CN101544651B - 多取代吡啶酮化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮的合成方法,该方法以烟酸的衍生物为起始原料,烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物;吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物;内酯环还原成二醇化合物;酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮。本发明具有反应步骤短,收率高,合成原料简单便宜,易纯化等优点,特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物,完全能满足工业化生产需要。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体地说是利用烟酸的不同衍生物合成4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮的方法,以及合成过程中合成出的一系列新化合物。
背景技术
吡啶酮类化合物是一类较新的合成药物,它具有多方面的生物活性,如抗炎、抗肿瘤、镇痛和治疗帕金森症等,这类药物至今已开发的有50多种,尚有30余种还处于临床前研究阶段,是一类有巨大潜力的新型药物。因此,此类化合物的合成及其活性研究已经引起了人们的极大兴趣。其中,4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮是合成天然抗肿瘤药物喜树碱的一个重要中间体,有关它的合成方法已有多篇文献报道:
Org.Biomol.Chem.,2006,4,498-509.US20060189807提供了以下合成路线:
该合成方法总共经过9步合成到目标产物,由于其步骤太多,路线太长,而且多次要经过柱层析提纯产物,所以造成合成成本高,因此没有经济优势。
J.Org.Chem.1994,59,5120-5121提供了以下合成路线:
该合成方法虽然只用了4步就合成到目标产物,但是由于所用原料昂贵,造成合成成本较高,不利于大规模工业生产。
Synlett 2008,No.18,2781-2784提供了以下合成路线:
该合成路线总共经过10步反应合成到目标产物,由于路线太长,步骤过多,同时还使用了昂贵的化学试剂如氢氧化铂,因此该方法同样成本较高,不利于实现工业化。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种快速、高产率、适合于工业生产的合成抗肿瘤药物喜树碱关键中间体4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮的方法。
本发明的目的是这样实现的:
一种4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮的合成方法,该方法以烟酸的衍生物为起始原料,烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物;吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物;内酯环还原成二醇化合物;酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮,具体步骤如下:
其中R为卤素、烷氧基、苄氧基;R1为各类酰胺基。
所述锂试剂为二异丙氨基锂(LDA)、正丁基锂或2,2,4,4-四甲基哌啶。
所述猝灭所用试剂为饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液或稀盐酸体系。
所述水解采用醋酸或稀盐酸体系。
所述内酯环的还原采用的还原体系为:硼氢化钠、氯化亚铈体与无水乙醇体系、氢化锂铝与四氢呋喃体系、硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系、硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系或异丙醇铝与异丙醇体系。
所述各类酰胺基R1=-CON(AK)2、-CON(Ar)2、-CON(Hy)2、-CON(Cy)2。
本发明具有反应步骤短,收率高,合成原料简单便宜,易纯化等优点,特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物,完全能满足工业化生产需要。
具体实施方式
实施例1
(a)、4-氯-1-乙基-3-氧代-1,3-二氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺
氮气保护下,500ml的三口瓶中加入200ml无水THF及14.4ml 2,2,6,6-四甲基哌啶,冷却到-70℃后,加入58.5ml正丁基锂(2.5M in n-hexane)溶液,反应一段时间后,然后向其中加入100ml含5g2-氯烟酸的无水THF溶液,继续反应一段时间,再向其中滴加入17.2g2-氧代-N,N’-二乙基丁酰胺,然后移至室温下反应,反应结束后加入100ml 2N稀盐酸淬灭反应,激烈搅拌后静置分液,水相用60ml×3乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相水洗至中性后再用饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸后柱层析得4.2g白色固体,产率46%。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.63(1H,d),7.86(1H,d),3.97(1H,m),3.31(1H,m),3.26(1H,m),3.13(1H,m),2.40(1H,m),2.14(1H,m),1.25(3H,t),1.14(3H,t),0.83(3H,t)。
(b)、1-乙基-3,4-二氧代-1,3,4,5-四氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺
把1.5g4-氯-1-乙基-3-氧代-1,3-二氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺溶于40ml冰醋酸中,加热回流3h。倒入水中,二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗至中性,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸的1.2g白色固体,产率85.7%。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)13.176(1H,s),7.791(1H,d),6.926(1H,d),3.927(1H,m),3.492(1H,m),3.259(1H,m),3.152(1H,m),2.361(1H,m),2.080(1H,m),1.25(3H,t),1.14(3H,t),0.83(3H,t)。
(c)、1-乙基-3-羟基-4-氧代-1,3,4,5-四氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺
把1.0g 1-乙基-3,4-二氧代-1,3,4,5-四氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亚铈溶于无水乙醇中,冷却至0℃后,分批加入硼氢化钠2.3g加完后,移至室温反应,反应结束后倒入200ml水中,激烈搅拌一段时间,用5×100ml(二氯甲烷∶乙醇=4∶1)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤旋蒸得到0.88g白色固体(无需纯化可以直接投入下步反应中),产率:88%。
(d)、N,N-二乙基-2-羟基-2-(3-羟甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺
把粗产物1-乙基-3-羟基-4-氧代-1,3,4,5-四氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺0.6g溶于50ml异丙醇中,加入1g异丙基铝,加热回流3h后,冷却至室温,用50ml 1NHCl溶液淬灭反应,5×50ml(二氯甲烷∶乙醇=4∶1)萃取,合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸得白色固体,氯仿打浆得纯产品0.45g,产率:74.4%。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)11.685(1H,br,s),7.311(1H,d),6.404(1H,d),6.069(1H,s),4.673(1H,s),4.358(2H,s),3.069-3.320(4H,m),2.055(1H,m),1.853(1H,m),1.001(3H,t),0.743(3H,t),0.656(3H,t)。
(e)、4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮
把0.266g N,N-二乙基-2-羟基-2-(3-羟甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺溶于12m13N稀盐酸中,加热回流2h后,冷却至室温,旋蒸掉溶剂得黄色固体,无水乙醇打浆,过滤得0.16g白色固体,产率:81.2%。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)11.820(1H,br,s),7.417(1H,d),6.343(1H,d),6.237(1H,s),5.222(2H,s),1.718(2H,m),0.786(3H,t)。
实施例2
(a)、同实施例1
(b)、4-氯-1-乙基-3-羟基-1,3-二氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧基二乙酰胺
把1.0g 4-氯-1-乙基-3-氧代-1,3-二氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亚铈溶于无水乙醇中,冷却至0℃后,分批加入硼氢化钠2.3g加完后,移至室温反应,反应结束后倒入220ml水中,激烈搅拌一段时间,用3×50ml二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤旋蒸得到0.88g白色固体(无需纯化可以直接投入下步反应中),产率:87.2%。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.41(1H,d),7.60(1H,d),6.56(1H,d),4.04(1H,m),3.57(1H,m),3.48(1H,m),3.27(1H,m),3.11(1H,m),2.23(1H,m),2.07(1H,m),1.25(3H,t),1.12(3H,t),0.91(3H,t)。
(c)、2-(2-氯-3-羟甲基-吡啶-4-基)-N,N-二乙基-2-羟基-丁酰胺
把4-氯-1-乙基-3-羟基-1,3-二氢-呋喃【3,4-c】吡啶-1-羧基二乙酰胺0.8g溶于50ml异丙醇中,加入1.2g异丙基铝,加热回流3h后,冷却至室温,用50ml 1NHCl溶液淬灭反应,5×50ml二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸得白色固体,无水乙醇打浆得纯产品0.65g,产率:81.2%。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.38(1H,d),7.45(1H,d),5.80(1H,s),4.78(1H,d),4.66(1H,d),3.55(1H,m),3.26(1H,m),3.05(1H,m),2.98(1H,m),2.94(1H,s,br),2.22(2H,m),1.18(3H,t),0.99(3H,t),0.64(3H,t)。
(d)、8-氯-4-乙基-4-羟基-1,4-二氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3-酮
把0.3g 2-(2-氯-3-羟甲基-吡啶-4-基)-N,N-二乙基-2-羟基-丁酰胺溶于12ml 1N稀盐酸中,加热回流2h后,冷却至室温,3×50ml二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸得白色固体,得纯产品0.19g,产率:83.7%。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.417(1H,d),7.343(1H,d),5.682(1H,d),5.427(1H,d),3.732(1H,s),1.862(2H,m),0.986(3H,t)。
(e)、4-乙基-4-羟基-1,7-二氢-4氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3,8-酮
把0.15g8-氯-4-乙基-4-羟基-1,4-二氢-吡喃【3,4-c】吡啶-3-酮溶于10m浓盐酸中,加热回流2h后,冷却至室温,旋蒸掉溶剂得黄色固体,无水乙醇打浆,过滤得0.12g白色固体,产率:85.7%。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)11.820(1H,br,s),7.417(1H,d),6.343(1H,d),6.237(1H,s),5.222(2H,s),1.718(2H,m),0.786(3H,t)。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于锂试剂为二异丙氨基锂或正丁基锂和2,2,6,6-四甲基哌啶的体系。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于猝灭所用试剂为饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液或稀盐酸体系。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于水解采用醋酸或稀盐酸体系。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于内酯环的还原采用的还原体系为:硼氢化钠、氯化亚铈与无水乙醇体系、氢化锂铝与四氢呋喃体系、硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系、硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系或异丙醇铝与异丙醇体系。
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