JPS5888375A - 5′―置換2―(3′―チエニル)―プロピオン酸、その製法及びこれを含有する鎮痛―抗炎症作用剤 - Google Patents
5′―置換2―(3′―チエニル)―プロピオン酸、その製法及びこれを含有する鎮痛―抗炎症作用剤Info
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- JPS5888375A JPS5888375A JP57138642A JP13864282A JPS5888375A JP S5888375 A JPS5888375 A JP S5888375A JP 57138642 A JP57138642 A JP 57138642A JP 13864282 A JP13864282 A JP 13864282A JP S5888375 A JPS5888375 A JP S5888375A
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- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、動物および人間において、非ステロイド系抗
炎症剤として有用な1次の一般式:〔式中λ、は、水素
、イソブチル、ベンジル、イ又はその、薬物学的KIE
容性の塩、無害の金属カチオン(例えば、ナトリウム、
リチウム、カリウム、マグネシウム)によって形成され
る塩またはアきン型の無害の有機塩基(エタノ−ルアZ
ン、トリエタノールアζン、リジン醇)によって形成さ
れる塩に関する。
炎症剤として有用な1次の一般式:〔式中λ、は、水素
、イソブチル、ベンジル、イ又はその、薬物学的KIE
容性の塩、無害の金属カチオン(例えば、ナトリウム、
リチウム、カリウム、マグネシウム)によって形成され
る塩またはアきン型の無害の有機塩基(エタノ−ルアZ
ン、トリエタノールアζン、リジン醇)によって形成さ
れる塩に関する。
本発明の対象である方法は1次の図式によって特徴付け
られている: この方法は、原料として3−チェニルマロン酸ジメチル
を用いることを特徴とし、この3−チェニルマロン酸ジ
メチルを、第1段階で、CH基のメチル化の目的で、!
1つ化メチルで処理する。その反応は、固相一液相転移
条件下で。
られている: この方法は、原料として3−チェニルマロン酸ジメチル
を用いることを特徴とし、この3−チェニルマロン酸ジ
メチルを、第1段階で、CH基のメチル化の目的で、!
1つ化メチルで処理する。その反応は、固相一液相転移
条件下で。
固体塩基としての炭酸カリウムと水酸化カリウムの混合
物を用いて、実現される。
物を用いて、実現される。
有機溶媒としては、トルエン、(ンぜン、tたは、極性
の低い任意の溶媒が用いられる。特にトルエンが優先的
に用いられる。
の低い任意の溶媒が用いられる。特にトルエンが優先的
に用いられる。
相転移の触媒としては、この目的に逼した任意の第四ア
ンモニウム塩、4IK硫酸硫酸テラツタチルアンウム(
TBAB )が用いられる。
ンモニウム塩、4IK硫酸硫酸テラツタチルアンウム(
TBAB )が用いられる。
第2段階では、この方法は、2−メチル−2−(3’−
チェニル)iロンrRジエチルの、従来の方法による加
水分解、すなわち、その化合物を、水酸化カリウムのエ
タノール溶液中で還流沸騰させることによる加水分解か
ら成る。この工11において、結果として生じた2−(
3’−チの エニル)マロンiカルIキシル基ノウチ・の一つの1部
分的脱カルIキシル化が起こる場合もある。それらの塩
は、従来の方法によって分離される。その加水分解生成
物は、その後の処理なしに、約20mHg圧の真空内で
の加熱により脱カルIキシ化される。その後、それは真
9蒸留によって純化され、和尚する2 −(3’−チェ
ニル)プロピオン酸が得られる。
チェニル)iロンrRジエチルの、従来の方法による加
水分解、すなわち、その化合物を、水酸化カリウムのエ
タノール溶液中で還流沸騰させることによる加水分解か
ら成る。この工11において、結果として生じた2−(
3’−チの エニル)マロンiカルIキシル基ノウチ・の一つの1部
分的脱カルIキシル化が起こる場合もある。それらの塩
は、従来の方法によって分離される。その加水分解生成
物は、その後の処理なしに、約20mHg圧の真空内で
の加熱により脱カルIキシ化される。その後、それは真
9蒸留によって純化され、和尚する2 −(3’−チェ
ニル)プロピオン酸が得られる。
j13段階では、この酸を、適当な酸塩化物(偶えば、
塩化イソブチル、塩化ベンジル等)を用いて、71ノー
デル参クラフツの条件の下で。
塩化イソブチル、塩化ベンジル等)を用いて、71ノー
デル参クラフツの条件の下で。
すなわち、#1化メチレン、硫化員票等のような適当な
有機溶媒内で、リエーイス酸llO触媒、特に三塩化ア
ルミニウムの存在の下で、処理する。この型の反応にお
ける通常の処理ののち、粗生成物が得られ、これは結晶
化により、またはクリカグル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、あるいは、有機合成において通常用いられ
ている他のなんらかの方法により、精製される。この形
態から、相剋する本発明の目的であル2− (5’−ア
リル−3′−チェニル)セロ−オン酸が得られる。
有機溶媒内で、リエーイス酸llO触媒、特に三塩化ア
ルミニウムの存在の下で、処理する。この型の反応にお
ける通常の処理ののち、粗生成物が得られ、これは結晶
化により、またはクリカグル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、あるいは、有機合成において通常用いられ
ている他のなんらかの方法により、精製される。この形
態から、相剋する本発明の目的であル2− (5’−ア
リル−3′−チェニル)セロ−オン酸が得られる。
同様に本発明の目的物である化合物2−(5’−アルキ
ル−3′−チェニル)プロピオン@社、上記の化合物か
らウオル7・キツシュナーの方法、すなわち、水酸化カ
リウムおよびエチレングリコールの存在の下で、2−(
5’−アルキル−3′−チェニル)プロピオン酸を、長
時間沸騰畜せる方法によって得られる。この型の反応に
おける通常の処理後、その最終生成物を、高度真空蒸留
、あるいはシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
、精製する。。
ル−3′−チェニル)プロピオン@社、上記の化合物か
らウオル7・キツシュナーの方法、すなわち、水酸化カ
リウムおよびエチレングリコールの存在の下で、2−(
5’−アルキル−3′−チェニル)プロピオン酸を、長
時間沸騰畜せる方法によって得られる。この型の反応に
おける通常の処理後、その最終生成物を、高度真空蒸留
、あるいはシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
、精製する。。
本発明の化合物、特に2−(5’−−tンゾイルー3′
−チェニル)プロピオン酸(I)および2(5/−(I
I−クロルベンゾイル)−31−チェニル)プロピオン
酸(IT)は哺乳動物における抗炎症性作用を有し、従
って、関節炎、リウマチ、およびその他の炎症性タイプ
の疾患の治療薬理学的試験は、ラットおよびマウスにお
いて、抗炎症性作用の試験についてはラットの脚および
背部のカラゲーン浮腫テストを用いて、さらに、鎮痛作
用の試験については、Yウスにおける酢酸による身体の
ねじれのテストおよびホット・プレートのテストを用い
て、実施した。
−チェニル)プロピオン酸(I)および2(5/−(I
I−クロルベンゾイル)−31−チェニル)プロピオン
酸(IT)は哺乳動物における抗炎症性作用を有し、従
って、関節炎、リウマチ、およびその他の炎症性タイプ
の疾患の治療薬理学的試験は、ラットおよびマウスにお
いて、抗炎症性作用の試験についてはラットの脚および
背部のカラゲーン浮腫テストを用いて、さらに、鎮痛作
用の試験については、Yウスにおける酢酸による身体の
ねじれのテストおよびホット・プレートのテストを用い
て、実施した。
抗炎症性作用の試験においては、カラゲーンによってn
発されたラットの脚の浮腫のテストを用いた。それらの
化合物を経口的経路によって投与し、3時間後の浮腫の
体積をプレスチ篭デラフイーによって測定し九。
発されたラットの脚の浮腫のテストを用いた。それらの
化合物を経口的経路によって投与し、3時間後の浮腫の
体積をプレスチ篭デラフイーによって測定し九。
さらに、これらの化合物の抗炎症性作用は、ラットの背
部のカラゲーンによるM瘍の重量を。
部のカラゲーンによるM瘍の重量を。
その裂創の投与の24時間後に測定すテス)Kより、試
験した。
験した。
それら2種のテストにおいて得られ九結果を、浮腫ま九
は膿瘍の、それぞれの抑制の百分率で表現した。それら
は、対照群と比較して、30嘩を上回る抑制を示してい
九。
は膿瘍の、それぞれの抑制の百分率で表現した。それら
は、対照群と比較して、30嘩を上回る抑制を示してい
九。
鎮痛作用の研究のためには、酢酸テストおよびホラ)−
プレート・テストを用いた。
プレート・テストを用いた。
それら2種のテストにおいては、化学的または熱的のi
ずれであるにせよ、疼痛性刺激の抑制の最大および最小
の度合上測定することにより、これらの化合物の鎮痛性
活性を評価した。
ずれであるにせよ、疼痛性刺激の抑制の最大および最小
の度合上測定することにより、これらの化合物の鎮痛性
活性を評価した。
酢酸テス)においては、腹腔内経路による希酢酸の投与
後30分間の1体のねじれ(伸展された)の数が検査さ
れた。さらに、ホットプレート嗜テス)Kより、鎮痛作
用が確認された。
後30分間の1体のねじれ(伸展された)の数が検査さ
れた。さらに、ホットプレート嗜テス)Kより、鎮痛作
用が確認された。
このテストにおいては、疼痛性刺激は熱刺激であり、動
物がその刺激に反応して脚をなめるまでの秒単位の時間
を検査した。
物がその刺激に反応して脚をなめるまでの秒単位の時間
を検査した。
それら2種のテス)において得られた結果は。
抗炎症性作用のテストにシいて得られ九結果と一致し、
これらの化合物特に■および■の鎮痛作用を証明してい
る。
これらの化合物特に■および■の鎮痛作用を証明してい
る。
路、外用または局所的経路によっても明白である。
投与される量は、6.2511P/kfの最小値から1
00!/に9の最大値までの範囲内で、様々であり得る
。この最大値は、LD50(400−15001v’)
を大幅に下回るが、それでも尚。
00!/に9の最大値までの範囲内で、様々であり得る
。この最大値は、LD50(400−15001v’)
を大幅に下回るが、それでも尚。
高度の治療的指数を示している。
作用の最大強度および最小強度は、R1に依p決tヤ、
それがベンゾイルである場合に1作用は最大である。ベ
ンゾイル基内の、ハロゲン基の存在または欠如も、同様
に、その作用に影響を及ぼす。■を用いて得られた優れ
た結果ならびに、その低いED50が明らかにされた。
それがベンゾイルである場合に1作用は最大である。ベ
ンゾイル基内の、ハロゲン基の存在または欠如も、同様
に、その作用に影響を及ぼす。■を用いて得られた優れ
た結果ならびに、その低いED50が明らかにされた。
これは、その顕著な鎮痛−抗炎症性作用を確認している
。そのモノハ冒ゲン誘導体(II )Kついて言うなら
ば、これもまた、IR劣らない原着な薬理学的作用を有
する。
。そのモノハ冒ゲン誘導体(II )Kついて言うなら
ば、これもまた、IR劣らない原着な薬理学的作用を有
する。
試験されたその他の化合物は、−啼的なものではあゐが
様々な度合の作用を示しておシ、■(実施例7)は、■
との非常な類似性により。
様々な度合の作用を示しておシ、■(実施例7)は、■
との非常な類似性により。
との作用の最大典型でILこれは、ベンゾイル基が他の
fI(例えば、インブチル)K優mすることを確認して
いる。
fI(例えば、インブチル)K優mすることを確認して
いる。
人間においては、これらの化合物の、特KIおよび■の
通常の1日貴紘、α51IP/に!9〜25W/kli
Fの範囲内で、1日3回、平均値10ダ/−であp得る
。
通常の1日貴紘、α51IP/に!9〜25W/kli
Fの範囲内で、1日3回、平均値10ダ/−であp得る
。
従って1本発明のヒの方法は1%に次の化学式の化合物
■: および次の化学式の化合物■: υ を得るために役立つ。これらの化合物の強力な抗炎症性
作用は、それらを、抗炎症剤としての使用に有用なもの
としている。
■: および次の化学式の化合物■: υ を得るために役立つ。これらの化合物の強力な抗炎症性
作用は、それらを、抗炎症剤としての使用に有用なもの
としている。
次の実施例につき本発明を説明するが本発明はそれのみ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
実施例1
を備えた。lIの39丸底フラスコ内に、2−(3′−
チェニル)マ′四ン酸メチル@44.9JF[エチルエ
ステルを推定してα21モル)、無、水に2CO1^3
1.8JF (0,23モル)、 kヨび蒸留され九(
ンぜン50 QwLIを入れる。それを充分に攪拌し、
完全に粉砕された85嘩KOH@12.65g(0,2
3モル)を、注意深く添加する。
チェニル)マ′四ン酸メチル@44.9JF[エチルエ
ステルを推定してα21モル)、無、水に2CO1^3
1.8JF (0,23モル)、 kヨび蒸留され九(
ンぜン50 QwLIを入れる。それを充分に攪拌し、
完全に粉砕された85嘩KOH@12.65g(0,2
3モル)を、注意深く添加する。
その結果得られた懸濁液を、先ず最初に緩徐に加熱し1
次に、還流下に攪拌が困難となり、粘性のペーストが得
られるまで、加熱する(10分の還流)。これを放置し
て冷却させ、重硫酸テトラゾチルアンモニクム1.56
.9(0,0045モル)を添加し、さらに、強力な攪
拌を維持しながら、47.0g(0,33モル)の璽つ
化メチルを、15分間にわ九って滴下する。この最後の
試薬が添加される間に、その反応の顕著な液体化が観察
されるから、それを持続的に7時間にわたって、加熱す
る(60°の浴)。これを放置して冷却させ、濾過し、
4−ンぜン相を回転気化させると、精製されていない粗
生成一養3.8g(約0.171モル、83慢)が得ら
れる。
次に、還流下に攪拌が困難となり、粘性のペーストが得
られるまで、加熱する(10分の還流)。これを放置し
て冷却させ、重硫酸テトラゾチルアンモニクム1.56
.9(0,0045モル)を添加し、さらに、強力な攪
拌を維持しながら、47.0g(0,33モル)の璽つ
化メチルを、15分間にわ九って滴下する。この最後の
試薬が添加される間に、その反応の顕著な液体化が観察
されるから、それを持続的に7時間にわたって、加熱す
る(60°の浴)。これを放置して冷却させ、濾過し、
4−ンぜン相を回転気化させると、精製されていない粗
生成一養3.8g(約0.171モル、83慢)が得ら
れる。
IR(フィルム):3110.2980,2Q50.2
900,1740,1540゜1460.1375.1
260 .1220.1180.1100,1010,
860e 7802−1 2−1Nα4C); 7、05−7゜20 ppm comp (3) H%
チオフェン。
900,1740,1540゜1460.1375.1
260 .1220.1180.1100,1010,
860e 7802−1 2−1Nα4C); 7、05−7゜20 ppm comp (3) H%
チオフェン。
養、08 CC2,6)CH寓エチルエステル。
3.72 8(21) メチルエステル、1.78
8(3) メチル、 R18t(4,0) エチルエステル。
8(3) メチル、 R18t(4,0) エチルエステル。
実施例2
25011jの丸底フラスコ内に、実施例1で得られ九
生成物420g、レンズ豆状のKOH27、O,l’(
0,110モル)%エタノール68−1水34−を入れ
1養時間にわ九って還流下に加熱する。それを放置して
冷却させ、全てのアルコールを回転気化させ、水を添加
し、濃Hαを用いてpH−1となるまで酸化し、外から
水で冷やす。ある種度の時間が経過し九のち、黄色を帯
びた固体が沈#丈罎へこれは、粗2−メチル−2−(3
’−チェニル)テロン酸に−Ikするe真空蒸留装置内
に、上記の粗生成物24.0 gを入れ、180℃のシ
リコン浴内で加熱する。固体が形成されると、COWの
著るしい発散が認められる。この発散が弱まった時に、
その系に、牛時間にわたって25 ts Hg の真空
を適用する。
生成物420g、レンズ豆状のKOH27、O,l’(
0,110モル)%エタノール68−1水34−を入れ
1養時間にわ九って還流下に加熱する。それを放置して
冷却させ、全てのアルコールを回転気化させ、水を添加
し、濃Hαを用いてpH−1となるまで酸化し、外から
水で冷やす。ある種度の時間が経過し九のち、黄色を帯
びた固体が沈#丈罎へこれは、粗2−メチル−2−(3
’−チェニル)テロン酸に−Ikするe真空蒸留装置内
に、上記の粗生成物24.0 gを入れ、180℃のシ
リコン浴内で加熱する。固体が形成されると、COWの
著るしい発散が認められる。この発散が弱まった時に、
その系に、牛時間にわたって25 ts Hg の真空
を適用する。
それを放置して冷却し、その結果得られた油を真空内で
蒸発させると、薄黄色の油16.87N(0,108モ
ル、90チ)が得られる。
蒸発させると、薄黄色の油16.87N(0,108モ
ル、90チ)が得られる。
沸点、=114−111°/ 0.10 ws HgI
R(フィルム):3600−2200.1710.15
30,1415.1375゜1230.1150,91
0.760,665c諷−鵞 実施例3 磁気攪拌器、塩化カルシウム管、および滴加μ−トを備
えた丸底フラスコ内に、充分に粉砕され、500t/の
純粋な塩化メチレン中に懸濁させた無水成α、2.5モ
ルを入れ、0℃の浴で外から冷やす。実施例2で得られ
た酸1モルを加える。
R(フィルム):3600−2200.1710.15
30,1415.1375゜1230.1150,91
0.760,665c諷−鵞 実施例3 磁気攪拌器、塩化カルシウム管、および滴加μ−トを備
えた丸底フラスコ内に、充分に粉砕され、500t/の
純粋な塩化メチレン中に懸濁させた無水成α、2.5モ
ルを入れ、0℃の浴で外から冷やす。実施例2で得られ
た酸1モルを加える。
これが冷えたのち、添加用チューブにより、3000I
IIjの純粋な塩化メチレンに溶かされ九酸塩化物1モ
ルを添加する。その添加が終了したのちに、20001
1J以上のCH雪α雪を加え1%に各々の化合物の製造
に関して指示された時間を通じて、0℃付近で攪拌する
。その反応生成物を充分量の水に注ぐことKよシ加水分
解し、塩化メチレンにより抽出し、次にNaOHの希釈
液により有機相を抽出し、水性層を酸化し、純粋なCH
!02によって抽出し、溶媒を除去する。
IIjの純粋な塩化メチレンに溶かされ九酸塩化物1モ
ルを添加する。その添加が終了したのちに、20001
1J以上のCH雪α雪を加え1%に各々の化合物の製造
に関して指示された時間を通じて、0℃付近で攪拌する
。その反応生成物を充分量の水に注ぐことKよシ加水分
解し、塩化メチレンにより抽出し、次にNaOHの希釈
液により有機相を抽出し、水性層を酸化し、純粋なCH
!02によって抽出し、溶媒を除去する。
得られた粗生成物を、その後、精製する(後述の実施例
を参照)。
を参照)。
実施例養
2− (5’−ベンゾイル−3′−チェニル)プレーオ
ン酸(I)の取得 実施例3の方法に従って1次の量を用いる:AlCl5
2ZOg(16α4脱モル)、CH倉α、6511J 塩化ベンゾイル Q、IJi’(641ia4ル)、2
−(3’−チェニル)プロeオンml!1αO# (6
4,1mモル)。
ン酸(I)の取得 実施例3の方法に従って1次の量を用いる:AlCl5
2ZOg(16α4脱モル)、CH倉α、6511J 塩化ベンゾイル Q、IJi’(641ia4ル)、2
−(3’−チェニル)プロeオンml!1αO# (6
4,1mモル)。
ca、α、30014
反応時間;3時間
得られた粗生成物を、ヘキサンで処理する。
収量:65慢
N M R(CDm C0Cps ) :8.308(
広幅)H酸 7.00−7.35 cowp(3)Hチオフェン。
広幅)H酸 7.00−7.35 cowp(3)Hチオフェン。
3、TOC(1)(J−711s)Hメチン、L33(
!(3)(J−7Hs)aメチル。
!(3)(J−7Hs)aメチル。
元累分析(C,HI O雪S):
計算値 実験値
c 53.85% 53.δ6−1f
5.2016 5.1911s 20.
51嘔 20.58%実施例5 〜 実施例3の方法に従って1次の量を用いる:出発(最初
の)I!6.0011 (3a211モ8 )塩化番−
タロ曳(ンゾイル6.727F(38,2m%ル)、 Mαm1281g(96,c)aモル)、CH雪αz2
1 0d、 反応時間:4時間 この反応において得られた粗生成−を、カラムクロiト
ゲ2フィーにより、固定相としてメルクの5top(x
i・a@gel 150s 殻粒大、0.063−α
200 m )を用い、溶出剤として、ペンイン;酢酸
ヱテル:酢醗の85ニア:8の混合物を用いて、精製す
る。
5.2016 5.1911s 20.
51嘔 20.58%実施例5 〜 実施例3の方法に従って1次の量を用いる:出発(最初
の)I!6.0011 (3a211モ8 )塩化番−
タロ曳(ンゾイル6.727F(38,2m%ル)、 Mαm1281g(96,c)aモル)、CH雪αz2
1 0d、 反応時間:4時間 この反応において得られた粗生成−を、カラムクロiト
ゲ2フィーにより、固定相としてメルクの5top(x
i・a@gel 150s 殻粒大、0.063−α
200 m )を用い、溶出剤として、ペンイン;酢酸
ヱテル:酢醗の85ニア:8の混合物を用いて、精製す
る。
との生成物のRF値は、約0.20である。
収量:8δ−
融点:aa−aa℃
IR(KBr):3110,3300,2200.17
05.1640.1535.1450.1420.12
85.12150.1120.925 .880.71
0cm’ NM R(CDIC’OCD、)ニ ア、95−7.50 ppm、comp (7) H芳
香族、3.89 c (1)Hメチン
、+1、+6 d (3)Hメチル。
05.1640.1535.1450.1420.12
85.12150.1120.925 .880.71
0cm’ NM R(CDIC’OCD、)ニ ア、95−7.50 ppm、comp (7) H芳
香族、3.89 c (1)Hメチン
、+1、+6 d (3)Hメチル。
元素分析(C14H1雪Os’):
計算値 実験値
C64,629163,3491
H4,62% 養、615%
s 12.31% 1246饅実施例6
実施例3の方法に従って、次の量を用いる:出発127
.00 g (44,9m−r=ル)塩化2.4−ジク
ロ(ベンシル9.+1JF(44,9諷毫ル) Mαm14.975’(110諷モル)CH婁α、30
011j 反応時間−4時間 粗生成物の精製は、カラムりpマトダラフイーによl)
、600Jの8103を用い、i5らに溶出剤として、
l!施例4に記述されているものを用いて9行なう。
.00 g (44,9m−r=ル)塩化2.4−ジク
ロ(ベンシル9.+1JF(44,9諷毫ル) Mαm14.975’(110諷モル)CH婁α、30
011j 反応時間−4時間 粗生成物の精製は、カラムりpマトダラフイーによl)
、600Jの8103を用い、i5らに溶出剤として、
l!施例4に記述されているものを用いて9行なう。
重量&δ5JB3α0@−aル、78’1l)O牛固体
の透明な油が得られ、これを、急速に凝固させるために
ヘキサンによって処理すると、白色を帯びた固体が得ら
れる。
の透明な油が得られ、これを、急速に凝固させるために
ヘキサンによって処理すると、白色を帯びた固体が得ら
れる。
融点=112−114℃
I R(K Br ) : 3300−2200 e
3100.2990,2940,1715,1645.
15Q5,1420,1310,1295.1240,
1200,1120.1090、G135.855,7
80,750.670□−1 N M R(CD、 C0CD1) :1.4551
(3)Itメチル、 3.88c(1)メチン。
3100.2990,2940,1715,1645.
15Q5,1420,1310,1295.1240,
1200,1120.1090、G135.855,7
80,750.670□−1 N M R(CD、 C0CD1) :1.4551
(3)Itメチル、 3.88c(1)メチン。
7.5 7.88comp(5) ベンぜンおよびチ
オフェン 9.3広幅(1)HカルIキシル。
オフェン 9.3広幅(1)HカルIキシル。
元素分析(c、a HlICto、 B ) :計算値
実験値 C51,06チ 6α85− H3:049g3.11G 8 9.73% G1.6GHG1 2
1.5816 21.4296実施例7 次の量を使用し、実施例3の方法に従って行う: 出発#4.00g(25,6y+モル)養−メチル−(
ンゾイルの酸塩化1m 3.9611(25,6+aモ
ル) AI(m、&5番N(641!L4ル)CH,α560
11j 反応時間:3時間 得られた油を、ヘキサンを用いて処理すると。
実験値 C51,06チ 6α85− H3:049g3.11G 8 9.73% G1.6GHG1 2
1.5816 21.4296実施例7 次の量を使用し、実施例3の方法に従って行う: 出発#4.00g(25,6y+モル)養−メチル−(
ンゾイルの酸塩化1m 3.9611(25,6+aモ
ル) AI(m、&5番N(641!L4ル)CH,α560
11j 反応時間:3時間 得られた油を、ヘキサンを用いて処理すると。
1量3.9 Q I (14,61114ル、571)
6D象牙色の固体が得られるからこれを、カラムクキ!
トゲラフイーにより、305℃ダのカラムおよび100
IIの8103を用いて、精製する。
6D象牙色の固体が得られるからこれを、カラムクキ!
トゲラフイーにより、305℃ダのカラムおよび100
IIの8103を用いて、精製する。
融点−104−107℃
xR(xBr):3300−2200.3110.29
90,2940,1715.1640.1615.14
20.1315.1330.1285.1245.1’
200゜1185.1120,935,840,785
.750.6’rO傭−1 N M R(CDs COCDm ) :1.46(
1(3)IIIメチル。
90,2940,1715.1640.1615.14
20.1315.1330.1285.1245.1’
200゜1185.1120,935,840,785
.750.6’rO傭−1 N M R(CDs COCDm ) :1.46(
1(3)IIIメチル。
241s(3)aチオフェン゛・メチル、3.92e(
1)Hメチン。
1)Hメチン。
7.3−7.8 comp(6)チオフェンおよびベン
4ン。
4ン。
7、0−9.6広幅(1)Hカル−やシル元素分析(C
15H1401B): 計算値 実験値 c 65.69% 65.4:2g)1
5.115G 5.25Iss 1
1.68% 1′L56%実施例8 へKL〜次の試薬および貴が用いて、実施例3の方法を
用いる: A!(ms 34.09 (0,2534jk )2−
(3’−チェニル)20ピオンml!15.7110
.101モル) 塩化イソブチル10.72#(0,101モル)CH寓
α愈350117 反応温度:0℃ 2時間にわたる添加 1時間にわ九る反応 2α2フlの粗生成物が得られる。これを前記実施例に
おけると同様に、カラムタ冒!トダラフイーにより精製
すると、17JFが回収される。
15H1401B): 計算値 実験値 c 65.69% 65.4:2g)1
5.115G 5.25Iss 1
1.68% 1′L56%実施例8 へKL〜次の試薬および貴が用いて、実施例3の方法を
用いる: A!(ms 34.09 (0,2534jk )2−
(3’−チェニル)20ピオンml!15.7110
.101モル) 塩化イソブチル10.72#(0,101モル)CH寓
α愈350117 反応温度:0℃ 2時間にわたる添加 1時間にわ九る反応 2α2フlの粗生成物が得られる。これを前記実施例に
おけると同様に、カラムタ冒!トダラフイーにより精製
すると、17JFが回収される。
収1:γ4−
IR(フィルム):3700−3300.2980.1
710.1660,1420゜1200cs’。
710.1660,1420゜1200cs’。
N M R(CD5COCD1 ) :a02s(1)
広幅、重水添加時に消失。
広幅、重水添加時に消失。
7.83d(1)H,2位のチオ7エン7.60d(1
)H,4位のチオフェン3.92c (1) CH3−
C且−COOH3,48m (1) (cHs)sag
−CO−1、53d(3) CH3−CH−C00H1
,20(1(6) OH,−CH−co−元素分析(
C1l HI30m8 ) :計算値 実験
値 C’ 58.3Gaチ 58.51チH6,
24% 6.20− 8 14.179k 14.329g実施例9 2−(δ′−イソ!テリルー3′−チェニル)ソロピオ
ンIf!17.71.9(0,0783モル)、ジエチ
レングリコール55m、851KOH12,09(02
14モル)、およびヒrラジンヒドレート1α5g(0
,2104ル)を、250jljの丸底フラスコに入れ
て、シーン−スターク(Dean−8tark)の分離
器(事前に25111jOジエチレングリコールを満た
した)を連結し九、シリコン浴を用いて、窒素の発散が
開始するまで、140℃で加熱する。この発散が一貫し
て、かな9の量になった時に1反応源度を200℃に上
げる。その反応性混合物は静かに沸騰し、分離器内への
水の発散が認められる。8時間後に、その混合物を冷却
させ、豊富な水で希釈し mli性化する。エーテルに
よる抽出後に、14.59Iの粗生成物が得られる。こ
れを、減圧の下で蒸留させる。
)H,4位のチオフェン3.92c (1) CH3−
C且−COOH3,48m (1) (cHs)sag
−CO−1、53d(3) CH3−CH−C00H1
,20(1(6) OH,−CH−co−元素分析(
C1l HI30m8 ) :計算値 実験
値 C’ 58.3Gaチ 58.51チH6,
24% 6.20− 8 14.179k 14.329g実施例9 2−(δ′−イソ!テリルー3′−チェニル)ソロピオ
ンIf!17.71.9(0,0783モル)、ジエチ
レングリコール55m、851KOH12,09(02
14モル)、およびヒrラジンヒドレート1α5g(0
,2104ル)を、250jljの丸底フラスコに入れ
て、シーン−スターク(Dean−8tark)の分離
器(事前に25111jOジエチレングリコールを満た
した)を連結し九、シリコン浴を用いて、窒素の発散が
開始するまで、140℃で加熱する。この発散が一貫し
て、かな9の量になった時に1反応源度を200℃に上
げる。その反応性混合物は静かに沸騰し、分離器内への
水の発散が認められる。8時間後に、その混合物を冷却
させ、豊富な水で希釈し mli性化する。エーテルに
よる抽出後に、14.59Iの粗生成物が得られる。こ
れを、減圧の下で蒸留させる。
収量ニア8チ
沸点工154−156℃10.10wHgIR(フィル
ム):3600−2200.2960.1710,14
60,1215゜Gloz−’ NM R(CD、COCり、): 9、’71g広幅(1)1重水添加時に消失、7.00
g(1)1.2位のチオフェン、6.8051(1)!
、4位のチオフェン。
ム):3600−2200.2960.1710,14
60,1215゜Gloz−’ NM R(CD、COCり、): 9、’71g広幅(1)1重水添加時に消失、7.00
g(1)1.2位のチオフェン、6.8051(1)!
、4位のチオフェン。
3.73 c (,1) CH3−c且−COOH。
263 (1(2) (CHs)s CHCHz−−
1、84wi (1) (C)!5)s−CTL−CF
h−11,42tl (3) CI!、−cn−coo
H。
1、84wi (1) (C)!5)s−CTL−CF
h−11,42tl (3) CI!、−cn−coo
H。
0、92 a (6) (CHs)z −c)I−C)
!p元素分析(C1s )!tso18) :計算値
実験値 0 6223% 62.49%1(7,6
0% 7.80チ8 1alO%
15.4091與施例10 2−(5’−−4ンジルー3′−チェニル)ゾロC実施
例9において指示された方法に従う。
!p元素分析(C1s )!tso18) :計算値
実験値 0 6223% 62.49%1(7,6
0% 7.80チ8 1alO%
15.4091與施例10 2−(5’−−4ンジルー3′−チェニル)ゾロC実施
例9において指示された方法に従う。
2−(δ′−ベンゾイルー3′−チェニル)テ闘ビ#y
ll11.70g(a54講%ル)、 ジ:t−fレン
ダリコール4011j。
ll11.70g(a54講%ル)、 ジ:t−fレン
ダリコール4011j。
85*KoH1,72Il(2α126m4ル)。
ヒドラジンヒトレートL26j’(26,16WL篭ル
)。
)。
1.5gの粗生成物が得られる。これを、目盛り付カラ
ムを用い、溶出剤としてベンゼン:酢酸エチル:酢酸8
5ニア:8の混合物を用いて。
ムを用い、溶出剤としてベンゼン:酢酸エチル:酢酸8
5ニア:8の混合物を用いて。
810.150g上のクロマトグラフィーによって精製
する。橙色の粘性を有する油が得られる。
する。橙色の粘性を有する油が得られる。
これは1時間の経過に伴って凝固する。
収量:2.04!i(4,23mモル、65−)融点フ
47−55℃ I R(フィルム):3500−2300.1715.
1610.15Q0.1560゜1500.1!60.
1285.1235#1070.930 、Too(X
−1 N M R(CD、COC’D、) :1α121(
1)広幅、D、O添加時に消失7.38aC5)H4ン
ぜン 7.12(1(1)H,2位のチオ7エン7.01d(
1)11.4位のチオフェン番、10s(2)14ンゼ
ン 3.81e(1)Hメチン 1、+2d(3)Hメチル 元素分析(CI4H1401B): 計算値 実験値 c 68.22% 68.391H5,73
9$5.7811 8 12.99嘩 IL871gこれらの実施例
にお匹て記述された化合物の大部分は、前記の規準に従
って、薬理学的および毒物学的K(LD、)試験した。
47−55℃ I R(フィルム):3500−2300.1715.
1610.15Q0.1560゜1500.1!60.
1285.1235#1070.930 、Too(X
−1 N M R(CD、COC’D、) :1α121(
1)広幅、D、O添加時に消失7.38aC5)H4ン
ぜン 7.12(1(1)H,2位のチオ7エン7.01d(
1)11.4位のチオフェン番、10s(2)14ンゼ
ン 3.81e(1)Hメチン 1、+2d(3)Hメチル 元素分析(CI4H1401B): 計算値 実験値 c 68.22% 68.391H5,73
9$5.7811 8 12.99嘩 IL871gこれらの実施例
にお匹て記述された化合物の大部分は、前記の規準に従
って、薬理学的および毒物学的K(LD、)試験した。
得られた結果、添付の表にまとめる。
注+″+二強度の作用、注 、中等度の作用、注:最小
規模の作用、注出:不確実な作用、注−:否定的な作用
、注−:試験せず。
規模の作用、注出:不確実な作用、注−:否定的な作用
、注−:試験せず。
従って、前記表から、最大の活性を有する化合物がIお
よび■であることが知られ、これらについては、そのI
D10の測定も行なった。
よび■であることが知られ、これらについては、そのI
D10の測定も行なった。
これら化合物の急性毒性について言うならば。
それは、容認し得るものであり、それらのうちの幾つか
については、低い範囲内にある。その冑耐性は正常であ
シ、使用されている原型および勇往の製剤の大部分と比
較して、容認し得るものである。
については、低い範囲内にある。その冑耐性は正常であ
シ、使用されている原型および勇往の製剤の大部分と比
較して、容認し得るものである。
人間における、これらの製剤の投与は、カブ竜ル、4?
チン、または糖衣光の形での経口的経路、生薬の形態で
の直腸経路、クリームまたはゲルの形態での外用的また
は局所的経路によって、実現される。
チン、または糖衣光の形での経口的経路、生薬の形態で
の直腸経路、クリームまたはゲルの形態での外用的また
は局所的経路によって、実現される。
第1頁の続き
0発 明 者 ホセ・アントニオ・ポチ・ガバロ
スペイン国バルセロナ15カラブ
リア110
0発 明 者 ホセ・オリオル・オリベ・グラネル
スペイン国バルセロナ−6カイ
工・タベルン64
手続補正書(自発)
1、事件の表示
昭和57年特許願第138642号
事件との関係 特許出願人
6、補正の対象
明細書全文
7、補正の内容
別紙のとおり
明 細 書
1・ 発明の名称
5′−置換2− (3’−チェニル)−ゾロビオ/酸、
その製法及びこれを含有する鎮痛−抗炎症作用剤 2、特許請求の範囲 1、式 〔式中R1はH−原子、直鎖又は分枝鎖のアイル−又は
フェニルアルキル基を表わし、こ〜6個のハロゲン原子
、1〜6個の00〜4−アルキル又は01〜4−アルコ
キシ置換分を有して2、式中R1は、水素、イソブチル
、ベンジル、ジイル、4−メチルベンゾイル、ま九は2
゜4−ジクロルペ/ゾイルを表わす特許請求の一チェニ
ル)−プロピオン酸及びその薬学的5、式 〔式中R1はH−原子、直鎖又は分枝鎖のアルこで紡記
基のアルカノイル及びアルキル基はでいてよい〕の5’
−1換2− (3’−チェニル)−プロピオン酸及びそ
の薬学的に認容性の塩t−製造する71K、3−チェニ
ルマロンエステルを塩基及び4級アンモニウム塩の存在
で、不活性溶剤中で沃化メチルと反応させ、こうして得
た2−メチル−2−(3’−チェニル)−マロ/エステ
ルをアルカリ性加水分解し、して得た2 −(5’−チ
ェニル)−ゾロピオン不活性溶剤の存在で酸クロリドR
1−ct (ここた5′−位でアシル化された2 −(
5’−チェニル)−ゾロピオン酸をウオルフーキツシュ
ナー法で還元して、式lの化合物(式中のR1嚢わす)
を得ることを特徴とする、5′−置換2−<5’−チェ
ニル)−ゾロピオン酸及びそ6、 3−チェニルマロ/
エステルとしてジメチ求の範囲第5項記載の方法。
その製法及びこれを含有する鎮痛−抗炎症作用剤 2、特許請求の範囲 1、式 〔式中R1はH−原子、直鎖又は分枝鎖のアイル−又は
フェニルアルキル基を表わし、こ〜6個のハロゲン原子
、1〜6個の00〜4−アルキル又は01〜4−アルコ
キシ置換分を有して2、式中R1は、水素、イソブチル
、ベンジル、ジイル、4−メチルベンゾイル、ま九は2
゜4−ジクロルペ/ゾイルを表わす特許請求の一チェニ
ル)−プロピオン酸及びその薬学的5、式 〔式中R1はH−原子、直鎖又は分枝鎖のアルこで紡記
基のアルカノイル及びアルキル基はでいてよい〕の5’
−1換2− (3’−チェニル)−プロピオン酸及びそ
の薬学的に認容性の塩t−製造する71K、3−チェニ
ルマロンエステルを塩基及び4級アンモニウム塩の存在
で、不活性溶剤中で沃化メチルと反応させ、こうして得
た2−メチル−2−(3’−チェニル)−マロ/エステ
ルをアルカリ性加水分解し、して得た2 −(5’−チ
ェニル)−ゾロピオン不活性溶剤の存在で酸クロリドR
1−ct (ここた5′−位でアシル化された2 −(
5’−チェニル)−ゾロピオン酸をウオルフーキツシュ
ナー法で還元して、式lの化合物(式中のR1嚢わす)
を得ることを特徴とする、5′−置換2−<5’−チェ
ニル)−ゾロピオン酸及びそ6、 3−チェニルマロ/
エステルとしてジメチ求の範囲第5項記載の方法。
又は炭酸カリウム又は水酸化カリウムと炭酸カリウムと
の混合物を用い、不活性溶剤として、ドルオール又はべ
/ゾールを用り、かつルアンモニウムスル7エートを用
い、メチル化すれたマロ/エステルの加水分解をエタノ
ール性KOH−浴液の存在で還流下に実施し、脱カルボ
キシル化を酸性化及び加熱により真空中で実施し、ウオ
ル7−キツシュナー還元をエチレングリコール中、水酸
化カリウム及8、式 −チェニル)−プロピオン酸及びその薬学的6 発明の
詳細な説明 本発明は、5′−置換2−(3−チェニル)−ゾロビオ
/酸、その農法及びこの化合物を含有する医桑品に関す
る。本発明の化合物は、抗炎症作用をし、従って医学及
び獣医学における種種の疾病の治療に使用される。これ
は次の一般式lに和尚する: 〔式中R1はH−原子、直鎖又は分枝−のC1〜6−ア
ルカノイル−101〜6−アルキル−又はフエ二/I/
フルカッイルー又ハフェニルアルキル基−(これらのア
ルキル分はC−原子1〜6個を有し、フェニル基中には
1〜6個のハロデ/、1〜5個cr>c】〜4−アルキ
ルー又は01〜4−アルコキシ置換分を有している)、
殊にイソブチル−、ペンシル−、インブチリル−、ベン
ゾイル−14−クロルベンゾイル、4−メチルペンシイ
ルー又は2.4−ジクロルベンゾイル−基を表わす〕。
の混合物を用い、不活性溶剤として、ドルオール又はべ
/ゾールを用り、かつルアンモニウムスル7エートを用
い、メチル化すれたマロ/エステルの加水分解をエタノ
ール性KOH−浴液の存在で還流下に実施し、脱カルボ
キシル化を酸性化及び加熱により真空中で実施し、ウオ
ル7−キツシュナー還元をエチレングリコール中、水酸
化カリウム及8、式 −チェニル)−プロピオン酸及びその薬学的6 発明の
詳細な説明 本発明は、5′−置換2−(3−チェニル)−ゾロビオ
/酸、その農法及びこの化合物を含有する医桑品に関す
る。本発明の化合物は、抗炎症作用をし、従って医学及
び獣医学における種種の疾病の治療に使用される。これ
は次の一般式lに和尚する: 〔式中R1はH−原子、直鎖又は分枝−のC1〜6−ア
ルカノイル−101〜6−アルキル−又はフエ二/I/
フルカッイルー又ハフェニルアルキル基−(これらのア
ルキル分はC−原子1〜6個を有し、フェニル基中には
1〜6個のハロデ/、1〜5個cr>c】〜4−アルキ
ルー又は01〜4−アルコキシ置換分を有している)、
殊にイソブチル−、ペンシル−、インブチリル−、ベン
ゾイル−14−クロルベンゾイル、4−メチルペンシイ
ルー又は2.4−ジクロルベンゾイル−基を表わす〕。
これらの化合物の桑学的目的に好適な塩、例えは無害の
カチオン例えば金楓、例えはナトリウムシ リチウム、
カリウム、!グネシウム又は無害の有機塩基、例えばア
ミン塩基、例えばエタノールアミン、トリエタノ−ルア
ξ/及びリジンとの塩も本発明に属する。
カチオン例えば金楓、例えはナトリウムシ リチウム、
カリウム、!グネシウム又は無害の有機塩基、例えばア
ミン塩基、例えばエタノールアミン、トリエタノ−ルア
ξ/及びリジンとの塩も本発明に属する。
本発明の化合物の製法は次の式によって示される;
1) OH−CH。
6−チェニルマロン酸ジメチルから出発し、これを第1
段階でこのマロン酸エステルのCH−基を沃化メチルで
処理するのが有利である。反応は、同相から液相への転
移を可能とする条件下に進行する。同体塩基として炭酸
カリウム及び水酸化カリウムよりなる混合物を使用する
。
段階でこのマロン酸エステルのCH−基を沃化メチルで
処理するのが有利である。反応は、同相から液相への転
移を可能とする条件下に進行する。同体塩基として炭酸
カリウム及び水酸化カリウムよりなる混合物を使用する
。
有機溶剤と[7ては、ドルオール、ぺ/ゾール又は他の
極性の低い溶剤が用いられ、ドルオールが最適である。
極性の低い溶剤が用いられ、ドルオールが最適である。
相転移のための触媒としては、この目的に好適な4級ア
/モニウム塩がこれに該尚し、酸性の硫酸テトラブチル
アンモニウム(TBAB )が最適である。
/モニウム塩がこれに該尚し、酸性の硫酸テトラブチル
アンモニウム(TBAB )が最適である。
この方法の第2段階では、2−メチル−2−(3’−?
エニル)マロ/酸ジエチルを常法で加水分解する。この
目的のために、化合物を還流冷却器を付してエタノール
性水龍化カリウム溶液中で煮沸する。この際、生じる2
−(3’−チェニル)−wロン酸の1個のカルざキシ
ル基の部分的脱カルボキシル化も起こシ得、これは暦法
で単離される。加水分解生成物は、後処理せずに真空中
(約20swHg) で加熱することにより脱カルボ
キシル化され、引続き真空中での蒸留によシ精製される
。こうして、相応する2−(3′−チェニル)プロピオ
ン酸が生じる。
エニル)マロ/酸ジエチルを常法で加水分解する。この
目的のために、化合物を還流冷却器を付してエタノール
性水龍化カリウム溶液中で煮沸する。この際、生じる2
−(3’−チェニル)−wロン酸の1個のカルざキシ
ル基の部分的脱カルボキシル化も起こシ得、これは暦法
で単離される。加水分解生成物は、後処理せずに真空中
(約20swHg) で加熱することにより脱カルボ
キシル化され、引続き真空中での蒸留によシ精製される
。こうして、相応する2−(3′−チェニル)プロピオ
ン酸が生じる。
第3段階で、この酸を適尚な酸クロリド(例えば塩化イ
ンブチリル又は塩化ベンゾイル)でフリーデル−クラフ
ッ−反応の条件下に、卸ち触媒としてのルイス酸の存在
で、特に塩化アルミニウムの存在で、適当な有機溶剤(
塩化メチレ/、硫化炭素岬)中で、処理する。この種の
反応にとって慣用の処理の後に、粗生成物が得られるか
ら、これを結晶化、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィ又は他の有機合成で慣用の方法で精製する。こうし
て、本発明の目的物である相応する2 −(5’−アシ
ル−6′−チェニル)7′′四ピオン酸が得られる。
ンブチリル又は塩化ベンゾイル)でフリーデル−クラフ
ッ−反応の条件下に、卸ち触媒としてのルイス酸の存在
で、特に塩化アルミニウムの存在で、適当な有機溶剤(
塩化メチレ/、硫化炭素岬)中で、処理する。この種の
反応にとって慣用の処理の後に、粗生成物が得られるか
ら、これを結晶化、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィ又は他の有機合成で慣用の方法で精製する。こうし
て、本発明の目的物である相応する2 −(5’−アシ
ル−6′−チェニル)7′′四ピオン酸が得られる。
このアシル化合物から、則徐に本発明の目的物である2
−(5’−アルキル−もしくはアシルキル−3′−チ
ェニル)−ゾロピオン酸を、ウォル7−キツシュナー法
で即チ、2−(5’−アシル−6′−チェニル)−プロ
ピオン酸をヒFラジ/ヒトレート、水酸化カリウム及び
エチレングリコールの存在で長時間沸にさせることによ
り、製造することができる。この橡の反応にとって慣用
の処理により、最終生成物を^度真空中ての蒸留又はシ
リカゲル上での力2ムクpマドグー)フイによシ精製す
る。
−(5’−アルキル−もしくはアシルキル−3′−チ
ェニル)−ゾロピオン酸を、ウォル7−キツシュナー法
で即チ、2−(5’−アシル−6′−チェニル)−プロ
ピオン酸をヒFラジ/ヒトレート、水酸化カリウム及び
エチレングリコールの存在で長時間沸にさせることによ
り、製造することができる。この橡の反応にとって慣用
の処理により、最終生成物を^度真空中ての蒸留又はシ
リカゲル上での力2ムクpマドグー)フイによシ精製す
る。
本発明の目的物である化合物、殊に2− (5’−ベン
ゾイル−6−チェニル)−フロビオ/酸(It)及び2
−(5’−(4“−クロルペ/ゾイル)−6′−チェニ
ル)−プロピオ/酸(ホ)は、哨乳動物において抗炎症
作用をし、従って、関節炎、リウマチ及び他の炎症性疾
患の治療の際に有用である。
ゾイル−6−チェニル)−フロビオ/酸(It)及び2
−(5’−(4“−クロルペ/ゾイル)−6′−チェニ
ル)−プロピオ/酸(ホ)は、哨乳動物において抗炎症
作用をし、従って、関節炎、リウマチ及び他の炎症性疾
患の治療の際に有用である。
薬学的試験は、ラッテ及びマウスで実施し友。
消炎作用に関する試験では、ラッテの脚及び背部でのカ
ラーデーダン浮腟−テスト (Carageeninodem −Te5t )を使
用した。鎮痛作用の測定のために、マウスを酢酸注射俵
の身体の捩転及び熱プレート−テストで試験した。
ラーデーダン浮腟−テスト (Carageeninodem −Te5t )を使
用した。鎮痛作用の測定のために、マウスを酢酸注射俵
の身体の捩転及び熱プレート−テストで試験した。
抗炎症作用の測定のために、ラッテ脚浮腟−テストを用
いた。浮腫は、カラダンー二ンで誘発させた。試験物質
を軽口投与した0浮腫体積を6時間後にプレチスモグラ
フイ(pl+ethyamsgraphisch )で
測定した。
いた。浮腫は、カラダンー二ンで誘発させた。試験物質
を軽口投与した0浮腫体積を6時間後にプレチスモグラ
フイ(pl+ethyamsgraphisch )で
測定した。
これら化合物の消炎作用に関する試験のために、史に、
ラッテの背部でのカラーデーダン膿偽−テストを用いた
○この場合、Pa11111の1量を試験物質適用後2
4時間に測定した0 これら2極のテストで、結果を、浮腫又は膿脇の発生に
対する抑制率(%)で懺机したO対照群と比べて、30
%を上回る抑制率が得られた0鎮痛作用に関する試験は
、酢酸−及び熱のプレート−テストを用いて行なった。
ラッテの背部でのカラーデーダン膿偽−テストを用いた
○この場合、Pa11111の1量を試験物質適用後2
4時間に測定した0 これら2極のテストで、結果を、浮腫又は膿脇の発生に
対する抑制率(%)で懺机したO対照群と比べて、30
%を上回る抑制率が得られた0鎮痛作用に関する試験は
、酢酸−及び熱のプレート−テストを用いて行なった。
これら21ilのテストでは、試験智質の一摘作用は、
化学的又は熱的な疼痛刺激の多かれ少なかれ強力な優れ
た抑制に基づき評価した:酢酸−テストでは、細酢酸゛
腹腔内適用後60分以内の捩転(伸展)の回数を測定し
た。鎮痛作用の試験のために、熱プレート−テストを用
いる。ここでは、疼痛刺激は熱による。動物の刺激に対
する反応(脚をなめる)までの時間(秒)を測定する。
化学的又は熱的な疼痛刺激の多かれ少なかれ強力な優れ
た抑制に基づき評価した:酢酸−テストでは、細酢酸゛
腹腔内適用後60分以内の捩転(伸展)の回数を測定し
た。鎮痛作用の試験のために、熱プレート−テストを用
いる。ここでは、疼痛刺激は熱による。動物の刺激に対
する反応(脚をなめる)までの時間(秒)を測定する。
抗炎症作用に関する試験の結果に相応して、これら2つ
のテストでは、試験物質の鎮痛効果が殊に化合物■及び
■で検出できた。
のテストでは、試験物質の鎮痛効果が殊に化合物■及び
■で検出できた。
これら化合物の薬理学的作用は、経口又は非経口適用に
よって効果を示すだけでなく、経腸並びに局所適用によ
っても発揮される。
よって効果を示すだけでなく、経腸並びに局所適用によ
っても発揮される。
適用量は、6.25諺g/峙〜100思g/時の間で変
動するが、LD50 (400m9/Ky〜1500m
y/Kp)よシは大幅に下回わシ、このことは高−治療
指数を示している。
動するが、LD50 (400m9/Ky〜1500m
y/Kp)よシは大幅に下回わシ、このことは高−治療
指数を示している。
作用の最大![度および最小強度は、R1基に依シ決ま
り、それがぺ/ジイルである場合に、作用は最大である
。ぺ/ジイル幕内の、ハロ□デ/の存在または欠如も、
PIU様に、その作用に影舎を及は、す。化合物■を用
いて得られた優れた結果ならびに、その物質の低−ED
Is、 が明らかになった。このことは、その顕著な
鎮痛−抗炎症性作用を証明して9る。その)・pゲン誘
導体(m) IfCついて宣うならは、これもまた、化
合物■に劣らなφ顕著な薬理学的作用を有する。
り、それがぺ/ジイルである場合に、作用は最大である
。ぺ/ジイル幕内の、ハロ□デ/の存在または欠如も、
PIU様に、その作用に影舎を及は、す。化合物■を用
いて得られた優れた結果ならびに、その物質の低−ED
Is、 が明らかになった。このことは、その顕著な
鎮痛−抗炎症性作用を証明して9る。その)・pゲン誘
導体(m) IfCついて宣うならは、これもまた、化
合物■に劣らなφ顕著な薬理学的作用を有する。
試験されたその他の化合物は、一時的なものではあるが
様々な作用を示している。化合物■(実施例7)は、化
合物mと非言に類似しており、なお最も慣用されている
。従うて、ベンゾイル基が他の基(例えは、イソブチル
基)に優越することを糺明している。
様々な作用を示している。化合物■(実施例7)は、化
合物mと非言に類似しており、なお最も慣用されている
。従うて、ベンゾイル基が他の基(例えは、イソブチル
基)に優越することを糺明している。
人間におりては、これらの物質(%に■およびul)ノ
通[17’)IElllは、1日311gIテ0.5s
+9/ゆ〜25鴨/ KPの範囲内(平均値1011g
/時)であシ得る。
通[17’)IElllは、1日311gIテ0.5s
+9/ゆ〜25鴨/ KPの範囲内(平均値1011g
/時)であシ得る。
従って、本発明の方法は、特に次の化学式の化合物■:
0
および次の化学式の化合物m:
を得ることを目的としている0これら物質は、その強力
な消炎作用に基づきxl!な抗炎症剤である。
な消炎作用に基づきxl!な抗炎症剤である。
次の実施例につき本発明を説明するが本発明はそれのみ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
実施例1
還流冷却侍、攪拌機、および滴加ロートを備えた、11
の三軸丸底フラスコ内に、2−(3’−チェニル)マロ
ン酸メチル44.9 g(エチルエステル0.21モル
)、無水に2Co、 31.81(0,23モル)、お
よび蒸留されたベンザ15001を入れる0それを充分
に攪拌し、微細に粉砕された85%KOH12,651
(0,26モル)を、注意深く添加する。その結果得ら
れた懸濁液を、先ず蝦初に緩徐に加熱し、次に、還流下
に加熱する。懸濁液は攪拌が内部となシ、最彼に粘性の
ペーストが得られる(10分の還流)。これを冷却させ
11重硫酸テト2ブチルア/モニウムL56N (0,
0045−v−ル)を株2cな し、さらに、強力な攪拌を維持しへがら、沃化メチル4
7.01i(0,53モル)を、15分間にわたって滴
下する。この敢後の試薬が添加される際に、その反応混
合物の顕著な液体化が観察される。引続きこれを60℃
の水浴上で7時間加熱する。これを冷却させ、濾過し、
ぺ/ゼ/相を回転蒸発器で除去する。精#されていない
粗生成物43.8 g(約0.171モル、86%)が
得られる。
の三軸丸底フラスコ内に、2−(3’−チェニル)マロ
ン酸メチル44.9 g(エチルエステル0.21モル
)、無水に2Co、 31.81(0,23モル)、お
よび蒸留されたベンザ15001を入れる0それを充分
に攪拌し、微細に粉砕された85%KOH12,651
(0,26モル)を、注意深く添加する。その結果得ら
れた懸濁液を、先ず蝦初に緩徐に加熱し、次に、還流下
に加熱する。懸濁液は攪拌が内部となシ、最彼に粘性の
ペーストが得られる(10分の還流)。これを冷却させ
11重硫酸テト2ブチルア/モニウムL56N (0,
0045−v−ル)を株2cな し、さらに、強力な攪拌を維持しへがら、沃化メチル4
7.01i(0,53モル)を、15分間にわたって滴
下する。この敢後の試薬が添加される際に、その反応混
合物の顕著な液体化が観察される。引続きこれを60℃
の水浴上で7時間加熱する。これを冷却させ、濾過し、
ぺ/ゼ/相を回転蒸発器で除去する。精#されていない
粗生成物43.8 g(約0.171モル、86%)が
得られる。
IR(フィルム):3110.2980゜2950.2
900,1740.1540゜1460.1575,1
260,1220゜1180.1100.1010.8
60゜7803” NMR(cci4) ニ ア、05−7.20 ppm %camp (3) H
% チオフェン、 4.08 c (2,6) CH2エチルエステル、
5.72 s(2,1) メチルエステル、1.7
8 8(3) メチル、 1.18 t(4,()) エチルエステル。
900,1740.1540゜1460.1575,1
260,1220゜1180.1100.1010.8
60゜7803” NMR(cci4) ニ ア、05−7.20 ppm %camp (3) H
% チオフェン、 4.08 c (2,6) CH2エチルエステル、
5.72 s(2,1) メチルエステル、1.7
8 8(3) メチル、 1.18 t(4,()) エチルエステル。
実施例2
2−(3’−チェニル)プロピオ/酸
25ONの72スコ内に、実施例1で得られた生成物4
2.OII及びし/ズ豆状のKOH27,01(0,1
I C1モル)、エタノール681、水3411jを入
れる。4時間にわたって還流下に加熱し、それを冷却さ
せ、全てのアルコールを回転蒸発器で除去し、水を添加
し、濃HCJを用いて−=1となるまで酸性に(5、外
から水で冷やす。ある程度の時間が経過したのち、黄色
を帯びた固体として、粗製2−メチル−2−(3’−チ
ェニル)マロン酸が沈殿する。上記粗生成物から24.
01を真空蒸留装置内に入れ、シリコン浴内で180℃
に加熱する。同体が融解すると直ちに、CO,の着るし
い発生がkめられる〇この発生か#まった時に、その糸
に、半時間にわたって25IIIHg の真空を適用
する。それを冷却させ、その結果得られた油状物を真空
中で蒸発させる。こうして、帯黄色の油状物16.87
&(0,108モル、90%)か得られる0 沸点=114−115°/ 0.10 w HgIR(
フィルム):3600−2200゜1710.1530
.1415.1375゜1230.1150.910,
760゜665σ−1 実施例6 2− (3’−チェニル)プロピオ/酸と種々の磁気攪
拌器、塩化カルシウム管、および滴加ロートを備えた三
軸フラスコ内に、充分に粉砕され、500/xajの純
粋な塩化メチレン中に懸濁させた無水AjCj32.5
/ xモルを入れ、0℃の浴で外から冷やす。実施例
2で得られた酸1/xモルを加える。
2.OII及びし/ズ豆状のKOH27,01(0,1
I C1モル)、エタノール681、水3411jを入
れる。4時間にわたって還流下に加熱し、それを冷却さ
せ、全てのアルコールを回転蒸発器で除去し、水を添加
し、濃HCJを用いて−=1となるまで酸性に(5、外
から水で冷やす。ある程度の時間が経過したのち、黄色
を帯びた固体として、粗製2−メチル−2−(3’−チ
ェニル)マロン酸が沈殿する。上記粗生成物から24.
01を真空蒸留装置内に入れ、シリコン浴内で180℃
に加熱する。同体が融解すると直ちに、CO,の着るし
い発生がkめられる〇この発生か#まった時に、その糸
に、半時間にわたって25IIIHg の真空を適用
する。それを冷却させ、その結果得られた油状物を真空
中で蒸発させる。こうして、帯黄色の油状物16.87
&(0,108モル、90%)か得られる0 沸点=114−115°/ 0.10 w HgIR(
フィルム):3600−2200゜1710.1530
.1415.1375゜1230.1150.910,
760゜665σ−1 実施例6 2− (3’−チェニル)プロピオ/酸と種々の磁気攪
拌器、塩化カルシウム管、および滴加ロートを備えた三
軸フラスコ内に、充分に粉砕され、500/xajの純
粋な塩化メチレン中に懸濁させた無水AjCj32.5
/ xモルを入れ、0℃の浴で外から冷やす。実施例
2で得られた酸1/xモルを加える。
これが冷えたのち、添方日ロートよ!0.3000/x
ajの純粋な塩化メチレンに皺かされた酸クロリド1/
Xモルを添刀口する0引続趣更にCHgCJg 2
[00/ x mを刀口え、特に各々の化合物の製造に
関して指持された時間を通じて、0℃で攪拌する。その
反応生成物を、充分量の水に注ぐことにより加水分解し
、塩化メチン/によシ充分抽出し、その後有機相をNa
OHの希ffjg、で抽出し、水相を酸性にし、CHa
CIQ で抽出し、乾燥させ溶媒を溜去する。こうし
て得られた粗生成物を、良に精製する(後述の実施例を
参照)。この例で[/xJは、酸1モルに対する割合を
意味する。
ajの純粋な塩化メチレンに皺かされた酸クロリド1/
Xモルを添刀口する0引続趣更にCHgCJg 2
[00/ x mを刀口え、特に各々の化合物の製造に
関して指持された時間を通じて、0℃で攪拌する。その
反応生成物を、充分量の水に注ぐことにより加水分解し
、塩化メチン/によシ充分抽出し、その後有機相をNa
OHの希ffjg、で抽出し、水相を酸性にし、CHa
CIQ で抽出し、乾燥させ溶媒を溜去する。こうし
て得られた粗生成物を、良に精製する(後述の実施例を
参照)。この例で[/xJは、酸1モルに対する割合を
意味する。
実施例4
実施例6の方法に従って、次の量を用いる:Azcz3
22.09 (160,4II モル)、CH,Cj
a 65 d 塩化べ/ジイル 9.1g(64,1肌モル)、2−(
3’−チェニル)7″ロビオ/酸10.0jl(64,
111モル)、 CH2CJ= 3001Lt 反応時間=6時間 こうして得られた粗生成物を、ヘキサ/で処理する。
22.09 (160,4II モル)、CH,Cj
a 65 d 塩化べ/ジイル 9.1g(64,1肌モル)、2−(
3’−チェニル)7″ロビオ/酸10.0jl(64,
111モル)、 CH2CJ= 3001Lt 反応時間=6時間 こうして得られた粗生成物を、ヘキサ/で処理する。
収jlk765%
MMx (CD3COCD3) :
8.30s(広幅)H#R
7、OO−7,55、comp、 (3) Hチオフェ
ン、5.70 c (1)(J=7 H2) Hメチン
、1、33 d (3)(J = 7 H2) Hメチ
ル。
ン、5.70 c (1)(J=7 H2) Hメチン
、1、33 d (3)(J = 7 H2) Hメチ
ル。
元素分析(C,H802B ) :
計算値 実測値
c 53.85% 53.56%H5,20%
5.19% s20.51チ 20.58% 実施例5 実施例6の方法に従って、次の飯を用いる:出発(蝦初
の)酸6.ooy(6s、2mモル)、4−クロルベ/
ゾイルクロリド6.72 ll(38,211tそル)
、 Alct、 12.811 (96,0mモル)、CH
s+Cja 210 at。
5.19% s20.51チ 20.58% 実施例5 実施例6の方法に従って、次の飯を用いる:出発(蝦初
の)酸6.ooy(6s、2mモル)、4−クロルベ/
ゾイルクロリド6.72 ll(38,211tそル)
、 Alct、 12.811 (96,0mモル)、CH
s+Cja 210 at。
反応時間24時間
この反応において得られた粗生成物を、カラムクロマト
グラフィーによシ精製する。固定吸Kiese1ge1 電相としてメルクの8102 (軸−岬−60、’HH
O2063−0,200vm )を用い、浴出剤として
、べ/ゼン:酢酸エチル:酢酸の85層7:8の混合物
を用いる。
グラフィーによシ精製する。固定吸Kiese1ge1 電相としてメルクの8102 (軸−岬−60、’HH
O2063−0,200vm )を用い、浴出剤として
、べ/ゼン:酢酸エチル:酢酸の85層7:8の混合物
を用いる。
この物質のRF 値は、約0.20である。
収ji:85%
融点:66−68℃
I R(KBr ) : 3110 + 330012
200.1705.1640.1535゜1450、1
4..20 、1285.1250゜1120.925
.880.71 Qcm−IN M R(CD3COC
D3) ニ ア、 95−7.50 ppm 、comp (7)
H芳香Th。
200.1705.1640.1535゜1450、1
4..20 、1285.1250゜1120.925
.880.71 Qcm−IN M R(CD3COC
D3) ニ ア、 95−7.50 ppm 、comp (7)
H芳香Th。
ろ、f39 C(1)Hメチ/、1.4
6 a (6)Hメチル、元素分析
(C14H120+38): 計算値 実御]値 C64,62% 63.3℃% H4,62% 4.66チ 8 12.31% 12.46%実施例6 2−(5’−(2“、4“−ジクロル)べ/シイ゛ル(
出発)酸70ON(44,9mモル)2.4−ジクロル
ベンゾイルクロリド941g(44,9111モル) AJCCsl 4.9711 (110mモル)C’H
♀ai2300aj 反応時間:4時間 粗生成物は、カラムクルマドグラフィーによJ)、60
0Fの8102 を用い、ざらに浴出剤として、実施
例4に記述されているものを用いて、精製する。
6 a (6)Hメチル、元素分析
(C14H120+38): 計算値 実御]値 C64,62% 63.3℃% H4,62% 4.66チ 8 12.31% 12.46%実施例6 2−(5’−(2“、4“−ジクロル)べ/シイ゛ル(
出発)酸70ON(44,9mモル)2.4−ジクロル
ベンゾイルクロリド941g(44,9111モル) AJCCsl 4.9711 (110mモル)C’H
♀ai2300aj 反応時間:4時間 粗生成物は、カラムクルマドグラフィーによJ)、60
0Fの8102 を用い、ざらに浴出剤として、実施
例4に記述されているものを用いて、精製する。
重量8.85N(30,0111モル、78%)の半固
体の透明な油状瞼が得られ、これを、急速に凝固させる
ためにヘキサ/によって処理すると、白色を帯びた固体
が得られる。
体の透明な油状瞼が得られ、これを、急速に凝固させる
ためにヘキサ/によって処理すると、白色を帯びた固体
が得られる。
融点に112−114℃
I R(KBr ’) : 3500−2200 。
5100.2990.2940.1715゜1645.
1595.1420,1510゜1 295.1 24
0.1 200,1 1 20゜1 090.935,
855,780゜750.670aR−1 N M R(CI)5COCD3): 1.46 d(3) Hメチル、 3.88c(1)メチ/、 7、5−7.88 comp (5)ベンゼンおよび
チオフェン 96広幅(1)Hカルボキシル、 元素分析(C14H11C70sS )、’計3ilL
値 実測値 C51,06% 50.85% H3,04% 3.149b 8 976% 969% C121,58% 21.42チ 実施例7 次の量を使用し、実施例6の方法に従って行う : (出発)酸4.001 (2B、6 ynモh )4−
メチル−ベンゾイル酸クロリド3.96F(25,6m
モル) *Jct3B、54jl(64mモル)CHカct、6
0mg 反応時間;3時間 得られた油状物を、ヘキサ/を用いて処理する。重量5
.991C14,61gモル、57饅)の象牙色の固体
が得られるからこれを、3011IIφのカラムおよび
100Iの8102 を用いるカラムクロマドグ2フ
イーによシ精羨する。
1595.1420,1510゜1 295.1 24
0.1 200,1 1 20゜1 090.935,
855,780゜750.670aR−1 N M R(CI)5COCD3): 1.46 d(3) Hメチル、 3.88c(1)メチ/、 7、5−7.88 comp (5)ベンゼンおよび
チオフェン 96広幅(1)Hカルボキシル、 元素分析(C14H11C70sS )、’計3ilL
値 実測値 C51,06% 50.85% H3,04% 3.149b 8 976% 969% C121,58% 21.42チ 実施例7 次の量を使用し、実施例6の方法に従って行う : (出発)酸4.001 (2B、6 ynモh )4−
メチル−ベンゾイル酸クロリド3.96F(25,6m
モル) *Jct3B、54jl(64mモル)CHカct、6
0mg 反応時間;3時間 得られた油状物を、ヘキサ/を用いて処理する。重量5
.991C14,61gモル、57饅)の象牙色の固体
が得られるからこれを、3011IIφのカラムおよび
100Iの8102 を用いるカラムクロマドグ2フ
イーによシ精羨する。
融点−104−107℃
I R(KBr ) : 3500−2200 。
3110.2990.2940.1715゜1640.
1615,1420,1315゜1300.1285,
1245.1200゜1185.1120.935,8
40゜785.750,670国−1 N M R(CD、C0CD、 ): 1.46a(3)aメチル 2.41a(3’)Hメチルチオフェン、3.92c(
1)Hメチン、 7、3−7.8、comp (6)i−;i 7 エフ
およびベンゼン 7、0−9.6広幅(1)Hカルボキシル基元素分析(
C15J403B ) : 計算値 実測値 C65,69% 65.42チ H5,11% 5.25% 8 11.68% 11.5696夾施例8 次の試桑および量を用いて、実施例3の方法を用いる: AlCl334.09 (0,253モル)2− (5
’−チェニル)プロピオ/酸15.71g(0,101
モル) 塩化インブチリル10.72 # (0,101モル)
CH,(us 350 d 反応温度:0℃ 2時間にわたる試薬の添加 反広時間:1時間 20゜27Fの粗生成物が得られる。これを酊記実施例
におけると同様に、カラムクロマトグラフィーにより精
製すると、17gが残る0収量=74ts IR(フィルム):3700−3300゜2980.1
710.1660.1420゜1200α−1 N M R(CD、C0CD3 ) :8.02a(1
)広幅、 ′H添加時に消失、7.83(1(1)H,
チオ7エ/(2位)7.60a(1)a、チオフェン(
4位)3.92 c (1) CH3−C且−COOH
6,48m(1)(CH3)、亜−〇〇−1、55a
(3) c)(+3− CH−C00H1、20d(6
) cジーCH−Co −元素分析(Cユ□H140i
8 )s 計算値 実測値 c58.39チ 5B、51% H6,24% 6.20 % 814.17% 14.32% 実施例9 2− (5’−インブチリル−6′−チェニル)プロピ
オ/酸17.71g(0,0783モル)、ジエチレン
グリコール5511t、85%KOH12,0N(0,
214モル)およびヒト2ジ/ヒトレート10.51
(0,210(ニル)を、250ILtの丸底フラスコ
に入れる0このフラスコに、シー/−スターク(Dea
n −5tark ) の分離棒(事前に25ajの
ジエチレングリコールを満たした)を連結した、シリコ
/浴中で、輩素の発生が開始するまで、140℃で加熱
する。このN2−発生がかなり一定の量になった時に、
反応温度を200℃に上げる○その反応性混合瞼は静か
に沸騰し、分離り内への水の発散が認められる08時間
後に、その混合物を冷却させ、豊富な水で希釈し、酸性
にする。エーテルでの抽出後に、14.591の粗生成
物が得られるOこれを、減圧下で蒸留させる。
1615,1420,1315゜1300.1285,
1245.1200゜1185.1120.935,8
40゜785.750,670国−1 N M R(CD、C0CD、 ): 1.46a(3)aメチル 2.41a(3’)Hメチルチオフェン、3.92c(
1)Hメチン、 7、3−7.8、comp (6)i−;i 7 エフ
およびベンゼン 7、0−9.6広幅(1)Hカルボキシル基元素分析(
C15J403B ) : 計算値 実測値 C65,69% 65.42チ H5,11% 5.25% 8 11.68% 11.5696夾施例8 次の試桑および量を用いて、実施例3の方法を用いる: AlCl334.09 (0,253モル)2− (5
’−チェニル)プロピオ/酸15.71g(0,101
モル) 塩化インブチリル10.72 # (0,101モル)
CH,(us 350 d 反応温度:0℃ 2時間にわたる試薬の添加 反広時間:1時間 20゜27Fの粗生成物が得られる。これを酊記実施例
におけると同様に、カラムクロマトグラフィーにより精
製すると、17gが残る0収量=74ts IR(フィルム):3700−3300゜2980.1
710.1660.1420゜1200α−1 N M R(CD、C0CD3 ) :8.02a(1
)広幅、 ′H添加時に消失、7.83(1(1)H,
チオ7エ/(2位)7.60a(1)a、チオフェン(
4位)3.92 c (1) CH3−C且−COOH
6,48m(1)(CH3)、亜−〇〇−1、55a
(3) c)(+3− CH−C00H1、20d(6
) cジーCH−Co −元素分析(Cユ□H140i
8 )s 計算値 実測値 c58.39チ 5B、51% H6,24% 6.20 % 814.17% 14.32% 実施例9 2− (5’−インブチリル−6′−チェニル)プロピ
オ/酸17.71g(0,0783モル)、ジエチレン
グリコール5511t、85%KOH12,0N(0,
214モル)およびヒト2ジ/ヒトレート10.51
(0,210(ニル)を、250ILtの丸底フラスコ
に入れる0このフラスコに、シー/−スターク(Dea
n −5tark ) の分離棒(事前に25ajの
ジエチレングリコールを満たした)を連結した、シリコ
/浴中で、輩素の発生が開始するまで、140℃で加熱
する。このN2−発生がかなり一定の量になった時に、
反応温度を200℃に上げる○その反応性混合瞼は静か
に沸騰し、分離り内への水の発散が認められる08時間
後に、その混合物を冷却させ、豊富な水で希釈し、酸性
にする。エーテルでの抽出後に、14.591の粗生成
物が得られるOこれを、減圧下で蒸留させる。
収量;78%
沸点=154−155℃10.10mHgIR(フィル
ム):3600−2200゜2960.1710.14
60.1215゜910σ−1 N M R(CD3COCD、 ) :971B広幅(
1)、2H添力ロ時に消失、7.0Oa(1)H,チオ
フェン(2位)6.80 s (1) H,チオフエ/
(4位)3.73 c (1) CH3−C且−co○
H52、65a (2) (c)(、)2− CH−C
拘−11、84rg (1) (CH3)2− CH−
c)(2−21、42a (3) cシーCH−C0O
H。
ム):3600−2200゜2960.1710.14
60.1215゜910σ−1 N M R(CD3COCD、 ) :971B広幅(
1)、2H添力ロ時に消失、7.0Oa(1)H,チオ
フェン(2位)6.80 s (1) H,チオフエ/
(4位)3.73 c (1) CH3−C且−co○
H52、65a (2) (c)(、)2− CH−C
拘−11、84rg (1) (CH3)2− CH−
c)(2−21、42a (3) cシーCH−C0O
H。
0、926 (6) (CH,)、 −CH−CH2、
元素分析(011H1602B ’) j計算値
実測値 C62,23% 62.49T。
元素分析(011H1602B ’) j計算値
実測値 C62,23% 62.49T。
H7,60lb 7.80 %
s 15.10% 15.40%実施例10
実施例9におりて指示された方法に従う02− (5’
−べ/シイルー6′−チェニル)プロピオ/酸1.70
g(6,541℃モル)、ジエチレングリコール40
1j。
−べ/シイルー6′−チェニル)プロピオ/酸1.70
g(6,541℃モル)、ジエチレングリコール40
1j。
8.5%KOH1,721(26,126属モル)、ヒ
r−)ジ/ヒトレート1.26 g(26,16m1モ
ル)、 1.5gの粗生成物が得られる。この組成物からクロマ
トグラムを作る。8102150i充填力2ム、浴出剤
としてベンゼン:酢酸エチル:酢f1285ニア:8の
混合物を用いる0橙色の粘性を有する油状物が得られる
0これは、時間の経過に伴って凝固する。
r−)ジ/ヒトレート1.26 g(26,16m1モ
ル)、 1.5gの粗生成物が得られる。この組成物からクロマ
トグラムを作る。8102150i充填力2ム、浴出剤
としてベンゼン:酢酸エチル:酢f1285ニア:8の
混合物を用いる0橙色の粘性を有する油状物が得られる
0これは、時間の経過に伴って凝固する。
収量:2.04g(4,23fILモル、65%)融点
=47−55℃ IR(フィルム):3500−2300゜1715.1
610,1590.15+So。
=47−55℃ IR(フィルム):3500−2300゜1715.1
610,1590.15+So。
1500.1460.1285,1235゜1070.
950.700n−1 N M R(CD3COCD3 ) :10.12
s (F)広幅、Li2O添加RE消失、7.38s(
5)Hペンセ゛/ Z12d(1)a、テオフェ/(2位)7.01 (1
(1) H,チオ゛7エン(4位)4.10 a (2
) Hぺ/ゼ/ 3.81 c (1) Hメチ/ 1.42d(3)Hメチル 元素分析(cl、Hl、o、s ) ’計算値
実測値 0 6B、22% 68.39% H5,73% 5.78% 8 12.99% 12.87% これらの実施例に記載された化合物の大部分を、紡記の
規準に従って、薬理学的および毒物学的K (I、I)
、o)試験した。得られた結果を次の宍にまとめる。
950.700n−1 N M R(CD3COCD3 ) :10.12
s (F)広幅、Li2O添加RE消失、7.38s(
5)Hペンセ゛/ Z12d(1)a、テオフェ/(2位)7.01 (1
(1) H,チオ゛7エン(4位)4.10 a (2
) Hぺ/ゼ/ 3.81 c (1) Hメチ/ 1.42d(3)Hメチル 元素分析(cl、Hl、o、s ) ’計算値
実測値 0 6B、22% 68.39% H5,73% 5.78% 8 12.99% 12.87% これらの実施例に記載された化合物の大部分を、紡記の
規準に従って、薬理学的および毒物学的K (I、I)
、o)試験した。得られた結果を次の宍にまとめる。
注+++:強度の作用、注++:中婢度の作用、注+
:#L小知、楔の作用、注出:不確実な作用、汗−:否
定的な作用、注−二試験せず。
:#L小知、楔の作用、注出:不確実な作用、汗−:否
定的な作用、注−二試験せず。
1!tl配表から、最大の活性を有する化合物が■およ
び■であることが知られ、これらの化合物については、
そのEDbo の測定も行なったO これら化合物の急性毒性(LD、o) につφて1う
ならは、それは、谷にしうるものT:あり、幾つかの場
合には、低い範囲内にある。
び■であることが知られ、これらの化合物については、
そのEDbo の測定も行なったO これら化合物の急性毒性(LD、o) につφて1う
ならは、それは、谷にしうるものT:あり、幾つかの場
合には、低い範囲内にある。
使用されている原型として市販の製品の大部分と比較し
て、耐−性は普通であシ、各誌し得るものである。
て、耐−性は普通であシ、各誌し得るものである。
人間の医療における、本発明による医薬品(これは本発
明の化合物少なくとも1種を有効成分として、慣用の医
薬担持剤中に含有する)は、ゼラテ/カプセル、または
糖衣丸の形での経口的経路で、生薬の形態での直り経路
で、クリームまたはrルの形での外用または局所的経路
によって、適用される。
明の化合物少なくとも1種を有効成分として、慣用の医
薬担持剤中に含有する)は、ゼラテ/カプセル、または
糖衣丸の形での経口的経路で、生薬の形態での直り経路
で、クリームまたはrルの形での外用または局所的経路
によって、適用される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: 〔式中R1は、水素、イソデテル、4ンジル。 イソブチリル、ベンゾイル、養−り■ル(ンゾイル、4
−メチルベンゾイル、tたは2゜養−ジクロk(ンゾイ
ルを表わす〕の6′−置換2−(3’−チェニル)−f
T:1ピオン蒙又はその薬学的に認容性の塩を製造する
ため、I11段階において、3−チェエルマ霧ン酸エチ
ルを、固相一液相転移条件の下で、すなわち。 水酸化カリウムおよび固体II!酸カリウムを塩基とし
て〜用い、非極性溶媒セよび、相転移触媒としての第四
アンモニウム塩を用いて、冒つ化メチルと反応させて次
式に従って化合物2−メチル−2−(3’−チェニル)
マロン酸エチルを得: 生成物を次いで第2段階において水酸化カリウム及びエ
タノールの存在下で還流下に塩基性加水分解させ、H性
化およびその後の脱カルIキシル化により、20tgH
g圧の真空内加熱によ〕次式を有する2 −(3’−チ
ェニル)プロピオン酸に変じ; さらに第3段階において、その2− (3’−チェニル
)プロピオン朧を、7リーデル・クラフッ反応04に件
下で、トリクロルアルミ二りムオ九は類似の触媒の存在
下で1wI塩化瞼によって処理することにより次式を有
する生成〔式中R1は、イソブチル、ベンゾイル、4−
laミルベンゾイル養−メチル4ンゾイル、または2.
4−ジクロルベンゾイルであシ得る〕、さらに、最後に
、前記生成物をエチレングリコール内で還流下に水酸化
カリウムで処理し、得られた生成物を抽出し、それによ
〔式中R1は、イソブチルまたは(ンジルである〕を得
ることを特徴とする5′−置換2−(3′−チェニル)
−ゾロピオン酸の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES504690 | 1981-08-11 | ||
ES504690A ES504690A0 (es) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Procedimiento para la preparacion de acidos de 2-(3'-tienil)propionicos 5'-sustituidos |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5888375A true JPS5888375A (ja) | 1983-05-26 |
JPH0224275B2 JPH0224275B2 (ja) | 1990-05-29 |
Family
ID=8482837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57138642A Granted JPS5888375A (ja) | 1981-08-11 | 1982-08-11 | 5′―置換2―(3′―チエニル)―プロピオン酸、その製法及びこれを含有する鎮痛―抗炎症作用剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4690945A (ja) |
JP (1) | JPS5888375A (ja) |
DE (1) | DE3229752A1 (ja) |
ES (1) | ES504690A0 (ja) |
FR (1) | FR2511368B1 (ja) |
GB (1) | GB2103613B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3407510A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (omega)-aryl-alkylthienylalk(a,e)nsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
GB2181728B (en) * | 1985-10-21 | 1990-01-24 | Indian Drugs & Pharma | 4-(3-thienyl)phenylalkanoic acids and derivatives and process for their preparation |
JPH052907U (ja) * | 1991-03-11 | 1993-01-19 | 菊水化学工業株式会社 | 接合式間仕切匣鉢 |
IT1276738B1 (it) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido -metil-2- tiofeneacetico |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1460571A (fr) * | 1965-06-10 | 1966-03-04 | Innothera Lab Sa | Composés thiényl acétiques et leur préparation |
US4159986A (en) * | 1969-11-12 | 1979-07-03 | Roussel Uclaf | Novel thiophene-acetic acids |
FR2128205B1 (ja) * | 1971-03-11 | 1974-05-24 | Roussel Uclaf | |
FR2271225B1 (ja) * | 1973-08-30 | 1976-10-01 | Labaz | |
EP0023726B1 (en) * | 1977-07-23 | 1982-05-19 | Beecham Group Plc | 2,5-disubstituted-3 substituted methyl-penta-2,4-dienoic acid and derivatives and process for their preparation |
-
1981
- 1981-08-11 ES ES504690A patent/ES504690A0/es active Granted
-
1982
- 1982-08-03 GB GB08222406A patent/GB2103613B/en not_active Expired
- 1982-08-10 DE DE19823229752 patent/DE3229752A1/de active Granted
- 1982-08-11 JP JP57138642A patent/JPS5888375A/ja active Granted
- 1982-08-11 FR FR8213997A patent/FR2511368B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-14 US US06/818,798 patent/US4690945A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3229752C2 (ja) | 1988-05-26 |
DE3229752A1 (de) | 1983-07-21 |
ES8204729A1 (es) | 1982-05-16 |
FR2511368A1 (fr) | 1983-02-18 |
ES504690A0 (es) | 1982-05-16 |
JPH0224275B2 (ja) | 1990-05-29 |
US4690945A (en) | 1987-09-01 |
GB2103613B (en) | 1985-01-30 |
GB2103613A (en) | 1983-02-23 |
FR2511368B1 (fr) | 1985-09-27 |
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