PL186446B1

PL186446B1 - Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych kamptotecyny (CPT-11) oraz sposóby wytwarzania tych związków

Info

Publication number: PL186446B1
Application number: PL96322651A
Authority: PL
Inventors: Kevin E. Henegar; John C. Sih
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 2004-01-30
Also published as: MX9707706A; AU5527896A; PL322651A1; CN1100058C; CZ297862B6; HUP9801436A2; CN1434043A; PL186564B1; NO974608L; CN1241926C; CA2214793A1; DK0835257T3; HUP9801436A3; IL117684A; JP2008069170A; CN1434037A; KR100423627B1; US6121451A; HK1054236A1; NO20050408L

Abstract

1. Zwiazek o wzorze 2G Wzór 2G w którym R6 oznacza nizszy alkil. 5. Zwiazek o wzorze 3G Wzór 3G w którym oznacza nizszy alkil. 65. Sposób otrzymywania zwiazków o wzorze 2G okreslonym w zastrz. 1, znam ienny tym , ze: 1) miesza sie kwas 2,6-dichloroizonikotynowego ze zwiazkiem nukleofilowym, którym jest albo odczynnik Grignarda lub alkilolit w rozpuszczalniku eterowym, a nastepnie produkty reakcji poddaje sie dzialaniu rozcienczonego kwasu, albo 2) kwas 2,6-dichloroizonikoty-nowy przeprowadza sie w chlorek kwasowy, nastepnie przeksztalca sie go w amid Weinreba, nastepnie miesza sie ze zwiaz- kiem nukleofilowym, którym jest odczynnik Grignarda lub alkilolit i rozpuszczalnikiem eterowym, i nastepnie produkty reakcji poddaje sie dzialaniu rozcienczonego kwasu. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są więc następujące związki.

Związek o wzorze 2G

Cl·

Cl

Wzór 2G w którym R₆ oznacza niższy alkil, korzystnie C_Malkil, korzystniej C,.₂ alkil. Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 2CPT przedstawionym poniżej

186 446

Cl.

N, .Cl

Związek o wzorze 3G

Wzór 3G

w którym R_fl oznacza niższy alkil, korzystnie C,.₃ alkil.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 3CPT przedstawionym poniżej

Związki o wzorach przedstawionych poniżej

wzór 4G wzór 5G w których R, oznacza nizszy alkil, R₂ oznacza C(O)R₃ lub C(R₇)₂OR₃, gdzie R₃ i R₇oznaczają H, a R₆ oznacza nizszy alkil.

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 4CPT, 5aCPT i jego wodorosiarczynowy addukt oraz 5CPT przedstawionych poniżej

186 446

4CPT

5aCPT

5CPT

Związek o wzorze 6G

Wzór 6G

w którym

R, oznacza niższy alkil, R₃ oznacza benzyl;

R₆ oznacza niższy alkil; R₇ oznacza H.

186 446

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 6CPT przedstawionym poniżej

o-y

6CPT

Związek o wzorze 7GG

Wzór 7GG w którym

R, oznacza niższy alkil,

R₃ oznacza benzyl;

R₄ oznacza H, niższy alkil,

R₆ oznacza niższy alkil;

R₇ oznacza H.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 7CPTG przedstawionym poniżej

Wzór 7GA

w którym

R, oznacza nizszy alkil, R₃ oznacza benzyl;

R₆ oznacza nizszy alkil; a R₇ oznacza H.

186 446

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 7CPTA przedstawionym poniżej

Związek o wzorze 8GG

7CPTA

Wzór 8GG w którym

R, oznacza nizszy alkil;

R₃ oznacza benzyl;

R₄ oznacza niższy alkil;

R₆ oznacza niższy alkil,

R₇ oznacza H.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 8CPTG przedstawionym poniżej

8CPTG

Związek o wzorze 8 GA

Wzór 8GA

w którym

R, oznacza nizszy alkil, korzystnie C1-3 alkil

R₃ oznacza benzyl;

R_s oznacza wodór

R₆ oznacza nizszy alkil, korzystnie C,.₃ alkil

R₇ oznacza wodór.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 8CPTA przedstawionym poniżej

186 446

8CPTA

Związek o wzorze 8GB

Wzór 8GB

w którym

R₃ oznacza niższy alkil;

R₃ oznacza benzyl;

R6 oznacza niższy alkil;

R7 oznacza H.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 8CPTB przedstawionym poniżej

8CPTB

Związek o wzorze 9GG

Wzór 9GG

w którym

R1 oznacza niższy alkil;

R3 oznacza benzyl;

R4 oznacza niższy alkil;

R6 oznacza niższy alkil;

R7 oznacza H.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 9CPTG przedstawionym poniżej

186 446

Związek o wzorze 9GA

Wzór 9GA

w którym

R, oznacza niższy alkil; korzystnie C,_₃ alkil;

R₃ oznacza benzyl;

Rs oznacza nizszy alkil, korzystnie C,_₃ alkil;

R₇ oznacza wodór.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze 9CPTA, przedstawionym poniżej

9CPTA

Związek o wzorze 10G

Wzór 10G

w którym

R, oznacza nizszy alkil, korzystnie C,.₃ alkil;

R₃ oznacza benzyl;

R< oznacza nizszy alkil, korzystnie Cm alkil Rs oznacza nizszy alkil, korzystnie C,.₃ alkil;

R₇ oznacza niezależnie H.

Korzy sinymi związkami są związki przedstawione wzorami 10CPT, 10CPT® i 10 CPT(S) przedstawionymi poniżej

186 446

CPT

O

CPT (R)

O

OH

Związek o wzorze 11G

CPT (S)

Wzór 11 G w którym

R1 oznacza niższy alkil, korzystnie C^alkU;

Rj oznacza benzyl;

R6 oznacza niższy alkil, korzystnie etyl;

R7 oznacza niezależnie H.

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 11CPT, 11CPT(R) i 11CPT(S) przeds^ wionych poniżej

O

CPT

186 446

CPT (R)

w którym

R, oznacza nizszy alkil, korzystnie C,_₃alkil R₃ oznacza benzyl;

R oznacza C1-4 alkil;

R^ oznacza niższy alkil, korzystnie C_w alkil;

R₇ oznacza niezależnie H.

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 12CPT A-1 12CPT A-1(R) i 12CPT A-1(S) przedstawionych poniżej

CPT A-1 (R)

186 446

CPTA-1 (S)

Związek o wzorze 12GB-1

12GB-1

w którym

R oznacza C_M alkil, korzystnie C_M alkil;

R4 oznacza C|- alkil, korzystnie C1- alkil;

Rj oznacza C1- alkil, korzystnie C- alkil.

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 12CPT B-1, 12CPT B-1(R) i 12CPT B-1(S) przedstawionych poniżej

CPT B-1 (S)

186 446

Związek o wzorze 12GA-2

R, oznacza C_M alkil, korzystnie C,_₃ alkil;

R4 oznacza C1.4 alkil, korzystnie C1-3 alkil;

R₍₎ oznacza alkil, korzystnie C,.₃ alkil.

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 12CPT A-2, 12CPT A-2(R) i 12CPT A-2(S) przedstawionych poniżej

C P T A-2 (S)

Związek o wzorze 12G

186 446

Wzór 12G

w którym

R₄ oznacza C,^ alkil, korzystnie C,_₃ alkil;

Rs oznacza C,^ alkil, korzystnie C,.₃ alkil.

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 12CPT, 12CPT (R) i 12CPT (S) przed stawionych poniżej

Związek o wzorze 13G

CPT (S)

186 446

Wzór 13G

w którym

Rg oznacza niższy alkil, korzystnie butyl.

R₈ oznacza niższy alkil.

Korzystnymi związkami są związki o wzorach 13CPT (R) i 13CPT (S) przedstawionych poniżej

C P T (S)

186 446

Ponadto przedmiotem wynalazku są sposoby otrzymywania związków według wynalazku.

Sposób otrzymywania związków o wzorze 2G określonym wyżej, polega na tym, że 1) miesza się kwas 2,6-dichloroizonikotynowego ze związkiem nuklnofilowym, którym jest albo odczynnik Grignarda lub alkilolit w rozpuszczalniku eterowym, a następnie produkty reakcji poddaje się działaniu rozcieńczonego kwasu, albo 2) kwas 2,6-dichloroizonikotynowy przeprowadza. się w chlorek kwasowy, następnie przekształca się go w amid Weinreba, następnie miesza się ze związkiem nuklnofe]owym, którym jest odczynnik Grignarda lub alkilolit i rozpuszczalnikiem eterowym, i następnie produkty reakcji poddaje się działaniu rozcieńczonego kwasu.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 3G, określonym wyżej polega na tym, że miesza się produkt o wzorze 2G, określonym wyżej, z alkoholem lub diolem w obecności trimetylochlorosilanu.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 4G, określonym wyżej polega na tym, ze miesza się produkt o wzorze 3G, określonym wyżej, z alkoholanem sodu lub potasu w rozpuszczalniku.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 5G, określonym wyżej polega na tym, że miesza się produkt o wzorze 4G, określonym wyżej, z rozpuszczalnikiem i alkilolitem lub arylolitem jako zasadą w celu wytworzenia anionu pirydylowego, który następnie miesza się ze związkiem elektrofilowym, po czym produkt miesza się z kwasem i izoluje produkt końcowy.

Sposób wytwarzania związków, o wzorach 4G lub 5G określonych wyżej polega na tym, że miesza się produkt o wzorze 4G określonym wyżej, lub produkt o wzorze 5G otrzymany sposobem określonym powyżej, z czynnikiem redukującym.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 6G, określonym wyżej polega na tym, że a) miesza się produkt o wzorze 5G określonym w zastrz. 8, z zasadą i czynnikiem alkilującym w rozpuszczalniku, lub b) miesza się produkt w warunkach przeniesienia fazowego stosując wodę i rozpuszczalnik organiczny.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 7GG określonym wyżej polega na tym, że miesza się produkt o wzorze 6G określonym wyżej, z tlenkiem węgla i alkoholem w obecności rozpuszczalnej soli palladu (II), ligandu fosfnowego i zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 7GA określonym wyżej polega na tym, ze usuwa się ketal przez a) mieszanie produktu o wzorze 6G określonym wyżej, z wodą w obecności mocnego kwasu, lub b) stosując do usunięcia ketalu reakcję wymiany.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 8GG określonym wyżej polega na tym, ze wychodzi się z produktu określonego wzorem 7GG, i usuwa ketal przez, a) mieszanie produktu z wodą w obecności mocnego kwasu, lub b) stosując do usunięcia ketalu reakcję wymiany.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 8GA określonym wyżej polega na tym, że produkt o wzorze 7GA określonym wyżej, rozpuszcza się w rozpuszczalniku i miesza z winylolitem lub halogenkiem winylomagnezowym.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 8GB określonym wyżej polega na tym, że, znamienny tym, produkt o wzorze 7GA określonym wyżej miesza się, z roztworem ylidu i rozpuszczalnikiem przeprowadzając reakcję Wittiga.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 9GG określonym wyżej polega na tym, że produkt o wzorze 8GG określonym wyżej, miesza się z roztworem ylidu i rozpuszczalnikiem przeprowadzając reakcję Wittiga.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 9GA określonym wyżej polega na tym, ze produkt o wzorze 8GA określonym wyżej, miesza się z rozpuszczalnikiem i ozonem, aby otrzymać związek przejściowy, który redukuje się wprost, lub poprzez związek przejściowy, do 9GA.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 10G określonym wyżej polega na tym, ze wychodzi się z produktu o wzorze 9GG uzyskanego w procesie określonym powyżej i przekształca diol w reakcji „osmylacji” w warunkach standardowych.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 10G określonym wyżej polega na tym, ze produkt o wzorze 9GA określonym wyżej, miesza się z tlenkiem węgla i alkoholem w obecności

186 446 rozpuszczalnej soli palladu (II), ligandu fosfinowego i zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowpm.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 IG określonym wyżej polega na tym, że utlenia się związki o wzorze 10G określonym wyżej, do hpdrokspaldehpdu, albo a) w warunkach utleniania Swema, lub b) w układzie dwufazowym złożonym z wody i rozpuszczalnika aprotonowego.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 12GA-1 określonym wyżej polega na tym, że utlenia się produkt o wzorze 11G określonym wyżej.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 12GB-1 określonym wyżej polega na tym, że w produkcie o wzorze 1 IG określonym powyżej usuwa się grupę opuszczającą

Sposób wytwarzania związków o wzorach 12GA-2 określonych wyżej polega na tym, że w produkcie o wzorze 12GA-1 określonym powyżej usuwa się grupę opuszczającą.

Sposób wytwarzania związku o wzorze 12GA-2 określonym wyżej polega na tym, ze w produkcie o wzorze 12GB-1 określonym powyżej utlenia się laktol.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 12G określonym wyżej polega na tym, że z produktu o wzorze 12GA-1 określonym powyżej usuwa się grupę opuszczającą przez zmieszanie związku z jodkiem trimntplosililu.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 12G określonym wyżej polega na tym, ze z produktu o wzorze 12GA-2 określonym powyżej usuwa się grupę opuszczającą przez zmieszanie związku z jodkiem ζ^π^ρ^Ω^.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 13G określonym wyżej polega na tpm, ze miesza się związek o wzorze 12G określonym powyżej, z estrem kwasu akrylowego w obecności zasadp.

W niniejszym, wynalazku opisano również różne procedury syntetyczne określane j^o ETAPY. Do ETAPÓW tpch należą przedstawione i oznaczone w opisie na SCHEMACIE G: ETAP 2, lub ETAP 3, lub ETAP 4, lub ETAP 5, lub ETAP 5a, lub ETAP 5b, lub ETAP 6, lub ETAP 7GG, lub ETAP 7GA, lub ETAP 8GG, lub ETAP 8GA, lub ETAP 8GB, lub ETAP 9GG, lub ETAP 9GA, lub ETAP 9GB, lub ETAP 10GG, lub ETAP 10GA, lub ETAP 10 Rozdział, lub ETAP 11, lub ETAP 12, lub ETAP 13, lub ETAP 14, lub dowolna kombinacja dwóch lub większej liczby ETAPÓW.

Opisano również ETAPY przedstawione i oznaczone w opisie na SCHEMACIE CPT: ETAP 7G, lub ETAP 7A, lub ETAP 8G, lub ETAP 8A, lub ETAP 8B, lub ETAP 9G, lub ETAP 9A, lub ETAP 9B, lub ETAP 10G, lub ETAP 10A, lub ETAP 11, lub ETAP 12, lub ETAP 13, lub ETAP 14, lub dowolna kombinacja dwóch lub większej liczby ETAPÓW.

Dodatkowy opis wynalazku i opis korzystnych postaci wykonania wynalazku

Związki wynalazku identpfikujn się na dwa sposoby: przez podanie nazwp i przez sdninsldnie do wzorów przedstawiających określone chemiczne indywiduum. W określonej sytuacji podano również opisując lub przedstawiając wzorami właściwą steKo^nię związku. W pewnych przypadkach, gdp cząsteczka posiada dwa centra asymetrii, wskazano jedynie stereochemię na jednym centrum, gdpż stereochemia na drugim centrum asymetrii jest dopiero ustalana, niepewna lub racnmiczna. Wszystkie temperatury wyrażono w stopniach Celsjusza stosując oznaczenie „°C”. Czas w minutach oznaczano skrótami m. lub min., godziny skrótem godz. Inne zastosowane skróty są standardowe i oczywiste dla chemika (jeśli nie zaznaczono inaczej). Sytuację gdp związek dodaje się lub w dowolny inny sposób wystawia się go na działanie innych związków można określić jako „mieszanie” tpch związków. Celem mieszania związków jest zwykle spowodowanie zajścia reakcji chemicznej jednego lub większej ilości zmieszanych związków. Zastosowano również następujące terminy.

Termin „niższy alkil” oznacza rogałęzione lub nierozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla. Przykładami takich grup jest metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butpl, t-butpl, izomeryczne pentple, izomeryczne heksple i tpm podobne.

Dla znawców dziedziny jest oczywistym, że związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych; mogą więc występować w formach aktywnych optycznie obejmujących formy izomeryczne cis-/trans- i/lub R- i S- oraz ich mieszanin. Wszystkie te formy wchodzą w zakres niniejszego wynalazku obejmujący formy dnancjomdapczne i diαstereolzsmdrpcznd

186 446 związków, w tym formy optycznie aktywne, w postaci czystej lub mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów w tym także izomeryczne formy cis/trans. Właściwości terapeutyczne związków zależą, w większym lub mniejszym stopniu, od stereochemii konkretnego związku. Rozdziału substancji można dokonać stosując takie czynniki rozdzielające jak kwas dibenzoilowinowy, kwas kamforosulfonowy, kwas bis-o-toluilowinowy, kwas winowy i kwas diacetylowinowy.

CZYSTOŚĆ OPTYCZNA wyrażana jest czasami jako wartość „% ee” - (% wzbogacenia enancjomerycznego).

Procedury i związki wynalazku

Poniższe procedury odnoszą się do związków i wzorów wyszczególnionych na SCHEMATACH.

PROCEDURY, REAKCJE I ZWIĄZKI ZE SCHEMATU G

Ogólny opis reakcji

Wszystkie parametry związane z opisanymi poniżej procedurami zdefiniowano powyżej Poniżej ujawniono korzystniejsze podstawienia.

ETAP 1 (Kwas cytrazynowy [2,6-dihydroksynikotynowy] -> 1G)

Związek wyjściowy, kwas dichloroizonikotynowy, jest związkiem znanym, który otrzymuje się łatwo z dostępnego handlowo kwasu cytrazynowego. Znane metody otrzymywania tego związku oraz szeroki przedział warunków przeprowadzenio reakcji przedstawiono w następującej pracy: M.E. Baizer, M. Dub, S. Gistew, N.G. Soeintierg, J. Am. Pharm. Assoc., 1^w56, 45, 478-480. W Chemical Abstracts CA 97, 216024 i patencie wscho dnio-nirmircZim East German Patent DD 154,538 autorstwa E. Schroetter, H. Sc^pick, H. Niedrich, P. Oehme i L. Piesche opisano zastosowanie soli tetraa^loaimoniowych i soli trzeciorzędowych amin w tego typu reakcji; pan-z róajnieN W.H. Levelt, i LP. Wibaut, Rec. Trav . Chcm. 1929,44,4(56.

W metodzie wybranej, kwas cya7azynoaay ogrz^m się z tlenochlorkiem fosforu i chlorkiem tetrealkilormonioajym lub chloaowodorZiem tazrcⁱorz^tdnwej aminy, najko7zyttmęj chlorkiem tetramrtyloamonioNym, w temperaturze od 120°C do 140°C przez około 12 do 24 godzin. Mieszaninę poddaje się następnie reakcji z wodą otrzymując produkt 1CPT.

ETAP 2. (IG -> 2 G)

Kwas 2,6-dicPloroizonikotynoNy rozpuszcza się lub zawiesza w rozpuszczalniku typu eterowego takim jak eter dietyloNy, tetrahydrofuran lub 1,2-dimrtoktyetan i poddaje się reakcji z nadmiarem halogenku ^^magnezowego lub etylolitu w roztworze eteru di etylowego lub tetrahydrofuranu w temperaturach z przedziału od około -30°C do około +10°C. Nadmiar halogenku rtylomagnezawego lub etylolitu rozkłada się rozcieńczonym kwasem takim jak kwas solny lub poddając je wpierw reakcji z estrem takim jak mrówczan metylu lub z ketonem takim jak aceton i późniejsze rozłożenie rozcieńczonym kwasem takim jak kwas solny.

Alternatywnie, kwas 2,6-dichloroizonikotynoNy przekształca się w chlorek kwasowy w reakcji z chlorkiem tionylu lub pięciocPlorkirm fosforu a następnie przeprowadza w amid Weinreba. PatTo, S. Nahm i S.M. Wrltiarb, Tet. Lett, 1981, 38^s5-3818^p Następnie amid Weinreba rozpuszcza się i poddaje reakcji w rozpuszczalniku typu eterowego takim jak eter e^tetylkN3, tesrahydsofuran lub 1,2-d^,.mrtoksyetan z nadmiarem halogenku etyl omagn ezowego lub etytolitu wa roztworae eteru dirt^elowzgk lub teta^dPydro^eerane w temperaturach z przedziału o^a około -30°C do około +10°C. Następnie, po roze^trńczrnie przejściowego kompleksu w mieszaninie reakcyjnej rozcieńczonym kwasem takim jak kwas solny, produkt izoluje się. Korzystnym podatawniki em R₆ jesz rnższy alkil, w tym C _M allsi^,, zwłaszcza etyl.

ETAP 3. (2 G — 3 G)

AlZilkZrton, oznaczpn3 na SCHEMACIE G, str. 1 jako 2G, poddaje się reakcji z alkoholem lub eiolrm w obecności trimetylochlorosilanu. Alkoholami mogą być takie diole jak glikol etylenowy, 1,3-propanoeiol lub 2,2^ιζ6131ο-1 ^-propanodiol, lub alkohole jak metanol Korzystnym atolem jest glikol etylenowy. Przy użyciu glikolu etylenowego powstaje tatal rtyl3now3; z innych alkoholi t worzą się inne: kelż^. Jako raepetzczalniZ dodaje się chlorek metylenu Reakcje prowadzi się w zakresie temperatur od aZała 0°C do około 60°C, Zprz3sSnir pyzy 40°C. Korzystnym podstawni^ziem R₆jept nizszy alkil, w tym C₁₄ aHcnl zwłaszcza etyl.

186 446

ETAP 4. (3 G -> 4 G)

Związek oznaczony na SCHEMACIE G, str. 1 jako 3G, poddaje się reakcji z alkoksydem sodowym lub potasowym albo w nadmiarze alkoholu albo w takim rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyntan. Reakcje prowadzi się w zakresie temperatur od około 20°C do około 80°C. Grupą R, na SCHEMACIE G (pochodzącą z alkoksydu) może być niższy alkil, korzystnie metyl.

ETAP 5a (ewentualnie) i ETAP 5b. (4 G -> 5 G)

ETAP 5a. Reakcje metalacji skierowane w położenie orto opisano w pracy przeglądowej, patrz V. Snieckus, Chem. Rev., 1990,Vol. 90, str. 879-933, którą załączono jako odnośnik.

Związek oznaczony na SCHEMACIE G, str. 1 jako 4G, rozpuszcza się w rozpuszczalniku i zadaje alkilolitem jako zasadą aby wytworzyć anion pirydylowy. Anion ten poddaje się reakcji z elektrolitem i produkt izoluje po dalszej reakcji z rozcieńczonym kwasem. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do przeprowadzenia tej reakcji są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan lub węglowodory jak toluen, heksan, heptan, cykloheksan lub izooktan, albo mieszaniny tych i podobnych rozpuszczalników.

Jako alkilolit można stosować metylolit, n-butylolit, sec-butylolit lub t-butylolit. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatur od około -40°C do około +50°C. Zastosowanymi elektrofilami mogą być halogenki alkilowe jak jodek metylu, siarczan dimetylu, eter chlorometylowometylowy, eter benzylochlorometylowy lub bromek benzylu; aldehydy lub ketony jak formaldehyd, aceton, benzaldehyd lub inne podobne związki; lub amidy jak formamidy w tym dimetyloformamid, N-formylopiperydyna lub N-formylomorfolina lub N-metyloformanilid lub podobne formamidy. Przy izolacji produktu stosować można takie kwasy jak kwas solny, octowy, siarkowy lub inne umiarkowanie silne i silne kwasy.

Korzystnym rozpuszczalnikiem jest heptan, korzystną zasada n-butylolit i korzystnym amidem N-formylopiperydyna. Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturach od około -5°C do około +5°C do. Produkt oczyszcza się na drodze krystalizacji, chromatografii lub poprzez wytwarzanie połączenia wodorosiarczynowego, które można następnie rozłożyć w reakcji z kwasem lub zasadą.

Należy zwrócić uwagę, ze ETAP 5a można ominąć; do otrzymania związku 5G można zastosować ETAP 5b nie przeprowadzając ETAPU 5a.

ETAP 5b

Aldehyd Z ETAPU 5a redukuje się do alkoholu czynnikiem redukującym typu wodorku takim jak borowodorek sodu. Reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku typu alkoholu jak metanol lub 2-propanol, lub w warunkach dwufazowych z wodą i fazą organiczną, którą stanowi heptan, chlorek metylenu lub eter t-butylowo-metylowy, lub ich mieszanina albo mieszanina podobnych rozpuszczalników. Do mieszaniny reakcyjnej można dodać katalizator przeniesienia fazowego lecz nie jest to konieczne.

ETAP 5a i ETAP 5b (4 G -> 5 G)

Korzystnym podstawnikiem R₂ pokazanym na SCHEMACIE G -C(O)-R₃, lub -C (R₇)₂O-R₃, gdzie każde R7jest niezależne od innego; i gdzie R₃ i R7 oznaczają wodór. Te serie reakcji ze SCHEMATU G, str. 2, ETAP 6 (bezpośrednio poniżej) przebiegają jedynie gdy R₂ oznacza b) -C(O)-R_, teł) (c) -C(R₇)₂-O-R₃ i gdzie każde R7 jest nńesdeżne od iirnego . Jeśii R₂ oznacza wodór lub każdy ewentualnie podstawiony CMalkil, alkiloaryl, Cujalkilo-aryl w tym C1₈alkiloC₆ aryl, podstawiony i niepodstawiony benzyl wówczas reakcje biegną według SCHEMATU M-G i SCHEMATU M-M i prowadzą do otrzymania mappicyny i jej analogów.

ETAP 6 (5 G -> 6 G) (ciąg dalszy SCHEMATU G)

Aby otrzymać produkt alkohol poddaje się reakcji z zasada i czynnikiem alkilujący w odpowiednim rozpuszczalniku. Jako zasadę stosuje się wodorki jak wodorek sodu lub wodorek potasu, albo alkoksylany jak t-butoksylan potasu.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami są etery jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimntsksyntan lub alkohole jak t-butanol. Temperatura może być z zakresu od około 15°C do około 80°C. Korzystna zasadą jest t-butoksylan potasu, a korzystnymi rozpuszczalnikami THF i MTBE przy prowadzeniu reakcji w temperaturach pomiędzy od około 20°C do około 40°C

186 446

Alternatywnie, reakcję można przeprowadzać w warunkach przeniesienia fazowego stosując wodę i rozpuszczalnik organiczny taki jak chlorek metylenu lub węglowodór j^ heksan, heptan lub toluen albo podobne rozpuszczalniki. Zasadą może być wówczas wodorotlenek jak wodorotlenek sodu lub potasu lub węglan sodu albo potasu. Można dodać katalizator przeniesienia fazowego taki jak chlorek tetrabutyloamoniowy a korzystnym zakresem temperatur jest zakres od około 10°C do około 30°C.

ETAPY ALTERNATYWNE

Istnieją dwie różne drogi przeprowadzenia Etapu 7, seria 7GG i 7GA; trzy różne drogi zrealizowania Etapu 8, seria 8GG, 8GA, 8GB; trzy różne drogi zrealizowania Etapu 9, seria 9GG, 9GA, 9GB; i dwie różne drogi zrealizowania Etapu 10, seria 10GG i 10GA, po których następuje etap rozdzielania - Etap 10. Patrz SCHEMAT G, str. 2, 3,4.

ETAP 7 GG i ETAP 10 GA (6 G -> 7 GG) i (9 GA -> 10 G)

Reakcje karbonylowania halogenków arylowych katalizowane przez zero wartościowy pallad są dobrze znane, patrz, J.K. Stille i P.K. Wong, J. Org. Chem., 1975, 40, 532-334; chlorki arylowe jednakże wykazują w tych reakcjach niską reaktywność. Przeciwnie do prostych chlorków arylowych 2-chloropirydyny znane są z łatwego przebiegu reakcji wstawienia wobec zero wartościowego palladu. Znane są różne reakcje sprzęgania 3-chlororirydyn katalizowane zero wartościowym palladem lecz tak katalizowana reakcja karbonylowania 2-chloropirydyn nie jest opisana w literaturze.

Związki oznaczone jako 6G reagują z tlenkiem węgla w alkoholu w obecności rozpuszczalnej soli palladu II (takiej jak octan palladu), ligandu fosfinowego (takiego jak 1,3-bisdifenylofosfinorroranu) i zasady takiej jak octan sodu lub potasu, trietyloamina, lub tn-n-butyloamina w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl.

Korzystną grupą R₃, pokazaną na SCHEMACIE G str. 2 i 3, jest grupa podstawiona i niepodstawiona benzylowa. Korzystnie benzylowa.

Korzystną grupą R4 pochodzącą z alkoholu, pokazaną na SCHEMACIE G str. 2 i 3, jest dowolna niższa grupa alkilowa, zwłaszcza grupa n-propylowa. Przedział temperatur reakcji zawiera się w zakresie od około 50°C do około 100°C.

Korzystną grupą IR? jest niezależnie wodór.

Pewnymi odnośnikami opisującymi reakcje wstawienia wspomniane w ETAPIE 7 powyżej są prace: a) K. Isobe i S. Kawaguchi, Heterocycles, 1981, 16, 1603-1612; b) N. Sato, A. Hayakawa i R. Takeuchi, J. Het. Chem. 1990, 503-506; c) M. Ishikura, M.Kamada i M. Terashima, Synthesis, 1984, 936-938; i d) K. Isobe, K. Nanjo, Y. Nakamura i S. Kawaguchi, Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 2141-3139.

ETAP 7 GA i ETAP 8 GG (6 G -> 7 GA) również (7 GG -> 8 GG)

Ketal poddaje się hydrolizie z wodą w obecności silnego kwasu takiego jak kwas trifluorooctowy. Jego stężenie może wahać się od około 50% do około 90%, temperatura reakcji wynosi od około 15°C do około 30°C. Alternatywnie, ketal usuwa się w reakcji wymiany z takimi ketonami jak aceton lub 2-butanon katalizowanej takim mocnym kwasem jak kwas p-tolueno-sulfonowy lub żywica jonowymienna Amberlyst A-15. Preferowaną temperaturą reakcji wymiany jest temperatura bliska temperatury wrzenia ketonu.

ETAP 8GA (7 GA — 8 GA)

Związek 8GA rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i poddaje reakcji z winylolitem lub halogenkiem winylomagnezowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub MTBE, użyte pojedynczo lub w mieszaninie, lub ich mieszaniny z węglowodorami takimi jak toluen, heptan lub cykloheksan. Temperatura reakcji wynosi od około -78°C do około 25°C. Produkt izoluje się po przeprowadzeniu dalszej reakcji z rozcieńczonym kwasem takim jak kwas solny, siarkowy lub octowy.

Korzystnym odczynnikiem jest bromek winylomagnezowy w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku, korzystną temperaturą temperatura od około -40°C do około 25°C i następne przerwanie reakcji przez dodanie kwasu solnego. Korzystnym podstawnikiem R5 jest, niezależnie, wodór.

186 446

ETAP 8GB i ETAP 9GG (7GA -> 8 GB i 8 GG -> 9 GG)

Przeprowadza się reakcję Wittiga pomiędzy ketonem i roztworem ylidu otrzymanym z soli trifenylofosfonianu metylu, korzystnie bromku, i mocnej zasady takiej jak n-butylolit, t-butoksylan potasowy, lub bis trimetylosililoamid potasu, w takim rozpuszczalniku jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub DMF. Korzystną zasadą jest bis trimetylosililoamid potasu, a korzystnym rozpuszczalnikiem DMF. Temperatura reakcji wynosi od około -5°C do około 25°C. Czas reakcji waha się od około 5 minut do około 2 godzin.

ETAP 9GA (8 GA -> 9 GA)

Związek 9GA rozpuszcza się w rozpuszczalniku i podaje reakcji z ozonem, aby wytworzyć związek pośredni. Jest nim, w zależności od składu rozpuszczalnika, ozonek lub mieszanina hydronadtlenków. Ze związku pośredniego w reakcji z odpowiednim czynnikiem redukującym powstaje produkt, albo bezpośrednio lub stopniowo poprzez przejściowy aldehyd. Temperatura reakcji wynosi od około -78°C do około 25°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do przeprowadzenia reakcji są takie chlorowane węglowodory jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dichloroetan lub wielopodstawione chlorem pochodne etanu lub etylenu zastosowane pojedynczo, lub w mieszaninach z alkoholami jak np. z metanolem. Wybranym rozpuszczalnikiem jest mieszanina chlorku metylenu z metanolem a temperatura początkowej reakcji z ozonem wynosi od około -78°C do około -40°C, a podczas redukcji związku pośredniego około 0°C do 25°C. Korzystnym czynnikiem redukującym jest borowodorek sodowy.

ETAP 9GB i ETAP 10 GG (8 GB -> 9 GA i 9 GG -> 10 GG)

Alken przekształca się w diol w prowadzonej w warunkach standardowych reakcji z czterochlorkiem osmu (reakcji „osmylowania”), patrz, V. VanRheenen, R.C. Kelley i D.Y. Cha, Tet. Lett., 1976, 1973; stosuje się katalityczną ilość czterotlenku osmu i stechiometryczną ilość współutleniacza takiego jak N-tlenek trimetyloaminy lub N-tlenek N-metylomorfoliny w takim rozpuszczalniku jak wodny roztwór THF, lub, korzystniej, t-butanol. Temperatura reakcji wynosi od około 15°C do około 50°C, korzystnie 40°C. Czas reakcji wynosi 12-48 godzin.

Alternatywnym do racemicznego „osmylowania” jest zastosowanie asymetrycznego „osmylowania” opisanego przez Sharplessa pozwalającego na bezpośrednie przekształcenie 9CPT w 10G (R) lub (S). Wybranymi odnośnikami dotyczącymi asymetrycznego „osmylowania” Sharplessa są prace: G.A. Crispino, A. Makita, Z.-M. Wang, K.B. Sharpless, Tet. Lett., 1994, 543-546. G.A. Crispino, K.S. Jeong, H.C. Kolb, Z.M. Wang, D. Xu, K.B. Sharpless, J. Org. Chem.,1993, 3785-3786 i wiele tam cytowanych prac.

K.B. Sharpless, W.K. Amberg, U. S. Patent 5, 227, 543.

K.B. Sharpless, M. Beller, B. Blackbum, Y. Kawanami, H.-L. Kwong, Y. Ogino, T. Shibata, T. Ukita, L. Wang, PCT WO 92/20677. J. Hartung, K.B. Sharpless, PCT WO 93/07142.

ETAP 10 Rozdział (10 G 10 G (R lub S)

Racemiczny diol, taki jak 10 G, zadaje się takim czynnkiem acylującym jak octan winylu, octan izopropenylu, bezwodnik octowy lub octan etylu w rozpuszczalniku organicznym w obecności lipazy. Rozpuszczalnikami mogą być eter lub heksan; stosowaną lipazą lipaza z grupy cepaica jak Pseudomonas cepaica. Przy zastosowaniu tej procedury otrzymuje się izomer pojedynczego octanu i izomer pojedynczego diolu. Reakcję zwykle przeprowadza się w zakresie temperatur pomiędzy 25°C a 45°C przy stężeniu substratu 15-40 mg/ml. Czystość optyczną każdego jnanceomeru (% ee) oznacza się metodą NMR z chiralnym odczynnikiem przesunięcia lub poprzez chiralną analizę HPLC.

ETAPY 11-14

Ponizsze reakcje przeprowadza się bądź z pojedynczym enancjomerem, bądź z mieszaninami racemicznymi lub z mieszaninami jnancjomjrów o innym stosunku enanceomjrów W zalezności od wyjściowego materiału otrzymuje się określony produkt. SCHEMAT G str. 4 i 5 i ponizsze etapy opisują, przykładowo i dla wygody prezentacji, reakcje z pojedynczym jnanceonerem. Pojedynczy enanceomjr oznacza się zwykle dużą literą „R” lub „S”. Przykładem może być „10 G (R)”. Mieszaninę racemiczną oznacza się zwykle duzą literą poprzedzoną liczbą. Przykładem może być „10 G”. Patrz SCHEMAT G. Reakcje według niniejszego wynalazku oczywiście nie są ograniczone do tego co przedstawiono na schematach; na

186 446 przykład SCHEMAT G nie pokazuje reakcji odpowiadających ETAPOM 11 do 13 dla mieszanin racemicznych lecz są one w nim zawarte i opisane. Podobnie reakcje dla serii „R” nie są tak dokładnie przedstawione jak dla serii „S”. SCHEMATY podano jedynie w celu ilustracji i nie reprezentują one wynalazku w całości.

ETAP 11 (10 G —11 G)

Diol utlenia się do hydroksyaldehydu w warunkach reakcji Swerna tj. Stosując DMSO, chlorek oksalilu i trietyloaminę w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak chlorek metylenu w temperaturach z zakresu od około -78°C do około 25°C. Alternatywnie, utlenianie można przeprowadzić za pomocą roztworu podchlorynu sodu, stosując jako katalizator TEMPO lub podstawiony TEMPO jak np. 4-acetoksy-TEMPO w układzie dwufazowym złożonym z wody i rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak chlorek metylenu. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturach z zakresu od około -5°C do około +25°C w czasie od około 30 minut do około 2 godzin.

Warunki stosowane w utlenianiu Swerna opisano w pracy A. J. Mancuso i D. Swern, Synthesis, 1981, 165-185. Układ dwufazowy złożony z wody i rozpuszczalnika aprotonowego opisano w pracy P.L. Anelli, C. Biffi, F. Montanari i S. Quici, J. Org. Chem., 1987, 52, 2559-1562, załączonej jako odnośnik.

ETAP 12 (11 G ->12 G)

Do przekształcenia hydroksyaldehydu 11G w produkt 12G można zastosować kilka wariantów. Według pierwszej procedury hydroksyaldehyd 11G utlenia się do hydroksykwasu 12GA-1 za pomocą chlorynu sodu. Kwas ten (bez wyodrębniania, „w jednym naczyniu”) przeprowadza się w 12G w reakcji z jodkiem trimetylosililowym. Zaletą takiej procedury jest jednoetapowa przemiana 11G w 12G. Patrz, SCHEMAT G, str. 5, ETAP 12, Droga A, Część 2, ścieżka a. Niedogodnością takiej jednoetapowej przemiany jest względnie niska wydajność i zmienny czas reakcji.

W procedurze bardziej wydajnej najpierw usuwa się grupę benzyl ową przez wodorowanie lub w reakcji z tribromkiem boru a następnie grupę metoksylową w reakcji z jodkiem trimetylosililowym. Patrz, SCHEMAT G, str. 5, ETAP 12, Droga A, Część 2, ścieżki b-1 i b-2 Oczywiście kolejność etapów odblokowywania może być odwrotna.

W drugiej metodzie przekształcenia 11G w 12G zmieniona jest kolejność etapów utleniania i odblokowania. Patrz, SCHEMAT G, str. 5, ETAP 12, Droga B. Po usunięciu grupy benzylowej przez wodorownie powstaje laktol. Laktol ten utlenia się następnie w reakcji z podchlorynem sodu katalizowanej przez TEMPO. Grupę metoksylową usuwa się jak poprzednio w reakcji z jodkiem trimetylosililowym. Patrz, SCHEMAT G, str. 5, ETAP 12, Droga B, Części 1, 2, i 3. Zaletą takiej sekwencji prowadzenia reakcji jest uniknięcie utleniania za pomocą chlorynu i związanego z tym niebezpieczeństwa.

Drogi A i B opisano szczegółowo poniżej. Korzystniejszym jest wariant B. Patrz SCHEMAT G, str. 4 i 5.

ETAP 12. Droga A. (11 G — 12 G, Droga A)

Droga A obejmuje dwie części: część 1 i część 2, następującą po części 1. Część 2 na Drodze A również składa się z dwóch ścieżek, ścieżki a i ścieżki b. Ścieżka a na Drodze A, część 2 jest jednoetapowa. Ścieżka b na Drodze A, część 2, składa się z dwóch etapów. Patrz SCHEMAT G, str.4, zwróć uwagę, ze pokazano tylko jeden stereoizomer; sugerowana jest możliwość użycia innych stereoizomerów i mieszanin racemicznych

Część 1

Utlenianie do hydroksykwasu przeprowadza się korzystnie za pomocą chlorynu sodowego w opisanych w literaturze warunkach. Patrz, B.S. Bal, W.E. Childers, H.W. Pinnick, Tetrahedron, 1981, 2091-2096. Aby zapobiec powstawaniu dwutlenku chloru dodaje się inne substancje takie jak nadtlenek wodoru lub kwas amidosulfonowy. W rezultacie powstaje 12GA-1.

Część 2

Ścieżka a

Jednoetapowego usunięcia grup benzylowej i metylowej dokonuje się za pomocą, otrzymanego wcześniej, jodku trimetylosililowego, lub generowanego in situ z chlorku trimetylosililowego

186 446 i jodku sodu w chlorku metylenu lub acetonitrylu. Patrz, T. Morita, Y. Okamoto, H. Sakurai, J. C. S. Chem. Commun., 1978, 874-875, i M.E. Jung i M.A. Lyster, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 968. Można zastosować dodawanie pirydyny lecz nie jest to konieczne. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 15°C do około 50°C przez 12-48 godzin. W rezultacie powstaje 12G.

Ścieżka b.

Część 1 na Ścieżce b-1. Dwuetapowego usunięcia grup benzylowej i metylowej dokonać można na dwa sposoby. Grupę benzylową usuwa się przez wodorowanie wobec katalizatora, korzystnie palladu osadzonego na węglu lub innym porowatym materiale lub czerni palladowej. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest alkohol, najkorzystniej metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturach od około 15°C do około 40°C w atmosferze wodoru przy ciśnieniu od około 1 do około 4 atmosfer przez 2-4 godzin.

Alternatywnie, grupę benzylową można usunąć działaniem tribromku boru w takim rozpuszczalniku jak chlorek metylenu w temperaturach od około -5°C do około 20°C w czasie od około 30 minut do około 2 godzin. Otrzymuje się związek 12 GA-2, oznaczony alternatywnie jako 12 GB-2.

Część 1 na Ścieżce b-1. Grupę metoksylową rozszczepia się jodkiem trimetylosililowym, tak jak opisano powyżej, otrzymując związek 12G. (Etap ten jest identyczny jak etap trzeci na Drodze B, poniżej).

ETAP 12 Droga B. (11 G -> 12G, Droga B)

Droga B składa się z 3 etapów.

Część 1. Grupę benzylową, lub inne odpowiednie grupy, usuwa się przez wodorowanie wobec katalizatora, korzystnie palladu osadzonego na węglu lub innym porowatym materiale lub czerni palladowej. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest alkohol, najkorzystniej’ metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturach od około 15°C do około 40°C w atmosferze wodoru przy ciśnieniu od około 1 do około 4 atmosfer przez około 12 do około 96 godzin. Otrzymuje się związek 12GB-1.

Część 2. Laktol utlenia się następnie w takich samych warunkach jakie zastosowano do otrzymania hydroksyaldehydu tj. w warunkach utleniania Swema stosując DMSO, chlorek oksalilu i trietyloaminę w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak chlorek metylenu w temperaturach z zakresu od około -78°C do około 25°C.

Alternatywnie, utlenianie można przeprowadzić za pomocą roztworu podchlorynu sodu stosując jako katalizator TEMPO lub podstawiony TEMPO jak np. 4-acetoksy-TEMPO w układzie dwufazowym złożonym z wody i rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak chlorek metylenu. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturach z zakresu od około -5°C do około +25°C w czasie od około 30 minut do około 2 godzin. Otrzymuje się związek 12GB-2 alternatywnie oznaczony jako 12GB-1.

Część 3. Grupę metylową usuwa się także za pomocą, otrzymanego wcześniej, jodku trimjtylosililowjgo, lub generowanego in situ z chlorku trimetylosililowego i jodku sodu w chlorku metylenu lub acetonitrylu. Powyżej opisano warunki reakcji. Otrzymuje się związek 12G.

ETAP 13 (12 G -> 13 G)

12G poddaje się reakcji z estrem kwasu akrylowego np. akrylanem metylu, etylu lub t-butylu w obecności takiej zasady jak wodorek potasu, wodorek sodu, t-butoksylan potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu lub trzeciorzędowa amina jak diizopropyloetyloamina w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym takim jak dimetylosulfotlenek, DMF lub acetonitryl w temperaturach od około 20°C do 100°C. Patrz: SCHEMAT G, str. 5. Wybranymi warunkami reakcji są: akrylan t-butylu, węglan cezu w DMSO, temperatura około 50°C. Produkt można izolować w postaci solwatu z toluenem. W ten sposób otrzymuje się ketoester 13G.

ETAP 14 (13 G -> 14 G)

Ketoester, występujący głównie bądź wyłącznie w formie enolowej, przeprowadza się w 14G w reakcji z mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy w temperaturze od około 80°C do 110°C w czasie od około 10 minut do około 6 godzin. Jako rozpuszczalnika można dodać toluen Wybranymi warunkami są: mieszanina toluenu i kwasu tr^fluorooctowego w temperaturze 100-110°C, czas reakcji 1-4 godziny.

186 446

Wszystkie cytowane w opisach Schematów prace załączone są jako odnośniki. Każdy znający daną dziedzinę techniki będzie w stanie, stosując podane wyżej procedury, przeprowadzić reakcje i otrzymać związki według wynalazku. Jedno z rozwiązań niniejszego wynalazku przedstawione jest za pomocą reakcji, procedur i wzorów na SCHEMACIE CPT-11. Ta postać wykonania wynalazku stanowi jedynie ilustrację i w żaden sposób go nie ogranicza.

Procedury, reakcje i związki ze SCHEMATU CFT-11

ETAP 1 (Kwas cptrazynowy —· 1 CPT)

Kwas cptrazynowy (2,6-dihydroksynikotynowp) (152,0 g, 0,98 mola) i chlorek tetrametyloamoniowp (107,71 g, 1,02 mola) zawieszono w tlenochlorku fosforu (450 g, 273 ml,

2.9 mola) i ogrzewano na łaźni w temperaturze 130°C. Związki stałe uległy rozpuszczeniu z reakcją egzotermiczną, temperatura wewnętrzna osiągnęła 75°C, i powstał jasno brązowy roztwór. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 18 godzin, a następnie w 145°C przez 2 godziny. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej wylano ją na 2 kg lodu i całość mieszano przez 2 godziny. Związki stałe rozpuszczono w 1,5 l octanu etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano otrzymując

146.9 g (78%) jasno brązowego osadu. Temp. top. ^-W^rozkład).

(Lit.¹, temp. top.205-207°C).

'H-NMR (300,13 MHz, DMSO-d₆)6 7,80 (s, 2H).

^UC NMR (75,47 MHz, DMSO-d₆)5 122,87, 144,60, 150,13, 163,66.

Widmo masowe, oblicz, m/z 192, zna². M/z 192.

Odnośniki.

1. M.E. Baizer, M. Dub, S. Gister, N.G. Steinberg, J. Am. Pharm. Assoc., 1956, 45, 478-410.

2. -ZażSosownnie soli tetraalkiloamoniowych w tego typu reakcji opisano w patencie mschoitniomnm^jecklm DDR Patent 154538.

ETAP 2 (1 CPT —D 1 Can

CPT 26,6 g, 0,034 mola) zmieszano z 82 ml THF i mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C. Nasa⁶ppie w ciągu minut dodano chlorek dżplomagnezs)wp (52 ml, ^o04 mmsld, 2M w THFC utrzpmuji^c jempetαturę wewnątrz mieszaniny reakcyjnej pgniżoj -^u0°C. Po usunięciu łaźni chłodzącuj otrzymaną ciemno brązową mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i midszanst w niej przdz 1 godzinę. taMiesz^nę reakcyjną ponownie oziębiono do -25 °C i do dano mrówczan metylu (3,2 ml, 52 mmole). Po 15 minutcch w tempneatozze -25°C do²ono 20 ml 6M roztworu kwasu solne. i minszaninę pozaotαjj^toną do ogrzania do temperatury po^oą2ownj. Rozdzielono fawy i dolną fozę wodną ekstrahowano 3 x W ml THF. Połąc/pne fazy THF piwem). 2 x mieszaniną o 5 ml ^zN roztworu NaOH ^a 15 ml nas. roztmont NąCl,ⁿ raz 15 ml nas. roztwont NzCI. Fazę O^ągαnizzną mpsoszono nad siarcznem sodu, i ngst^apnie zatężono do ol en u. Po dodaniu toluenu (50 md) midsganmę pąąownin zutężozo do oleju i proces ten powtórzono otrzymując 6,01 g (84%) brązowego oleju, który kacntullzelwαł pod zmniejszonym ciśniegiezz Temp. top. 60-63°C.

Ή NMR (300,13 MH_z, CDClJÓ 1,17 (t, J=e^,1 Hz, 3H), 2,88 (_q, J=6,6 Hz, 2H), 7,61 (_s, 2H).

C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)8 7,50, 32,61, 120,88, 147,66, 151,83, 197,15.

Widmo masowe, oblicz, m/z 204, znal. M/z 204.

ETAP 3 (2 CPT -b· 3 CPT)

CPP (90,2 g, 0,44 mola), glikol etplenomp (650 ml) i chlorek trimetplosililowy (140 ml,

1,1 p2la) m ies^no w tepperatujod pokojnwej. w m^reszanm^tc powstatrafy bicde

Ισρ^αΐρ F_o około 12 godzmach reakcia bpłw zakończona. Mieszaninę aeakcpJng zo^gojetnionn kodając: 1 l 1N roztwora NaOH i całość ekstrahowano 3 x 250 ml midszumnp octan ntylo/heptnn (1:1). W^aast_mp OTg^iczne połączono, mpsaszogs nad siarcznem sodu i odparowano. Krpstelicraą p^^tałość gapsos3owo pod sgyso^gąpaóżm^N uzyskując 109,7ⁱ g (100%) produktu. Tem^a-

91^

Ή NMR (300,13 MH_z, CDCl₃)Ó 0,80 (t, J=e,4H3, 3H), 1,78 (_q, J=7,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J=e^lr Hą 2H), 3,99 (t, J=e,0 Hz, 2H), 7,27 (s, 2H).

C NMR (75,47 MH_z, CDCl₃)5 7,45, 32,77, 65,10, 108,94, 120,30, 150,57, 158,06. Widmo masowe, oblicz, m/z 248, znal. M/z 248.

186 446

ETAP 4 (3 CPT——4 CPT)

CPT (57,5 g, 0,23 mola) rozpuszczono w metanolu (170 ml). Po dodaniu metanolanu sodowego (80 ml, 0,35 mola, 25% wag. roztwór w metanolu) całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 85°C na łaźni olejowej. Po 20 godzinach mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i reakcję przerwano dodając 250 ml wody. Dwufazową mieszaninę rozcieńczono 200 ml chlorku metylenu i rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwiema 100 ml porcjami chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono do bursztynowgo oleju, który wykrystalizował po zaszczepieniu. Otrzymano 50,43 g (89%) produktu w postaci jasno żółtego osadu. Temp. top. 47°C.

Ή NMR (300,13 MHz, CDCty^ 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,85(q, J=7,5 Hz, 2H), 3,78 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,02 (t, J=7,l Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).

^,3C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)ó 7,62, 32,53, 54,04, 64,79, 106,25, 109,23, 113,83, 148,33, 157,27, 163,94.

Widmo masowe, oblicz, m/z 243, znal. M/z 244(m+1).

ETAP 5 (4 CPT -> 5 CPT)

CPT (73,05 g, 0,299 mola) rozpuszczono w 1400 ml heptanu i oziębiono do temperatury -10°C. Następnie w ciągu 10 minut dodano n-butylolit (294 ml, 0,588 mola, 2,5M roztwór w heksanie) utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej 5°C. Pomarańczową mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut od chwili dodania n-butylolitu. Mieszaninę oziębiono do -30°C i dodano N-formylopiperydynę (66,0 ml, 0,558 mola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C i mieszano w niej przez 1 godzinę. Mieszanina przybrała barwę ciemnoczerwonej; reakcję przerwano dodając 600 ml 1N roztworu HCl. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 2 x 250 ml MTBE. Fazy organiczne połączono otrzymując roztwór 5aCPT. Aby uzyskać próbkę czystego związku do charakteryzacji porcję roztworu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym w układzie heksan/octan etylu 4:1.

Do roztworu 5aCPT dodano wodę (250 ml), chlorek tetrabutyloamoniowy (8,3 g, 0,029 mola) i borowodorek sodu (11,3 g, 0,29 mola) i mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze pokojowej. Po około 18 godzinach reakcja redukcji była zakończona. Do mieszaniny dodano 20 ml acetonu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Warstwę wodną usunięto i warstwę organiczną przemyto raz 500 ml wody. Fazę organiczną odparowano do oleju. Olej poddano chromatografii na 800 g żelu krzemionkowego w układzie heksan/octan etylu 4:1. Wydajność produktu wynosiła 57,30 g (czystość chemiczna 71%). Odzyskano 15,0 g (20%) zasadniczo czystego związku 4CPT.

5aCPT

Ή NMR (300,13 MHz, CDCl₃)8 0, 96 (t, J=9,0 Hz, 3H), 2,03 (q, J=9,0 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).

^I3C NMR (75,47 MHz, CDCty) δ 7,32, 33,28, 54,81, 64,78, 109,66, 114,67, 117,20, 150,83, 157,52, 161,75, 190,80.

Widmo masowe, oblicz, m/z 271, znal. M/z 271.

5CPT

Temp. top. 49-56°C.

'H NMR (300,13 MHz, CDCty^, 0,84 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,87 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).

C NMR (75,47 MHz, CDCty)δ 7,46, 33,01, 54,50, 56,16, 64,98, 110,25, 114,53, 119,15, 147,39, 154,50, 163,00.

Widmo masowe, oblicz, m/z 273, znal. M/z 273.

ETAP 6 (5 CPT-> 6 CPT, SCHEMAT CPT, str. 2)

W kolbie o pojemności 12 l zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, dodatkowy wkraplacz, i urządzenie do regulowania temperatury rozpuszczono 5 CPT (503,98 g, 1,841 mola) w 1330 ml THF. Następnie dodano do kolby, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 30°C, 1188 ml 20% roztworu t-butoksylanu potasowego w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i następnie z dodatkowego wkraplacza dodano bromek benzylu (230,0 ml, 2,117 mola) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 30°C. Po zakończeniu dodawania bromku benzylu mieszaninę mieszano w temperaturze 20-30°C przez 1

186 446 godzinę. Po dodaniu 38 ml 40% wodnego roztworu dimetyloaminy całość mieszano w temperaturze 20-30°C przez 30 minut. Następnie dodano 276 ml 1N roztworu HCl i 2 l octanu etylu; fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto 3x11 wodą a następnie odparowano do oleju. Wydajność produktu: 663,5 g; wydajność chemiczna 99,3%.

'H NMR (300,13 MHz, CDCl₃)5 0,75 (t, J=4,7 Hz, 3H), 1,82 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,23 (m,5H).

C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)ó 7,50, 32,96, 54,47, 62,83, 64,73, 73,20, 110,12, 114,8, 116,42, 127,54, 127,76, 128,24, 138,43, 147,91, 155,62, 163,74.

Widmo masowe, oblicz, m/z 363, znal. m/z 364(m+l).

Istnieją dwie różne możliwości na zrealizowanie reakcji

ETAPU 7; serie G i A, i trzy różne sposoby na przeprowadzenie reakcji ETAPU 8.

Patrz SCHEMAT CPT, str.2.

ETAP 7 G (6 CPT-> 7 CPTG)

W kolbie reakcyjnej umieszczono 6CPT (66,45 g, 183 mmole), octan palladu (2,05 g, 9,13 mmola), DPPP (4,14 g, 10,0 mmola), węglan potasu (37,86 g, 274 mmole), n-propanol (665 ml) i DMF (332 ml). Kolbę przepłukano azotem i tlenkiem węgla. Mieszaninę ogrzewano w atmosferze tlenku węgla w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Po oziębieniu kolbę zapowietrzono; związki stałe odsączono przez celit i warstwę celitu przemyto 350 ml THF. Połączone przesącze zatężono do objętości około 400 ml. Następnie dodano wodę (700 ml) i MTBE (700 ml). Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano 350 ml MTBE. Połączone roztwory w MTBE ekstrahowano 4 x 350 ml wodą wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano otrzymując po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 230-400 mesh, eluent: 80:20 heptan/octan etylu) 68,03 g (wyd. chem. 89%) jasno pomarańczowego oleju.

Ή NMR (300,13 MHz, CDCl₃)ó 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,93 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,82 (s, 1H).

C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)8 7,5, 10,42, 22,02, 33,08, 54,07, 63,08, 64,72, 66,98, 73,29, 110,26, 117,05, 122,14, 127,51, 127,99, 128,22, 138,45, 144,70, 153,62, 163,88, 165,29.

Widmo masowe, oblicz, m/z 415, znal. m/z 416(m+l).

ETAP 7A (6 CPT -> 7 CPTA)

CPT (50,0 g, 0,137 mola) rozpuszczono w 50% wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego (250 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie dodano wodę (200 ml) i octan etylu (200 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (500 ml) do usunięcia resztek TFA i na koniec wodą (200 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 42,6 g (97%) produktu.

Ή NMR(300,13 MHz, CDCl₃)ó 1,04 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,71 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,29 (m, 5H).

*³C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)ó 7,39, 36,15, 54,56, 63,16, 73,43, 113,35, 115,73, 127,86, 128,51, 137,50, 147,81, 153,07, 161,38, 204,47.

Widmo masowe, oblicz, m/z 319, znal. m/z 320(m+1).

Istnieją trzy różne sposoby na przeprowadzenie reakcji ETAPU 8, serie G, A i B. Patrz

SCHEMAT CPT, str. 2 i 3.

ETAP 8G (7 CPTG -> 8 CPTG)

CPTG (68,02 g, 163,7 mmola) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 384 ml 50% wodnego roztworu TFA i mieszaninę mieszano przez 21 godzin. Po dodaniu 880 ml wody do mieszaniny całość ekstrahowano 2 x 500 ml octanu etylu. Fazy organiczne połączono i przemyto 2 x 500 ml wody, a następnie zobojętniono dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano uzyskując 59,86 g (98,4%) produktu w postaci jasno żółtego oleju.

Ή NMR (300,13 MHz, CDCl₃)ó 0,96 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,68 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,23 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,48 (s, 1H)

186 446

1C NMR (75,47 MHz, CDC^jó 7,55, 10,41, 21,99, 36,21, 54,13, 63,83, 67,22, 73,56, 115,50, 121,49, 127,86, 127,97, 128,19, 128,37, 137,32, 144,87, 150,96, 161,31, 164,54.

Widmo masowe, oblicz, m/z 371, znal. m/z 372(m+l).

ETAP 8A (7 CPTA -> 8 CPTA)

CPTA (1,00 g, 3,13 mmola) rozpuszczono w 5 ml THF i oziębiono pod azotem do temperatury -40°C. Następnie dodano bromek winylomagnezowy (2,9 ml, 4,4 mmola, 1,5M. w THF). Temperaturę reakcji utrzymywano w -40°C przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml) i całość rozcieńczono octanem etylu (10 ml). Warstwę wodną ekstrahowano 10 ml octanu etylu i połączone z poprzednimi warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu. Po odsączeniu i zatężeniu otrzymano 1,098 g (wyd. 100%) jasno bursztynowego oleju.

*H NMR (300,133 MHz, CDC^Ó 0,87 (t, J=7,32 Hz, 3H), 1,79-2,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,16 (dd, J-0,99 Hz i 10,59 Hz, 1H), 5,25 (dd, J=0,99 Hz i 17,23 Hz, 1H), 6,01 (dd, J=10,59 Hz 17,23 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H).

1C NMR (75,468 MHz, CDC^Ó 7,7, 34,2, 54,5, 62,6, 72,4, 78,0, 114,0, 115,6, 115,9, 127,9, 128,0, 137,2, 143,0, 148,2, 159,2, 163,1.

Widmo masowe, oblicz, m/z 347, znal. m/z 348(m+1).

Istnieją trzy różne sposoby na przeprowadzenie reakcji ETAPU 9, serie G, A i B. Patrz SCHEMAT CPT, str. 3.

ETAP 9G (8 CPTG -> 9 CPTG)

W 15 ml DMF rozpuszczono bromek metylotrifenylofosfoniowy (2,14 g, 6,0 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie dodano roztwór bis-trimetylosililoamidu potasowego (10 ml, 5,0 mmola, 0,5M w toluenie) i żółty roztwór z zawieszonym osadem mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Jednorazowo dodano roztwór 8 CPTG (1,48 g, 4,0 mmola) w 5 ml THF uzyskując głęboko czerwone zabarwienie, które szybko przeszło w brązowe. Mieszaninę mieszano 10 minut. Następnie dodano dodatkową porcję roztworu ylidu do całkowitego skonsumowania 8 CPTG. Reakcję przerwano dodając 10 ml 1N roztworu HCl. Po dodaniu 20 ml MTBE rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano 2 x 20 ml MTBE. Połączone fazy organiczne przemyto 3 x 20 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do objętości około 15 ml (wykrystalizowuje niewielka ilość tlenku trifenylofosfiny). Roztwór poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (około 20 g) stosując jako eluent układ heksan/octan etylu (4:1). Otrzymano 1,39 g produktu (wyd. chem. 92%).

’H NMR (300,13 MHz, CDCl₃)ó 0,85 (m, 6H), 1,59 (m, 2H), 2,20 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,35 (s, 1H).

”C NMR (75,47 MHz, CDC^ó 10,43, 12,07, 22,02, 30,23, 53,95, 63,79, 67,00, 73,03, 114,66, 118,67, 121,40, 127,60, 127,90, 128,26, 138,21, 144,49, 147,58, 155,33, 163,11, 165,25.

Widmo masowe, oblicz, m/z 369, znal. m/z 369.

ETAP 9A (8 CPTA -> 9 CPTA)

CPTA (0,500 g, 1,43 mmola) rozpuszczono w 40 ml mieszaniny metanol:chlorek metylenu (1:1) i roztwór oziębiono do temperatury -70°C i całość przepłukano tlenem przez 15 minut. Następnie przez roztwór przepuszczano strumień ozonu z generatora Welsbacha aż do uzyskania przez roztwór barwy niebieskiej. Roztwór przepłukano tlenem przez 5 minut aby usunąć nadmiar ozonu i 10 minut azotem. Do roztworu oziębionego do -78°C dodano borowodorek sodu (0,250 g, 6,61 mmola) w postaci 50% wodnego roztworu w metanolu (5 ml). Po 15 minutach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej (stopniowo w ciągu 1 godziny). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając 1M roztwór HCl (10 ml). Po rozdzieleniu fazę wodną ekstrahowano 20 ml i 10 ml porcją chlorku metylenu; warstwy organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odsączeniu i zatężeniu otrzymano 0,491 g (99% wydajności chemicznej) 9 CPTA.

186 446

Ή NMR (300,133 MHz, CDCl₃)5 0,82 (t, J=7,20 Hz,3H), 1,86 (dd, J=7,20 Hz i 14,71 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,19-4,3 1(m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,59 (s,2H), 7,20 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H).

^,JC NMR (75,468 MHz, CDCl₃)ó: 7,61, 35,44, 54,50, 62,97, 73,40, 75,26, 84,72, 113,71, 114,13, 127,91, 128,18, 128,35, 137,48, 148,56, 158,01, 163,46.

Widmo masowe, oblicz, m/z 351, znal. m/z 351.

ETAP 9B (8 CPTB -> 9 CPTA)

Zastosowano podobne reagenty i NarenZl reakcji jak opisano dla ETAPU 9 CPTG.

ETAP 10G (9 CPTG -> 10 CPTG)

W kolbie umieszczono 9 CPTG (100,0 g, 0,271 mola), eip3erat N-tlenku trimetyloaminy (90,24 g, 0,81 mola), czterotlenek osmu (0,68 g, 2,7 mmola) i 300 ml t-butanolu. Mieszaninę ogrzano do 40°C. Po 24 godzinach mieszaninę oziębiono do temperatury 20-25°C. Następnie do mieszaniny dodano 300 ml wody i 110 g pirosiarczynu sodu i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pakojoNrj. Mieszaninę ekstrahowano 4 x 200 ml octanem etylu. Fazy organiczne połączono i mieszano z 50 g żelu ZrzemOonZoNego 70-230 mesh przez 1 godzinę. Zel krzemionkowy odsączono i przemyto 100 ml octanu etylu. Przesącz mieszano ze 100 g magnezolu przez 30 minut i uzyskaną papkę przesączono przez 50 g magnezolu. Przesączę połączono i zatężono do oleju. Dodano wówczas 200 ml toluenu i 800 ml heptanu i mieszaninę pozostawiono ma 118 godzin w temperaturze -20°C do wykrystalizowania. Osad odsączono i przemyto 200 ml peptonu. Otrzymano 83,5 g 10 CPT. Dodatkową ilość 10 CPT można odzyskać z przesączy i przrm3NÓN na drodze chromatografii.

Ή NMR (300,13 MHz, CDCl3)6 0,74 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,80 (m, 4H), 3,69 (d, J=11, 2 Hz, 1H), 3,86 (d, 11, 2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,31 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,88 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J=10,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,64 (s, 1H).

^,3C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)5 7,55, 10,41, 22,01, 31,71, 54,16, 62,95, 67,13, 70,86, 72,69, 80,12, 117,83, 122,25, 128,00, 128,42, 137,14, 144,74, 155,82,163,16, 165,23.

Widmo masowe, oblicz, m/z 403, znal. m/z 404(m+l).

ETAP 10A (9 CPTA ->10 CPTA)

CPTA (P,13 g, 6,0 mm0la) z^us^zono w j-prupanolu (ino ml)i DMF (5M ml) i kzlbę z mieszadłem magnetycznym połączono w układ do przepuszczania gazu. Do naczynia NpraN(dzono węglan potasu (1,24 g, 9,0 mmola), octan palladu (Π) (67 mg, 0,3 mmola) i DPPP (124 mg, 0,3 mmola) i przepuszczano przez nie tlenek węgla w temperaturze 85°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i przepłukano azotem. Roztwór przesączono przez celit i celit przemyto octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone przesączę i przemy wy zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju. Olej ten rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i uzyskany roztwór przemyto wodą (50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt izolowano chromatograficznie (kolumna z żelem ZrzemionZoN3m, 230-400 mesh, eluent octan etylu:heks(n = 1:4) otrzymując 1,40 g (58%) 10 CPT.

Po przeprowadzeniu ETAPÓW 10 można dokonać rozdziału izomerów optycznych; oznaczone jest to na SCHEMATACH jako ETAP 10 - rozdział; patrz SCHEMAT CPT, str. 4.

ETAP 10 - rozdział

Do zawiesiny 10 CPT (8,0 G, 20 mmoli) w 200 ml eteru tert-butylowometylowego dodano 8,0 g katalizatora PS-30 gPsrudomona.s cepaica lipyse immobilizoNana na równowagowej ilości Celitu 521) oraz 1,85 ml (20 mmoli) octanu winylu. Otrzymaną zawiesinę mieszano magnetycznie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odsączeniu katalizatory i przemyciu go eterem tert-butylowometyloNym (3 x 100 ml) rozpuszczalnik organiczny zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 25 ml. Roztwór pozostawiono w temperaturze 0-5°C; otrzymany osad odsączono i przemyto heksanem (3 x 25 ml) uzyskując 2,75 g 10 CPT lrnancJomer s) [α]_D“ = +3,25° w chloroformie (>99% ee, na chiralnej kolumnie HPLC aPiralpaZ AD, 90:10 heksan:izopropynol), 1 ml/min, 254 nm,

ETAP 11 (10 CPT -> 11 CPT)

W Zalbl6 umieszczono 10 CPT (0,565 g, 1,4 mmola), 4-ycrtaZty-TEMnO (0,006 g, 0,028 mmaly), potyt6 (0,0167 g, 0,14 ζπζζΙζ) i wodorowęglan sodu (0,0153 g,

0,182 mmola). Następn ip dodano cPIo·^ metylem) (7 ml) i wodę (1 ml) i ctosć mieszano

186 446 w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Z kolei za pomocą strzykawki (wykorzystując pompę) wprowadzono w ciągu około 40 minut podchloryn sodu (1,6 ml, 0,95M). Po zakończeniu dodawania podchlorynu reakcję przerwano dodając 5% wodny roztwór pirosiarczynu sodu. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano 2 x 5 ml chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano otrzymując 0,601 brązowego syropu. Wydajność chemiczna zasadniczo 100%.

Ή NMR (300,13 MHz, CDCl₃)ó 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,03 (t, J=7,5,3H), 1,83 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,68 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J=11,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).

¹³C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)1 7,24, 10,43, 22,02, 29,72, 54,30, 63,2, 67,24, 73,12, 82,37, 317,45, 122/18, 128,:23, 128,55, 176,47, 145,05, 150,55, 722,88, 164^,93^, 755^,14.

Widmo masowe, oblicz, lWz 401 , znal. m/z 45)3(m+l)ι.

Reakcje alternatywne

Istnieją dwie różne drogi przeprowadzenia reakcji ETAPÓW 12, nazwane Drogą A lub Drogą B. Droga A składa soi z dwóch części. Część druga na Drodze A, Część 2, obejmuje dwie ścieżki reakcyjne, ścieżką a będącą procedurą jednoetapową i ścieżkę b stanowiącą procedurę dwuetapową. Droga B składa się razem z trzech części. Drugi związek przejściowy na Drodze A, Część 2, ścieoka b-1,12 GA-2, jest tym samym związkiem co dzugi związek przejściowy na Drodze B, Część 2, 12 GB-2. Część trzecia na Drodze B jest identyczna z drugim etapem na Drodze A, (Część 2, ścieżka b-2. Patrz SCHEMMAT CPT str. 5.

ET AD ϋ D ruga A. C^ść 1. (11 CPT -> 12 CPT A_-1)

RoztwÓ1 Π CPT . 0,2^ę6 g, 0,5 orno la) 12 Cml t-butanolu zmieszano z roztworem NaH₂PO₄ tw,035 g) w3 ml wody t a5om molębirnto dm 0t(b. Ντ^ρηΐ) dozano z 0% taorvm nadtlerO4 wodoru (0,023 mW, id rastępość jyśnoryzowo r0zOvór chlnynu -oPτyego (O^W ó, n,675 nkuolo) or 0,5 mł wmdy . Pn s minutach -eakyja orzerwano dodane sod ml 10% wodne0o 5ozkkoo piwosiar cmo nu sydowego. Tjies>dłJrrin.^ padziśloaę pomisdzy wodm i 55dorak megyl enu i oa^ wosną zystja0owaan 0(oM<lnoimu uhlη-Siem met^.™. Ρο^ζ,^ fdzy wokne odenro wazo oWy^mątnc O^ho w (93%W 0ΓoOuknt - związlm im CPT A-l.

Ή NMR ΜΗ0. CDC1₃)5 l,u2 urn, Wiąz, u ,12 (p, 2Η1. 2,23 (m, 2H), 3,99 (s, 3H1, 4,32 R , >0,1 Hm 2H ), 4,53 3<d, J= U ,7Hz6 HHt, 4,22 2=1, ,2 Hz, HH), 4,68 (d,

J= 13H H4, 1H), 4,96 9^ J= 12,7 Hz, H), 7,32 Rn, όΗξ H,^0 tH,.

'tC NMR (79,4( MH1, CDCl 7,73, 10,4 1, 22,09, 32,H, 54,36, 62,62, 67,31, 72,95, 79,21, 11 7,32, 12CŚ1, ϋ(,52, 138,521 l45,23, 152,32, 162,97, ^65^^62 t67,91.

W1dmo masowe, 121^, m/z 417, nal. m/14-8-mS-i).

WTAP tk D™ga A. Częt) z . ^1^ieżka a med 4Π 8(p) 112 CPT A-l —> 12 CPT)

EozAp ór ϋ CPT AC ęśj 7 ś, W,4O GmDSn) i pirpdb3y PO.OA m 1, 0,12 mmola) w 5 ml acetonhyyla mies2ani w temp5-5iurze p30ojowel. NadjCdru do0ano )odek trimetylpsil tlowy (0,2 mi, hu piwoIg) i rn iesmaninę miesioko pwzez nas w tempesęturzy pokojowej, oo cyem (>g7zewano w temperaturze zpuC pmez z, goprim Po dodaiiim kwauu eo^ego (W m 1, oN) cp oość mię)ylao w tempt jrint3.e pokojowei pgzez i5 pyts- i o0s)lahowamo 8 nl całdatm dzlno woW)²⁰¹,, f^ketrio^ko pomyte 1% ro^worem woUarosterędoau -o9owemo. RocnuOr tr udanie dylu wekuję^o naz siartoanem rozu i rdmarawsyr. Pozosta^s poWdano cloś)mótoaryfii na oelr 0raemjOśyτwτm w υΜζΤηρ so^i^rek metylmu/merynot (55 oryzymując o,PP3 g (f9%( pnoudjhi p ooitc^rn jrsno ukłęego oteju.

'8 NMR %300,13 MMm ΟΟΡ^ jG T,o2 (m, oHO, u.80 (m, 4H), 4,36 (t, J=6,0 Hz, 2H), 5,22 (1, >12,5 Hz, 1H3 , 5,H0 (d, Hm 1H), 7,0 (1, 8Η( .

dC H^MR H75AH l-lg^6^l CDJIJÓ 7H6. Μ,, 3, W,84, d,88, 66,07, 68,68, 72,32, 107,10, 124,453 1 34,21, 149,99, 1H9,80 ia3,36. i55,65,

Widmo m al4W7, oMrcz, 181/7 226, 575-, m/z 296(m+l).

WTAP tk Dyaga A. Częt) z . Ś7-eżka b-t it7 CPP A-l —> 12 CPT A-2)

Roztwól h2droksykwaśa 12 CPT Α,Ι (:1,61 g, 6,3 mmo 1-0 w CO m 1 m3lanolu mieszano z 10% ozllaóe m dr węglw (0,812 al m 2tmo3f53ze wodorm ood w 8518)10 a(τojfeρinsnym zrzez 2 rodęsnk w (emaeooΐu5-7 pokoj owzj. Kafaliśntar odsączono przez uelk 1 prkymnrc zUrik

186 446 metanolu. Połączone przesącz i przemyw odparowano otrzymując produkt (1,82 g, 93%) w postaci jasno żółtego lepkiego oleju.

'H NMR (300,13 MHz, CDC^Ó 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, J=6,9 Hz, 2H), 5,23 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J=16,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).

^,3C NMR (75,47 MHz, CDC^ó 7,49, 10,32, 21,89, 31,88, 54,08, 65,53, 67,22, 72,72, 114,79, 115,22, 146,01, 148,91, 158,50, 164,51, 173,53.

ETAP 12 Droga A. Część 2, ścieżka b-2 (12 CPT A-2 -> 12 CPT)

Roztwór hydroksylaktonu 12 CPT A-2 (1,93 g, 6,2 mmola) i jodku sodu (1,86 g, 12,4 mmola) w 30 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze 0°C. Następnie dodano jodek trimetylosililowy (1,6 ml, 12,4 mmola) i całość mieszano i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Po dodaniu dodatkowej porcji jodku sodu (0,9 g, 6,2 mmola) i chlorku trimetylosililowego (0,8 ml, 6,2 miejzzuie kontyyuuwaao j je/zze prrzz 6 goozin. Z kolee dooaao iN roztwór kwaau solnego (10 ml) i pirosiurczyo sodu (0,6 g) i mieszaninę mieszano 1 on0zioę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu octanu etylu (30 ml) fazę wodną ekstrahowano dodatkową 30 ml porcją octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad uiutczαozm sodu i n0-purowuoo otrzymując produkt (1,84 g, 100%) w postaci jasno żółtego osadu.

Ή NMR (300,13 MHz, CDC^Ó 1,02 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 4,36 (t, J=6,0 Hz, 2H), 5,22 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J=16,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).

^,3C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)5 7,66, 10,33, 21,84, 31,88, 66,07, 68,68, 72,32, 107,10, 124,45, 134,41, 149,99, 159,80, 173,26, 176,63.

Widmo masowe, oblicz, m/z 295, znal. m/z 296(m+1).

ETAP 12 Droga B. Część 1 (11 CPT -> 12 CPT B-1)

Hy0ro0syal0ehy0 11 CPT (2,62 g, 6,6 mmola) rozpuszczono w 30 ml metanolu i mieszano z 10% palladem na węglu (0,26 g) w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 96 godzinach reakcja była zakończona. Katalizator odsączono przez celit i przemyto 10 ml metanolu. Połączone przesącz i przemyw odparowano otrzymując produkt (1,97 g, 96%) w postaci białego osadu.

'H NMR (300,13 MHz, CDCl₃)5 0,84 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,73 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,57 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,73 (d, J=17,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H).

^I3C NMR (75,47 MHz, CDCl₃)8 7,53, 10,36, 21,94, 31,70, 53,69, 58,31, 67,04, 70,68, 93,26, 1^^,57, 120,38, 143,54, 148,98, 158,48, 165,34.

ETAP 12 Droga B. Część 2 (12 CPT B-1 -> 12 CPT B-2)

Roztwór laktolu 12 CPT B-1 (1,94 g, 6,2 mmola) w 37 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej z roztworem TEMPO (0,04 g, 0,25 mmola), wodorowęglanu sodu (0,081 g, 0,96 mmoli) i bromku potasu (0,088 g, 0,74 mmola) w 3 ml wody. W ciągu 30 minut wkroplono roztwór podchlorynu sodu (12%, w przybliżeniu 12 ml). Następnie dodano wodorotiarczyo sodu (1,0 g) aby rozłożyć nadmiar podchlorynu sodu. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (10 ml) i połączone fazy organiczne przemyto jednorazowo wodą (10 ml) i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano produkt (1,90 g, 99%) w postaci oleju, który zestalił się podczas stania.

Ή NMR (300,13 MHz, CDC^ó 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, J=6,9 Hz, 2H), 5,23 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J=16, 2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).

C NMR (75,47 MHz, CDC^ó 7,49, 10,32, 21,89, 31,88, 54,08, 65,53, 67,22, 72,72, 114,79, 115,22, 146,01, 148,91, 158,50, 164,51, 173,53.

Widmo masowe, oblicz, m/z, znal. m/z.

ETAP 12 Droga B. Część 3 (12 CPT B-2 -> 12 CPT)

Etap ten jest identyczny, i zastosowane procedury są takie same, jak w ETAPIE 12.

ETAP 13 Droga A. Część 2, ścieżka b-2 (12 CPT -> 13 CPT)

CPT (10T g,0,339 mola), węg,^ ceau (22,u g, 0,0g7 mola), akaylan t-butyłu u25 ml, 0,169 mola) i DMSO (150 ml) mieszano w temperaturze 47-50°C przez 19 godzin. Po oziębieniu mieszanmy dodano do niej stężony kwas solny (20 ml) i 180 ml wody. Mieszaninę

186 446 ekstrahowano cztery razy 500 ml (objętość całkowita) mieszaniny toluenu i octanu etylu (4:1; obj ./obj.). Połączone ekstrakty przemyto trzy razy wodą a następnie odparowano do oleju. Po dodaniu 200 ml toluenu roztwór zatężono otrzymując krystaliczny solwat związku 13 CPT z toluenem o składzie 1:1 (11,5 g, 67%) ‘H NMR (300, 13 MHz, CDCty^ 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,71-1,79 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 5,16 (d, J=17,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J=17,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H).

^,3C NMR (75,47 MHz, CDCty^ 7,64, 21,38, 28,20, 31,41, 49,27, 66,13, 72,50, 83,55, 97,80, 105,69, 118,59, 125,22, 128,14, 128,95, 137,78, 143,82, 149,48, 156,84, 159,26, 166,02, 173,60.

ETAP 14 (13 CPT -> 14 CPT)

Solwat związku 13 CPT z toluenem (70,3 g, 0,153 mola) rozpuszczono w 1400 ml toluenu i 140 ml kwasu taifluoaooctowngo i roztwór ogrzewano w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Po oziębieniu roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśninninm do objętości około 350 ml. Następnie dodano octan etylu (1 l) i mieszaninę oziębiono do -20°C. Po odsączeniu otrzymano 14 CPT jako brązowy krystaliczny osad (37,92 g, 93,4%).

'H NMR (300 MHz, CDCty) δ 0,98 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,80 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,96 (m, 2H), 4,36 (t, J=6 Hz, 2H), 5,24 (d, J=15 Hz, 1H), 5,66 (d, J=15 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H).

Ή NMR (300,13 MHz, DMSO-d^ 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,13 (t, J=6,3 Hz, 2H), 5,34 (d, J=17,1, 1 Hz, 1H), 5,41 (d, J=17,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H).

¹³C NMR (75,47 MHz, DMSO-d^ 7,52, 30,31, 33,71, 42,56, 65,20, 71,92, 98,49, 123,81, 140,19, 149,05, 156,97, 172,03, 197,93.

Widmo masowe, oblicz, m/z 263, znal. m/z 264(m+1).

Dodatkowe ujawnione reakcje

Niniejszy wynalazek obejmuje również reakcje, procedury i wzory przedstawione na poniższym schemacie.

U-ł40c

186 446

W zrozumieniu ujawnionych powyżej reakcji pomocne będą następujące odnośniki. Otrzymywanie związku U-503 z naturalnej kamptotecyny opisali w patencie US 4, 473, 692 (25 wrzesień, 1984) T. Miyasaka, S. Sawada, K. Nokata, M. Mutai. Pokrewne otrzymywanie U-440 z U-503 opisali w patencie US 4, 604, 463 (5 sierpień, 1986) T. Miyasaka, S. Sawada, K. Nokata, F. Siguno, M. Mutai. Przekształcenie U-440 w CPT-11 opisano w pracy S. Sawada, S. Okajima, R. Aiyama, K. Nokata,

T.Furata, T. Yokohura, E. Siguno, K.Yamaguchi, T. Miyasaka, Chem. Pharm. Bull, 1991, Vo. 39, str. 1446-1454.

Poniżej opisano reakcje przedstawione na Schemacie Dodatkowo Ujawnionych Reakcji. Otrzymywanie U-503 i U-440

Związki U-727 i U-772 poddano reakcji w temperaturze od 95 do 100°C w mieszaninie toluenu i kwasu octowego przez około 18-24 godzin. Po oddestylowaniu toluenu i kwasu octowego otrzymano U-503, który, bez oczyszczania, przeprowadzono w U-440.

Nieoczyszczany U-503 rozpuszczono w pirydynie i poddano reakcji w temperaturze od około 20 do 25°C z chlorkiem 4-piperydynopiperydynokarbamoilowym rozpuszczonym w chlorku metylenu. Po oddestylowaniu chlorku metylenu i pirydyny surowy U-440 ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu i zadano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Następnie U-440 poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i produkt izolowano jako krystaliczny związek stały po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu.

U-503. U-727 (1,05 g, 4,0 mmola), U-772 (0,62 g, 3,8 mmola) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,02 g) zmieszano z toluenem (10 ml) i kwasem octowym (10 ml) i ogrzewano w temperaturze od 95 do 100°C przez około 18-24 godzin. W trakcie reakcji stopniowo wypada U-503. Po zakończeniu reakcji toluen i kwas octowy oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując U-503 jako stałą masę.

U-440. Do nieoczyszczonego związku U-503 dodano pirydynę (15 ml) i całość mieszano 15 minut w temperaturze od 20°C do 25°C do rozpuszczenia U-503. Następnie dodano chlorek 4-piperydynopiperydynokarba-moilowy (1,32 g, 5,7 mmola) rozpuszczony w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20-25°C przez 2 godziny do zakończenia reakcji. Mieszaninę oddestylowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu toluenu (20 ml) mieszaninę ponownie oddestylowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.

Nieczyszczony U-440 rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml); po dodaniu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Odczekano do osadzenia się warstw i warstwę chlorku metylenu oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (10 ml). Fazy w chlorku metylenu połączono i rozpuszczalnik oddestylowano otrzymując surowy osad związku U-440.

Surowy osad U-440 rozpuszczono w układzie chlorek metylenu - metanol (95:5, obj./obj., 10 ml) i chromatografowano na kolumnie napełnionej 30 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując kolumnę układem chlorek metylenu - metanol (95:5, obj./obj.). Frakcje zawierające produkt połączono i oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości około 10 ml. Pod koniec destylacji może rozpocząć się krystalizacja pewnej ilości produktu. Dodano etanol (15 ml) i papkę odstawiono w temperaturze -20°C na 24 godziny. Produkt odsączono, przemyto etanolem (10 ml) i wysuszono otrzymując 1,34 g U-440 (62% wyd. chemicznej licząc na wyjściowy 16 CPT).

SCHEMATY

Na kolejnych stronach przedstawione są, i krótko opisane, przydatne dla opisu niniejszego wynalazku Schematy. Szczegółowy opis został podany powyżej SCHEMAT G stanowi generalny opis struktur biorących udział w reakcjach. Po otrzymaniu związku oznaczonego jako 4G istnieją dwie całkiem różne drogi syntetyczne, według których można postępować Jedna stanowi kontynuację SCHEMATU G i ostatecznie doprowadza do wytworzenia kamptotecyny lub związków pokrewnych. Druga, objęta SCHEMATEM M-G ostatecznie doprowadza do wytworzenia mappicyny lub związków pokrewnych (patrz zgłoszenie wydzielone P-355318)

186 446

SCHEMAT CPT-11 przedstawia jedno konkretne rozwiązanie ze SCHEMATU G pokazujące konkretne reakcje i związki przejściowe prowadzące do wytworzenia kamptotecyny.

Etap 10 na SCHEMATACH G i CPT-11 przedstawia rozdział enancjomerów. Aczkolwiek pokazano tylko jeden enancjomer można również rozdzielić inny enencjomer wychodząc z odpowiednich materiałów wyjściowych i wprowadzając konieczne, oczywiste dla doświadczonych w danej dziedzinie wiedzy osób, modyfikacje. Można więc stosować te procedury do każdego żądanego enancjomeru lub mieszanin enancjomerów.

Jeśli w cząsteczce obecne jest tylko jedno centrum asymetrii procedury te można zastosować, jeśli trzeba po odpowiednich modyfikacjach, do wytworzenia dowolnego z enancjomerów. Gdy obecne są dwa centra asymetrii w cząsteczce można pokazać stereochemię tylko jednego z tych centrów. Gdy w cząsteczce znajdują się dwa centra asymetrii podane tutaj procedury doprowadzą zasadniczo do rozdziału na tylko jednym centrum, drugie zazwyczaj pozostaje nierozdzielone. Dokonując odpowiednich modyfikacji podanych tutaj procedur i kombinując je z dostępnymi znanymi w danej dziedzinie wiedzy procedurami można dokonać dla cząsteczek zawierających dwa centra asymetrii pełnego rozdziału wszystkich czterech steroizomerów.

Na SCHEMATACH G-G pokazano jeden enancjomer wskazując pogrubioną linią odpowiednią orientację podstawników; stosując procedury znane znawcom danej dziedziny równie dobrze można otrzymać drugi enancjomer i go wyizolować. Procedury można więc stosować do dowolnie wybranego enancjomeru lub mieszaniny enancjomerów. Inne enanjomery ze SCHEMATÓW G-G przedstawiono w zastrzezeniach patentowych gdzie orientacje podstawników zaznaczono linią pogrubioną lub przerywaną.

W podanych niżej SCHEMATACH (ani też w przedstawionych wzorach) zazwyczaj nie pokazano atomów wodoru i łączących je wiązań. Atomy węgla wskazane są czasami tylko za pomocą wiązań a nie literą „C”.

Poniżej przedstawiono omówione powyżej schematy

SCHEMAT G

5MG ( SCHEMAT M-G )

6G ( SCHEMAT G, str 2)

- patTZ zgłoszenie wydzielone P-355318

186 446

SCHEMAT G, Ciąg dalszy

6G 7GA

ETAP 8GB

8GB

186 446

SCHEMAT G, ^daIszY

ETAP 10 G A -► 10G—►

8GA

9GA

8GB

186 446

SCHEMAT G,! Ciąg dalszy

1OG(R)

ETAP 11 ^ETAP 12 (A lub B) ^ETAP 13 ^ETAP 14

ETAP 10 Rozdział

G(S)

G (S)

186 446

SCHEMATG ^C*ąg^da,szy

Droga A

G (S)

14G(S)

186 446

SCHEMAT CPT.

5CPT

186 446

SCHEMAT CPT, Ciąg dalszy

^ETA-^P---> 8 CPTG

CPT ^{7 CPTA}

ETAP 8 B

8CPTB

186 446

SCHEMAT CP Ciąg dalszy

CPT

ETAP ll

CPT (R) \ETAP 12 (A lub B) \^ETAP 13 , . ETAP 14 (na następnej stronie) V

ETAP 10 Rozdział

CPT (S)

CPT(S)

186 446

SCHEMAT CPT, ^C,ąg dalszy

CPTG 9 CPTG

ETAP 9B

8CPTB

186 446 schemat cpt Ciąg dalszy

Droga A

CPT (S)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związek o wzorze 2G

Wzór 2G w którym R₍₎ oznacza niższy alkil.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza C_Malkil.
3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że R oznacza C,_₂ alkil.
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem
5. Związek o wzorze 3G w którym R oznacza niższy alkil.
6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że R oznacza C,.₃ alkil.
7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem

3CPT

186 446
8. Związki o wzorach przedstawionych poniżej wzór 4G wzór 5G w których R, oznacza niższy alkil, R₂ oznacza C(O)R3 lub C(R₇)₂OR3, gdzie R3 i R₇oznaczają H, a Rg oznacza niższy alkil.
9. Związek według zaste. 8 o wzorze przedstawionym poniżej
10. Związek według zustrz . 8 o wzorze 5aCPT przedstawionym p^onże^j

5aCPT i jego wodorosiatczynowy addukt.
11. Związek według z.astrz 8 o wzorze 5CPT pzedstawionyn poniżej

186 446

5CPT
12. Związek o wzorze 6G

Wzór 6G w którym

R, oznacza niższy alkil,

R₃ oznacza benzyl;

R^ oznacza niższy alkil;

R₇ oznacza H.
13. Związek iązdług ^ał^tg. 121, znamienny tym, ze przżdstawiony jest poniższym wzo rem 6CPT

C</

6CPT
14. Związek o wzorze 7GG

Wzór 7GG w którym

R oznacza niższy alkil,

R₃ oznacza benzyl;

R₄ oznacza H, niższy alkil, R₆ oznacza niższy alkil;

R7 oznacza H.

186 446
15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem
16. Związek o wzorze 7GA

Wzór 7GA w którym

R, oznacza niższy alkil,

R₃ oznacza benzyl;

Re oznacza nizszy alkil; a

R₇ oznacza H.
17. Związek według zastrz. 16, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem

7CPTA
18. Związek o wzorze 8GG

Wzór 8GG w którym

R, oznacza nizszy alkil; R₃ oznacza benzyl;

R₄ oznacza nizszy alkil; R₆ oznacza nizszy alkil, R₇ oznacza H.

186 446
19. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem
20. Związek o wzorze 8GA w którym

R, oznacza niższy alkil;

R₃ oznacza benzyl;

Rj oznacza wodór Rj oznacza niższy alkil;

R₇ oznacza wodór.
21. Związek według zastrz. 20, znamienny tym, że R, oznacza C,_₃ alkil;

Rj oznacza C,.₃ alkil.
22. Związek według zastrz. 21, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 8CPTA

OH

8CPTA
23. Związek o wzorze 8GB

Wzór 8GB w którym

R, oznacza nizszy alkil; R₃ oznacza benzyl;

Rj oznacza nizszy alkil; R₇ oznacza H.

186 446
24. Związek według zastrz. 23, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 8CPTB

8CPTB w którym

R, oznacza niższy alkil;

R₃ oznacza benzyl;

R₄ oznacza niższy alkil;

R^ oznacza niższy alkil;

R₇ oznacza H.
26. Związek według zastrz. 25, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem
27. Związek o wzorze 9GA

Wzór 9GA w którym

R, oznacza niższy alkil; R₃ oznacza benzyl;

R₆ oznacza niższy alkil, R₇ oznacza wodór.

186 446
28. Związek według zastrz. 27, znamienny tym, że R, oznacza C,.₃ alkil;

Re oznacza C,.₃ alkil.
29. Związek według zastrz. 28, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 9CPTA

9CPTA
30. Związek o wzorze 10G

Wzór 10G w którym

R, oznacza niższy alkil;

R₃ oznacza benzyl;

R₄ oznacza niższy alkil;

Re oznacza niższy alkil,

R₇ oznacza niezależnie H.
31. Związek według zastrz. 30, znamienny tym, że R, oznacza C,.₃ alkil;

R4 oznacza C1.4 alkil;

R₆ oznacza C, ₃ alkil.
32. Związek według zastrz. 31, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem 10CPT
33. Związek według zastrz. 32, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem 10CPT(R)

186 446
34. Związek według zastrz. 32, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 10CPT(S)

10CPT(S)
35. Związek o wzorze 11G

Wzór 1 IG w którym

R, oznacza niższy alkil;

R₃ oznacza benzyl;

R₄ oznacza C,_₄ alkil;

Re oznacza niższy alkil;

R₇ oznacza niezależnie H.
36. Związek według zastrz. 35, znamienny tym, ze R, oznacza C,.₃ alkil;

Re oznacza etyl.
37. Związek według zastrz. 36, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem 11CPT

11 CPT

186 446
38. Związek według zastrz. 37, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 11 CPT(R)
39. Związek według zastrz. 37, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 11 CPT(S)
40. Związek o wzorze 12GA-1

R₃ oznacza benzyl;

Rt oznacza Cm alkil;

Rj oznacza nizszy alkil;

R₇ oznacza niezależnie H.
41. Związek według zastrz. 40, znamienny tym, że R, oznacza C,.₃ alkil;

Rj oznacza C,_₃ alkil.
42. Związek według zastrz. 41, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTA-1

12 C P T A-l

186 446
43. Związek według zastrz. 42, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTA-l(R)

12 C P T A-l (R)
44. Związek według zastrz. 42, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTA-l(S)
45. Związek o wzorze 12GB-1 w którym

R, oznacza C_M alkil;

R₄ oznacza C_M alkil;

R₆ oznacza C_M alkil.
46. Związek według zastrz. 45, znamienny tym, że

R, oznacza C,_₃ alkil;

R₄ oznacza C,.₃ alkil;

R₆ oznacza C,.₃ alkil.
47. Związek według zastrz. 46, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTB-1

12CPT B-l

186 446 rem
48. Związek według zastrz. 47, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzo-

12 C P T B-1 (R)
49. Związek według zastrz. 47, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTB-1(S)
50. Związek o wzorze 12GA-2

R oznacza C_M alkil;

R4 oznacza C— alkil;

R oznacza C— alkil.
51. Związek według zastrz. 50, znamienny tym, że R oznacza C^ alkil;

R4 oznacza C_H alkil;

Re oznacza C1— alkil.
52. Związek według zastrz. 51, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTA-2

12CPT A-2

186 446
53. Związek według zastrz. 52, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTA-2(R)

12 C P T A-2 (R)
54. Związek według zastrz. 51, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPTA-2(S)
55. Związek o wzorze 12G

Wzór 12G w którym

R₄ oznacza C,_₄ alkil;

R₆ oznacza C_M alkil.
56. Związek według zastrz. 55, znamienny tym, że R₄ oznacza C,_₃ alkil;

R₆ oznacza C,_₃ alkil.
57. Związek według zastrz. 56, znamienny tym, ze przedstawiony jest poniższym wzorem 12 CPT

12 CPT

186 446 rem
58. Związek według zastrz. 57, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzo12 CPT(R)

12 CPT (R)
59. Związek wzdług edstrz. 57, znamienny tym, żc przżdstawiona jest yonizszym wzorem

12 CPT(S)
60. Związek o wzorze 13G

Wzór 13G w którym

R₆ oznacza niższy alkil,

R₈ oznacza niższy alkil.
61. Związek według zastrz. 60, znamienny tym, że Rs oznacza butyl.
62. Związek według zastrz. 61, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 13 CPT

13 CPT

186 446
63. Związek według zastrz. 62, znamienny tym, że przedstawiony jest poniższym wzorem 13 CPT(R)

13 C P T (R)
64. Związek wzdług edłtrz. 62, zn6mienny tym, że przzdstawiona jest yoniższom wzorem 13 CPT(S)
65. Sposób otrzymywania związków o wzorze 2G określonym w zastrz. 1, znamienny tym, ze. 1) miesza się kwas 2,6-dichlsasizonikstynowngo ze związkiem nukleofilowym, którym jest albo odczynnik Grignarda lub alkilolit w rozpuszczalniku eterowym, a następnie produkty reakcji poddaje się działaniu rozcieńczonego kwasu, albo 2) kwas 2,6-dichloroizonikotynowy przeprowadza się w chlorek kwasowy, następnie przekształca się go w amid Weinreba, następnie miesza się ze związkiem nukleofilowym, którym jest odczynnik Grignarda lub alkilolit i rozpuszczalnikiem eterowym, i następnie produkty reakcji poddaje się działaniu rozcieńczonego kwasu.
66. Sposób wytwarzania związków o wzorze 3G, określonym w zastrz. 5, znamienny tym, ze miesza się produkt o wzorze 2G, określonym w zastrz. 1, z alkoholem lub diolem w obecności trimetylochlorosilanu.
67. Sposób wytwarzania związków o wzorze 4G, określonym w zastrz. 8, znamienny tym, że miesza się produkt o wzorze 3G, określonym w zastrz. 5, z alkoholanem sodu lub potasu w rozpuszczalniku.
68. Sposób wytwarzania związków o wzorze 5G, określonym w zastrz. 8, znamienny tym, ze miesza się produkt o wzorze 4G, określonym w zastrz. 8, z rozpuszczalnikiem i alkilolitem lub arylolitem jako zasadą w celu wytworzenia anionu pirydylowego, który następnie miesza się ze związkiem n]nktrofilowym, po czym produkt miesza się z kwasem i izoluje produkt końcowy.

186 446
69. Sposób wytwarzania związków, o wzorach 4G lub 5G określonych w zastrz. 8, znamienny tym, ze niesza się produkt o wzorze 4G określonym w zastrz. 8, lub produkt o wzorze 5G otrzymany w procesie opisanym w zastrz. 68, z czynnikien redukującym.
70. Sposób wytwarzania związków o wzorze 6g, określonym w zastrz. 12, znamienny tym, że a) miesza się produkt o wzorze 5G określonym w zastrz. 8, z zasadą i czynnikiem alkilującym w rozpuszczalniku, lub b) miesza się produkt w warunkach przeniesienia fazowego stosując wodę i rozpuszczalnik organiczny.
71. Sposób wytwarzania związków o wzorze 7GG określonym w zastrz. 14, znamienny tym, ze miesza się produkt o wzorze 6G określonym w zastrz. 12, z tlenkiem węgla i alkoholem w obecności rozpuszczalnej soli palladu (II), ligandu fosfinowego i zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym.
72. Sposób wytwarzania związków o wzorze 7GA określonym w zastrz. 16, znamienny tym, ze usuwa się ketal przez a) mieszanie produktu o wzorze 6G określonym w zastrz. 12, z wodą w obecności mocnego kwasu, lub b) stosując do usunięcia ketalu reakcję wymiany.
73. Sposób wytwarzania związków o wzorze 8GG określonym w zastrz. 18, znamienny tym, że wychodzi się z produktu określonego w zastrz. 71, wzór 7GG, i usuwa ketal przez, a) mieszanie produktu z wodą w obecności mocnego kwasu, lub b) stosując do usunięcia ketalu reakcję wymiany.
74. Sposób wytwarzania związków o wzorze 8GA określonym w zastrz. 20, znamienny tym, że produkt o wzorze 7GA określonym w zastrz. 16, rozpuszcza się w rozpuszczalniku i miesza z winylolitem lub halogenkiem winylomagnezowym.
75. Sposób wytwarzania związków o wzorze 8GB określonym w zastrz. 23, znamienny tym, że produkt o wzorze 7GA określonym w zastrz. 16 miesza się, z roztworem ylidu i rozpuszczalnikiem przeprowadzając reakcję Wittiga.
76. Sposób wytwarzania związków o wzorze 9GG określonym w zastrz. 25, znamienny tym, że produkt o wzorze 8GG określonym w zastrz. 18, miesza się z roztworem ylidu i rozpuszczalnikiem przeprowadzając reakcję Wittiga.
77. Sposób wytwarzania związków o wzorze 9GA określonym w zastrz. 27, znamienny tym, ze produkt o wzorze 8GA określonym w zastrz. 20, miesza się z rozpuszczalnikiem i ozonem, aby otrzymać związek przejściowy, który redukuje się wprost, lub poprzez związek przejściowy, do 9GA.
78. Sposób wytwarzania związków o wzorze 10G określonym w zastrz. 30, znamienny tym, że wychodzi się z produktu o wzorze 9GG uzyskanego w procesie określonym w zastrz. 76 i przekształca diol w reakcji „osmylacji” w warunkach standardowych.
79. Sposób wytwarzania związków o wzorze 10G określonym w zastrz. 30, znamienny tym, ze produkt o wzorze 9GA określonym w zastrz. 27, miesza się z tlenkiem węgla i alkoholem w obecności rozpuszczalnej soli palladu (II), ligandu fosfinowego i zasady w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym.
80. Sposób wytwarzania związków o wzorze 11G określonym w zastrz. 35, znamienny tym, że utlenia się związki o wzorze 10G określonym w zastrz. 30, do hydroksyaldehydu, albo a) w warunkach uUeniania Swema, lub 1)) w układzie dwufazowym złożonym z wody i rozpuszczalnika aprotonowego.
81. Sposób wytwarzania związków o wzorze 12GA-1 określonym w zastrz. 40, znamienny tym, ze utlenia się produkt o wzorze 1 IG określonym w zastrz.35.
82. Sposób wytwarzania związków o wzorze 12GB-1 określonym w zastrz. 45, znamienny tym, ze w produkcie o wzorze 11G określonym w zastrz. 35 usuwa się grupę opuszczającą.
83. Sposób wytwarzania związków o wzorach 12GA-2 określonych w zastrz. 50, znamienny tym, ze w produkcie o wzorze 12GA-1 określonym w zastrz 40 usuwa się grupę opuszczającą
84. Sposób wytwarzania związków o wzorze 12GA-2 określonym w zastrz 50, znamienny tym, ze w produkcie o wzorze 12GB-1 określonym w zastrz. 45 utlenia się laktol.

186 446
85. Sposób wytwarzania związków o wzorze 12G określonym w zastrz. 55, znamienny tym, ze z produktu o wzorze 12GA-1 określonym w zastrz. 40 usuwa się grupę opuszczającą przez zmieszanie związku z jodkiem trimetylosililu.
86. Sposób wytwarzania związków o wzorze 12G określonym w zastrz. 55, znamienny tym, że z produktu o wzorze 12GA-2 określonym w zastrz. 50 usuwa się grupę opuszczającą przez zmieszanie związku z jodkiem trimetylosililu.
87. Sposób wytwarzania związków o wzorze 13G określonym w zastrz. 60, znamienny tym, że miesza się związek o wzorze 12G określonym w zastrz. 55, z estrem kwasu akrylowego w obecności zasady.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki pośrednie do wytwarzania pochodnych kamptotecyny (CPT-11), takich jak irinotekan oraz sposoby wytwarzania tych związków.

Związek oznaczony w niniejszym dokumencie symbolem 14CPT wspomniany jest w pracy M. Shamma, D. A. Smithers, V.St. George, Tetrahedron, 19713,1949-1954.

W poniższych dokumentach (uszeregowanych według autora) donoszono o asymetrycznej syntezie związku 14CPT:

Grupa 1.

H. Teresawa, M. Sugimori, A. Ejima, H. Tagawa, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 3382-3385.

A.Ejima, H. Teresawa, M. Sugimori, H. Tagawa, J. C. S. Perkin I, 1990,27-31.

H.Tagawa, H. Teresawa, A. Ejima, U. S. Patent 4,778,891 (18 październik 1988).

H.Tagawa, H. Teresawa, A. Ejima, EP 220601 (14 październik 1986).

Grupa 2.

M C. Wani, A.W. Nicholas, M.E. Wali, J. Med. Chem. 1987, 2317-2319.

M.C. Wani, A.W. Nicholas, M.E. Wali, U.S. Patent 5,053,512 (1 październik 1990).

M.C. Wani, A.W. Nicholas, G. Manikumar, U.S. Patent 4,894,456 (16 styczeń 1990).

M. C. Wani, A.W. Nicholas, G. Manikumar, WO 90/03169 (28 wrzesień 1988).

Pochodne kamptotecyny, takie jak irinotekan, są skutecznymi lekami przeciwnowotworowymi. W niniejszym wynalazku opisano wydajne metody syntezy rozmaitych pochodnych kamptotecyny, w tym irinotektanu lub związku CPT-11, i innych przydatnych związków.

Wynalazek obejmuje związki, procesy, reakcje i odczynniki przedstawione na podanych tutaj SCHEMATACH, wzorach i rysunkach. Związki, procesy, reakcje i odczynniki są przydatne w wytwarzaniu pochodnych kamptotecyny takich jak CPT-11 i innych związków pokrewnych.