NO320482B1 - Nye camptothecinderivater (CPT-11) og beslektede forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling derav. - Google Patents

Nye camptothecinderivater (CPT-11) og beslektede forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling derav. Download PDF

Info

Publication number
NO320482B1
NO320482B1 NO19974608A NO974608A NO320482B1 NO 320482 B1 NO320482 B1 NO 320482B1 NO 19974608 A NO19974608 A NO 19974608A NO 974608 A NO974608 A NO 974608A NO 320482 B1 NO320482 B1 NO 320482B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
substituted
reaction
Prior art date
Application number
NO19974608A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974608D0 (no
NO974608L (no
Inventor
Kevin E Henegar
John C Sih
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
Publication of NO974608D0 publication Critical patent/NO974608D0/no
Publication of NO974608L publication Critical patent/NO974608L/no
Publication of NO320482B1 publication Critical patent/NO320482B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver og krever nye mellomprodukter og prosedyrer for syntese av camptothecinderivater, slik som irinotecan, og andre forbindelser relatert til syntesen av CPT-11. Beslektede prosedyrer og forbindelser er også beskrevet, slik som en ny metode for fremstilling av mappicin.
Informasjonsbeskrivelse
Forbindelsen gitt betegnelsen 14CPT i dette dokument, er nevnt i M. Shamma, D.A. Smithers, V. St. George, Tetrahedron, 1973, 1949-1954.
Den asymmetriske syntese av denne forbindelse, 14CPT, er rapportert i følgende dokumenter (gruppert av forfatter):
Gruppe 1
H. Terasawa, M. Sugimori, A. Ejima, H. Tagawa, Chem.
Pharm. Bull., 1989, 37, 3382-3385.
A. Ejima, H. Terasawa, M. Sugimori, H. Tagawa, J.C.S.
Perkin I, 1990, 27-31.
H. Tagawa, H. Terasawa, A. Ejima, US patentskrift 4 778
891 (18. okt. 1988) .
H. Tagawa, H. Terasawa, A. Ejima, EP 220601 (14. okt. 1986) .
Gruppe 2
M.C. Wani, A.W. Nicholas, M.E. Wall, J. Med. Chem.
1987, 2317-2319.
M.C. Wani, A.W. Nicholas, M.E. Wall, US patentskrift 5
053 512 (1. okt. 1990).
M.E. Wall, M.C. Wani, A.W. Nicholas, G. Manikumar, US
patentskrift 4 894 456 (16. jan. 1990).
M.E. Wall, M.C. Wani, A.W. Nicholas og G. Manikumar, WO 90/03169 (28. sept. 1988).
Bakgrunn
Camptothecinderivater, slik som irinotecan, er effek-tive antikreftmidler. Foreliggende oppfinnelse beskriver en effektiv metode for syntetisk syntese av et utall av camptothecinderivater, innbefattende irinotecan eller CPT-11, og andre anvendbare forbindelser, slik som mappicin.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er valgt fra formlene 7GG, 10G, 10G(S), 10G(R), 12GA-MS), 12GA-2, 12GB-1(S), 12GB-2(S) eller 12G(S)
eller enhver av formlene 10G(R) og 10G(S) svarende til 10G, 12GA-1 og 12GA-1(R) svarende til 12GA-1(S), 12GA-2(S) og 12GA-2(R) svarende til 12GA-2, 12GB-1 og 12GB-1(R) svarende til 12GB-1(S), 12GB-2 og 12GB-2(R) svarende til 12GB-2(S) og 12G og 12G(R) svarende til 12G(S),
hvor Ri er usubstituert eller substituert Ci_8-alkyl, C3-io_sykloalkylf Ci_8-alkyl-C3_io-sykloalkyl, C2-8_alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci-8-alkyl-C6-i2-aryl;
hvor R3 er H eller usubstituert eller substituert Ci_8-alkyl, C3_i0-sykloalkyl, C2-8-alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci_8-alkyl-Ce-12-aryl;
hvor R4 er H eller usubstituert eller substituert Ci_8-alkyl, C3-i0-sykloalkyl, Ci_8-alkyl-C3-io-sykloalkyl, C2-8-alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci-8-alkyl-C6-i2-aryl;
hvor R6 er usubstituert eller substituert Ci_8-alkyl, C6-i2-aryl, Ci_8-alkyl-C6-i2-aryl, C3-i0-sykloalkyl, Ci-6-alkyl-C3-io-sykloalkyl, eller heteroaryl med 5-12 ringatomer og 1, 2 eller 3 ikke-tilstøtende heteroatomer valgt fra N, S og 0;
hvor R7 er H og usubstituert eller substituert Ci_8-alkyl, C6-i2-aryl eller Ci-8-alkyl-C6-i2-aryl, eller to R7-grupper kan være kombinert for å danne en usubstituert eller substituert syklopentan eller sykloheksan; og
hvor R8 er usubstituert eller substituert Ci-a-alkyl, C3-io-sykloalkyl, Ci-8-alkyl-C3-i0-sykloalkyl, C2-8-alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci_8-alkyl-C6-i2-aryl;
og enhver substituent er halogen, Ci-6-alkyl, mono-eller di-Ci-6-alkylsubstituert Ci-6-alkyl, Ci_6-alkyltio, halo-Ci_6-alkyl, aminosubstituert Ci_6-alkyl, mono- eller di-Ci-6-alkylamino, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci-6-alkoksy, C6-i2-aryloksy, C6-i2-aryl-Ci-6-alkyl, hydroksy, cyano, amino eller nitro;
forutsatt at, for forbindelser 12G(S), er R6 ikke etyl når R4 er
H.
I tillegg til forbindelsene er forskjellige prosedyrer merket som TRINN, også beskrevet og krevet i oppfinnelsen. Disse TRINN innbefatter TRINNENE beskrevet og merket i beskrivelsen som REAKSJONSSKJEMA G omfattende: TRINN 2, eller TRINN 3, eller TRINN 4, eller TRINN 5, eller TRINN 5a, eller TRINN 5b, eller TRINN 6, eller TRINN 7GG, eller TRINN 7GA, eller TRINN 8GG, eller TRINN 8GA, eller TRINN 8GB, eller TRINN 9GG, eller TRINN 9GA, eller TRINN 9GB, eller TRINN 10GG, eller TRINN 10GA, eller TRINN 10 Oppløsning, eller TRINN 11, eller TRINN 12, eller TRINN 13, eller TRINN 14 eller enhver kombinasjon derav som kombinerer to eller flere TRINN.
Ytterligere beskrivelse av oppfinnelsen og beskrivelse
av de foretrukne utførelsesformer
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen defineres på to måter: ved beskrivende navn og ved referanse til strukturer som indikerer forskjellige kjemiske enheter. I egnede situasjoner er den riktige stereokjemi også beskrevet enten med skrift eller representert i strukturene. I enkelte tilfeller når et molekyl har to kirale sentre, er bare stereokjemien av ett kiralt senter indikert, men med mindre stereokjemien av det andre kirale senter er angitt, er stereokjemien av det andre kirale senter uoppløst eller racemisk. Alle angitte temperaturer er i grader celsius, uansett om de er angitt med "°" eller "°C". Minutter kan være angitt som m eller min. Timer kan være angitt som H eller h. Forkortelsene er standardforkortelser eller selvsagte for en kjemiker med mindre annet er angitt. Når forbindelser tilsettes eller eksponeres på en hvilken som helst måte overfor andre forbindelser, kan de angis å bli "blandet" med disse forbindelser. Vanligvis er formålet med blanding av forbindelser å aktivere kjemiske reaksjoner blant én eller flere av de blandede forbindelser. Følgende uttrykk kan også anvendes.
ALKYL Det parentetiske uttrykk (Cn-C^-alkyl) er inklusivt slik at en forbindelse med (C^-C,,) vil innbefatte forbindelser med 1 til 8 karboner og deres isomere former. De forskjellige karbongrupper er alifatiske hydrokarbonradikaler og innbefatter forgrenede eller lineære former, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, isoheptyl og n-oktyl og isomere former derav.
(LAVERE ALKYL)TIO Uttrykket "(lavere alkyl)tio" angir en lavere alkylgruppe som definert ovenfor, bundet til modermolekylærgruppen via et svovelatom. Typiske (lavere alkyl)tiogrupper innbefatter metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio og lignende.
ALKOKSY Alkoksy som representert ved -OR! når R± er (Ci-Cg)-alkyl, angir et alkylradikal som er bundet til resten av molekylet med oksygen, og innbefatter forgrenede eller lineære former, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy, t-butoksy, n-pentoksy, isopentoksy, n-heksoksy, isoheksoksy, n-heptoksy, isoheptoksy, og n-oktoksy og lignende.
ALKENYL Alkenyl angir et radikal av et alifatisk, umettet hydrokarbon som har minst én dobbeltbinding, og innbefatter både forgrenede og lineære former slik som etenyl, (-CH=CH2) , 1-metyl-1-etenyl, 1-propenyl, (-CH2-CH=CH2) , 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-butenyl, 1-pentenyl, allyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-l-pentenyl, 3-metylallyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, l-metyl-4-heksenyl, 3-metyl-1-heksenyl, 3-metyl-2-heksenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, l-metyl-4-heptenyl, 3-metyl-1-heptenyl, 3-metyl-2-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl eller 3-oktenyl.
ALKYNYL Alkynyl angir et monovalent, forgrenet eller lineært hydrokarbonradikal inneholdende minst én karbon-karbon-trippelbinding, f.eks. etynyl, propynyl.
SYKLOALKYL Det parentetiske uttrykk (Cn.m-sykloalkyl) er inklusivt slik at en forbindelse på (C3.10) vil innbefatte radikaler av et mettet, syklisk hydrokarbon på 3 til 10 karboner i deres sykliske kjede. Uttrykket kan også innbefatte alkyl-substituert sykloalkyl, slik som syklopropyl, 2-metylsyklopropyl, 2,2-dimetylsyklopropyl, 2,3-dietylsyklopropyl, 2-butylsyklo-propyl, syklobutyl, 2-metylsyklobutyl, 3-propylsyklobutyl, syklopentyl, 2,2-dimetylsyklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl og syklodecyl. Hver av disse grupper kan være substituert som hensiktsmessig.
ARYL (C6.12) -aryl refererer til en 6 til 12 karbon-at omgrunnstrukt ur, én eller to kondenserte eller ikke-kondenserte, aromatiske ringer som eventuelt kan være substituert eller substituert med 1 til 3 hydroksy-, C^-Cj-alkoksy-, C1-C3-alkyl-, trifluormetyl-, fluor-, klor- eller bromgrupper. Eksempler på "aryl" er: fenyl, m-metylfenyl, p-trifluormetylfenyl, a-naftyl, P-naftyl, (o-, m-, p-)tolyl, (o-, m-, p-)etylfenyl, 2-etyltolyl, 4-etyl-o-tolyl, 5-etyl-m-tolyl, (o-, m- eller p-)propylfenyl, 2-propyl-(o-, m- eller p-)tolyl, 4-isopropyl-2,6-xylyl, 3-propyl-4-etylfenyl, (2,3,4-, 2,3,6- eller 2,4,5-)trimetylfenyl, (o-, m-eller p-) fluorfenyl, (o-, n\: eller p-trif luormetyl) f enyl, 4-fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-)difluorfenyl, (o-, m- eller p-)klorfenyl, 2-klor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- eller 6-)klor-o-tolyl, 4-klor-2-propylfenyl, 2-isopropyl-4-klorfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl, (3- eller 4-)klor-2-fluorfenyl, (o-, ra- eller p-)trifluorfenyl, (o-, m-, p-)etoksyfenyl, (4- eller 5-)klor-2-metoksyfenyl og 2,4-diklor(5- eller 6-)metylfenyl. Hver av disse grupper kan være substituert som hensiktsmessig.
ALKYLARYL Alkylaryl refererer til alkylkjeder på 1 til 8 karbonatomer og isomere former derav som er substituert med arylgrupper på 6 til 12 karbonatomer som beskrevet ovenfor.
HETEROARYL Heteroaryl refererer til en en- eller to-ringstruktur på 5-12 ringatomer, hvor et minimum på én ring er aromatisk, bare hvor ett, to eller tre ikke-tilstøtende karbonatomer er erstattet med heteroatomer valgt fra nitrogen, svovel og oksygen. Eksempler kan innbefatte pyridin, tiofen, furan, pyrimidin, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 2-kinolyl, 3-kinolyl, 1-isokinolyl, 3-isokinolyl, 4-isokinolyl, 2-kinazolinyl, 4-kinazolinyl, 2-kinoksalinyl, 1-ftalazinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2roksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 2-benzoksazolyl, 2-benzotiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, l,2,4-oksadiazol-3-yl, l,2,4-oksadiazol-5-yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 5-oksazolyl, 1-pyrrolyl, 1-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 1-tetrazolyl, 1-indolyl, 1-indazolyl, 2-isoindolyl, 1-purinyl, 3-isotiazolyl, 4-isotiazolyl og 5-isotiazolyl. Hver av disse grupper kan være substituert som hensiktsmessig.
KIRALITET Det-vil være innlysende for fagmannen at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere kirale sentre og kan eksistere i optisk aktive former innbefattende cis-/trans- og/eller R- og S-isomere former og blandinger derav. Oppfinnelsens ramme innbefatter alle disse former, de enantiomere eller diastereomere former av forbindelsene, innbefattende optisk aktive former, i ren form eller som blandinger av enantiomerer og diastereomerer, innbefattende cis-/trans-isomere former. De terapeutiske egenskaper av forbindelsene kan i større eller mindre grad avhenge av stereokjemien av en bestemt forbindelse. Oppløsning kan utføres under anvendelse av oppløsende midler slik som optisk aktiv dibenzoylvinsyre, kamfersulfonsyre, bis-o-toluoylvinsyre, vinsyre og diacetyl-vinsyre.
OPTISK RENHET angis enkelte ganger som "% ee".
Prosedyrer og forbindelser ifølge oppfinnelsen Prosedyrene nedenfor refererer til forbindelser og formler identifisert i REAKSJONSSKJEMAENE.
PROSEDYRER, REAKSJONER OG FORBINDELSER I REAKSJONSSKJEHA G
Generell beskrivelse av reaksjonene
Alle variablene for prosedyrene beskrevet nedenfor, er definert ovenfor, i sammendraget av oppfinnelsen og i defi-nisjonene. Mer foretrukne substituenter er beskrevet nedenfor.
TRINN 1. (Sitrazinsyre 1G)
Utgangsmaterialet, diklorisonikotinsyre, er en kjent forbindelse og fremstilles lett fra kommersielt tilgjengelig sitrazinsyre.
Metodene for fremstilling og området for akseptable betingelser er kjent og finnes i de følgende referanser: M.E. Baizer, M. Dub, S. Gister, N.G. Steinberg, J. Am. Pharm. Assoc, 1956, 45, 478-480. Anvendelse av tetraalkylammonium og tertiære aminsalter i denne type reaksjon er beskrevet i Chemical Abstracts, CA 97, 216024 og østtysk patent, DD 154 538 av E. Schroetter, H. Schick, H. Niedrich, P. Oehme og L. Piesche. Se også W.H. Levelt og J.P. Wibaut, Ree. Trav. Chem., 1929, 44, 466.
I den foretrukne metode oppvarmes sitrazinsyre med fosforoksyklorid og et tetraalkylammoniumklorid eller tertiært aminhydroklorid, fortrinnsvis tetrametylammoniumklorid, til en temperatur på mellom 120 ° og 140 ° i ca. 12 til 24 h. Blandingen omsettes deretter med vann for å gi produktet, 1CPT.
TRINN 2. (1G -» 2G)
2,6-diklorisonikotinsyre oppløses eller suspenderes i et eterisk løsningsmiddel slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, og omsettes med et overskudd av etylmagnesiumhalogenid eller etyllitium i dietyleter eller tetra-hydrofuranløsning ved en temperatur på mellom ca. -30 ° og ca. +10 °. Overskudd av etylmagnesiumhalogenid eller etyllitium dekomponeres ved omsetning med en fortynnet syre slik som saltsyre, eller ved omsetning først med en ester slik som metylformiat eller et keton slik som aceton, etterfulgt av omsetning med en fortynnet syre slik som saltsyre.
Alternativt kan 2,6-diklorisonikotinsyre omdannes til syrekloridet ved omsetning med tionylklorid, eller fosforpen-taklorid, og omdannes deretter til Weinreb-amidet. Se S. Nahm og S.M. Weinreb, Tet. Lett., 1981, 3815-3818. Weinreb-amidet oppløses deretter med et eterisk løsningsmiddel slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan og omsettes med et overskudd av etylmagnesiumhalogenid eller etyllitium i dietyleter eller tetrahydrofuranløsning ved en temperatur på mellom ca. -30 <0> og ca. +10 °. Produktet isoleres deretter etter omsetning av det intermediære kompleks med en fortynnet syre, slik som saltsyre. Fortrinnsvis er R6 lavere alkyl, innbefattende CjL^-alkyl og etyl, aryl og substituert aryl, alkylaryl, og substituert alkylaryl, innbefattende benzyl og substituert benzyl, C3.10-sykloalkyl, heteroaryl, eller substituert heteroaryl, fortrinnsvis C^-alkyl, etyl, benzyl.
TRINN 3. (2G -»> 3G)
Alkylketonet, referert til i REAKSJONSSKJEMA G p.l, som 2G, omsettes med en alkohol eller en diol i nærvær av tri-metylklorsilan. Alkoholer kan være dioler slik som etylenglykol, 1,3-propandiol, eller 2,2-dimetyl-l,3-propandiol, eller alkoholer slik som metanol. Den foretrukne alkohol er etylenglykol. Når etylenglykol anvendes, dannes etylenketalet, andre ketaler kan fremstilles med andre alkoholer. Et løsningsmiddel slik som metylenklorid, kan tilsettes. Reaksjonen utføres ved en temperatur på mellom ca. 0 ° og ca. 60 °C, fortrinnsvis rundt ca.
40 °. Foretrukne R6 er lavere alkyl, innbefattende C^-alkyl og etyl, aryl og substituert aryl, alkylaryl, og substituert alkylaryl, innbefattende benzyl og substituert benzyl, C3_10-sykloalkyl, heteroaryl, eller substituert heteroaryl, fortrinnsvis C^-alkyl, etyl, benzyl.
TRINN 4. (3G -► 4G)
Forbindelsen i REAKSJONSSKJEMA G p.l, merket 3G, omsettes med et natrium- eller kaliumalkoksid, enten i et overskudd av alkoholen eller et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på mellom ca. 2 0 ° og 80 °. Alkoksidet, eller den foretrukne R^ gruppe i REAKSJONS SKJEMA G, kan være enhver av de tidligere definerte lavere alkyl-, sykloalkyl-, C3_10-sykloalkyl-, alkenyl-, aryl-, og arylalkylgrupper, innbefattende benzyl og substituert benzyl. De mer foretrukne Rx-grupper er metyl og benzyl.
TRINN 5a (valgfritt) og TRINN 5b. (4G -> 5G)
TRINN 5a. Orto-rettede metalleringsreaksjoner er blitt gjennomgått, se V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, bind 90, s. 879-933, inkorporert ved referanse.
Forbindelsen i REAKSJONS SKJEMA G p.l, merket 4G, opp-løses i et løsningsmiddel og omsettes med en alkyllitiumbase eller aryllitiumbase for å danne pyridylanionet. Det resulterende anion omsettes deretter med en elektrofil, og produktet isoleres ,etter ytterligere omsetning med en fortynnet syre. Egnede løs-ningsmidler for reaksjonen er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, eller 1,2-dimetoksyetan eller hydrokarboner slik som toluen, heksan, heptan, sykloheksan, eller isooktan, eller blandinger av ethvert av disse eller lignende løsningsmidler.
Alkyllitium kan være metyllitium, n-butyllitium, sek.-butyllitium eller t-butyllitium. Reaksjonstemperaturen kan være mellom ca. -40 ° og ca. +50 °. Elektrofilen kan være et alkyl-halogenid slik som metyljodid, dimetylsulfat, klormetylmetyleter, benzylklormetyleter, eller benzylbromid; aldehyder eller ketoner slik som formaldehyd, aceton, benzaldehyd eller andre lignende forbindelser; eller amider slik som formamider, innbefattende dimetylformamid, N-formylpiperidin, eller N-formylmorfolin eller N-metylformanilid eller lignende formamider.- Syren anvendt for produktisolering, kan være saltsyre, eddiksyre, svovelsyre eller andre moderat til sterke syrer.
Det foretrukne løsningsmiddel er heptan, den foretrukne base er n-butyllitium, og det foretrukne amid er N-formylpiperidin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved mellom ca. -5 ° og ca. +5 °C. Rensing av produktet kan utføres ved krystallisering, kromatografi, eller via dannelse av bilsulfittaddisjonsforbind-elsen som kan dekomponeres ved omsetning med enten syre eller base.
Det skal bemerkes at TRINN 5a kan utelates, TRINN 5b kan anvendes uten TRINN 5a for å gi 5G.
TRINN 5b.
Aldehydet i TRINN 5a reduseres til alkoholen med et hydridreduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av en alkohol slik som metanol eller 2-propanol som løsningsmiddel, eller kan utføres under tofase-betingelser med vann og en organisk fase bestående av heptan, metylenklorid eller metyl-t-butyleter, eller blandinger av disse og lignende løsningsmidler. En faseoverføringskatalysator slik som tetrabutylammoniumklorid, kan tilsettes, men er ikke vesent-lig.
TRINN 5a og TRINN 5b. (4G -> 5G)
Foretrukne R2, vist i REAKSJONSSKJEMA G, kan være H, eller a) enhver eventuelt substituert C^-alkyl, alkylaryl, C^-alkylaryl, innbefattende - alkyl-C6-aryl, substituert benzyl og usubstituert benzyl; b) -C(0)-R3, eller c) -C(R7)2-0-R3 hvor hver R7 er uavhengig av den andre; og hvor R3 og R7 er definert ovenfor i Sammendrag av oppfinnelsen. Denne serie av reaksjoner forløper med REAKSJONSSKJEMA G p.2, TRINN 6, umiddelbart nedenfor, bare når R2 er b) -C(0)-R3, eller c) -C(R7)2-0-R3 hvor hver R7 er uavhengig av den andre. Når R2 er H eller ethvert eventuelt substituert C^-alkyl, alkylaryl, C1. 6-alkylaryl, innbefattende C^a-alkyl-Cj-aryl, substituert benzyl og usubstituert benzyl, forløper reaksjonene i henhold til REAKSJONSSKJEMA M-G og REAKSJONSSKJEMA M-M og kan resultere i fremstilling av mappicin eller mappicinanaloger.
TRINN 6. (5G -> 6G) (REAKSJONSSKJEMA G - fortsatt)
Alkoholen omsettes med en base og et alkyleringsmiddel i et egnet løsningsmiddel for å gi produktet. Basene kan være hydrider slik som natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller alkoksidbaser slik som kalium-t-butoksid.
Egnede løsningsmidler er eteriske løsningsmidler slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan eller alkoholer slik som t-butanol. Temperaturen kan være mellom ca. 15 ° og ca. 80 °. Den foretrukne base er kalium-t-butoksid, og de foretrukne løs-ningsmidler er THF eller MTBE ved en temperatur på fortrinnsvis mellom ca. 20 ° og ca. 40 °.
Alternativt kan reaksjonen utføres under faseoverfør-ingsbetingelser under anvendelse av vann og et organisk løs-ningsmiddel, slik som metylenklorid, eller hydrokarboner slik som heksan, heptan eller toluen eller lignende løsningsmidler. Basen kan være et hydroksid slik som natrium- eller kaliumhydroksid, eller natrium- eller kaliumkarbonat. En faseoverføringskataly-sator slik som tetrabutylammoniumklorid, kan tilsettes, og det foretrukne temperaturområde er mellom ca. 10 ° og ca. 30
ALTERNATIVE TRINN
Det er to forskjellige trinn 7-reaksjoner, serie 7GG og 7GA; tre forskjellige trinn 8-reaksjoner, serie 8GG, 8GA, 8GB; tre forskjellige trinn 9-reaksjoner, serie 9GG, 9GA og 9GB og to forskjellige trinn 10-reaksjoner, serie 10GG og 10GA, etterfulgt av en trinn 10-oppløsningsprosedyre. Se reaksjonsskjema G p.2, 3, 4.
TRINN 7GG og TRINN 10GA. (6G -> 7GG) og (9GA -> 10G)
Karbonyleringsreaksjoner av arylhalogenider katalysert ved palladium-null, er velkjente, se J.K. Stille og P.K. Wong, J. Org. Chem., 1975, 40, 532-534, men arylklorider har generelt lav reaktivitet i disse reaksjoner. I motsetning til enkle arylklorider er 2-klorpyridiner kjent for å gjennomgå lette innføy-ningsreaksjoner med palladium-null. Forskjellige koblingsreak-sjoner av 2-klorpyridiner katalysert med palladium-null, er kjent, men karbonyleringsreaksjoner av 2-klorpyridiner katalysert med palladium-null, er ikke blitt rapportert i litteraturen.
Forbindelser representert ved 6G, omsettes med karbonmonoksid og en alkohol i nærvær av et uløselig palladium II-salt (slik som palladiumacetat), en fosfinligand (slik som 1,3-bis-difenylfosfinpropan), og en base slik som natrium- eller kalium-acetat, natrium- eller kaliumkarbonat, trietylamin, eller tri-n-butylamin i et polart, aprotisk løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller acetonitril.
Den foretrukne R3-gruppe vist i REAKSJONSSKJEMA 6 p.2 og 3, kan være enhver av de tidligere definerte, H, lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, aryl og arylalkyl, innbefattende benzyl og substituerte benzylgrupper. De mer foretrukne R3-grupper er metyl og benzyl.
Den foretrukne R4-gruppe av alkoholen vist i REAKSJONSSKJEMA G p.2 og 3, kan være enhver av de tidligere definerte, H, lavere alkyl, sykloalkyl, alkenyl, aryl og arylalkyl, innbefattende benzyl og substituerte benzylgrupper. Den mer foretrukne R4-gruppe er n-propyl. Temperaturområdet er mellom ca. 50 ° og ca. 100 °.
Den foretrukne R7-gruppe er uavhengig H, lavere alkyl, aryl, alkylaryl, substituert aryl, substituert alkylaryl, eller to R7-grupper kan være kombinert for å danne syklopentan eller sykloheksan eller substituerte derivater derav.
Enkelte referanser som beskriver innføyningsreaksjonene nevnt i TRINN 7, ovenfor, er: a) K. Isobe og S. Kawaguchi, Heterocycles, 1981, 16, 1603-1612; b) N. Sato, A. Hayakawa og R. Takeuchi, J. Het. Chem. 1990, 503-506; c) M. Ishikura, M. Kamada og M. Terashima, Synthesis, 1984, 936-934; og d) K. Isobe, K. Nanjo, Y. Nakamura og S. Kawaguchi, Bul. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 2141-2149.
TRINN 7GA og TRINN 8GG. (6G -> 7GA) også for (7GG 8GG)
Ketalet hydrolyseres ved omsetning med vann i nærvær av en sterk syre slik som trifluoreddiksyre. Trifluoreddiksyre-konsentrasjonen kan være mellom ca. 50% og 90% og reaksjonstemperaturen mellom ca. 15 ° og ca. 30 °. Alternativt kan ketalet fjernes ved en utbytningsreaksjon med et keton slik som aceton eller 2-butanon katalysert med en sterk syre slik som p-toluen-sulfonsyre eller en sur ionebytterharpiks slik som "Amberlyst A-15"-harpiks. Den foretrukne temperatur for utbytningsreaksjonen er ca. tilbakeløpstemperaturen av ketonet.
TRINN 8GA. (7GA -> 8GA)
Forbindelse 8GA oppløses i et løsningsmiddel og omsettes med et vinyllitium- eller et vinylmagnesiumhalogenid. Egnede løsningsmidler er etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, eller MTBE, enten alene eller som blandinger, eller som blandinger med hydrokarboner slik som toluen, heptan eller sykloheksan. Reaksjonstemperaturen kan være mellom ca. -78 <0> og ca. 25 °. Produktet isoleres etter ytterligere omsetning med en fortynnet syre slik som saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre. Det foretrukne reagens er vinylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran som løsningsmiddel ved en temperatur på ca. -40 ° til ca. 25 °, etterfulgt av stansing av reaksjonen med saltsyre. Foretrukne Rs er uavhengig H, lavere alkyl, aryl, substituert aryl, eller to R5-grupper kan kombineres for å danne syklopentan eller sykloheksan, eller substituerte derivater derav.
TRINN 8GB og TRINN 9GG. (7GA -> 8GB og 8GG -> 9GG)
Wittig-reaksjonen utføres ved omsetning av ketonet med en ylidløsning fremstilt fra et metyltrifenylfosfoniumsalt, fortrinnsvis bromidet, og en sterk base, slik som n-butyllitium, kalium-t-butoksid eller kalium-bis-trimetylsilylamid, i et løsningsmiddel slik som dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller DMF. Den foretrukne base er kalium-bis-trimetylsilylamid, og det foretrukne løsningsmiddel er DMF. Reaksjonstemperaturen er mellom ca. -5 ° og ca. 25 °. Reaksjonstiden er mellom ca. 5 min og ca. 2 h.
TRINN 9GA. (8GA -> 9GA)
9GA oppløses i et løsningsmiddel og omsettes med ozon for å gi et mellomprodukt. Avhengig av løsningsmiddelsammen-setningen kan dette mellomprodukt være et ozonid eller en blanding av hydroperoksider. Mellomproduktet omsettes med et egnet reduksjonsmiddel for å gi produktet, enten direkte eller trinnvis via det intermediære aldehyd. Temperaturen for reaksjonen kan være mellom ca. -78 <0> og ca. 25 °. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er klorerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan eller andre fler-klorerte etan- eller etylenderivater, enten alene, som blanding, eller som blandinger med alkoholer slik som metanol. Det foretrukne løsningsmiddel er en blanding av metylenklorid og metanol ved en temperatur på fra ca. -78 ° til ca. -40 ° for den første reaksjon med ozon, og en temperatur på ca. 0 <0> til 25 ° for
reduksjonen av mellomproduktet. Det foretrukne reduksjonsmiddel er natriumborhydrid.
TRINN 9GB og TRINN 10GG. (8GB -> 9GA og 9GG -> 10GG) Alkenet omdannes til diolen ved osmylering under standardbetingelser, se V. VanRheenen, R.C. Kelley og D.Y. Cha, Tet. Lett., 1976, 1973, med katalytisk osmiumtetroksid og en støkiometrisk kooksidant slik som trimetylamin-N-oksid eller N-metylmorfolin-N-oksid i enten vandig THF, eller fortrinnsvis t-butanol som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan være mellom ca. 15 ° og ca. 50 °, fortrinnsvis rundt ca. 40 °, i 12-48 h.
Et alternativ til den racemiske osmylering er anvendelse av en asymmetrisk osmylering som beskrevet av Sharpless, for omdannelse av 9CPT direkte til 10G (R) eller (S). Spesifikke referanser for Sharpless asymmetrisk osmylering er: G.A. Crispino, A. Makita, Z.-M. Wang, K.B. Sharpless, Tet. Lett., 1994, 543-546. G.A. Crispino, K.-S. Jeong, H.C. Kolb, Z.-M. Wang, D. Xu, K.B. Sharpless, J. Org. Chem., 1993, 3785-3786 og de mange referanser angitt i denne publikasjon. K.B. Sharpless, W.K. Amberg, US patentskrift 5 227 543. K.B. Sharpless, M. Beller, B. Blackburn, Y. Kawanami, H.-L. Kwong, Y. Ogino, T. Shibata, T. Ukita, L. Wang, PCT WO 92/20677. J. Hartung, K.B. Sharpless, PCT WO 93/07142.
TRINN 10. Oppløsning (10G 10G (R eller S))
Den racemiske diol slik som 10G, kan behandles med et acetylerende reagens slik som vinylacetat, isopropenylacetat, eddiksyreanhydrid eller etylacetat i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en lipase. Mulige løsningsmidler innbefatter eter eller heksan, og lipasen kan være en cepaica slik som Pseudomonas cepaica. Under anvendelse av denne prosess kan man oppnå en enkel acetatisomer og en enkel diolisomer. Reaksjonen utføres vanligvis mellom 25 <0> og 45 °C ved en substratkonsentrasjon på 15-40 mg/ml. Produktene av reaksjonen kan separeres ved krystallisering under anvendelse av vanlige, organiske løsningsmidler, eller ved kon-vensjonell silikagelkromatografi. Den optiske renhet (% ee) av . hver enantiomer kan bestemmes ved NMR med kirale skiftreagenser eller ved kiral HPLC-analyse.
TRINN 11-14.
De etterfølgende reaksjoner kan utføres med den enkle enantiomer, eller racemiske blandinger eller andre forhold av enantiomere blandinger. Produktet av reaksjonene vil avhenge av utgangsmaterialene. REAKSJONSSKJEMA. G p.4 og 5, og trinnene nedenfor, refererer til en enkel enantiomer av hensiktsmessige grunner og som et eksempel. Den enkle enantiomer refereres vanligvis til ved en stor bokstav "R" eller "S". Ett eksempel er "10G (R)". Den racemiske blanding refereres vanligvis til ved et tall etterfulgt av den store bokstav "G". Ett eksempel er "10G". Se REAKSJONSSKJEMA G. Reaksjonene ifølge oppfinnelsen er selvsagt ikke begrenset til hva som er vist i reaksjonsskjemaene, eks-empelvis viser REAKSJONSSKJEMA G ikke reaksjonsTRINN 11-13 for de racemiske blandinger, men det er innbefattet i reaksjonsskjemaet og beskrevet her. På lignende måte er "R"-serien ikke som fullstendig vist ved "S"-serien. REAKSJONSSKJEMAENE er bare beskrivende hjelpemidler og representerer ikke den fullstendige oppfinnelse.
TRINN 11. (10G -> 11G)
Didlen kan oksideres til hydroksyaldehydet under anvendelse av oksidasjon under Swern-type-betingelser slik som DMSO, oksalylklorid og trietylamin i et aprotisk løsningsmiddel slik som metylenklorid, ved en temperatur varierende fra ca. -78 <0> til ca. 25 °. Alternativt kan oksidasjonen utføres med natriumhypoklorittløsning katalysert med TEMPO eller et substituert TEMPO slik som 4-acetoksy-TEMPO i et tofasesystem bestående av vann og et aprotisk løsningsmiddel slik som metylenklorid. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellom ca. -5 ° og ca.
+25 °, og reaksjonstiden er mellom ca. 30 min og ca. 2 h.
Swern-type-betingelser er beskrevet i A.J. Mancuso og D. Swern, Synthesis, 1981, 165-185. Et tofasesystem bestående av vann og et aprotisk løsningsmiddel, er beskrevet i P.L. Anelli, C. Biffi, F. Montanari og S. Quici, J. Org. Chem., 1987, 52, 2559-2562, inkorporert ved referanse.
TRINN 12. (11G -> 12G)
Flere variasjoner er blitt anvendt for å omdanne hydroksyaldehydet, 11G til 12G. I den første prosedyre oksideres hydroksyaldehyd 11G til hydroksysyren, 12GA-1, med natriumkloritt. Hydroksysyren kan deretter omdannes til 12G ved omsetning med trimetylsilyljodid i ett kar. Fordelen ved denne prosedyre er entrinnsomdannelse av 11G til 12G. Det henvises til REAKSJONSSKJEMA G p.5, TRINN 12, hovedbane A, del 2, bane a. Ulempen ved denne entrinnsomdannelse er det relativt lave utbytte og variable reaksjonstider.
En prosedyre som gir høyere utbytte, fjerner benzylgruppen først, enten ved hydrogenering eller omsetning med bortribromid, og deretter metoksygruppen ved omsetning med trimetylsilyljodid. Det henvises til REAKSJONSSKJEMA G p.5, TRINN 12, hovedbane A, del 2, bane b-1 og b-2. Selvsagt kan rekkefølgen av avbeskyttelsestrinn ombyttes.
En andre metode for omdannelse av 11G til 12G forandrer rekkefølgen av oksidasjonen og avbeskyttelsestrinnene. Det henvises til REAKSJONSSKJEMA G p.5, TRINN 12, hovedbane B. Benzylgruppen fjernes ved hydrogenering for å gi laktolen. Laktolen oksideres deretter med natriumhypokloritt katalysert med TEMPO. Spalting av metoksygruppen foretas som tidligere med trimetylsilyljodid. Det henvises til REAKSJONSSKJEMA G p.5, TRINN 12, hovedbane B, del 1, 2 og 3. Fordelen med denne sekvens er unngåelse av natriumklorittoksidasjonen og farene forbundet med denne.
Hovedbane A og B er beskrevet mer i detalj nedenfor, hovedbane B er foretrukket. Se REAKSJONSSKJEMA G p.4 og 5.
TRINN 12. Hovedbane A'. (11G -> 12G Hovedbane A)
Hovedbane A har to deler, del 1 og del 2. Del 2 følgér del 1. Del 2 av hovedbane A har også 2 baner, bane a og bane b. Bane a av hovedbane A, del 2, har bare ett trinn. Bane b av hovedbane A, del 2, har to trinn. Se REAKSJONSSKJEMA G p.4, bemerk at bare én stereoisomer er vist, de andre stereoisomerer og racemiske blandinger er antydet.
Del 1
Oksidasjon for å danne hydroksysyren foretas fortrinnsvis med natriumkloritt under betingelser beskrevet innen litteraturen. Se B.S. Bal, W.E. Childers, H.W. Pinnick, Tetrahedron, 1981, 2091-2096. Andre additiver slik som hydrogen-peroksid eller sulfamsyre, er også blitt anvendt for å forhindre dannelse av klordioksid. Dette gir 12GA-1.
Del 2
Bane a
Entrinnsfjerning av benzyl- og metylgruppene foretas
med trimetylsilyljodid, enten fordannet eller dannet in situ fra trimetylsilylklorid og natriumjodid i metylenklorid eller acetonitril. Se T. Morita, Y. Okamoto, H. Sakurai, J.C.S. Chem. Comm., 1978, 874-875, og M.E. Jung og M.A. Lyster, J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 968. Pyridin kan tilsettes, men er ikke nødvendig. Reaksjonstemperaturen er mellom ca. 15° og 50° i mellom 12 og 48 h. Dette gir 12G.
Bane b
Del 1 av bane b- 1. Totrinnsfjerningen av benzyl- og metylgruppene kan foretas på to måter. Benzylgruppen fjernes ved hydrogenering over en katalysator, fortrinnsvis en palladiumkatalysator opplagret på karbon eller annet porøst substrat, eller palladiumsort. Løsningsmidlet er fortrinnsvis en alkohol, og helst metanol. Reaksjonen utføres ved ca. 15 <0> til ca. 40 ° under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på ca. 1 atm til ca.
4 atm i ca. 2-4 h.
Alternativt kan benzylgruppen fjernes ved omsetning med bortribromid i et løsningsmiddel slik som metylenklorid ved ca. -5 ° til ca. 20 ° i ca. 30 min til ca. 2 h. Gir 12GA-2, alternativt merket 12GB-2.
Del 2 av bane b- 2. Spalting av metoksygruppen for å gi 12G kan utføres med trimetylsilyljodid som beskrevet ovenfor.
(Dette trinn er det samme som tredje trinn av hovedbane B, nedenfor) .
TRINN 12. Hovedbane B. (11G - > 12G, hovedbane B) Hovedbane B har 3 trinn.
Del 1. Benzylgruppen, eller annen, egnet gruppe, fjernes ved hydrogenering over en katalysator, fortrinnsvis en palladiumkatalysator opplagret på karbon eller annet porøst substrat, eller palladiumsort. Løsningsmidlet er fortrinnsvis en alkohol, helst metanol. Reaksjonen utføres ved ca. 15 ° til ca. 40 °C under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på ca. 1 atm til ca. 4 atm i ca. 12 til ca. 96 h. Dette gir 12GB-1.
Del 2. Laktolen oksideres deretter under de samme betingelser for dannelse av hydroksya1dehydet: under anvendelse av enten oksidasjon under Swern-betingelser, slik som DMSO, oksalylklorid og trietylamin i et aprotisk løsningsmiddel som metylenklorid ved en temperatur varierénde fra -78 ° til ca. 25 °.
Alternativt utføres oksidasjonen med natriumhypo-klorittløsning katalysert med TEMPO eller et substituert TEMPO slik som 4-acetoksy-TEMPO i et tofasesystem bestående av vann og et aprotisk løsningsmiddel slik som metylenklorid. Reaksjonstemperaturen er mellom ca. -5 ° og ca. +25 °, og reaksjonstiden er mellom ca. 30 min og ca. 2 h. Dette gir 12GB-2, alternativt 12GB-1.
Del 3. Fjerning av metylgruppen foretas med trimetylsilyljodid, enten fordannet eller dannet in situ fra trimetylsilylklorid og natriumjodid, i metylenklorid eller acetonitril. Betingelsene er beskrevet ovenfor. Dette gir 12G.
TRINN 13. (12G -> 13G) .
12G omsettes med en akrylatester slik som metyl-, etyl-eller t-butylakrylat i nærvær av en base slik som kaliumhydrid, natriumhydrid, kalium-t-butoksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller tertiære aminer slik som diisopropyl-etylamin i et polart, aprotisk løsningsmiddel slik som dimetyl-sulfoksid, DMF, eller acetonitril ved en temperatur mellom ca. 20 <0> og 100 °C. Se REAKSJONSSKJEMA G p.5. De foretrukne betingelser er omsetning med t-butylakrylat og cesiumkarbonat i DMSO ved ca. 50 °. Produktet kan isoleres som toluensolvat. Dette gir ketoesteren, forbindelser 13G.
TRINN 14. (13G -> 14G)
Ketoesteren som kan eksistere primært eller utelukkende i enolformen, omdannes til 14G ved omsetning med en sterk syre slik som trifluoreddiksyre ved en temperatur på ca. 80 ° til ca. 110 ° i ca. 10 min til ca. 6 h. Et løsningsmiddel slik som toluen, kan tilsettes. De foretrukne betingelser er en blanding av toluen og trifluoreddiksyre ved 100-110 ° i 1-4 h.
Alle referanser angitt i beskrivelsen av reaksjonsskjemaene, er inkorporert ved referanse. Under anvendelse av prosedyrene beskrevet ovenfor og ved substituering av egnede utgangsmaterialer kan enhver rimelig dyktig fagmann være i stand til å fremstille forbindelsene og utføre reaksjonene ifølge oppfinnelsen. Én utførelsesform av denne oppfinnelse er beskrevet ved reaksjonene, prosedyrene og strukturene i REAKSJONSSKJEMA CPT-11.
i PROSEDYRER, REAKSJONER 06 FORBINDELSER
I REAKSJONSSKJEMA CPT-11
TRINN 1. (sitrazinsyre -> 1CPT)
Sitrazinsyre (152,0 g, 0,98 mol) og tetrametylammoniumklorid (107,71 g, 1,02 mol) ble suspendert i fosforoksy-
i klorid (450 g, 273 ml, 2,9 mol) og oppvarmet i et 130 °C bad. De faste materialer ble oppløst med en svak eksoterm når den indre temperatur nådde ca. 75 °C under dannelse av en klar, brun løsning. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 130 °C i 18 h og
ble deretter oppvarmet til 145 °C i 2 h. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble helt over i 2 kg is og omrørt i 2 h. Det faste materiale ble oppløst i 1,5 1 etylacetat. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 146,9 g (78%) av et lysebrunt, fast materiale.
Smp. 195-197 °C (dek.), (lit.<1> smp. 205-207 °C) .
<X>H NMR (300, 13 MHz, DMSO-d6) 5 7,80 (s, 2H) .
<13>C NMR (75,47 MHz, DMS0-d6) 6 122,87, 144, 60, 150,13,
163,66.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 192, funnet m/z 192.
Referanser.
1. M.E. Baizer, M. Dub, S. Gister, N.G. Steinberg, J. Am. Pharm.
Assoc, 1956, 45, 478-480. 2. Anvendelse av tetraalkylammoniumsalter i denne type reaksjon er beskrevet i DDR patentskrift 154538.
TRINN 2. (1CPT 2CPT)
1CPT (6,6 g, 0,034 mol) ble blandet med 82 ml THF, og blandingen ble avkjølt til -40 °C. Etylmagnesiumklorid (52 ml, 104 mmol, 2 M i THF) ble tilsatt i løpet av ca. 15 min, og den indre reaksjonstemperatur ble opprettholdt ved mindre enn -30 °C. Kjølebadet ble fjernet, og den resulterende, mørkebrune blanding fikk oppvarmes til 0 °C og omrørt ved 0 °C i 1 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på nytt til -25 °C, og metylformiat (3,2 ml, 52 mmol) ble tilsatt. Etter 15 min ved -25 °C ble 20 ml 6 M saltsyre tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Fasene ble separert, og den nedre, vandige fase ble ekstrahert med 3 x 10 ml THF. De kombinerte THF-faser ble vasket 2 x med en blanding av 15 ml 1 N NaOH og 15 ml mettet NaCl, og deretter én gang med 15 ml mettet NaCl-løsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og ble deretter konsentrert til en olje. 50 ml toluen ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert til en olje, og prosessen ble gjentatt under dannelse av 6,01 g (84%) av en brun olje som krystalliserte under vakuum.
Smp. 60-63 °C.
'H NMR (300, 13 MHz, CDC13) 6 1,17 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,88 (q, J=6,6Hz, 2H), 7,61 (s, 2H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,50, 32,61, 120,88,
147,66, 151,83, 197,15.
Nominelt massespektrum beregnet m/z 2 04, funnet m/z 204.
TRINN 3. (2CPT 3CPT)
2CPT (90,2 g, 0,44 mol), 650 ml etylenglykol og trimetylsilylklorid (140 ml, 1,1 mol) ble blandet og omrørt ved romtemperatur. Hvite krystaller ble gradvis dannet i blandingen. Etter 12 h var reaksjonen fullført. Reaksjonsblåndingen ble nøytralisert ved tilsetning av 1 1 1 N NaOH-løsning og ekstrahert med 3 x 250 ml 2:1 etylacetat/heptan. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over natriumsulfat og fordampet. Den krystallinske rest ble tørket under høyvakuum under dannelse av 109,71 g (100%) av produktet.
Smp. 91 °C.
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 6 0, 80 (t, J=7,4Hz, 3H) , 1,78 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,72 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,27 (s, 2H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDCl3) 5 7,45, 32,77, 65,10, 108,94, 120,30, 150,57, 158,06.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 248, funnet m/z 248.
TRINN 4. (3CPT -> 4CPT)
3CPT (57,5 g, 0,23 mol) ble oppløst i 170 ml metanol. Natriummetoksid (80 ml, 0,35 mol, 25 vekt% løsning i metanol) ble
tilsatt, og reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløpskokning i et 85 °C oljebad. Etter 20 h fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og reaksjonen ble deretter stanset med 250 ml vann. Tofaseblandingen ble fortynnet med 200 ml metylenklorid og fordelt. Den vandige fase ble ekstrahert med to ytterligere 100 ml porsjoner metylenklorid. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en ravfarget olje som krystalliserte etter såing under dannelse av 50,43 g (89%) som et lysegult, fast materiale.
Smp. 47 °C.
<1>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 0,88 (t, J=7,4Hz, 3H) , 1,85 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,78 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,02 (t, J=7,lHz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,62, 32,53, 54,04, 64,79, 106,25, 109,23, 113,83, 148,33, 157,27, 163,94.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 243, funnet m/z 244 (m+1).
TRINN'5. (4CPT -> 5CPT)
4CPT (73,05 g, 0,299 mol) ble oppløst i 1 400 ml heptan og avkjølt til -10 °C. n-butyllitium (294 ml, 0,588 mol, 2,5 M i heksan) ble tilsatt i løpet av 10 min idet den indre temperatur ble holdt <5 °C. Den orange blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 min etter fullførelse av butyllitiumtilsetningen. Blandingen ble deretter avkjølt til -30 °C, og N-formylpiperidin (66,0 ml,
0,588 mol) ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til 0 °C og omrørt ved 0 °C i 1 h. Den dyprøde blanding ble deretter tilsatt 600 ml 1 N HCl. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 250 ml MTBE. De organiske faser ble kombinert under dannelse av en løsning av 5aCPT. En porsjon av denne løsning ble kromatografert på silika under anvendelse av 4:1 heksan/etylacetat under dannelse av en renset prøve av 5aCPT for karakterisering.
250 ml vann, tetrabutylammoniumklorid (8,3 g,
0,029 mol) og natriumborhydrid (11,3 g, 0,29 mol) ble tilsatt til løsningen av 5aCPT, og blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur. Etter ca. 18 h var reduksjonen fullført. 20 ml aceton ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Den vandige fase ble fjernet, og den organiske fase ble vasket én
gang med 500 ml vann. Den organiske fase ble fordampet til en olje. Oljen ble kromatografert på 800 g silika under anvendelse av 4:1 heksan/etylacetat. Utbytte av produkt var 57,30 g, 71% kjemisk. 15,0 g (20%) av hovedsakelig ren 4CPT ble også gjen-vunnet .
5aCPT
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) 6 0,96 (t, J=9,0Hz, 3H) , 2,03 (q, J=9,0Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,32, 33,28, 54,81, 64,78, 109,66, 114,67, 117,20, 150,83, 157,42, 161,75, 190,80.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 271, funnet m/z 271.
5CPT
Smp. 49-56 °C
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 0,84 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,87 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) .
<13>C NMR (75,47 MHz, CDCl3) 5 7,46, 33,01, 54,50, 56, 16, 64,98, 110,25, 114,53, 119,15, 147,39, 154,50, 163,00.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 273, funnet m/z 273 .
TRINN 6. (5CPT -> 6CPT, REAKSJONSSKJEMA CPT p.2)
5CPT (503,98 g, 1,841 mmol) ble oppløst i 1 330 ml THF i en 12 1 kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en tilsetnings-trakt og et termoelement med adapter. 1 188 ml 20% løsning av kalium-t-butoksidløsning i THF ble tilsatt til kolben idet den indre temperatur ble holdt lavere enn 30 °. Blandingen ble omrørt i 30 min, hvorpå benzylbromid (230,0 ml, 2,117 mol) ble tilsatt gjennom tilsetningstrakten idet den indre temperatur ble holdt lavere enn 30 °. Etter fullførelse av benzylbromidtilsetningen ble blandingen omrørt ved 20-30 ° i 1 h. Etter 1 h ble 38 ml 40% vandig dimetylaminløsning tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20-30 0 i 30 min. 276 ml 1 N HCl og 2 1 etylacetat ble tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 3x11 vann og deretter fordampet til en olje. Utbytte av produkt: 663,5 g, 99,3% kjemisk utbytte.
<X>H NMR (300, 13 MHz, CDC13) 5 0,75 (t, J=7,4Hz, 3H) , 1,82 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,23 (m, 5H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 6 7,50, 32,96, 54,47, 62,83, 64,73, 73,20, 110,12, 114,8, 116,42, 127,54, 127,76, 128,24, 138,43, 147,91, 155,62, 163,74.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 363, funnet m/z 364 (m+1).
Det er to forskjellige mulige TRINN 7-reaksjoner, serie G og A, og tre forskjellige, mulige TRINN 8-reaksjoner. Se
REAKSJONSSKJEMA CPT p.2.
TRINN 7G. (6CPT -> 7CPTG)
6CPT (66,45 g, 183 mmol), palladiumacetat (2,05 g,
9,13 mmol), DPPP (4,14 g, 10,0 mmol), kaliumkarbonat (37,86 g, 274 mmol), 665 ml n-propanol og 332 ml DMF ble fylt i en kolbe. Kolben ble spylt med nitrogen og deretter med karbonmonoksid. Blandingen ble oppvarmet til 90 <0> under en atmosfære av karbonmonoksid i ca. 16 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ventil-ert. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og celitten ble vasket med 350 ml THF. De kombinerte filtrater og vaskeløsninger ble konsentrert til et volum på ca. 400 ml. 700 ml vann og 700 ml MTBE ble tilsatt. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med 350 ml MTBE. De kombinerte MTBE-løsninger ble ekstrahert med 4 x 350 ml vann, ble tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av 68,03 g (89% kjemisk) av en lys orange olje etter kolonnekromatografi (silikagel: 230-400 mesh, elueringsmiddel: 80:20 heptan/etylacetat).
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 0,87 (t, J=7,4Hz, 3H) , 0,98 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,93 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, J=6,7Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,82 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,5, 10,42, 22,02, 33,08, 54,07, 63,08, 64,72, 66,98, 73,29, 110,26, 117,05, 122,14, 127,51, 127,99, 128,22, 138,45, 144,70, 153,62, 163,88, 165,29.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 415, funnet m/z 416 (m+1).
TRINN 7A. (6CPT -> 7CPTA)
6CPT (50,0 g, 0,137 mol) ble oppløst i 250 ml 50% vandig trifluoreddiksyre og ble omrørt ved romtemperatur i 48 h. 200 ml vann og 200 ml etylacetat ble tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket med 500 ml mettet natriumbikarbonatløsning inntil rest-TFA var fjernet og ble deretter vasket med 200 ml vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under dannelse av 42,6 g (97%) produkt.
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 1,04 (t, 7,2Hz, 3H) , 2,71 (q, 7,2Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,29 (m, 5H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDCl3) 5 7,39, 36,15, 54,56, 63,16, 73,43, 113,35, 115,73, 127,86, 127,97, 128,51, 137,50, 147,81, 153,07, 161,38, 204,47.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 319, funnet m/z 320 (m+1).
Det er 3 mulige forskjellige TRINN 8-reaksjoner, serie G, A og B, se Reaksjonsskjerna CPT p.2 og 3
TRINN 8G. (7CPTG -> 8CPTG)
7CPTG (68,02 g, 163,7 mmol) ble oppløst ved romtemperatur i 384 ml 50% vandig TFA. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 21 h. 880 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 2 x 500 ml etylacetat. De organiske faser ble kombinert og vasket med 2 x 500 ml vann og deretter nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble deretter tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av 59,86 g (98,4%) av produktet som en lys gul olje.
<L>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 6 0, 96 (m, 6H) , 1,72 (m, 2H) , 2,68 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,23 (t, J=6,7Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,48 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,55, 10,41, 21,99, 36,21, 54,13, 63,83, 67,22, 73,56, 115,50, 121,49, 127,86, 127,97, 128,19, 128,37, 137,32, 144,87, 150,96, 161,31, 164,54.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 371, funnet m/z 372 (m+1).
TRINN 8A. (7CPTA 8CPTA)
7CPTA (1,00 g, 3,13 mmol) ble oppløst i 5 ml THF og avkjølt til -40 °C under nitrogen. Vinylmagnesiumbromid (2,9 ml, 4,4 mmol, 1,5 M i THF) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opprettholdt ved -40 °C i 1 h og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter 1 h ved romtemperatur ble reaksjonen stanset med 10 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og blandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert med 10 ml etylacetat som ble kombinert med det tidligere organiske lag og tørket over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering ga 1,098 g (100% utbytte) av en lys ravfarget olje.
<X>H NMR (300,133 MHz, CDC13) 5 0,87 (t, J=7,32Hz, 3H) , 1,79-2,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,16 (dd, J=0,99Hz, 10,59Hz, 1H), 5,25 (dd, J=0,99, 17,23Hz, 1H), 6,01 (dd, J=10,59, 17,23Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H).
<13>C NMR (75,468 MHz, CDC13) 5 7,7, 34,2, 54,5, 62,6, 72,4, 78,0, 114,0, 115,6, 115,9, 127,9, 128,0, 137,2, 143,0, 148,2, 159,2, 163,1.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 347, funnet 348 (M+1).
Det er tre forskjellige mulige TRINN 9-reaksjoner, serie G, A og B, se REAKSJONSSKJEMA CPT p.3.
TRINN 9G. (8CPTG -> 9CPTG)
Metyltrifenylfosfoniumbromid (2,14 g, 6,0 mmol) ble oppløst i 15 ml DMF og omrørt ved romtemperatur. Kalium-bis-trimetylsilylamidløsning (10 ml, 5,0 mmol, 0,5 M i toluen) ble tilsatt, og den gule løsning med suspendert, hvitt, fast materiale ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. En løsning av 8CPTG (1,48 g, 4,0 mmol) i 5 ml THF ble tilsatt alt på én gang, under dannelse av en dyp rød farge som hurtig gikk over til brunt. Blandingen ble omrørt i 10 min. Ytterligere ylidløsning ble tilsatt inntil alt av 8CPTG var forbrukt. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 ml 1 N HCl. 20 ml MTBE ble tilsatt, og fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 20 ml MTBE. De kombinerte, organiske faser ble vasket med 3 x 20 ml vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til et volum på ca. 15 ml (ubetydelig trifenylfosfinoksidkrystallisering). Løsningen ble kromatografert på silika (ca. 20 g) med 4:1 heksan/etylacetat under dannelse av 1,39 g produkt (92% kjemisk).
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 0,85 (m, 6H) , 1,59 (m, 2H) , 2,20 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (t, J=6,7Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,42 (S, 2H), 4,89 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,35 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 10,43, 12,07, 22,02, 30,23, 53,95, 63,79, 67,00, 73,03, 114,66, 118,67, 121,40, 127,60, 127,90, 128,26, 138,21, 144,49, 147,58, 155,33, 163,11, 165,25.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 369, funnet m/z 369.
TRINN 9A. (8CPTA 9CPTA)
8CPTA (0,500 g, 1,43 mmol) ble oppløst i 40 ml 1:1 metanol:metylenklorid og avkjølt til -70 °C og deretter spylt med oksygen i 15 min. En strøm av ozon fra en Welsbach ozongenerator ble ført gjennom løsningen inntil løsningen var blå. Løsningen ble deretter spylt med oksygen i 5 min for å fjerne overskudd av ozon og ble deretter spylt i 10 min med nitrogen. Den -78 °C kalde løsning ble deretter behandlet med natriumborhydrid (0,250 g, 6,61 mmol) som en løsning i 5 ml 50% vandig metanol. Etter 15 min fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 h. Etter 1 h ved romtemperatur ble reaksjonen stanset med 10 ml 1 M HCl-løsning, og blandingen ble fordelt. Den vandige fase ble ekstrahert med 20 ml og 10 ml porsjoner av metylenklorid som ble kombinert med det første organiske lag og tørket over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering ga 0,491 g (99% kjemisk utbytte) av 9CPTA.
<X>H NMR (300,133 MHz, CDC13) 5 0,82 (t, J=7,20Hz, 3H) , 1,86 (dd, J=7,20Hz, 14,71Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,19-4,31 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H).
<13>C NMR (75,468 MHz, CDC13) 5 7,61, 35,44, 54,50, 62,97, 73,40, 75,26, 84,72, 113,71, 114,13, 127,91, 128,18, 128,35, 137,48, 148,56, 158,01, 163,46.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 351, funnet m/z.
TRINN 9B. (8CPTB - > 9CPTA)
Anvendelse av lignende reagenser og betingelser beskrevet i TRINN 9CPTG.
TRINN 10G. (9CPTG ->• 10CPTG)
9CPTG (100,0 g, 0,271 mol), trimetylamin-N-oksid-di-hydrat (90,24 g, 0,81 mol) og osmiumtetroksid (0,68 g, 2,7 mmol) og 300 ml t-butanol ble fylt i en kolbe. Blandingen ble oppvarmet til 40 °. Etter 24 h ble blandingen avkjølt til 20-25 °. 300 ml vann og 110 g natriummetabisulfitt ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med 4 x 200 ml etylacetat. De organiske faser ble kombinert og omrørt med 50 g 70-230 mesh silika i 1 h. Silikaen ble filtrert og vasket med 100 ml etylacetat. Filtratet ble omrørt ved 100 g magnesol i 30 min, og oppslemningen ble deretter filtrert over 50 g magnesol. Filtratene ble kombinert og konsentrert til en olje. 200 ml toluen og 800 ml heptan ble tilsatt, og blandingen fikk krystallisere ved -20 ° i 18 h. Det faste materiale ble filtrert og vasket med 200 ml heptan. Utbyttet av 10CPT var 83,5 g. Ytterligere 10CPT kunne gjenvinnes fra filtratene og vaskeløsningene.ved kromatografi.
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 0,74 (t, J=7,4Hz, 3H) , 1,03 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,80 (m, 4H), 3,69 (d, J=ll,2Hz, 1H) 3,86 (d, J=ll,2Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,31 (t, J=6,7Hz, 2H), 4,88 (d, J=10,7Hz, 1H) , 4,96 (d, J=10,7Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,64 (s,
1H) .
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,55, 10,41, 22,01, 31,71, 54,16, 62,95, 67,13, 70,86, 72,69, 80,12, 117,83, 122,25, 128,00, 128,42, 137,14, 144,74, 155,82, 163,16, 165,23.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 403, funnet m/z 404 (m+1).
TRINN 10A. (9 CPT A -+ 10CPTA)
9CPTA (2,13 g, 6,0 mmol) ble oppløst i 25 ml 1-propanol og 50 ml DMF i en kolbe utstyrt med en spyleledning og magnetisk omrøring. Fast kaliumkarbonat (1,24 g, -9,0 mmol), palladium(II)-acetat (67 mg, 0,3 mmol) og DPPP (124 mg, 0,3 mmol) ble fylt på karet som deretter ble spylt med karbonmonoksid og ble oppvarmet til 85 °C i 15 h. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og spylt med nitrogen. Løsningen ble filtrert over celitt, og celitten ble vasket med 3 x 50 ml etylacetat. Det kombinerte filtrat og vaskeløsninger ble konsentrert under vakuum til en olje. Oljen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, og den
resulterende løsning ble vasket med 50 ml vann og deretter konsentrert under vakuum. Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi (silikagel, 230-400 mesh, 1:4 etylacetat:heksan-elueringsmiddel) under dannelse av 1,40 g (58%) 10CPT.
Etter at TRINN 10 er utført, kan de optiske isomerer oppløses, dette er henvist til i REAKSJONSSKJEMAENE som TRINN 10-oppløsning, se Reaksjonsskjema CPT p.4.
TRINN 10-oppløsning.
Til 10CPT (8,0 g, 20 mmol) suspendert i 200 ml metyl-tert.-butyleter, ble det tilsatt 8,0 g PS-30-katalysator ( Pseudontonas cepaica-lipase immobilisert på lik vekt av "Celite 521") og 1,85 ml (20 mmol) vinylacetat. Den resulterende sus-pensjon ble magnetisk omrørt ved romtemperatur i 24 h. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, katalysatoren vasket med metyl-tert.-butyleter (3 x 100 ml), og det organiske løsningsmiddel ble konsentrert under vakuum til ca. 25 ml. Løsningen ble holdt ved 0-5 °C, det resulterende, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 3 x 25 ml heksan under dannelse av 2,75 g 10CPT (s-enantiomer) , [a]D<25> = +3,25 ° i kloroform (>99% ee HPLC "Chiralpak AD"-kolonne, 90:10 heksan-isopropanol, 1 ml/min, 254 nm).
TRINN 11. (10CPT 11CPT)
10CPT (0,565 g, 1,4 mmol), 4-acetoksy-TEMPO (0,006 g, 0,028 mmol), kaliumbromid (0,0167 g, 0,14 mmol) og natriumbikarbonat (0,0153 g, 0,182 mmol) ble fylt på en kolbe. 7 ml metylenklorid og 1 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. En løsning av natriumhypokloritt
(1,6 ml, 0,95 M) ble tilsatt via sprøytepumpe i løpet av ca.
40 min. Ved slutten av denne tilsetning ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 5% vandig natriummetabisulfittløsning. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med 2 x 5 ml metylenklorid. De kombinerte, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av 0,601 g av en brun sirup. Kjemisk utbytte tilnærmet 100%.
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 0,91 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,03 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,68 (d, J=ll,7Hz, 1H), 4,87 (d, J=ll,7Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 6 7,24, 10,43, 22,02, 29,72, 54,30, 63,2, 67,24, 73,12, 82,37, 117,45, 122,48, 128,23, 128,55, 136,67, 145,05, 150,55, 162,88, 164,93, 200,14.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 401, funnet m/z 402 (m+1).
Alternative reaksjoner
Det er to forskjellige reaksjonsruter for TRINN 12, kalt hovedbane A eller hovedbane B. Hovedbane A har to deler. Den andre del av hovedbane A, del 2, har to reaksjonsruter, bane a, en entrinnsprosedyre, og bane b, en totrinnsprosedyre. Hovedbane B har totalt tre deler. Det andre mellomprodukt fremstilt via hovedbane A, del 2, bane b- 1, 126A-2, er det samme som det andre mellomprodukt fremstilt via hovedbane B, del 2, 12GB-2. Den tredje del av hovedbane B er den samme som det andre trinn av hovedbane A, del 2, bane b- 2, se REAKSJONSSKJEMA CPT p.5.
TRINN 12, hovedbane A, del 1. (11CPT -> 12CPT A-I)
En løsning av 11CPT (0,206 g, 0,5 mmol) i 6 ml t-butanol ble blandet med en løsning av 0,035 g NaH2P04 i 2 ml vann og avkjølt til 0 °. 0,043 ml 50% hydrogenperoksidløsning ble tilsatt, hvorpå en løsning av natriumkloritt (0,076 g,
0,675 mmol) i 0,5 ml vann ble tilsatt alt på én gang. Etter 5 min ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 1,8 ml 10% vandig natriummetabisulfittløsning. Blandingen ble fordelt mellom vann og metylenklorid, og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte, organiske faser ble fordampet under dannelse av 0,200 g (93%) av produktet 12CPT A-I.
<X>H NMR (300, 13 MHz, CDC13) 5 1,02 (m, 6H) , 1,82 (m, 2H) , 2,23 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,32 (t, J=6,9Hz, 2H), 4,53 (d, J=ll,7Hz, 1H), 4,62 (d, J=ll,7Hz, 1H), 4,68 (d, J=ll,7Hz, 1H), 4,97 (d, J=ll,7Hz, 1H), 7,32 (m/ 5H), 7,90 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,83, 10,41, 22,01, 32,15, 54,36, 62,62, 67,31, 72,95, 79,21, 117,39, 121,82, 128,21, 128,52, 136,52, 145,25, 152,55, 162,97, 165,01, 176,06.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 417, funnet m/z 418 (m+1).
TRINN 12, hovedbane A, del 2, bane a. (ett trinn)
(12CPT A-I -> 12CPT)
En løsning av 12A-I CPT (0,17 g, 0,40 mmol) og pyridin (0,05 ml, 0,6 mmol) i 5 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur. Trimetylsilyljodid (0,2 ml, 1,4 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter oppvarmet til 45 " i 48 h. 5 ml 6 N saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 5 ml etylacetat, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 5% natriumbisulfittløsning. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble kromatografert på silika med 95:5 metylenklorid/metanol under dannelse av 0,083 g (69%) av produktet som en lysegul olje.
<1>H NMR (300,13 MHz, CDCl3) 5 1,02 (m, 6H) , 1,80 (m, 4H) , 4,36 (t, J=6,0Hz, 2H), 5,22 (d, J=16,5Hz, 1H), 5,60 (d, J=16,5Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDCl3) 6 7,66, 10,33, 21,84, 31,88, 66.07, 68,68, 72,32, 107,10, 124,45, 134,41, 149,99, 159,80, 173,26, 176,63.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 295, funnet m/z 296 (m+1).
TRINN 12, hovedbane A, del 2, bane b-1. (12CPT A-I 12CPT A-2)
En løsning av hydroksysyren 12CPT A-I (2,64 g,
6,3 mmol) i 50 ml metanol ble omrørt med 10% palladium-på-karbon (0,264 g) under en hydrogenatmosfære ved atmosfæretrykk i 2 h ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og ble vasket med 10 ml metanol. Det kombinerte filtrat og vaskeløsning ble fordampet under dannelse av produktet (1,82 g, 93%) som en lysegul, meget viskøs olje.
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 d 0,88 (t, J=7,5Hz, 3H) , 0,97 (t, J=7,6Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, J=6,9Hz, 2H), 5,23 (d, J=16,2Hz, 1H), 5,52 (d, J=16,2Hz, 1H), 7,85 (s, 1H) .
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,49, 10,32, 21,89, 31,88, 54.08, 65,53, 67,22, 72,72, 114,79, 115,22, 146,01, 148,91, 158,50, 164,51, 173,53.
TRINN 12, hovedbane A, del 2, bane b-2. (12CPT A-2 12CPT)
En løsning av hydroksylakton 12CPT A-2 (1,93 g,
6,2 mmol) og natriumjodid (1,86 g, 12,4 mmol) i 30 ml acetonitril ble omrørt ved 0 °. Trimetylsilyljodid (1,6 ml, 12,4 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 12 h. Ytterligere natriumjodid (0,9 g,
6,2 mmol) og trimetylsilylklorid (0,8 ml, 6,2 mmol) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 6 h. 10 ml IN saltsyre og 0,6 g natriummetabisulfitt ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 h. 30 ml etylacetat ble tilsatt, og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere 30 ml etylacetat. De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av produktet som et lysegult, fast materiale (1,84 g, 100%).
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 1,02 (m, 6H) , 1,80 (m, 4H) , 4,36 (t, J=6,0Hz, 2H), 5,22 (d, J=16,5Hz, 1H), 5,60 (d, J=16,5Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDCl3) 6 7,66, 10,33, 21,84, 31,88, 66,07, 68,68, 72,32, 107,10, 124,45, 134,41, 149,99, 159,80, 173,26, 176,63.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 295, funnet m/z 296 (m+1).
TRINN 12, hovedbane B, del 1. (11CPT -> 12CPT B-l)
Hydroksyaldehyd 11CPT (2,62 g, 6,6 mol) ble oppløst i 30 ml metanol og omrørt med 0,26 g 10% palladium-på-karbon under en atmosfære av hydrogen ved atmosfæretrykk. Etter 96 h var reaksjonen fullført. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og vasket med 10 ml metanol. Det kombinerte filtrat og vaskeløsning ble fordampet under dannelse av 1,97 g (96%) av produktet som et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 0, 84 (t, J=7,5Hz, 3H) , 0,95 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,73 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (t, J=6,7Hz, 2H), 4,57 (d, J=17,2Hz, 1H), 4,73 (d, J=17,2Hz, 1H), 7,86 (s, 1H) .
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,53, 10,36, 21,94, 31,70, 53,69, 58,31, 67,04, 70,68, 93,26, 116,57, 120,38, 143,54, 148,98, 158,48, 165,34.
TRINN 12, hovedbane B, del 2. (12CPT B-l 12CPT B-2)
En løsning av laktolen 12CPT B-l (1,94 g, 6,2 mmol) i 37 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur med en løsning av TEMPO (0,04 g, 0,25 mmol), natriumbikarbonat (0,081 g,
0,96 mmol) og kaliumbromid (0,088 g, 0,74 mmol) i 3 ml vann. Natriumhypoklorittløsning (12%, ca. 12 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. 1,0 g natriumbisulfitt ble tilsatt for å ødelegge overskudd av natriumhypokloritt. Den vandige fase ble ekstrahert med 10 ml metylenklorid, og de kombinerte, organiske faser ble vasket én gang med 10 ml vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av produktet (1,90 g, 99%) som en olje som stivnet ved henstand.
<*>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 5 d 0,88 (t, J=7,5Hz, 3H) , 0,97 (t, J=7,6Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, J=6,9Hz, 2H), 5,23 (d, J=16,2Hz, 1H), 5,52 (d, J=16,2Hz, 1H), 7,85 (S, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,49, 10,32, 21,89, 31,88, 54,08, 65,53, 67,22, 72,72, 114,79, 115,22, 146,01, 148,91, 158,50, 164,51, 173,53.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z, funnet m/z.
TRINN 12, hovedbane B, del 3. (12CPT B-2 -» 12CPT)
Dette trinn er identisk med TRINN 12, og de anvendte prosedyrer var de samme.
TRINN 13, hovedbane A, del 2, bane b-2. (12CPT 13CPT)
12CPT (10,1 g, 0,339 mol), cesiumkarbonat (22,0 g, 0,067 mol), t-butylakrylat (25 ml, 0,169 mol) og 150 ml DMSO ble omrørt ved 47-50 ° i 19 h. Blandingen ble avkjølt, og 20 ml konsentrert saltsyre og 180 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert fire ganger med totalt 500 ml av en 4:1 (v/v) blanding av toluen og etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket tre ganger med vann og ble deretter fordampet til en olje. 200 ml toluen ble tilsatt, og løsningen ble konsentrert under dannelse av 13CPT solvat som krystallinsk 1:1 toluensolvat (11,5 g, 67%).
<X>H NMR (300,13 MHz, CDC13) 6 0,92 (t, J=7,4Hz, 3H) , 1,50 (s, 9H), 1,71-1,79 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 5,16 (d, J=17,8Hz, 1H), 5,61 (d, J=17,8Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H) .
<13>C NMR (75,47 MHz, CDC13) 5 7,64, 21,38, 28,20, 31,41, 49,27, 66,13, 72,50, 83,55, 97,80, 105,69, 118,59, 125,22, 128,14, 128,95, 137,78, 143,82, 149,48, 156,84, 159,26, 166,02, 173,60.
TRINN 14. (13CPT - > 14CPT)
13CPT-toluensolvatet (70,3 g, 0,153 mol) ble oppløst i
1 400 ml toluen og 140 ml trifluoreddiksyre og ble oppvarmet til 110 ° i 2 h. Løsningen ble avkjølt og konsentrert under vakuum til ca. 350 ml. 11 etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til -20 °C. Filtrering ga 14CPT som et lysebrunt, krystallinsk, fast materiale (37,92 g, 93,4%).
LH NMR (300,13 MHz, CDCl3) 5 0, 98 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,80 (q, J=6,0Hz, 2H), 2,96 (m, 2H), 4,36 (t, J=6Hz, 2H), 5,24 (d, J=15Hz, 1H), 5,66 (d, J=15Hz, 1H), 7,27 (s, 1H).
<L>H NMR (300, 13 MHz, DMSO-d6) 5 0,80 (t, J=7,3Hz, 3H) , 1,81 (m, 2H), 2,89 (t, J=6,3Hz, 2H), 4,13 (t, J=6,3Hz, 2H), 5,34 (d, J=17,lHz, 1H), 5,41 (d, J=17,lHz, 1H), 6,86 (s, 1H).
<13>C NMR (75,47 MHz, DMSO-d6) 5 7,52, 30,31, 33,71,
42,56, 65,20, 71,92, 98,49, 123,81, 140,19, 149,05, 156,97, 172,03, 197,93.
Nominelt massespektrum, beregnet m/z 263, funnet m/z 264 (m+1).
REAKSJONSSKJEMAER
Reaksjonsskjemaene som er anvendbare ved beskrivelse av foreliggende oppfinnelse, er beskrevet kort her og fremgår fra de etterfølgende sider. Detaljert beskrivelse er tilveiebrakt ovenfor. REAKSJONSSKJEMA G er en generell beskrivelse som viser de generiske strukturer som er involvert i reaksjonene. Etter fremstilling av forbindelsen merket 4G, er det to vidt forskjellige reaksjonshovedbaner som kan følges. Én hovedbane fortsetter med REAKSJONSSKJEMA G og resulterer sluttelig i fremstilling av camptothecin eller beslektede forbindelser.
REAKSJONS SKJEMA CPT-11 er en spesifikk utførelsesform av REAKSJONSSKJEMA G som viser de spesifikke reaksjoner og mellomprodukter som resulterer i dannelse av camptothecin.
Trinn 10 i REAKSJONSSKJEMA G og CPT-11 viser oppløsning av enantiomerer. Selv om bare én enantiomer er vist, kan den andre enantiomer også oppløses under anvendelse av egnede utgangsmaterialer og ved å foreta de nødvendige modifikasjoner som vil være selvsagt innen faget. Prosedyrene vil deretter være anvendbare uansett hvilken enantiomer eller blanding av enantiomerer som ønskes.
Når bare ett asymmetrisk senter er til stede, kan prosedyrene, med egnede modifikasjoner etter behov, anvendes for å fremstille hver enantiomer. Når to asymmetriske sentre er til stede, kan stereokjemien av bare ett av de to sentre være vist. Når det er to asymmetriske sentre i et molekyl, vil prosedyrene her generelt resultere i oppløsning av bare ett asymmetrisk senter, idet det andre senter vanligvis vil være uoppløst. Ved å foreta egnede modifikasjoner av prosedyrene her i kombinasjon med prosedyrer tilgjéngelige innen faget, vil fullstendig oppløsning av alle fire stereoisomerer kunne oppnås for molekylene som har to asymmetriske sentre.
REAKSJONSSKJEMA G-G viser én enantiomer med en tydelig linje som viser orienteringen, men den andre enantiomer kan imidlertid også fremstilles og isoleres under anvendelse av prosedyrer kjent for fagmannen. Prosedyrene vil deretter være anvendbare på enhver enantiomer, eller blandinger av enantiomerer, som velges. De andre enantiomerer fra REAKSJONSSKJEMA G-G er vist i enkelte av kravene hvor orienteringen er vist med enten en tydelig eller prikket linje.
Hydrogenatomer og deres forbindende bindinger er vanligvis ikke vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaer eller i noen av formlene anvendt her. Enkelte ganger er karbonatomer bare indikert ved bindinger og ikke ved bokstaven "c".
De forskjellige reaksjonsskjemaer følger.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra formlene 7GG, 10G, 10G(S), 10G(R), 12GA-1(S), 12GA-2, 12GB-1(S), 12GB-2(S) eller 12G(S) eller enhver av formlene 10G(R) og 10G(S) svarende til 10G, 12GA-1 og 12GA-1(R) svarende til 12GA-1(S), 12GA-2(S) og 12GA-2(R) svarende til 12GA-2, 12GB-1 og 12GB-1(R) svarende til 12GB-1(S), 12GB-2 og 12GB-2(R) svarende til 12GB-2(S) og 12G og 12G(R) svarende til 12G(S) , hvor Ri er usubstituert eller substituert Ci-8-alkyl, C3-10-sykloalkyl, Ci.8-alkyl-C3-i0-sykloalkyl, C2-8-alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci-8 - alkyl-C6_i2-aryl; hvor R3 er H eller usubstituert eller substituert Ci_8-alkyl, C3_io-sykloalkyl, C2-*8-alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci-a-alkyl-C6-i2-aryl; hvor R4 er H eller usubstituert eller substituert Ci_e-alkyl, C3_i0-sykloalkyl, Ci-e-alkyl-C3_io-sykloalkyl, C2-8-alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci-8-alkyl-C6-i2-aryl; hvor R6 er usubstituert eller substituert Ci_8-alkyl, C6-i2-aryl, Ci-8-alkyl-C6-i2-aryl, C3-i0-sykloalkyl, Ci-6-alkyl-C3-io-sykloalkyl, eller heteroaryl med 5-12 ringatomer og 1, 2 eller 3 ikke-tilstøtende heteroatomer valgt fra N, S og 0; hvor R7 er H og usubstituert eller substituert Ci-8-alkyl, C6-i2-aryl eller Ci-8-alkyl-C6-i2-aryl, eller to R7-grupper kan være kombinert for å danne en usubstituert eller substituert syklopentan eller sykloheksan; og hvor R8 er usubstituert eller substituert Ci-a-alkyl, C3_io-sykloalkyl, Ci_8-alkyl-C3-io-sykloalkyl, C2-8-alkenyl, C6-i2-aryl eller Ci-8-alkyl-C6-i2-aryl; og enhver substituent er halogen, Ci-6-alkyl, mono-eller di-Ci-6-alkylsubstituert Ci_6-alkyl, Cx-6-alkyltio, halo-Ci_6~ alkyl, aminosubstituert Ci-6-alkyl, mono- eller di-Ci_6-alkylamino, C2-6~alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci_6-alkoksy, C6-i2-aryloksy, C6-i2_aryl-Ci-6-alkyl, hydroksy, cyano, amino eller nitro; forutsatt at, for forbindelser 12G(S), er R6 ikke etyl når R4 er H.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel 7GG.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel 10G.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel 12GA-1.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel 12GB-1.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel 12GA-2 eller 12GB-2.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel 12G.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Ri er Ci-6-alkyl eller C3-6-sykloalkyl; R3 er benzyl eller substituert benzyl; R4 er H eller Ci_6-alkyl; R6 og Ra er uavhengig Ci_6-alkyl eller aryl; eller R7 er H.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at Ri er CH3, R3 er benzyl, R4 er n-propyl, R6 er etyl, R7 er H, og R8 er CH3.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel 10GG, karakterisert ved at en forbindelse av formel 9GA blandes med karbonmonoksid og en alkohol i nærvær av et løselig palladium II-salt, en fosfinligand og en base, i et polart, aprotisk løsningsmiddel.
11. Fremgangsmåte for oppløsning av en forbindelse av formel 10G, karakterisert ved at den racemiske diol behandles med et acetyleringsreagens.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel 12GA-1, karakterisert ved at en forbindelse av formel 10G oksideres enten a) under Swern-type betingelser eller b) i et tofase-system omfattende vann og et aprotisk løsningsmiddel.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel 12GA-2 eller 12GB-2, karakterisert ved at en forbindelse av formel 12GB-1 oksideres.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel 12G (hvori R6 kan være etyl når R4 er H) , karakterisert ved at en forbindelse av formel 12GA-1, 12GA-2 eller 12GB-2 blandes med trimetylsilyljodid.
NO19974608A 1995-04-07 1997-10-06 Nye camptothecinderivater (CPT-11) og beslektede forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling derav. NO320482B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41964395A 1995-04-07 1995-04-07
PCT/US1996/004163 WO1996031513A1 (en) 1995-04-07 1996-04-01 Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (cpt-11) and related compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974608D0 NO974608D0 (no) 1997-10-06
NO974608L NO974608L (no) 1997-12-08
NO320482B1 true NO320482B1 (no) 2005-12-12

Family

ID=23663114

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974608A NO320482B1 (no) 1995-04-07 1997-10-06 Nye camptothecinderivater (CPT-11) og beslektede forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling derav.
NO20050408A NO329776B1 (no) 1995-04-07 2005-01-25 Nye camptothecinderivater (CPT-11) og beslektede forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050408A NO329776B1 (no) 1995-04-07 2005-01-25 Nye camptothecinderivater (CPT-11) og beslektede forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling derav

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6121451A (no)
EP (1) EP0835257B1 (no)
JP (2) JP4281075B2 (no)
KR (1) KR100423627B1 (no)
CN (5) CN100396682C (no)
AT (1) ATE224899T1 (no)
AU (1) AU717179B2 (no)
CA (1) CA2214793C (no)
CZ (1) CZ297862B6 (no)
DE (1) DE69623960T2 (no)
DK (1) DK0835257T3 (no)
ES (1) ES2183943T3 (no)
HK (5) HK1009448A1 (no)
HU (1) HUP9801436A3 (no)
IL (1) IL117684A (no)
MX (1) MX9707706A (no)
NO (2) NO320482B1 (no)
NZ (1) NZ306664A (no)
PL (2) PL186446B1 (no)
PT (1) PT835257E (no)
RU (1) RU2164917C2 (no)
SI (1) SI0835257T1 (no)
TW (1) TW438775B (no)
WO (1) WO1996031513A1 (no)
ZA (1) ZA962747B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG88737A1 (en) 1996-10-30 2002-05-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
KR20010052811A (ko) * 1998-10-07 2001-06-25 미우라 아끼라 1,2-이치환-2,3-에폭시프로판류의 광학이성체 혼합물과 그제조법 및 이것을 유효성분으로 하는 농약, 그리고 중간체
FR2794123B1 (fr) 1999-05-28 2001-07-27 Aventis Pharma Sa Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6855294B2 (en) * 2000-11-22 2005-02-15 Resonance, Inc. Apparatus and methods for efficient generation of chlorine dioxide
AR035684A1 (es) 2001-02-21 2004-06-23 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona, uso de la misma para la preparacion de analogos de camptotecina, procedimiento para prepararlos, compuestos intermediarios, procedimiento para preparar una cetona triciclica utilizada en la sintesis de analogos de camptotecina
US6723853B2 (en) * 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
WO2003089413A1 (en) 2002-04-17 2003-10-30 Pharmacia Corporation Pharmacia corporation
US7151179B2 (en) 2003-05-12 2006-12-19 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the preparation of 7-alkyl-10-hydroxy-20(S)-camptothecin
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
CN102172405B (zh) * 2003-09-17 2014-11-12 耐科塔医药公司 多支链聚合物的药物前体
CZ299593B6 (cs) 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
US20050197355A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Henegar Kevin E. Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
US20050267141A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives
US20050272757A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof
WO2006016203A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
US20060046993A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Pharmacia Italia S.P.A. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
PL1846412T3 (pl) 2005-02-07 2010-03-31 Fermion Oy Sposób wytwarzania 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny
CA2591074C (en) * 2005-02-08 2015-01-20 Fermion Oy Preparation method
US7662964B2 (en) * 2005-02-08 2010-02-16 Fermion Oy Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
TWI375678B (en) 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
US8354549B2 (en) * 2006-11-30 2013-01-15 Nektar Therapeutics Method for preparing a polymer conjugate
MX2009008549A (es) * 2007-02-09 2009-08-18 Enzon Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres resistentes o refractarios con conjugados polimericos de brazos multiples de 7-etil-10-hidroxicamptotecina.
EP2664632A1 (en) * 2008-07-31 2013-11-20 The Lubrizol Corporation Novel copolymers and lubricating compositions thereof
JP5588983B2 (ja) 2008-08-11 2014-09-10 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート
US20100056555A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ras associated cancer
EP2349346B1 (en) 2008-09-23 2019-08-28 Nektar Therapeutics Method of metronomic dosing with camptothecin prodrugs (e.g. peg-irinotecan)
CN102215688A (zh) * 2008-10-21 2011-10-12 安龙制药公司 用7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合物对神经母细胞瘤的治疗
WO2012032531A1 (en) * 2010-09-06 2012-03-15 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
EP3170005B1 (en) 2014-07-18 2019-04-10 Sanofi Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer
WO2017074325A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 California Pacific Medical Center Podophyllotoxin derivatives and their use
US10087194B2 (en) * 2015-10-27 2018-10-02 California Pacific Medical Center Podophyllotoxin derivatives and their use
IL261721B (en) 2016-03-15 2022-07-01 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
CN105965710B (zh) * 2016-06-28 2019-03-22 常州大学 一种硅棒金钢线切割树脂板的制备方法及应用
ES2951064T3 (es) 2019-01-15 2023-10-17 Laurus Labs Ltd Procedimiento de preparación de 2-amino-5-hidroxipropiofenona
CN112300184B (zh) * 2019-08-02 2022-12-06 华东师范大学 一种三元环化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5217499A (en) * 1975-07-31 1977-02-09 Nippon Chemiphar Co Ltd Preparation of mappicine
EP0220601B1 (en) * 1985-10-21 1991-12-11 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof
US4894456A (en) * 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5053512A (en) * 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5883255A (en) * 1990-10-31 1999-03-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones
US5405963A (en) * 1993-06-10 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues

Also Published As

Publication number Publication date
NZ306664A (en) 1999-11-29
US6444820B1 (en) 2002-09-03
ATE224899T1 (de) 2002-10-15
HUP9801436A3 (en) 1998-11-30
CN1434043A (zh) 2003-08-06
ES2183943T3 (es) 2003-04-01
US6121451A (en) 2000-09-19
AU717179B2 (en) 2000-03-16
ZA962747B (en) 1998-04-06
HK1055118A1 (en) 2003-12-24
TW438775B (en) 2001-06-07
CA2214793C (en) 2009-10-20
CN1241926C (zh) 2006-02-15
KR19980703691A (ko) 1998-12-05
CZ311097A3 (cs) 1998-03-18
PL322651A1 (en) 1998-02-16
EP0835257B1 (en) 2002-09-25
NO974608D0 (no) 1997-10-06
DE69623960D1 (de) 2002-10-31
MX9707706A (es) 1997-12-31
HK1009448A1 (en) 1999-09-10
HK1054234A1 (en) 2003-11-21
CN1434046A (zh) 2003-08-06
CN1181083A (zh) 1998-05-06
SI0835257T1 (en) 2003-04-30
JP4281075B2 (ja) 2009-06-17
WO1996031513A1 (en) 1996-10-10
IL117684A0 (en) 1996-07-23
RU2164917C2 (ru) 2001-04-10
IL117684A (en) 2002-02-10
KR100423627B1 (ko) 2004-07-27
HUP9801436A2 (hu) 1998-10-28
HK1054236A1 (en) 2003-11-21
NO20050408L (no) 1997-12-08
CN1100058C (zh) 2003-01-29
CN100396682C (zh) 2008-06-25
EP0835257A1 (en) 1998-04-15
JPH11503156A (ja) 1999-03-23
CN1434037A (zh) 2003-08-06
NO974608L (no) 1997-12-08
CN100537538C (zh) 2009-09-09
CN1434043B (zh) 2010-04-28
CA2214793A1 (en) 1996-10-10
DK0835257T3 (da) 2003-02-03
HK1054236B (zh) 2010-02-05
CZ297862B6 (cs) 2007-04-18
AU5527896A (en) 1996-10-23
US6235907B1 (en) 2001-05-22
NO329776B1 (no) 2010-12-13
PT835257E (pt) 2003-01-31
HK1055119A1 (en) 2003-12-24
HK1054234B (zh) 2010-12-24
PL186446B1 (pl) 2004-01-30
JP2008069170A (ja) 2008-03-27
PL186564B1 (pl) 2004-01-30
DE69623960T2 (de) 2003-06-05
CN1434044A (zh) 2003-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320482B1 (no) Nye camptothecinderivater (CPT-11) og beslektede forbindelser, samt fremgangsmater for fremstilling derav.
EP1254908B1 (en) Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
JP3234828B2 (ja) カンプトテシン及びカンプトテシン類似体の合成中間体化合物の原料化合物を製造するための原料化合物の製造方法
EP1326836B1 (en) Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine
US11434238B2 (en) Method for producing triazolopyridine compound
NO161319B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo-(1,5-a)pyridin-derivater.
EP0551459B1 (en) Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines
EP2982673B1 (en) Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride
JP2005504770A (ja) ５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造方法
US5677458A (en) Method of preparing azatetralones
EP1064265B1 (en) Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone
JPH08259539A (ja) クロロメチルピリジン類の製造方法
JPH0959254A (ja) ２−ヒドロキシピリジン類および／または２（１ｈ）−ピリドン類の製造法
US5744608A (en) Method for manufacturing 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines
JP3895786B2 (ja) クロロピリジニウムクロリド類及びその製造法
DK162517B (da) 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees