NO744293L

NO744293L -

Info

Publication number: NO744293L
Application number: NO744293A
Authority: NO
Inventors: W J Houlihan; J Nadelson
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-12-06
Filing date: 1974-11-28
Publication date: 1975-06-30
Also published as: AU7608074A; DD114944A5; FR2253511A1; DE2455858A1; NL7415683A; GB1480950A; FR2253511B1; DK617174A; FI343574A7; IL46179A0; JPS5088038A; SE7414886L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for

fremstilling av nye acyl-substituerte benzyl- og dibenzyletere med formel I

hvori R 1 og R_ er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for hydrogen, en rettkjedet alkylgruppe med 1-4

karbonatomer, en rettkjedet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer,

fluor eller klor, og og R^ er like eller forskjellige og betyr i det enkelte tilfelle en alkylgruppe med ett eller to karbonatomer,

og n står for 0 eller 1, medcfen betingelse at hvis R3og, R4 samtidig står for metyl, R2betyr hydrogen pg n betyr 0, har R1

en annen betydning enn betydningen av en metoksygruppei4-stillingen.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

hvori R^/R3og R^har den ovennevnte betydning og X står for klor eller brom, omsettes med forbindelser med formel III

hvori M står for natrium, kalium eller litium og R1og n har den ovennevnte betydning.

Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III skjer hensiktsmessig i et inéct organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, dimetylformamid eller dimetylacetamid, idet det siste foretrekkes.. Omsetningen skjer foretrukket ved temperaturer fra 0 til 60°C, foretrukket fra 20 til 30°G, idet reaksjonsvarigheten utgjor 2 til 36 timer og fortrinnsvis 15 til 20 timer. For omsetningen foretrekkes forbindelser med formel II hvori X står for brom.

De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.

De ved den ovenstående fremgangsmåte som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel II kan fremstilles ved at

hvori , R3og R. har den ovennevnte betydning, i nærvær av et

organisk løsningsmiddel bromeres eller kloreres ved omsetning med N et bromerings- eller kloreringsmiddel.

Bromeringen eller kloreringen av forbindelsene med formel IV utloses ved hjelp av fri radikaler. For bromeringen og kloreringen anvender man hensiktsmessig som bromerings- og kloreringsmiddel spesielt brom, klor, N-brom- eller N-klorftalimid/N-brom- eller N-kloracetamid og N-brom eller N-klorsuccimimid, idet det de sistnevnte foretrekkes. Reaksjonen utloses ved hjelp av fri radikale: som organiske per<p>ksyder, f.eks. benzoylperoksyd, eller også ved bestråling med ultrafiolett lys. Egnede løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, og fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner som metylen-diklorid, kloroform eller karbon tetraklorid. Omsetningen gjennomføres foretrukket ved tilbakelops-temperaturen for reaksjonsblandingen, hensiktsmessig i lopet av 12 til 48 timer, foretrukket i lopet av 18 til 25 timer. I enkelte tilfeller erholdes en blanding av mono- og dihalogenerte forbindelse: hvoretter de monohalogenerte forbindelser, om så onskes, fraskilles og renses ved hjelp av kjente midler. Hvis i forbindelsene med formel IV R^ står for alkylgruppe, spesielt en metylgruppe, kan denm gruppe halogeneres i en viss utstrekning. Dette skjer spesielt når denne gruppe befinner seg i orto-stillingen til metylgruppen. På denne måte kommer man frem til et blandet reaksjonsprodukt som må skilles på i og for seg kjent måte.

De erholdte forbindelser med formel II kan isoleres og renses på

i og for seg kjent måte.

De ved den ovenstående fremgangsmåte som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formler III og IV er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjente utgangsforbindelser.

Således kan f.eks. forbindelser med formel III erholdes ved at

et tilsvarende fenol eller en tilsvarende.benzylalkohol behandles med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall hydroksyd, spesielt natrium hydroksyd eller kalium hydroksyd, et alkalimetall alkoksyd, f.eks. natriummmetoksyd, natrium etoksyd, eller kalium etoksyd, eller et alkalimetall hydrid som kalium hydrid, idet det sistnevnte foretrekkes. Forbindelsene med formel III dannes derved in situ og kan da anvendes for fremstilling av forbindelsene med formel I.

Forbindelsene med formel I utmerker seg ved gunstig

farmakodinamisk virkning. Spesielt har forbindelsene ned formel I

en blodfettsenkende, spesielt en lipoproteinsgeilsénkehde virkning, som dette kan sluttes fra resultatene av forsok, hvori senkningen av blodkolesterål- og blodtriglyseridspeilet i hann-albinovistar-rotter måles ved innvirkning.av forbindélsene med formel I.

Forbindelsene med formel I kan folgelig anveiides som blodfett-speilsenkende middel,- spesielt lipoproteinspeilsenkende middel.

Den daglig tilforte dose av forbindelsene med formel I hvori n står for 0, utgjor mellom 250 og 3000 mg, idet denne mengde hensiktsmessig tilfores i mindre doser på 62,5 til 1500 mg 2-4 ganger daglig eller i retardform. Den daglig tilforte dose av forbindelsene med formel I, hvori n står for 1, utgjor mellom 150 og.2500 mg,

idet denne mengde hensiktsmessig tilfores i mindre doser på 37,5 til 1250 mg 2-4 ganger daglig eller i retardform.

Forbindelsene med formel I kan tilfores sammen med i og for seg vanlige farmasoytiske fortynningsmidler eller bærerstofferbg

eventuelt andre tilsetninger i form av tabletter eller kapsler.

De forbindelser som foretrekkes er dem hvori står for

hydrogen og/eller hver av substituentene R^og R^står for metyl. Hvis R^har en annen betydning enn hydrogen, står denne substituent foretrukket i 4-stillingen av fenylringen.De spesielt foretrukne forbindelser er p-(4-metylfenoksymetyl)-pivalofenon og p-(benzyloksymetyl) -pivalofenon.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av de folgende eksempelvise og foretrukne utforelsesformer.

Eksempel 1: p-(fenoksymetyl)-pivalofenon.

■§l_a=brom=p=pivalgyltgluen_

■Til en suspensjon av 28,5 g magnesiumspon i 150 ml tetrahydrofuran, som befinner seg under nitrogenatmosfære, tilsettes 10 ml

4-bromtoluen lost i 600 ml torr tetrahydrofuran. Ved tilsetning av de forste porsjoner av 4-bromtoluen-16sningen begynner reaksjonen. De resterende prosjoner av bromtoluen-losningen tilsettes deretter dråpevis ved en hastighet som bevirker at systemet holdes ved svak koking. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen i lopet av ytterligere 1% time til koking. Den dannedéogrignard^losning tilsettes dråpevis til en kald losning.av 128 g pivaloylklorid i 500 ml torr tetrahydrofuran med en slik hastighet at temperaturen forblir ved 0 til -5°C. Deretter omrores losningen videre i 1^ time ved 0°C og omroringen fortsettes deretter ved romtemperatur i 18 timer.. Blandingen avkjoles deretter til 0°C og hydrolyseres ved tilsetning av 100 ml 2N saltsyre. De dannede skikt separeres og den organiske fase tilsettes 200 ml eter. Den organsike fase vaskes deretter med vann med 100 ml 2N saltsyre, 100 ml av en 10% vandig natriumbikarbonat-losning og tilslutt 100 ml av en mettet vandig natriumklorid-losning. Deretter torres den organiske losning over vandfritt- natriumsulfat, filtreres og losningsmidlet befris i vakuum for løsningsmiddel. Herved erholdes p-pivaloyltoluen ( kokepunkt 80-84 C/0,7 mm,n 1,5108). En blanding av

D

156,' 3 g av det erholdte p-pivaloyltoluen tilsettes deretter til en blanding av 127,8 g N-bromsuccinimid, 4 g benzoylperoksyd og 150 ml karbontetraklorid og den erholdte blanding oppvarmes i 18 timer til koking. Deretter avkjoles blandingen og det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med karbontetraklorid. Filtratet befris i vakuum for løsningsmiddel og den tilbakeblivende olje destilleres i vakuum. Herved erholdes a-brom-p-pivaloyltoluen med kokepunkt 124-132 C (0, 1 7 ram n^1,5546. (Dampfasekromatogra-fering: 96% monobrom- og 4% dibrom-forbindelse) .

b) P-^fenoksymetyl)_-pivalofenon

Til en suspensjon av 6,73 g natriumhydrid (57% suspensjon i mineral-olje - 0,165 mol) i 200 ml tort dimetylacetamid tilsettes dråpevis 14,1 g fenol lost i 50 ml dimetylacetamid, idet temperaturen • holdes under 25°C. Etter avsluttet tilsetning omrores den erholdte blandingi 1^ time ved romtemperatur..Blandingen tilsettes dråpevis en losning 38,3 g cc-bromid-p-pivaloyltoluen i 50 ml dimetylacetamid ved romtemperatur og den erholdte blanding omrores i 18 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes blandingen 10 ml metanol. Blandingen inndampes deretter i vakuum og den erholdte rest fordeles mellom eter og vann. Eter skiktet vaskes to ganger med 200 ml av en 2N vandig natriumhydroksydlosning,

en gang med vann og en gang med vandig koksaltlosning. De organiske skikt forenes og torres over vannfritt magnesiumsulfat avfarges og befris for løsningsmiddel ved avdamping. Den erholdte faste rest blandes med petroleter. Det således erholdte rene

p-(fenoksymetyl)-pivalofenon smelter ved 79,5 - 80°C.

Eksempel 2:

Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte og tilsvarende utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder kan folgende forbindelser med formel I fremstillest:

a) p-(fenoksymetyl)-2-klor-pivalofenon,

b) p-(fenoksymetyl)-2-metoksy-pivalofenon,

c) p-(fenoksymetyl)-3-metyl-pivalofenon,

d) p-(4-klorfenoksymetyl)-pivalofenon, smeltepunkt 55-57°C,

e) p-(3-klorfenoksymetyl)-pivalofenon,

f) p-(4-metylfenoksymetyl)-pivalofenon, smeltepunkt 39-42°C, g) p-(benzyloksymetyl)pivalofenon,smeltepunkt 39,5 - 40,5°C,

h) p-(benzyloksymetyl)-2-klor-pivalofenon,

i) p-(benzyloksymetyl)-2-metoksy-pivalofenon, v

j) p-(benzyloksymetyl)-3-metyl-pivalofenon,

k) p-(4-klorbenzyloksymetyl)-pivalofenon,

1) p-(4-metoksybenzyloksymetyl)-pivalofenon, og

m) p-(4-metylbenzyloksymetyl)-pivalofenon.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye acylsubstituerte benzyl- og dibenzyl-etere med formel I

hvori og R2er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for hydrogen, en rettkjedet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en rettkjedet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, fluor eller klor, og R^og R^er like eller forskjellige og betyr i det enkelte tilfelle en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, og n står for 0 eller 1, med den betingelse at hvis R3 eog ■ .- R4 samtidig står for metyl, R2betyr hydrogen og n betyr 0, har R^en annen betydning enn betydningen av en metoksy- gruppe i 4-stillingen,karakterisert„ved at hvori R2, R3og R^har den ovennevnte betydning og X står for brom eller klor, omsettes med forbindelser med formel III, hvori M står for natrium, kalium eller litium og R^og n har den ovennevnte betydning.