JPS59116241A - 抗炎症性抗アレルギ−性化合物 - Google Patents

抗炎症性抗アレルギ−性化合物

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JPS59116241A
JPS59116241A JP58225534A JP22553483A JPS59116241A JP S59116241 A JPS59116241 A JP S59116241A JP 58225534 A JP58225534 A JP 58225534A JP 22553483 A JP22553483 A JP 22553483A JP S59116241 A JPS59116241 A JP S59116241A
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methyl
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halo
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は両１直ある医薬活性をもつ新規化学化合物ｒこ
関する。特に本発明は式： （式中Ｒ５とＲ２は各無関係に水素、アルキル、カルボ
キシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボキ
シアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバルコキシ
、アルカノイル、フォルミル、二：・リル、アミノ、ア
ミノアルキル、アルキルアミノ、カルボクスアミド、７
１０、トリフ１０メチル、ヒドロキシ、アリールオキシ
、ニトロ、スルファミル、チオ、アルキルチオを表わし
父は１１！１　とＲ２がその結合している炭素原子と共
にフェニル環を形成し；ＺはＣ又（まＮを表わし；Ｘは
一〇−１−Ｓ−、ンＮＲ，、−ＣＨ２Ｘ、−１−ＣＩｉ
＝Ｎ−１−Ｃ１１＝ＣＩｉ−１−Ｃ三Ｃ−、ンＣ＝Ｏ。
Ｃｆ１２Ｚ　Ｃｌ１２−１−ＣＨ＝ＣＨ−又はＺＣ−０
”；４１−表わし：Ｙは−ＣＨＣｌ１２−１−Ｃ１ｉ＝
ＣＨ−１−ＣＩｉＣＨＲ，又はＲ３が１価の時は−ＣＨ
（Ｃ（Ｅｓ　）３　）２−父はＲ３がＯである時は−Ｃ
−Ｃｌ−１２−を表わし；Ｒ３はＯ，ＯＨ，ＯＲ４，Ｓ
Ｈ。
ＳＲ，、Ｎ１１ＸＨＮＲ４又はＮ（Ｒ４）２を表わし；
Ｍは０乃至１０の整数を表わし；但し上記Ｚ、はＯ，Ｓ
又はＮＲ。
とし；Ｒ４はＨ１アルキル、ピラニル又はアリール表シ
カつ心はＨ１アルキル又はフルオロとする）をもち抗炎
症性、抗アレルギー性活性をもつ新規のりボキシジエ不
イス（ｔ↑ｐｏｚｙｇｅｎαｓｅ）抑制化合物ぢよびそ
の製薬上許容される塩Ｖこ関する。
アルキルカルボキン、カルボキシアルキル、アルキルカ
ルボキシアルキル、アルキルアミン、アミノアルキル、
アルコキシ、カルバルコキシ、アルキルカルバルコキシ
、アルカノイル、アルキルチオ、ＮＲ４およびＣＲ１中
のアルキルは炭素原子１乃至６をもち直鎖又は分岐鎖構
造でもよい。これらの基にはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソア
ミル、ヘキシル、ビニル、アルキル、フロにニル、エチ
ニル、等がある。
ハロおよびトリノ・コメチル中のノ・口塞はＦ、　Ｃ１
ｌ、　Ｂｒ又はＩを含む。
アリール、アリールカルボキシおよびアリールオキシ中
のアリール基はフェニル又はナフチルである。
好捷しい化合物はＲ１とＲ２が各無関係にアルキルカル
ボキシであ伽す又はＲ４とＲ２が芳香族環を形成し、ア
ルキルカルボキシ中のアルキル基がメチルであり、Ｂが
Ｃ又はＮであり、ＸがＣＨ２Ｘ””Ｃあり、Ｚ　がＯｆ
あり、Ｙ　カＣＨＣｌ−１゜であり、Ｒ８がＯＨ又はＨ
ＮＲ４でありかつＭが２又は３の整数である様な化合物
である。
本発明の化合物は次に示す例の俤に棟々の合成法で製造
できる： Ｌ式ＩＩ： （Ｘ′は−ＣＨ２−ハロ、ハロ、０ＨＸＣＨ，、ＯＲ，
ＳＲ，又はＣＨ２８Ｈを表わす）をもつ化合物と式１■
：（Ｘ″は−Ｃ１１２ハロ、ハロ、０１１ＸＣ１ｉ２０
ＨＸＳＪｉ又はＣＨ２５Ｈを表わす）をもつ化合物から
Ｘ′とＸ′／を消去しあとに残基Ｘが残る縮合。この縮
合反応は矧られており、例えば−ＣＨ２−ハロと一〇Ｈ
の間に３こりハロゲン化水素の消去とえられる生成物の
２ｊ’Ｊ間の−ＣＨ２０−架橋基の形成きなる。−ＣＨ
２−−・ローの代りに単にハロゲンを置換すればジノエ
ニルエーテル構造（この場合Ｘは一〇−である）となる
。Ｃの反応はウルマンエーテル合成法として知られてい
る。同様の硫酸中間体の置換は上記化合物のいおう同族
体となる（この場合Ｘは−８−又は−ＣＨ２Ｓ−）。
この合成法の変法はハロゲン含有置換基の代りにグリニ
ヤール試薬を用いる。
Ｈ １ ２Ｘが不飽和ヒドロカルビル（−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ−＝
Ｃ−）である時は式ｎ（但しＸ′はビニル又はアセチレ
ニルとする）をもつ化合物は弐■（但しＸ″はハロゲン
とする）をもつ化合物と活性金属（Ｈａ、Ｌｉ＠）の存
在において縮合てせる。またＸ′とＸ“は交換できる、
即ちＸ′がハロゲンで、Ｘ“が不飽和ヒドロカルビル基
でもよい。
＆　Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である時はＸ′とＸ“は−ＣＩｉ
ＯとＮｌｉ、でもよく、アニル形成は最終生成物の製造
きなる。
４、　　Ｘカメアミド父はエステル結合、即ち−ｃｏｚ
−−ｃある時はもちろん正式エステル又はアミド形成法
によってＸ′とＸ“は式ｎ又は式１ｆ［いづれかの上の
−ＣＯＯＨおよびＺｌｉである。
５、　　Ｘがカルボニル、即ちＣ＝Ｃである時は正式ケ
トン生成反応、例えばフリーデル−クラ７）反応によっ
て、又は別にＸが−Ｃ１ｉＯＨ−である化合物の酸化に
よってＸ′とＸ″は式１１又はｍのいづれかの上のＨと
アンル化基である。
６、Ｘカ５−ＮＲ４ｆ含むときは正式ジフェニルアミン
生成法は式１１又はｍいづれかのＸ′又はＸ′′７′Ｊ
ｓ−ＮＲｄｉ−である化合物と式１１又は■においてＸ
′又はＸ′′がハロゲンである化合物との反応である。
はアシル化縮合反応を使っで式Ｉｖ： をもつ化合物に加えることができる、例えば酸ことがで
き、それからＲ３が０以外のものである化合物が知られ
た反応、例えばリチウムアルミニウム水素化物および同
様の還元剤を用いてカルボニル酸素を−□Ｈとする還元
により製造できる。
置換基Ｒ１とＲ２は上記合成法の出発中間体中に宮まれ
ることができ、又は別に式Ｉに３いてＲ６および（又は
）Ｒ，が水素である出発化合物を使って適当な置換反応
によって加えることができる。
上記反応はこの技術分野のクク識ある者に知られた正統
的有機反応を用いて行Ｐわれる。もちろん存在する反応
性基は競合反応又は第２次反応を防ぐため知られた方法
で保護されるとよい。
上記反応は室温から反応混合物の還流温度迄の温度にお
いで反応性出発物質の有機溶媒中で行なわれる。・・ロ
ゲン化水素が生成する縮合反応中に反応促進のため・・
ロゲン化水素受体、即ち普通有機アミンの様な塩基性化
合物を入れておく。フリーデル−クラフト触媒が使われ
る反応１’ｌいて」盆化アルミニウム又は塩化亜鉛が一
般に便利である。
最終生成物は反応混合物から回収された後この分野で認
められた方法、例えば管クロマトグラフ法によって精製
でれる。
本発明は次の実施例によって更に例証されるであろう。
この実施例は例証のためのもので本発明を限定すると考
えるべきではＩＳい。
実施例ＩＡ Ａ’２人口、滴下ろ−と、還流コンデンサーおよび水ジ
ャケット付き浸漬光分解容器に４塩化炭１ｅと２−メチ
ルトルエイト（プアルツとバラエルＭ２９２００）１２
７．９（０，８４７モル）を入れた。４塩化炭素４００
α中例臭素４３．５酎（０，８４９モル）の溶液を滴下
ろ−とに加えた。
溶液を加熱還流させた抜液を６００ワツト白熱灯で照射
しながら臭素溶液をしづかに加えた。臭素溶液添加完了
後打を消し液を冷却した。減圧して４塩化炭素を除去し
えた油をジエチルエーテルとヘキサン浴ｉ（１：１）２
５０１１から晶出させた。固体を集めてヘキサンで洗い
生成物１１９ｇ（６１％）をえた。
適当する出発物質を使い上と同様な方法で矢の化合物を
製造した： メチル−３−ブロモメチルベンゾエイト、メチル−４−
ブロモメチルベンゾエイトおよびメチル−３−ブロモメ
チルフェニルアセチイト。
Ｎ２人口、還流コンデンサー、撹拌機お１よび５００ｄ
滴下る−と付き乾燥１ｐ８ツ首フラスコにマグネシウム
２４．３１１．０モル）と無水エーテル５ｏｒＩＬｌを
加えた。これに１＝ブロモブタン（アルド１ノッヒ２３
．９８８−７）１５ｇ（０，１１モル）とよう素１結晶
をカロえた。滴下るーとに１−ブロモブタン１２２．！
？（０，ｓ９モル）、ＪＩ−水エーテル１００Ｍを入れ
た。反応フラスコの内容物が還流し初めだ後フラスコを
氷水浴で冷却ししづかな還流を保つ様な速度で１−ブロ
モブタン溶液を加えた。添加完了後反応混合物を０．５
時間還流させた後氷水浴でｏ′ｃに冷却した。滴下る一
トｐで３−ヒドロキシベンズアルデヒド（アルドリソヒ
Ｈ１，９８０−８）　ｓ　８−ｏｅ　（０，３］、　１
１モルと無水エーテル２５０ｍ１を入れた。このスラリ
を１時間にわたり加えた。
添加後反応混合物を室温として一夜放置した。反応混合
物を５％ＭＣＩ水溶液９００＋ｎ／で中和した。反応混
合物を酢酸エチル２Ｘ５００１ｄで抽出し有機抽出物を
併せ、１ｐ（Ｄ水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再晶出させ
て１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−″″！？！？
ンタノール１２０−１２２℃）４４．０．１９（７９％
）をえた。
適当な出発物質と試薬を使って上記の方法によって次の
化合物そえた： １−（８−ヒドロキシフェニル）−１−ヘキサノール、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ヘキサノール、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ヘプテン、１−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヘキセンおよびフェ
ニル−３−４１−（ヒドロキシ）−一キシルＪベンジル
ニーデル。
１ｅ３ツＩｓ−丸底フラスコにメチル０−ブロモメチル
ベンゾエイト４５．２　ｇ（０，１９７モル）、１−（
３−ヒドロキシフェニル）−１−インタノール８５．５
　ｇ（０，１９７モル叉よう化ナトリウム８．０ｇ（０
，０２０モル）、炭酸セシウム６４．３ｇ（０，１９８
−ａ−ル）：Ｒ３Ｊ：びアセト７５ｔ）ＯＩＩＩＡを＋
ｒｏえた。Ｃのスラリを３．５日間還流させた。次いで
反応混合物を冷却し、吸引濾過して固体を除去し減圧の
もとて溶媒を除いた。えた油を１０％ＨＣＩ！水溶液と
酢酸エチル間に配分した。有機抽出液を水２ＱＱｍＡで
洗い、無水硫酸す）　ＩＪウム上をと３し乾かし濃縮し
て油６５．２ｇをえた。シリカゲルクロマトグラフ法Ｖ
こよりヘキザンークロロホルム（１：２）を溶雅液とし
て生成油５４．７　ｇ（８５％）そえ／こ。
適当する出発物質と試薬を用いて上記さ同様の方法によ
って次の化合物を製造し／こ： メチル−３−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノ
キシＪメチルＪベンゾエイト、 メチル−２−［Ｃ３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェ
ノキシＪメチル〕ベンゾエイト、 メチル−４−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノ
キシ〕メチル〕ベンゾエイト、 メチル−３−［２−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノ
キシ」メチル〕ベンゾエイト、 メチル−３−［３−（ｌ−ヒドロキシヘキシル）フェノ
キシＪメチル」フェニルアセチイト、８−［３−（１−
ヒドロキシヘキシル）フェノキシＪメチルＪベンゾニト
リル、 メチル−２−Ｃ４，−［Ｃ８−（１−ヒドロキシヘキシ
ル）フェノキシ〕メチルＪフェノキシＪアセチイト、ベ
ンジル−３−〔１−（ヒドロキシル〕ヘキシル〕フェニ
ルエーテル、 メチル−３−［［３−（１−メチル−１−へキセニル）
フェノキシ」メチルＪベンゾエイト、 メチル−８−（（４−（１−へキセニル）フェノキシＪ
メチルＪベンゾエイト、 ６−［８−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシＪメ
チル］ピコリニルニトリル、および フェニル−３−シアノベンジルエーテル。
実施例２ ２−Ｃｌ：８−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシ
」メチル〕安息香酸 メタノール５０α中にメチル−２−［３−（１−ヒドロ
キシヘキシル）フェノキシコメチルＪベンゾエイト１．
０Ｉの溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で
１時間撹拌した。混合物をエチルエーテルで洗い、５％
塩酸液で酸性とした後クロロホルムで抽出した。抽出液
をＭｇＳＯ３で乾燥し濃縮して固体Ｑ７ｇ（収率７３％
）をえた。融点７６−８０℃。
適当する出発物質を使って上記の方法により次の化合物
を製造しだ： ８−０８−（１−ヒドロキシフェニル）フェノキシ〕メ
チル〕安息香酸、 ２−（（８−（１−ｉ＝ドロキシヘキシル）フェノキシ
〕メチルコ安息香酸、融点７６−８０℃、２−［［−（
１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシ）メチルＪ−７７
′：息香酸、融点１１５−１１５．５℃、４−　ｒ　Ｃ
３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシＪメチルＪ
安息香酸、融点１０５−１０６℃、８−　［ｒ　３−　
（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシ〕メチル〕フェ
ニル酢酸、オよび ６−［［３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシＪ
メチルＪピコリン酸、融点１１１−１１３℃。
実施例３ ピリジン中メチル−８−（（３−（１−ヒドロキシヘキ
シル）フェノキシ〕メチルＪベンゾエイ）１．７ｇの０
℃溶液に無水酢酸２−’１ｍｌを加えた。反応混合物を
室温で４日間撹拌し、溶媒を真空除去しえた油をシリカ
ゲル上ＨＰＬＣによって稍製しヘキサン−酢酸エチル（
９：１）で溶離し生成物１．１ｇ（収率５７チ）をえた
。
エチルエーテル中水素化ナトリウム（１５ｇの脱脂懸濁
液に０℃においてエーテル中にメチル−３−（［−（１
−ヒドロキシヘキシル）フェノキシ〕メチル〕ベンゾエ
イト１．７ｇの液を加えた。混合物を呈７晶としよう化
メチル０６ｍＰ、を７１０えた後室温において３日間撹
拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加
えエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を水洗しＭｙ
　ＳＯ４を用いて乾かし濃縮して油をえた。油をシリカ
ゲル上ＨＰＬＣ法を用いて精製し酢酸エチル−ヘキサン
（９°１）で溶離した。
ソー２−イルオキシ」へキシルＪフェノキシ」メチル」
ベンゾエイト メチル−３−４（ａ−（１−ヒドロキシヘキシル）フェ
ノキシＪメチル〕ベンゾエイト２．２，９．ジヒドロピ
ラン２．３αおよびエチルエーテルの混合液にパラ−ト
ルエンスルホン酸の接触量を加え、室温において４日間
撹拌した。
エチルエーテルを真空除去しえた油をシリカゲル上ＨＰ
ＬＣにより精製し酢酸エチル−ヘキサン（７：９８）で
溶離して生成物１．８．９（収率６７％）をえた。
適当する出発物質を用いて上記と同じ方法によってメチ
ル−２−［（８−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）−２ンチル〕フエノキシ」メチル」
ベンゾエイトを製造した。
実施例６ ルベンゼンメタノール エチルエーテル１００α中にリチウムアルミニウム水素
化物１０ｇの懸濁液に０℃においてエチルエーテル１０
０α中ニメチル−４４（８−（ｘ−ヒドロキシヘキシル
）フェノキシ」メチルＪベンゾエイト８．２ｊｊの液を
滴加した。
反応混合物に順次に水１ｍ、１５％水酸化ナトリウム液
１αおよび水３−をカロえた。混合物を濾過しエチルエ
ーテルを真空除去して生成物１．９ｇ（収率６５％）を
えた。
ＴＨＦ中に８−（［８−（１−ヒドロキシヘキシル）フ
ェノキシＪメチルＪベンゾニトリル１０．Ｏｇの溶液に
ジイソブチルアルミニウム水素化物１５！ｑを〃口え混
合物を一夜還流させた。これにメタノール１０．２ｗＬ
ｌと次に水５．７１ｄｉしづかに加え混合物を濾過し涙
液を濃縮して油をえた。油をクロロホルムにさかし５％
塩酸液で４回洗った。Ｍ２ＳＯ４を用いて乾かし濃縮し
て油ａ、ｏ、ｙ（収率３０％）をえた。
適当する出発物質を用いて上記と同じ方法によって中間
体フェニル−３−フオルミルベンジルエーテルヲｆｆｎ
　１，７’ｃ。
−Ｊ、÷流側８ エチルエーテル中にリチウムアルミニウム水素化物１．
ＯＩの懸濁液にエチルエーテル中に１（（８−（１−ヒ
ドロキシヘキシル）フェノキシタメチル」ベンゾニトリ
ル３．０ｇの溶液を滴加した。室温において２時間撹拌
後反応混合物に水１ｍ、１５％水酸化ナトリウム液１彪
および水３配を順次加えた。混合物を濾過し涙液にエー
テル性塩酸を加えると沈澱が生じた。沈澱を濾過乾燥し
て固体２．２　、Ｖ実施例９ ８−［８−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシＪメ
チル〕ベンゾニトリル５．Ｏｇ、３Ｑ％過酸化水素５．
６＋ｍ。
エタノール９ｍＡおよび６Ｎ水酸化ナトリウム液０．７
Ｍの混合物を室温において１時間撹拌した。仄いて５０
℃に３時間加熱し液を５％塩酸水溶液で中和しクロロホ
ルムで抽出した。有機抽出液をＭｙＳＯ，を用いて乾燥
し濃縮してえた固体を酢酸エチルから晶出させて固体３
．４ｇ（収率６３％）全えた。融点９７−９８℃。
塩化メチレン２００ｍＡ中にビリジニウムクロロクロメ
イ）３２．３＆の懸濁液に塩化メチレン２５α中にベン
ジル−３−〔１−ヒドロキシル）ヘキシル〕フェニルエ
ーテル２８．４　、！ｉ＋の溶液を加え室温において１
．５時間撹拌した。過剰の塩化メチレンを傾瀉しえた黒
色固体をエチルエーテルと４回すりつぶした。有機抽出
液を併せフルオロシル上精製しエチルエーテルで溶離し
て生成物２７．５　＆　（収率９８％）をえた。
塩化ピコリル塩酸塩８．３　Ｅｌ　（アルドリッヒ１６
．２７０−１）、１−（３−ヒドロキシフェニル）−１
−ヘキサノール８，９．！ｉ’、炭酸セシウム１６．８
５’、よう化セシウム微量およびアセトンの懸濁液を４
０時間還流させた。反応混合物をセライトとシリカゲル
層をとおして濾過し溶媒を真空除去した。えた油をエチ
ルエーテルにとかしセライトとシリカゲル層をとおして
涙しエーテル性塩酸を加えた。えた白色沈澱を濾過し、
エチルエーテルで洗い、乾かして固体４．１（収率６６
％）をえた。融点１６４−１６５℃。
適当する出発物質と試薬を用いて上と同じ方法によって
次の化合物を製造した： ３−［（８−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシコ
メチル〕ピリジン塩酸塩、融点１６２−１６８℃。
２−（［３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシ］
メチルＪキノｌＪ７塩酸塩、融点９０−９５℃。
４−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシＪメ
チルＪピリジン塩酸塩、融点１６０−１６５．５℃。
６−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキシＪメ
チル〕ピコリニルニトリル１．１ｇ、メタノール５０−
および炭酸セシウムの溶液を室温において一夜撹拌した
後ＱＩＡＩ’Ｗ酸で稀めた。３時間撹拌後メタノールを
真空除去しえた懸濁液をクロロホルムで抽出した。有機
抽出液をＭｙ　ＳＯ４上で乾かし濃縮して油７．６ｇ（
収率９４％）をえた。
ベンジル−８−（ヘキサノイル）フェニルエーテル２．
８チ、４０％メチルアミン水溶液１５ｒｒＬｌおよびメ
タノールの溶液を５％塩酸液でｐＨ６としほう水素化ナ
トリウムのメタノール性溶液を加え反応混合物を一夜撹
拌した。メタノールを真空除去しえた混合物を塩化メチ
レンで抽出しＭｙ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し濃縮して油をえ
た。
適当する出発物質を用いて上記の方法によって次の化合
物を製造した： ３−クロロベンンル−８−（１−（ｎ−ブチルアミノ）
ヘキシル」フェニルエーテルオヨヒ ２−トリフルオロメチル−３−［１−（＃、＃−ジメチ
ルアミノ）へキシルコフェニルエーテル。
Ｔ１１Ｆ１０ｒｎ！３中にリチウムアミドＱ３６．！ｉ
’とよう化メチル８．０２　ｊｊの還流する溶液にＴ１
１Ｆ１（Ｊｒｎｂ中にベンジル−３−（ヘキサノイル）
フェニルエーテル２．Ｏｊｊの溶液ヲしづかに力［１え
混合物を２時間還流加熱した。ＴＩＩＦを真空除去し残
渣を酢酸エチルにとかし水洗し塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ
３上で乾かし濃縮した。えた油をエーテルにとかし、こ
れをエチルエーテル中にリチウムアルミニウム水素化物
０６１ｇの懸濁液にしづかにカロえた。反応混合物を２
時間還流加熱後水０．１α、Ｉ　ＮＮａＯＨ０，８１１
１１，水０６１ａを順次加えた。
混合物を濾過しエチルエーテルを真空除去して望む油を
えた。
適当する出発物質と試薬を用いて上記の方法によって次
の化合物： ２．４−ジブロモベンジル−８−４１−（ヒドロキシル
）−２−（イソブチル）ヘキシル」フェニルエーテルお
よび４−フルオロベンジル−３−（１−（ヒドロキシル
）２−ジエチル）へブチルＪフェニルエーテルを製造し
た。
実施例２において製造したとおりのエチルエーテル１０
０ｍ１中のペンチルマグネシウム臭化物０．０８２モル
の溶液に０℃において塩化カドミウム８．０６　ｊｊを
少しづつ加えた。
ｉｔ％濁液を室温において一夜撹拌した。溶媒を蒸留し
トルエン３００ａを加え１時間還流後室温に冷した。こ
れにトルエン５ＱｍＪ中に３−カルボメトキシベンゾイ
ル塩化物４８ｙの溶液をしづかに加えた。反応混合物を
２時間還流後冷却し３％塩酸液を加えた。有機相を分離
し水相を酢酸エチルで抽出し、抽出液を併せＭグｓｏ４
上で乾燥濃縮して油をえた。油をエチルエーテルにとか
し、これをエチルエーテル中にリチウムアルミニウム水
層化物４ｏＪの懸濁液にしづかに力０えた。反応混合物
を２時間還流させた。反応混合物に水４　ａ６．　　Ｉ
　ＮＮａＯＨ１２ｍｌおよび水４酩を連続して加え混合
物を濾過しエチルエーテルを真空除去して望む油をえた
。
）・リルー３−（，１−ヒドロキシヘキシル）ペンジル
スルホネイト ヒＩ）ジン５０石中ニ３−　（１−ヒドロキシヘキシル
）ベンジルアルコール２０．８ｇの溶液にバラ−トルエ
ンスルホコル塩化物２０．１．！ｉ’を加え室温におい
て２日間撹拌した。
これに氷を加えエチルエーテルで２回抽出した。抽出液
を併せ５％塩酸液で４回洗い、塩溶液で洗いＭｙＳ　０
４上で乾燥後濃縮して油をえた。
トリル−３−（８−（１−ヒドロキシヘキシル）ペンジ
ルスルホイ・イト３．６ｇ、メチル−３−アミノベンゾ
エイト１．５ｇ、（ブアルツとバラエルＭ１０７２０）
、炭酸セシウム３６２ｇおよびアセトン２００已の混合
物を２日間還流させだ。これを涙過し濃縮し、えた油を
シリカゲル上で＃ｉ’ＬＣにより精製した。
１商当する出発物質と試桑を用いて上と同じ方法によっ
て次の化合物を製造しだ： エチル−２−［［３−（１−ヒドロキシブチル）アニリ
ニル］メチル〕ベンゾエイト、 イソプロピル−４−［［３−（１−ヒドロキシブチル）
アニリニル］メチル〕ベンゾエイト、 メチル−８−［［２−１−ヒドロキシヘキシル）アニリ
ニル〕メチル〕ベンゾエイト、 フェニル−８−［１−（ヒドロキシル）へキシルＪベン
ジルチオエーテル、 ３−メトキシフェニル−３−［１−（ヒドロキシル）ヘ
キシル〕ベンジルチオエーテル、 ４−ニトロフェニル−８−４１−（ヒドロキシル）ヘキ
シルｊベンジルチオエーテルおよび メチル−２−〔〔ａ−ｃｌ−ヒドロキシヘキシル）チオ
フェノキシコノチルＪベンゾエイト。
本発明の化合物はりボキシジエネイス生成を調節する効
力活性をもち、またそれ自体炎症状態および過敏症や喘
息の様なアレルギー反応の治療に効力がある。
哺乳動物のりボキシジエネイスは肺、小板および白細胞
に発見されている。これらはアラキドン酸をヒドロ被ル
オキシエイコサテトラエノイツク酸（ＨＰＥＴＥ）およ
びそれらの安定生成物ヒドロキシエイコサテトラエノイ
ツク酸＜１ＩＥｉ’Ｅ）に酸化できる酵素である。リボ
キシジエ不イスは端層化されるアラキドン酸中の位置に
よって分類される。小板はアラキドン酸′ｆ！：１２−
ＨＥＴＥに代謝転換するが、多形態核内血球は５と１５
のりボキシジエネイスをもつ。１２−１−ＩＥＴＥと５
，１２−ジｌｉ　Ｅ　Ｔ　Ｅは人間の好中球と丁オジン
好球に対する化学万策でありまた炎症プロセスを増大す
ると知られている。５−ＨＰＥＴＥは過敏症の遅反応性
物質（ＳＲ８−Ａ）の先駆物質として知られている。リ
ューコトライエンＢ、、ＣおよびＤの様な５ＩＩＳ科の
分子は効力ある気管支収縮剤とされている。ＣＮａｔｕ
ｒｅん４冬、４８４−４８６（１９８０）参照）次の工
程成績表はリボキシジエネイスの抑制剤検査のだめの試
験法として記述する。この抑制剤はりューコトライエン
スの生合成、喘息と炎症性病気治療に有用と信じられて
いる性質を調整できると１ｇしられている。
工程成績表 緩衝液中のねずみ好中球の懸濁液を（（ｊ−アラキドン
ｍ（ＡＡ）−１６よびカルシウムイオノフォール、４２
８１８７と３０℃において３分間培養した。反応を止め
るに２Ｍ＜えん酸を用いた。容管にＣ３Ｈ）−５−ＨＥ
ＴＥの微量とうベルｆ「シの５−ＪｉＥＴＥ■過剰を加
對−だ後混合物をクロロポルムーメクノールで抽出した
。有磯層を稀酸液で洗い少量をガラス管に移し乾乃１し
た。残渣を少量のクロロホルムにトかし、シリカゲルＴ
ＬＣ板上に試料の点をつくり、それを酢酸エチル−イソ
オクタン−水−酢酸溶媒系で発色させた。５−ｊｉＥＴ
Ｅｌオよう素によって見える様になり、切取ってシンチ
レーション計数器に入れた。抽出効率について調節後各
管中のＣ１４ＣＪ−５−ＪｉＥＴＥ社（ｐモル）を測定
した。緩衝液のみを入れた管（ブランク）の５−１１Ｅ
ＴＥのｐモルを緩衝液と細胞（対照）を入れた管の５−
１１ＥＴＥのｐモルのきら差引いて５−１１ＥＴＥの正
味ｐモルをえた。
この酵素の活性を調整する試験化合物の能力は生成５−
Ｊｉ　Ｅ　Ｔ　Ｅの正味増減量によって決定される。
表１と■における最終列に本発明によるいくつつ）の代
表的化合物の５−リボキシジエネイスの５０％抑制に必
要な濃度（５−ＬＯＸ／Ｉ、。Ｍ）を示している。
本発明の治療用化合物は補乳動物に単独で又は製薬上ハ
容される担体と混合して投与できる。その割合は化合物
Ｇ溶解度と化学的性質、投与方式および標準治療法によ
つ一決定される。
医師は本治療剤の最適投薬量を決定するであろうし、れ
は投与形態および選んだ化合物によって、また治療す特
定患者によって変るであろう。医師ｃオ一般に化合物の
適−ｆ＆縫より実質的に少ない量で先づ治療を始めその
状況最良効果かえられるまで少しづつ投薬量を増づ−で
あろう治療投薬量は一般に１日当り０．１乃至１００ｐ
Ａｉ又はそ以上であるが、神々ちがった投薬眼位でも投
与できるのある。
代　　理　　人　　弁理士　　　川　　瀬　良　　治Ｃ
０７Ｃ４７１５２７３１１−４Ｈ ４９／７６　　　　　　　　　　　　７８２４−４　Ｈ
６５１０１７１４４−４Ｈ ６５、／２１　　　　　　　　　　　　７１４４−４　
Ｈ６５／３２　　　’　　　　　　　　　　　７１４４
−４Ｈ６９’７４　　　　　　　　　　　　　７０５５
−４　Ｈ７９，３５７１１８−４Ｈ ８７４８７１１８−４Ｈ ９１１６６９５６−４Ｈ ９１４０６９５６−４８ ９３１４６９５６−４Ｈ １０１４２６９５６−４８ １０１４４６９５６−４Ｈ １０３２０７３７５−□ＩＨ １１９１０７７３１−４Ｈ １２１７５７７３１−４Ｈ １４３６８６６６７−４Ｈ １４９３２６６６７−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２１３３０　　　　　　　　　　　　７１３
８−４Ｃ２１３７９７１３８−４Ｃ ２１３８０７１３８−４Ｃ ２１３８４７１３８−４Ｃ ２１３８５７１３８−４Ｃ ２１５１４６６７５−４ｃ ２１７１６６６７５−４ｃ ３０９．１２　　　　　　　　　　　　７１６９−４　
Ｃ■発　明　者　ニドパル・ランジャン・チャクラボル
チ アメリカ合衆国ニューヨーク州 オレンジバーブ・ミニットマン ・サークル５１ 手続補正書（方式） ％式％ １事件の表示 昭和５８年笥許願第２２５５３４号 ２発明の名称 抗炎症性抗アレルギー性ｆヒ合物 ３補正ケする者 事件との関、係　　特許出願人 名称　　ユーエスヴイー　ファーマシューテイカルコー
ポレーション ５、補正の対象　　　　　　　　　　　　゛・Ｊ−［′
（１）願荀の特許出願人の欄および代理権ケ証する書面
（２）願書に添付の手書き明細岩 ６補正の内容

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　構造式： （式中Ｒ１とＲ２は各無関係に水素、アルキル、カルボ
    キシ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボキ
    シアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバルコキシ
    、アルカノイル、フォルミル、ニトリル、アミン、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノ、カルボクスアミド、ハロ
    、トリハロメチル、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニト
    ロ、スルファミル、チオ、アルキルチオを衣わし又はＲ
    ＩとＲ２がその結合している炭素原子と共にフェニル環
    を形成し：ＺはＣ又はＮを衣わし：Ｘは−０−１−５−
    １．ＮＲい−Ｃ１ｉ２Ｚ、　、−ＣＨ−ＪＪ−１−ＣＨ
    ＝ＣＨ−１−Ｃ三Ｃ−１／Ｃ−０、−ＣＨ，ＺＣＨ２−
    １−ＣＢ＝ＣＩｉ−又はＺＣ＝Ｏ−を表わし：Ｙは−Ｃ
    ＢＣＩ：ｂ−１　ＣＨ＝ＣＩｉ−１Ｃ１１ＣＨＲ５又は
    Ｒ３が１価のときは−ＣＨ（Ｃ（Ｒｓ）３）２−又はＲ
    ８がＯのときは−Ｃ−ＣＭ２−を表わし；Ｒ３は０ＸＯ
    Ｈ，ＯＲいＳＨ。 ＳＲ４、ＮＨ，ＨＮＲ４又はＮ（Ｒ４）２を表わし、Ｍ
    はＯ乃至１０の整数を表わし；但しＺｌはＯｌＳ又はＮ
    Ｒ４とし；Ｒ４はＨ１アルキル、ピラニル又はアリール
    としかつＲ１はＨ１アルキル又はフルオロとする）で示
    されることを特徴とする化合物およびその製薬上許容さ
    れる塩。 ２式： で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物および
    その製薬上許容される塩。 ａ　アルカノイルオキシ、カルボキシアルキル、カルバ
    ルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、
    アルコキシ、カルバルコキシ、アルカノイル又はアルキ
    ルチオ基が６１での炭素原子をもつ特許請求の範囲第１
    項又は２項に記載の化合物。 屯　ハロおよびトリハロメチル中のハロ基がＦＸＣ１３
    ，１３ｒ又はＩである特許請求の範囲第１項又は２項に
    記載の化合物。 ＆　アリールカルボキシ、アリールオキシ、アロイルオ
    キシおよびＮＲ，中のアリール基がフェニル又はナフチ
    ルである特許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合物
    。 ｆｘ　　Ｒ１とＲ７が無関係にＨ１カルボキシ、アルカ
    ノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボキシアルキル、
    カルバルコキシ、であり、又はＲ１とＲ２がその結合し
    ている炭素原子と共にフェニル環を形成し；Ｘが−ＣＩ
    ｉ＝ＣＨ１−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ１ｉ２Ｚであり；ＹがＣ
    Ｉｉ　ＣＨ２又はＣｆｌ　（Ｃ梶５人）２−であり；Ｒ
    ３がＯＨ父はＩ−ＪＮＲ４でありかつＭ３が１乃至５の
    整数である特許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合
    物およびその製薬上許容される塩。 ７、　Ｒ４がＨｌ　メチル、エチル、フロビル又はフェ
    ニルである特許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合
    物。 ＆　Ｒ１とＲ２が各無関係に水素又はアルカノイルオキ
    シであり父はＲ１とＲ２がその結合している炭素原子と
    共にフェニル環を形成し；ＸはＣＨ２Ｘであり；Ｙがｃ
    ＨｃＨ２であり；Ｒ３がＯＨ又は１ｉＮＲ，であり；か
    つＭが２父は３であり；但し上記アルカノイルオキシ中
    のアルキル基がメチルでありまたＺがＯである特許請求
    の範囲第１項又は２項に記載の化合物および製薬上許容
    される塩。 Ｕ　ノブ−ルー１−３−（〔３−、（１〜ヒドロキノ−
    ・ギンルンフＪ−ノギンＪメチルノベンゾエイトである
    特許請求の範囲第１ＪＡに記載の化合物。 １０、メチル−１−２−［〔３−（１−ヒドロキンヘキ
    シル）フェノギシＪメチルＪベンゾエイトである特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 １１、、　２−（［−（１−ヒドロキシヘキシル）フェ
    ノキシＪメチルＪピリジンである特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 １２．２−［８−（１−ヒドロキシヘキシル）フェノキ
    シ〕メチルｊキノリンである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物Ｂよびその製薬上許容される塩。 １Ｂ、活性成分として特許請求の範囲第１項から１２項
    までのいづれかに記載の化合物を含む治療用組成物。 １４、（α）式■又は■においてＸ′とＸ“が−ｃＨ，
    −ハロ、ハロ、ＯＲ，ＣＪｉ２０Ｈ，ＳＨ又はＣＩｉ、
    、　Ｓ　ｌｉ　　でありＸ′とＸ″の性質が式Ｉをもつ
    化合物への縮合ｉ’Ｃ，−Ｆ３いてＸを生成できる様な
    ものである式■と■をもつ化合°吻の縮合；（ｂ）　　
    式■又は■においてＸ′とＸ〃０；　−ＣＩｌ＝Ｃ１ｉ
    −１−ＣミＣＨ又はハロでありｘ’　、＝ｘ“の性質が
    式Ｉをもつ化合物への縮合においてＸを生成できる様な
    ものである式■とｎＩをもつ化合物の縮合； （Ｃ）　　式Ｈ（！：　ＩＩにおいてＸ′とＸ“が−Ｃ
    Ｈｏ又は−ＮＲ２−でありＸ′とＸ″の性質が式Ｉをも
    つ化合物への縮合においでＸを生成できる様なものであ
    る式■とｆｌｆ　”ｃもつ化合物の縮合： （ｄ）　　式１１とＩＩＩにおいてＸ′とｘ”が−ＣＯ
    ＯＨ又４ｉＺＨ−’ＣありＸ′とＸ“の性質が式Ｉをも
    つ化合物への縮合においてＸを生成できる様なものであ
    る式■とルをもつ化合物の縮合； （ｇ）　　式■と■【おいてＸ′とＸ“がＨ又はアシル
    化基でありＸ′とＸ″の性質が式ｌをもつ化合物への縮
    合【おいてＸを生成できる様ｐものである式■と■をも
    つ化合物の縮合； （イ）式ＩＩとＩＩＩ　においてＸ′とＸ“が−ＮＲＪ
    又は・・ロゲンでありＸ′とＸ“の性質が式Ｉをもつ化
    合物への縮合においてＸを生成できる様なものである式
    ■と■をもつ化合物の縮合： （ｇ）置換基−Ｙ（Ｒ３）　　ＣＣ１１２）ｙ、ＣＨｓ
    を入れて式Ｉをもつ化合物とするため対応するビフェニ
    ル化合物のアシル化又はアルキル化； 以上のうちの少なくも１操作を包含し力）つ任意にえら
    れた福生成性生成物の塩、％に製薬上許容される塩を生
    成し、また任意に知られた置換反応その他により置換基
    Ｒ１とＲ２を入れる操作を含む特許請求の範囲第１項′
    ｆＪ）ら１２項１でのいづれか１て記載の化合物の製法
    。
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