JPS59116241A - 抗炎症性抗アレルギ−性化合物 - Google Patents
抗炎症性抗アレルギ−性化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は両1直ある医薬活性をもつ新規化学化合物rこ
関する。特に本発明は式: (式中R5とR2は各無関係に水素、アルキル、カルボ
キシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボキ
シアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバルコキシ
、アルカノイル、フォルミル、二:・リル、アミノ、ア
ミノアルキル、アルキルアミノ、カルボクスアミド、7
10、トリフ10メチル、ヒドロキシ、アリールオキシ
、ニトロ、スルファミル、チオ、アルキルチオを表わし
父は11!1 とR2がその結合している炭素原子と共
にフェニル環を形成し;ZはC又(まNを表わし;Xは
一〇−1−S−、ンNR,、−CH2X、−1−CIi
=N−1−C11=CIi−1−C三C−、ンC=O。
関する。特に本発明は式: (式中R5とR2は各無関係に水素、アルキル、カルボ
キシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボキ
シアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバルコキシ
、アルカノイル、フォルミル、二:・リル、アミノ、ア
ミノアルキル、アルキルアミノ、カルボクスアミド、7
10、トリフ10メチル、ヒドロキシ、アリールオキシ
、ニトロ、スルファミル、チオ、アルキルチオを表わし
父は11!1 とR2がその結合している炭素原子と共
にフェニル環を形成し;ZはC又(まNを表わし;Xは
一〇−1−S−、ンNR,、−CH2X、−1−CIi
=N−1−C11=CIi−1−C三C−、ンC=O。
Cf12Z Cl12−1−CH=CH−又はZC−0
”;41−表わし:Yは−CHCl12−1−C1i=
CH−1−CIiCHR,又はR3が1価の時は−CH
(C(Es )3 )2−父はR3がOである時は−C
−Cl−12−を表わし;R3はO,OH,OR4,S
H。
”;41−表わし:Yは−CHCl12−1−C1i=
CH−1−CIiCHR,又はR3が1価の時は−CH
(C(Es )3 )2−父はR3がOである時は−C
−Cl−12−を表わし;R3はO,OH,OR4,S
H。
SR,、N11XHNR4又はN(R4)2を表わし;
Mは0乃至10の整数を表わし;但し上記Z、はO,S
又はNR。
Mは0乃至10の整数を表わし;但し上記Z、はO,S
又はNR。
とし;R4はH1アルキル、ピラニル又はアリール表シ
カつ心はH1アルキル又はフルオロとする)をもち抗炎
症性、抗アレルギー性活性をもつ新規のりボキシジエ不
イス(t↑pozygenαse)抑制化合物ぢよびそ
の製薬上許容される塩Vこ関する。
カつ心はH1アルキル又はフルオロとする)をもち抗炎
症性、抗アレルギー性活性をもつ新規のりボキシジエ不
イス(t↑pozygenαse)抑制化合物ぢよびそ
の製薬上許容される塩Vこ関する。
アルキルカルボキン、カルボキシアルキル、アルキルカ
ルボキシアルキル、アルキルアミン、アミノアルキル、
アルコキシ、カルバルコキシ、アルキルカルバルコキシ
、アルカノイル、アルキルチオ、NR4およびCR1中
のアルキルは炭素原子1乃至6をもち直鎖又は分岐鎖構
造でもよい。これらの基にはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソア
ミル、ヘキシル、ビニル、アルキル、フロにニル、エチ
ニル、等がある。
ルボキシアルキル、アルキルアミン、アミノアルキル、
アルコキシ、カルバルコキシ、アルキルカルバルコキシ
、アルカノイル、アルキルチオ、NR4およびCR1中
のアルキルは炭素原子1乃至6をもち直鎖又は分岐鎖構
造でもよい。これらの基にはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソア
ミル、ヘキシル、ビニル、アルキル、フロにニル、エチ
ニル、等がある。
ハロおよびトリノ・コメチル中のノ・口塞はF、 C1
l、 Br又はIを含む。
l、 Br又はIを含む。
アリール、アリールカルボキシおよびアリールオキシ中
のアリール基はフェニル又はナフチルである。
のアリール基はフェニル又はナフチルである。
好捷しい化合物はR1とR2が各無関係にアルキルカル
ボキシであ伽す又はR4とR2が芳香族環を形成し、ア
ルキルカルボキシ中のアルキル基がメチルであり、Bが
C又はNであり、XがCH2X””Cあり、Z がOf
あり、Y カCHCl−1゜であり、R8がOH又はH
NR4でありかつMが2又は3の整数である様な化合物
である。
ボキシであ伽す又はR4とR2が芳香族環を形成し、ア
ルキルカルボキシ中のアルキル基がメチルであり、Bが
C又はNであり、XがCH2X””Cあり、Z がOf
あり、Y カCHCl−1゜であり、R8がOH又はH
NR4でありかつMが2又は3の整数である様な化合物
である。
本発明の化合物は次に示す例の俤に棟々の合成法で製造
できる: L式II: (X′は−CH2−ハロ、ハロ、0HXCH,、OR,
SR,又はCH28Hを表わす)をもつ化合物と式1■
:(X″は−C112ハロ、ハロ、011XC1i20
HXSJi又はCH25Hを表わす)をもつ化合物から
X′とX′/を消去しあとに残基Xが残る縮合。この縮
合反応は矧られており、例えば−CH2−ハロと一〇H
の間に3こりハロゲン化水素の消去とえられる生成物の
2j’J間の−CH20−架橋基の形成きなる。−CH
2−−・ローの代りに単にハロゲンを置換すればジノエ
ニルエーテル構造(この場合Xは一〇−である)となる
。Cの反応はウルマンエーテル合成法として知られてい
る。同様の硫酸中間体の置換は上記化合物のいおう同族
体となる(この場合Xは−8−又は−CH2S−)。
できる: L式II: (X′は−CH2−ハロ、ハロ、0HXCH,、OR,
SR,又はCH28Hを表わす)をもつ化合物と式1■
:(X″は−C112ハロ、ハロ、011XC1i20
HXSJi又はCH25Hを表わす)をもつ化合物から
X′とX′/を消去しあとに残基Xが残る縮合。この縮
合反応は矧られており、例えば−CH2−ハロと一〇H
の間に3こりハロゲン化水素の消去とえられる生成物の
2j’J間の−CH20−架橋基の形成きなる。−CH
2−−・ローの代りに単にハロゲンを置換すればジノエ
ニルエーテル構造(この場合Xは一〇−である)となる
。Cの反応はウルマンエーテル合成法として知られてい
る。同様の硫酸中間体の置換は上記化合物のいおう同族
体となる(この場合Xは−8−又は−CH2S−)。
この合成法の変法はハロゲン含有置換基の代りにグリニ
ヤール試薬を用いる。
ヤール試薬を用いる。
H
1
2Xが不飽和ヒドロカルビル(−C=C−又は−C−=
C−)である時は式n(但しX′はビニル又はアセチレ
ニルとする)をもつ化合物は弐■(但しX″はハロゲン
とする)をもつ化合物と活性金属(Ha、Li@)の存
在において縮合てせる。またX′とX“は交換できる、
即ちX′がハロゲンで、X“が不飽和ヒドロカルビル基
でもよい。
C−)である時は式n(但しX′はビニル又はアセチレ
ニルとする)をもつ化合物は弐■(但しX″はハロゲン
とする)をもつ化合物と活性金属(Ha、Li@)の存
在において縮合てせる。またX′とX“は交換できる、
即ちX′がハロゲンで、X“が不飽和ヒドロカルビル基
でもよい。
& Xが−CH=N−である時はX′とX“は−CIi
OとNli、でもよく、アニル形成は最終生成物の製造
きなる。
OとNli、でもよく、アニル形成は最終生成物の製造
きなる。
4、 Xカメアミド父はエステル結合、即ち−coz
−−cある時はもちろん正式エステル又はアミド形成法
によってX′とX“は式n又は式1f[いづれかの上の
−COOHおよびZliである。
−−cある時はもちろん正式エステル又はアミド形成法
によってX′とX“は式n又は式1f[いづれかの上の
−COOHおよびZliである。
5、 Xがカルボニル、即ちC=Cである時は正式ケ
トン生成反応、例えばフリーデル−クラ7)反応によっ
て、又は別にXが−C1iOH−である化合物の酸化に
よってX′とX″は式11又はmのいづれかの上のHと
アンル化基である。
トン生成反応、例えばフリーデル−クラ7)反応によっ
て、又は別にXが−C1iOH−である化合物の酸化に
よってX′とX″は式11又はmのいづれかの上のHと
アンル化基である。
6、Xカ5−NR4f含むときは正式ジフェニルアミン
生成法は式11又はmいづれかのX′又はX′′7′J
s−NRdi−である化合物と式11又は■においてX
′又はX′′がハロゲンである化合物との反応である。
生成法は式11又はmいづれかのX′又はX′′7′J
s−NRdi−である化合物と式11又は■においてX
′又はX′′がハロゲンである化合物との反応である。
はアシル化縮合反応を使っで式Iv:
をもつ化合物に加えることができる、例えば酸ことがで
き、それからR3が0以外のものである化合物が知られ
た反応、例えばリチウムアルミニウム水素化物および同
様の還元剤を用いてカルボニル酸素を−□Hとする還元
により製造できる。
き、それからR3が0以外のものである化合物が知られ
た反応、例えばリチウムアルミニウム水素化物および同
様の還元剤を用いてカルボニル酸素を−□Hとする還元
により製造できる。
置換基R1とR2は上記合成法の出発中間体中に宮まれ
ることができ、又は別に式Iに3いてR6および(又は
)R,が水素である出発化合物を使って適当な置換反応
によって加えることができる。
ることができ、又は別に式Iに3いてR6および(又は
)R,が水素である出発化合物を使って適当な置換反応
によって加えることができる。
上記反応はこの技術分野のクク識ある者に知られた正統
的有機反応を用いて行Pわれる。もちろん存在する反応
性基は競合反応又は第2次反応を防ぐため知られた方法
で保護されるとよい。
的有機反応を用いて行Pわれる。もちろん存在する反応
性基は競合反応又は第2次反応を防ぐため知られた方法
で保護されるとよい。
上記反応は室温から反応混合物の還流温度迄の温度にお
いで反応性出発物質の有機溶媒中で行なわれる。・・ロ
ゲン化水素が生成する縮合反応中に反応促進のため・・
ロゲン化水素受体、即ち普通有機アミンの様な塩基性化
合物を入れておく。フリーデル−クラフト触媒が使われ
る反応1’lいて」盆化アルミニウム又は塩化亜鉛が一
般に便利である。
いで反応性出発物質の有機溶媒中で行なわれる。・・ロ
ゲン化水素が生成する縮合反応中に反応促進のため・・
ロゲン化水素受体、即ち普通有機アミンの様な塩基性化
合物を入れておく。フリーデル−クラフト触媒が使われ
る反応1’lいて」盆化アルミニウム又は塩化亜鉛が一
般に便利である。
最終生成物は反応混合物から回収された後この分野で認
められた方法、例えば管クロマトグラフ法によって精製
でれる。
められた方法、例えば管クロマトグラフ法によって精製
でれる。
本発明は次の実施例によって更に例証されるであろう。
この実施例は例証のためのもので本発明を限定すると考
えるべきではISい。
えるべきではISい。
実施例IA
A’2人口、滴下ろ−と、還流コンデンサーおよび水ジ
ャケット付き浸漬光分解容器に4塩化炭1eと2−メチ
ルトルエイト(プアルツとバラエルM29200)12
7.9(0,847モル)を入れた。4塩化炭素400
α中例臭素43.5酎(0,849モル)の溶液を滴下
ろ−とに加えた。
ャケット付き浸漬光分解容器に4塩化炭1eと2−メチ
ルトルエイト(プアルツとバラエルM29200)12
7.9(0,847モル)を入れた。4塩化炭素400
α中例臭素43.5酎(0,849モル)の溶液を滴下
ろ−とに加えた。
溶液を加熱還流させた抜液を600ワツト白熱灯で照射
しながら臭素溶液をしづかに加えた。臭素溶液添加完了
後打を消し液を冷却した。減圧して4塩化炭素を除去し
えた油をジエチルエーテルとヘキサン浴i(1:1)2
5011から晶出させた。固体を集めてヘキサンで洗い
生成物119g(61%)をえた。
しながら臭素溶液をしづかに加えた。臭素溶液添加完了
後打を消し液を冷却した。減圧して4塩化炭素を除去し
えた油をジエチルエーテルとヘキサン浴i(1:1)2
5011から晶出させた。固体を集めてヘキサンで洗い
生成物119g(61%)をえた。
適当する出発物質を使い上と同様な方法で矢の化合物を
製造した: メチル−3−ブロモメチルベンゾエイト、メチル−4−
ブロモメチルベンゾエイトおよびメチル−3−ブロモメ
チルフェニルアセチイト。
製造した: メチル−3−ブロモメチルベンゾエイト、メチル−4−
ブロモメチルベンゾエイトおよびメチル−3−ブロモメ
チルフェニルアセチイト。
N2人口、還流コンデンサー、撹拌機お1よび500d
滴下る−と付き乾燥1p8ツ首フラスコにマグネシウム
24.311.0モル)と無水エーテル5orILlを
加えた。これに1=ブロモブタン(アルド1ノッヒ23
.988−7)15g(0,11モル)とよう素1結晶
をカロえた。滴下るーとに1−ブロモブタン122.!
?(0,s9モル)、JI−水エーテル100Mを入れ
た。反応フラスコの内容物が還流し初めだ後フラスコを
氷水浴で冷却ししづかな還流を保つ様な速度で1−ブロ
モブタン溶液を加えた。添加完了後反応混合物を0.5
時間還流させた後氷水浴でo′cに冷却した。滴下る一
トpで3−ヒドロキシベンズアルデヒド(アルドリソヒ
H1,980−8) s 8−oe (0,3]、 1
1モルと無水エーテル250m1を入れた。このスラリ
を1時間にわたり加えた。
滴下る−と付き乾燥1p8ツ首フラスコにマグネシウム
24.311.0モル)と無水エーテル5orILlを
加えた。これに1=ブロモブタン(アルド1ノッヒ23
.988−7)15g(0,11モル)とよう素1結晶
をカロえた。滴下るーとに1−ブロモブタン122.!
?(0,s9モル)、JI−水エーテル100Mを入れ
た。反応フラスコの内容物が還流し初めだ後フラスコを
氷水浴で冷却ししづかな還流を保つ様な速度で1−ブロ
モブタン溶液を加えた。添加完了後反応混合物を0.5
時間還流させた後氷水浴でo′cに冷却した。滴下る一
トpで3−ヒドロキシベンズアルデヒド(アルドリソヒ
H1,980−8) s 8−oe (0,3]、 1
1モルと無水エーテル250m1を入れた。このスラリ
を1時間にわたり加えた。
添加後反応混合物を室温として一夜放置した。反応混合
物を5%MCI水溶液900+n/で中和した。反応混
合物を酢酸エチル2X5001dで抽出し有機抽出物を
併せ、1p(D水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再晶出させ
て1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−″″!?!?
ンタノール120−122℃)44.0.19(79%
)をえた。
物を5%MCI水溶液900+n/で中和した。反応混
合物を酢酸エチル2X5001dで抽出し有機抽出物を
併せ、1p(D水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再晶出させ
て1−(3−ヒドロキシフェニル)−1−″″!?!?
ンタノール120−122℃)44.0.19(79%
)をえた。
適当な出発物質と試薬を使って上記の方法によって次の
化合物そえた: 1−(8−ヒドロキシフェニル)−1−ヘキサノール、
1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−ヘキサノール、
2−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ヘプテン、1−
(4−ヒドロキシフェニル)−1−ヘキセンおよびフェ
ニル−3−41−(ヒドロキシ)−一キシルJベンジル
ニーデル。
化合物そえた: 1−(8−ヒドロキシフェニル)−1−ヘキサノール、
1−(2−ヒドロキシフェニル)−1−ヘキサノール、
2−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ヘプテン、1−
(4−ヒドロキシフェニル)−1−ヘキセンおよびフェ
ニル−3−41−(ヒドロキシ)−一キシルJベンジル
ニーデル。
1e3ツIs−丸底フラスコにメチル0−ブロモメチル
ベンゾエイト45.2 g(0,197モル)、1−(
3−ヒドロキシフェニル)−1−インタノール85.5
g(0,197モル叉よう化ナトリウム8.0g(0
,020モル)、炭酸セシウム64.3g(0,198
−a−ル):R3J:びアセト75t)OIIIAを+
roえた。Cのスラリを3.5日間還流させた。次いで
反応混合物を冷却し、吸引濾過して固体を除去し減圧の
もとて溶媒を除いた。えた油を10%HCI!水溶液と
酢酸エチル間に配分した。有機抽出液を水2QQmAで
洗い、無水硫酸す) IJウム上をと3し乾かし濃縮し
て油65.2gをえた。シリカゲルクロマトグラフ法V
こよりヘキザンークロロホルム(1:2)を溶雅液とし
て生成油54.7 g(85%)そえ/こ。
ベンゾエイト45.2 g(0,197モル)、1−(
3−ヒドロキシフェニル)−1−インタノール85.5
g(0,197モル叉よう化ナトリウム8.0g(0
,020モル)、炭酸セシウム64.3g(0,198
−a−ル):R3J:びアセト75t)OIIIAを+
roえた。Cのスラリを3.5日間還流させた。次いで
反応混合物を冷却し、吸引濾過して固体を除去し減圧の
もとて溶媒を除いた。えた油を10%HCI!水溶液と
酢酸エチル間に配分した。有機抽出液を水2QQmAで
洗い、無水硫酸す) IJウム上をと3し乾かし濃縮し
て油65.2gをえた。シリカゲルクロマトグラフ法V
こよりヘキザンークロロホルム(1:2)を溶雅液とし
て生成油54.7 g(85%)そえ/こ。
適当する出発物質と試薬を用いて上記さ同様の方法によ
って次の化合物を製造し/こ: メチル−3−[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシJメチルJベンゾエイト、 メチル−2−[C3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェ
ノキシJメチル〕ベンゾエイト、 メチル−4−[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−3−[2−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシ」メチル〕ベンゾエイト、 メチル−3−[3−(l−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシJメチル」フェニルアセチイト、8−[3−(1−
ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメチルJベンゾニト
リル、 メチル−2−C4,−[C8−(1−ヒドロキシヘキシ
ル)フェノキシ〕メチルJフェノキシJアセチイト、ベ
ンジル−3−〔1−(ヒドロキシル〕ヘキシル〕フェニ
ルエーテル、 メチル−3−[[3−(1−メチル−1−へキセニル)
フェノキシ」メチルJベンゾエイト、 メチル−8−((4−(1−へキセニル)フェノキシJ
メチルJベンゾエイト、 6−[8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメ
チル]ピコリニルニトリル、および フェニル−3−シアノベンジルエーテル。
って次の化合物を製造し/こ: メチル−3−[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシJメチルJベンゾエイト、 メチル−2−[C3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェ
ノキシJメチル〕ベンゾエイト、 メチル−4−[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−3−[2−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシ」メチル〕ベンゾエイト、 メチル−3−[3−(l−ヒドロキシヘキシル)フェノ
キシJメチル」フェニルアセチイト、8−[3−(1−
ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメチルJベンゾニト
リル、 メチル−2−C4,−[C8−(1−ヒドロキシヘキシ
ル)フェノキシ〕メチルJフェノキシJアセチイト、ベ
ンジル−3−〔1−(ヒドロキシル〕ヘキシル〕フェニ
ルエーテル、 メチル−3−[[3−(1−メチル−1−へキセニル)
フェノキシ」メチルJベンゾエイト、 メチル−8−((4−(1−へキセニル)フェノキシJ
メチルJベンゾエイト、 6−[8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメ
チル]ピコリニルニトリル、および フェニル−3−シアノベンジルエーテル。
実施例2
2−Cl:8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ
」メチル〕安息香酸 メタノール50α中にメチル−2−[3−(1−ヒドロ
キシヘキシル)フェノキシコメチルJベンゾエイト1.
0Iの溶液にIN水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で
1時間撹拌した。混合物をエチルエーテルで洗い、5%
塩酸液で酸性とした後クロロホルムで抽出した。抽出液
をMgSO3で乾燥し濃縮して固体Q7g(収率73%
)をえた。融点76−80℃。
」メチル〕安息香酸 メタノール50α中にメチル−2−[3−(1−ヒドロ
キシヘキシル)フェノキシコメチルJベンゾエイト1.
0Iの溶液にIN水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で
1時間撹拌した。混合物をエチルエーテルで洗い、5%
塩酸液で酸性とした後クロロホルムで抽出した。抽出液
をMgSO3で乾燥し濃縮して固体Q7g(収率73%
)をえた。融点76−80℃。
適当する出発物質を使って上記の方法により次の化合物
を製造しだ: 8−08−(1−ヒドロキシフェニル)フェノキシ〕メ
チル〕安息香酸、 2−((8−(1−i=ドロキシヘキシル)フェノキシ
〕メチルコ安息香酸、融点76−80℃、2−[[−(
1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ)メチルJ−77
′:息香酸、融点115−115.5℃、4− r C
3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメチルJ
安息香酸、融点105−106℃、8− [r 3−
(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ〕メチル〕フェ
ニル酢酸、オよび 6−[[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJ
メチルJピコリン酸、融点111−113℃。
を製造しだ: 8−08−(1−ヒドロキシフェニル)フェノキシ〕メ
チル〕安息香酸、 2−((8−(1−i=ドロキシヘキシル)フェノキシ
〕メチルコ安息香酸、融点76−80℃、2−[[−(
1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ)メチルJ−77
′:息香酸、融点115−115.5℃、4− r C
3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメチルJ
安息香酸、融点105−106℃、8− [r 3−
(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ〕メチル〕フェ
ニル酢酸、オよび 6−[[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJ
メチルJピコリン酸、融点111−113℃。
実施例3
ピリジン中メチル−8−((3−(1−ヒドロキシヘキ
シル)フェノキシ〕メチルJベンゾエイ)1.7gの0
℃溶液に無水酢酸2−’1mlを加えた。反応混合物を
室温で4日間撹拌し、溶媒を真空除去しえた油をシリカ
ゲル上HPLCによって稍製しヘキサン−酢酸エチル(
9:1)で溶離し生成物1.1g(収率57チ)をえた
。
シル)フェノキシ〕メチルJベンゾエイ)1.7gの0
℃溶液に無水酢酸2−’1mlを加えた。反応混合物を
室温で4日間撹拌し、溶媒を真空除去しえた油をシリカ
ゲル上HPLCによって稍製しヘキサン−酢酸エチル(
9:1)で溶離し生成物1.1g(収率57チ)をえた
。
エチルエーテル中水素化ナトリウム(15gの脱脂懸濁
液に0℃においてエーテル中にメチル−3−([−(1
−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ〕メチル〕ベンゾエ
イト1.7gの液を加えた。混合物を呈7晶としよう化
メチル06mP、を710えた後室温において3日間撹
拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加
えエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を水洗しMy
SO4を用いて乾かし濃縮して油をえた。油をシリカ
ゲル上HPLC法を用いて精製し酢酸エチル−ヘキサン
(9°1)で溶離した。
液に0℃においてエーテル中にメチル−3−([−(1
−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ〕メチル〕ベンゾエ
イト1.7gの液を加えた。混合物を呈7晶としよう化
メチル06mP、を710えた後室温において3日間撹
拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加
えエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を水洗しMy
SO4を用いて乾かし濃縮して油をえた。油をシリカ
ゲル上HPLC法を用いて精製し酢酸エチル−ヘキサン
(9°1)で溶離した。
ソー2−イルオキシ」へキシルJフェノキシ」メチル」
ベンゾエイト メチル−3−4(a−(1−ヒドロキシヘキシル)フェ
ノキシJメチル〕ベンゾエイト2.2,9.ジヒドロピ
ラン2.3αおよびエチルエーテルの混合液にパラ−ト
ルエンスルホン酸の接触量を加え、室温において4日間
撹拌した。
ベンゾエイト メチル−3−4(a−(1−ヒドロキシヘキシル)フェ
ノキシJメチル〕ベンゾエイト2.2,9.ジヒドロピ
ラン2.3αおよびエチルエーテルの混合液にパラ−ト
ルエンスルホン酸の接触量を加え、室温において4日間
撹拌した。
エチルエーテルを真空除去しえた油をシリカゲル上HP
LCにより精製し酢酸エチル−ヘキサン(7:98)で
溶離して生成物1.8.9(収率67%)をえた。
LCにより精製し酢酸エチル−ヘキサン(7:98)で
溶離して生成物1.8.9(収率67%)をえた。
適当する出発物質を用いて上記と同じ方法によってメチ
ル−2−[(8−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イルオキシ)−2ンチル〕フエノキシ」メチル」
ベンゾエイトを製造した。
ル−2−[(8−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イルオキシ)−2ンチル〕フエノキシ」メチル」
ベンゾエイトを製造した。
実施例6
ルベンゼンメタノール
エチルエーテル100α中にリチウムアルミニウム水素
化物10gの懸濁液に0℃においてエチルエーテル10
0α中ニメチル−44(8−(x−ヒドロキシヘキシル
)フェノキシ」メチルJベンゾエイト8.2jjの液を
滴加した。
化物10gの懸濁液に0℃においてエチルエーテル10
0α中ニメチル−44(8−(x−ヒドロキシヘキシル
)フェノキシ」メチルJベンゾエイト8.2jjの液を
滴加した。
反応混合物に順次に水1m、15%水酸化ナトリウム液
1αおよび水3−をカロえた。混合物を濾過しエチルエ
ーテルを真空除去して生成物1.9g(収率65%)を
えた。
1αおよび水3−をカロえた。混合物を濾過しエチルエ
ーテルを真空除去して生成物1.9g(収率65%)を
えた。
THF中に8−([8−(1−ヒドロキシヘキシル)フ
ェノキシJメチルJベンゾニトリル10.Ogの溶液に
ジイソブチルアルミニウム水素化物15!qを〃口え混
合物を一夜還流させた。これにメタノール10.2wL
lと次に水5.71diしづかに加え混合物を濾過し涙
液を濃縮して油をえた。油をクロロホルムにさかし5%
塩酸液で4回洗った。M2SO4を用いて乾かし濃縮し
て油a、o、y(収率30%)をえた。
ェノキシJメチルJベンゾニトリル10.Ogの溶液に
ジイソブチルアルミニウム水素化物15!qを〃口え混
合物を一夜還流させた。これにメタノール10.2wL
lと次に水5.71diしづかに加え混合物を濾過し涙
液を濃縮して油をえた。油をクロロホルムにさかし5%
塩酸液で4回洗った。M2SO4を用いて乾かし濃縮し
て油a、o、y(収率30%)をえた。
適当する出発物質を用いて上記と同じ方法によって中間
体フェニル−3−フオルミルベンジルエーテルヲffn
1,7’c。
体フェニル−3−フオルミルベンジルエーテルヲffn
1,7’c。
−J、÷流側8
エチルエーテル中にリチウムアルミニウム水素化物1.
OIの懸濁液にエチルエーテル中に1((8−(1−ヒ
ドロキシヘキシル)フェノキシタメチル」ベンゾニトリ
ル3.0gの溶液を滴加した。室温において2時間撹拌
後反応混合物に水1m、15%水酸化ナトリウム液1彪
および水3配を順次加えた。混合物を濾過し涙液にエー
テル性塩酸を加えると沈澱が生じた。沈澱を濾過乾燥し
て固体2.2 、V実施例9 8−[8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメ
チル〕ベンゾニトリル5.Og、3Q%過酸化水素5.
6+m。
OIの懸濁液にエチルエーテル中に1((8−(1−ヒ
ドロキシヘキシル)フェノキシタメチル」ベンゾニトリ
ル3.0gの溶液を滴加した。室温において2時間撹拌
後反応混合物に水1m、15%水酸化ナトリウム液1彪
および水3配を順次加えた。混合物を濾過し涙液にエー
テル性塩酸を加えると沈澱が生じた。沈澱を濾過乾燥し
て固体2.2 、V実施例9 8−[8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメ
チル〕ベンゾニトリル5.Og、3Q%過酸化水素5.
6+m。
エタノール9mAおよび6N水酸化ナトリウム液0.7
Mの混合物を室温において1時間撹拌した。仄いて50
℃に3時間加熱し液を5%塩酸水溶液で中和しクロロホ
ルムで抽出した。有機抽出液をMySO,を用いて乾燥
し濃縮してえた固体を酢酸エチルから晶出させて固体3
.4g(収率63%)全えた。融点97−98℃。
Mの混合物を室温において1時間撹拌した。仄いて50
℃に3時間加熱し液を5%塩酸水溶液で中和しクロロホ
ルムで抽出した。有機抽出液をMySO,を用いて乾燥
し濃縮してえた固体を酢酸エチルから晶出させて固体3
.4g(収率63%)全えた。融点97−98℃。
塩化メチレン200mA中にビリジニウムクロロクロメ
イ)32.3&の懸濁液に塩化メチレン25α中にベン
ジル−3−〔1−ヒドロキシル)ヘキシル〕フェニルエ
ーテル28.4 、!i+の溶液を加え室温において1
.5時間撹拌した。過剰の塩化メチレンを傾瀉しえた黒
色固体をエチルエーテルと4回すりつぶした。有機抽出
液を併せフルオロシル上精製しエチルエーテルで溶離し
て生成物27.5 & (収率98%)をえた。
イ)32.3&の懸濁液に塩化メチレン25α中にベン
ジル−3−〔1−ヒドロキシル)ヘキシル〕フェニルエ
ーテル28.4 、!i+の溶液を加え室温において1
.5時間撹拌した。過剰の塩化メチレンを傾瀉しえた黒
色固体をエチルエーテルと4回すりつぶした。有機抽出
液を併せフルオロシル上精製しエチルエーテルで溶離し
て生成物27.5 & (収率98%)をえた。
塩化ピコリル塩酸塩8.3 El (アルドリッヒ16
.270−1)、1−(3−ヒドロキシフェニル)−1
−ヘキサノール8,9.!i’、炭酸セシウム16.8
5’、よう化セシウム微量およびアセトンの懸濁液を4
0時間還流させた。反応混合物をセライトとシリカゲル
層をとおして濾過し溶媒を真空除去した。えた油をエチ
ルエーテルにとかしセライトとシリカゲル層をとおして
涙しエーテル性塩酸を加えた。えた白色沈澱を濾過し、
エチルエーテルで洗い、乾かして固体4.1(収率66
%)をえた。融点164−165℃。
.270−1)、1−(3−ヒドロキシフェニル)−1
−ヘキサノール8,9.!i’、炭酸セシウム16.8
5’、よう化セシウム微量およびアセトンの懸濁液を4
0時間還流させた。反応混合物をセライトとシリカゲル
層をとおして濾過し溶媒を真空除去した。えた油をエチ
ルエーテルにとかしセライトとシリカゲル層をとおして
涙しエーテル性塩酸を加えた。えた白色沈澱を濾過し、
エチルエーテルで洗い、乾かして固体4.1(収率66
%)をえた。融点164−165℃。
適当する出発物質と試薬を用いて上と同じ方法によって
次の化合物を製造した: 3−[(8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシコ
メチル〕ピリジン塩酸塩、融点162−168℃。
次の化合物を製造した: 3−[(8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシコ
メチル〕ピリジン塩酸塩、融点162−168℃。
2−([3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシ]
メチルJキノlJ7塩酸塩、融点90−95℃。
メチルJキノlJ7塩酸塩、融点90−95℃。
4−[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメ
チルJピリジン塩酸塩、融点160−165.5℃。
チルJピリジン塩酸塩、融点160−165.5℃。
6−[3−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキシJメ
チル〕ピコリニルニトリル1.1g、メタノール50−
および炭酸セシウムの溶液を室温において一夜撹拌した
後QIAI’W酸で稀めた。3時間撹拌後メタノールを
真空除去しえた懸濁液をクロロホルムで抽出した。有機
抽出液をMy SO4上で乾かし濃縮して油7.6g(
収率94%)をえた。
チル〕ピコリニルニトリル1.1g、メタノール50−
および炭酸セシウムの溶液を室温において一夜撹拌した
後QIAI’W酸で稀めた。3時間撹拌後メタノールを
真空除去しえた懸濁液をクロロホルムで抽出した。有機
抽出液をMy SO4上で乾かし濃縮して油7.6g(
収率94%)をえた。
ベンジル−8−(ヘキサノイル)フェニルエーテル2.
8チ、40%メチルアミン水溶液15rrLlおよびメ
タノールの溶液を5%塩酸液でpH6としほう水素化ナ
トリウムのメタノール性溶液を加え反応混合物を一夜撹
拌した。メタノールを真空除去しえた混合物を塩化メチ
レンで抽出しMy S O4上で乾燥し濃縮して油をえ
た。
8チ、40%メチルアミン水溶液15rrLlおよびメ
タノールの溶液を5%塩酸液でpH6としほう水素化ナ
トリウムのメタノール性溶液を加え反応混合物を一夜撹
拌した。メタノールを真空除去しえた混合物を塩化メチ
レンで抽出しMy S O4上で乾燥し濃縮して油をえ
た。
適当する出発物質を用いて上記の方法によって次の化合
物を製造した: 3−クロロベンンル−8−(1−(n−ブチルアミノ)
ヘキシル」フェニルエーテルオヨヒ 2−トリフルオロメチル−3−[1−(#、#−ジメチ
ルアミノ)へキシルコフェニルエーテル。
物を製造した: 3−クロロベンンル−8−(1−(n−ブチルアミノ)
ヘキシル」フェニルエーテルオヨヒ 2−トリフルオロメチル−3−[1−(#、#−ジメチ
ルアミノ)へキシルコフェニルエーテル。
T11F10rn!3中にリチウムアミドQ36.!i
’とよう化メチル8.02 jjの還流する溶液にT1
1F1(Jrnb中にベンジル−3−(ヘキサノイル)
フェニルエーテル2.Ojjの溶液ヲしづかに力[1え
混合物を2時間還流加熱した。TIIFを真空除去し残
渣を酢酸エチルにとかし水洗し塩溶液で洗い、MgSO
3上で乾かし濃縮した。えた油をエーテルにとかし、こ
れをエチルエーテル中にリチウムアルミニウム水素化物
061gの懸濁液にしづかにカロえた。反応混合物を2
時間還流加熱後水0.1α、I NNaOH0,811
11,水061aを順次加えた。
’とよう化メチル8.02 jjの還流する溶液にT1
1F1(Jrnb中にベンジル−3−(ヘキサノイル)
フェニルエーテル2.Ojjの溶液ヲしづかに力[1え
混合物を2時間還流加熱した。TIIFを真空除去し残
渣を酢酸エチルにとかし水洗し塩溶液で洗い、MgSO
3上で乾かし濃縮した。えた油をエーテルにとかし、こ
れをエチルエーテル中にリチウムアルミニウム水素化物
061gの懸濁液にしづかにカロえた。反応混合物を2
時間還流加熱後水0.1α、I NNaOH0,811
11,水061aを順次加えた。
混合物を濾過しエチルエーテルを真空除去して望む油を
えた。
えた。
適当する出発物質と試薬を用いて上記の方法によって次
の化合物: 2.4−ジブロモベンジル−8−41−(ヒドロキシル
)−2−(イソブチル)ヘキシル」フェニルエーテルお
よび4−フルオロベンジル−3−(1−(ヒドロキシル
)2−ジエチル)へブチルJフェニルエーテルを製造し
た。
の化合物: 2.4−ジブロモベンジル−8−41−(ヒドロキシル
)−2−(イソブチル)ヘキシル」フェニルエーテルお
よび4−フルオロベンジル−3−(1−(ヒドロキシル
)2−ジエチル)へブチルJフェニルエーテルを製造し
た。
実施例2において製造したとおりのエチルエーテル10
0m1中のペンチルマグネシウム臭化物0.082モル
の溶液に0℃において塩化カドミウム8.06 jjを
少しづつ加えた。
0m1中のペンチルマグネシウム臭化物0.082モル
の溶液に0℃において塩化カドミウム8.06 jjを
少しづつ加えた。
it%濁液を室温において一夜撹拌した。溶媒を蒸留し
トルエン300aを加え1時間還流後室温に冷した。こ
れにトルエン5QmJ中に3−カルボメトキシベンゾイ
ル塩化物48yの溶液をしづかに加えた。反応混合物を
2時間還流後冷却し3%塩酸液を加えた。有機相を分離
し水相を酢酸エチルで抽出し、抽出液を併せMグso4
上で乾燥濃縮して油をえた。油をエチルエーテルにとか
し、これをエチルエーテル中にリチウムアルミニウム水
層化物4oJの懸濁液にしづかに力0えた。反応混合物
を2時間還流させた。反応混合物に水4 a6. I
NNaOH12mlおよび水4酩を連続して加え混合
物を濾過しエチルエーテルを真空除去して望む油をえた
。
トルエン300aを加え1時間還流後室温に冷した。こ
れにトルエン5QmJ中に3−カルボメトキシベンゾイ
ル塩化物48yの溶液をしづかに加えた。反応混合物を
2時間還流後冷却し3%塩酸液を加えた。有機相を分離
し水相を酢酸エチルで抽出し、抽出液を併せMグso4
上で乾燥濃縮して油をえた。油をエチルエーテルにとか
し、これをエチルエーテル中にリチウムアルミニウム水
層化物4oJの懸濁液にしづかに力0えた。反応混合物
を2時間還流させた。反応混合物に水4 a6. I
NNaOH12mlおよび水4酩を連続して加え混合
物を濾過しエチルエーテルを真空除去して望む油をえた
。
)・リルー3−(,1−ヒドロキシヘキシル)ペンジル
スルホネイト ヒI)ジン50石中ニ3− (1−ヒドロキシヘキシル
)ベンジルアルコール20.8gの溶液にバラ−トルエ
ンスルホコル塩化物20.1.!i’を加え室温におい
て2日間撹拌した。
スルホネイト ヒI)ジン50石中ニ3− (1−ヒドロキシヘキシル
)ベンジルアルコール20.8gの溶液にバラ−トルエ
ンスルホコル塩化物20.1.!i’を加え室温におい
て2日間撹拌した。
これに氷を加えエチルエーテルで2回抽出した。抽出液
を併せ5%塩酸液で4回洗い、塩溶液で洗いMyS 0
4上で乾燥後濃縮して油をえた。
を併せ5%塩酸液で4回洗い、塩溶液で洗いMyS 0
4上で乾燥後濃縮して油をえた。
トリル−3−(8−(1−ヒドロキシヘキシル)ペンジ
ルスルホイ・イト3.6g、メチル−3−アミノベンゾ
エイト1.5g、(ブアルツとバラエルM10720)
、炭酸セシウム362gおよびアセトン200已の混合
物を2日間還流させだ。これを涙過し濃縮し、えた油を
シリカゲル上で#i’LCにより精製した。
ルスルホイ・イト3.6g、メチル−3−アミノベンゾ
エイト1.5g、(ブアルツとバラエルM10720)
、炭酸セシウム362gおよびアセトン200已の混合
物を2日間還流させだ。これを涙過し濃縮し、えた油を
シリカゲル上で#i’LCにより精製した。
1商当する出発物質と試桑を用いて上と同じ方法によっ
て次の化合物を製造しだ: エチル−2−[[3−(1−ヒドロキシブチル)アニリ
ニル]メチル〕ベンゾエイト、 イソプロピル−4−[[3−(1−ヒドロキシブチル)
アニリニル]メチル〕ベンゾエイト、 メチル−8−[[2−1−ヒドロキシヘキシル)アニリ
ニル〕メチル〕ベンゾエイト、 フェニル−8−[1−(ヒドロキシル)へキシルJベン
ジルチオエーテル、 3−メトキシフェニル−3−[1−(ヒドロキシル)ヘ
キシル〕ベンジルチオエーテル、 4−ニトロフェニル−8−41−(ヒドロキシル)ヘキ
シルjベンジルチオエーテルおよび メチル−2−〔〔a−cl−ヒドロキシヘキシル)チオ
フェノキシコノチルJベンゾエイト。
て次の化合物を製造しだ: エチル−2−[[3−(1−ヒドロキシブチル)アニリ
ニル]メチル〕ベンゾエイト、 イソプロピル−4−[[3−(1−ヒドロキシブチル)
アニリニル]メチル〕ベンゾエイト、 メチル−8−[[2−1−ヒドロキシヘキシル)アニリ
ニル〕メチル〕ベンゾエイト、 フェニル−8−[1−(ヒドロキシル)へキシルJベン
ジルチオエーテル、 3−メトキシフェニル−3−[1−(ヒドロキシル)ヘ
キシル〕ベンジルチオエーテル、 4−ニトロフェニル−8−41−(ヒドロキシル)ヘキ
シルjベンジルチオエーテルおよび メチル−2−〔〔a−cl−ヒドロキシヘキシル)チオ
フェノキシコノチルJベンゾエイト。
本発明の化合物はりボキシジエネイス生成を調節する効
力活性をもち、またそれ自体炎症状態および過敏症や喘
息の様なアレルギー反応の治療に効力がある。
力活性をもち、またそれ自体炎症状態および過敏症や喘
息の様なアレルギー反応の治療に効力がある。
哺乳動物のりボキシジエネイスは肺、小板および白細胞
に発見されている。これらはアラキドン酸をヒドロ被ル
オキシエイコサテトラエノイツク酸(HPETE)およ
びそれらの安定生成物ヒドロキシエイコサテトラエノイ
ツク酸<1IEi’E)に酸化できる酵素である。リボ
キシジエ不イスは端層化されるアラキドン酸中の位置に
よって分類される。小板はアラキドン酸′f!:12−
HETEに代謝転換するが、多形態核内血球は5と15
のりボキシジエネイスをもつ。12−1−IETEと5
,12−ジli E T Eは人間の好中球と丁オジン
好球に対する化学万策でありまた炎症プロセスを増大す
ると知られている。5−HPETEは過敏症の遅反応性
物質(SR8−A)の先駆物質として知られている。リ
ューコトライエンB、、CおよびDの様な5IIS科の
分子は効力ある気管支収縮剤とされている。CNatu
reん4冬、484−486(1980)参照)次の工
程成績表はリボキシジエネイスの抑制剤検査のだめの試
験法として記述する。この抑制剤はりューコトライエン
スの生合成、喘息と炎症性病気治療に有用と信じられて
いる性質を調整できると1gしられている。
に発見されている。これらはアラキドン酸をヒドロ被ル
オキシエイコサテトラエノイツク酸(HPETE)およ
びそれらの安定生成物ヒドロキシエイコサテトラエノイ
ツク酸<1IEi’E)に酸化できる酵素である。リボ
キシジエ不イスは端層化されるアラキドン酸中の位置に
よって分類される。小板はアラキドン酸′f!:12−
HETEに代謝転換するが、多形態核内血球は5と15
のりボキシジエネイスをもつ。12−1−IETEと5
,12−ジli E T Eは人間の好中球と丁オジン
好球に対する化学万策でありまた炎症プロセスを増大す
ると知られている。5−HPETEは過敏症の遅反応性
物質(SR8−A)の先駆物質として知られている。リ
ューコトライエンB、、CおよびDの様な5IIS科の
分子は効力ある気管支収縮剤とされている。CNatu
reん4冬、484−486(1980)参照)次の工
程成績表はリボキシジエネイスの抑制剤検査のだめの試
験法として記述する。この抑制剤はりューコトライエン
スの生合成、喘息と炎症性病気治療に有用と信じられて
いる性質を調整できると1gしられている。
工程成績表
緩衝液中のねずみ好中球の懸濁液を((j−アラキドン
m(AA)−16よびカルシウムイオノフォール、42
8187と30℃において3分間培養した。反応を止め
るに2M<えん酸を用いた。容管にC3H)−5−HE
TEの微量とうベルf「シの5−JiETE■過剰を加
對−だ後混合物をクロロポルムーメクノールで抽出した
。有磯層を稀酸液で洗い少量をガラス管に移し乾乃1し
た。残渣を少量のクロロホルムにトかし、シリカゲルT
LC板上に試料の点をつくり、それを酢酸エチル−イソ
オクタン−水−酢酸溶媒系で発色させた。5−jiET
Elオよう素によって見える様になり、切取ってシンチ
レーション計数器に入れた。抽出効率について調節後各
管中のC14CJ−5−JiETE社(pモル)を測定
した。緩衝液のみを入れた管(ブランク)の5−11E
TEのpモルを緩衝液と細胞(対照)を入れた管の5−
11ETEのpモルのきら差引いて5−11ETEの正
味pモルをえた。
m(AA)−16よびカルシウムイオノフォール、42
8187と30℃において3分間培養した。反応を止め
るに2M<えん酸を用いた。容管にC3H)−5−HE
TEの微量とうベルf「シの5−JiETE■過剰を加
對−だ後混合物をクロロポルムーメクノールで抽出した
。有磯層を稀酸液で洗い少量をガラス管に移し乾乃1し
た。残渣を少量のクロロホルムにトかし、シリカゲルT
LC板上に試料の点をつくり、それを酢酸エチル−イソ
オクタン−水−酢酸溶媒系で発色させた。5−jiET
Elオよう素によって見える様になり、切取ってシンチ
レーション計数器に入れた。抽出効率について調節後各
管中のC14CJ−5−JiETE社(pモル)を測定
した。緩衝液のみを入れた管(ブランク)の5−11E
TEのpモルを緩衝液と細胞(対照)を入れた管の5−
11ETEのpモルのきら差引いて5−11ETEの正
味pモルをえた。
この酵素の活性を調整する試験化合物の能力は生成5−
Ji E T Eの正味増減量によって決定される。
Ji E T Eの正味増減量によって決定される。
表1と■における最終列に本発明によるいくつつ)の代
表的化合物の5−リボキシジエネイスの50%抑制に必
要な濃度(5−LOX/I、。M)を示している。
表的化合物の5−リボキシジエネイスの50%抑制に必
要な濃度(5−LOX/I、。M)を示している。
本発明の治療用化合物は補乳動物に単独で又は製薬上ハ
容される担体と混合して投与できる。その割合は化合物
G溶解度と化学的性質、投与方式および標準治療法によ
つ一決定される。
容される担体と混合して投与できる。その割合は化合物
G溶解度と化学的性質、投与方式および標準治療法によ
つ一決定される。
医師は本治療剤の最適投薬量を決定するであろうし、れ
は投与形態および選んだ化合物によって、また治療す特
定患者によって変るであろう。医師cオ一般に化合物の
適−f&縫より実質的に少ない量で先づ治療を始めその
状況最良効果かえられるまで少しづつ投薬量を増づ−で
あろう治療投薬量は一般に1日当り0.1乃至100p
Ai又はそ以上であるが、神々ちがった投薬眼位でも投
与できるのある。
は投与形態および選んだ化合物によって、また治療す特
定患者によって変るであろう。医師cオ一般に化合物の
適−f&縫より実質的に少ない量で先づ治療を始めその
状況最良効果かえられるまで少しづつ投薬量を増づ−で
あろう治療投薬量は一般に1日当り0.1乃至100p
Ai又はそ以上であるが、神々ちがった投薬眼位でも投
与できるのある。
代 理 人 弁理士 川 瀬 良 治C
07C471527311−4H 49/76 7824−4 H
651017144−4H 65、/21 7144−4
H65/32 ’ 7144
−4H69’74 7055
−4 H79,357118−4H 87487118−4H 91166956−4H 91406956−48 93146956−4H 101426956−48 101446956−4H 103207375−□IH 119107731−4H 121757731−4H 143686667−4H 149326667−4H C07D 21330 713
8−4C213797138−4C 213807138−4C 213847138−4C 213857138−4C 215146675−4c 217166675−4c 309.12 7169−4
C■発 明 者 ニドパル・ランジャン・チャクラボル
チ アメリカ合衆国ニューヨーク州 オレンジバーブ・ミニットマン ・サークル51 手続補正書(方式) %式% 1事件の表示 昭和58年笥許願第225534号 2発明の名称 抗炎症性抗アレルギー性fヒ合物 3補正ケする者 事件との関、係 特許出願人 名称 ユーエスヴイー ファーマシューテイカルコー
ポレーション 5、補正の対象 ゛・J−[′
(1)願荀の特許出願人の欄および代理権ケ証する書面
(2)願書に添付の手書き明細岩 6補正の内容
07C471527311−4H 49/76 7824−4 H
651017144−4H 65、/21 7144−4
H65/32 ’ 7144
−4H69’74 7055
−4 H79,357118−4H 87487118−4H 91166956−4H 91406956−48 93146956−4H 101426956−48 101446956−4H 103207375−□IH 119107731−4H 121757731−4H 143686667−4H 149326667−4H C07D 21330 713
8−4C213797138−4C 213807138−4C 213847138−4C 213857138−4C 215146675−4c 217166675−4c 309.12 7169−4
C■発 明 者 ニドパル・ランジャン・チャクラボル
チ アメリカ合衆国ニューヨーク州 オレンジバーブ・ミニットマン ・サークル51 手続補正書(方式) %式% 1事件の表示 昭和58年笥許願第225534号 2発明の名称 抗炎症性抗アレルギー性fヒ合物 3補正ケする者 事件との関、係 特許出願人 名称 ユーエスヴイー ファーマシューテイカルコー
ポレーション 5、補正の対象 ゛・J−[′
(1)願荀の特許出願人の欄および代理権ケ証する書面
(2)願書に添付の手書き明細岩 6補正の内容
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 L 構造式: (式中R1とR2は各無関係に水素、アルキル、カルボ
キシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボキ
シアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバルコキシ
、アルカノイル、フォルミル、ニトリル、アミン、アミ
ノアルキル、アルキルアミノ、カルボクスアミド、ハロ
、トリハロメチル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニト
ロ、スルファミル、チオ、アルキルチオを衣わし又はR
IとR2がその結合している炭素原子と共にフェニル環
を形成し:ZはC又はNを衣わし:Xは−0−1−5−
1.NRい−C1i2Z、 、−CH−JJ−1−CH
=CH−1−C三C−1/C−0、−CH,ZCH2−
1−CB=CIi−又はZC=O−を表わし:Yは−C
BCI:b−1 CH=CIi−1C11CHR5又は
R3が1価のときは−CH(C(Rs)3)2−又はR
8がOのときは−C−CM2−を表わし;R3は0XO
H,ORいSH。 SR4、NH,HNR4又はN(R4)2を表わし、M
はO乃至10の整数を表わし;但しZlはOlS又はN
R4とし;R4はH1アルキル、ピラニル又はアリール
としかつR1はH1アルキル又はフルオロとする)で示
されることを特徴とする化合物およびその製薬上許容さ
れる塩。 2式: で示される特許請求の範囲第1項に記載の化合物および
その製薬上許容される塩。 a アルカノイルオキシ、カルボキシアルキル、カルバ
ルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、
アルコキシ、カルバルコキシ、アルカノイル又はアルキ
ルチオ基が61での炭素原子をもつ特許請求の範囲第1
項又は2項に記載の化合物。 屯 ハロおよびトリハロメチル中のハロ基がFXC13
,13r又はIである特許請求の範囲第1項又は2項に
記載の化合物。 & アリールカルボキシ、アリールオキシ、アロイルオ
キシおよびNR,中のアリール基がフェニル又はナフチ
ルである特許請求の範囲第1項又は2項に記載の化合物
。 fx R1とR7が無関係にH1カルボキシ、アルカ
ノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボキシアルキル、
カルバルコキシ、であり、又はR1とR2がその結合し
ている炭素原子と共にフェニル環を形成し;Xが−CI
i=CH1−C=C−又は−C1i2Zであり;YがC
Ii CH2又はCfl (C梶5人)2−であり;R
3がOH父はI−JNR4でありかつM3が1乃至5の
整数である特許請求の範囲第1項又は2項に記載の化合
物およびその製薬上許容される塩。 7、 R4がHl メチル、エチル、フロビル又はフェ
ニルである特許請求の範囲第1項又は2項に記載の化合
物。 & R1とR2が各無関係に水素又はアルカノイルオキ
シであり父はR1とR2がその結合している炭素原子と
共にフェニル環を形成し;XはCH2Xであり;Yがc
HcH2であり;R3がOH又は1iNR,であり;か
つMが2父は3であり;但し上記アルカノイルオキシ中
のアルキル基がメチルでありまたZがOである特許請求
の範囲第1項又は2項に記載の化合物および製薬上許容
される塩。 U ノブ−ルー1−3−(〔3−、(1〜ヒドロキノ−
・ギンルンフJ−ノギンJメチルノベンゾエイトである
特許請求の範囲第1JAに記載の化合物。 10、メチル−1−2−[〔3−(1−ヒドロキンヘキ
シル)フェノギシJメチルJベンゾエイトである特許請
求の範囲第1項に記載の化合物。 11、、 2−([−(1−ヒドロキシヘキシル)フェ
ノキシJメチルJピリジンである特許請求の範囲第1項
に記載の化合物。 12.2−[8−(1−ヒドロキシヘキシル)フェノキ
シ〕メチルjキノリンである特許請求の範囲第1項に記
載の化合物Bよびその製薬上許容される塩。 1B、活性成分として特許請求の範囲第1項から12項
までのいづれかに記載の化合物を含む治療用組成物。 14、(α)式■又は■においてX′とX“が−cH,
−ハロ、ハロ、OR,CJi20H,SH又はCIi、
、 S li でありX′とX″の性質が式Iをもつ
化合物への縮合i’C,−F3いてXを生成できる様な
ものである式■と■をもつ化合°吻の縮合;(b)
式■又は■においてX′とX〃0; −CIl=C1i
−1−CミCH又はハロでありx’ 、=x“の性質が
式Iをもつ化合物への縮合においてXを生成できる様な
ものである式■とnIをもつ化合物の縮合; (C) 式H(!: IIにおいてX′とX“が−C
Ho又は−NR2−でありX′とX″の性質が式Iをも
つ化合物への縮合においでXを生成できる様なものであ
る式■とflf ”cもつ化合物の縮合: (d) 式11とIIIにおいてX′とx”が−CO
OH又4iZH−’CありX′とX“の性質が式Iをも
つ化合物への縮合においてXを生成できる様なものであ
る式■とルをもつ化合物の縮合; (g) 式■と■【おいてX′とX“がH又はアシル
化基でありX′とX″の性質が式lをもつ化合物への縮
合【おいてXを生成できる様pものである式■と■をも
つ化合物の縮合; (イ)式IIとIII においてX′とX“が−NRJ
又は・・ロゲンでありX′とX“の性質が式Iをもつ化
合物への縮合においてXを生成できる様なものである式
■と■をもつ化合物の縮合: (g)置換基−Y(R3) CC112)y、CHs
を入れて式Iをもつ化合物とするため対応するビフェニ
ル化合物のアシル化又はアルキル化; 以上のうちの少なくも1操作を包含し力)つ任意にえら
れた福生成性生成物の塩、%に製薬上許容される塩を生
成し、また任意に知られた置換反応その他により置換基
R1とR2を入れる操作を含む特許請求の範囲第1項′
fJ)ら12項1でのいづれか1て記載の化合物の製法
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44587682A | 1982-12-01 | 1982-12-01 | |
US445876 | 1982-12-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59116241A true JPS59116241A (ja) | 1984-07-05 |
JPH0517210B2 JPH0517210B2 (ja) | 1993-03-08 |
Family
ID=23770544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58225534A Granted JPS59116241A (ja) | 1982-12-01 | 1983-12-01 | 抗炎症性抗アレルギ−性化合物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0110405B1 (ja) |
JP (1) | JPS59116241A (ja) |
KR (1) | KR840007711A (ja) |
AT (1) | ATE59377T1 (ja) |
AU (1) | AU566907B2 (ja) |
CA (1) | CA1258456A (ja) |
DE (1) | DE3382092D1 (ja) |
DK (1) | DK170094B1 (ja) |
ES (1) | ES8504128A1 (ja) |
FI (1) | FI834400A (ja) |
IE (1) | IE56702B1 (ja) |
IL (1) | IL70356A (ja) |
NO (1) | NO159165C (ja) |
NZ (1) | NZ206460A (ja) |
PH (1) | PH19560A (ja) |
ZA (1) | ZA838926B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4923881A (en) * | 1987-04-28 | 1990-05-08 | Fujisawa Phatmaceutical Co., Ltd. | Quinolyl methoxy compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
WO1992000964A1 (en) * | 1990-07-05 | 1992-01-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Amine derivative |
Families Citing this family (72)
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