JPS5888375A - ５′―置換２―（３′―チエニル）―プロピオン酸、その製法及びこれを含有する鎮痛―抗炎症作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、動物および人間において、非ステロイド系抗
炎症剤として有用な１次の一般式：〔式中λ、は、水素
、イソブチル、ベンジル、イ又はその、薬物学的ＫＩＥ
容性の塩、無害の金属カチオン（例えば、ナトリウム、
リチウム、カリウム、マグネシウム）によって形成され
る塩またはアきン型の無害の有機塩基（エタノ−ルアＺ
ン、トリエタノールアζン、リジン醇）によって形成さ
れる塩に関する。

本発明の対象である方法は１次の図式によって特徴付け
られている： この方法は、原料として３−チェニルマロン酸ジメチル
を用いることを特徴とし、この３−チェニルマロン酸ジ
メチルを、第１段階で、ＣＨ基のメチル化の目的で、！
１つ化メチルで処理する。その反応は、固相一液相転移
条件下で。

固体塩基としての炭酸カリウムと水酸化カリウムの混合
物を用いて、実現される。

有機溶媒としては、トルエン、（ンぜン、ｔたは、極性
の低い任意の溶媒が用いられる。特にトルエンが優先的
に用いられる。

相転移の触媒としては、この目的に逼した任意の第四ア
ンモニウム塩、４ＩＫ硫酸硫酸テラツタチルアンウム（
ＴＢＡＢ　）が用いられる。

第２段階では、この方法は、２−メチル−２−（３’−
チェニル）ｉロンｒＲジエチルの、従来の方法による加
水分解、すなわち、その化合物を、水酸化カリウムのエ
タノール溶液中で還流沸騰させることによる加水分解か
ら成る。この工１１において、結果として生じた２−（
３’−チの エニル）マロンｉカルＩキシル基ノウチ・の一つの１部
分的脱カルＩキシル化が起こる場合もある。それらの塩
は、従来の方法によって分離される。その加水分解生成
物は、その後の処理なしに、約２０ｍＨｇ圧の真空内で
の加熱により脱カルＩキシ化される。その後、それは真
９蒸留によって純化され、和尚する２　−（３’−チェ
ニル）プロピオン酸が得られる。

ｊ１３段階では、この酸を、適当な酸塩化物（偶えば、
塩化イソブチル、塩化ベンジル等）を用いて、７１ノー
デル参クラフツの条件の下で。

すなわち、＃１化メチレン、硫化員票等のような適当な
有機溶媒内で、リエーイス酸ｌｌＯ触媒、特に三塩化ア
ルミニウムの存在の下で、処理する。この型の反応にお
ける通常の処理ののち、粗生成物が得られ、これは結晶
化により、またはクリカグル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、あるいは、有機合成において通常用いられ
ている他のなんらかの方法により、精製される。この形
態から、相剋する本発明の目的であル２−　（５’−ア
リル−３′−チェニル）セロ−オン酸が得られる。

同様に本発明の目的物である化合物２−（５’−アルキ
ル−３′−チェニル）プロピオン＠社、上記の化合物か
らウオル７・キツシュナーの方法、すなわち、水酸化カ
リウムおよびエチレングリコールの存在の下で、２−（
５’−アルキル−３′−チェニル）プロピオン酸を、長
時間沸騰畜せる方法によって得られる。この型の反応に
おける通常の処理後、その最終生成物を、高度真空蒸留
、あるいはシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
、精製する。。

本発明の化合物、特に２−（５’−−ｔンゾイルー３′
−チェニル）プロピオン酸（Ｉ）および２（５／−（Ｉ
Ｉ−クロルベンゾイル）−３１−チェニル）プロピオン
酸（ＩＴ）は哺乳動物における抗炎症性作用を有し、従
って、関節炎、リウマチ、およびその他の炎症性タイプ
の疾患の治療薬理学的試験は、ラットおよびマウスにお
いて、抗炎症性作用の試験についてはラットの脚および
背部のカラゲーン浮腫テストを用いて、さらに、鎮痛作
用の試験については、Ｙウスにおける酢酸による身体の
ねじれのテストおよびホット・プレートのテストを用い
て、実施した。

抗炎症性作用の試験においては、カラゲーンによってｎ
発されたラットの脚の浮腫のテストを用いた。それらの
化合物を経口的経路によって投与し、３時間後の浮腫の
体積をプレスチ篭デラフイーによって測定し九。

さらに、これらの化合物の抗炎症性作用は、ラットの背
部のカラゲーンによるＭ瘍の重量を。

その裂創の投与の２４時間後に測定すテス）Ｋより、試
験した。

それら２種のテストにおいて得られ九結果を、浮腫ま九
は膿瘍の、それぞれの抑制の百分率で表現した。それら
は、対照群と比較して、３０嘩を上回る抑制を示してい
九。

鎮痛作用の研究のためには、酢酸テストおよびホラ）−
プレート・テストを用いた。

それら２種のテストにおいては、化学的または熱的のｉ
ずれであるにせよ、疼痛性刺激の抑制の最大および最小
の度合上測定することにより、これらの化合物の鎮痛性
活性を評価した。

酢酸テス）においては、腹腔内経路による希酢酸の投与
後３０分間の１体のねじれ（伸展された）の数が検査さ
れた。さらに、ホットプレート嗜テス）Ｋより、鎮痛作
用が確認された。

このテストにおいては、疼痛性刺激は熱刺激であり、動
物がその刺激に反応して脚をなめるまでの秒単位の時間
を検査した。

それら２種のテス）において得られた結果は。

抗炎症性作用のテストにシいて得られ九結果と一致し、
これらの化合物特に■および■の鎮痛作用を証明してい
る。

路、外用または局所的経路によっても明白である。

投与される量は、６．２５１１Ｐ／ｋｆの最小値から１
００！／に９の最大値までの範囲内で、様々であり得る
。この最大値は、ＬＤ５０（４００−１５００１ｖ’）
を大幅に下回るが、それでも尚。

高度の治療的指数を示している。

作用の最大強度および最小強度は、Ｒ１に依ｐ決ｔヤ、
それがベンゾイルである場合に１作用は最大である。ベ
ンゾイル基内の、ハロゲン基の存在または欠如も、同様
に、その作用に影響を及ぼす。■を用いて得られた優れ
た結果ならびに、その低いＥＤ５０が明らかにされた。

これは、その顕著な鎮痛−抗炎症性作用を確認している
。そのモノハ冒ゲン誘導体（ＩＩ　）Ｋついて言うなら
ば、これもまた、ＩＲ劣らない原着な薬理学的作用を有
する。

試験されたその他の化合物は、−啼的なものではあゐが
様々な度合の作用を示しておシ、■（実施例７）は、■
との非常な類似性により。

との作用の最大典型でＩＬこれは、ベンゾイル基が他の
ｆＩ（例えば、インブチル）Ｋ優ｍすることを確認して
いる。

人間においては、これらの化合物の、特ＫＩおよび■の
通常の１日貴紘、α５１ＩＰ／に！９〜２５Ｗ／ｋｌｉ
Ｆの範囲内で、１日３回、平均値１０ダ／−であｐ得る
。

従って１本発明のヒの方法は１％に次の化学式の化合物
■： および次の化学式の化合物■： υ を得るために役立つ。これらの化合物の強力な抗炎症性
作用は、それらを、抗炎症剤としての使用に有用なもの
としている。

次の実施例につき本発明を説明するが本発明はそれのみ
に限定されるものではない。

実施例１ を備えた。ｌＩの３９丸底フラスコ内に、２−（３′−
チェニル）マ′四ン酸メチル＠４４．９ＪＦ［エチルエ
ステルを推定してα２１モル）、無、水に２ＣＯ１＾３
１．８ＪＦ　（０，２３モル）、　ｋヨび蒸留され九（
ンぜン５０　ＱｗＬＩを入れる。それを充分に攪拌し、
完全に粉砕された８５嘩ＫＯＨ＠１２．６５ｇ（０，２
３モル）を、注意深く添加する。

その結果得られた懸濁液を、先ず最初に緩徐に加熱し１
次に、還流下に攪拌が困難となり、粘性のペーストが得
られるまで、加熱する（１０分の還流）。これを放置し
て冷却させ、重硫酸テトラゾチルアンモニクム１．５６
．９（０，００４５モル）を添加し、さらに、強力な攪
拌を維持しながら、４７．０ｇ（０，３３モル）の璽つ
化メチルを、１５分間にわ九って滴下する。この最後の
試薬が添加される間に、その反応の顕著な液体化が観察
されるから、それを持続的に７時間にわたって、加熱す
る（６０°の浴）。これを放置して冷却させ、濾過し、
４−ンぜン相を回転気化させると、精製されていない粗
生成一養３．８ｇ（約０．１７１モル、８３慢）が得ら
れる。

ＩＲ（フィルム）：３１１０．２９８０，２Ｑ５０．２
９００，１７４０，１５４０゜１４６０．１３７５．１
２６０　．１２２０．１１８０．１１００，１０１０，
８６０ｅ　　７８０２−１ ２−１Ｎα４Ｃ）； ７、０５−７゜２０　ｐｐｍ　ｃｏｍｐ　（３）　Ｈ％
チオフェン。

養、０８　　ＣＣ２，６）ＣＨ寓エチルエステル。

３．７２　８（２１）　　メチルエステル、１．７８　
８（３）　　メチル、 Ｒ１８ｔ（４，０）　　エチルエステル。

実施例２ ２５０１１ｊの丸底フラスコ内に、実施例１で得られ九
生成物４２０ｇ、レンズ豆状のＫＯＨ２７、Ｏ，ｌ’（
０，１１０モル）％エタノール６８−１水３４−を入れ
１養時間にわ九って還流下に加熱する。それを放置して
冷却させ、全てのアルコールを回転気化させ、水を添加
し、濃Ｈαを用いてｐＨ−１となるまで酸化し、外から
水で冷やす。ある種度の時間が経過し九のち、黄色を帯
びた固体が沈＃丈罎へこれは、粗２−メチル−２−（３
’−チェニル）テロン酸に−Ｉｋするｅ真空蒸留装置内
に、上記の粗生成物２４．０　ｇを入れ、１８０℃のシ
リコン浴内で加熱する。固体が形成されると、ＣＯＷの
著るしい発散が認められる。この発散が弱まった時に、
その系に、牛時間にわたって２５　ｔｓ　Ｈｇ　の真空
を適用する。

それを放置して冷却し、その結果得られた油を真空内で
蒸発させると、薄黄色の油１６．８７Ｎ（０，１０８モ
ル、９０チ）が得られる。

沸点、＝１１４−１１１°／　０．１０　ｗｓ　ＨｇＩ
Ｒ（フィルム）：３６００−２２００．１７１０．１５
３０，１４１５．１３７５゜１２３０．１１５０，９１
０．７６０，６６５ｃ諷−鵞 実施例３ 磁気攪拌器、塩化カルシウム管、および滴加μ−トを備
えた丸底フラスコ内に、充分に粉砕され、５００ｔ／の
純粋な塩化メチレン中に懸濁させた無水成α、２．５モ
ルを入れ、０℃の浴で外から冷やす。実施例２で得られ
た酸１モルを加える。

これが冷えたのち、添加用チューブにより、３０００Ｉ
ＩＩｊの純粋な塩化メチレンに溶かされ九酸塩化物１モ
ルを添加する。その添加が終了したのちに、２０００１
１Ｊ以上のＣＨ雪α雪を加え１％に各々の化合物の製造
に関して指示された時間を通じて、０℃付近で攪拌する
。その反応生成物を充分量の水に注ぐことＫよシ加水分
解し、塩化メチレンにより抽出し、次にＮａＯＨの希釈
液により有機相を抽出し、水性層を酸化し、純粋なＣＨ
！０２によって抽出し、溶媒を除去する。

得られた粗生成物を、その後、精製する（後述の実施例
を参照）。

実施例養 ２−　（５’−ベンゾイル−３′−チェニル）プレーオ
ン酸（Ｉ）の取得 実施例３の方法に従って１次の量を用いる：ＡｌＣｌ５
　２ＺＯｇ（１６α４脱モル）、ＣＨ倉α、６５１１Ｊ 塩化ベンゾイル　Ｑ、ＩＪｉ’（６４１ｉａ４ル）、２
−（３’−チェニル）プロｅオンｍｌ！１αＯ＃　（６
４，１ｍモル）。

ｃａ、α、３００１４ 反応時間；３時間 得られた粗生成物を、ヘキサンで処理する。

収量：６５慢 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤｍ　Ｃ０Ｃｐｓ　）　：８．３０８（
広幅）Ｈ酸 ７．００−７．３５　ｃｏｗｐ（３）Ｈチオフェン。

３、ＴＯＣ（１）（Ｊ−７１１ｓ）Ｈメチン、Ｌ３３（
！（３）（Ｊ−７Ｈｓ）ａメチル。

元累分析（Ｃ，ＨＩ　Ｏ雪Ｓ）： 計算値　　　　　　実験値 ｃ　　５３．８５％　　　　　５３．δ６−１ｆ　　　
５．２０１６　　　　　５．１９１１ｓ　　　　２０．
５１嘔　　　　　　　２０．５８％実施例５ 〜 実施例３の方法に従って１次の量を用いる：出発（最初
の）Ｉ！６．００１１　（３ａ２１１モ８　）塩化番−
タロ曳（ンゾイル６．７２７Ｆ（３８，２ｍ％ル）、 Ｍαｍ１２８１ｇ（９６，ｃ）ａモル）、ＣＨ雪αｚ２
　１　０ｄ、 反応時間：４時間 この反応において得られた粗生成−を、カラムクロｉト
ゲ２フィーにより、固定相としてメルクの５ｔｏｐ（ｘ
ｉ・ａ＠ｇｅｌ　１５０ｓ　　殻粒大、０．０６３−α
２００　ｍ　）を用い、溶出剤として、ペンイン；酢酸
ヱテル：酢醗の８５ニア：８の混合物を用いて、精製す
る。

との生成物のＲＦ値は、約０．２０である。

収量：８δ− 融点：ａａ−ａａ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１０，３３００，２２００．１７
０５．１６４０．１５３５．１４５０．１４２０．１２
８５．１２１５０．１１２０．９２５　．８８０．７１
０ｃｍ’ ＮＭ　Ｒ（ＣＤＩＣ’ＯＣＤ、）ニ ア、９５−７．５０　ｐｐｍ、ｃｏｍｐ　（７）　Ｈ芳
香族、３．８９　　　　　　　ｃ　　　（１）Ｈメチン
、＋１、＋６　　　　　　　ｄ　　　（３）Ｈメチル。

元素分析（Ｃ１４Ｈ１雪Ｏｓ’）： 計算値　　　　　実験値 Ｃ６４，６２９１６３，３４９１ Ｈ４，６２％　　　　養、６１５％ ｓ　　　１２．３１％　　　　１２４６饅実施例６ 実施例３の方法に従って、次の量を用いる：出発１２７
．００　ｇ　（４４，９ｍ−ｒ＝ル）塩化２．４−ジク
ロ（ベンシル９．＋１ＪＦ（４４，９諷毫ル） Ｍαｍ１４．９７５’（１１０諷モル）ＣＨ婁α、３０
０１１ｊ 反応時間−４時間 粗生成物の精製は、カラムりｐマトダラフイーによｌ）
、６００Ｊの８１０３を用い、ｉ５らに溶出剤として、
ｌ！施例４に記述されているものを用いて９行なう。

重量＆δ５ＪＢ３α０＠−ａル、７８’１ｌ）Ｏ牛固体
の透明な油が得られ、これを、急速に凝固させるために
ヘキサンによって処理すると、白色を帯びた固体が得ら
れる。

融点＝１１２−１１４℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ　）　：　３３００−２２００　ｅ　
３１００．２９９０，２９４０，１７１５，１６４５．
１５Ｑ５，１４２０，１３１０，１２９５．１２４０，
１２００，１１２０．１０９０、Ｇ１３５．８５５，７
８０，７５０．６７０□−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、　Ｃ０ＣＤ１）　　：１．４５５１
（３）Ｉｔメチル、 ３．８８ｃ（１）メチン。

７．５　７．８８ｃｏｍｐ（５）　　ベンぜンおよびチ
オフェン ９．３広幅（１）ＨカルＩキシル。

元素分析（ｃ、ａ　ＨｌＩＣｔｏ、　Ｂ　）　：計算値
　　　　　　実験値 Ｃ５１，０６チ　　　　６α８５− Ｈ３：０４９ｇ３．１１Ｇ ８　　　９．７３％　　　　　　Ｇ１．６ＧＨＧ１　２
１．５８１６　　　　２１．４２９６実施例７ 次の量を使用し、実施例３の方法に従って行う： 出発＃４．００ｇ（２５，６ｙ＋モル）養−メチル−（
ンゾイルの酸塩化１ｍ　３．９６１１（２５，６＋ａモ
ル） ＡＩ（ｍ、＆５番Ｎ（６４１！Ｌ４ル）ＣＨ，α５６０
１１ｊ 反応時間：３時間 得られた油を、ヘキサンを用いて処理すると。

１量３．９　Ｑ　Ｉ　（１４，６１１１４ル、５７１）
６Ｄ象牙色の固体が得られるからこれを、カラムクキ！
トゲラフイーにより、３０５℃ダのカラムおよび１００
ＩＩの８１０３を用いて、精製する。

融点−１０４−１０７℃ ｘＲ（ｘＢｒ）：３３００−２２００．３１１０．２９
９０，２９４０，１７１５．１６４０．１６１５．１４
２０．１３１５．１３３０．１２８５．１２４５．１’
２００゜１１８５．１１２０，９３５，８４０，７８５
．７５０．６’ｒＯ傭−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤｓ　ＣＯＣＤｍ　）　　：１．４６（
１（３）ＩＩＩメチル。

２４１ｓ（３）ａチオフェン゛・メチル、３．９２ｅ（
１）Ｈメチン。

７．３−７．８　ｃｏｍｐ（６）チオフェンおよびベン
４ン。

７、０−９．６広幅（１）Ｈカル−やシル元素分析（Ｃ
１５Ｈ１４０１Ｂ）： 計算値　　　　　　実験値 ｃ　　　６５．６９％　　　　　６５．４：２ｇ）１　
　　５．１１５Ｇ　　　　　　５．２５Ｉｓｓ　　　１
１．６８％　　　　　１′Ｌ５６％実施例８ へＫＬ〜次の試薬および貴が用いて、実施例３の方法を
用いる： Ａ！（ｍｓ　３４．０９　（０，２５３４ｊｋ　）２−
　（３’−チェニル）２０ピオンｍｌ！１５．７１１０
．１０１モル） 塩化イソブチル１０．７２＃（０，１０１モル）ＣＨ寓
α愈３５０１１７ 反応温度：０℃ ２時間にわたる添加 １時間にわ九る反応 ２α２フｌの粗生成物が得られる。これを前記実施例に
おけると同様に、カラムタ冒！トダラフイーにより精製
すると、１７ＪＦが回収される。

収１：γ４− ＩＲ（フィルム）：３７００−３３００．２９８０．１
７１０．１６６０，１４２０゜１２００ｃｓ’。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ５ＣＯＣＤ１　）　：ａ０２ｓ（１）
広幅、重水添加時に消失。

７．８３ｄ（１）Ｈ，２位のチオ７エン７．６０ｄ（１
）Ｈ，４位のチオフェン３．９２ｃ　（１）　ＣＨ３−
Ｃ且−ＣＯＯＨ３，４８ｍ　（１）　（ｃＨｓ）ｓａｇ
−ＣＯ−１、５３ｄ（３）　ＣＨ３−ＣＨ−Ｃ００Ｈ１
，２０（１（６）　　ＯＨ，−ＣＨ−ｃｏ−元素分析（
Ｃ１ｌ　ＨＩ３０ｍ８　）　：計算値　　　　　　実験
値 Ｃ’　　　５８．３Ｇａチ　　　　５８．５１チＨ６，
２４％　　　　　　６．２０− ８　　１４．１７９ｋ　　　　１４．３２９ｇ実施例９ ２−（δ′−イソ！テリルー３′−チェニル）ソロピオ
ンＩｆ！１７．７１．９（０，０７８３モル）、ジエチ
レングリコール５５ｍ、８５１ＫＯＨ１２，０９（０２
１４モル）、およびヒｒラジンヒドレート１α５ｇ（０
，２１０４ル）を、２５０ｊｌｊの丸底フラスコに入れ
て、シーン−スターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ）の分離
器（事前に２５１１１ｊＯジエチレングリコールを満た
した）を連結し九、シリコン浴を用いて、窒素の発散が
開始するまで、１４０℃で加熱する。この発散が一貫し
て、かな９の量になった時に１反応源度を２００℃に上
げる。その反応性混合物は静かに沸騰し、分離器内への
水の発散が認められる。８時間後に、その混合物を冷却
させ、豊富な水で希釈し　ｍｌｉ性化する。エーテルに
よる抽出後に、１４．５９Ｉの粗生成物が得られる。こ
れを、減圧の下で蒸留させる。

収量ニア８チ 沸点工１５４−１５６℃１０．１０ｗＨｇＩＲ（フィル
ム）：３６００−２２００．２９６０．１７１０，１４
６０，１２１５゜Ｇｌｏｚ−’ ＮＭ　Ｒ（ＣＤ、ＣＯＣり、）： ９、’７１ｇ広幅（１）１重水添加時に消失、７．００
ｇ（１）１．２位のチオフェン、６．８０５１（１）！
、４位のチオフェン。

３．７３　ｃ　（，１）　ＣＨ３−ｃ且−ＣＯＯＨ。

２６３　（１（２）　（ＣＨｓ）ｓ　　ＣＨＣＨｚ−−
１、８４ｗｉ　（１）　（Ｃ）！５）ｓ−ＣＴＬ−ＣＦ
ｈ−１１，４２ｔｌ　（３）　ＣＩ！、−ｃｎ−ｃｏｏ
Ｈ。

０、９２　ａ　（６）　（ＣＨｓ）ｚ　−ｃ）Ｉ−Ｃ）
！ｐ元素分析（Ｃ１ｓ　）！ｔｓｏ１８）　：計算値　
　　　　　　実験値 ０　　６２２３％　　　　　　６２．４９％１（７，６
０％　　　　　　　７．８０チ８　　１ａｌＯ％　　　
　　　１５．４０９１與施例１０ ２−（５’−−４ンジルー３′−チェニル）ゾロＣ実施
例９において指示された方法に従う。

２−（δ′−ベンゾイルー３′−チェニル）テ闘ビ＃ｙ
ｌｌ１１．７０ｇ（ａ５４講％ル）、　ジ：ｔ−ｆレン
ダリコール４０１１ｊ。

８５＊ＫｏＨ１，７２Ｉｌ（２α１２６ｍ４ル）。

ヒドラジンヒトレートＬ２６ｊ’（２６，１６ＷＬ篭ル
）。

１．５ｇの粗生成物が得られる。これを、目盛り付カラ
ムを用い、溶出剤としてベンゼン：酢酸エチル：酢酸８
５ニア：８の混合物を用いて。

８１０．１５０ｇ上のクロマトグラフィーによって精製
する。橙色の粘性を有する油が得られる。

これは１時間の経過に伴って凝固する。

収量：２．０４！ｉ（４，２３ｍモル、６５−）融点フ
４７−５５℃ Ｉ　Ｒ（フィルム）：３５００−２３００．１７１５．
１６１０．１５Ｑ０．１５６０゜１５００．１！６０．
１２８５．１２３５＃１０７０．９３０　、Ｔｏｏ（Ｘ
−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、ＣＯＣ’Ｄ、）　　：１α１２１（
１）広幅、Ｄ、Ｏ添加時に消失７．３８ａＣ５）Ｈ４ン
ぜン ７．１２（１（１）Ｈ，２位のチオ７エン７．０１ｄ（
１）１１．４位のチオフェン番、１０ｓ（２）１４ンゼ
ン ３．８１ｅ（１）Ｈメチン １、＋２ｄ（３）Ｈメチル 元素分析（ＣＩ４Ｈ１４０１Ｂ）： 計算値　　　　　実験値 ｃ　　　６８．２２％　　　　６８．３９１Ｈ５，７３
９＄５．７８１１ ８　　１２．９９嘩　　　ＩＬ８７１ｇこれらの実施例
にお匹て記述された化合物の大部分は、前記の規準に従
って、薬理学的および毒物学的Ｋ（ＬＤ、）試験した。

得られた結果、添付の表にまとめる。

注＋″＋二強度の作用、注　、中等度の作用、注：最小
規模の作用、注出：不確実な作用、注−：否定的な作用
、注−：試験せず。

従って、前記表から、最大の活性を有する化合物がＩお
よび■であることが知られ、これらについては、そのＩ
Ｄ１０の測定も行なった。

これら化合物の急性毒性について言うならば。

それは、容認し得るものであり、それらのうちの幾つか
については、低い範囲内にある。その冑耐性は正常であ
シ、使用されている原型および勇往の製剤の大部分と比
較して、容認し得るものである。

人間における、これらの製剤の投与は、カブ竜ル、４？
チン、または糖衣光の形での経口的経路、生薬の形態で
の直腸経路、クリームまたはゲルの形態での外用的また
は局所的経路によって、実現される。

第１頁の続き ０発　明　者　ホセ・アントニオ・ポチ・ガバロ スペイン国バルセロナ１５カラブ リア１１０ ０発　明　者　ホセ・オリオル・オリベ・グラネル スペイン国バルセロナ−６カイ 工・タベルン６４ 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５７年特許願第１３８６４２号 事件との関係　特許出願人 ６、補正の対象 明細書全文 ７、補正の内容 別紙のとおり 明　　　細　　　書 １・　発明の名称 ５′−置換２−　（３’−チェニル）−ゾロビオ／酸、
その製法及びこれを含有する鎮痛−抗炎症作用剤 ２、特許請求の範囲 １、式 〔式中Ｒ１はＨ−原子、直鎖又は分枝鎖のアイル−又は
フェニルアルキル基を表わし、こ〜６個のハロゲン原子
、１〜６個の００〜４−アルキル又は０１〜４−アルコ
キシ置換分を有して２、式中Ｒ１は、水素、イソブチル
、ベンジル、ジイル、４−メチルベンゾイル、ま九は２
゜４−ジクロルペ／ゾイルを表わす特許請求の一チェニ
ル）−プロピオン酸及びその薬学的５、式 〔式中Ｒ１はＨ−原子、直鎖又は分枝鎖のアルこで紡記
基のアルカノイル及びアルキル基はでいてよい〕の５’
−１換２−　（３’−チェニル）−プロピオン酸及びそ
の薬学的に認容性の塩ｔ−製造する７１Ｋ、３−チェニ
ルマロンエステルを塩基及び４級アンモニウム塩の存在
で、不活性溶剤中で沃化メチルと反応させ、こうして得
た２−メチル−２−（３’−チェニル）−マロ／エステ
ルをアルカリ性加水分解し、して得た２　−（５’−チ
ェニル）−ゾロピオン不活性溶剤の存在で酸クロリドＲ
１−ｃｔ　（ここた５′−位でアシル化された２　−（
５’−チェニル）−ゾロピオン酸をウオルフーキツシュ
ナー法で還元して、式ｌの化合物（式中のＲ１嚢わす）
を得ることを特徴とする、５′−置換２−＜５’−チェ
ニル）−ゾロピオン酸及びそ６、　３−チェニルマロ／
エステルとしてジメチ求の範囲第５項記載の方法。

又は炭酸カリウム又は水酸化カリウムと炭酸カリウムと
の混合物を用い、不活性溶剤として、ドルオール又はべ
／ゾールを用り、かつルアンモニウムスル７エートを用
い、メチル化すれたマロ／エステルの加水分解をエタノ
ール性ＫＯＨ−浴液の存在で還流下に実施し、脱カルボ
キシル化を酸性化及び加熱により真空中で実施し、ウオ
ル７−キツシュナー還元をエチレングリコール中、水酸
化カリウム及８、式 −チェニル）−プロピオン酸及びその薬学的６　発明の
詳細な説明 本発明は、５′−置換２−（３−チェニル）−ゾロビオ
／酸、その農法及びこの化合物を含有する医桑品に関す
る。本発明の化合物は、抗炎症作用をし、従って医学及
び獣医学における種種の疾病の治療に使用される。これ
は次の一般式ｌに和尚する： 〔式中Ｒ１はＨ−原子、直鎖又は分枝−のＣ１〜６−ア
ルカノイル−１０１〜６−アルキル−又はフエ二／Ｉ／
フルカッイルー又ハフェニルアルキル基−（これらのア
ルキル分はＣ−原子１〜６個を有し、フェニル基中には
１〜６個のハロデ／、１〜５個ｃｒ＞ｃ】〜４−アルキ
ルー又は０１〜４−アルコキシ置換分を有している）、
殊にイソブチル−、ペンシル−、インブチリル−、ベン
ゾイル−１４−クロルベンゾイル、４−メチルペンシイ
ルー又は２．４−ジクロルベンゾイル−基を表わす〕。

これらの化合物の桑学的目的に好適な塩、例えは無害の
カチオン例えば金楓、例えはナトリウムシ　リチウム、
カリウム、！グネシウム又は無害の有機塩基、例えばア
ミン塩基、例えばエタノールアミン、トリエタノ−ルア
ξ／及びリジンとの塩も本発明に属する。

本発明の化合物の製法は次の式によって示される； １）　　ＯＨ−ＣＨ。

６−チェニルマロン酸ジメチルから出発し、これを第１
段階でこのマロン酸エステルのＣＨ−基を沃化メチルで
処理するのが有利である。反応は、同相から液相への転
移を可能とする条件下に進行する。同体塩基として炭酸
カリウム及び水酸化カリウムよりなる混合物を使用する
。

有機溶剤と［７ては、ドルオール、ぺ／ゾール又は他の
極性の低い溶剤が用いられ、ドルオールが最適である。

相転移のための触媒としては、この目的に好適な４級ア
／モニウム塩がこれに該尚し、酸性の硫酸テトラブチル
アンモニウム（ＴＢＡＢ　）が最適である。

この方法の第２段階では、２−メチル−２−（３’−？
エニル）マロ／酸ジエチルを常法で加水分解する。この
目的のために、化合物を還流冷却器を付してエタノール
性水龍化カリウム溶液中で煮沸する。この際、生じる２
　−（３’−チェニル）−ｗロン酸の１個のカルざキシ
ル基の部分的脱カルボキシル化も起こシ得、これは暦法
で単離される。加水分解生成物は、後処理せずに真空中
（約２０ｓｗＨｇ）　　で加熱することにより脱カルボ
キシル化され、引続き真空中での蒸留によシ精製される
。こうして、相応する２−（３′−チェニル）プロピオ
ン酸が生じる。

第３段階で、この酸を適尚な酸クロリド（例えば塩化イ
ンブチリル又は塩化ベンゾイル）でフリーデル−クラフ
ッ−反応の条件下に、卸ち触媒としてのルイス酸の存在
で、特に塩化アルミニウムの存在で、適当な有機溶剤（
塩化メチレ／、硫化炭素岬）中で、処理する。この種の
反応にとって慣用の処理の後に、粗生成物が得られるか
ら、これを結晶化、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィ又は他の有機合成で慣用の方法で精製する。こうし
て、本発明の目的物である相応する２　−（５’−アシ
ル−６′−チェニル）７′′四ピオン酸が得られる。

このアシル化合物から、則徐に本発明の目的物である２
　−（５’−アルキル−もしくはアシルキル−３′−チ
ェニル）−ゾロピオン酸を、ウォル７−キツシュナー法
で即チ、２−（５’−アシル−６′−チェニル）−プロ
ピオン酸をヒＦラジ／ヒトレート、水酸化カリウム及び
エチレングリコールの存在で長時間沸にさせることによ
り、製造することができる。この橡の反応にとって慣用
の処理により、最終生成物を＾度真空中ての蒸留又はシ
リカゲル上での力２ムクｐマドグー）フイによシ精製す
る。

本発明の目的物である化合物、殊に２−　（５’−ベン
ゾイル−６−チェニル）−フロビオ／酸（Ｉｔ）及び２
−（５’−（４“−クロルペ／ゾイル）−６′−チェニ
ル）−プロピオ／酸（ホ）は、哨乳動物において抗炎症
作用をし、従って、関節炎、リウマチ及び他の炎症性疾
患の治療の際に有用である。

薬学的試験は、ラッテ及びマウスで実施し友。

消炎作用に関する試験では、ラッテの脚及び背部でのカ
ラーデーダン浮腟−テスト （Ｃａｒａｇｅｅｎｉｎｏｄｅｍ　−Ｔｅ５ｔ　）を使
用した。鎮痛作用の測定のために、マウスを酢酸注射俵
の身体の捩転及び熱プレート−テストで試験した。

抗炎症作用の測定のために、ラッテ脚浮腟−テストを用
いた。浮腫は、カラダンー二ンで誘発させた。試験物質
を軽口投与した０浮腫体積を６時間後にプレチスモグラ
フイ（ｐｌ＋ｅｔｈｙａｍｓｇｒａｐｈｉｓｃｈ　）で
測定した。

これら化合物の消炎作用に関する試験のために、史に、
ラッテの背部でのカラーデーダン膿偽−テストを用いた
○この場合、Ｐａ１１１１１の１量を試験物質適用後２
４時間に測定した０ これら２極のテストで、結果を、浮腫又は膿脇の発生に
対する抑制率（％）で懺机したＯ対照群と比べて、３０
％を上回る抑制率が得られた０鎮痛作用に関する試験は
、酢酸−及び熱のプレート−テストを用いて行なった。

これら２１ｉｌのテストでは、試験智質の一摘作用は、
化学的又は熱的な疼痛刺激の多かれ少なかれ強力な優れ
た抑制に基づき評価した：酢酸−テストでは、細酢酸゛
腹腔内適用後６０分以内の捩転（伸展）の回数を測定し
た。鎮痛作用の試験のために、熱プレート−テストを用
いる。ここでは、疼痛刺激は熱による。動物の刺激に対
する反応（脚をなめる）までの時間（秒）を測定する。

抗炎症作用に関する試験の結果に相応して、これら２つ
のテストでは、試験物質の鎮痛効果が殊に化合物■及び
■で検出できた。

これら化合物の薬理学的作用は、経口又は非経口適用に
よって効果を示すだけでなく、経腸並びに局所適用によ
っても発揮される。

適用量は、６．２５諺ｇ／峙〜１００思ｇ／時の間で変
動するが、ＬＤ５０　（４００ｍ９／Ｋｙ〜１５００ｍ
ｙ／Ｋｐ）よシは大幅に下回わシ、このことは高−治療
指数を示している。

作用の最大！［度および最小強度は、Ｒ１基に依シ決ま
り、それがぺ／ジイルである場合に、作用は最大である
。ぺ／ジイル幕内の、ハロ□デ／の存在または欠如も、
ＰＩＵ様に、その作用に影舎を及は、す。化合物■を用
いて得られた優れた結果ならびに、その物質の低−ＥＤ
Ｉｓ、　　が明らかになった。このことは、その顕著な
鎮痛−抗炎症性作用を証明して９る。その）・ｐゲン誘
導体（ｍ）　ＩｆＣついて宣うならは、これもまた、化
合物■に劣らなφ顕著な薬理学的作用を有する。

試験されたその他の化合物は、一時的なものではあるが
様々な作用を示している。化合物■（実施例７）は、化
合物ｍと非言に類似しており、なお最も慣用されている
。従うて、ベンゾイル基が他の基（例えは、イソブチル
基）に優越することを糺明している。

人間におりては、これらの物質（％に■およびｕｌ）ノ
通［１７’）ＩＥｌｌｌは、１日３１１ｇＩテ０．５ｓ
＋９／ゆ〜２５鴨／　ＫＰの範囲内（平均値１０１１ｇ
／時）であシ得る。

従って、本発明の方法は、特に次の化学式の化合物■： ０ および次の化学式の化合物ｍ： を得ることを目的としている０これら物質は、その強力
な消炎作用に基づきｘｌ！な抗炎症剤である。

次の実施例につき本発明を説明するが本発明はそれのみ
に限定されるものではない。

実施例１ 還流冷却侍、攪拌機、および滴加ロートを備えた、１１
の三軸丸底フラスコ内に、２−（３’−チェニル）マロ
ン酸メチル４４．９　ｇ（エチルエステル０．２１モル
）、無水に２Ｃｏ、　３１．８１（０，２３モル）、お
よび蒸留されたベンザ１５００１を入れる０それを充分
に攪拌し、微細に粉砕された８５％ＫＯＨ１２，６５１
（０，２６モル）を、注意深く添加する。その結果得ら
れた懸濁液を、先ず蝦初に緩徐に加熱し、次に、還流下
に加熱する。懸濁液は攪拌が内部となシ、最彼に粘性の
ペーストが得られる（１０分の還流）。これを冷却させ
１１重硫酸テト２ブチルア／モニウムＬ５６Ｎ　（０，
００４５−ｖ−ル）を株２ｃな し、さらに、強力な攪拌を維持しへがら、沃化メチル４
７．０１ｉ（０，５３モル）を、１５分間にわたって滴
下する。この敢後の試薬が添加される際に、その反応混
合物の顕著な液体化が観察される。引続きこれを６０℃
の水浴上で７時間加熱する。これを冷却させ、濾過し、
ぺ／ゼ／相を回転蒸発器で除去する。精＃されていない
粗生成物４３．８　ｇ（約０．１７１モル、８６％）が
得られる。

ＩＲ（フィルム）：３１１０．２９８０゜２９５０．２
９００，１７４０．１５４０゜１４６０．１５７５，１
２６０，１２２０゜１１８０．１１００．１０１０．８
６０゜７８０３” ＮＭＲ（ｃｃｉ４）　ニ ア、０５−７．２０　ｐｐｍ　％ｃａｍｐ　（３）　Ｈ
％　　チオフェン、 ４．０８　　ｃ　（２，６）　ＣＨ２エチルエステル、
５．７２　　ｓ（２，１）　　メチルエステル、１．７
８　８（３）　　メチル、 １．１８　　ｔ（４，（））　　エチルエステル。

実施例２ ２−（３’−チェニル）プロピオ／酸 ２５ＯＮの７２スコ内に、実施例１で得られた生成物４
２．ＯＩＩ及びし／ズ豆状のＫＯＨ２７，０１（０，１
Ｉ　Ｃ１モル）、エタノール６８１、水３４１１ｊを入
れる。４時間にわたって還流下に加熱し、それを冷却さ
せ、全てのアルコールを回転蒸発器で除去し、水を添加
し、濃ＨＣＪを用いて−＝１となるまで酸性に（５、外
から水で冷やす。ある程度の時間が経過したのち、黄色
を帯びた固体として、粗製２−メチル−２−（３’−チ
ェニル）マロン酸が沈殿する。上記粗生成物から２４．
０１を真空蒸留装置内に入れ、シリコン浴内で１８０℃
に加熱する。同体が融解すると直ちに、ＣＯ，の着るし
い発生がｋめられる〇この発生か＃まった時に、その糸
に、半時間にわたって２５ＩＩＩＨｇ　　の真空を適用
する。それを冷却させ、その結果得られた油状物を真空
中で蒸発させる。こうして、帯黄色の油状物１６．８７
＆（０，１０８モル、９０％）か得られる０ 沸点＝１１４−１１５°／　０．１０　ｗ　ＨｇＩＲ（
フィルム）：３６００−２２００゜１７１０．１５３０
．１４１５．１３７５゜１２３０．１１５０．９１０，
７６０゜６６５σ−１ 実施例６ ２−　（３’−チェニル）プロピオ／酸と種々の磁気攪
拌器、塩化カルシウム管、および滴加ロートを備えた三
軸フラスコ内に、充分に粉砕され、５００／ｘａｊの純
粋な塩化メチレン中に懸濁させた無水ＡｊＣｊ３２．５
　／　ｘモルを入れ、０℃の浴で外から冷やす。実施例
２で得られた酸１／ｘモルを加える。

これが冷えたのち、添方日ロートよ！０．３０００／ｘ
ａｊの純粋な塩化メチレンに皺かされた酸クロリド１／
Ｘモルを添刀口する０引続趣更にＣＨｇＣＪｇ　　２　
［００／　ｘ　ｍを刀口え、特に各々の化合物の製造に
関して指持された時間を通じて、０℃で攪拌する。その
反応生成物を、充分量の水に注ぐことにより加水分解し
、塩化メチン／によシ充分抽出し、その後有機相をＮａ
ＯＨの希ｆｆｊｇ、で抽出し、水相を酸性にし、ＣＨａ
ＣＩＱ　　で抽出し、乾燥させ溶媒を溜去する。こうし
て得られた粗生成物を、良に精製する（後述の実施例を
参照）。この例で［／ｘＪは、酸１モルに対する割合を
意味する。

実施例４ 実施例６の方法に従って、次の量を用いる：Ａｚｃｚ３
　２２．０９　（１６０，４ＩＩ　モル）、ＣＨ，Ｃｊ
ａ　　６５　ｄ 塩化べ／ジイル　９．１ｇ（６４，１肌モル）、２−（
３’−チェニル）７″ロビオ／酸１０．０ｊｌ（６４，
１１１モル）、 ＣＨ２ＣＪ＝　　３００１Ｌｔ 反応時間＝６時間 こうして得られた粗生成物を、ヘキサ／で処理する。

収ｊｌｋ７６５％ ＭＭｘ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　： ８．３０ｓ（広幅）Ｈ＃Ｒ ７、ＯＯ−７，５５、ｃｏｍｐ、　（３）　Ｈチオフェ
ン、５．７０　ｃ　（１）（Ｊ＝７　Ｈ２）　Ｈメチン
、１、３３　ｄ　（３）（Ｊ　＝　７　Ｈ２）　Ｈメチ
ル。

元素分析（Ｃ，Ｈ８０２Ｂ　）　： 計算値　　　　　実測値 ｃ　　５３．８５％　　　　５３．５６％Ｈ５，２０％
　　　　５．１９％ ｓ２０．５１チ　　　２０．５８％ 実施例５ 実施例６の方法に従って、次の飯を用いる：出発（蝦初
の）酸６．ｏｏｙ（６ｓ、２ｍモル）、４−クロルベ／
ゾイルクロリド６．７２　ｌｌ（３８，２１１ｔそル）
、 Ａｌｃｔ、　１２．８１１　（９６，０ｍモル）、ＣＨ
ｓ＋Ｃｊａ　　２１０　ａｔ。

反応時間２４時間 この反応において得られた粗生成物を、カラムクロマト
グラフィーによシ精製する。固定吸Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１ 電相としてメルクの８１０２　（軸−岬−６０、’ＨＨ
Ｏ２０６３−０，２００ｖｍ　）を用い、浴出剤として
、べ／ゼン：酢酸エチル：酢酸の８５層７：８の混合物
を用いる。

この物質のＲＦ　値は、約０．２０である。

収ｊｉ：８５％ 融点：６６−６８℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３１１０　＋　３３００１２
２００．１７０５．１６４０．１５３５゜１４５０、１
４．．２０　、１２８５．１２５０゜１１２０．９２５
．８８０．７１　Ｑｃｍ−ＩＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣ
Ｄ３）　ニ ア、　９５−７．５０　ｐｐｍ　、ｃｏｍｐ　（７）　
Ｈ芳香Ｔｈ。

ろ、ｆ３９　　　　　　　　Ｃ（１）Ｈメチ／、１．４
６　　　　　　　　ａ　　　（６）Ｈメチル、元素分析
（Ｃ１４Ｈ１２０＋３８）： 計算値　　　　　実御］値 Ｃ６４，６２％　　　　６３．３℃％ Ｈ４，６２％　　　　４．６６チ ８　　１２．３１％　　　１２．４６％実施例６ ２−（５’−（２“、４“−ジクロル）べ／シイ゛ル（
出発）酸７０ＯＮ（４４，９ｍモル）２．４−ジクロル
ベンゾイルクロリド９４１ｇ（４４，９１１１モル） ＡＪＣＣｓｌ　４．９７１１　（１１０ｍモル）Ｃ’Ｈ
♀ａｉ２３００ａｊ 反応時間：４時間 粗生成物は、カラムクルマドグラフィーによＪ）、６０
０Ｆの８１０２　　を用い、ざらに浴出剤として、実施
例４に記述されているものを用いて、精製する。

重量８．８５Ｎ（３０，０１１１モル、７８％）の半固
体の透明な油状瞼が得られ、これを、急速に凝固させる
ためにヘキサ／によって処理すると、白色を帯びた固体
が得られる。

融点に１１２−１１４℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　’）　：　３５００−２２００　。

５１００．２９９０．２９４０．１７１５゜１６４５．
１５９５．１４２０，１５１０゜１　２９５．１　２４
０．１　２００，１　１　２０゜１　０９０．９３５，
８５５，７８０゜７５０．６７０ａＲ−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）５ＣＯＣＤ３）： １．４６　ｄ（３）　Ｈメチル、 ３．８８ｃ（１）メチ／、 ７、５−７．８８　ｃｏｍｐ　　（５）ベンゼンおよび
チオフェン ９６広幅（１）Ｈカルボキシル、 元素分析（Ｃ１４Ｈ１１Ｃ７０ｓＳ　）、’計３ｉｌＬ
値　　　　実測値 Ｃ５１，０６％　　５０．８５％ Ｈ３，０４％　　　３．１４９ｂ ８　　９７６％　　　９６９％ Ｃ１２１，５８％　　２１．４２チ 実施例７ 次の量を使用し、実施例６の方法に従って行う　　： （出発）酸４．００１　（２Ｂ、６　ｙｎモｈ　）４−
メチル−ベンゾイル酸クロリド３．９６Ｆ（２５，６ｍ
モル） ＊Ｊｃｔ３Ｂ、５４ｊｌ（６４ｍモル）ＣＨカｃｔ、６
０ｍｇ 反応時間；３時間 得られた油状物を、ヘキサ／を用いて処理する。重量５
．９９１Ｃ１４，６１ｇモル、５７饅）の象牙色の固体
が得られるからこれを、３０１１ＩＩφのカラムおよび
１００Ｉの８１０２　　を用いるカラムクロマドグ２フ
イーによシ精羨する。

融点−１０４−１０７℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３５００−２２００　。

３１１０．２９９０．２９４０．１７１５゜１６４０．
１６１５，１４２０，１３１５゜１３００．１２８５，
１２４５．１２００゜１１８５．１１２０．９３５，８
４０゜７８５．７５０，６７０国−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、　）： １．４６ａ（３）ａメチル ２．４１ａ（３’）Ｈメチルチオフェン、３．９２ｃ（
１）Ｈメチン、 ７、３−７．８、ｃｏｍｐ　（６）ｉ−；ｉ　７　エフ
およびベンゼン ７、０−９．６広幅（１）Ｈカルボキシル基元素分析（
Ｃ１５Ｊ４０３Ｂ　）　： 計算値　　　　実測値 Ｃ６５，６９％　　６５．４２チ Ｈ５，１１％　　　５．２５％ ８　　１１．６８％　　１１．５６９６夾施例８ 次の試桑および量を用いて、実施例３の方法を用いる： ＡｌＣｌ３３４．０９　（０，２５３モル）２−　（５
’−チェニル）プロピオ／酸１５．７１ｇ（０，１０１
モル） 塩化インブチリル１０．７２　＃　（０，１０１モル）
ＣＨ，（ｕｓ　　３５０　ｄ 反応温度：０℃ ２時間にわたる試薬の添加 反広時間：１時間 ２０゜２７Ｆの粗生成物が得られる。これを酊記実施例
におけると同様に、カラムクロマトグラフィーにより精
製すると、１７ｇが残る０収量＝７４ｔｓ ＩＲ（フィルム）：３７００−３３００゜２９８０．１
７１０．１６６０．１４２０゜１２００α−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３　）　：８．０２ａ（１
）広幅、　′Ｈ添加時に消失、７．８３（１（１）Ｈ，
チオ７エ／（２位）７．６０ａ（１）ａ、チオフェン（
４位）３．９２　ｃ　（１）　ＣＨ３−Ｃ且−ＣＯＯＨ
６，４８ｍ（１）（ＣＨ３）、亜−〇〇−１、５５ａ　
（３）　ｃ）（＋３−　ＣＨ−Ｃ００Ｈ１、２０ｄ（６
）　ｃジーＣＨ−Ｃｏ　−元素分析（Ｃユ□Ｈ１４０ｉ
８　）ｓ 計算値　　　　実測値 ｃ５８．３９チ　　５Ｂ、５１％ Ｈ６，２４％　　　６．２０　％ ８１４．１７％　　１４．３２％ 実施例９ ２−　（５’−インブチリル−６′−チェニル）プロピ
オ／酸１７．７１ｇ（０，０７８３モル）、ジエチレン
グリコール５５１１ｔ、８５％ＫＯＨ１２，０Ｎ（０，
２１４モル）およびヒト２ジ／ヒトレート１０．５１　
（０，２１０（ニル）を、２５０ＩＬｔの丸底フラスコ
に入れる０このフラスコに、シー／−スターク（Ｄｅａ
ｎ　−５ｔａｒｋ　）　　の分離棒（事前に２５ａｊの
ジエチレングリコールを満たした）を連結した、シリコ
／浴中で、輩素の発生が開始するまで、１４０℃で加熱
する。このＮ２−発生がかなり一定の量になった時に、
反応温度を２００℃に上げる○その反応性混合瞼は静か
に沸騰し、分離り内への水の発散が認められる０８時間
後に、その混合物を冷却させ、豊富な水で希釈し、酸性
にする。エーテルでの抽出後に、１４．５９１の粗生成
物が得られるＯこれを、減圧下で蒸留させる。

収量；７８％ 沸点＝１５４−１５５℃１０．１０ｍＨｇＩＲ（フィル
ム）：３６００−２２００゜２９６０．１７１０．１４
６０．１２１５゜９１０σ−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣＤ、　）　：９７１Ｂ広幅（
１）、２Ｈ添力ロ時に消失、７．０Ｏａ（１）Ｈ，チオ
フェン（２位）６．８０　ｓ　（１）　Ｈ，チオフエ／
（４位）３．７３　ｃ　（１）　ＣＨ３−Ｃ且−ｃｏ○
Ｈ５２、６５ａ　（２）　（ｃ）（、）２−　ＣＨ−Ｃ
拘−１１、８４ｒｇ　（１）　（ＣＨ３）２−　ＣＨ−
ｃ）（２−２１、４２ａ　（３）　ｃシーＣＨ−Ｃ０Ｏ
Ｈ。

０、９２６　（６）　（ＣＨ，）、　−ＣＨ−ＣＨ２、
元素分析（０１１Ｈ１６０２Ｂ　’）　ｊ計算値　　　
　実測値 Ｃ６２，２３％　　６２．４９Ｔ。

Ｈ７，６０ｌｂ　　　　７．８０　％ ｓ　　　１５．１０％　　　１５．４０％実施例１０ 実施例９におりて指示された方法に従う０２−　（５’
−べ／シイルー６′−チェニル）プロピオ／酸１．７０
　ｇ（６，５４１℃モル）、ジエチレングリコール４０
１ｊ。

８．５％ＫＯＨ１，７２１（２６，１２６属モル）、ヒ
ｒ−）ジ／ヒトレート１．２６　ｇ（２６，１６ｍ１モ
ル）、 １．５ｇの粗生成物が得られる。この組成物からクロマ
トグラムを作る。８１０２１５０ｉ充填力２ム、浴出剤
としてベンゼン：酢酸エチル：酢ｆ１２８５ニア：８の
混合物を用いる０橙色の粘性を有する油状物が得られる
０これは、時間の経過に伴って凝固する。

収量：２．０４ｇ（４，２３ｆＩＬモル、６５％）融点
＝４７−５５℃ ＩＲ（フィルム）：３５００−２３００゜１７１５．１
６１０，１５９０．１５＋Ｓｏ。

１５００．１４６０．１２８５，１２３５゜１０７０．
９５０．７００ｎ−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３　）　　：１０．１２　
ｓ　（Ｆ）広幅、Ｌｉ２Ｏ添加ＲＥ消失、７．３８ｓ（
５）Ｈペンセ゛／ Ｚ１２ｄ（１）ａ、テオフェ／（２位）７．０１　（１
（１）　Ｈ，チオ゛７エン（４位）４．１０　ａ　（２
）　Ｈぺ／ゼ／ ３．８１　ｃ　（１）　Ｈメチ／ １．４２ｄ（３）Ｈメチル 元素分析（ｃｌ、Ｈｌ、ｏ、ｓ　）　’計算値　　　　
実測値 ０　　６Ｂ、２２％　　６８．３９％ Ｈ５，７３％　　　　５．７８％ ８　　１２．９９％　　１２．８７％ これらの実施例に記載された化合物の大部分を、紡記の
規準に従って、薬理学的および毒物学的Ｋ　（Ｉ、Ｉ）
、ｏ）試験した。得られた結果を次の宍にまとめる。

注＋＋＋：強度の作用、注＋＋：中婢度の作用、注＋　
：＃Ｌ小知、楔の作用、注出：不確実な作用、汗−：否
定的な作用、注−二試験せず。

１！ｔｌ配表から、最大の活性を有する化合物が■およ
び■であることが知られ、これらの化合物については、
そのＥＤｂｏ　　の測定も行なったＯ これら化合物の急性毒性（ＬＤ、ｏ）　　につφて１う
ならは、それは、谷にしうるものＴ：あり、幾つかの場
合には、低い範囲内にある。

使用されている原型として市販の製品の大部分と比較し
て、耐−性は普通であシ、各誌し得るものである。

人間の医療における、本発明による医薬品（これは本発
明の化合物少なくとも１種を有効成分として、慣用の医
薬担持剤中に含有する）は、ゼラテ／カプセル、または
糖衣丸の形での経口的経路で、生薬の形態での直り経路
で、クリームまたはｒルの形での外用または局所的経路
によって、適用される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中Ｒ１は、水素、イソデテル、４ンジル。 イソブチリル、ベンゾイル、養−り■ル（ンゾイル、４
   −メチルベンゾイル、ｔたは２゜養−ジクロｋ（ンゾイ
   ルを表わす〕の６′−置換２−（３’−チェニル）−ｆ
   Ｔ：１ピオン蒙又はその薬学的に認容性の塩を製造する
   ため、Ｉ１１段階において、３−チェエルマ霧ン酸エチ
   ルを、固相一液相転移条件の下で、すなわち。 水酸化カリウムおよび固体ＩＩ！酸カリウムを塩基とし
   て〜用い、非極性溶媒セよび、相転移触媒としての第四
   アンモニウム塩を用いて、冒つ化メチルと反応させて次
   式に従って化合物２−メチル−２−（３’−チェニル）
   マロン酸エチルを得： 生成物を次いで第２段階において水酸化カリウム及びエ
   タノールの存在下で還流下に塩基性加水分解させ、Ｈ性
   化およびその後の脱カルＩキシル化により、２０ｔｇＨ
   ｇ圧の真空内加熱によ〕次式を有する２　−（３’−チ
   ェニル）プロピオン酸に変じ； さらに第３段階において、その２−　（３’−チェニル
   ）プロピオン朧を、７リーデル・クラフッ反応０４に件
   下で、トリクロルアルミ二りムオ九は類似の触媒の存在
   下で１ｗＩ塩化瞼によって処理することにより次式を有
   する生成〔式中Ｒ１は、イソブチル、ベンゾイル、４−
   ｌａミルベンゾイル養−メチル４ンゾイル、または２．
   ４−ジクロルベンゾイルであシ得る〕、さらに、最後に
   、前記生成物をエチレングリコール内で還流下に水酸化
   カリウムで処理し、得られた生成物を抽出し、それによ
   〔式中Ｒ１は、イソブチルまたは（ンジルである〕を得
   ることを特徴とする５′−置換２−（３′−チェニル）
   −ゾロピオン酸の製法。