karbonylová skupina 4-acy1-2-ha1ogenpyri dinu (připravitelného například způsobm, který popsal Lammattina J.L., J. Heterocyclic Chem. 20, str. 553, 1983) se s výhodou chrání acetalovou skupinou s výhodou cyklickou acetalovou skupinou o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, str. 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Takto získaný meziprodukt se zpracovává alkoholátem sodným nebo draselným v aprotickém rozpouštědle (například v aceton itri 1u) nebo v alkoholu, od kterého je alkoholát odvozen, při teplotě O až 100 ’C za účelem získání sloučeniny obecného vzorce F. Do součeniny obecného vzorce F se zavádí lithium do polohy 3 zpracováním aryllithiem nebo alkyllithiem ‘(například mes i ty 11 i thi em) v etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -100 až O “C. Formylační elektrofil, jako je například N,N-dimethy1formamid, se přidává do takto získaného lithiovaného meziproduktu a získaný aldehyd se ‘zpracovává po hydrolýze redukčním činidlem, jako je například borhydr i d'sodný za získání sloučeniny obecného vzorce G. Chránění alkoholové skupiny sloučeniny obecného vzorce G se provádí za o sobě známých podmínek pracovníkům v oboru za získání sloučeniny obecného vzorce H. Jakožto příklad skupin, chráních alkoholovou skupinu, se uvádějí skupiny vytvářející ethery (například skupina methylová, methoxymethy1ová, tetrahydropyranylová, 2-methoxyethoxymethy1ová, benzyloxymethy1ová, terc.butylová a benzylová, (popřípadě substituované) a estery (například formát, acetát a isobutyrát). Další příklady skupin chrání ch..primární hydroxylovou skupinu jsou uvedeny ve shora uvedené publikaci (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, str. 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce H, pro získání sloučeniny obecného vzorce I’, se provádí za selektivních podmínek, udržujících integritu skupiny R23, například zpracováním za kyselých podmínek (například kyselinou trifluoroctovou). Selektivní podmínky pro zavádění a odstraňování chránící skupiny jsou pracovníkům v oboru známy (Greene T., * 4«a4 4* «· *4 «4 « · · · · « ···· 4 4 4 * · · 4 · β 4 « • · · · · · 49 444444 •9 4 · 9 · 9 » · 9 « «4 4« · < ♦ ·
Protective Groups in Organic Synthesis, str. 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Zpracování sloučeniny obecného vzorce I’ funkc iona 1 i zovaným alkylačnírh činidlem pro získání β-hydroxyesteru obecného vzorce J je možné za použití 1 ithiumeno1átu nebo zinkového derivátu esteru karboxylové kyseliny v bezvodém aprotickém rozpouštědle například v tetrahydrofuranu. Chránící skupina R3 sloučeniny obecného vzorce J se odštěpuje pro získání sloučeniny obecného vzorce K za podmínek odstraňování chránící skupiny, známých pracovníkům v oboru. Například jestliže R23 znamená benzylovou skupinu, půspobí se na alkoholový roztok sloučeniny obecného vzorce J po přidání palladiového katalyzátoru vodíkem za tlaku 0,05 až 1 MPa. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce K, takto získané, se může provádět za kyselých podmínek (například zpracováním trifluoroctovou kyselinou, nebo plynným chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém rozpouštědle, jako je například methy1ench1orid nebo dioxan), čímž se získá β-hydroxylaktonový sedmičlenný kruh, jako ve sloučenině obecného vzorce L. Sloučenina obecného vzorce L se může převádět na pyridony obecného vzorce M, například zpracováním teplou chlorovodíkovou kyselinou nebo zpracováním trimethylsilyljodidem.
2-Halogen-3-chinolinmethanoly obecného vzorce N se mohou získat z acetanilidů obecného vzorce P
P kde R2 , R3 a R4 mají význam uvedený u sloučenin obecného vzorce I a II. Při způsobu se skupiny symbolu R2, R3 a R4 mohou popřípadě chránit o sobě známými způsoby (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, str. 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981).
• 000 ·· ·· ·· *· • 0 · ·' · · · »
Q « θ · · · 0 0 0 0
00 00 0 0 000 0 00 0 0 0 0 0 0 0 • 00 0 0 0« 0 0
Sloučeniny obecného vzorce N se pak mohou získat následujícími způsoby: aniliny obecného vzorce P se N-acetylují zpracováním acetylačním činidlem, jako je například acetanhydrid. Takto získané acetanilidy se zpracovávají při teplotě 50 až 100 °C, s výhodou při teplotě 75 °C reakčním činidlem známým pracovníkům v oboru pod označením Vilsmeyerovo činidlo (získané působením fosfory1oxych1 oř idu na N,N-dimethy1 formamid při teplotě O až 10 °C) za získání odpovídajícího 2-chlor-3-chino1inkarba1dehydu (například podle Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, str. 1520, 1981; Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, str. 2509, 1981; a Nakasimhan a kol., J.Am. Chem. Soc. 112, str. 4431, 1990). Chlor v poloze 2
2-chlor-3-chino1 inkarba1dehydů se může nahradit atomem jodu nebo bromu zahříváním produktu v inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti soli jodu nebo bromu (například jodidu sodného nebo tetrabutylamoniumbromídu). Stopa kyseliny, například koncentrované kyseliny chlorovodíkové, může být nutná ke katalyzování této konverze. 2-Halogen-3-chino1inkarba1dehydy se snadno redukují na odpovídající 2-halogen-3-chino1inmethanoly obecného vzorce N za o sobě známých podmínek pracovníkům v oboru, jako je zpracování v alkoholovém rozpouštědle (například v methanolu) borhydridem sodným při teplotě O až 40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce N se také mohou získat následujícím způsobem: Aniliny obecného vzorce P, shora definované, se.acylují reakcí s nitrilem (jako je například ch1oraceton itril nebo proionitril) v přítomnosti chloridu boritého a jiné Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo diethy1 aluminiumch1orid, v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi aprotických rozpouštědel a následnou hydrolýzou (Sugasawa T. a kol., J. Am. Chem. Soc. 100, str. 4842, 1978). Takto získaný meziprodukt se pak zpracovává ethylmalonylchloridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin . 9 ··«· · * ·« 9 9
9'9 9 9 9 ·' · * · « » ··· «·· « • · 99 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 · · β β · 6 · β 6- (6 9 9 a následně alkalickým alkoholem, jako je například methylát sodný v methanólu za získání 2-hydroxy-3-chino1inkarboxy1átu substituovaného v poloze 4. Získaný 2-hydroxy-3-chinolinkarboxylát se převádí na 2-ch1or-3-chino1 inkarboxy1át zpracováním fos fóry 1oxych1oridem. Jestliže poloha 4 chinolinu nese chlormethylovou skupinu, může se provádět nukleofilní substituce zpracováním sekundárním aminem, jako je například dimethylamin, N-methy1piperazi η, morfolin nebo piperidin. Ethyl-2chlor-3-chinolinkarboxylát se pak redukuje diisobutylaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například methy1ench1orid za získání 2-ch1or-3-chi no 1 inmethano 1u obecného vzorce N. Analogy meziproduktové sloučeniny (N) jsou v literatuře popsány (zvláště zveřejněná přihláška vynálezu PCT 95/05427).
Vynález se také týká nových průmyslových produktů a zvláště nových průmyslových produktů pro přípravu produktů obecného vzorce I nebo II; produkty obecného vzorce I’ a M jsou shora popsány.
Určité sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat ve formě farmaceuticky vhodných solí o sobě známými způsoby. Jakožto vhodné soli se příkladně bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí soli s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochlorid, sulfát , f oš’f’á'ť“, ”di f oAfáTT^KydróbromiďA n’ fťFáf [ ri é tío s organickými kyselinami, jako jsou acetát, maleát, fumarát, t7ařt^AtT^Kukč_i’h~át~~či’fr~át”,—~ lakTát , měThánsuTfonátK p~-tolTen- sulfonát, pamoát, salicylát, oxalát a stearát. Vynález se také týká použitelných solí se zásadami, jako jsou hydroxid sodný nebo draselný. Další farmaceuticky vhodné soli jsou známy z literatury (například Pharmaceuti ca 1 Salts J. Pharm. Sci. 66, str. 1, 1977).
Sloučeniny podle vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční působení — · ·»· ·· ·· ·· ·· ·· · « · ♦ · · · · • · ·-···· · · · « • φ 99 9 9 · · ·99 ··· • 9 9 9 ·· 9 9 β β β β 49 9 9 β 0 β 9 na topoizomerázu I a/nebo II a anti nádorovou účinnost. Ze stavu techniky je známo, že sloučeniny podle vynálezu mají antiparasitické a/nebo antivirové působení. Sloučeniny podle vynálezu mají tedy různé terapeutické využití. Experimentální část objasňuje farmako logické vlastnosti sloučenin podle vynálezu.
Farmako 1 og i cké vlastnosti sloučenin podle vyná 1 ezu * j sou objasněny v následujících příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční působení na topoizomerázu například typu I a/nebo II v případě savců například lidí, přičemž se podává jedincům terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.
Sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové působení. Může se jich proto používat pro ošetřování nádorů, například ná« dorů expresujících topoizomerázu, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Příklady nádorů nebo rakoviny zahrnují rakovinu jícnu, žaludku, střev, konečníku, ústní dutiny, hltanu, hrtanu, plic, tlustého střeva, prsu, dě1 ožni ho hrdla, děložní sliznice, vaječníků, prostaty, varlat, močového měchýře, ledvin, jater, pankreasu, kos’ » tí, pojivových tkání, kůže, očí, mozku a centrálního nervového systému, jakož také rakovinu štítné žlázy, leukémii, Hodginovu * nemoc, lymphom a přbuzná onemocnění mHo'dgiri'ovy'hemoci 'á~mn‘ó'r hotný myelomas.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování parasitických infekcí inhibicí hemof1age11atů (například trypanosomiázové nebo 1eishmaniázové infekce) nebo inhibicí plasmocia (například při malárii), může se jich však také používat pro ošetřování virových infekcí a nemocí.
Pro své vlastnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I a II vhodné pro farmako1ogické účely. Vynález se proto také týká
444 · 4 · 4
444 444
4
4 C « sloučenin obecného vzorce I a II jakožto léčiv a farmaceuticky vhodných adičních solí s minerálními nebo s organickými kyselinami sloučenin obecného vzorce I a II, jakož také farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku alespoň e jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo II, * Vynález se proto také táká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a II nebo její adiči ní sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič volený podle způsobu podání (jako je například podání orální, intravenozní, intraperitoneální, intramusku1ární, transdermální nebo subkutanní). Faramceutický prostředek (například terapeutický prostředek) může mít formu pevnou, kapalnou, rozpustnou v tucích nebo formu lipidických micel.
Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, jako jsou například prášky, pilulky, granule, tablety, liposomy, želatinové kapsle nebo čípky. Pilulky, tablety nebo želatinové kapsle se mohou poviékat povlaky, které jsou schopny chránit sloučeninu před působením žaludeční kyseliny nebo enzymů v žaludku po dostatečně dlouhou dobu, aby prostřčedek prošel v nestrávené formě do tenkého střeva. Sloučenina se také může podávat lokálně, například v místě nádoru. Součenina se také » může podávat ve formě s pozdrženým uvolňováním (například prostředek s pozdrženým uvo l'ňování'm“*nebo infuzní'~pumpa')TPro”‘'*vý,5 robu farmaceutických prostředků se může používat vhodných no- s i čů, j ako .jsou n^a‘přTkl_aTd^f\>7s^^r_e^TraT^vápTenat'ý7 s“t“eaT~á“t~borec‘=
·. natý, uhličitan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methy1celu1óza, natriumkarboxymethylcelulóza, po 1yviny1pyrro1 idin nebo vosk. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny podle vynálezu, mohou mít také kapalnou formu, jako jsou například roztoky, emulze, suspenze nebo prostředky s pozdrženým uvolňováním. Jakožto vhodné kapalné nosiče se příkladně uvádějí voda, organická rozpouštědla, jako jsou například glycerol nebo glykoly například póly9999
9 9 9 ·9 9 9 »99 · 9 9 »
99 9 9 9 9 9
9 9 · ··· ··« '999 9 9
9 9'9 '9 9 9 9 ethy1englyko1 a jejich směsi v různých podílech ve vodě.
Vynález se také týká použ ití sloučenin obecného vzorce I nebo II, shora charakterizovaných, pro přípravu léčiv k inhibici topoizomerázy a zvláště topoizomerázy typu I nebo typu II, léčiv určených pro ošetřování nádorů, paras itických infekcí a virových onemocnění.
Dávky sloučenin podle vynálezu pro ošetřování zmíněných nemocí a poruch se řídí způsobem podávání, věkem, hmotností a stavem ošetřovaných jedinců a stanovuje je vždy lékař. Takové množství se označuje jako množství terapeuticky účinné.
Pokud není jinak uvedeno, používají se všechny výrazy ve svém pobvyklém smyslu.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak ho však neomezují.
Příklady provedení
Příklad 1 terc.-Buty1-β-ethy1 -β-hydroxy-(8-hydroxymethy1-9-oxo-(X1H) — indo 1 i z i no [1, 2-b] chino Lin-7-y 1.) propionát,™ —— —_-™,.. --=
l.a. -_______---_-----4-Ethyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b)chinolin-14(4H,12H)on
Borhydrid sodný (14 g, 370 mmol) se přidá po částech do suspenze (S)-( + )kamptothec i nu (14 g, 40 mmol, při prav ite1ného z obchodně dostupných produktů například společnosti Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI) v methanolu (750 ml) a získaná reakční směs se opatrně zahřeje na teplotu 55 °C za získání čirého roztoku, který se míchá po dobu 16 hodin při teplotě
0 3 ΰ a O 30 3 0 3 0 3 O
,>0 • 3 3 3 3 3 3 O 3
0 3 3 Í3 3 »5 O 3 3 O 3
0 i · : 3 3 3 3 3 3 3 0 Λ 3 0 0
3 3 3 3 3 3 3 3
3i)») 3 3 0 3«) 7«
; místnosti; Rozpouštědlo se odstraní za sní zeného’ t.l aku, zbytek i se vyjme' 'do vody-( 250 ml·) ,~ neutra li zu/j e <se> přidáním kyseliny _ j _ _ , _ _ ... - _ _ . _ -____ ____________
J octově (,21'Tnl·) av nechá· se v- kMdu-*po dobu' 4'vbtrJhód(in př i ‘ teplotě '4 °C Zí skáná; suspenze ·· se *zf i 1 t ru-j e , promy je· se· postupně.
ří p studenou ' vodou , 'acetonem a -diethy letherem, čí mž se zí ská -žáda,1 ný produkt po'vysušení za sníženého tlaku v podobě bílépevné ‘· látky o teplotě tání 280 °C.
8-Formy 1oxymet hy1-7-propiony1indo1 i z ino[1,2-b]chino1in9(llH)on l· l·,
Roztok metajod istanu sodného (14 g, 65 mmol) ve vodě (140 ml) se přidá po kapkách do suspenze 4-ethyl-3,4-dihydroxylH-pyrano[3’,4’ :6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-14(4H,12H)onu (13,4 g, 38 mmol) v ledové kyselině octové (720 ml) a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody (650 ml) a získaná suspenze se míchá po dobu půl hodiny, zfiltruje se a promyje se postupně vodou, isopropy1 a 1 koho 1em a diethyletherem, čímž se získá 11,5 g žádaného produktu po vysušení za sníženého tlaku v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 200 °C (d).
-1.. c.............................................. ... .........,,......................._, terc.-Buty1-β-ethy1-β-hydroxy-(8-hydroxymet hy1-9-oxo(11H)-1-η4Ώ-1-ϊ-Ζ-ΐ-ηο4_1-,-2^-]-θΗ-ί-ηο-1-ϊ-η^-7^-Υ-1_)-Ρ-Γ-θ-Ρ-ΐ-θηΑΐ__2_a' -; η n ._:_ . ·.!!“?( i . i*. 1
Suspenze zinku (6,5 g, 100 mmol·) 'míčhaná*magnetickým míchadlem v bezvodém diethyletheru (50 ml) v prostředí argonu se aktivuje přidáním po kapkách' ch1ortrimethy1si 1ánu (O,75 ml,
5,7 mmol).-V míchání se pokračuje podobu 15 minut při teplotě místnosti, načež se réakční směs zahřeje na teplotu - zpětného V?
toku. Zahřívací lázeňlsé odstraní *a terč.-butylbromacetát (15 ml, 100 mmol) se přidá po kapkách^grych1 ostr, která zajistí udržení teploty zpětného toku. Vrátí se externí zahřívání a’ ·· ····
9 9 9 9 9 .♦··· • · · · ··· · · · · • · · · · · · .· ··· ··· • · · · · · · · ··· 9 19 99 '99 99 v zahřívání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Získaný etherový roztok činidla Reformatsky se nechá ochladit na teplotu okolí a převede se kanylou do suspenze 8-formyloxymethyl-7-propionylindolizino[1,2-b]chinolin-9(1lH)onu (1,6 g, 4,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) v prostředí argonu. Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, nechá se ochladit na teplotu místnosti a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (1OO ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 100 ml). Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí chromatografií na si 1ikagelovém sloupci za použití jako élučního činidla systému 1 až 2 % methanolu/methy1enchlorid, čímž se získá 0,64 g (31 % teorie) žádaného produktu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 146 až 149 °C.
NMR-1H (CDC13): 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1.99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se,
1H); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (d, 1H);
8,20 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR -03 (CĎCI3): 8,18; 27,90; 34.59; 45,34; 49,91; 58,55; 77.39; 82,42; 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86; 148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
IR(KBr): 764; 1016; 1157; 1580; 151; 1726.
Příklad 2
Ethyl-p-ethyl-3-hydroxy-(8-hydroxyme thyl-9-oxo-(11H)- indoli z i no[1,2-b]chinolin-7-y1)propionát
Suspenze zinku (500 mg, 7,64 mmol) a 8-formyloxymethyl7-propiony1indo1 i z i no[1,2-b]chi no 1in-9(11H)onu (400 mg, 1,15 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) obsahující 10 mg hydrochinonu se zahřeje na teplotu zpětného toku v prostředí argonu. Zahřívací lázeň se odstraní a exotermická reakce se iniciuje přidáním kapky ethylbromacetátu a malého krystalku jodu. Teplota zpětného toku se udržuje přidáváním po kapkách e t hy 1 bromace t át u (500 μΐ . -,4,48 mmol), reakční směs se posléze zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku podobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakce ukončí přidáním • 9
9999 • 9
9 • 9 9
9
999
9
9 9
999
9 β
nasyceného roztoku chloridu amonného (10 ml) a methanolu (30 ml). Získaná směs se míchá po dobu pěti minut, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se rozupustí v methylenchloridu (30 ml), promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylench 1 oř id/methano 1, 98/2), čímž se získá 230 mg . (4:9 % .teorie) žádané sloučeniny v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 157 až 161 °C.
NMR-lH (CDCI3): 0,93 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,07 (dd, 2H);
4,11 (q. 2H); 4,9 (se, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s,lH); 7,62 (t, 1H); 7,80 (t,lH); 7,90 (d, 1H); 8Z22 (d, 1H); 8,36 (s,lH).
1X0,11, izď,/z; 129,1b; 12 152,55; 155,09; 162,22; 172,59.
IR (KBr): 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750.
Příklad 3
5-Ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3 ’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion terč.-Butyl-P-ethyl-P-hydroxy-(8-hydroxymethyl-9-oxo-(11H) — i ndo 1 i z i no [ 1,2-b ] ch i no 1 in-7-y'l) prop i onát (1,45 g, 3,32 mmol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (25 ml) a zpracuje se nasyceným roztokem chlorovodíku v methylenchloridu (100 ml). Získaná reakční směs se udržuje na teplotě -20 °C po dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 662 mg (55 % teorie) žádaného produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.
·«·· ·« ·· • · · · • · · ··· • · · · · · • · · · · e ββ ee ·· · ee
NMR-ÍH (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H);
5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,90'(t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H). NMR-C13 (DMSO); 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
IR(KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Příklad 4
3-Ethyl-3-hydroxy-(8-hydroxyme t hy1-9-oxo-(11H)indolizino[1,2-b]chinolin-7-y1)propionová kyselina
Vodný roztok hydroxidu draselného (O,1N, 30 ml) se přidá do 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indo1izino[1,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dionu (500 mg, 1,38 mmol) a získaná suspenze se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin, přičemž vznikne velmi průzračný roztok, který se zfiltruje. Filtrát se okyselí na hodnotu pH 3,5 IN kyselinou chlorovodíkovou, žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a acetonem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 415 mg (79 % teorie) žádaného produktu v podobě monohydrátu o teplotě tání
165 až 167 ’C.
NMR-lH (DMSO): 0,82 (t, 3H); 2,10 (m, 2H); 2,83 (d, 2H); 3.12 (d, 2H); 3^5 (se, 1H); 4,81 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 12,15 (se, 1H). NMR-C13 (DMSO): 8.16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148.09; 153,19; 156.07; 161,22; 172.27._ _ __ _η_
IR(KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Příklad 5
MethyΙ-β-ethyl-β-hydroxy-(8-hydroxymethyl-9-oxo-(1.1H) indol izino[l,2-b]chinolin-7-yl)propionát
5-Ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’ , 4’ : 6,7]in33 • ···· ·· ·· 9 9 · 9 » ·· 9 · · · • · 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · chlorovodí kem zpětného toku sloučeniny se (50 ml),
Těkavé rozpustí v methy1ench1oridu roztokem hydroxidu sodného do 1 i zino[1,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dion (180 mg, 0,50 mmol) v suspenzi v methanolu (50 ml) se zpracovává 6N suchým v methanolu (0,5 ml) a udržuje se na teplotě až do dokonalého rozpuštění (4 hodiny) odpaří a zbytek se promyje se zředěným (O,OSN, 15 ml) a solankou (15 ml). Zbytek se čistí sloupcovou ehromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 3 % methano 1u/methy1ench1orid, vyčištěný produkt se vyjme do ethyletheru, odfiltruje se a vysuší se, čímž se získá 120 mg (58 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 163 až 166 °C.
NMR-lH (CDCI3): 0.93 (t, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,49 (s, 3H);
3,62 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7y91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
NMR-C13 (CDCI3): 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR (KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Příklad 6
Ethyl-0-ethyl-a,a-difluor-0-hydroxy-(8-hydroxymethyl-9-oxo( 11H ) indo 1 i z i no-[ 1 ,.2-b ] ch ino 1 in-7-y 1 ) propionát
Přibližně polovina celkového množství ethy lbromdifluorace tá t u ( 1 ,Smi, 1-4—mmol).S^f-o-r-fflAU-o-x^ymeXhyyXAp_r7o_pLÍ_o.ny_Li_n4o— 1 i z i no[1,2-b]chi no 1 in-9(11H)onu (2,0 g, 5,75 mmol) (získaného podle příkladu l.b.) v suspenzi v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách v prostředí argonu do suspenze zinku (1-25 g, 17,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuránu (40 ml) za teploty zpětného toku. načež se přidá zbytek celkového množství ethy1bromdif1uoracetátu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu další půl hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku • ···· 44 4« ·· ·· »4 · 4 4 4· 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4444
4 44 44 44 444 44«
4444 4 4
4 4 » 4 4 4 44 4 4 44 chloridu amonného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml ) . Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují. Zbytek se vyjme do diethyletheru (10 ml) zfiltruje se a čistí se sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methano1, 98/2), čímž se získá 664 mg (26 % teorie) žádané sloučeniny v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 20S až 209 °C.
NMR-lH (CDCI3): 0.91 (t, 3H); 1,38 (t, 3H); 2}32 (m, 2H); 4.8 (se, IH); 4,38 (q, 2H); 5,09 (d, 2H); 5,13 (dd, 2H); 7,42 (s,lH); 7,55 (t, IH); 7,72 (t, IH); 7,79 (d, IH); 8,08 (d, IH); 8.22 (s, IH)
NMR-C13 (CDCI3): 6,97; 13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96 (t); 101,27; 116,40 (t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21 (t).
IR (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
Příklad 7 '
EthyΙ-β-ethyl-β-hydroxy-(8-hydroxymet hy1-9-oxo-(1IH)indolizino[l,2-b]chinolin-7-yl)propionát
Suspenze zinku (1,25 g, 19,1 mmol), 8-methyl-7-propionylindo1 i z i no[1,2-b]chi no 1in-9(1IH)onu (500 mg, 1,43 mmol, připravitelného způsobem, který popsal W.D. Kingsburry, Tetrahedron Lett. 29, str. 6847, 1988) a octan stříbrný (250 mg, 1,5 mmol ) v be^zvod-ém—t_ef“rádiydTO-furanu—(-1-Θ—m-1-)—s-e—m-í-e-há—př-i—t-e-p-l-o-t-ěokolí v prostředí argonu po dobu 10 minut. Reakční směs se aktivuje přidáváním po kapkách molárního roztoku chlordiethy1hliníku (10 ml, 10 mmol), pak se po kapkách přidá ethylbromacetát (1,25 ml, 11,3 mmol) a získaná reakční směs se ponechává reagovat po dobu 5 hodin. Reakce se ukončí postupným přidáním ethylalkoholu (10 ml) a nasyceného roztoku vinanu sodného a draselného (10 ml). Získaná reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, zfiltruje se a zkoncentruje se za sníženého tlaku.
• 4 * · • · • 44 4
44*4 ·· »4 • · « • · ···
9 9 9 9 • « · · • 4 99 • · 4 • · · ··· ··«
99
Zbytek se vyjme do methylenchloridu (30 ml), promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methy1ench1orid/methano 1, 98/2), čímž se získá 93 mg (15 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 185 až 188 °C.
NMRJH (CDCI3); 0,91 (t, 3H); 1.17 (t, 3H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (s, 3H);
3.10 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4>6 (se, 1H); 5,25 (s, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,67 (s,lH);
7,80 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-C13 (CDCI3): 8,02; 13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,.65;‘140,33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172.91.
IR (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
Příklad 8
Terč.-butyl-β-ethyl-β-hydroxy-(8-hydroxymethy1-9-oxo- ( 11H) indol izino[1,2-b]chinolin-7-yl)propionát
Acetanhydrid (70 μΐ, 0,7 mmol) se přidá po kapkách do roztoku terc.-butyl-3-ethy1-β-hydroxy-(8-hydroxymet hy1-9-oxo(11H)indolizino[1,2-b]chinolin-7-yl )propionátu (200 mg, 0,46 mmol) a triethy1aminu (140 μΐ , 1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a získaná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 21 hodin. Těkavé složky se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního č i n i d Ta’ “sys tTému---^l“a ž~2~^%~meTEanOT-uy-me;t-hy4-e-n-c-h4-O-r_i-dzr—č-í.m.ž s e získá 152 mg žádané sloučeniny v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 195 až 196 °C.
ΝΜΚ-’Η (CDC13): 0,88 (t, 3H); 1.32 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,07 (s, 3H);
2,97 (dd, 2H); 4,8 (se, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,59 (dd, 2H); 139 (s, 1H); 7,63 (t,
1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-C13 (CDCI3): 8,02; 21,06; 27,91; 35,05; 45.58; 50,16; 59,23; 77,52; 82,26; 100j59; 124.21; 127,91; 128,10; 128J4; 128,97; 129.18; 130,68; 131,46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171.13; 171,90.
• 4 4 · ··· · « · e • 4 ·· ·· ·· ··· ··· •fi ·44-» « e
4444 <4 ·· o * * *
Příklad 9
5,12-Diethyl-4,5-d ihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7] — indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje podobným způsobem jako je popsán v příkladu 1, avšak ve stupni l.a. se používá 7-ethylj kamptothec i nu (Sawada a kol., Chem. Pharm.Bull. ,39, str. 2574,
1991) místo kamptothecinu. Žádaná sloučenina se získá v podobě živě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 270 °C.
NMR-ÍH (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q,
2H); 3,51 (d, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89 (t,
1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8;46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61.45; 73,35; 99,68;
122.61; 124.27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57;
152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Příklad 10 β-Ethy1-(12-ethyl-8-hydroxymethyl-9-oxo-(11H) indolizino[1,2-b]chinolin-7-yl)-β-hydrcxyprcpionová kyselina e Tato sloučenina se připravuje podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 4, používá se však 5,12-diethyl-4,5-dihydro,, 5-hydroxy-lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin7 7/ ~ 3 1 5 ( 4 Η , 1 3II) d jo nu in í s t o 5 - é t h y 1 - 4,5-dihydr o~- 5 - hydro xv-lH-ox, epino-[3’ , 4 ’ :6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dionu.
Získá se pevná látka mírně špinavé bílé barvy o teplotě tání 238 až 239 °C.
NMR-!h (DMSO): 0,82 (t, 3H); 1.35 (t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2.85 (d, 2H); 3,18 (d,
2H); 3,22 (q, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,00 (se, IH); 5,24 (s, 2H); 5,78 (se, 1H);
7,38 (s, IH); 7.77 (t, IH); 7.86 (t, IH); 8,18 (d, IH); 8,28 (d, IH); 12.10 (se,
IH).
· · · · • · • · · · · · • · · · ··· • · · · · · · • 1 · · · · »·* I- ·· «·
NMR-C13 (DMSO): 8.12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55.71; 76.51; 100,04;
124.22; 126,63; 127,48; 128.12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 145,59; 148,69;
152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
Příklad 11
8-Et hy1-2,3,8,9-te t rahydro-S-hydroxy-lOH,12H[1,4]d iox i no[2,3-g]oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-lC,13(15H)d i on .a.
2-Etbyl-2-(2-methoxy-4-pyridyl)-1,3-dioxolan (F)
Voda se oddesti 1ovává azeotropickým způsobem (pres noc) za použití Dean Stárkovy aparatury ze směsi 2-chlor-4-propionylpyridinu (10 g, 59 mrnol), získaného způsobem, který popsal Lamattina J.L. (J. Heterocyclic Chem. 20, str. 553, 1983), ethylenglykolu, (20 ml) a p-toluensu 1 fonové kyseliny (250 mg) v toluenu (150 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, kyselina se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a produkt se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 13,3 g (96 % teorie) surového produktu, chráněného karbonylovou skupinou, který se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku se 3 ekvivalenty methoxidu sodného v acetonitrilu až do ukončení reakce (hodnoceno chromátografií v tenkévrstvě naoxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-butylmethy1oxid/hexan (TBMO/HX) 50/50): Acetonitrilový roztok se zfltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do etheru, promyje se vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá hnědý olej, který se destiluje (70 až 75 °C, 4 Pa). Získá se 10,7 g (celkový výtěžek je 81 % teorie) produktu (F) v podobě čirého oleje.
• 9 ····· ···· • 9 99 99 9 · 9999·· • « · · 9 9 9 · •99 4 99 99 ·· ··
11.b.
2-Ethy1-2-(3-hydroxymethy1-2-methoxy-4-pyridy1)-l,3-dioxolan (G) terc.-Buty11 ithium (1,7M v pentanu, 100 ml, 170.mmol) se přidá po kapkách za použití kanyly do roztoku brommesitylenu (13 ml, 85 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě -78 °C v prostředí argonu. Získaná bílá sraženina se míchá při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny, přidá se 2-ethyl2-(2-methoxy-4-pyridy1)-1,3-dioxolan (10 g, 44,8 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 “C, po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Po opětném ochlazení na teplotu -78 °C se přidá bezvodý N,N-dimethy1formamid (100 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 16 hodin, načež podle chromatografie v tenké vrstvě na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-butylmethy1oxid/hexan (TBMO/HX) 50/50) se zjištuje dokonalé spotřebování výchozí látky. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje diethyletherem (200 ml, 50 ml, 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terč.-butylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 0/100 až 5/95 k eluci mesty1enových derivátů pak 20/80 až 50/50 k eluování produktu, čímž se získá jako meziprodukt aldehyd (7 g) . Aldehyd se rozpustí v methanolu (100 ml) a zpracuje se bóřhydridem sodným (5 g, 132 mmol) a získaná směs se míchá až do úplného spotřebování aldehydu jakožto meziproduktu (přibližně jednu hodinu), přičemž se postup reakce sleduje chromatografií v tenké vrstvě. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do etheru, promyje se vodou a solanku, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Sloupcovou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terč.-butylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 10/90 až 50/50 se získá 7 g (celkový výtě39
0 0 0 • · · · • · • · · · · · f » · 0 0
0 00 • · 1
0 <
0 0 0 0 1 0 « • 0 0 0 žek 62 % teorie) produktu (G) v podobě žlutého oleje.
.c.
2-(3-Benzyloxymet hy1-2-me thoxy-4-pyridy1)-2-ethyl-l,3-dioxolan (H)
Roztok 2-ethy1-2-(3-hydroxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)1,3-dioxo 1 anu (7 g, 30 mmol) a benzy1ch1 ořidu (5 ml, 45 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách do suspenze hydridu sodného (80% v minerálním oleji, 1,85 g, 61 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) a reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu okolí, reakce se ukončí přidáním vody (50 ml) a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (150 ml) a promyje se vodou a solankou, vysuší se a odpaří se. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-butylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 5/95 až 20/80 za získání produktu chráněného benzylovou skupinou (H), 9 g (87 % teorie) v podobě čirého oleje.
.d.
l-(3-Benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)propan-l-on (I)
2-(3-Benzy1oxymet hyl-2-me t hoxy-4-pyr idy1)-2-ethy1-1,3-d ioxolan (9 g, 27 mmol) se zpracovává kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a vodou (5 ml) na lázni o teplotě 120 °C po dobu tří hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytky kyseliny se neutralizují přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje etherem a produkt se čistí sloupcovou chromátografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-butylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 10/90 za získání 5,5 g (70 % teorie) produktu (I ) .
V') i
β i
3
Ί '7 3 O
3 7>
3 0 0 0 > ) 0 > 3 3 3 τ·) o o '> 3 d 3 o 3 0 0 3
O
O
3 >
O O 3 »1
11.e.
terč.-Butyl-β-ethyl-β-Hydróxy-β-(3-benzyloxymet hy Γ-2-methoxy4-pyridy1)propionát (J) terč. -Butyl bromace t áť (13 m 1 80 mmo 1 ) se’ př i dá po kapkách do suspenze zinku (5,3 g, 80 mmol/' aktivováno 6N kyselinou chlorovodíkovou v průběhu 10 sekund, pak' promyto postupně vodou do neutrální reakce, acetonem a’ d i ethyl e t herem) v bézvodém tetrahydrofuranu (60 ml) za teploty zpětného toku. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 10 minut po ukončeném přidávání. Přidá se roztok 1-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridyl)propan-1-onu (5,8 g, 20 mmol) v bézvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá za teploty zpětného toku po dobu další jedné hodiny. Reakce se ukončí při teplotě O °C přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a reakční směs se extrahuje di ethyletherem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terč.-butylmethyloxid/hexan (TBMO/HX) 5/95 až 10/90 za získání terč.-buty1 esteru (J) (7 g, 95 % teorie) v podobě čirého oleje ll.f. J,if ' terč.-Buty1-β-ethyl-β-hydroxy-(3-hydroxymethy1-2-methoxy4-pyridy1)propionát (R) it erc . -Buty Ι-β-e thy 1 -β-hydroxy-( 3-hydroxyniet hyl-2-meťhoxy-4-pyridyl)propionát (1 g, 2,5 mmolj se podrobí hydrogenolýze za tlaku okolí a při teplotě okolí za použití 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru (50 mg) a absolutního ethanolu jako rozpouštědla (10 ml). Jakmile je reakce ukončena (šest hodin) katalyzátor se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odapří, čímž se získá 0,7 g (90 % teorie) produktu (K)‘ dostatečně čistého pro následující syntézu.
· · · • ···· ·· ·· ·' · 4 · · · • · 4 · · · · '9 · · 4 · 4 >
• 4 4 4 ··
444 4 ·» 4 4
4 4
4·4 ·44
4 « .· 4 «
11.g.
5-Ethy1-1,5-dihydro-5-hydroxy-9-methoxyoxepino[3,4-c]pyridin3(4H)on (L) terč.-Butyl-β-ethy1-β-hydroxy-(3-hydroxymet hy1-2-methoxy-4-pyridy1)propionát (8,8 g, 28 mmol) se zpraovává kyselinou trifluoroctovou (30 ml) po dobu tří hodin při teplotě okolí. Těkavé složky se odapří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako,e luční ho činidla systému methy1ench1orid/methano 1 100/0 až 98/2 za získání čirého oleje, který po zpracování toluenem poskytuje 5,9 g produktu (L) (89 % teorie) v podobě bílých krystalů o teplotě tání 97 až 98 °C.
11. h.
5-Ethy1 -1,5-dihydro-5-hydroxyoxepino[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)dion (M)
5-Ethy1-1,5-dihydro-5-hydroxy-9-methoxyoxepino[3,4-c]pyridin-3(4H)on (0,5 g, 2,1 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 9 hodin v IN kyselině chlorovodíkové (20 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vysuší přidáním a odpařením toluenu dvakrát a nechá se přes noc za sníženého tlaku v přítomnosti oxidu fosforečného. Získaný olej se rozpustí v bezvodém acetonitrilú (5 ml) a míchá se v prostředí argonu po dobu 24 hodin. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se-získá 0,23 g- (49 % teorie) v podobě bílé pevné látky (M) o teplotě tání 118 až 119 °C.
. i .
6,7-Ethy1endioxy-2-jod-3-ch ino 1inmethano1 (N)
Používá se způsobu popsaného v litratuře (Meth-Cohn a kol., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 1520, 1981; Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 2509, 1981; a Na42 • · ♦ · · · • · · · · · ···· • · ····· 9 ·«· • · * · · · · · ·»· ··· • » · · · · · « *«·, < ·· ·· ·· ·· kasimhan a kol., J. Am. Chem. Soc. 112, str. 4431, 1990).
3,4-Ethy1endioxycetani 1 id (22 g, 113 mmol) se přidá do Vilsmeyerova reakčního činidla, získaného přidáváním po kapkách fosfory 1 oxy ch 1 or i du (71 ml, 0,77 mol) do bezvodého dimethylformamidu (23 ml, 0,28 mol), ochlazeného lázní vody a ledu a reakční směs se míchá po dobu půl hodiny v prostředí argonu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 75 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs přidá do směsi ledu a vody (300 ml) a extrahuje se methylenchloridem (5 x200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Pevná látka se suspenduje v methylenchloridu (20 ml), zfiltruje se a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 10 g (35 % teorie) 2-ch1or-6,7-ethy1endioxychi no 1 in-3-karboxa1dehydu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 222 až 224 °C. Tento meziprodukt se zpracovává jodidem sodným (30 g, 0,2 mol) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml) v acetonitrilu (150 ml) za teploty zpětného toku po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do vodného 50% tetrahydrofuranu (200 ml), zfiltruje se, promyje se tetrahydrofuranem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 12 g 6,7-ethy1endioxy-2-jodochino1 in-3-karba1dehyd.u v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 155 až 157 OC. Uvedený meziprodukt se zpracovává natriumborhydridem (2 g, 52 mmol) v methanolu (200 ml) při teplotě okolí po dobu půl hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vy-__ jme do vody a zfiltruje se. Získaná pevná látka se suší za sníženého tlaku v přítomnosto oxidu fosforečného, čímž se získá 11 g (6,7-ethy1endioxy-2-jodchi no 1in-3-y1)methano 1u v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 178 až 180 °C.
11. j.
5-Ethyl-8-(6,7-ethylendioxy-2-j od-3-ch ino1inme t hy1)-1,5-d i hydro-5-hydroxyoxepino[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)dion (O) a ·»·· ·· ·· · 99 • 9 · · * ·' · · · · • ·' · · · »β «··· • 9 ·· · 9 · · «»···· • · · · · ti · · > ·· 9 · ·' 9 9 «· ··
Diethylazodikarboxylát (570 ml, 3,6 mmol) se přidá po kapkách v průběhu pěti minut do roztoku 6,7-ethy1endioxy-2-jod-3chinolinmethanolu (400 mg, 1,79 mmol), získaného v předchozím stupni 11.i. ( 770 mg, 2,23 mmol) a trifeny1fosfinu (934 mg,
3,58 mmol) v systému bezvodý tetrahydrofuran/dimethy1su1foxid (8/1 objem/objem, 45 ml).Reakční směs se míchá v prostředí ar'* gonu při teplotě okolí po dobu 16 hodin, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v chloroformu (ÍOO ml). Zís4 kaný roztok se promyje solankou (4 x 50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 99/1 až 98/2 za získání 650 mg (66 % teorie) produktu (O) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 165 až 167 °C.
.k.
8-Ethyl-2,3,8,9-1et rahydro-8-hydroxy-1OH,12H-[ 1,4 ]dioxino[2,3-g]oxepino[3’,4’ :6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-ΙΟ,13(15H)di on
5-Ethy1-8-(6,7-ethylendioxy-2-jod-3-chinolinmet hyl) — l,5 — di — hydro-5-hydroxyoxepi no[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)di on (600 mg, 1,1 mmol), tetrabuty1amoniumbromid (352 mg, 1,1 mmol), acetát sodný (359 mg, 4,4 mmo 1) a acetát palladnatý (98 mg, 0,43 mmol) se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (40 ml) a zahříváním 'ř se udržuje na teplotě 90 °C v prostředí argonu po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se bí 1 á-sražen i na 1 oddě 1 í od ’ červenavého. roztoku. Sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku. Surový produkt se suspenduje ve vodě, zfiltruje se a suší se za sníženého tlaku oxidem fosforečným, čímž se získá 250 mg žádaného produktu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
«··· • β 9 · · · • * ····· ···· • * · * ·· ·· »»···· • ·. · · · · · &
·· · · * 99 «« 99 99
NMR-1H (DMSO): 0.91 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3.08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H);
4,45 (s, 4H); 5,19 (s, 2H); 5.47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H);
7,54 (s,lH); 7,55 (s, 1H); 8743 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36.47; 42,54; 50,52; 61,43; 64.43 (2C); 73,31; 99,07;
112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128^18; 129,74; 144.59; 145,01; 145.33; 147,63;
150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
Příklad 12
10-Benzy1oxy-5-e t hy1-4,5-di hydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]ch i nolin-3,15-(4H,13H)dion
12.a. (6-Benzyloxy-2-jodchinoli n-3-y1 ) met hano 1 (6-Benzy1oxy-2-jod-3-chi no 1in)methano 1 se připravuje podobně jako podle stupně 11.i. příkladu 11, používá se však 4benzyloxyacetani1idu místo 3,4-ethylendioxycetani1idu. Surový .produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu. 6-Benzyloxy-2ch1orchi no 1in-3-karba1dehyd, získaný jako meziprodukt o teplotě tání 180 až 182 °C (výtěžek 8 % teorie) je dostatečně čistý. Záměnou halogenu se získá 6-benzyloxy-2-jodchinolin-3karbaldehýd o teplotě tání 155 až 157 °C a jeho následnou redukcí borhydridem sodným (6-benzy1oxy-2-jodchinolin-3-yl)methanol o teplotě tání 147 až 149 ’C.
12.b.
8-(6-Benzy1oxy-2-jod-3-chinolinmethy1)-l,5-dihydroxy-5-ethy15-hydroxyoxepino[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)dion
Tato sloučenina se připravuje podobně jako podle stupně 11.j. příkladu 11, použ í vá se však (6-benzyloxy-2-jodchinolin3-y1)methanolu místo (6,7-ethy1endioxy-2-jodchino 1in-3-y1)methanolu. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání 197 až 199 °C.
» 0 0
0 0 · 0 ·
0 4 • · 4 » 0 0 » 0 0 ·
0 0
00 0 0· • 0
0.S 0 0
12.c.
10-Benzy loxy-5-ethyl-4,5-d ihydro-5-hydroxy- lH-oxepino[ 3 ’ , 4 ’ : 6,7 ] indo liz i no [ 1,2-b ] chino 1 in-3 , 15 - ( 4H ,1.3H) dion <?
Tato sloučenina se připravuje podobně jako podle stupně 11.k. příkladu 11, používá se však 8-(6-benzy1oxy-2-jod-3-chi no1in)methy1-1,5-dihydroxy-5-ethy 1 - 5-hydroxyoxepino-[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)dionu místo 5-ethy1-8-(6,7-ethy1endioxy-2-jod chinol in-3-yl)methy1-4,5-dihydro-5-hydroxy(lH,3H)oxepino[3,4c]pyridin-3,9-(4H,8H)dionu. Produktem je čirá žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMlUH (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, IH); 3.50 (d, IH);
5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, IH); 7,30-7,70 (m, 8H);
8,Ίθ (d, IH); 8,55 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122.05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; . 144,18; 144^90; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
Příklad 13 (12-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-9-oxo-(1IH)indolizino-[ 1,2-b]chi no 1 in-7-y1)-β-ethy1-β-hydroxypropionová kyselina (E)
Tato sloučenina se připravuje podobně jako podle příkladu 4, používá se však lO-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3, 15(4H,13H)di onu místo 5-ethy1-4,5-di hydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dionu. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání 171 až 173 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,80 (t, 3H); 2.00 (m, 2H); 2,85 (d, IH); 3,15 (d, IH);
4,80 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, IH); 7.30 (s, IH); 7,35-7.70 (m, 7H); 8,10 (d, IH); 8,55 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,11; 34,75; 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18 (2C); 128,26; 128,70 (2C); 129,33; 130,17; 130.47; 130,57; 136.69; 142.79; 144,17; 150;93; 156.03; 157.19; 161,20.
• · ·· · • * • · ·«·♦ « *
Příklad 14
5-Ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
10-Benzy1oxy-5-e thy l-4,5-dihydro-5-hydroxy - lH-.oxepi no-[3’4’:6,7]indo1 i z i no[ 1 ,2-b]chino 1in-3,15-(4H,13H)di on (370 mg, 0,79 mmol) se zpracovává vodíkem za tlaku okolí a při teplotě okolí za použití 10% palladia ' na uhlí jako katalyzátoru (60 mg) a trifluoroctové kyseliny jako rozpouštěd1 a (15 ml). Jakmile je reakce ukončena (šestnáct hodin) přidá se methylenchlorid (50 ml) a methanol (50 ml) do reakční směsi, katalyzátor se oddělí filtrací a těkavé složky se odapří za sníženého tlaku, čímž se získá surový žádaný produkt obsahující stopy trifluoroctové kyseliny. Tyto stopy se odstraní kodestilací .s 1,4-dioxanem. Získá se produkt v podobě oranžové pevné látky o teplotě, tání vyšší než 150 °C (d) dostatečně čisté pro následující syntézu.
NMR-lH (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, IH); 3,45 (d, IH); 5,19 (s,
2H); 5,37 (d, IH); 5,50 (d, IH); 5,98 (se, IH); 7,26 (s.lH); 7,31 (s, IH);
7,40 (d, IH); 8,00 (d, IH); 8,42 (s, IH); 10,32 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8.47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 172,11.
Příklad 15
1l-(Dimethylamino)methy1-5-ethy1-4,5-dihydro-5,10-dihydroxylH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H) dionhydrochlorid
5 . a .
11-(Dimethy1amino)methy1-5-ethy1-4,5-dihydro-5,10-dihydroxylH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]i ndo1 i z ino[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)dion ·'«'·· · · · · 9» 9 9 • · · · · · 9 9 9 9 · 9 9 999 9 9 9 9 t · 9 · · · · 9 ··« ··· • · · · · · « · ··· 4 * 99 «» ·· 99
Suspenze 10-benzyloxy-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lHoxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3, 15-(4H,13H)dionu (260 mg, 0,69 mrnol) v kyselině octové (15 ml) se zpracovává 37% vodným forma1dehydem (500 μΐ) a 40% vodným dimethy1 aminem (500 μΐ) a získaná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methy1ench1orid/methano 1 100/0 až 90/10 a následnou krystalizací z acetonitrilu za získání 102 mg žádaného produktu.
15.b.
ll-(Dimethylamino)methyl-5-ethyl-4,5-d ihydro-5,10-dihydroxylH-oxepino[3’,4’:6,7]indol i z ino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H) .d i onhydroch1or i d
Zředěná kyselina chlorovodíková (IN) se přidá po kapkách do suspenze 11-(dimethy1amino)methy1-5-ethy1-4,5-dihydro-5,10dihydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[1,2-b]chinolin-3 15-(4H,13H)dionu (102 mg) až do úplného rozpuštění. Voda se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v acetonitrilu (5 ml) a zfiltruje se, čímž se získá 103 mg žádané soli o teplotě tání 248 ’C.
NMR-lH (DMSO); 0,88 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,84 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,5 (d,
1H); 4,.73 (s, 2H); 5,25.(s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s,lH);
7,72 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,92 (se, 1H); 11.45 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44 (3C); 50,61 (2C); 61,42; 73,35; 99,19;
108,63; 122,21; 122,36; 126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76;
155,98; 157,17; 159,27; 172,06.
Příklad 16
5-Ethyl-9-fluor-4,5-d ihydro-5-hydroxy-ΙΟ-methoxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
·«·» ·* ·♦ ·» ·♦ • » ·'···< • ··· · · · · • · · « ··· «·· • · · · · ·« · · ·· ··
Tato sloučenina se připravuje ze 3-fluor-4-methoxyani1 inu způsobem podle stupně 11.i., 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s,
3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d,lH); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,72 (d,
1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68;
113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19;
155,81; 159,20; 172,06.
IR (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Příklad 17
9-Chlor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino 1 in-3,15-(4H,13H)dion
Tato -sloučenina se připravuje ze 3-chlor-4-methoxyani 1 inu způsobem podle stupně 11.i., 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 C. NMR-lH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d,
1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1K); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,10 (s,
1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82;
126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10;
155,85; 159,18; 172,03.
IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
Příklad 18
5-Ethyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indoIizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 3,4-dif 1 uorani1 inu způsobem podle stupně 11. i.. 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
to ···< ··> ·· ·* to· • to « to ' » ♦' to to to to to *' ·· · *« · ·* · * · ·· ·· ·· ······ toto to ·· « · · to· · to, «to · * toto ·.'»
NMR-lH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H);
5}25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s. 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H);
8,25 (q, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115,42; 115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.
IR(KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Pří k1 ad 19
7-Ethyl-7,8-di hydro-7-hydroxy-9H, 11Η—[1,3]dioxolo-[4,5-g]oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-9,12-(14H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 3,4-methylendioxyani1 inu způsobem podle stupně 11.i. , 11. j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je krémovitá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C. NMR-^H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H);
‘5,20 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s. 2H); 7,30 (s, 1H);
7,49 (d, 2H); 8,45 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33;
104,92; 121,76; 125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151/9;
155,90; 159,24; 172.08.
IR (KBr): 1248; 1459; 1606; 1731.
Příklad 20
9-Chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-ΙΗ-oxepinc[3’ ,4’ : 6,7]indo1 i z i no-[1,2-b]chi no 1in-3,15-(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 3-ch1or-4-methoxyani 1 i nu způsobem podle stupně 11.i., 11. j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1!! (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s,
3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s,
1H); 8,20 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
• ···· ·· * * »· 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9' • · 9 9 999 · *9 9
9 ·9 99 99 999 99 9
9,9 9 9 9 « t ««· ·.·; ·· «,' · 9 9 9 9
NMR-C13 (DMSO): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99/6; 107,44; 122/6; 127/2; 128/2; 129,25; 130,02; 130,53; 143/9; 144,37; 151/2; 153,29; 155.71; 158,98; 171.84.
IR(KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
Příklad 21
5-Ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-lO-methoxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 4-methoxyani1 inu způsobem podle stupně 11.i., 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1'H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH); 3,95 (s,
3H); 5/8 (s, 2H); 5,40 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,00 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,51 (d,
2H); 8,07 (d, IH); 8,55 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49;
122,02; 123/9; 129,59; 130,20; 130,43; 144/7; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31;
159.26; 172,07.
IR(KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Příklad 22
9,ll-Dichlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-lH-oxepino* [3 ’ , 4 ’ :6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)di on i- ' Tato sloučenina se připravuje ze 3,5-d i ch 1 oráni 1 i nu způ~ . sobem pod 1e stupně 11 . i . , 11. j . a 11.k. pří kladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-*H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH); 5,30 (s,
2H); 5,41 (d, IH); 5,55 (d, IH); 6,08 (s, IH); 7,41 (s, IH); 8,05 (s, IH); 8,21 (s,
IH); 8,91 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61/9; 73,25; 100,62; 123,55;
124,63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132/9; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88;
155,82; 159,13; 171,98.
IR(KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
• ··<· ·· ·* ·· ee ·» · · . ♦ ·' · < · · • · · · ··· · · · · • · ······ ··· ··· • · . · · · · « · »·· -* ·· ·· ·· ··
Příklad 23
5-Ethy1-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methy1 - lH-oxepino[3’ ,4’:6,7]indol i zino-[1,2-b]chi no1 in-3,15-(4H,13H)di on
Tato sloučenina se připravuje ze 3-f1uor-4-methy1ani 1 inu způsobem podle stupně 11.i., 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-*H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d,
1H); 5,21 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5,51 (d,lH); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d,
1H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00;
122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 155,85; 159z 18;
162,25; 172,02.
IR(KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Příklad 24
5-Ethy1—10—fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indol i z ino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 4-fluorani1 inu způsobem podle stupně 11.i., 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 ’C.
NMR-ÍH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,29 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q,
1H); 8,23 (q, 1H);8,68 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131z93; 144,46; 145,27; 15^60; 155,89; 159,21; 172,04. IR(KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Příklad 25 lO-Chlor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxepino-[3 ’ , 4 ’ : 6,7]indolizino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion • ·9·9 *· ·<
« · * « ·' · · · ·♦· • · · · · 9
9 · 9 9 · ♦ * 9 9' ·
Tato sloučenina se připravuje ze 4-chlorani 1 inu způsobem podle stupně 11.i., 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s,
2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d,
1H); 8,29 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96;
127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159/20;
172,04.
IR (KBr): 1069;1483; 1606; 1741.·
Příklad 26
9-Chlor-5-ethyl-10-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxep ino[3’,4’ :6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje ze 4-ch1or-3-fluorani 1 inu způsobem podle stupně 11.i., 11.j. a 11.k. příkladu 11. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 ’C. NMR-iH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H);
5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (d, 1H);
8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8/38; 36,47; 42^58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61;
159,14; 172,00.
IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743. - - Příklad 27
5,12-Diethyl-4,5-dihydro-5,ΙΟ-dihydroxy-11-morfolinomethy1-1Hoxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Tato sloučenina se připravuje z morfolinu způsobem podle příkladu 15.a. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 ’C.
• ·4·4 ♦· ·· ·4 ·♦ « 4 · · 4 4 4 4 4
4 4 4 444 4 · 4 4
4 444444 444 ·«·
4* · · 4 4' · '4
4 '4, 4 4 »« 4 4 ··
NMR-^H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, IH);
3,45 (d, IH); 3,57 (s, 4H); 4.02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,38 (d, IH); 5,52 (d, IH);
6,0 (se, IH); 7,30 (s, IH); 7,42 (d, IH); 7,95 (d, IH); 8,82 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 3,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113.78;
121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145.07; 149,24; 155,06; 156,92;
159,28; 172,08.
IR (KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
Příklad 28
5,12-Diethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-1.0-methoxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)dion . a.
5-Fluor-4-methoxy-2-propionylani 1in
Tento produkt se získá způsobem, který popsal T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi a K. Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 1OO, str. 4842 až 4852, 1978. Chlorid boritý (1M v heptanu, 156 ml, 156 mmol) se přidá po kapkách v prostředí argonu při teplotě O ’C do roztoku 3-fluor-4-methoxyani1 inu (20 g, 142 mmol) v bezvodém methy1ench1 oř idu (200 ml). Získaná růžová suspenze se míchá po dobu pěti minut, přidá se propionitril (33 ml, 420 mmol) po kapkách a následně chlorid hlinitý (20,8 g, 156 mmol) po malých částech. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, ochladí se na O C, hydrolyzuje se opatrným přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové (1OO ml) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Po ochlazení na teplotu 0 C se získá sraženina, která se odfiltruje, promyje se methy1ench1oridem a vyjme se do vody (300 ml). Vodná fáze se alkalizuje na alkalickou hodnotu pH, extrahuje se methy1ench1oridem a následně ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/heptan 1/99 až 20/80 za získání 15,3 g žluté pevné látky.
44 4
4 ' » 4 4 <
4 4 4
444 444
4
44
NMR-1 H (CDC13): 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H);
6,40 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
IR (KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b.
Ethyl-4-ethyl-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát
Roztok ethylma1 ony 1ch1 oř idu (12,9 ml, 1OO mmol) v bezvodém acetonitrilú (30 ml) sé přidá po kapkách v prostředí argonu a při teplotě O °C do roztoku 5-fluor-4-methoxy-2-propi ony 1ani 1 i nu (15,3 g, 77,5 mmol) a triethv1 aminu (13,9 ml, 100 mmol) v bezvodém acetonitrilú (110 ml). Reakční směs se nechá vrátit na teplotu okolí a roztok ethylátu sodného (připravite1ný z 1,8 g, 78 mmol sodíku v 80 ml ethanolu) se kanylou po kapkách přidá v prostředí argonu. Reakční směs se .míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do ledově chladné vody (100 ml) a míchá se po dobu dvou hodin, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethanolem a etherem. Získá se 19,4 g bílé pevné látky.
NMR-iH (DMSO): 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H);
7,15 (d,2H); 7,40 (d, 2H); 11,93(5, 1H).
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c.
Ethy1-2-ch1or-4-et hy1-7-f1uor-6-methoxy-3-chi no 1inkarboxy1át
Suspenze ethy1-4-ethy1-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3chinolinkarboxylátu (19,4 g, 0,066 mol) ve fosfory1ch1oridu (243 rol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Fosforylchlorid se oddestiluje. Reakční směs se dekantuje do ledově chladné vody a vyjme se do methylenchloridu k rozpuštění. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší sí·Μ· • 9 99 > 9 9 > 9 *99 > 9 9 «
999 '9 9 raném hořečnatým a rozpouště dlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru a nepřevedená výchozí látka (4 g) se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému * ethy1acetát/heptan 5/95 až 20/80 za získání 10,9 g bílé pevné látky.
NMR-lH (DMSO): 1,30 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H);
‘ 4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,86’(d, 2H).
IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
. d.
2-Chlor-4-ethy1-7-fluor-6-methoxy-3-chinolinmethano1
Roztok ethyl-2-chlor-4-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chino1inkarboxy1átu (10,8 g, 35 mmol) v bezvodém methylenchloridu (200 ml) še zpracuje po kapkách při teplotě okolí v inertním prostředí diisobuty1 aluminiumhydridem (1M v methylenchloridu 65 ml, 65 mmol) a zahříváním se udržuje na teplotě 40 ’C po dobu čtyř hodin. Po ochlazení na teplotu O °C se 20% vodný roztok Rochellovy soli (105 ml) a me thy1ench1oridu (200 ml) opatrně přidá a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny., de* kantuje se a promyje se třikrát vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití “ jako elučního činidla systému ethylacetát/heptan 5/95 až 50/50 za získání 6 g bílé pevné látky.
NMR-lH (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H);
5,27 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).
IR (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569,
28. e.
5,12-Diethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-lHoxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion ·*«· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · ··· · ·'· · • * · ·· · · ····»· • · · · · · · • · · ·· · · ··
2-Ch 1 or-4-ethy1-7-f1uor-6-methoxy-3-chino1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) podle stupně 11.j. příkladu 11. Získaný kopulační produkt se cyklizuje způsobem podle stupně 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-ΪΗ (CF3COOD): 1,07 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27 (m,2H); 3,44 (d, 1H);
3,54 (m, 2H); 3,91 (d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d,
1H); 7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8.31 (s, 1H).
NMR-C13 (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73;
77,93; 106,85; 109,.24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32; 141,23; 144,13;
154.79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
IR (KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Příklad 29
5-Ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l2-met hy1-ΙΗ-oxepi no*[3’ ,4’ :6 j 7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 28.b., 28.c. a 28.d. se za použití 2-acetylani 1 inu získá 2-chlor-4-methy1-3-chinolinmethanol . 2-Ch1or-4-methy1-3-chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) podle stupně 11.j. přípravy 11. Získaný kopulační produkt se cyklizuje způsobem podle stupně 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 C.
NMR AH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,80 (d, 1H); 3,55 (d,
1H); 5,27 (s, 2H); 5.42 (d. 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7,75 (t,
IH); 7,88 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8.25 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,23; 36,26; 42.36; 62,00; 7^.11; 78,65; 79,13; 79,25; 99,52;
122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00;
155,79; 159,09; 171,89.
IR (KBr): 1649; 1751; 3404.
Příklad 30
9-Chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methv 1 p i pe raz i nome t hy1 )-lH-oxepino-[3’ .4’ :6,7]indolizino-[l,2-b]57 ·· 4« • 4 4« » 4 4 » 4 4·« chinolin-3,15-(4H,13H)dion
30. a.
5-Chlor-2-chloracety1-4-methoxyani 1in v hexanu (164 ml, v prostředí argonu
Tento produkt se získá způsobem, který popsal T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi a K. Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, str.4842 až 4852, 1978. Molární roztok chloridu boritého v hexanu (164 ml, 164 mmol), ch1oraceton itri 1 (11,4 ml, 180 mmol) a molární roztok diethy1 a 1uminiumchloridu
164 mmol) se přidá po kapkách a postupně při teplotě O °C do roztoku 3-ch1or-4-methoxyani 1 i nu (23,6 g, 150 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, ochladí se na teplotu 0 °C, hydrolyzuje se opatrným přidáváním 2N kyseliny chlorovodíkové (90 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se koncentrovaný roztok uhličitanu sodného až do hodnoty pH 14. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, roztokem soli a vodou. Reakční směs se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a podpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do isopentanu, dekantuje se, nerozpuštěný podíl se vyjme do minimálního množství isopropy1etheru, přidá se isopentan k vysrážení produktu, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 17,26 g hnědé pevné látky.
NMR-1H (CDCI3): 3,S2 (s,3H) ; 4,60 (s,2H); 6,11 (s,2H): 6,78 (s,lH); 7,11 (s,lH).
30.b.
Ethy1-7-chlor-4-chlořmethy1-2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát
Roztok ethylma1 ony 1ch1oridu (17 ml, 131 mmol) se přidá po kapkách v prostředí argonu a při teplotě 0 °C do roztoku 558 ··«· ·· ·· 99 99 · · · 9 9 9 9 · 9 999 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 · ··· · 99 99 99 99 ch1or-2-ch1oracety1-4-methoxyani 1 i nu (17 g, 73 mmol) a triethylaminu (18,4 ml, 131 mmol) v bézvodém acetonitrilu (310 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě okolí a roztok ethanolátu sodného v ethanolu (připravite1ný z 1,88 g, «· 80 mmol sodíku v 90 ml ethanolu) se po kapkách přidá při teplotě O °C. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Přidá se 300 ml vody a v míchání se pokračuje po dobu 20 minut. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethano* lem a etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 16,7 g žlutavé pevné látky.
NMR-!H (CDC13): 1,31 (t,3H); 3,95 (s,3H); 4,36 (q,2H); 4,95 (s,2H); 7,46 (s,lH); 7,49 (s,lH).
30. c.
Ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethy1-6-methoxy-3-chino1inkarboxylát
Suspenze ethyl-7-chlor-4-chlormethyl-2-hydroxy-6-methoxy3-chinolinkarboxylátu (116,7 g, 50 mmol) ve fosfory1ch1 oř idu (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šestihodin. Fosfory1ch1orid se oddestiluje. Zbytek se vyjme do vody a směs se míchá po dobu 30 minut. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou až do neutrální reakce. Sraženina ” se vyjme do methylenchloridu a přidá se nasycený roztok chloridu sodného. Po filtraci vrstvou celitu se filtrát dekantuje. s Organická fáze se opět promyje nasyceným roztokem chloridu • ·sodného, vysuší síranem hořečnatým, /filtruje se a odpaří se * za sníženého tlaku. Získání se 15,88 g hnědého oleje.
NMR-1!! (CDCI3): 1,47 (t,3H); 4,08 (t,3H); 4,55 (q, 2H) ; 4,87 (s,2H); 7,35 (s,lH); 8,09 (s,lH).
30.d.
Ethyl-2,7-dich1or-6-methoxy-4-(4-methy1piperazinomethy1)3-chinolinkarboxylát ·*«· ♦ · ·· 44 *4
4*44 · 4 4 4
4 · · 444 · · · · • 4 44 «444 4«4 444
4444 4 4
4444 ·· 44 44 44
Směs ethyl-2,7-dichíor-4-chlormethyl-6-methoxy-3-chino1 inkarboxy1átu (6,9 g, 20 mmol) a me thy1piperazinu (9 ml, 80 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Po dekantování se organická fáze promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody, míchá se podobu 15 minut, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou ehromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methano 1/methy1ench1orid 5/95 až 8/92 za získání 6,7 g béžové pevné látky.
NMR-íH (CDCls): 1,45 (t,3H); 2,28 (s,3H); 2,35-2,70 (m,8H); 3,86 (s,2H); 4,04 (s,3H); 4,48 (q,2H); 7,77 (s,lH); 8,05 (s,1H).
*30. e.
2,7-Dichlór-6-methoxy-4-(4-methylpiperaz inome thyl)-3-chinoli nme t hano 1
Ethyl-2,7-dichlor-6-methoxy-4-(4-methylpiperaz inome thy1)3-chi no 1 inkarboxy1át (6 g, 14,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (120 ml). Molární roztok di isobuty1 a 1 umiňiumhydridu . * v methy1ench1oridu (60 ml, 60 mmol) se pomalu přidá. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Reakční « směs se pomalu vlije do 300 ml 20% roztoku Rochellovy soli.
Míchá se po dobu-jedné hodiny, zfiltruje se. přes celit a dekantuje se. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Pevná látka se vyjme do isopropyletheru, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá se 4,3 g žádaného produktu (80 % teorie) v podobě žluté pevné látky. NMR-iH (CDC13): 2,27 (s,3H); 2,30-2,80 (m,8H); 4,03 (s,3H); 4,08 (s,2H); 4,96 (s,2H); 5,95 (s,lH); 7,37 (s,lH); 8,05 (s,lH).
9999 • c • 9 · • · • « * 9
99 • ·9
9 999
9 9 9
9 9 9
99 <9
9 9 9
9 9 9
999 999 ·
»· »9
30. f .
9-Chlor-5-ethy1-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-1 2-(4-me thylpiperazi nomet hyl)-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indo1ί z ino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)d ion
2,7-Dich1or-6-methoxy-4-(4-methy1pi peraz inomethy1) -3-chino1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem popsaným v odstavci 11.j příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem popsaným ve stupni 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d,
1H); 3,58 (s, 4H); 4,06 (s, 5H); 5,30 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,31 (s,
TH); 7;91 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,53(50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31;
104,86; 122,32; 126,94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05;
153,17; 155,92; 159,19; 172,06.
IR (KBr): 862;'1O63; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
Příklad 31
9-Chlor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-morf o 1 inome t hy1-ΙΗ-oxep i no-[3’ ,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin-3,15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-ch1or-4-methoxyarii 1 i nu získá ethy1-2,7-dich1or-4-ch1 ořme t hy 1-6-me t hoxy-3-ch i no 1 i nkarboxy 1 át , který se zpracovává způsobem podle .příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methy1piperazinu. Následnou redukcí způsobem podle příkladu 30.e. se získá odpovídající chinolinmethanol. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způosbem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 C.
1 • ·
9 9 · · · · 9 9 · · • · O * · · · ® ··· ···
9 9 9 9 9 · · • · · · C · · · «'9 ··
NMR-ÍH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s,
4H); 3,08 (d, 1H); 3.47 (d, 1H); 4,06 (s, 5H); 5,29 (s, 2H); 5/6 (q, 2H); 6,06 (s,
1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72;
61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78;
144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07.
IR (KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Příklad 32
5-Ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-l2-(4-metby lpi peraz inomethy1)lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]-chino1in-3 , 15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití ξΐηί 1 inu získá ethy1-2-chlor-4-chlořmethyl-3-chino1 inkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methy1piperazi nu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-iH (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,32-2,60 (m, 8H);
3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (se,
1H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1735; 3424.
Příklad 33
5-Ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-piperidinomethy1-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indol i zino-[1,2-b]-chino 1in-3,15-(4H,13H)di on
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití • · · · • · • · • · *· · ··· ···· • · ····· · · · · • · ·· · · · * ··· ··· • t · · · · · · ··· 9 ·· ·· *· ·· anilinu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-3-chi no 1inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-methy1piperazi nu,, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chi no 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87 (q, 2H);
2,50 (s, 4H); 3,05 (d, IH); 3,48 (d, IH); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, IH);
5;51 (d, IH); 6,07 (se, IH); 7,75 (t, IH); 7,85 (t, IH); 8,15 (d, IH); 8,45 (d,
IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,47; 23,50; 25,-82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42;
73,35; 99,55; 122,61; 125.31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49;
144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR(KBr): 1659;4727; 3408.
Příklad 34
5-Ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-morfo1inomethy1-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití anilinu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-3-chi no 1inkarboxy1át , který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methy1piperazi nu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
4444 ··· *44
4 4
44 44
NMR-1 H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d. IH); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d, IH); 3,55 (se, 4H); 4,10 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H);
6,04. (s, IH); 7,72 (t, IH); 7,85 (t, IH); 8,16 (d,. IH); 8,47 (d, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,51; 42.57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; '
99,56; 122,64; .125,25; 127,56; 129,81; 139.55; 144,92; 148,62; 152,39; 155,89; 159,21; 172,05.
IR (KBr): 1657; 1729; 3347.
Příklad 35
5-Ethyl-lO-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methy1piperaz inome thy1)-ÍH-oxepino-[3’,4’ :6,7]indo1 i zino-[l,2-b]-chinolin-3,15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-fluorani1 inu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-6-fluor-3chino 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1 inmethano 1 u. Chi no 1inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11. j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 ’C.
NMR-!H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H);
2,50 (m, 4H); 3,07 (d, IH); 3,48 (d, IH); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d,
IH); 5,53 (d, IH); 6.05 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,77 (m, IH); 8,19 (m, 2H). .
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,51; 42,54; 45.89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32;
99.56; 122.69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145.84; 152,19; 155,90; 159,17;
172.05.
IR(KBr): 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
Příklad 36
5-Ethyl-lO-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-12-mor fo 1 i nomethy1 -1Hoxepino-[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]-chi no 1in-3,15-(4H,13H)dion ·· ♦ « «*··· · · · · • * « · · 4 · « ·····« • · · · · · 4 · • 44 ϋ · · 4 · 44 · ·
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-fluorani1 inu získá ethy1-2-ch1ór-4-chI ořmethy1-6-f 1 uor-3chino1inkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methy1piperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1!! (DMSO): 0,87 (m, 3H); 1,85 (m, 2H); 2.51 (m,4H); 3,06 (d, IH); 3,48 (d, IH); 3,56 (m, 4H); 4.05 (m, 2H); 5,34 (s. 2H); 5,40 (d, IH); 5,53 (d, IH); 6,04 (s, IH); 7.38 (s, IH); 777 (m, IH); 8.21 (m, 2H).
NMR-Cl3 (DMSO): 8,40; 36,47; 42,52; 50,59; 53,40; 56,14; 61.44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109.28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139.13-, 144.62; 145.79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734.
Příklad 37
5-Ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-met hy1-12-(4-met hy1 p i peraz i nome thyl )-lH-oxepino-[ 3 ’ , 4 6,7 ] indol izino-[ 1,2-b ] chino1in-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-f1uor-4-methy1ani 1 inu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7-fluor-6-methyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methy1pi perazi nu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chino 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyk1 i zuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 ’C.
· · • * · ·· · · • · · · · <
• i • · ··
NMR-1!! (CDC13): 1,00 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2.35 (s, 3H); 2,50 (s, 3H);
2,61 (m, 8H); 3,33 (d, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 5.17 (d,. 1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7/3 (d, 1H); 7,28 (s, 1H);
7.,99 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1747; 3430.
Příklad 38
5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1 - 12-morfolinomethy1-ΙΗ-oxepi no-[3’,4’:6,7]indolizino-[1,2-b]-chino1in-3,15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-fluor-4-methy1 ani 1 inu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethy17-fluor-6-methy1-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo Nmethy1piperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.
NMR-lH (DMSO + CDC13): 1,00 (t, 3H); 2,02 (q, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,60 (s, 4H); 3,23 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (s, 4H); 4/1 (s, 2H); 5Z44 (s, 2H); 5/7 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7;62 (s, 1H); 7/3 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
NMR-C13 (CF3CO2D): 8,35; 13,93; 16.01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54/9;
56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135/4; 138,03; 139,86; 141/0; 141,56; 147,78; 158.30; 161.87; Í78.72.
IR (KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Příklad 39
5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-piperidinome t hyl-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]i ndo1 i z i no- [ 1,2-b]-ch ino1in-3,15(4H,13H)dion to · « · · to < ····· · ·· · • to to· ·· to * to·· ··· • to » · · · · · to «to >' <· ·· ·* toto
Způsobem podle příkladu 30.a.. 30.b. a 30.c. se za použití 3-f1uor-4-methy1ani 1 i nu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7- f1uor-6-methy1 -3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo Nmethylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k.' Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 *C.
NMR-!h (CF3CO2D): 1,09 (s, 3H); 1,70 (t, 1H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H);
2.70 (s, 3H); 3,54 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4/1 (se, 2H); 5,30 (q, 2H); 5,65 (d,
1H); 5,96 (d, 1H); 6.,10 (s, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
NMR-C13 (CF3CO2D): 8,47; 16,07; 20,93; 22.18; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30;
56,12; 58,33; 64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98; 135,60; 138,29; •139,90; 141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
IR (KBr); 1605; 1657; 1728; 3399.
Příklad 40
8- Ethyl-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroxy-16-( 4-methylpiperazinome thy 1 )-10H, 12H-[1,4]dioxino[2,3-g]oxepino-[3’,4’:6,7]indolizi no-[1,2-b]-chi no 1in-10,13-(15H)dion Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použiΛí ,,3,4-ethylendioxyanilinu získá ethy1-2-chlor-4-chlormethyΙό , 7-ethy1endioxy-3-chino1inkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methylpiperazinu.Produkt se redukuje způs,obem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chino 1inmethano1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 ’C.
»· ·· ·· ·· • · a < · · t · a a a a ····· · · · * • · a> á · · ·· «»···· • · ··«· · a *·· · ·· ·· ··
NMR-!h (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,89 (q, 2H); 2/6 (s, 3H); 2,50 (m, 8H);
3,12 (d, IH); 3,50 (d, IH); 3,95 (s, 2H); 4/7 (s, 4H); 5Z19 (q, 2H); 5,43 (d, IH); 5,56 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,54 (s, IH); 7,76 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 24,80; 36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43; 73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18; 172,27; 177,00.
IR (KBr): 1656; 1743; 3422.
Pří k1 ad 4 1
9-Ch lor-5-ethyl-10-fluor-4,5~dihydro-5-hydroxy-12-morfolinomethyl-lH-oxepino-[3’ ,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-chlor-4-fluorani1 inu získá ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethyl-6-fluor-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-!h (CF3COOD): 1,09 (t, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, IH); 3,90 (d, IH);
3,98 (d, 4H); 4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, IH); 5,96 (d, IH); 6,23 (q,
2H); 8,57 (d, IH); 8,60 (s, IH); 8,85 (d, IH).
NMR-C13 (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43/1; 54/1; 55.78; 63,75; 65,11; 77,06;
128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137/1; 138,40; 139,67; 139,85;448,58; 157/4;________ _
159,74; 161,31; 178,00.
IR (KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Příklad 42
Štěpení 5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dionu
Směs 3-ethyl-p-hydroxy-(8-hydroxymethylindol i zino68 » » · 4 · · 4 • · · · · 4 • 4 »· ·· [1,2-b]chino1in-9-(1ΙΗ-οη-7-yl)propiononové kyseliny (19,5 g, 51 mrnol) a L-(-)-α-methy1benzy1 aminu (12,12 g, 100 mrnol) v absolutním ethanolu (1 litr) se zahřeje k varu, za tepla se zfiltruje a ponechá se v klidu po dobu 68 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 9,8 g bílé pevné látky. Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií na chirální stacionární fázi (Chiral HPLC na sloupci Chiral-AGP společnosti Chromtech, Stockholm, švédsko, 100x4 mm, eluční činidlo 2 % acetonitrilu v 10 mM fosfátového pufru za hodnoty pH 6,9, eluční píky v 4,5. a 7,5. minutě) vykazuje dva píky integrující 24 % a 76 % celkové plochy dvou píků. Pevná látka se vyjme do 93% ethanolu (350 ml) za teploty zpětného toku a nechá se v kludu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 4,8 g bílé pevné látky, produkující dva píky integrující 9 % a 91 % celkové plochy dvou píků za použití chirální HPLC. Pevná látka se vyjme do 50% ethanolu (48 ml) za teploty zpětného toku a ponechá se v klidů po dobu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 2,7 g bílé pevné látky produkující dva píky integrující 3 % a 97 % celkové plochy dvou píků za použití chirální HPLC. Pevná látka se vyjme do 50% ethanolu (22 ml) za teploty zpětného toku a ponechá se v klidu po dobu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 1^6 -g bílé pevné látky produkující dva píky integrující 1 % a 99 % celkové plochy dvou píků za použití chirální HPLC. Výsledná sůl, di astereomericky obohacená, se vyjme do destilované vody (20 ml) a zpracovává se kyselinou octovou (0,35 ml, 6,4 mrnol) po dobu 15 minut. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, acetonem a etherem, vysuší se ve vakuu při teplotě 80 ’C, čímž se získá
1,1 g bílé pevné látky. Tato látka se vyjme do absolutního ethanolu (55 ml), přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (11,5N, 11 ml) za získání žlutého roztoku, který se udržuje za míchání při teplotě okolí po dobu 68 hodin. Takto získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, ethanolem a etherem, • « '9 9 vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 770 mg 5ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxepino-[3’,4’:6,7]indo1 i z ino [ 1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dionu, který je enanantiomerně obohacený. Analýza chirální HPLC (sloupec Chiral-AGP, eluční činidlo 2 až 5% gradient acetonitrilu v 10 mM fosfátového pufru za hodnoty pH 6,9, eluční píky v 15. a 20. minutě) vykazuje enantiomerní nadbytek 98 %. Shora popsaný způsob se ještě jednou opakuje za náhrady (L)-(-)-α-methy1benzy1aminu D-(+)-amethy1benzy1aminem. Tímto způsobem se získá další enantiomer 5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]-indo1 i z ino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dionu.
Příklad 43
5-Ethy1-9,10-di fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(1,2,5,6-tetrahydropi r id i nome thyl)-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)d ionhydroch1 oř id
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-dif1uorani 1 inu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1ormethy1-6,7difIuor-3-chino1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 1,2,5,6-tetrahydropiridinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethano1u. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cykli.zuje způsobem, pod 1 e. ods tavce 1 1 . k . Takto .zí skaná volná zásada se suspenduje v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) a zpracuje se ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se vodou a etherem. Získá se světle oranžová pevná látka o teplotě tání 264 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,26-2,30 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 3,09 (d, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,48 (d, 1H); 3,87 (m. 2H); 5,05 (m, 2H); 5,48 (q, 2H); 5,65 (m, 2H); 5,89 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,24-8,30 (m, 1H); 8,76-8,82 (m, 1H); 10,86 (s, 1H).
• · ·· ·· ·<
9 9 ··· * * 4 · « . * · · · · · · 9 9 9
4 · · 4 4 · * 444 4*4
4 9 9 9 9 * * . 4«4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NMR-C13 (DMSO): 8,44; 22,36; 36,5; 42,7; 48,71; 50,30; 51,49; 61,42; 73,23; 100.16; 112,64; 112,83; 116,05; 120.26; 123,31; 125,29; 125,40; 131,17; 133,97;
144,15; 146,26; 146^37; 148,74; 150,52; 151,23; 153,20; 153,53; 155,99; 159,04;
172.02.
ι
IR (KBr): 662; 1064; 1268; 1452; 1523; 1598; 1652; 1743; 2936; 3027; 3418.
Příklad 44
5-Ethyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiper idinomethy1)-lH-oxepino-[3’,4’:6,7Jindolizino-[l,2-b]-chino1 i n-3,15-(4H,i3H)d i on
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-dif1uorani 1 i nu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-6,7difluor-3-chino 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem po*dle příkladu 3O.d. za použití 4-methylpiperidinu místo N-methy lpiperazinu , produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-IH (DMSO): 0,9 (m, 6H); 1,1 (m, 2H); 1,4 (m,1H); 1,55 (d, 2H); 1,85 (q,
2H); 2;1 (t, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,25 (dd, 2H); 4 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H);
6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H).
IR (KBr): 1454; 1518; 1608; 1658; 1733; 2804; 2926; 3311. „
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se vodou a etherem. Získá se živě oranžová pevná'látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
·' · 00
0· 0«> 00 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
0 0 0 000 « 9 9 9
9 · 0 9 9 9 « ·>· 00 0
0 « 0 0 0 0 0 99 9 9 «0 0 0 9 9 9 9
NMR-lH (DMSO): 0.85 (m, 6H); lz7 (m, 5H);1,85 (q, 2H); 3,15 (s, IH); 3,25 (dd,
2H); 3,3 (m, 2H); 4,9 (s, 2H); 5.45 (dd, 2H); 5,6 (s, 2H); 6,1 (s, IH); 7,4 (s, IH);
8,25 (dd, IH); 8,75 (dd, IH); 10,35 (s, IH).
IR (KBr): 1270; 1455; 1523; 1606; 1653; 1742; 2943; 3419.
Příklad 45
5-Ethy1-9,10-dif1uoro-4,5-di hydro-5-hydroxy-12-pyrrolidinomethy1)-ΙΗ-oxep ino-[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]-ch ino1in-3,15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-difluorani1 inu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl-6,7difluor-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití pyrrolidinu místo N-methylpipe• razinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se béžová pevná látka o teplotětání vyšší než 250 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,7 (s, 4H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 4H); 3,25 (dd,
2H); 4,15 (d, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, IH); 7,35 (s, IH); 8,15 (dd,
IH); 8,45 (dd, IH).
IR (KBr): 1455; 1518; 1605; 1657; 1731; 2801; 2970; 3422.
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrovárií na 40 % původního objemu a promyje se vodou a etherem. Získá se světle oranžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,1 (s, 2H); 3,25 (dd, 2H); 3,3 (m,
2H); 3,55 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 5,6 (s, 2H); 6,1 (s, IH); 7,4 (s, IH);
8,3 (dd, IH); 8,75 (dd, IH); 10,75 (s, IH).
««·« ·· «'*. ♦· ·· • · · · · · * · · · · ·· · » · φ · « · · · · · • '· · · · · · » 9.9. 9 9
IR (KBr): 1454; 1522; 1603; 1653; 1743; 2970; 3394.
Příklad 46
5-Ethyl-9,10-difluoro-4,5-d i hydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperazinomethyl)-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[1,2-b]-chino1 in-3,15-(4H,13H)di on
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-dif1uorani 1 i nu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-6,7difluor-3-chino 1 inkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. a redukuje se způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1 inmethanolu. Chino 1inmethano1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyk1 i zuje·způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 ’C.
•NMR-lH (CDCI3 + CD3OD): 0,99 (t, 3H); 2.00 (q, 2H); 2,32 (s, 3H); 3,24 (d, 1H);
3,37 (s, 1H); -3,42 (d, 1H); 4,04 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,64 (d, 1H);
7.56 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H).
NMR-C13 (CDCI3 + CD3OD): 7,87; 36,11; 42,16; 45,33; 52,67; 54,52; 56,47; 61,97; 73,26; 101,17; 110,81; 115,49; 122,93; 128,63; 139,83; 144,28; 146/0; 149,27; 151,27; 151,64; 152,31; 153,82; 156,50; 159,71; 172,56.
IR (KBr): 1607; 1656; 1732; 2795; 3411.
Příklad 47
5-Ethy1-9,ΊΟ-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-piperidinomethy1-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin-3, 15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-difluorani1 inu získá ethyl-2-chlOr-4-chlormethyl-6,7difluor-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se ·*· ·· ·· • · 9 · • · 9 99 · • · 9 · · • » ·« • *· ··
9'9 • * 9 9
9- S kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11. j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se světle zelená pevná látka o teplotě tání 266 až 268 ’C.
NMR-1H (DMSO): 0.86 (t, 3H); 1,42-1.49 (m, 6H); 1.85 (q, 2H); 2,47 (m, 4H); 3,06 (d, 1H); 3}48 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,46 (m, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 24,01; 25,8; 36,52; 42,56; 50,60; 54.29; 56,91; 61,41; 73.30; 99,81; 111,86; 115,67; 122,94; 130,10; 140,66; 144,49; 146,12; 153,18;· 155,86; 159,14; 172,03.
IR(KBr): 1258; 1452; 1517; 1607; 1661; 1731; 2950; 3480.
Příklad 48
5-Ethy1-9,10-di fluoro-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-dimethylaminomethy l-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizi no-[l,2-b]-chinolin-3,15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3,4-difluorani1 inu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl-6,7difluor-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití dimethylaminu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem pod 1 e příkladu 3O.e. za získání odpovídajícího chinoíinmethanolu. Chi no 1inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11. j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem po' dle odstavce 11.k. Získá se světle béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 270 ’C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,25 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d,
1H); 3,95 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5y46 (dd, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,14 (s,
1H); 8,42 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 14,06; 33.36; 45,44; 50,57; 61,40; 65,14; 72,05; 72,93; 73,30; 99,82; 99,95; 115,78; 115,85; 122,96; 125,01; 130,08; 140,56; 144.^4; 146,16; 155,86; 159,19; 172,.03.
IR(KBr): 1516; 1613; 1654; 1731; 3450.
- ?4 ·· ·« ·· ·· ·· * · · · A 9 9 9 « 9 9 999 9 99 9
9 9 9 9 99 9 99 9
9 '9 9 ' 9 9
9 9 9 9 9 9 9
Příklad 49
9-Chlor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-morfolinomethyl-lH-oxepino-[3’ ,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin-3,15(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-ch1or-4-methy1ani 1 i nu získá ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethy1-6-methy1-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití morfolinu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinoiinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 300 ’C.
NMR-1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,50 (s, 4H); 2,58 (s, 3H); 3,07 (d, IH); 3,46 (d, IH); 3,57 (s, 4H); 4,08 (dd, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,06 (s, IH); 7,.35 (s, IH); 8,15 (s, 1H): 8,41 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8.42; 20.57; 36,51; 42,55; 50,76; 53,46; 55,86; 61,42; 66,42; 73z29; 99,73; 122,78; 128.40; 130,10; 135,31; 136,26; 139,36 144,61; 147,79; 152,81; 155,86; 159,16; 172,04.
IR (KBr): 1613; 1657; 1736; 3432.
Příklad 50
9-Ch lor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-met hy1-12-(4-methy1piperaz inomethy1)-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indo1iz ino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-chlor-4-methy1 ani 1 inu získá ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethyl-6-methyl-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d., produkt se redukuje způsobem podle
9 99 9 · «' 9 9 9 9 9 9 • 9 .9 9 9 9· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 .9 9 9 9 9 9 99 9 99 9
9 9 9‘9 9· 9 9
999 * 9 9 99 99 99 příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem, podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání 262 až 268 ’C.
NMR-1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 2/5 (s, 3H); 2/0-260 (m, 8H); 2,60 (s, 3H); 3,05 (d, IH); 3,49 (d, IH); 4/9 (dd, 2H); 5,32 (s, 2H);.5,50 (dd, 2H); 6/5 (s, IH); 7,37 (s, IH); 8/1 (s, IH); 8/3 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 20,56; 36,50; 42,55; 45,91; 50,81; 53/0; 54,94; 55,65; 61,43; 73,29; 79.36; 99,69; 122/5; 126/2; 128,37; 129,84; 135,25; 13^.23; 139,87; 144,57; 147,75; 152,76; 155,87; 159,15; 172/4.
IR (KBr): 1607; 1658; 1733; 3424.
Příklad 51
12-BenzyImethy1aminome thy 1-9-ch lor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydřoxy-10-me thyl-lH-oxepino-[3’ ,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]-chino1in-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-chlor-4-methylani 1 inu získá ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethyl-6-methy1-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-methy1benzylaminu místo N-methy1piperazi nu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá’se žlutá pevná látka o teplotě tání 275 až 278 °C.
NMR-1H (DMSO): 0/8 (t, 3H); 1/5 (m, 2H); 2/3 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3/0 (d, IH); 3,50 (d, IH); 3,67 (s, 2H); 4/5 (dd, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,39-5,57 (dd, 2H); 6/5 (s, IH); 7,36 (m, 6H); 8/5 (s, IH); 8,31 (s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 9/0; 21/5; 37/0; 42,86; 43,23; 51.32; 55/8; 62/0; 62,88; 73,99; 80/5; 100,44; 123,47; 126,99; 127,32; 128/9; 129/7; 129,96; 130,86; 135,75; 136,84; 139,51; 140,67; 145,38; 148,54; 153,50; 156,54; 159,85: 172/3.
IR (KBr): 1609; 1655; 1729; 3395.
• ····
9 9
999 9 9 • 9 · •♦9 999
9 ·> ·♦
Příklad 52
12-(4-Benzylpiperaz inomethy1-9-ch1or-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-met hyl-ΙΗ-oxepi no-[3’,4’:6,7]indo1 i z i no- [1,2-b]-chino1in-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-ch1 or-4-methy1ani 1 i nu získá ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethy1-6-methy1-3-chino1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-benzy1piperaz i nu místo N-methylpiperazinu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání 244 až 249 °C.
NMR-1H (DMS0): 0,86 (t, 3H); 1,83 (m, 2H); 2,38-2,60 (m, 8H); 2.57 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,46 (s ,2H); 4,08 (m, 2H); 5,30 (s, 2H); 5;51 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7{30 (m, 6H); 8;16 (s. 1H); 8,40 (s, 1H).
IR (KBr): 1567; 1587; 1652; 1748; 3422.
Příklad 53
9-Chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methy1-12-piper i d i nome thyl-lH-oxepino-[3’,4’:6,7)indolizino-[1,2-b]-chinolin3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-chlor-4-methylani1 inu získá ethy1-2,7-dich1or-4-ch1 ořmethy1-6-methy 1-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-methy1piperazi nu, produkt se redukuje způsobem podle příkladu ft · · · · » · · · » · '· ι • · · ·
30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání 255 ’C (za rozkladu).
NMR-lH (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,50 (m, 6H); 1,84 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,58 (s,
3H); 3.05 (d, 1H); 3,45 (d. 1H); 4,04 (m, 2H); 5,32 (s, 2H);'5,51 (dd, 2H); 6,10 (s,
1H); 7,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8.42 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 9,11; 21.24; 24,70; 26,50; 37,20; 43,23; 51,43; 55,10; 57,21; ' 62,09; 73,99; 98,05; 100,38; 123,44; 127,10; 129,12; 130,59; 135,89; 136,91; 140,99; 145,31; 148,50; 153,52; 156,51; 159,85; 172,73.
MR(KBr): 1601; 1654; 1728; 3436.
Příklad 54 *12-(4-Benzy1p iperaz inomethy1)-5-ethy1-9-fluor-4,5-dihydro-5hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]i ndo1 i z i no-[1,2-b]-ch ino1in3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-fluorani1 inu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-6-f1uor-3chi no 1inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-benzylpiperazinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 3O.e. za získání odpovídajícího chi no 1 inmethano 1u. Chi no 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se bílá pevná látka o teplotě tání 262 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,37 (s, 4H); 2,37 (s, 4H); 3s07 (d,
1H); 3,45 (s, 2H); 3,47 (d, 1H); 4,08 (q, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,03 (s,
1H); 7,35 (m, 5H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,20 (m, 2H).
NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36,49; 42,53; 50,65; 52,82; 53yO3; 55,95; 61,41; 62,14;
72,3; 99,55; 109.31; 120,14; 120,40; 122,70; 127,05; 128.32 128,55; 128,96; 130,40; 138,42; 139,65; 144,66; 145,83; 152,15; 155,89; 159,15; 161,57; 172,02.
'ΦΦΦΦ ·Φ ·· ·· 99 • · Φ . · · Φ Φ * φ Φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ·
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ· ΦΦ· Φ ΦΦΦΦ Φ Φ • φ ΦΦ ΦΦ Φ· ··
IR (KBr): 740; 834; 1071; 1193; 1220; 1288; 1360; 1451; 1516; 1592; 1655; 1749;
2813; 2950;3434.
Příklad 55
12-(4-Benzy1ρi peraz inomethy1 ) - 5-ethy1-9-f1uor-4,5-di hydro-5hydroxy-10-methyl-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-f1uor-4-methy1ani 1 inu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy17-fluor-6-methy1-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-benzy1piperazinu místo N-methy1piperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyk'lizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se světle béžová pevná látka o teplotě tání 259 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,50 (s, 4H) 3,.06 (d,
1H); 3,36 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,47 (d, 1H); 4,07 (q, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (dd,
2H); 6,02 (s, ÍH); 7,23-7,35 (m, 6H); 7,8 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 15,45; 36,47; 42,54; 50,7; 52,84; 53,13; 55,81; 61,4;
62,14; 73,29; 99,57; 112.45; 122,61; 124,73; 127,05; 128,32; 128,96; 138,45; 139,81; 1444,68; 152,63; 155,85; 159,15; 172,02.
IR(KBr): 1013; 1069; 1169; 1241; 1266; 1475; 1577; 1594; 1655; 1744.
Příklad 56
5-Ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methyl-12-dimethylaminomethyl-lH-oxepino-[3’ ,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin3 , 1 5-(4H,13H)di on
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použi- 79 '♦··· ·« 99 9· 99 · 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9 · · · 94 44 949 449
4449 9 4 <49 9 49 99 99 99 tí 3-f1uor-4-methy1ani l i nu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy17-fluor-6-methy1-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití dimethy1aminu místo N-methy1pi perazi nu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chi no 1 inmethano 1u. Chi no 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se světle béžová pevná látka o teplotě tání 184'až 190 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1 85 (q, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,50 (s, 4H) 3,06 (d,
1H); 3,36 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,47 (d, 1H); 4,07 (q, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (dd,
2H); 6,02 (s, 1H); 7.23-7.35 (m, 6H); 7.8 (d, 1H); 8.35 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 15,45; 36,47; 42,54; 50,7; 52,84; 53,13; 55,81; 61,4;
62,14; 73,29; 99,57; 112,45; 122,61; 124,73; 127,05; 128,32; 128,96; 138,45; 139,81; 1444.68; 152,63; 155,85; 159,15; 172,02.
IR(KBr): 1013; 1069; 1169; 1241; 1266; 1475; 1577; 1594; 1655; 1744.
Příklad 57
5-Ethy1-12-diethylaminomethy1-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy10-methy1-ΙΗ-oxepi no-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-f1uor-4-methy1ani 1 i nu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7-f1uor-6-methy1-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d.- za použití diethylaminu místo Nmethy1piperaz inu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se světle béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 270 °C.
···« ·· • 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 · • 9 · · · 9 9 999 999
9 9 9 9 · 9
99 99 99 99
NMR-1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,04 (t, 6H); 1.,86 (q, 2H); 2,50 (q, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,56 (q, 2H); 3,08 (d, IH); 3,48 (d, IH); 4,11 (q, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,05 (s. IH); 7,35 (s, IH); 7,80 (d, IH); 8,36 (d, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 11,68; 11,78; 15,43; 15,57; 36,5; 42,5; 46,68; 46.,83; 46,99; 50,77; 51,85; 52,08; 61,44; 73,30; 99,60; 112,18; 112,36; 122,6; 124,6; 126,9; 127,1; 128.8; 141,45; 144,6; 148,6; 148,7; 152,65 155,9; 159,1; 160,7; 163,2;
172,1
IR(KBr): 1217; 1295; 1448; 1463; 1507; 1609; 1660; 1725; 2971; 3559.
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloriduZpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje etherem. Získá se živě žlutá pevná -látka o teplotě tání 269 až 272 ’C.
NMR-1H (DMSO): 0.87 (t, 3H); 1,34 (m, IH); 1,86 (q, 2H); 2;56 (s, 3H); 3,07 (d,
IH); 3,19 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,49 (d, IH); 4,97 (m, 2H); 5,41 (d, IH); 5,54 (d, • IH); 5,58 (s, 2H); 6,08 (s, IH); 7,42 (s, IH); 7,96 (d, IH); 8,43 (d, IH); 10,38 (s, IH).
IR(KBr): 1039; 1070; 1226; 1282; 1509; 1654; 1724; 1744; 2921; 3409; 3489.
Příklad 58
5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(4-methylfe piperidi noraet hy1)-1H-oxep i no-[ 3 ’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chino1in-3,15-(4H,13H)dion = . Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použi* tí 3-fluor-4-methylani1 inu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7-fluor-6-methy1-3-chinolinkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 4-methylpiperidinu místo N-methy1piperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 C.
• ·
• · • · ·· · ··· • · • · · ·
NMR-1H (DMSO): 1 00-0.80 (Komplex, 6H); 1,12 (q, 1H); 1,37 (s, 1H); 1,57 (d,
3H); 1.85 (q, 2H); 2,13 (t, 2H); 2.82 (s, 1H); 2,85 (s, 1H); 3,05 (d, 1H); 3,25 (s,
3H); 3,48 (d. 1H); 4.04 (q, 2H); 5.28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s,
1H); 7,36 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).
IR (KBr): 1597; 1653; 1747; 3446.
Příklad 59
5-Ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methy1-12-pyrro1 i d i — nome t hy1-lH-oxepi no-[3’ ,4’:6,7]indo1iz ino-[1,2-b]-chi no 1 i n3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použi•t í 3-f 1 uor-4-me t hy 1 an i 1 i nu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7-f1uor-6-methy1-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití pyrrolidinu místo Nmethylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1 inmethano 1u. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,72 (s. 4H); 1,85 (q, 2H); 2,57 (s, 4H); 3,05 (d, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7.,36 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
IR (Kflr): 1608; 1656; 1729; 3400.
Příklad 60
5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-(l,2,5,682 • · · · · « • ·«« • · · • · ··· * · · · · • · · · • · ·· ·· tetrahydropiridi nomethyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1iz ino[1,2b]-chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-f1uor-4-methy1ani 1 i nu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7-fluor-6-methy1-3-chino1inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 1,2,5,6-tetrahydropyridinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino 1inmethanolu. Chino 1inmethano1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce ll.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2/8 (s, 2H); 3/3 (s, 2H); 3/5 (d, 1H); 3/8 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4.12 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5.39 (d, 1H); 5/2 (d, ,1H); 5/4 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,36 (d, 1H).
IR (KBr): 1605; 1656; 1733; 3451.
Příklad 61
12-Di i sobuty 1 aminomethyl-5-ethyl-9-fluor-4,5-d ihydro-5-hydroxy-10-methy l-lH-oxepino[3’,4’: 6,7]indolizino[l,2-b]ch ino lin3,15-(4H,13H)di on
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-f1uor-4-methy1ani 1 i nu získá ethyl-2-ch1or-4-ch1 ořmethy17-fluor-6-methy1-3-chinol inkarboxylát, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití diisobuty1 aminu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinolinmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cykli83 • ·«·
4· ·4 • · • ·
• · · • ··· • · 4 · «4 · *· ·· ·· ··
4 4 · «·4 · ·· zuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,75 (d. 12H); 0,87 (t, 3H); 1.83 (m, 4H); 2,15 (d, IH); 2,48 (s, 3H); 3,06 (d, IH); 3,47 (d, IH); 4,01 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5.39 (d, IH); 5,53 (d, IH); 6.03 (s, IH); 7,37 (s, IH); 7,83 (d, IH); 8,49 (d, IH).
172 72.
IR (KBr): 1599; 1656; 1747; 2796; 3448.
Příklad 62
5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methy1pi peraz inome thyl)-lH-oxepino[3’,4’:6.7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-fluor-4-methoxyanilinu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7-fluor-6-methoxy-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethanolu. Chi no 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11 . j .' příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 274 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,47 (m, 4H); 3;06 (d, IH); 3,47 (d, IH); 4,05 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,45 (dd, -mAÍUíc 1UY7R7M 1WV7 04M ITTl
IR (KBr): 1270; 1515; 1594; 1648; 1747; 2950; 3438.
• ··«· ·· ·· ·· <· ·· · · · · «··· • · · · ··· · · · · • · >···«· «·· ··· ·· ♦ · · · β · ·«·· ·· ·« *· ··
Příklad 63
5-Et hy1 -9 - f luor-4,5-di hydro-5-hydroxy- 10-me t hoxy- 12-piper id inomet hy1-ΙΗ-oxepi no - [ 3 ’,4’ :6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]-chino1 in3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a.3O.c. se za -použití 3-fluor-4-methoxyani 1 inu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl7-f 1 uor-6-methoxy-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo Nmethylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1 inmethanolu. Chinolin.methanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se světle zelená pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,42-1,50 (m, 6H); 1.84 (q, 2H); 2,50 (m, 4H); 3,05 (d, IH); 3,48 (d, IH); 4,03 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,02 (s, IH); 7,35 (s, IH); 7,9 (d, IH) 7,99 (d, IH).
NMR-C13 (DMSO): 8,44; 24,07; 25,9; 36,54; 42,57; 50,60; 54,26; 56,40; 57,11; 61,42; 73,33; 99,17; 105,97; 113,75; 113,92; 122,21; 125,66; 129,46; 139.^3; 144,54; 144,98; 147,.94; 151,0; 152,82; 155,34; 155,89; 159,20; 172,07.
IR (KBr): 860; 1057; 1270; 1514; 1656; 1748; 2857; 2932; 3397.
* Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethano 1 ickým chlorovodíkem (2.5N. 5 ekv. ) za získání odpoví dajícího hydroch1or i du. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem. Získá se světle žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 264 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,42 (m, IH); 1,70-1,85 (m, 7H); 3,06 (d, IH); 3,33 (m, 4H); 3,47 (m, IH); 4,19 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 5,40 (d, IH); 5,54 (d, IH); 5,61 (s, 2H); 6,02 (s, IH); 7,37 (s, IH); 7,95-8,04 (m, 2H); 10,46(s, IH).
NMR-C13 (DMSO): 9,12; 22,11; 22,91; 37,63; 43,20; 52,27; 53,20; 54,00; 54,75;
57,91; 58,15; 62,12; 62,78; 73 97; 100,06; 106,96; 107,14; 114,80; 123,20; 126.^8;
• · · · * · • ···· 9 · · · • · · · · ··· ···
130,48; 134,14; 145,33; 145,48; 149,49; 149,62; 151,76; 153,84; 156,36; 156/9; 159,76; 17^.73.
IR (KBr): 1010; 1072; 1240; 1271; 1469; 1511; 1574; 1598; 1648; 1734; 2525; 2944;
3430;3507.
Příklad 64
9-Chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-lO-methoxy-12-dimethylaminomethy1-ÍH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-ch1or-4-methoxyani 1 inu získá ethyl-2,7-dichlor-4-chlormethy1-6-methoxy-3-chino1inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití dimethy1 aminu místo ,N-methy1piperazi nu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1 inmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-lH (DMSO); O;86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,29 (s, 6H); 3/6 (d. 1H); 3,42 (d,
1H); 3,98 (q, 2H); 4/5 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,32 (s,
1H); 7,82 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36.50; 42,55; 45,58; 50,62; 56,70; 57,42; 61,42; 73,29; 99,28; 104,66; 122/4; 126,92; 127,55; 129,89; 130,04; 139,19 144,20; 144,81; 151/8; 153/5; 155,91; 159,18; 172,04.
IR (KBr): 1048; 1242; 1482; 1611; 1659; 1730; 3301; 3417.
Příklad 65
9-Chlor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-piperidinomethy1-ÍH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15-(4H,13H)dionhydroch1orid
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použi• · · · ·· ·· • · • · • · · · · · ··· ··· • · · · · · • j ·· ·· ·· tí 3-ch1or-4-nethoxyani 1 i nu získá ethy1-2,7-dich1or-4-ch1 ořme thy1-6-methoxy-3-chino 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo Nmethy1pi perazi nu . Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chi nolinmethano 1u. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem-podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridů. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje -po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem. Získá se oranžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,43 (q, 1H); 1,70 (d, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,86 (m,
4H); 3,07 (d, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,47 (m, 3H); 4,20 (s, 3H); 5,00 (q, 2H); 5,41 (d,
1H); 5,54 (d, 1H); 5.62 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,31 (s,
1H).
NMR-C13 (CF3COOD): 8.44; 22,11; 24,79; 38y27; 43,51; 54,28; 56,01; 58,51; 58,75; 64,23; 77,59; 104,22; 110,49; 124,68; 129,44; 131,91; 136,61; 140,01; 141,33; 144,72; 158,25; 161,10; 161,89; 178,85.
IR (KBr): 1079; 1288; 1488; 1562; 1578; 1648; 1747; 2936; 3406.
Příklad 66
5-Ethy1-4,5-d ihydro-5-hydroxy-10-me thoxy- 1 2 - ( 1,2,5,6-1 etrahydropiperidi nomet hyl)-lH-oxepino[3’ ,4’:6,7]i ndo1 i z ino[1,2-b ] chinolin-3,15-(4H, 13H)d ionhydrochlor id
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyani 1 inu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-6-methoxy-3-chino1inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití 1,2,5,6-tetrahydropyridinu místo Nmethy1piperazi nu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethanolu. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstav• · • · · ·
- s- • · • · « • · • ·.
• · to » · · « • · · · · « • 4 • to ·· ce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/minol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydrochloridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 ’C.
NMR-lH (DMSO): 0.86 (t, 3H); 1,87 (q. 2H); 2,32 (m, 1H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (m,
3H); 3,89 (m, 8H); 4,06 (s, 3H); 5,08 (m, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,63 (q,
2H); 5,67 (d, 2H); 5,93 (d> 2H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (q, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,14 (d.
1H); 10,80 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,47; 25,97; 36;40; 42,55; 49,75; 50,25; 50,61; 52,36; 56,05; 61,44; 73,36; 98,95; 103,74; 121,99; 122,29; 124,98; 125,50; 128,84; 129,84; 131.18; 138,47; 144,63; 145,18; 150,01; 155,93; 159,24; 172,10.
IR (KBr): 827; 1065; 1228; 1289; 1592; 1653; 1746; 2363; 3373.
Příklad 67
5-Ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methyIpiperidinomethy1)-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyani1 inu získá ethy1-2-ch1or-4-ch1 ořmethy1-6-methoxy-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladů 3O.d. za použití 4-methy1piperidi nu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethanolu. Chi no 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-IH (CF3COOD): 1,17 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 1,89 (s, 1H); 2,07 (q, 2H); 2,25 (m, 2H); 3,54 (m, 3H); 3,89 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 4,19 (s, 3H); 7,94 (s, 1H); 8,10 (m, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.50 (m, 1H).
NMR-C13 (CF3COOD): 8.43; 13,79; 17,43; 20,89; 30,01; 32,85; 38,26; 43,50; 54.13; 56.09; 57.87; 58,27; 64,22; 77,57; 107,37; 110.56; 125,75 129,36; 129,42; 132,78; 136,04; 136,65; 139,91; 140,38; 144,31; 158,30; 161,94; 164,90; 178,84.
IR (KBr): 825; 1056; 1230; 1260; 1516; 1641; 1655; 1736; 2921; 3395.
Příklad 68
5-Ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methylpiperazinomet.hy.l)-lH-oxepino-[3’ .4’ :6,7]indo.l’izino-[l,2-b]-chínolin3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyani1 inu získá ethyl-2-chlor-4-chlormethyl-6-methoxy-3-chino1inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino1inmethano 1u. Chinolinmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání 215 až 219 °C.
NMR-IH (DMSO): 0.85 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (m, 4H); 2,5 (m, 4H); 3.25 (dd, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 5;3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1H);
7,3 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 9,12; 14,36; 20,08; 23.93; 46,61; 51,35; 53,58; 55,.71; 56,34; 56,73; 58,37; 62,11; 74,03; 99,62; 104,49; 122.66; 123,11; 129,54; 130,53; 131,82; 139,05; 145,3; 145,86; 150,67; 156,62; 158,71; 159,91; 172,77.
IR (KBr): 1590; 1624; 1655; 1744; 2801; 2935; 3423.
Příklad 69
5-Ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-pyrro1idinomethy1)lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinolin-3,15(4H,13H)dion • ···
Způsobem podle příkladu 30.a...30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyani 1 inu získá ethy1-2-chlor-4-chlormethy1-6-methoxy-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití pyrrolidinu místo N-methy1piperazi nu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chi no 1 inmethano 1u. Chi no 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-lH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,7 (s, 4H); 1.85 (q, 2H); 2,55 (s, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, IH); 7,35 (s, IH);
7.5 (d, IH); 7,7 (s, IH); 8,05 (d, IH).
NMR-C13 (DMSO): 9,68; 24,74; 51.8; 54,71; 55,25; 56,3; 56.87; 62,3; 62,64; 74,5;
100,14; 104,8; 104,92; 123,19; 123,45; 129,79; 130,49; 132,32; 132,50; 140,5; 145.83; 146,4; 151,27; 157,15; 159.25; 160,45; 173,3.
IR (KBr): 1255; 1516; 1535; 1613; 1655; 1735; 3438; 3762; 3830.
Příklad 70
12-(4-Benzylpiperaz i nome thyl)-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy10-methoxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]-chinó1in3,15-(4H,13H)di on
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 4-methoxyani 1 inu získá ethy1-2-chlor-4-ch1 ořmethy1-6-methoxy-3-chino1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití N-benzylpiperazinu místo N-methy1piperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chino 1 inmethanolu. Chi no 1 inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11. j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se béžová pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 ’C.
····
NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,45 (s, 2H); 2,4 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1H); 7,3 (m, 6H); 7,5 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 8 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 7,38; 49,56; 51,89; 54,46; 54,82; 54.98; 55.1; 60.1; 60,35; 61,11; 72,26; 97,86; 102,6; 102,76;; 120,9; 121; 121.2; 121.4; 126; 127.25; 127,77; 127,88; 128,76; 130,13; 130,2; 137,25; 137,36; 143,53 144,08; 148,86; 156.86; 156,95; 158,15; 171,02.
IR (KBr): 1235; 1259; 1517; 1586; 1614; 1654; 1747; 2927; 3450; 3762; 3848.
Suspenze volné zásady v absolutním ethanolu (50 ml/mmol) se zpracuje ethanolickým chlorovodíkem (2,5N, 5 ekv.) za získání odpovídajícího hydroch1oridu. Zpočátku žlutý roztok vytváří sraženinu, která se odfiltruje po zkoncentrování na 40 % původního objemu a promyje se etherem. Získá se světle žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 2,5 (s, 2H); 2,65 (m, 2H); 3 (m, 2H);
3,2 (m, 2H); 3,35 (dd, 2H); 3.35 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d,
1H); 10,45 (s, 1H).
IR (KBr): 1207; 1233; 1439; 1449; 1458; 1508; 1610; 1620; 1655; 1727; 3398.
Příklad 71
9-Chlor-5-ethyl-4,5-d i hydro-5-hydroxy-10-me thyl-12-(4-methylpiperidinomethyl)-lH-oxepino-[3’ ,.4’ :6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Způsobem podle příkladu 30.a., 30.b. a 30.c. se za použití 3-ch1or-4-methy1ani 1 i nu získá ethy1-2,7-dich1or-4-ch1 ořmethy1-6-methy1-3-chi no 1 inkarboxy1át, který se zpracovává způsobem podle příkladu 30.d. za použití piperidinu místo N-methylpiperazinu. Produkt se redukuje způsobem podle příkladu 30.e. za získání odpovídajícího chinoíinmethanolu. Chino 1inmethanoI se kopuluje se sloučeninou (M) způsobem podle odstavce 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-1H (DMSO); 0.86 (m, 6H); 1.15 (m, 2H); 1.37 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.60 (s, 3H); 2.80 (m, 2H); 3.05 (d, 1H); 3.48 (d, 1H); 4.02 (s, 2H); 5.30 (s, 2H); 5.45 (dd, 2H); 6.02 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.40 (s, 1H).
• ··· ·· * · · « · · · · • · ·. · . · • · · · ·· ·· • · · • · · · · · • · • · e ·
NMR-C13 (DMSO): 9,10; 21,28; 22,61; 31.07; 34,89; 37,18; 43,22; 54,53 56.83;
62,10; 73,94; 80,06; 100,43; 123,41; 127,08; 129,11; 130,58; 135,88; 136^89; 141,00; 145,28; 148,49; 153,51; 156,60; 159,85; 172.77; 174,05.
IR (KBr): 1605; 1657; 1734; 3342.
Příklad 72
10-Benzy1oxy-5-e t hy1-9-f1uor-4,5-d ihýdro-5-hydroxy-ΙΗ-oxep ino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H.13H)dion
Způsobem podle příkladu 11.i. se za použití 3-f1uór-4-met-: hoxyacetani 1 idu získá ethy1-2-ch1or-7-f1uor-6-methoxvchi no 1 in3-karba1dehyd, který se zpracovává nadbytkem bromidu boritého v methylenchloridu při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Získá se 2-ch1or-7-f1uor-6-hydroxychi no 1 in-3-karba 1dehyd, který se O-benzyluje v dimethy1formamidu v přítomnosti benzylbromidu a uhličitanu draselného za získání 6-benzyloxy-2-chlor-7-fluorchino1in-3-karbaIdehydu, který se redukuje borhydridem sodným v methanolu, za získání odpovídajícího chi no 1 inmethano1u. Tyto chino 1inmethano 1y se kopulují se sloučeninou (M) způsobem popsaným ve stupni 11.j. příkladu 11. Získaný kopulovaný produkt se cyklizuje způsobem podle odstavce 11.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší ne-ž 275 °C.
NMR-1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.37 (s,
2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,88 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H). ' '
Pří,klad- 7 3 , ... - . , .. ...
5-Ethyl-9-f1uor-4,5-di hydro-5,ΙΟ-dihydroxy-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion
Hydrogeno1ýzou způsobem podle příkladu 14 se ze sloučeniny podle příkladu 72 získá žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.
NMR-1H (DMSO): 0;86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s,
2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,56 (s, 1H).
···· • · · · · · • · · · · • · · · · · « · · · · * «*· · ·· ·* ♦·♦
Farmako1ogická studie produktů podle vynálezu
Test relaxační aktivity DNA indukované topoisomerázou 1
Všechny reakce se provádějí v 20 μΐ reakčním pufru, který obsahuje 50 mM Tris-HCl (hodnota pH 7,5), 50 mM chloridu draselného, 0,5 mM dithiothreitolu, 10 mM chloridu hořečnatého, 0,1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA), 30 pg/ml albuminu hovězího séra a 300 ng supersvinuté pUCl9 (Pharmacia Biotech, Orsay, Francie) s nepřidanou nebo s přidanou testovanou sloučeninou dané koncentrace. Všechny testované sloučeniny se nejdříve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo ve vodě, v případě sloučenin ve vodě rozpustných, přičemž další ředění se provádí destilovanou vodou. Konečná koncentrace DMSO nepřekračuje 1 % (objem/objem). Reakce se iniciuje přidáním jednotky DNA topoizomerázy 1 z čištěného telecího brzlíku (Life Techno1ogies/Gibco-BRL, Paisley, Spojené Království) přičemž je reakce ukončena v průběhu 15 minut při teplotě 37 °C. Reakce se ukončí přidáním 3 μΐ směsi obsahující 1 % dodecylnatriumsulfátu při 1 %, 20 mM EDTA a 500 μg/ml K proteinázy (Boehringér Mannheim, Meylan, Francie). Po další inkubaci po dobu 30 minut při teplotě 37 C se přidá 2 μΐ pufru obsahujícího 10 mM dinatriumhydrogenfosfátu, 0,3 % bromfenolové modře při 16 % Ficoll do vzorků, které se pak podrobují elektroforéze na agarových gelech při 1,2 % při 1 V/cm po dobu 20 hodin v pufru obsahujícím 36 mM Tris-HCl při hodnotě pH 7,8, 30 mM dinatriumhydrogenfosfátu, 1 mM EDTA a 2 pg/ml chlorochinu. Gely se zabarvují 2 pg/ml ethidiumbromidu a fotografují se pod ultrafialovým světlem při 312 nm zařízením spojeným s nábojem (ccd) kamerou a fluorescenční intenzita se měří za použití bioProfil analyzátoru obrazu (Vilber Lourmat, Lyon, Francie) se zřetelem na stanovení procenta relaxované DNA.
Při každém testu se supersvinutý plasmid DNA inkubuje samotný nebo s topoisomerázou 1. Reakce je ukončena v průběhu
99
9 9 • 9 ·
999 99 9 minut. Pro každou zkoušenou sloučeninu nebo kontrolu (jako kontrola se označuje samotný nosič) se supersvinutý plasmid DNA inkubuje v přítomnosti maximální zvolené koncentrace pro pokus s testovanou sloučeninou nebo s kontrolou bez enzymu nebo v přítomnosti testované sloučeniny v koncentraci 1 μΜ až 200 μΜ nebo kontroly v přítomnosti enzymu. Jak je zřejmé z tabulky I, sloučeniny podle příkladu 3 až 6 inhibují relaxaci aktivity podpořené topoizomerázou 1 způsobem závislým na koncentraci .
Tabulka I
Procento relaxované DNA
Příklad K o n 10 cent 1OO race ( μΜ) 200 500
2 97,9 78,3 73,2 51,1
3 79,9 59,9 55,0 45,7
4 99,1 82,2 67,6 32,9
9 77 , 1 33,9 29,7 20,4
10 96,9 45,4 26,2 8,7
1 1 65,0 50,3 39,8 31,0
2. Test buněčné proliferace . a) Při tomto testu se použije osm linií nádorových buněk:
VL121O (myší 1ymphocytická leukemie), HCT15 a LOVO (buněčná li- n i e” adenokarc inomu 1 i ského tlustého střeva),’ A549 (karcinom lidských plic) A172, U373 a U87 (lidský g1 i ob 1 astom). Všechny tyto buněčné linie poskytla organizace American Type Culture Cóllection (ATCC), Rockville, Md. Kultura buněk L1210 v suspenzi se kultivuje v Dulbecco modifikovaným prostředím Eagle (DMEM) (BioWhitaker, Verviers, Belgie) spolu s 10 % telecího zárodečného sera, inaktivovaného zahřátím, 2 mM glutaminu, 50 U/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomycinu. Buňky HT29 se kultivují v monovrstvových kulturátch v prostředí McCoy 5a (Gibco, «· ·· ► · · * , · · « · · · · * • * <· ·'·
Paisley, Spojené Království) spolu s 10 % telecího zárodečného sera, inaktivovaného zahřátím, 2 mM glutaminu a 50 pg/ml gentamycinu. Ostatní buňky se kultivují v Earle modifikovaném esenciálním prostředí (EMEM; Gibco, Paisley, Spojené Království) spolu s 5 % telecího zárodečného sera, inaktivovaného zahřátím, 2 mM glutaminu, 50 U/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomycinu. Všechy buněčné linie se kultivují za teploty 37 °C ve zvlhčovaném prostředí obsahujícím 95 % vzduchu a 5 % oxidu uh1 i č i t ého.
Inhibice proliferace linie nádorových buněk se stanovuje za použití testu TMT. Očkuje se 1500 L1210 buněk do kultivačního prostředí (podle potřeb buněčného prostředí) do důlků mikrodůlkové destičky (tkáňová kultura: 96 důlků, ploché dno) 24 hodin před ošetřním zkoušenou sloučeninou. Pro tyto studie odevzvy na dávku se buňky inkubují s každou zkoušenou sloučeninou nebo s jejím odpovídajícím rozpouštědlem (kontroly) po dobu 48 hodin v konečné koncentraci 1.10“10 až 1.10“4 M. Všechny sloučeniny se rozpustí těsně před použitím v dimethylsulfoxidu (DMSO) pro dosažení koncentrace 50 mM. Další ředění se provádějí v kultivačním prostředí. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu nikdy nepřekračuje 0,2 % (objem/objem). Pro kontroly se roztoky medikamentů nahrazují rozpouštědlem, které se postupně ředí stejně jako testované sloučeniny.
Po inkubační periodě se přidá značící činidlo MTT (34,5-dimethy11hiazol-2-y1]-2,5-dif eny1 tet razoliumbromid; thiaLouis, MO) v konečné konBuňky se inkubují po dobu zvhlčeném prostředí. Tento dehydrogenáze živých buněk zolová modř, Sigma M 565, Sigma, St centraci 0,3 mg/ml do každého důlku čtyř hodin při teplotě 37 °C ve stupeň umožňuje mitochondriá1 ní převést žlutou tetrazo1iovou sůl MTT na karmínové formazanové krystaly. Supernatant krystaly se rozpustí v kvatifikuje absorbancí se eliminuje a vytvořené formazanové dimethy1su1foxidu. Zabarvený roztok se při 570 nm za použití mu 11i kyvetového • · • · • · · · • · 4 • · «
I · · ·· «· • · ♦ • · · • ··· řádkovacího spektroforometru. Hodnoty proliferace se vyjadřují jako procento živých buněk ve zpracovávaném důlku, dělené živými buňkami v kontrolním důlku. Každá hodnota znamená střeď tří nezávislých testů, přičemž každý test představuje šest stanovení.
V případě ostatních buněčných linií (HCT15,.LOVO, A549, AÍ72, U373 a U87) se očkuje 1OOO až 2000 buněk do důlku mikrodůlkové destičky 24 hodin před léčebným opatřením. Inkubace se provádí s každou zkoušenou sloučeninou nebo s jejím rozpouštědlem (kontrola) po dobu 72 hodin v .konečné koncentraci 1.1Ο-10 až 1.10-6 M. Výsledky se vyjadřáují jako procento vypočtené proliferace optickou hustotou (OD) ošetřených buněk léčivem dělenou OD kontrolních buněk (buňky ošetření toliko dimethy1su1foxidem). Jak je zřelmé z tabulky II, mají testované sloučeniny inhibiční působení na proliferaci buněk závislé na dávce.
Tabulka II
Procento proliferaace buněk
Příklad Linie Koncentrace (nM)
0.1 1 10 100 1 000 10 000 100 000
3 L1210 87,22 68.92 42,64 26,85 10,83 2,H 2.20
HCT 15 86,00 84.00 58,00 44,00 18,00 9.00 13.00
LOVO 108.00 86Í00 54,00 31,00 23.00 10,00 12,00
A549 132,00 111,00 75.00 3900 35,00 10,00 11,00
A172 89.00 101.00 68.00 3700 27,00 10,00 7,00
U373 99,00 98,00 40 00 24,00 17,00 13,00 9,00
U87 108,00 85.00 42.00 23,00 15,00 5,00 6,00
\4 L1210 92.14 97,14 91,08 86,28 46,79 27,80 8,09
HCT 15 91.00 92.00 86.00 78.00 54.00 20,00 7,00
LOVO 80.00 75,00 79,00 6900 38^00 21,00 5,00
A549 71.00 76,00 71,00 56,00 36,00 22.00 12,00
A172 93Í00 92,00 98,00 97,00 44,00 31Í00 10.00
U373 86,00 85,00 89,00 63,00 30)00 16Í00 2,bo
U87 98,00 101,00 98,00 74,00 11',00 6/00 2,00
9 L1210 74.04 62,05 44,72 34 01 20,20 4,34 1,58
HCT 15 94', 00 89,00 59,00 35.00 15,00 8,00 3,00
LOVO 74,00 85,00 44,00 31,00 21.00 4,00 2,00
A549 91,00 88,00 50,00 31,00 23,00 5,00 3,00
A172 97,00 89,00 44,00 36,00 19,00 3,00 1,00
U373 89,00 69,00 24,00 18,00 8,00 3,00 1,00
U87 105,00 72.00 14.00 7,00 4.00 2.00 6.00
- 96 - • • 9 9 9 · 9 9 99 ·· • · · 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9' • · · 9 9 · · · • · «9 * ··· 999 9 9 99 ·♦
’ 10 L1210 91.51 97,94 89,28 67,32 31.51 19,78 3.65
HCT15 11 ť.00 87,00 103.00 63,00 42.00 17,00 9,00
LOVO 71,00 7600 77,00 5200 29.00 18,00 4,00
A549 71,00 76.00 71.00 56.00 3 6'00 22,00 7,00
A172 93,00 92',00 91,*00 60.00 39.00 15.00 3,00
U373 96.00 104,00 87,00 35',00 20*00 10*00 2.00
U87 96,00 79,00 89,00 17,00 6,00 5.Ó0 ; — 2*00
: ' li L1210 91.99 81,37 23.16 16,83 5,59 1,45 1,04
HCT15 71.00 63,00 45',00 23,00 12.00 9,00 9,00
LOVO 66,00 42,00 29.00 21,00 8,00 3,00 3,00
A549 82.00 44 00 29.*00 26,00 4.00 3.00 2.00
A172 95*00 53 00 47,00 39Ό0 1Í00 3;oo 2,00
U373 50.00 30,00 25.00 8.Ó0 2,00 1,00 2,00
U87 40*00 21,00 12*00 6*00 1,00 1,00 1,00
b) Při tomto testu se použije devět linií nádorových buněk: PC3, DU145 (linine buněk lidské prostaty), MCF7 a MCF7-ADR (linie buněk prsu, označení ADR se používá k naznačení že se linie upravila tak, aby byla odolná adriamyci nu), A427 (adenokarcinom lidských plic), HT29 (buněčná linie adenokarcinomu 1idského t lustého střeva), T24s, T24r (buněčná 1inie liského močového měchýře, T24r jsou kromě jiného odolné adriamycinu). Buněčné linie PC3, DU145 a A427 poskytla organizace American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Md. Buněčné linie MCF7 a MDF7-ADR laskavě poskytl Fr Jacques Soudon (Pharmacell, Paris, Francie). Buněčné linie T24s a T24r laskavě poskytl Dr Robert Kiss (Free University of Brussels, Belgie). Buňky HT29 se kultivují v monovrstvových kulturátch v 4,5 g/1 prostředí DMEM (Gibco, Paisley, Spojené Království) doplněném 10 % telecího zárodečného sera, inaktivovaného zahřátím, 2 mM glutaminu a 50 pg/ml gentamycinu. (Gibco, Paisley, Spojené Království). Ostatní buňky se kultivují v Earle modifikovaném esenciálním prostředí DMEM v množství 4 g/1 (Gibco, Paisley, Spojené Království ) spolu s 10 % telecího zárodečného sera, inaktivovaného zahřátím, 2 mM glutaminu (Gibco, Paisley, Spojené Království), 50 U/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomycinu (BioWhitaker, Verviers, Belgie). Všechy buněčné linie se kultivují za teploty 37 °C ve zvlhčovaném prostředí obsahujícím 95 % vzduchu a 5 % oxidu Uhličitého.
♦ ·· · ·· ··· ··♦ • · «· ·«
Inhibice proliferace linie nádorových buněk se stanovuje za použití WST1 kolorimetrického testu. Očkuje se 500 až 4000 buněk do kultivačního prostředí (podle potřeb buněčného prostředí) v důlcích mikrodůlkové destičky (96 důlků, ploché dno) ř 24 hodin před ošetřním zkoušenou sloučeninou. Pro tyto studie odevzvy na dávku se buňky inkubují s kažýdou zkoušenou sloučef* ninou nebo s jejím odpovídajícím rozpouštědlem (kontroly) po ’ dobu 72 hodin v konečné koncentraci 1.10-13 až 1.10-s M.
* Všechny sloučeniny se rozpustí těsně před použitím v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo ve vodě, v případě sloučenin rozpustných ve vodě. Další ředění se provádějí v kultivačním prostředí ΐ* tak, aby konečná koncentrace dimethy1su1foxidu, pokud je složkou rozpouštědla, byla 0,1 % (objem/objem). Pro .kontroly se roztoky medikamentů nahrazují rozpouštědlem, které se postupně ředí stejně jako testované sloučeniny.
Po inkubační periodě se přidá značící činidlo WST1 (4[3-(4-jodfenyl)-2-(4-nitrofenyl )-2h-5-tetrazolio-l,3-benzen) , (Boehringer, Mannheim, Německo) v konečné koncentraci 9 % do každého důlku. Buňky se inkubují po dobu dvou až čtyř hodin při teplotě 37 °C ve zvhlčeném prostředí. Tento stupeň umožňuje mitochondriální dehydrogenáze živých buněk převést oranžovou tetrazo1 iovou sůl MTTT na karmínové formazanové krystaly.
“ Získaný zabarvený roztok se kvatifikuje dvojím odečtením (při
450 a 690 nm) za použití multikyvetového řádkovacího spektro* fotometru. Výsledky se vyjadřují v tabulce koncentrací jakožto mo1/1 itr , včetně 50% inhibiční koncentrace (ICso). Jsou uvedeny v tabulce IIIA a IIIB). V případě, kdy je za číslem příkladu s jde o soli sloučeniny. Cpt, Adr a Tpt jsou zkratky pro kamphothec in, adriamycin a topotecan.
9S
9 9 9 9 • 9 9 · «9
9« 9 9
9 9
9 9 ·«· ·99
9' ··
Tabu 1 ka I I IA
PC3 DU145 A427 HT29
Př í kj ad
Cpt 10-7 4a 10-8 10-7 4o 10-8 10-84o 10-7 10-740 10-8
Adr 10-74$ 108
Tpt 10-6 </0 107 10-7 4o 10-8 10-7 4o 10-δ 10-740 10-δ
3 10-7<A> 10-8 10-8 do 10-9 10-94o ιο-δ 10-74o 10-8
16 <10-13 10-10 40 10-9 10-1340 10-12 10-84o 10-9
17 10-8 do 10-9 10-12 40 10-11 10-114o 10-10 10-8 do 10-9
18 10-134o 10-12 10-9 4o 1Ó-10 10-114o 10-10 10-840 10-9
lí> 10-8 í/l? 10-9 10-9 <ío 10-10 10-104o 10-9 1Ó-84o 10-9
20 <10-13 10-104O 10-11 10-1340 10-11 10-840 10-9
Žl 10-8 do 10-9 10-8 4o 10-9 10-1140 10-10 10-74o 10-8
11 10-7 4o 10-8 1Ó-8 4o 10-9 10-94o ÍÓ-δ 10-74o 10-8
13 <10-13 10-10 40 10-11 10-1240 10-13 10-δ do 10-9
14 10-10 do 10-11 10-840 10-9 10-94o 10-S 10-74o 10-8
25 10-9 do 10-8 10-9 <ťo 10-10 10-lOdo 10-9 10-84o 10-9
26 10-8 do 10-9 1Ó-9 <to 10-10 10-104Ο 10-9 Í0-104o 10-11
28 10-8 do 10-9 10-10 4o 10-11 10-10do 10-9 lÚ-8dto 10-7
25 10-13do 10-12 10-9 4o 10-10 10-114o 10-ÍÓ 10-840 10-9
34 10-9 do 10-10 1Ó-8 4o 10-9 10-94o ÍO-Š 10-74o 10-8
37 10-740 10-8 10-8 do 10-9 10-Ó4o 10-3 10-7 do 10-8
38 ' 10-7 do 10-8 10-840 10-9 10-940 10-8 10-7 do 10-8
39 10-7 do 10-8 10-7 40 10-8 10-94o 10-Έ 10-84o 10-9
39š 10-7 4o 10-8 10-8 4o 10-9 10-9 do lb-~8 10-74o 10-8
42 10-7 4o 10-8 10-84o 10-9 10-940 10-8 10-8 4o 10-9
44s 10-8 4o 10-7 10-840 ÍÓ-7 10-7 do 10-8
49 10-7 do 10-8 10-8 40 1Ó-9 10-1140 10-10 10-8 do 10-9
Sů 10-8 do 10-7 10-10do 1Ó-11 10-δ do 10-7 10-74o 10-8
53 10-7 4o 10-8 10-8 4o 10-9 10-94o 10-8 10-7 do 10-8
54 10-7 4o 10-8 10-8 40 10-9 10-84o 10-7 10-74o 10-8
57 10-940 10-1Ó 10-94o 10-δ 10-7<do 10-8
57s 10-7do 10-8 10-84o 10-7 10-84o 10-7
58 10-74o 1Ó-8 10-940 10-10 10-840 10-9 10-7áo 10-8
58s 10-7 zfo 10-8 10-9 40 10-10 10-94o 10-8 10-8do 10-9
59 10-7 do 10-8 10-8 do 10-9 10-δ4ο 10-7 10-740 10-8
59s 10-8 do 10-7 - - , „ 10-94o ιο-δ ... 10-84o 4 0-9
60 10-7 do 10-8 10-94o 10-10 10-94o 10-10 10-84o 10-9
63 10-7 40 10-8 10-84o 10-9 t0-94o 10-1 10-74o 10-8
63š~ 10-84o 10-7 10-84o 10-7 10-840 10-7
64 10-7 4o 10-8 10-104o 1Ó-11 10-940 10-S 10-84o 10-9
65 10-8 do 10-7 10-84o 10-7 10-74o 10-8
67 10-84o 10-9 10-94o 10-δ 10-7<do 10-8
·< ··
I · « » · ··· » · · · · * · · ♦ • · · · · · ♦ · «· «·
Tabulka IIIB
Př í kj ad MCF7 MCF7-ADR T24S T24R
Cpt 10-6 do 10-7 10-8 Jo 10-9
Adr 10-5 Jo 10-6 >10-4
Tpt 10-5 do 10-6 10-5 do 10-6
3 10-6 Jo 10-7 10-7 Jo 10-8
12 10-6 do 10-7 10-7 Jo 10-8
16 10-7 do 10-8 10-8JO 10-9
17 10-7 do 10-8 10-13do 10-12
l8 10-7 do 10-8 10-8 Jo 10-9
19 10-7 do 10-8 10-9jo 10-10
22 10-6 do 10-7 10-8 Jo 10-9
23 10-7 do 10-8 10-9Jo 10-10
25 10-6 do 10-7 10-8JO 10-9
26 10-6 do 10-7 10-8 do 10-9
28 10-7 do 10-8 10-8do 10-9
39s 10-6 Jo 10-7 10-8 jo 10-9 10-7 jo 10-8
42 10-6 do 10-7 10-8JO 10-9
43 <10-13 10-7 do 10-8
44 10-7 Jo 10-8 10-7 jo 10-8
44s 10-8 Jo 10-9 10-8JO 10-9
45 10-8 do 10-9 10-7 jo 10-8
45s 10-13JO 10-12 10-7 do 10-8
49Š 10-8 do 10-9 10-7do 10-8
57 10-6 Jo 10-7
57s 10-lOjo 10-9 10-8do 10-9
59 10-6 do 10-7
Š9š 10-lOjo 10-9 10-8 do 10-9
61 10-7Jo 10-8 10-6 jo 10-7
63s 10-9 do 10-10 10-7do 10-8
66 10-8do 10-9 10-7 do 10-8
67 10-6 do 10-7
71 10-6 <ío 10-7 10-7 jo 10-8 10-7 Jo 10-8
Průmyslová využitelnost ‘ Nové analogy kamptothec inu mající ant i pro 1-i ferat i vní aktivity pro četné linie rakovinových buněk a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Claims (10)

  1. v racemické nebo v enantiomerní formě nebo v jakékoliv kombinaci těchto forem, přičemž znamená
    Ri skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, halogenalkylovou, a 1koxya1ky1ovou nebo a l ky 11hioa1ky1ovou skupinu,
    R2 , Rs a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkenylovou, kyanoskupinu, kyanoa1 kýlovou skupinu, nit roskup i nu, nitroa1ky1ovou skupinu, amidoskupinu, amidoa1kylovou skupinu, hydrazinoskupinu, hydrazinoalkýlovou skupinu, azidoskupinu, nižší azidoa1kylovou skupinu, skupinu (CH2 )mNR6 R7 , (CH2 )mOR6 , (CfolmSRó, ( CH2 ) m CO2 Ró ,
    - (CH2 )mNR6C(O)R8 , (CH2)mC(O)Rs , (CH2 )«OC{0)R« ,
    O(CH2 )mNReR7 , OC(O)NR6R7, OC (O) (CH2 )mC02 Re nebo (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)rnOC(O)[N=X], kde znamená [N=X] heterocyk1 ickou skupinu se 4 až 7 členy s atomem dusíku, který je členem heterocyklické skupiny a X znamená zbylé členy, které jsou nutné k doplnění heterocyklické skupiny, volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH, atom dusíku, skupinu NR9 a CORio, nebo R2, R3 a R4
    101 »··· ·* ·· ··..**. • 9 · »99 9 ·.· · · φ 9) 9 9' 9 9 9 ·' *' *' * * * • 9 '9 9 9 ·' »' • 9 9 9 9 ·'·' *· znamenají na sobě nezávisle arylovou nebo arylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami na ary lovem nebo hěterocyklíčkem podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxya1ky1ovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxya1ky1ovou skupinu nebo R2 a R3 nebo vytvářejí spolu dohromady řetězec se 3 nebo 4 členy, ve kterém jsou prvky řetězce voleny ze souboru zahrnujícího skupinu CH, CH2, atom kyslíku, síry a dusíku a skupinu NR9,
    Rs atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou , alkylovou, a 1koxyskupinu, skupinu a 1koxya1ky1ovou, alky 1thioalkylovou, cyk1oa1ky1ovou, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu kyanoalkylovou, a 1ky1 sulfony 1 a 1kylovou, hydroxya1ky1ovou, nitroskupinu, skupinu (CH2)mC(O)Rs, (CH2)mNR6C(O)Rs, ,(CH2 )mNR6R7 , (CH2 )mN(CH3 ) (CH2 )nNRe R7 , (CH2 )mOC(O)Rs , (CH2 )mOC(O)NR6R7 , (CH2 )mS(O)qRl 1 , ( CH2 ) m P ( O ) Rl 2 Rl 3 , (CH2 )2P(S)Ri 2 Rl 3 nebo (CH2)n[N=X] , OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkylovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém nebo heteroarylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, skupinu halogenalkylovou, hydroxya1ky1ovou, alkoxyskupinu a a 1koxya1ky1ovou skupinu,
    Re a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, a 1ky1aminoa1ky1ovou, aminoalkylovou, cyk1oa1ky1ovou, cykloa1ky1 a 1ky1ovou, alkenylovou, alkoxyalkylovou, ha 1ogena1ky1ovou, popřípadě
    102 • · ♦ · . · < . · ♦ • · substituovanou arylovou nebo ary 1 a 1ky1ovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny 'ze souboru zahrnují čího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupi nu, ami noskupi nu, a 1ky1aminoskupi nu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxya1ky1ovou skupinu,
    Rs
    Ra atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupi nu, a 1ky1aminoa1ky1ovou skupinu, aminoalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, nižší alkenylovou, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkyovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupi nu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu
    Ri o atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a a 1koxya1ky1ovou skupinu,
    103 » ·· · ·· » · · » · ··· » · · « ·· ·· ··* ···
    Ri i alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu (CH2)mORi4, (CH2 ) rn SRí 4 , (CH2 ) 2 NRi 4 Ri 5 nebo (CH2)m[N=X]
    Ri 2 a Ri 3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo aminoskupinu,
    Ri 4 a Ri s na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    Ri6 atom vodíku nebo skupinu OR21 ,
    Ri 7 skupinu ORď nebo NRó R7 ,
    Ri 8 a Ri 9 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
    R2o atom vodíku nebo atom halogenu,
    R21 atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu CHO nebo
    C(O) (CH2 )mCH3 , m celé číslo O až 6, η 1 nebo 2 q celé číslo O až 2 a [N=X] heterocyk1 ickou skupinu se 4 až 7 členy a X znamená zbylé členy, které jsou nutné k doplnění heterocyklické skupiny, volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH, atom dusíku, skupinu NR9 a CORio,
    104 • ···· toto toto ·* *· ·· · · to to · to · to • · ·· ··· · · · · • · totto toto ·· · to · · ·· ·· · · ♦ · · · ··· · ·· ·· ·· ·· alkylovou skupinou nebo podílem a a 1koxyskupinou nebo podílem se vždy míní nižší alkylová skupina nebo podíl, nižší alkoxyskupina nebo podíl . . . . - a její farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a II, kde znamená
    R2 atom vodíku nebo halogenu,
    R3 atom halogenu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu,
    R4 atom vodíku,
    Ri 6 atom vodíku,
    Ri s , Ri 9 a R2 o atom vodíku a její farmaceuticky vhodné soli
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I a II, kde znamená Rs aminoalkylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 2 uve'dený význam a její farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 volená ze souboru zahrnujícího 5-ethyl-9,10-difuoř-4,5-di hydro-5-hydroxy-12-(1,2,5,6-tetrahydropiridinomethy1-1H-oxepino[3’ ,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dionhydrochlorid,
  5. 5-ethyl-9,10-difuor-4,5-d i hydro-5-hydroxy-1 2 — (4-methy1piper i d inomethy1)-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
    5-e t hy 1-9,10-difuor-4,5-d i hydro-5-hydroxy - 12-pyrrol i d inome t hy 1 ÍH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9,10-difuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperaz inome thyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9,10-difuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-piperidinimet hy1-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    105 ···· »4 · · • · · • · · · · • · · • · · • 4 9 9
    99 99 « · · • · 9 ··« ··« • · .·· 99
    5-ethy1-9,lO-difuor-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-dimethylaminomethyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)di on,
    9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-morf o 1 inome thyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(4-methy1p i peraz i nome thyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinol in-3, 15(4H,13H)dion,
    12-benzylpiperazinomethyl-9-chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    12-(4-benzylpiperaz inomethy1)-9-chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5hydroxy-10-met hy1-1H-oxepino[3’,4’:6,7]indol i z ino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    9- chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-piperidinomethy1-1H-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-315 (4H, 13H)'dion,
    12-(4-benzylpiperazinomethyl)-5-ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5hydroxy-1H-oxepi no[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinol in-3 , 15 (4H, 1 3H) d ion ,
    12-(4-benzylpiperazinomethyl)-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5hydroxy-10-methy1-ÍH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]chino 1 in-3 , 15(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-dimethy1aminomethyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
    5-ethy1-12-di ethy1aminomethy1-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy10- methyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(4-methylp i per idi nomethy1)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chino1 in-3,15(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-met hy1-12-pyrroli d i — nome thyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1iz ino[1,2-b]chino1in106 • 9 * · ,·♦ 9 · · · 9 · · · • · 9 9 4 9 9 9 9 9 · • · · · ·· · · 9 · ♦ 9 9 9
    9 9 · 9 · · · ·
    9 99 · 9 9 9 9 9« 9-9
    3,15(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(1,2,5,6tet rahydrop ir idinomethyl)-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6, 7 ] i ndo1 i zino[ 1,2b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    12-d i i sobutylaminomethyl-5-ethyl-9-fluor-4,5-d i hydro-5-hydroxy- 10-me thy 1-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]chinolin3,15(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-met hoxy-12-(4-methylpiperaz inomethy1)-lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino[1,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)di on,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-piperidinomethyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    9-chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-dimethylaminomethy1-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin3,15(4H,13H)dion, ’9-chlor-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-piperidinome thyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dionhydrochlorid,
    5-ethy1-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(1,2,5,6-tetrahydrop i r id i nomet hy1-ΙΗ-oxep ino[3’ ,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)d ionhydroch1or i d,
    5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methylpiperidinomethyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
    5-et hy1-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methy1pi peraz i nome thy1)-lH-oxepi no[3’,4’:6,7 ] indol i z ino[1,2-b]chino1in-315(4H,13H)dion,
    5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-pyrro1idinomethy1lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)d i on,
    12-(4-benzylpiperazinomethyl)-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy- 10-me t hoxy-ΙΗ-oxep i no[3’,4’:6,7]indo1 i z i no[1,2-b]chinol in-3 , 15(4H,13H)d ion,
    9-chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(4-methy11
    - 107 • fc··· ·· *· • · * · · · • · · · ··· • · · · · · • · · · · «·» · ·· ·· ·· ·· • · · » · * • · · · · · • · ·* ·» pi per id inomet hyl)-lH-oxepino[3’,4’ :6,7]indolizino[l,2-b]chino1 in-3,15(4H,13H)dion,
    10-benzy1oxy-5-ethy1-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxepino-, [3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]ch ino1in-3,15(4H,13H)dion, 5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion a její farmaceuticky vhodné soli.
    5. Sloučenina podle nároku 1 volená ze souboru zahrnujícího 5-ethyl-9,10-difluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-12-(4-methylpiperidinomethyl-lH-oxepino[3’,4’: 6,7 ]indo1 i z ino[1,2-b]chino1in-315(4H,13H)dion,
    5-ethy1-12-d imethy1aminomethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy10-met hyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-315(4H,13H)dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methyl-12-(4-methylpiper idinomethy1-ΙΗ-oxepino[3’ , 4 ’ : 6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chino1 in-3,15(-4H, 13H)dion,
    5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-pyrrolidinome thyl-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)díon,
    9-chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-piperidinomethy 1-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    5-ethyl-4,5-d ihydro-5-hydroxy-10-methoxy-12-(4-methylpiperidinomethyl)-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion,
    9-ch1or-5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-10-methy1-12-(4-methy1piper idinomet hy1)-ΙΗ-oxepino[3’,4’ : 6,7]indo1 i z ino[1,2-b]chino1in-3,15(4H,13H)dion, a její farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I a II nebo její farmaceuticky vhodné soli jakožto léčivo.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se
    - 108 ΦΦΦΦ ♦ · φφ φ φ φ · » Φ ΦΦΦΦ
    Φ Φ Φ Φ Φ « φ φ φ φ a • φφ φφ • · φ Φ • φ·· φφφ φφ φφ t ί m , že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I a II nebo její farmaceuticky vhodné soli . - . - . — — —
  8. 8. Použití sloučenina podle nároku 1 až 5 pro přípravu protinádorového léčiva.
  9. 9. Použití sloučenina podle nároku 1 až 5 pro přípravu protivirového léčiva.
  10. 10. Použití sloučenina podle nároku 1 až 5 pro přípravu protiparazitického léčiva.
CZ0220599A 1996-12-20 1997-12-05 Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ299795B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615774A FR2757514B1 (fr) 1996-12-20 1996-12-20 Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ220599A3 true CZ220599A3 (cs) 1999-09-15
CZ299795B6 CZ299795B6 (cs) 2008-11-26

Family

ID=9498938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0220599A CZ299795B6 (cs) 1996-12-20 1997-12-05 Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léciv a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0946567B1 (cs)
JP (2) JP3576175B2 (cs)
KR (1) KR100516874B1 (cs)
CN (1) CN1097056C (cs)
AR (1) AR008543A1 (cs)
AT (1) ATE248177T1 (cs)
AU (1) AU734485B2 (cs)
BR (1) BR9714170A (cs)
CA (1) CA2275351C (cs)
CZ (1) CZ299795B6 (cs)
DE (1) DE69724453T2 (cs)
DK (1) DK0946567T3 (cs)
ES (1) ES2206761T3 (cs)
FR (1) FR2757514B1 (cs)
HU (1) HUP9904210A3 (cs)
MX (1) MXPA99005776A (cs)
MY (1) MY119473A (cs)
NO (1) NO326464B1 (cs)
NZ (1) NZ335939A (cs)
PL (1) PL188181B1 (cs)
PT (1) PT946567E (cs)
RU (1) RU2194051C2 (cs)
UA (1) UA57758C2 (cs)
WO (1) WO1998028305A1 (cs)
ZA (1) ZA9711129B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768431B1 (fr) * 1997-08-29 2000-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation
FR2790261B1 (fr) 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation
US6291676B1 (en) * 1999-03-03 2001-09-18 University Of Kentucky Research Foundation Water-soluble derivatives of camptothecin/homocamptothecin
US6207832B1 (en) * 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
AU3455100A (en) * 1999-05-28 2000-12-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Process for the preparation of 2-halo-3-(3-quinolyl)propionic acid derivatives
US6372906B1 (en) 2001-04-12 2002-04-16 University Of Pittsburgh Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
US6723853B2 (en) 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
AU2003225642A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Fluorous Techonologies Inc Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs
AR046579A1 (es) * 2003-11-12 2005-12-14 Smithkline Beecham Corp Compuesto cristalino de topotecan, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para prepararlo y su uso para preparar dicha composicion farmaceutica
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
EP1794127A1 (en) * 2004-09-21 2007-06-13 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Novel processes for the production of useful intermediates
CN102746314B (zh) * 2011-04-18 2016-07-06 华东师范大学 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
CN116514849B (zh) * 2022-01-28 2025-06-06 遵义医药高等专科学校 一种鬼臼毒素拼接奎宁衍生物及其应用
WO2023232145A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 华东师范大学 一种高喜树碱类小分子及其应用
WO2024230752A1 (zh) * 2023-05-08 2024-11-14 甘李药业股份有限公司 喜树碱衍生物、接头、配体-药物偶联物及其医药用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0615547B2 (ja) * 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
AU716377B2 (en) * 1995-06-21 2000-02-24 Ipsen Pharma S.A.S. New analogues of camptothecin, preparation processes, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9904210A3 (en) 2000-09-28
KR20000069608A (ko) 2000-11-25
AR008543A1 (es) 2000-01-19
CA2275351C (fr) 2008-10-14
FR2757514B1 (fr) 1999-02-12
ATE248177T1 (de) 2003-09-15
AU5326598A (en) 1998-07-17
KR100516874B1 (ko) 2005-09-26
PL334125A1 (en) 2000-02-14
DE69724453D1 (de) 2003-10-02
DE69724453T2 (de) 2004-06-09
PT946567E (pt) 2004-01-30
JP2001505922A (ja) 2001-05-08
PL188181B1 (pl) 2004-12-31
CN1097056C (zh) 2002-12-25
NZ335939A (en) 2000-04-28
EP0946567B1 (fr) 2003-08-27
HUP9904210A2 (hu) 2000-05-28
EP0946567A1 (fr) 1999-10-06
CN1241191A (zh) 2000-01-12
NO326464B1 (no) 2008-12-08
NO992998L (no) 1999-08-18
RU2194051C2 (ru) 2002-12-10
ES2206761T3 (es) 2004-05-16
JP2004115535A (ja) 2004-04-15
UA57758C2 (uk) 2003-07-15
JP3576175B2 (ja) 2004-10-13
DK0946567T3 (da) 2003-12-22
HK1024695A1 (en) 2000-10-20
ZA9711129B (en) 1999-05-03
CA2275351A1 (fr) 1998-07-02
AU734485B2 (en) 2001-06-14
WO1998028305A1 (fr) 1998-07-02
MXPA99005776A (es) 2004-08-31
FR2757514A1 (fr) 1998-06-26
CZ299795B6 (cs) 2008-11-26
NO992998D0 (no) 1999-06-18
BR9714170A (pt) 2000-02-29
MY119473A (en) 2005-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100440838B1 (ko) 캄프토테신의신규동족체,그의제조방법,그의의학용도및그를포함하는제약조성물
US6632946B2 (en) Tetracyclic analogues of camptothecins, their preparation processes, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP2004123756A6 (ja) カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
CZ220599A3 (cs) Analogy kamptothecinu, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CZ209299A3 (cs) Prodrogy a analogy komptothecinu a jejich použití jako léčiv
US5981542A (en) Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
RU2190613C2 (ru) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6797715B1 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6815546B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
IL128044A (en) 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION
MXPA99005768A (en) Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111205