DE2455858A1 - Neue acyl-substituierte benzyl- und dibenzylaether und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue acyl-substituierte benzyl- und dibenzylaether und verfahren zu deren herstellung

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DE2455858A1
DE2455858A1 DE19742455858 DE2455858A DE2455858A1 DE 2455858 A1 DE2455858 A1 DE 2455858A1 DE 19742455858 DE19742455858 DE 19742455858 DE 2455858 A DE2455858 A DE 2455858A DE 2455858 A1 DE2455858 A1 DE 2455858A1
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William Joseph Houlihan
Jeffrey Nadelson
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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörraoh Postfach 2340 Humboldtstrasse 3
Case 600-6600
NACHGEREICHT
Neue Acy1-sübstituierte Benzyl- und Dibenzyläther und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Acyl-substituierte Benzyl- und Dibenzyläther der Formel I
C=O
,-C- CH.
3 T ~"3
5098 24/098
- 2 - 600-6600
worin R. und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor stehen, und R und R. gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und η für 0 oder 1 steht, mit der Massgabe, dass, falls R-. und R. gleichzeitig für Methyl stehen, R_ Wasserstoff und η 0 bedeuten, dann R1 eine andere Bedeutung als die einer Methoxygruppe in Stellung 4 besitzt, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II
II
worin R?, R_ und R. obige Bedeutung besitzen, und X für Brom oder Chlor steht, mit Verbindungen der Formel III,
III
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- 3 - 600-6600
worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht, und R. und η obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln mit Verbindüngen der Formel III erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem . aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, wobei das letztere bevorzugt wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 60° C, vorzugsweise von 20 bis 30° C, wobei die Reaktionsdauer 2-36 Stunden vorzugsweise 15-20 Stunden beträgt. Für die Umsetzung werden diejenigen Verbindungen der Formel II bevorzugt, worin X für Brom steht. ■
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV ■
IV C=O
R3-C-CH3
R4 '
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- 4 - 600-6600
worin R-, R- und R. obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels bromiert oder chloriert.
Die Bromierung oder Chlorierung von Verbindungen der Formel IV wird durch freie Radikale ausgelöst. Für die Bromierung und Chlorierung verwendet man zweckmässigerweise als Bromierungs- und Chlorierungsmittel insbesondere Brom, Chlor, N-Brom- oder N-Chlorphthalimid, N-Brom- oder N-Chloracetamid und N-Brom oder N-Chlorsuccinimid, wobei die letztgenannten bevorzugt werden. Die Reaktion wird ausgelöst durch freie Radikale, wie organische Peroxide, beispielsweise Benzoylperoxid, oder auch durch Bestrahlung mit Ultraviolett-Licht. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, und vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, zweckmässigerweise während 12-48 Stunden, vorzugsweise von 18-25 Stunden durchgeführt. In.einigen Fällen erhält man ein Gemisch von mono- und dihalogenierten Verbindungen, worauf man die monohalogenierten Verbindungen, falls erwünscht, abtrennt und mit Hilfe bekannter Mittel reinigt. Falls in Verbindungen der Formel IV R_ für eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, steht, kann diese Gruppe zu einem bestimmten Ausmass halogeniert werden. Dies erfolgt
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- S -■"'.' 600-6600
insbesondere, wenn sich diese Gruppe in Ortho-Stellung 2ur Methylgruppe befindet. Auf diese Weise gelangt man zu einem gemischten Reaktionsprodukt, das auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden muss. ■
Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die in dem obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverb.indungen hergestellt werden.
So können beispielsweise Verbindungen der Formel III erhalten werden, indem man ein entsprechendes Phenol oder, einen entsprechenden Benzylalkohol mit einer anorganischen Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, insbesondere Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, einem Alkalimetallalkoxid, beispielsweise Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kaliumäthoxid, oder einem Alkalimetal lhydrid, wie Kaliumhydrid, behandelt, wobei das letztgenannte bevorzugt wird. Die Verbindungen der Formel ΙΪΙ bilden sich dabei in situ und können so zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Wirkung aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine blutfettspiegelnde, insbesondere eine lipoproteinspiegelsenkende Wirkung, wie dies den Resultaten eines Tests entnommen werden kann,
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worin die Abnahme des Blutcholesterin- und Bluttriglyzeridspiegels bei männlichen Albino-Wistar-Ratten durch Einwirkung von Verbindungen der Formel I gemessen wird.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als blutfettspiegelsenkende Mittel, insbesondere als lipoproteinspiegelsenkende Mittel verwendet v/erden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I, worin η für 0 steht, soll zwischen 250 und 3000 mg .betragen, wobei diese .Menge zweckmässigerweise in kleineren Dosen von 62,5 bis 1500 mg 2-4 mal täglich oder'in Retardform verabreicht wird. Die täglich zu verabreichende Menge von Verbindungen der Formel I, worin η für 1 steht, soll zwischen 150 und 2500 mg betragen, wobei diese Menge zweckmässigerweise in kleineren Dosen von 37,5 bis 1250 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht wird.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit an sich üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, oder Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen Zusätzen in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R~ für Wasserstoff und/oder jeder der Substituenten R und R. für Methyl stehen. Falls R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, so steht dieser Substituent vorzugsweise in Stellung 4 des Phenylringes. Die insbesondere bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind das p-(4-Methylphenoxymethyl)-pivalophenon und p-(Benzyloxymethyl)-pivalophenon.
5 0 9.8 2U /0 98 A
- 7— ' 600-6600
Beispiel 1; p--iPhenoxymethyl)-pivalophenon
a) a~Brom-g~pivalOYltuluol
Zu einer Suspension von 28,5 g Magnesiumspänen in 150 ml Tetrahydrofuran, die sich in Stickstoffatmosphäre befindet, fügt man 10 ml 4-Bromtoluol, gelöst in 650 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Bei Zugabe der ersten Anteile der 4-Bromtoluollösung beginnt die Reaktion. Die verbleibenden Anteile der Bromtoluollösung werden danach tropfenweise zugefügt, mit einer Geschwindigkeit, die bewirkt, dass das System bei schwachem Sieden verbleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während weiterer 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die gebildete Grignard-Lösung wird tropfenweise zu einer kalten Lösung von 128 g Pivaloylchlorid in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur bei 0 bis -5° C verbleibt. Danach wird die Lösung während weiteren 11/2 Stunden bei 0Q C gerührt, und das Rühren danach bei Raumtemperatur während 18 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird anschliessend auf 0° C abgekühlt und durch Zugabe von 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die gebildeten Schichten werden getrennt und die organische Phase mit 200 ml Aether versetzt. Die organische Phase wird danach mit Wasser mit 100 ml 2N Chlorwasserstoff säure, 100 ml einer 10 %igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit 100 ml einer
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- 8 - 600-6600
gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend wird die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhält man das p-Pivaloyltoluol (Siedepunkt 80-84° C/0,7 mm, njT1 1,5108). Ein Gemisch von 156,3 g des erhaltenen p-Pivaloyltoluols wird danach zu einem Gemisch von 127,8 g N-Bromsuecinimid, 4g Benzoylperoxid und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff zugefügt, und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende OeI im Vakuum destilliert. Hierbei erhält man das cc-Brom-p-pivaloy!toluol vom Siedepunkt 124-132° C/0,7 mm, njT2 1,5546. (uampfphasenchromatographie: 3 6 % Monobrom- und 4 % Dibromverbindung)
Zu einer Suspension von 6,73 g Natriumhydrid (57 %ige Suspension in Mineralöl - 0,165 Mol) in 200 ml trockenem Dimethylacetamid fügt man tropfenweise 14,1 g Phenol gelöst in SO ml Dimethylacetamid zu, wobei die Temperatur unter 25° C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe wird das erhaltene Gemisch während 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wird eine Lösung von 38,3 g cc-Erom-p-pivaloyltoluol in 50 ml Dimethylacetamid tropfenweise bei Raumtemperatur
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zugefügt und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden dem Gemisch 10 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird anschliessend im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Aether und Wasser verteilt. Die Aetherschicht wird zweimal mit 200 ml einer 2N wässerigen Natriumhydroxidlösung, 1 mal mit Wasser und 1 mal mit wasseriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, entfärbt und vom Lösungsmittel durch Verdampfen befreit. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Petroläther vermischt. Das so erhaltene reine p-' (Phenoxymethyl) pivalophenon schmilzt bei 79,5 - 80° C.
Beispiel 2; · ·
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Äusgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen kann man zu folgenden Verbindungen der Formel I gelangen: ·
a) p-(Phenoxymethyl)-^-chlor-pivalophenon,
b) p-(Phenoxymethyl)-2-methoxy-pivalophenon,
c) p-(Phenoxymethyl)-3-methyl-pivalophenon,
d) p-(4-Chlorphenoxymethyl)-pivalophenon vom Smp. 55-57° C,
e) p-(3-Chlorphenöxymethyl)-pivalophenon, „
f) p-(4-Methylphenoxymethyl)-pivalophenon vom Smp. 39-42° C,
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- 10 - 600-6600
g) ρ-(benzyloxymethyl)pivalophenon vom Smp. 39,5-40,5° C,
h) p-(Benzyloxymethyl)-2-chlor-pivalophenon,
i) p-(Benzyloxymethyl)-2-methoxy-pivalophenon,
j) p-(Benzyloxymethyl)-3-methy1-pivalophenon,
k) p-(4-Chlorbenzyloxymethy1)-pivalophenon,
1) p-(4-Methoxybenzyloxymethy1)-pivalophenon und
m) p~(4-Methylbenzyloxymethy1)-pivalophenon.
S09824/0984

Claims (1)

- 11 - , 600-6600 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer Acyl-substituierter Benzyl- und Dibenzyläther der Formel I
worin R und R gleich oder verschieden sind, und jeweils für Wasserstoff, eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor stehen, und R und R. gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und η für 0 oder 1 steht, mit der Massgabe, dass, falls R_ und R.
bedeuten, dann R eine andere Bedeutung als die einer
gleichzeitig für Methyl stehen, R_ Wasserstoff und η 0
509 82 4/0 98k
600-6600
Me tli oxy gruppe in Stellung 4 besitzt, dadurch zeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
CH0
I 2 X T Ί1 R3 I
C-O
I
~ C "*
I CII R4
II ,
worin iL·, R-, und R obige Bedeutung besitzen, und X für Brom oder Chlor steht, mit Verbindungen der Formel III,
III .,
(CH2'n
θ (
O M
worin M für Natrium, Kalium oder Lithium· steht, und r' und η obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
50982A/098A
600-6600 Deutschland
\£.■ / Neue Acy1-substituierte Benzyl- und Dibenzyläther • der Formel Χ
R«. —
worin R- und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen/ eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor' stehen, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und η für 0 oder 1 steht,-mit der Massgabe, dass, falls R3 und R. gleichzeitig für Methyl stehen, R Wasserstoff und η 0 bedeuten, dann R. eine andere Bedeutung als die einer Methoxygruppe in Stellung 4 besitzt.
3, Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
3700/ST/SE
509824/0 984
.SANDOZ-PATENiT-GMStJ
DE19742455858 1973-12-06 1974-11-26 Neue acyl-substituierte benzyl- und dibenzylaether und verfahren zu deren herstellung Pending DE2455858A1 (de)

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