PT94373A - Processo de preparacao de compostos de acido alcanoico com substituintes fenilo e heteroariltio e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

71 102 SBC Case 14343—ClP 1

MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes do Invento

Foi mostrado que a "Substância de rsacção anafilática lenta" (3R3-A) é uma substância broncoconstritora altamente potente que é, principalmente, libertada pelos mastóeitos s basófilos no "desafio" antigénico. A SRS-A foi proposta como um mediador principal na asma humana. Em adição aos seus pronunciados ef ea.tos no tecido do «pulmão, a SRS-A também produz mudanças de permeabilidade na pele e pode estar envolvida nas reacções alérgicas cutâneas agudas. Além disso, a SRS-A mostrou efectuar depressão da contracção ventricular e potenciação dos efeitos cardiovasculares «da histamina. A descoberta dos leucotrienos que ocorrem naturalmente e da sua relação com a SRS-A tem reforçado o interesse na SRS-A e nos outros metabolifcos de araquidonato. As SRS-A «derivadas de ratinho, ratazana, cobaia e homem têm sido todas caracterizadas como misturas de leucotrieno-C4 CLTC4), leucotrisno-D4 (LTD4) e 1®ucotr i eno-E4 (LTE4), sendo representadas abaixo as suas f órmu1as sstr ut ur a i s»

Os leucotrienos são um grupo de icosanóides, formados a partir do metabolismo do ácido araquidónico via caminho da lipoxigenase. Estes «derivados de lípido proveem do LTA4 e são de dois tipos; (1) aqueles «que contêm uma cadeia lateral sulfido-péptido (LTC4, LTD4 e LTE4) e (2) aqueles que são não-peptídicos (LTB4). qs leuco tr ienos compreendem um grupo de substancias que ocorrem, naturalmente e que têm a possibilidade de contribuir, signif icativamente. para a patogênese «de uma variedade de desordens inflamatórias e isquémicas. 0 papel patofisiológico dos leucotrienos tem sido o foco de recentes estudos intensivos.

Como sumariado por Lsft, A. M.

Biochemical Pharmacolôov ?1 102 lS6 14343-CIP 1

«tif J 2, 123-127 (1986) quer os leucotrienos psptidicos quer »v»Dfrídieos exercem acçoes microcirculatórias, promovendo o nao^r - ^ i de fluido através da membrana endotelial capilar na maior P- »-í'ís dos tipos de camadas vasculares. 0 LTB4 cem accõss • «,; otácticas potentes e contribui para o recrutamento e

Cj ϋ '*· >*" “ aderência das células depuradoras móveis à membrana endotelial. o xí*λ LTDjs s LTE4 estimulam uma variedade de tipos de músculos. 0 ! TC4 ® LTD4 s^o broncoconstritores potentes e estimuladores eficazes do músculo liso vascular. Este efeito vasoconstritor tera O 0 renal & me: Os 1í pulmo nares teres po t< agoni s tas, sendo ma is Proc, Na! LTD4 têm 1 humanas, x 126, 449- d 3 SvO O Ή ks. 0 asma brôn pulmonar sucotnenos estão implicados num numero de doenças Os leucotrienos são conhecidos como broncoconstri-mies em humanos. 0 LTC4 e LTD4 têm mostrado ser potentes e selecfcivos, das vias aéreas periféricas, activos do que a histamina. [Ver Drazen, J.M. ®t ai.

JiCad. Sei. USA 7, 4354-4358 (1980)], O LTC,-? :.§m mostrado aumentar a libertação de muco das vias ser ias íarom. et âl α f-ííft,

Sev. Respir

Dis, >om o presente invento podem ser úteis no tratamento da guica, alérgica ou não alérgica, ou da anafilaxia A presença de leucotrienos na expectoraçã© de pacientes tendo fibrose cística, bronquite crónica e bronquiectasia a níveis susceptíveis de terem efeitos patofisiológieos, foi demons trada por Zakrzewski et al. [Ver Zakrzewski, J.T. et al.. Pros-taglandins, 28, 5, 641 (1984)]. 0 tratamento destas doenças constitui uma utilidade adicional possível para os antagonistas do leucotrieno.

Os leucotrienos foram identificados nas secreções nasais de sujeitos alérgicos que sofreram desafio in vivo com um antigánio específico, A libertação dos leucotrienos foi correlacionada com sinais e sintomas alérgicos típicos. [Ver Créticos, P.S. st al,. New England J. of S-ied. . 310, 25, 1626-1629 (1984)], Isto sugere -6- 71 102 SBC Case 14343-01P 1 que ® rinite alérgica é outra área de utilidade para os antagonistas do leucotrieno. 0 papel dos leucotrienos e a especificidade © selectividade de um antagonista de leucotrieno particular num modelo animal do síndroma da dificuldade respiratória de adulto, foi investigado por Snapper et al, [Ver Snapper, J-R. et al.. Abstracts of Trtd\ Conf. on Prostaglandins and Related Comp.. Florença, Itália, P9-495 (Junho 1986)]. Mostraram-se concentrações elevadas de LTD4 no fluido de edema pulmonar de pacientes com o síndroma da dificuldade respiratória de adulto. [Ver í-íatthay, M. et al... J Clin. Immunol., 4, 479-483 (1981)]. Mostraram-se niveis de leucotrieno marcadamente elevados no fluido de edema de um paciente com edema pulmonar após derivação cardiopulmonar. [Ver Swerdlow, B.N., et al., Anesth. finalg., 65. 306-308, (1986)]. 0 LTC e LTD têm, também, mostrado ter um efeito hipotensivo arterial sistémico directo e produzir vasoconstrieçao e vasopermeabi11tíade aumentada. [Ver Prazen et al., ibid.]„ Isto sugere que os antagonistas do leucotrieno também podem ser úteis nas áreas de síndroma da dificuldade respiratória de adulto, edema pulmonar e hipertensão.

Os leucotrienos estão, também, directa ou indirectamente, implicados numa variedade de doenças não pulmonares nas áreas ocular, dermatológica, cardiovascular, renal, traumática, inflamatória, carcinogénica e outras.

Evidência adicional dos leucotrienos como mediadores da reacções alérgicas é proporcionada pela identificação dos leucotrienos nos fluídos lacrimais de sujeitos a seguir a um teste de irritação da conjuntiva e em fluidos de bolhas de pele após um desafio alergénico, em doenças alérgicas de pele e na mucosa conjuntiva. [Ver Sisgaard, H., st al., Allergy. 40. 417- -423 (1985)]. Mostrou-se que a imunorreactividade dos leucotris-nos está presente no humor aquoso de pacientes humanos com e sem uvsíte. As concentrações dos leucotrienos eram suficientemente elevadas de modo que, estes mediadores, eram supostos contribuir duma maneira significativa para as respostas dos tecidos. [Ver -8- 71 102 9SC Case 14343-CIP 1 Cífc ^ -i. arritmias A. M,, Siogllgj^l2âl__Pharmacoiogy. 35, 2, 123-127 (1986)]. Assim, --'S áreas adicionais de utilidade para os antagonistas de leucotrieno podem ser o tratamento da isquemia miocárdica, enfarte agudo do miocárdio, recuperação do miocárdio isquem?co. angina; cardíacas, choque e aterosclerose. na

Os antagonistas do leucotrieno podem, também, ser úteis araa da isqusmxa renal e insuficiência renal. Sadr et mostrado que o LTC4 produz elevação significativa da al tem ter ia 1 médi* ‘eduçoes na saída cardíaca e no fluxo sanou!neo renal e que, tais efeitos, podem ser abolidos por um específico de leucotrieno. [Ver Badr, K.R. et al.. Research antagonista Circulation 3*5· - 492-499 (1984)]. Os leucotrienos têm, também, mostrado ter um papel na insuficiência renal induzida por enooLoxina e nos efeitos dos leucotrienos selectivamenfcs antagonizados neste modelo de lesão renal. [Ver Badr, K,F., et * Md.ney International- 30, 474-480 (1986)], 0 LTD4 tem mostrado produzir acçõss constritoras glomerulares locais que são prevenidas por tratamento com um antagonista de leucotrieno. [Ver Badr, K.F. et al.. Ridnev International. 29, 1, 328 (1986)].

Demos istr ou-se que o LTC4 contrai as células mesangiais ylomerulares de ratazana em cultura e, efsctua, assim, acçoes ihtraglomerulares para reduzir a área superficial de filtração, [Ver Dunn, M.J. et al,. Kidnev Internationa1. 27, 1, 256 (1935)], Msssim, outra área de utilidade para os antagonistas de leucotrieno pode ser o tratamento da glomerulonefrite.

Os leucotrienos foram indicados na área tfansplantes. Foi documentado por Foegh ·» et al, a rejeição um aumento na um al. soorevivência do homo-enxerto: cardíaco antagonista do recepior de leucotrieno. [Ver Foegh, M.L. et_ £jdvançes in Prostaglandin. Thromboxans, and Leukotrisns Research, 13, 209-217 (1985)], A rejeição dos homo-enxerto - renais de e renal, na presença de ratazanas mostrou produzir quantidades aumentadas de LTC4. [Ver Coffman, T.Í1. et al.. Kidnev International· 29, 1, 332 (1986)] ,

Uma área adicional da utilidade, para os antagonistas do leucotrieno, pode ser o tratamento do trauma dos tecidos, -7- /»/ ... 71 102 SBC Case 14343-CIP 1

Parker, J.A. st al.. Arch Ophthalmol, 104. 722-724 (1986)]. Foi, também, demonstrado que a pele psoriática tem níveis elevados de lsucotrienos. [Ver Ford-Hutchinson, J. Allergy Clin·, Immunol, _ 74437—440 (1984)]. Os efeitos locais das injeeções intracutâneas de lsucotrienos sintéticos na pele humana foram demonstrados por Soter et al. [Ver Soter et al., J, Clin. Invest. Pernato1T 80., 115-119 (1983)]. Foram induzidas a vasodilatação cutãnea com formação de edema e de infiltrado de neutrófilos. Os .nioidores síntese de leucotrieno ou os antagonistas de leucotrieno podem, também, ser úteis no tratament· ocular

Jermatológicas tais como conjuntivite ; doenças aler gica, uveíte, dermatite alérgica ou psoriase.

Uma outra área de utilidade para os antagonistas do leucotrieno é o tratamento de doenças cardiovasculares. Uma vez que os lsucotrienos peptídicos são vasoconstritores coronários potentes, estão implicados numa variedade de desordens cardíacas incluindo arritmias, bloqueio da condução e depressão cardíaca. Os leucotrienos sintéticos mostraram ser depressores poderosos do miocárdio, consistindo os seus efeitos numa diminuição da força contráctil e do fluxo coronário. Mostreu-se que os . efeitos cardíacos do LTC4 e LTB4 são antagonizados por um antagonista utilidade d espécífico do leucotrieno, sugerindo, assii antagonistas do leucotrieno nas áreas da depressão do imiocárdio e da anafilaxia cardíaca. [Ver Burke, J.A., et al.. J, Pharmaco-logy and Experimentai Therapeutics, 221, 1, 235-241 (1982)], 0 ..TC, .TD<s foram medidos nos fluidos corporais de r atazanas em choque endotóxico, mas são rapidamente eliminados do sangue para a bilis. Assim, os leucotrienos são formados na isquemia e choque. Os inibidores específicos da biossintese dos leucotrienos reduzem o nível dos leucotrienos e, por consequência, reduzem as manifestações do choque traumático, choque endotóxico e isquemia miocárdica aguda. Os antagonistas do r©captor de leucotrieno mostraram, também, reduzir as manifestações de choque endotóxico e reduzir a extensão do enfarte. A administração dos leucotrienos peptídicos mostrou produzir isquemia ou choque significativos. [Ver Lafer, 71 102 SBC Case 14343—ClP 1

-9-queimaduras ou fracturas. Foi mostrado um aumento significativo na produção de leucotrienos cisteinilicos após trauma mecânico ou térmico suficiente para induzir edema tecidular e disfunção circulatória @ respiratória. [Ver Denzlinger, C. et al., Science, 230, 330-332 (1985)].

Os leucotrienos mostram, também, ter um papel em acções inflamatórias agudas. 0 LTC4 e o LTD4 têm efeitos potentes no calibre vascular e na permeabilidade e o LTB4 aumenta a adesão dos leucócitos ao endotélio. f\ constrição arteriolar, per da de plasma e a adesão dos leucócitos têm uma estreita semelhança com os primeiros acontecimentos das reacçSes inflamatórias agudas. [Ver Dahlen, S.E. et al.. Proc. Natl, ficad. Sei. USA. 78, 6, 3887-3891 (1981)]. A mediação da homeostase local e da inflamação por leucotrienos e por outros compostos dependentes de mastócitos foram também investigadas por Lewis et al. [Ver Lewis, R.A. et al., Nature. 293. 103-108 (1981)]. Por consequência, os antagonistas dos leucotrienos podem ser úteis no tratamento das doenças inflamatórias incluindo artrite reumatóide e gota.

Foi mostrado que os leucotrienos cisteinilicos sofrem, também, circulação entero-hepática, e estão, assim, indicados na área da doença inflamatória do fígado. [Ver Denzlinger, C. et al.. Prostaglandins Leukotrienes and Medicine, 21, 321-322 (1986)]. Os leucotrienos podem ser também mediadores importantes da inflamação, na doença inflamatória do intestino. [Ver Peskar, B.M. et al.. figents and Acfcions, 18, 381-383 (1986)]. 0s antagonistas de leucotrieno podem, assim, ser úteis no tratamento da doença inflamatória do fígado s do intestino.

Foi mostrado que os leucotrienos modulam a produção de IL-1 pelos monócitos humanos. [Ver Rola-Pleszczynski, M. et al., J of. Imraun., 135, 6, 3958-3961 (1985)]. Isto sugere que os antagonistas de leucotrieno podem desempenhar um papel nas funções mediadas por XL-1 dos monócitos na inflamação e reacções imunes. 0 LTA4 mostrou ser um factor na indução de tumores carcinogémieos e é considerado um elo de união entre as reacções -10- -10- Aj£—m yy 71 102 SBC Case 14343—CIP 1 de defesa imunológica aguda e a carci nogênese. Por consequência, os antagonistas de leucotrieno podem possivelmente, ter utilidade no tratamento de alguns tipos de tumores carcinogénicos. [Ver Hiechnewsky, G.G. et al·. Anticancer Res, 5, 6, 639 (1985)].

Os leucotr ienos têm sido implicados na citodestruição aastrica e nas úlceras gástricas. A destruição da mucosa gastrintestinal por causa da vasoconstriçã© potente e da esfcase do fluxo sanguíneo está correlacionada con os níveis aumentados de LTC4. 0 antagonismo funcional dos efeitos do leucotrieno pode representar uma alternativa no tratamento da lesão da mucosa. [Ver Dreyling, K.W. st al.. Eritish J. PharmacQlociv. 88. 236P (1986) e Peskar, B.M. et al., Pr os taci landins. 31. 2, 283-293 (1936)]. Um antagonista do leucotrieno tem mostrado proteger contra a úlcera gástrica, induzida por stress, em ratazanas. [Ver Ogle, C.W. et al.. IRCS Med. Sei.. 14, 114-115 (1986)].

Outras áreas nas quais os antagonistas do leucotrieno podem ter utilidade, por· medi adores, i nc1uem , [Ver C1ay 10n, J.K, s Dec» 1984] f 0 tratanv al,, Abstracts Int7l 121, Florença, Itália biliares [Ver Doty, J (1983) s Marom, 1. et (1982)]. * os leucotrienos são indicados como 126. 449-451 LS- ? 1986)];- e o tratamento dos cálculos il., Amer. J. of Surcrarv.. 145. 54-61 ler. Rev. ResDir,

Antagoniza os efeitos do LTC4, LTDj, e LTE.-s ou de outros mediadores farmacologicamente activos no órgão terminal, por exemplo, músculo liso das vias aéreas, os compostos e as composições farmacêuticas do presente invento são valiosas no tratamento de doenças em sujeitos, incluindo humanos ou animais, nos quais os leucotrienos são um factor chave,

Suffiário do Invento de preparação ds

Este invento refere-se ao processo compostos representados pela fórmula estrutural (l)s

<3 Á w 0, 1 ou 2s 0 (L -(CH2)b· é 0 ou 1; b é 3 a 1 L4; c é 0 ou 15 L s T são, independenternents, enxofre, oxigénio ou CH2 com 3. condição de que L e 1 nso sao enxofre quando q e 1 ou 2 5 s M é alquilo Cj__4, etinilo, trifluoromcfcile, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente, mono- -substituídos por Sr, Cl, CF3, alc©> metiltio ou trifluorometiltios Ί- CF3, alquilo C2-4, alcoxi C^-4, F, quando são H, então !en temente a partir de H, Br, X, OH, MO2 ou MH23 ou, ^2 pode. também. ser T e M são def 5. niclos como aciffiSs Y é COR3 ou (CH)n(CH2)p-Z em qu« r< „ ‘*3

X é OH, MH2, ariloxi ou alcoxi é 0 ou 15 é 0, 1 ou 25 é H, OH, alquilo Ci[_4, alcoxi C2-4 ou F; COR3 ou tetrazolilo; -12- 71 102 SBC Case 14343-CIP 1

R é -(C)d-W

I Ré RS e Ré são cada um, independentement®, hidrogénio ou alquilo C^_4 em qualquer ponto quando d não ê 0= d ê 0 a 6; W é um anel arilo ou heteroarilo com seis membros, seleccionado a partir de fenilo, piridilo ou pirimidiio não substituído ou substituído por 8, C ou D, ou W é um de

B ê -(C)p-V I Ré em que r5 e r6 são, cada um, independenteaente, hidrogénio ou alquilo p é 0 a 6; V é H, alquilo C1-4, C0R3> S03H, S02H, S02NH2, C0CH2OH, CH0HCH2GH ou tetrazolilo, com R3 como definido aeiraa; C e D são seleccion&dos independentemente, a partir de i-I OH, F, Cl, Br, CF3, alquilo Ci_4, alcoxi metiltio, tr if 1 uor orne ti 11 i o, M02, NH2, NH-alquilo Ct^4 ou alquil Cj^-CO-í ou de um seu sal f ar mace u t i carne n te aceitável,

Este invento refers-se, adicionalmente, ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e a um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

7i 1G2 SBC Case 14343-CIP 1 -13'

Este* invento refere-se, também, ao processo ds preparação de composições farmacêuticas para inibição da anafilaxia respiratória induzida por antigénio compreendendo uma quantidade eficaz, não tóxica·, de ura composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, um antagonista do receptor da histamina e um veículo ou diluente farmaceuticárneola aceitável.

Ests invento refere-se, também, ao processo de tratamento de doenças nas quais os leucotrienos são um factor, num sujeito que o necessite, earaeterizado por compreendei' a administração a um tal sujeito de uma quantidade eficaz, não tóxica, de uma das composições farmacêuticas descritas acima.

Este invento refere-se também ao processo de preparação dos; compostos de Fórmula (I) de quiralidade conhecida, earaeterizado por compreender a) a reacção de um diéster apropriado com uma bass forte para produzir um tiol intermediário, e b) a reacção do tiol com um agente alquilante ou um aceitador de Michael, i.e., um composto carbonilo a, 0 insaturado pai-a dar um composto da Fórmula (1).

Descrição Detalhada do Invento

Este compostos te invento refere-se ao representados pela fórmul processo de- preparação . estrutural (I)

em que q é 0, 1 ou 25

Rl é (L)a-(CH2)b-(»)c“M a é 0 ou 11 b

-14- 71 102 SBC Case 14343-CIP c e 0 ou 1; L e T são; independenfcemenfce, enxofre, oxigénio ou CH2 com

que L e l nao quilo Ci_4, e : 611 i O , ciclo-hi por Sr 7 Cl CF

alcoxi C alquile

fflõíK metiltio ou trifluoromstiltio; 9.2 e A são seleccionados, independentemente a partir de H, CF 3 = alq jUi lo Cj__4, alcoxi Cj-, 4, F, Cl, Br, I, OH, M02 ou MH2s ou, qu !an do R 1 © A são H, então R2 pode, t ambsm, ser )a -(CM ^2)b“(T)c“^ em que a, b, 0, L_, 6 e H sao def inidos como •ima i v/ i ê COR3 ou (ÇH)n(CH2)p -Z em que \f /\ ^3 é OH, MH2, ariloxi ou alcoxi Π é 0 ou 1 i p é 0, 1 ou 2l V £5 H, OH, a .Iquilo Cj_-4 . alcoxi Cf —4 ou F| O z COR-r ou tetrazolilo

;)d“W "O kt> ponto quando d não é 0; e são, cada um, hidrogénio ou alquilo C^-4 em qualquer W é um anel arilo ou hetsroarilo de seis membros, seleecionado a partir de fenilo, piridiio ou pirimidilo, não substituído ou substituído por um ou mais ds 3, C ou D, ou W é um cie -15- 71 102 Ç*BC Case 14343-CIP 1

em que R5 e Rg, sã p é 0 a 63 cada um, hidrogénio ou alquilo Cj__4í V é H5 alquilo Cj_4, CORj, SO3H, SO2H, SQ2NH2» COCH2OH5 acimai ['HOÍ-SCIH^OH ou tetrazolilOj com R3 definido como

a partir de H, Ci „,-5 _ metiltio, 1L ·>-ν j y alquil Cj__4-C0-J C e D são seleccionados independentemente, OH, F, Cl 5 Er, CF3, alquilo aleoxi trifluorometiltio, NO2, NH-alquilo Cj__4 ou ou de um seu sal farmaeeuticamente aceitável.

Uma classe particular de compostos deste invento são aqueles representados pela fórmula estrutural (II)

D.

em que R*f , ^2? acima. O 1- 115; são definidos com aqueles

Uma classe subgenérica destes compostos são representados pela fórmula estrutural (III) /7 71 102 <£pn η ·._·· 5^1 W W'! Λ III J ·« em que acisiâ.

C B (III uST x nxdos ΜΏΟ ssentada pela pela fórmula

Um grupo particular da classe subgenérica repi fórmula (lil) sao os compostos representados estrutural (Illfi)

(III G Λ

em que X á DH, !4 ou OCH3I d á 0 ou 1? s

Rj_; &2p A e C são como definidos acima.

Os compostos das fórmulas (III) e (IIIA) são exemplifiçados 5 compostos seguintess (1) ácido 2-hidroxi~3~(2-carboxifeniltio)-3~[2-(8-fenil-octil)fenil]propiónico; (2) ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2~carboxifenilmetiltio)-3-[2- - ( S f e n i 1 α c ΐ i 1) f e η í 1 ] ρ r ο ρ í ó n i e ο ϊ (3) ácido 2(S)-hidroxi~3(R)-(3-carboxiísnilmetiltio)-3-[2--(8-feniloctil)feniljpropiónico; ( 4 ) ácido 2~h idr oxi-3- (3-carboxif enil tio )-3--- [ 2- ( 8-fenil- 71 102 SSC Case 14343-CIP 1

Sc****?*0 oc t i1)ΐeni13 propiónico* (5) ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-[2-(S-fenil-octil)fenil]propiónico; (6) ácido 2-hidroxi-3-(4-earboxi-2-metoxifenilmeti11io)-3--[2-(S-feniloctil)fenil]propiónico; e (7) ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxifenilmetilfcio)-3-[2-(S-fe-niloctil)feniljpropiónico ; (8) ácido 2-hidroxi-3-(2-f1uoro-4-earboxifenilmetiltio)-3--[2-(S-feniloctil)feniljpropiónico; (9) ácido 2-metoxi-3-(4-carboxifeniltio)-3-[2-(8-fenil- octil)ieniljpr opiónico; (10) ácido 2-hidroxi-3-(4-hidroxifsni11io)-3-[2~(8~fβni1-ocfcil)fεπί13propiónico; e (11) ácido 2-mefcoxi-3-[4-carboxi-2-fti8toxifenil«iefciltio)-3“ -[2“(8-feniloccil)fsnil]propiónico.

Uaia segunda classe subgenérica dos compostos de fórmula (II), são aqueles representados pela fórmula estrutural (IV)

(IV) em que Rj_, R2, A, B, C, D, q e d são definidos como acima e p é 1 ou 2.

Os compostos de fórmula (IV) são exsirspl i f içados pelos compostos seguintes· (1) ácido 3-(2-earboxifeniltio)-3-[2-(8-feniloctil)fenil]~ propiónico3 (2) ácido 3—(2-carboxifenilrnetiltio)-3--[2-(8—feniloctil)- -18- SBC Case 14343—ΌΪΡ v £ίΠ&1 j ρ * * ο ρ λ ó n ico; (3) ácido 3-(4“carboxi-2-fflôtoxifeniliiwetiltio)-3-[2“(8-*fe-níloctil)feni1]propiónico.

Uma terceira classe subgenérica dos compostos de fórmula (II), são aqueles representados pela fórmula estrutural (V);

Cj D5 q e d são definidos corno acima*

Os compostos de fórmula (V) são exemplifiçados pelos compostos seguintes: (1) ácido 2-(2-carboxifeni1tio)-2-[2-(8-fenilocti1)feni1]- «Já iC- li. 't*· O j (2) ácido 2-(2-carboxifenilmetiltio)-2--[2-(8-feniloctil)fe-nii ]â c e ~c i c o j fo) acido 2-(ó-carboxirenilmetiltio)~2—[á—(8—feniloctil)— remi jacetico. •Jma classe particular, adicionai, do. compos tos deste invento, são aqueles representados pela fórmula estrutural (VI)

(/¥'1 j

71 102 mc Case 14343-ϋϊΡ 1 -19- βίϊι que Rj j $2? 8, Y, R5, R^, q e d são definidos como acioa para a fórmula (1),

Os compostos de fórmula (VI) são exemplificados pelos compostos seguinfces : (1) ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxi-4-pir? di11io)-3-[2-(S-fs- niioetil)fsnil]propiónicoi (2) ácido 3-(2-carboxi-4~piridiltio)~3--[2-(Q~fsíiiloctil )fe-nil]propiónico? e (3) ácido 2-{3-carboxi-4-piridilmetilfci©)~2-[2-(8-fenil- octil)fenilJacético,

Uma classe particular, adicional, dc compostos deste invento, são aqueles representados pela fórmula estrutural (VII)'

tóíai que Ri, Ro? R5, R&, Y, q e d são definidos como acima-

Os compostos de fórmula (VII) são exemplificados pelos compostos seguintes: (1) ácido 2-hidr©xi-3-(2-carboxi-4-pirimidiltio)-3-[2-(8-fe-~ niioctil)fsníl]propiórãcoâ (2) ácido 3-(2-carboxi-4-pirimidiltio>-3-[2~(S-fenilcctil)--faniijpropiõnicop e -20- 71 107 P3C Case 14343-CIP 1 (3) ácido 2-(2-carboxi-4-pirimidil<netiltio)-2-[2-(S-fsniil“ ectil }fsnilJacético.

Os compostos do presente invento, que contêm um ou dois grupos ds ácido carboxilico, são capazes de formar sais com bases f ar mace u t i carne n te aceitáveis, de acordo com procedimentos bem conhecidos na arts, Tais bases aceitáveis incluem bases orgânicas s inorgânicas, tais como amónia, arginina, aminas orgânicas, bases de metais alcalino-terrosos e alcalinos. De particular utilidade são os sais de potássio, sódio, amónio, magnésio e cálcio,

Alguns dos compostos ds fórmula (I) contêm um ou dois centros assimétricos. Isto conduz à possibilidade de dois cu quatro estsreoisómeros para cada um desses compostos. 0 presente invento inclui todos esses estereoisómeros, racamatos ou sues misturas.

Os compostos da fórmula (Ϊ) em que Y é COoH são, conveíiientemente, preparados a partir ds um precursor de ald'sío'o da fórmula estrutural seguinte (VIII)

(VIII) em que R]_ e í?2 são descritos acima. Um composto de fórmula (VIU) a tratado com cianeto de trimetilsililo na presença ds iodeto de zinco, a baixas temperaturas, num solvente inerte, para formar a ciano-hidrina protegida com trimetilsililo, 0 tratamento desta com cloreto de hidrogénio gasoso, em metanol, proporcionou o derivado ds 2-hidroxiacetato de metilo, que é convertido no 2--cloroacetato com cloreto de tionilo. Este intermediário valioso é, então, feito reagir com um tiol substituído seleccionado, para dar, após remoção dos grupos protsetores de éster, um produto de fórmula (I).

71 102 SBC Case 14343—CIP 1 -21-

0s compostos de fórmula (I) em que γ é ou CH(X)Co2H em que X é H, alquilo C^4 ou alcoxi C^4 são prsp&rados por reacção do aldeído apropriado de fórmula (viu) e de um bromoace-iato estarifiçado, convenientemente, brorncacetato de t-bufilo, com uma mistura de cloreto de dietil-aluminio, pó de zinco e uma quantidade catalítica de brometo cuproso, * baixas temperaturas, num solvente inerte, para dar o derivado de 3-hidroxipropior«ato esterifiveoo que é reito reagir, dirsctaasnte, com um fciol substituído, em ácido trifluoroacético. ftiternativamente, pode ser usada uma mistura ds borato de trimetilo e zinco em tetra--bidrofurano, para preparar o derivado de 3-hidroxipropionat©. AIter nativamen te, pode ser feito reagir um aldeído de fórmula (VIII), a baixa temperatura, com o sal de lítio de um ácido acético esterifiçado, convenientemente acetato de t-foutilo, num solvente inerte, para dar o derivado de 3-hidroxipropionato esterifícado, São obtidos os compostos da fórmula (I) em que Y é O.. CH(CH3)C02H, por utilização na reacção acima de um •-bromopropionato esterifiçado com um aldeído (VIII).

Para preparar os compostos de fórmula (I) em que q é 1 ou 2, c produto tio apropriado é, convenientemente, oxidado com periodato de sódio ou ácido meta-cloroperbenzóico para se obter o produto de sulfóxido ou sulfona.

Alternativamente, os compostos da fórmula (I) em que Y é CH(X)CQ2*-' em que X é H, alquilo Cj_4, alcoxi 0χ_4 ou fluoro são preparados a partir de um precursor de propinoato de fórmula estrutural seguinte (IX)

(IX) em que Rj e Rq são descritos acima, Rjq é um grupo protector de éster padrão, tal como t-bufcilo e Rn é H, alquilo Cj_4, alcoxi C-|„4 ou fluoro- Um composto de fórmula (IX) é feito reagir com uma mistura d© alcóxido de metal alcalino, tal como metóxid© de sódio, e tiol substituído para dar, após remoção do grupo

71 102 mc Case 14343-CIP 1 -22- protector de éster, produtos de fórmula (I),

Os precursores de propenoato de fórmula (IX) são preparados a partir dos aldeídos correspondentes de fórmula (VIU) por procedimentos gerais, tais como reacção cor- um (trifenilfosfora-nilidsno)acetato de alquilo ou por conversão do aldeído num derivado de 3-hidroxipropionato, descrito como acima, seguida por uma reacção de eliminação para formar & ligação dupla. Adicional-mente, o precursor de propenoato é obtido, a, partir de um derivado da 3-metano-sulfoniloxipropionato, por tratamento ccmi irietilamina.

Os compostos da fórmula (I) em que Y é CH(0M)íCH2)pC02H são preparados a partir de um precursor de epóxido da fórmula estrutural seguinte (X)

em que R2, fi e p são descritos acima e é um alquilo inferior, tal como raetilo ou etilo. Um composto d® fórmula (>') á feito reagir, num solvente aprótico, com trietilamina e um tiol substituído seleccionado, para dar, após remoção dos grupos protectores éster, um produto de fórmula (I).

Os precursores epóxido de fórmula (X) onde p é 2, são preparados por reacção do derivado de Srignard de um composto de bromobenzeno da fórmula (Xi)

(XI)

A com acroleína, para dar o correspondente derivado ds enol que â tratado com um ortoacetato de trialquilo, seguida por epoxidaçãc usando ácido m-cloroperbenzoico* 71 102 BBC Case 14343—ClP 1

e sao

Os precursores de preparados por reacção eloroacetato de alquilo alcalino, tal como iietóxi epóxiclo de fórmula (X) ©nd* um aldeído da fórmula (VIII) inferior SOGXO, um alcóxido com um de metal

Os L· úA SIS faA *0 S í i) SSÇfUl Π £ compostos de fórmula (I) era que V r preparados a partir de um ésterornn \ — — > é CH(CM2)pCOOH podem OH da fórmula estrutura1

(ch2)bc°2r7 CD2R8 (ΧΙΪ) em que R7 e Rg são o mesmo, ou difer 2,- Um composto de fórmula (XII) é alquilo com hidreto cs ©rrfcSS y S 330 τ0i to r©sg it α Hr> sódio, num solvente inêsrtSj seguxdQ por reacção com um brometo de benzilo substituído para render um ·; >roduto de fórmula CD- Os compostos da f ór mu1a (I) em que Y é (CH2 )3C02H são preparados s partir de um precur sor de tstra-hidro-4H- piran-2-ona cia fórmula estrutural seguinte (XIII)

(XIII) em que Rj& feito s u b stitii í c acido tri e R2 são descritos acima reagir com urna mistura num solvente inerte, .fluoroacético para dar, . Um composto de fórmula (X de iodeto de zinco e um ou com um tiol substituído íj3i^>5*0*5^ P qualquer III) tiol em gr upo proiector de éster, um produto de fórmula (I) = 71 102 SBC Case 14343-CIP 1 -24-

Os precursores tetra-hidr o-4H-p ira n -2-or>5 de fórmula Ο-'ΪΙΪ) são preparados por reacção do derivado d© ar i ©naM do composto de bromobenzeno de fórmula (XI) com o tr í-j soorooóxido te cloro & titânio seguida por reacção com o éster >-oxo vai er ato. te alquilo de

Os aldeídos da fórmula (VIII) são conhecidos ou, rapidamente, preparados utilizando os procedimentos ©eraís omo se segue. sscr i

3 X

Os precursores de aldeído dos compostos da forque Rj é, por exemplo, um radical alquilo contendo mula (I) em o a 13 átomos de carbono são preparados a partir da 2~a]eoxifsràl-4 4_<áimetil~ ©xazolina apropriada [ver Meyers et al., J. Qrg. Ch«^ (1978)]. 137'

Os precursores de aldeído dos compostos da fórmula (I) em que Ri é, por exemplo, um radical alcoxi contendo 7 a 12 átomos de carbono são preparados pela 0—alquilaçãc do 2-hidroxibenzaldeí. do spí ropriado com o correspondente agente alquiXante.

Os precursores de aldeído dos compostos da Tórmula (I) em que r-i é um al l-alcinilo contendo 10 a 12 átomos ds carbono são preparados por acoplamento de um 2-halobenzaldeido com o 1~ -alcino apropriado na presença de iode to cuproso e (Pheg^PdCls-[Ver Hagihara, et al-., Synthesis. 627, (1980)J- >'. nidrogsnaçao ilo. catalítica destes precursores contendo alcinilo, sob condições padrão, proporciona os precursores de aldeído dos compostos da ôrmula (I) em que ê um radical alquilo ou feni

Os precursores de íxgo c rontendo alquilti© dos compostos da fórmula (I) são preparados pela reacção benseno, apropriadamente substituído, dim-èti lf or rnamida. do G-haloalquilti' COsli magnésio rsniiti°alquilo dos *-s>.acçBo do haloal · um tiofenol e

Os precursor de aldeído contendo compostos da fórmula (1) são preparados pela « quilbenzaldeído, apropriadamente substituído, com trxetilamina.

71 102 SBC Case 14343—ClP 1 -25-

Os precursores de heteroarilmercaptano necessários para preparar os compostos de fórmula (I) são compostos conhecidos a são, eonvenientemente, preparados por utilização de reacções químicas comuns. Os derivados ds mercapto destes precursores são preparados de acordo com os processos conhecidos. Estes mercaptanos são feitos reagir como descrito acima para originar compostos ds fórmula (I),

As modificações apropriadas dos processos gerais descritos, e como póster iormente descritos nos Exemplos proporcionados abaixo, fornecem os vários compostos definidos pela fórmula (1),

Este invento refere-se ainda ao processo de preparação dos compostos de Fórmula (I) de quiralidade conhecida, caracterisadc por compreender a rsacção de um diéster com uma base forte para produzir um tiol que é, então, feito reagir com um agente alcjuii&nte ou aceitador de Michael para dar o composto desejado,

Um diéster apropriado é representado pela Fórmula (XIV)

13 f γτν \ ha que d é 2; X 3 OH ? um de R5 ou R^, adjacente ao grupo éster, é H e o outro é H ou alquilo Cj_4s e F?i, R'2, A s p são definidos coroo na Fórmula (I) e R±2 e ^13 são seleccionados independentemente a partir de alquilo As bases fortes adequadas incluem aquelas tais como metóxido de sódio, hidreto de sódio, arnide de sódio, diisopropilamida de lítio ou outras, A reacção é conduzida num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido ou N,N-dimetilformamida, -26- SSC Case 14343-C1P 1 à temperatura e pressão ambiente. 0' tiol intermediário, resultante, de quiralidade conhecida é representado pela Fórmula (XV)

em que Rj, R2» R13» A, X e ρ são como definidos na Fórmula (XIV). O tiol de Fórmula (XV) é feito reagir com um agente alquilar*te ou aceitador ds íiichael para dar um composto ds Fórmula (Ϊ ). Os agentes alquilantes adequados incluem haletos ds alquilo tais como brometo cie alquilo ou iodeto de alquilo. Os haletos de benzilo são, especialmente, adequados para preparar compostos de Fórmula (I). fí reacção é conduzida num solvente aprótie© ã temperatura e pressão ambiente. Os aceitadores de Hichael adequados incluem os compostos que sofrem adição nucleófila. Os exemplos incluem cs compostos contendo grupos carbonilo, carboalcoxi ou ciano conjugados com uma ligação dupla ou tripla. Os compostos de carbonilo ou os aleinos representados pelas fórmulas estruturais seguintes são, especialmenta, adequâdos ' ’ 13 CO2R15 ou HC-G.CO0R17 r14 r16 em que ^13, P.±4 e R^g são seleccionados, independente-mente, a partir de hidrogénio ou alquilo Cj-g. R15 e R17 são seleccionados, independentemente, a partir de H, arilo ou alquilo A reacção é conduzida num solvente aprótie© à temperatura e pressão ambiente. A aetividade antagonista de leucotrieno dos compostos deste invento é medida pela capacidade dos compostos para inibirem a contracção induzida por leucotrieno dos tecidos da traqueia de 27- 71 102 SBC Case 14343-CIP 1 cobaia, in vitro- Foi empregue a metodologia seguintes

In vitro: foram lavadas, tiras espirais de traqueia de cobaia (macho albino adulto da estirpe Hartley) de dimensões aproximadas! 2 a 3 mm de largura de secção transversal © 3,5 cm de comprimento, em tampão de Krebs modificado, em 10 ml de banho de tecido, encamisado, e continuamenta arejado com O2 a 95?á/C02. a 5¾. Os tecidos foram ligados via uma sutura de seda a transductorss de deslocamento-força para registo da tensão isometrica. Os tecidos foram equilibrados durante 1 b, pré-- tratados durante 15 minutos com ácido meclofanâmic© (IpJM) para remover as respostas intrínsecas das prostaglandinas e dspois pré™tratadas durante 30 minutos adicionais quer com o composto de teste quer com o veículo de controlo. Uma curva dé concentração cumulativa-resposta, para o LTD4 em tecidos triplicados, foi produzida por aumentos sucessivos na concentração do LTD4 no banho. De forma a minimizar a variabilidade intertscidular, as contraeçõss provocadas pela LTD4 foram normalizadas como uma percentagem da resposta máxima obtida com um agonista de referência, o carbacol (10wM). Cálculos^ As médias das curvas de resposta a concentrações triplicadas de LTD4 quer na presença, quer na ausência do composto do teste foram traçadas em papel legaritmico. A concentração de LTD4 necessária para provocar 30¾ da contracção provocada pelo carbacol foi medida e definida como a EC3Q- 0 valor de -log !<B para o composto de teste foi determinado pelas equações seguintes: 1. EC3Q (na presença de composto de teste) ~ razão de dose = X EC30 (na pres-sença de veículo de controlo) 7. Kg * concentração de composto de teste/(X-l)

Os compostos deste invento possuem uma actividads antagonista bio-sígnificativa contra os lsucotrienes, principalmente o leucotrieno D4. A actividade antagonista de compostos representativos deste invento está registada na Tabela I, Os valores de -log Kg foram calculados a partir do protocolo acima. Onde os corisipostos foram testados rnais do que uma vez os

valoras da -log Kg dados aqui, represe»!iam os valoras médica corr entes.

Tabela I

Acti- cidade Antagonista do Leucotrieno da compostos de Fórmul a (III) sei que R2, h7 C e o sem o, q -s u. ρ é 0, Zé COçH e R-|i e íá—fenzloctil. CU=SGá_iúd ii s jÍ 1 n Vi Cí ~ > 0 2“d02í"« OH 5,5 - >' 1 2~CQ2H OH 5,2 1. 3“C021H OH 5,6 > 0 3-COoH GH 7,0 *T ** υ 4-C02H OH 7,6 - /· 1 2-CCH3, 4-C02H OH *“7 ^ / , 5' “7 ^ I 4-C02K OH "T -: w > 1 2-F, 4~C02H GH 7,8 J 0 4-C02H OCH3 j~ /· «- ,0 --j) "•w·' 4-OH GH 5,9 li ) 1 4-C02rS 2-GCH3 uuni^ 7,4 j. 4-C02Ií 2-GCH3 BJ! Π) ► 5 W ·** j - 2-001-¾ 5-C02K ΠΜ Uu 4 a,6 do composições farmaceutieas do pressaíe invesvto compreendam uà va.lou.io ou diiuente farmacêutico © urea quantidade õe us '-•Osiíposio da fórmula (Ϊ) ou de um seu sal f srmaeeuiicatYierrie aceilavei, tal coeso um seu sal de metal alcalino, sufi ’«-» jL <iií » fi Ό- —> c,S i w-,_oodu_Oi a inibição dos efeitos dos leuooirienes, tais como siciosas de asma e outras doenças de hipersensibilidade.

Guando a composição farmacêutica é emp-rs-gue na forma de um sedução ou suspensão, os exemplos de veículos ou diluentes

71 102 SBC Casa 14343-CIP 1 farmacêuticos apropriados incluem: para sistemas aquosos, água; para sistemas não aquosos, etanol, glicerina, propileno-glicol, óleo ds milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, parafinas líquidas e suas misturas com água? para os sistemas sólidos, lactose, caulino e manitol; e para os sistemas cm aerosol, diclorodif1uorornetano, clorotrifluorostano e dióxido de carbono comprimido. Em adição ao veiculo ou diluente farmacêutico, as presentes composições podem também incluir outros ingredientes tais como estabilizantes, antioííidantes, conservantes, lubrificantes, agentes suspensores, modificadores da viscosidade e semelhantes, desde que os ingredientes adicionais não tenham um efeito prejudicial na acção terapêutica das presentes composições. A natureza da composição e do veículo ou diluente farmacêutico irá, svidentemente, depender da via de administração desejada, i,s, parentericamente, topicamente ou por inalação.

Em geral, particularmente, para o tratamento profiláctico da asma, as composições estarão numa forma adequada para administração por inalação. Assim, as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água, para administração por meio de um nebulizador convencional. Alternativaments, as composições compreenderão uma suspensão cu solução do ingrediente activo num propulsor líquido convencional ou num gás comprimido a ser administrado a partir de um recipiente de asrosol pressurizado. As composições podem, também, compreender o ingrediente activo sólido, diluído com um diluente sólido para administração a partir de um dispositivo de inalação de pó... Mas composições acima, a quantidade de veículo ou diluente irá variar, mas será, preferivelmente, a maior proporção de uma suspensão ou solução do ingrediente activo. Guando o diluente ê um sólido, ele pode estar presente em quantidades inferiores, iguais ou superiores às do ingrediente activo sólido.

Pai'a administração par entérica a composição farmacêutica estará na forma de uma solução injectávcl estéril ou de uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa. •30- 71 102 SBC Case 14343-CIP 1

Para administração tópica a composição farmacêutica estará na forma de um creme ou unguento.

Normalmsnte, ê administrado um composto de formula (I) a um sujeito animal numa composição compreendendo uma quantidade não tóxica suficiente para produzir uma inibição dos sintomas de uma resposta alérgica. Quando empregue desta forma, a dosagem da composição é seleecionada do intervalo de 350 mg a 700 mg de ingrediente activo para cada administração. Por conveniência, serão administradas, 1 a # vezes ao dia, doses iguais, sendo o regime de dosagem diária seleccionado de cerca de 350 mg a cerca de 2800 mg. f.s preparações farmacêuticas, assim descritas, são preparadas seguindo as técnicas convencionais de química farmacêutica, apropriadas para o produto final desejado.

Incluído no âmbito desta descrição está o processo de inibição dos sintomas de uma resposta alérgica resultante da libertação de um mediador, caracterizado por compreender a administração a um sujeito animal ds uma quantidade tsrapeutieamente eficaz, para a produção da dita inibição, de um composto ds fórmula (I), de preferência, na forma de uma composição farmacêutica. A admirastração pode ser realizada em unidades de dosagem, a intervalos adequados, ou em doses simples conforme for necessário. Wormalmente, este processo será praticado quando for requerido, espeeificamente, o alívio dos sintomas alérgicos. Contudo o processo é também utilmente realizado como um tratamento contínuo ou profiláctico. Está dentro do âmbito da arte determinar, por exper imentação de rotina, a dosagem eficaz a ser administrada, a partir do intervalo da doses descrito acima, tomando em consideração factores como o grau de gravidade da condição alérgica a ser tratada, ® etc..

Os compostos deste invento, sozinhos e em combinação com um antagonista do receptor da histamina inibem a contracção induzida por antigénio da traqueia isolada e sensibilizada de ccbai&s, (um modelo de anafilaxia respiratória). Exemplos de -31- 71 102 SBC Case 14343-CIP 1 antagonistas do receptor da histamina «1» são a mepiramina, a clorofeniramina e a 2-[4-(5“bromo-3~meiilpirid-2-il )butilamino]-·-~5“[(6-mstiIpirid-3-i1)meti1]-4-piriraidona , e outros antagonistas do receptor da conhecidos.

Como aqui descrito, as composições farmacêuticas do presente invento compreendem também um veículo ou diluente farmacêutico e uma combinação de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticarnente aceitável, s um antagonista do receptor da histamina Hj, em quantidades suficientes para inibirem a anafilavia respiratória induzida por antigénio. É empregue, convsnientemente, para este fim, a dosagem definida acima ds ira composto de fórmula (I) e a dosagem eficaz conhecida para o antagonista do receptor da histamina H. Os métodos de administração descritos acima para um único ingrediente activo, podem, similarmente, ser empregues para a combinação cem um antagonista do receptor da histamina Hl-

Gs exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos deste invento e a sua incorporação em composições farmacêuticas e, como tal, não devem ser considerados como limitantes -do invento descrito nas reivindicações juntas em anexo. EXEMPLO 1

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(2-earboxifenilfcio)-5-r2-(3-—feniloctil)fenilIpropiónico (a) 2-f8-feniloctil)benzaldeído

Uma solução de ácido 8-feniloetanóico (19,8 mmol) em tetra---hidrofurano seco e peneirado (5 ml) fci reduzida com diboranc em tetra-hidrofurano (30 ml, 29,1 mmol) a 02C durante 4 horas para dar o 3-feniloctanol. A uma solução gelada do octanol (ca. 19,S mmol) e tetrabrometo de carbono (21,98 mmol) sm clorato de metileno (50 ml), foi adicionada trifenilfosfina (22,30 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas= Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em éter (100 ml), arrefecido em gelo © filtrado. 0 filtrado foi evaporado e destilado para proporcionar o brometo de- 71 102 SBC Case 14343-CIP 1 8-fsniloctilo, como um óleo. A brometo de 8-feniloetilmagnésio (a partir de 24,25 mmol de brometo de 8-feniloetilo e 21,27 mmol d® magnésio) em tetra--hidrofurano destilado (40 ml) foi adicionada 2-(2-metoxifenil)~ -4,4~dimstiloxa20lina (17,10 mmol) [A.I. Meyers st al,, J. Org. Oh em„, 45, 1372 (1978)] em tetra-hidrofurano (2 0 ml), Após agitação durante 24 horas, a mistura reaccional foi trabalhada para dar 2-[2-(8-feniloctil)fenil]-4,4-dimefciloxazolina, como um óleo. Uma solução da oxazolina (11,58 mmol) em iodeto de metilo (20 ml) foi mantida ao refluxo, sob árgon, durante 18 horas. A remoção dos voláteis proporcionou o correspondente iodeto de 3,4,4-trimetiloxazolinio, como um sólido bianco (p.1L. 76,5-732C). A uma solução gelada do iodeto (9,46 mmol) em metanol (35 ml), foi adicionado, em porções, boro-hidreto de sódio (9,20 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e, depois, a reaeção foi terminada com hidróxido de sódio a 5 por cento (50 ml). A mistura reaccional foi extraetada com éter etílico (2 x 50 ml) e o extracto foi lavado com salmoura (50 ml) e seco sobre sulfato de magnésio anidro s filtrado, A evaporação do filtrado originou um óleo que foi dissolvido em acetona (50 mi) e foi adicionado ácido clorídrico, 3N (10 ml). A mistura foi varrida com jacto, com árgon, e agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo sofreu partição entre éter di-etíl?co (50 ml) e água (50 ml). A fase aquosa foi extraetada cora mais éter di-etílico (50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação da fase orgânica deu um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel com acetato de etilo em hexano·, a 2 por cento, como eluente para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor.

Análise para 021^26°: Calculado: C, 35,67; M, 3,90. Encontrado: C: 85,12, 85,22; H, 8,94, 8,96, (b) Preparação alternativa do 2--(S-feiúloctil)benzaldeído Uma solução de álcool 5-hexinílico (102 mmol) em piridina 71 102 SBC Case 14343-CIP 1 4

-do— (150 ml), sob árgon, foi arrefecida a OSC e foi adicionado cloreto de p-tolueno-sulfonilo (204 rimai). A mistura reaccional foi mantida a cerca de 42C durante 18 horas, vsrtida sm água gelada e depois dissolvida em éter. 0 extracto etéreo foi lavado com ácido clorídrico - a 10%, frio, água a salmoura. A camada orgânica foi seca s concentrada in vácuo para dar o p-tolueno--sulfonato de 5-hexinilo. Uma solução de fenilacetileno (97 mmol) em te tr a-h i drof urano (200 ml), contando um traço da triíeniImetanó foi arrefecida & OSC e, depois, foi adicionado n-butil-lítio goia-a-gota (37,3 ml, de 2,6 mol em hexano), A solução resultante foi agitada a OSC, durante 10 minutos e fel adicionada hexametilfosforamida (21 ml) gota-a-gota. Após agitação durante 10 minutos, foi adicionada uma solução de p~ -tolueno-sulfonat© de 5-hexinilo em tetra-f·.idrof urano (97,1 mmol ) (200 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambienta durante 13 horas, diluída com éter e a camada orgânica foi lavada coa água s salmoura, fi solução orgânica seca foi concentrada e o produto foi purificado por cromatografia flash para dar o 1--fenilocta-1,7-di-ino. Uma mistura deste composto (43 mmcl), 2- -br omobe n 2 a1deído (35,8 mmol), iodeto euproso (0,5 mmol) 3 cloreto de bis( trifenilfosf ina)paláclio (II) (0,7 mmol) em trietilamina (100 ml), foi aquecida num banho de óleo (952C) durante uma hera. A mistura reaccional foi arrefecida a 02C, filtrada s o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em éter, lavado com ácido clorídrico a 10%, água s salmoura, A camada orgânica foi seca e concentrada para dar um produto que foi purificado por cromatografia flash para dar o 2-(S-fenil-~ -1,7-octadi-inil>benzaldsíd©. Uma solução deste composto (24,1 mmol) em acetato de efciio (100 ml) e paládio em carvão a 10% (1 g) foi hidrogsnada (40 psi de hidrogénio) ã temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado para dar o 2-(8-feniloctil)benzaldeído. (c) Trans-5-[2-(8~f eniloctil )fenii1-2,5~epoxipropionato ds rnetilo 0 composto do Exemplo l(a) ou (b) (2,94 g, 10 mmol) foi dissolvido em éter di-etilico (25 ml) e a solução foi agitada sob

71 102 SBC Case 14343-CIP 1 —34— arge-n a 020. Foi adicionado cloroacetato de meti lo (1,32 ml, 15 r-mol), seguido pela adição de metóxido de sódio (810 ífig, 15 mmol), A mistura foi agitada durante 2,5 horas à temperatura -de banho de gelo, Foi adicionada uma pequena quantidade de água, a fase etérea separada, seca sobre sulfato ds sódio anidro, filtrada e evaporada. Fez-se a cromatogra?ia flash do resíduo sobre S0 gramas ds sílica gel eluídas com acetato ds etilo/hexano a 5-30¾ para dar o produto. ( d ) 2-hidroxi-5-( 2-earboxif enil tio )-5--Γ2-( 3-f eniloctil )-fenil1propianato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo l(e) (0,51 g, 1,39 mmol), ácido 2-msrcaptobenzóico (0,24 g, 1,53 mmol) e trietilamina (0,31 g» 3,06 mmol) em 10 ml ds metanol, foi agitada durante a noite a 222C sob argon. A mistura foi vertida em água, acidificada com ácido clorídrico 1M e extractada com éter di-etílico. Os extr&ctos foram secos e o solvente evaporado. Fez-se a cromatografia flash do resíduo sobre sílica gel, para remover os materiais ds partida e o produto foi eluido com uma mistura ds acetato de etilo, hexano e metanol (60:40:2,5). Os solventes foram evaporados e o resíduo recrisfcalizou a partir ds metanol, para dar o produto, 230 mg (32¾). (s) Áe i do 2-h i dr ox i-5-(2-carboxifsn511i o)-3-Γ 2-(8-feni1- octil)fenillpropiónico

Uma suspensão do composto do Exemplo l(d) (0,23 g, 0,44 mmol), 5 ml de metanol, 2 ml de água e 2 ml de hidróxido ds sódio 2,5N, foi aquecida a 9520 durante 10 minutos e agitada a 2220 durante 2 h. A mistura foi diluída coro 20 ml de água e filtrada. 0 filtrado foi acidificado e extraetado cor acetato de etilo. Gs ex.tr actos foram lavados com água, secos e o solvente evaporado - 0 resíduo foi rscristalizado a partir ds acetonitrilo e deu o produto desejado, 182 mg (82¾). PMM (CDC13/Me2C0) 9,70 ppm (s largo, 3H), 7,05-8,06 (m, 13H), 5,28 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 2,4Q-3,C5 (m, 4H), 1,13-1,72 (m, 12H).

71 102 SBC Case 14343-CIP 1 -35

Similarmente, os compostos seguintes são preparados de acordo com o processo geral do Exemplo 1, a partir da 2-(2---metoxifenil )~4 , 4-dimetiloxazol ina e do haleto de alquilo apropriados ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-[2-(3-fenilpropil)-f enil]propiónico; ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-[2~(14-feniltefcrade-cil)fenil]propiónico; ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-(2~butilfenil)pro-piõnico% ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-(2-dodecilfenil)-propiónico; e ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxifeniltio)-3-(2-octadscil)pro- piónieo, EXEMPLO 2

Preparação do ácido 2(S)-hidroxi-5(R)-(2-carboxifenilmetiltio)- -3-Γ 2-(3~fe ni1oc t i1)fsni11prορi ónico (a) 3-(2-carbometoxietiltio )-3-Γ2-(8-'Ρ eniloctil )fenill-2--hidroxipropionato de metilo 0 composto do Exemplo l(c) (1,2 g, 3,28 riimol) foi dissolvido em metanol (20 ml) contendo trietilamina a 2% e agitado sob árgon à temperatura ambiente. 0 3-mercaptopropionato de metilo (0,623 ml, 5,45 mmol) s a trietilamina (1,45 ml, 9,84 mmol) foram dissolvidos em metanol (15 ml) e adicionados gota-a-gota. A mistura foi agitada durante 18 horas. 0 solvente foi separado e o resíduo eluído com 20¾ acetato de etilo/hsxano para dar uma mistura do produto desejado e do seu regioisómero, o 2-(2--carbomstoxietiltio)-3-[2-(8-feniIoctil)fsnil]-3-hidroxipropiona-to de metilo. A mistura foi rseromatografada sobre 100 g de alumi na neutra, para separar o produto desejado.

71 102 SBC Case 14343-CIP 1 (b) Acido gritro-3-(2-carboxietiltio')~3-r2-(8-feniloctil)--f eoi 11 -2-h icSroxipr opiónico G produto desejado do Exemplo 2(a) (320 mg, 0,66mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e agitado sob argon à temperatura de banhe de gelo. Foi adicionada, gota-a*-gota, uma solução de hidróxido de sódio IN (2,5 ml, 2,5 mmel), o banho de gelo removido, a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e, depois, arrefecida durante 18 horas, Após 1 hora adicional de agitação, à temperatura ambiente, o metanol foi separado, o resíduo diluído com água s o pH ajustado a 3,5 cos ácido clorídrico diluído, A extraeção com acetato de stilo seguida por secagem sobre sulfato de sódio anidro, filtração © evaporação deram o produto bruto que foi cromatografado flash sobre 20 granias de sílica gel, eiuído com acetato de etilo:hsxano : ácido fórmico a 30:70 = 0,5 para dar o produto de ácido livre, (e) Resoluc ácido 5-(2-carboxietiltio)-5-[2-(8-fenii- ocfcil)fenill-2-hidroxipropiónico D diácido racémico do Exemplo 2(b) (63,5 g, 0,138 mol) em 700 ml de isopropanol, foi tratado com uma solução de (R)-4~ -bromo-«-fenetilamina (57,1 g, 0,286 rol) em 200 ml de isopropanol, a 25SC. A solução resultante foi agitada durante 3 horas, causando a cristalização do sal de diamina 2S,3R. A suspensão foi arrefecida a 52C, filtrada e c sal recristalizado duas vezes a partir de etanol para dar 37,7 g (72¾) do sal da diamina 2S,3R, p.f. 146-147SC; [a]24SC =-ΐ5?8θ (C=l, CH3OH). 0 sal da diamina (37,7 g, 0,0497 mol) foi adicionado, em p-oreoes, a 400 ml de ácido clorídrico aquoso 0,5N, frio. A mistura foi sxtractada com acetato de stilo e a solução de acetato de etilo lavada três vezes com ácido clorídrico 0,5N. A solução efe acetato de etilo foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada para dar 19,5 g (97¾) do ácido 2(S)~hidroxi-3(R)-(2-carboxistiltio)-3-[2~(S-fsniloctil)-fer«il]propiónico desejado; [a]242 _ 40,82 (C=l, CHCI3). 71 102 SBC C 3,-53 14343-CIP 1 -37-

(d) 2(S)-hidroxi-3f R )-(2-carbometoxiefciltio)-5-(2-(8--f snil-octil)fenillpropionato de metilo

Uma solução do ácido 2(8)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietiltio)~3~ ~Γ2-(8-feniloctil)fenil]propiónico (1,0 g, 2,18 mffiol) em 100 ml de éter etílico foi tratada com uma solução etérea de diazoíÉStano, durante 30 minutos, ã temperatura ambiente, A evaporação do éter deu o 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carbometoxisfcil~ Lio)-3-[2-(S-feniloctil)feniljpropionato de metilo, 1,06 g (100¾). (e) 2(S)-íiidroxi~3(R )- ( carbometoxifeni Imeii1 tio )-5- f 2-(S~ -feniloctil)fenilIpropionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo 2(d) (675 mg, 1,39 mmol) em 12 ff.l ds fcetra-hidrofurano e 4 ml de N,N-dimetilformamida, a 090, foi tratad· com hidreto de sódio (2,92 mmol). Passados 30 minutes, foi adicionado brometo de 2-carbometoxibensilo (350 mg, 1,53 mmol) s a mistura foi agitada, a 22SC, durante 2 horas e a 609C durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água, acidificada e extractada com acetato de etilo. Os extraeios foram secos e o solvente evaporado. G resíduo foi cromatografado primeiro sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano (3:7) como eluente, depois sobre uma coluna da alumina com acetato de etilo/hexano/metanol (75:25:1) como eluente, 0 produto foi isolado como um óleo, 230 mg, {f) Acido 2(S)-hidroxi-5(R)-(5-carhoxifenilmetiltio)-5-Γ2- -(S-feniloctil)fenil1propiónico

Foi tratada uma solução do composto do Exemple 2(e) (130 mg, 0,24 mmol) em 2 ml de metanol, com 2 ml de hidróxido de sódio 2,5M, 3 aquecida a 802 durante 10 minutos- A solução foi diluída com 10 ml de água, filtrada, o filtrado acidificado a extractado com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, secos 3 o sol ver# te removido para dar o produto como um óleo, 97 mg (73¾). RMM (CDCl3/Me2C0) 8,05 ppm (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,96-

71 102 mc Case 14343—ClP 1 EXEMPLO 3

Preparação do ácido 2fS)~hidroxi-3(R)-f5--carhoxifsniIfisetiltio)--3---Γ2-(S~feniloctil)fenilIpropiónico { a ) 2f S)~hidráxi~5(R)-f5-carboeioxif arilmetiltio )~5~1Γ2--(5--feniloctil)fenilIpropionato da mstilo

Uma solução do composto do Exemplo 2(d) (370 ®g? 0,76 mmol) em 10 ml de tetra-hídrofurano s 5 ml de Ν,Μ-dimetilformamida foi tratada, primeiro, com hidreto de sódio (1,53 mmol), seguido por brometo de 2-carboetoxibenzilo (203 mg, 0,84 mmol). A mistura foi agita da a 222 durante 1 h, deitada em 100 í. 1 de ácido clorídrico 0-1N, frio, e, extractada com éter di-etílico. Os sxtractos foram lavados com água, secos e o agente secante filtrado, 0 filtrado foi tratado com uma solução etérea de diazometano durante 30 minutos a 222, depois evaporado» 0 resíduo foi, inicialmenie, cromatografado sobre alumina com acetato de e tilo/hsxano/metanol (80:20:5) como eluente, depois, sobre sílica gel com acetato de stilo/hexano (3:7) como eluente. 0 produto foi isolado como um óleo, 170 mg (41¾). (b) ãc i do 2(8)-hidroxi-5{R)-(3-earboxi fsni1meti11 i o)-3-Γ 2--f8-feniloctil)fenilIpropiônico

Uma solução do composto do Exemplo 3(a) (170 mg, 0,30 mmol) em 5 ml de etanol, foi tratada com 4 ml de hidróxido de sódio a 5¾ e a mistura aquecida sob argon a 652 durante 1 hora, A solução foi diluída com 10 ml de água, tratada com carvão activado e filtrada. O filtrado foi acidificado s extractado com clorofórmio. Os sxtractos foram lavados com água, secos e o solvente evaporado, dando o produto como um óleo, 137 mg (87¾). RMM (CDCI3): 7,0-9,0 (m, sobrepondo-se a largo s, 16'-!), 4,69 fé. 1H), 4,48 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,64 (d, 3H), 2,18-2,70 (m, 4H), 1,0—1,70 (m, 121-1) c 71 102 8BC Case 14343-CIP 1

-39- EXEMPLO 4 ^reparação cio ácido 2-hidroxi-5-(5-carboxifsnilfcio)-5-f2-(8-f e~ n i1oc 111)f ani1]pr opi ónico (a) 2-hidroxi-5-(5-carboxifeniltio)-5~r2-(8-fenilocfcil)fe-nillpropionato de metilo 'Jaa solução do composto do Exemplo l(c) (525 mg, 1,43 mmol) a ácido m-mercaptobenzóic© (331 mg, 2,15 mmol), preparada de acordo com Wiley, P.F., J, Org, Chem,, 16. 812 (1951), numa mistura da 4 ml de metanol e 0,5 ml de trietilamina, foi agitada a 232 durante 16 horas. A mistura reaeeioral foi deitada em HC1 0,5M e axtra.ct3.da. com acetato de etilo. Os extracfcos foram secos, evaporados e, o resíduo, cromatografado sobre sílica gel, 0 produto conjuntamente com o composto regioisomérico, foi eluído com acetato ds etilo. 0 solvente foi evaporado, s 0 resíduo dissolvido sm 10 ml ds metanol, tratado com 1 ml de NaOMe a 25% em metanol, e agitado a 232 durante 4 horas, A mistura foi diluída com HC1 0,5M e extractada com acetato de etilo, 0e extractos f oram secos, evaporados e 0 resíduo cromatograf !ade sobre sílica gel, 0 produto foi eluído com uma mistura de acetato de etilo, hexano, metanol s ácido acético (75:25s5:l) e deu, após evaporação dos solventes, 185 mg (25%), (b) Acido 2-hidroxi-3-(5-carboxifeniltio')-5-r2-(8-fenil-octil)fenillpropiônico

Uma solução do composto do Exemplo 4(a) (144 mg, 0,28 mmol) em 5 ml de etanol, foi tratada com 2 ml de WaOH 0,5N e agitada a 232 durante 2 horas, A mistura reaccional foi diluída com 10 ml de água, filtrada, o filtrado acidificado e extractadc com acetato de etilo. Os extractos foram secos e evaporados e deram o produto do título, 105 mg (75%) RMN (CDCI3/MS2CO):8,22<s,iH), 6,70-8,10(m, 15S-i), 5,02(d,J=4,3Hz,lH), 4,64(d,J=4,3Hz,lH), 2,42--2,S6(m,4H), 1,16-1,74(m,12H). 71 102 SBC Case 14343-CIP 1

-40- EXEMPLO 5

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(4~carbaxifgniltlo)-3-r2-f8-fe~ niloctil)fenillpropiónico

L*'isa mistura do composto do Exemplo l(e) (644 mg, 1,76 mmol) s ácido p-mercaptobenzóico (325 mg, 2,11 mrnol), preparada de uma maneira similar ao análogo meta do Exemplo 4(a), em 10 ml de metanol e 0,6 ml de trietilamina, foi agitada a 232 durante 16 horas. Ά solução foi tratada com 1 ml de WfOMe a 25¾ em metanol, agitada durante 3 horas, deitada em ácido clorídrico 0,5!M e extractada com acetato de etilo. Os extractos foram secos e o solvente evaporado. 0 resíduo foi esterifiçado com metanol e HC1 gasoso s, depois, cromatografado sobre sílica gel, 0 produto foi eiuído com uma mistura de acetato de etilo e hexano (30 = 70) e de?.! 350 mg (37%). RMN CDCl3 = 4,90(cS,lH), 4,50(t,lH). (b) Acido 2-hidroxi-5-(4-carboxifeniltio)-3-r2-(8-fenil~ oc til)fsnilIpropiónico 0 composto do Exemplo 5(a) foi hidrolisado da mesma maneira que a descrita para a preparação do composto do Exemplo 4(b), rendendo 43% após recrisfcalização a partir de uma mistura de bsnseno e hexano. RMN(CDCl3/Ms2C0)=8,00(d,2H), 7,00-7,83(m,14H), 5,12(d, J=4,3Hz,lH), 4,67(d,J=4,3Hz,íH), 2,40-2,90(m,4H), 1,ΙΟΙ,76 (m,í2H). EXEMPLO 6

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(4-carboxi-2-metoxifenilmetil- t i o ) -3- Γ 2~ ( 3-f e n i 1 oc tiDfenill pr op jónico (a) 5-vratoxi-4-mercaptornetilbenzoato de metilo

Uma solução de 7,15 g (0,027 mol) de 4-bromometi1-3--metoxibenzoato de metilo em 50 ml de Me2C0 foi tratada com uma solução de 2,1 g (0,028 mol) de tio-ureia em 50 ml de He2C0 e a mistura reaccional foi agitada durante 24 horas. 0 bromidrato de iso-tio-urónio sólido foi filtrado, lavado com éter etílico - e

71 102 S3C Casa Í4343-CIP 1 -41-seco. Este sal foi dissolvido era 50 ml ds água, tratado com 50 ml ds NaOÍ-í 3M s a mistura mantida ao refluxo durante 3 horas sob argon. A solução límpida foi arrefecida, acidificada e extractada com éter di-etilico. Os extractos foram secos e tratados com uma solução etérea de diazometano durante 30 minutos. A evaporação do solvente deu 3-raefcoxi-4-mercaptometilbenzeato de metilo, 4,2 g ¢73¾).

Cb) 2-hidroxi-5-{4-carbometoxi-2-metoxifenilmetiltio 2- -(8-feniloctil)fenilIpropionato de metilo

Uma solução do composto do Exemplo l(c) (980 mg, 2,68 mmol) e 4-mercaptometil-3~«ietoxibenzoato de metilo (625 mg, 2,95 mmol) sm 10 ml de metanol e 2 ml de trietilamina, foi agitada durante 16 horas a 232 e, depois, evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em éter di-etílico e lavado com HC1 Q,5M, A camada de éter di--etilico foi seca e o solvente removido. 0 resíduo foi dissolvido buí 15 ml de metanol, tratado com 1 ml ds NaOMe a 25¾ em metanol, agitado a 232 durante 2 horas e deitado em HC1 0,SN. A mistura foi extract&da com éter etílico. Os extractos foram lavados com água, secos s evaporados. Fez-se a cromatografia do resíduo sobre sílica gel. O produto foi eluído com uma mistura de acetato ds stílo e hexano (25:75) e deu 580 mg (38%), RMM (CPCI3) = 4,70 (t, J=5,1 Ης, 1H), 4,50 (d, J=5,l 54z, 1H). (c) Ãcido 2-hiàroxi-5-(4-&arboxi-2-metoxifenilmetiltio)-5--j'2~f 8-f eniloctil )f enil Ipropiónico 0 composto do Exemplo 6(b) foi hidrolisado da mesma maneira que a descrita para a preparação do composto do Exemplo 4(b), rendendo 28%, após trituração com uma mistura de benzeno e hexano, RMN (CDCI3/D2O): 6,90-7,72(m,12H), 4,70(d,J=4,2Hz,lH), 4,52(d,-J=4,214z , 1H), 3,34-3,95(m,2H), 3,80(s,3í-f), 2,20--2,68(m,4H), 0,98-1,88(m,12H).

De uma maneira similar foi preparado o seguinte ácido 2· -bidroxi-3-(5-carboxi-2-metoxifenilmetiltio)-3-[2-(S-feniloctil)-feniljpropiónico. RMM (CDCI3): 8,lG(d,lH), 7,90(d,2H), 7,5G(fit, 1H), 6,88-7,22(ai, ÓH), 6,80(d,2H), 4,76(d, 1H), 4,48(d, 1H), 3,81(s, 3M), 3,70(d,214), 2,00-2,60 (m, 4H), 0,67-l,62(m, 125-!). 71 102SBC Case 14343-CIF 1 Λ Ό —4a—

EXEMPLO 7

Preparação do ácido 2-hidroxi-5-(4-carboxifsnilmetiltio)-5-r2-(8--feniloctil)fsnilIpropiónico (a) 2-hidroxi-5-f 4-carbometoxif enilmetil tio 1-5-Γ 2-f 8-f etiil-octil jferiillíoropionato de metilo

Una solução do composto do Exemplo l(e) (880 mg, 2,40 mmol) e p-mercaptometilfosnzoato de meti lo (525 mg, 2,88 mmol), preparada ds uma maneira similar ao material de partida do Exemplo 6(a), em 10 ml de metanol s 0,4 ml de tristilamina foi agitada a 239, durante 2 dias. Foi adicionado 1 ml de NaOMe ã 25¾ am metanol, a agitação continuou durante 45 minutos e a mistura reaccional foi deitada em HC1 0,5N e extraetada com cloreto de metileno, Gs extractos foram secos e os solventes evaporados, 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de alumina dssaetivada (25 ml de h^O/SOO g de AI2O3). As impurezas foram removidas com uma mistura de acetato de etilo e bsxano (1:4) e o produto sluído com uma mistura de metanol e acetato ds etilo (1:19) e deu 620 mg (47¾). RHN (CDCI3): 4,53 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J=4,5 Hz, 1H). (b) Ácido 2-hidroxi-3-f4-carboxifenil<:'t.etiltio)-5-r2-f8-fe- niloctil)fenilIpropiónico 0 composto do Exemplo 7(a) foi hidrolisacio da mesma maneira que a descrita para a preparação do composto do Exemplo 4(b), rendendo 46¾, após recristalização a par tir de tolusno, PMM (CDC13/Hs2C0): 8,1-9,9(largo,3H), 8,02(d,J=7,2Hz,2H), 7,67Çm,!H), 7,42(d,3=7,2í-Is,2H), 6,90-7,28(®s8H), 4,72(d,J=4s2Hz,lH), 4,50(d,J=4,2Hz,1H), 3,92(d,J=13Hz,1H), 3,70(d,J=13Hz,lH), 2,26- ~2,70(m,4H), 1,02-1,76(m,12H). EXEMPLO 8

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-f2-f1uorο-4-carfooxifeniImeti1-tio)-5~r2~(8-feniloctil)fsnilIpropiónico (a) 2-hidroxi-5-( 2-f luoro-4-carboínietoxif enilmstil tio )-5---f2-(8-feniloctil)fenil1propionato de metilo

71 102 SBC Case 14343-CIP 1 -43- 0 coffiposto do Exemplo l(c) foi feito reagir com o 2-fluoro-—4—stsSi* cap tome t i1benzoato de meti lo, preparado de uma maneira similar ao material de partida do Exemplo 6 (a), de uma maneira análoga àquela descrita para a preparação do composto descrito no Exemplo 6(b) e deu o produto com um rendimento de 22¾. RÍ1NÍCDC13):4,63(t,J=4,9Hz, IbS), 4,50(d, J«4,9Hz,lH). (b) Ácido 2-hidroxi-5-(2-f1uorο-4-carboxifeniImeti1tio)~3~ -Γ2-(S-feniloctil)fenil1propiónico 0 composto do Exemplo 3(a) foi hidrolisado corno -descrito para a preparação do composto descrito no Exemplo 4(b), RHíJ (CDCI3)* 6,98-7,90 (m, 15H), 4,68 (d, J=4,ÓHz, 1H), *,55(d,J*4,6Hz,lH), 3,80(t, 2H ), 2,25~2,7Q(®,4H), 1,00» -1,73(m,I2H). EXEMPLO 9

Preparação do ácido 2-metoxi-5-(4-carboxifeiiiItioV~5-r2-(8-feniÍ-octil >.f enil Ipropiónico (a) 2-metoxi-3-C4-carbonaetoxifeniltio)-3-f2-{8-feni2octil fsnilIpropionato ds metilo

Una solução do composto do Exemplo 5(a) (220 mg, 0,4 mmol) •sm 5 ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de dimetilformamida, a 02, foi tratada com uma dispersão a ^60¾ de hidrefco de sódio em óleo mineral (16 mg, 0,4 mmol). Passados 30 minutos, a solução foi tratada com iodometano (53 mg, 0,4 mmol), a agitação continuou a 232 durante 1,5 horas, a mistura reaccional foi deitada em HC1 0,5N e extractada com éter di-etílico, Os extraetos foram secos e evaporados. O resíduo foi cromatografado, inicialmente, sobre alumina e eluído com uma mistura de acetato de etilo e fosxano (35:65). 0 resíduo após evaporação dos solventes, foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel. 0 produto foi eluído com uma mistura de acetato de etilo e foexano (1:3) e deu 97 mg (44¾). RHN (CDCI3): 4,90(d,J=7,5Hz,lH), 4,12(d,J=7,5Hr,lH), 3,32(s,3H), 3,53(s, 3H), 3,24(s,3H). 71 102 SBC Case 14343-CIP 1

44 (b) Acido 2-metoxi-5-(4-carboxlfeniltio j-3-r2-(8-fgnil-octil jfeiiillpropiónico 0 composto do Exemplo 9(a) foi hidrolisado da mesma maneira que a descrita para a preparação do composto do Exemplo 4(b), rendendo 64¾ após trituração com uma mistura de ciclo-hexan© e

-2,9S(m,4H), 1,18-1,90(m, 12H ).

De uma maneira similar foi preparado o seguinte: ácido 2-metoxi-3~(4-carboxi-2-metGXifenilmstiltio)-3-[2-(3~ -fendlccti1)fenil]propiónico; ácido 2-metoxi~3~(4-carboxifeniltio)~3-[2-(3-fenilpropil )fe-nil]propiónicoj e ácido 2-metoxi-3-(4-carboxi-2-metoxif©nilffl©tiltio)-3-[2-(14“ -feniltetradecil)fenil]propiónico. EXEMPLO 10

Preparação do ácido 2-hidroxi-5-f4-hldroxifeniIfcio)-5-|j~2-f 8-fe~ niloetil)feni1Ipropiónico (a) 2-hidroxi-5~(4-hidroxifeniltiQ)-3--r2-(8-faniloctiI )f e- nilIpropionato de metilo 0 composto do Exemplo l(c) (722 mg, 2 mm©!) foi dissolvido em metanol (10 ml) contendo trietilamina a 2% e a solução foi agitada sob árgon à temperatura ambiente. A trietilamina (1,68 ml, 12 líífísol) e o 4-hidroxitiofenol (428 mg, 3,4 mmol) foram dissolvidos em metanol (15 ml) e adicionados à mistura reaccional que foi, então, agitada durante a noite, à temperatura ambiente. 0 solvam te foi evaporado e o resíduo foi crornatografado em flash sobre 80 gramas de sílica gel eluídas com acetato de etilo/hsxano a 30%, para dar uma mistura do produtc desejado e do seu regioisómero, o 3-hidroxi-2-(4-hidroxifeniltio)-3-[2-(8-fsni1-octil)fenil]propionato de metilo. A mistura de rsgioisómeros foi dissolvida sm metanol (20 ml) e agitada, sob árgon, à temperatura •ambiente. Foi adicionado, gota-a-gota, metóxido de sódio, 25% em 71 102 SBC Case 14343-CIP 1

-45“ psso síf; metanol (0.92 ml, 4 mmol) e a mistura agitada durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado, gota-a~gota, ácido acético (0,3 ml, 5,2 íísmol). 0 solvente foi evaporado s o resíduo sofreu partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada para dar o produto bruto que foi cromatografado em flash sobre 80 gramas ds sílica gel, eluídos coíui acetato de etilo/hexano a 25¾ para dar o produto desejado. (b) Acido 2-hldroxi-5-(4-hidroxifeniltio)-3-r2-(8-fenil- octipf enillpropiónico 0 composto do Exemplo IG(a) (410 mg, 0,83 mmol) foi •dissolvido era metanol (10 ml) e agitado sob argon â temperatura de banho de gelo. Foi adicionada uma solução IN de hidróxido de sódio (4 ml, 4 mmol) e a mistura agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico diluído. A extracção cora acetato de etilo, seguida por secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtração e evaporação, deu o produto bruto que foi s-ecrista 1 i2ado a partir de acetato de sti lo/hsxano para dar o produto desejado como um sólido cristalino branco, p.f. 155--15720, Análise para o C29H34O4S: Calculado: C, 72,77? H, 7,16,: S, 6,70. Encontrado: C, 72,90; H, 6,91; S, 6,95. EXEMPLO 11

Preparação do ácido 2-metoxi-5-(4-carboxi-2-metoxifeniImeti1tio^--3-Γ 2-(3-feniloctil)fenillprqpi ónico (a) 2-metoxi-3-<'4-carbometoxi-‘2-metoxifenilmetiltio)-3-f2- -(S-feniloctil Vfenil]propi ona to ds meti1o 0 composto do Exemplo 6(b) foi feito reagir da mesma maneira que para a preparação do composto do Exemplo 9(a) e deu o produto com rendimento ds 53¾. RMN (CDCI3): 4,48(d,J=7,2H2, 1H),

71 102 SBC Case 14343-C1P 1 -46- (b) Acido 2-mefcoxi-5-(4-carboxi-2-metoxifsni imetil tio )-5---Γ2-(8-feniloctil)fenillpropiônico 0 composto do Exemplo il(a) foi hidrolisado como dsseriio para a preparação do composto descrito no Exemplo 4(b), para dar o produto desejado. RMM (CDCI3)s 4,52(d, J=6,3!-Sz,lM), 4,18(d, J=ó,3Hz,l!-S), 3,86(3, 3H), 3,42(s, 3H). EXEMPLO 12

Preparação do ácido____5-(4-çarboxi-2-metoxifsnilmatiltio)-3-r2-(8~ -f eniloctil )fSíiil]propi6nico

Uma solução de 0,54 g (1,32 mmol) de 3-hidroxi-3-[2-(8--feniloctil)fenil]propionato de terc-butilo e 0,52 g (2,64 moí) de ácido 3-metoxi-4-mercaptometilbenzóic© em 10 ml de cloreto ds metileno, a 02, foi tratada, gota-a-gota, com 20 ml de ácido tr1f1uoroacético» A agitação continuou a 0Q durante 4 horas e a 222 durante 1 hora, e todos os solventes foram cuidadosamente evaporados. 0 resíduo foi cristalizado, primeiro a partir de ΗρΟ/MeCN (ls4) e, depois, a partir de r^CQ/hexano e para dar o produto, 0,26 g. RHN (CDCl3/Me2C0/DMS0): 7,05-7,72(ra, 123-3), 4,52 (d de d, 1H), 4,83(d, 1H), 4,82(s,3H), 4,68(d,lH), 2,S8-3,24(m, 2H), 2,36-2,74 (m, 43-3), 1,10-1,75(m, 123-3). EXEMPLO 15

Preparação do 2-hidroxi-5-mercapto-5-Γ2-(3-fenilocfci1IfenilIpro-plonato de metilo (a) 2-hidroxi-5-(4-metoxifenilmetiItio)-5· octi 1)1 enillpropionato de asti1o £2 0~ I fc! UI'

Uma solução de 4,54 g (12,4 mmol) do spoxiêster do Exemplo i(c) & 1,91 g (12,4 mmol) de p-metoxibenzil marcaptano nuea mistura de 1,7 ml de trietilamina e 20 ml de metanol, foi agitada durante 42 horas s os solventes evaporados, 0 resíduo foi dissolvido em éter di-etílico e lavado com MCI Q,1H» A camada orgânica foi seca, e o solvente evaporado. 0 resíduo foi crcmatografaelo sobre urna coluna de alumiita. As impurezas e o ragioisósíssrc não desejado foram aluídos com hexano/acetato de 71 102 oec Case 14343-CIP 1

-47- 31 i 1 o /me ta no1 (60:40:1). 0 produto dsssjado foi eluído com

bexano/aceiaio d® efcilo/mstanol (40:60:2), 2,,6 g (40¾). PMM

2,24-2,72 (m, 4H), 1,10-1,72 (m, 12H). (b) 2-hidroxi-5-mercapto-5-r 2-í8-fenilocti1)fsnilIpropicna- to de mstilo

Uma solução de 1,1 g (2,12 mmol) do composto do Exemplo Í3(a) em 25 ml de metanol, foi tratada com uma solução ds 2,02 g (6,35 mmole) de acetato mercúrico em 100 ml de metanol. Após agitação durante 16 horas, o precipitado branco foi filtrado 3 lavado com éter di-etílico. Este sal mercúrico foi dissolvido em 25 ml de dimeti1formamida quente, foram adicionados 50 ml ds metanol s foi borbulhado na solução M23, durante 30 minutos. 0 precipitado preto foi filtrado, o filtrado foi concentrado, diluído com água e extraetado cota éter di-etílico = A camada ds éter di-etílico foi bem lavada com água, seca s o solvente evaporado. G rssiduo foi cromatografado sobre uma coluna ds sílica gel e o produto foi eluído com uma mistura de acetato de etilo/hexano (40:60), 370 mg (44¾). RMM (CDCI3/P2O)= 7,02-7,73

EXEMPLO 14

Preparação do ácido 2-hidroxi-5-(2-undeeiioxlfenilj-5-(d-carboxi- feniltiolpropiônico (a) 2-undsciloxibenzaideído A uma suspensão agitada de hidrato de sódio (10,0 mmol), que foi pré-lavada com éter de petróleo, em dimstilformamida seca e peneirada (10 ml) foi adicionada, gota-a--gota, uma solução de salicilaldeído (10,1 mmol) em dimetilformamidâ (1 ml). À mistura reaccional foi, então, adicionado brometo tís undecilo (10,0 mmol) 3 a mistura agitada durante 16 horas, à temperatura ambiente, sob azoto. A mistura reaccional foi dissolvida em hexano (50 ml) s lavada com hidróxido de sódio a 10 por cento (2 x 50 ml) e

71 102 SBC Case 14343-CIP 1 clorato ds sódio saturado (50 ml), A fase orgânica foi seca sobre sulfato cie magnésio anidro e carvão. A evaporação dos voláteis dsu um liquido incolor que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gsl com acetato ds etilo a 2 por cento em hexano, como sluenis, para proporcionar o produto desejado como um óleo.

Análise para o Ci8H28°2: Calculados C, 78,21? H, 10,21, Encontrado: C, 77,92? H, 9,95, (b) Acido 2-hidroxi-3-(2-undeciloxifanil)-5-(5-carboxifs-niltio)propióni co 0 composto do Exemplo 14(a) é convertido no produto desejado, empregando-se os processos gerais do Exemplo l(c)-l(e).

Os compostos seguintes são preparados de acordo com os processos gerais do Exemplo l(c)-l(e) a partir do alquiloxibeív-ΐaldeído apropriado, que é preparado pelo procedimento geral do Exemplo 14(a) a partir do saiicilaldsído, ou do 2- -«ercaptobenzaldeído e do íialeto de alquilo apropriado? ácido 2-hidroxi-3-(2-heptiloxifenil)-3-(3-carboxif®niltio) -ρ-r opiónico? ácido 2-hidroxi-3-(2-dodeciloxifenil )~3-(3-carboxifenil~ tio}propiónicoί ácido 2-hidroxi~3-~(5-metoxi-2-dodsciloxifenil)“3-(3-carboxi- f &ni11i o)pr opi ónico; ácido 2-hidroxi-3-(5-metil-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxi- feniItio)propiónico? ácido 2-hidroxi-3-(5-fluoro-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxi-feniltio)propiónico; ácido 2-hidroxi-3-(5-cloro-2-dodeciloxifenil)-3~(3-carboxi- f eniltio)propiónico? ácido 2-hidroxi-3-(5-iodo-2-dodeciloxifenil)"3-(3-carboxife~ niltio)propiónico; ácido 2-hidroxi-3-(5“bromo-2-dodeciloxifenil)-3-(3-carboxi- feniltio)propiónico? -49- -49- 71 102 BBC Case 14343-CIP 1 sç****^ ácido 2-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-dodeciloxifenil) -3- ( 3-carbc-xifeniltio jpropiónieo; ácido 2-hidroxi-3~(5-nitro-2-dodeciloxiíenil)-3-(3-carboxi- f eniltio)propiónico; ácido 2-h i droxi-3-(5-ami no-2-dodeciloxifeni1)-3-(3-car box i -feniltio)propiónico; acido 2-hidroxi-3-(5-trifluorometil-2-doc'eciloxifsnil)-3-(3--carboxifeniltio)propiónico. 0 ácido 2-hidroxi-3-(2-dodeciltiofsnil-3-(3-carboxifsnil-tio)propiónico é preparado a partir do 2-(dod©ciltio)ben2aldeidc. 0 ácido 2-h idroxi-3-(2-hepti1tiofeni1)-3-(3-carboxifeni1- tio)propiónico & preparado a partir do 2-(heptiltio)benzaldsíd©., EXEMPLO 15

Preparação do ácido 2—hidroxi—3—Γ2—(6—fenil—hsxiloxljfsnill—5— -(5"carboxífsniItio)propiónico (a) 2-f6-fenil-hexiloxi)benzaldeído

Uisia solução de ácido 6-fenil-hexanóico (19,,8 mmol) era tetra--hidrofurano seco e peneirado (5 ml) foi reduzida cora diborano em t.etra-hidrofurano (30 ml, 29,1 mmol), a 02C, durante 4 horas, para dar o 6-f enil-hexanol. A· uma solução gelada do hexanol (ca, 19,8 rnfflol) s tetrabrometo de carbono (21,98 mmol) em cloreto de metilano (50 ml) foi adicionada trifenilfosfina (22,30 mmol) ssa cloreto ds metileno (50 ml) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido era éter (100 ml), arrefecido em gelo e filtrado, 0 filtrado foi evaporado e destilado para proporcionar o brometo d-3 6-fenil-hexilo, como um óleo, Uma mistura do brometo (8,00 mmol>, salicilaldeído (8,19 mmol) e carbonato de potássio (9,33 mmol), em dimstilformamida (10 ml), foi aquecida a 1009C e mantida àquela temperatura durante uma hora, A mistura reaeeional arrefecida foi dissolvida em hexano (50 ml) e lavada com hidróxido de sódio a 5¾ (50 ml) e cloreto de sódio saturado (50 ml), A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro s

71 102 SBC Case 14343-CJP 1 -50- carvão. A evaporação deu um óleo incolor que foi purificado pc-r cromatografia flash, sobre silica gel com acetato de etilo a 5¾ em hexano, como eluente, para proporcionar o produto desejado cofflô um óleo.

Aná1iss para o C\9H22®2: Calculado- C. 80,32 % H, 7,85. Encontrado: c, 80,621 H, 7,72. (b) Ácido 2-hidroxi-3-r2-Ç6-fenil-hsxiloxi)feni11-5-(5--carboxifeniltio)propiónico D composto do Exemplo 15(a) é convertido no produto desejado, por utilização dos processos gerais do Exemplo i(c) até SC l(e).

Os compostos seguintes são preparados de acordo com os processos gerais descritos acima a partir do fenilalquiloxibsn- ~aldeído apropriadamente substituído. ácido 2-hidroxi-3-[2- ( 3-feniIpropiloxi )f srsi 1 ] -3- { 3-carboxi - -í e n i 11 i o ) pr op i ó n i co \ e ácido 2-hidroxi-3-[2-(9~fenilnoniloxi)fenil]-3-(3-carboxife-niltio)propiónico. EMEÍ1PL0 16

Ereparação do ácido 5-Γ2-(6-feniltio-hexi1tio)feni í1-3-(2-carfeo -xifsnil tio Ιι-2-hidroxipr opiónico (a) Preparação do ácido 2-(6-tiofenoxi-hexiltioIbenzóico 0 ácido tiosalicílico (1,2 g, 0,008 mol) 3 o brometo de 6--tiofsnoxi-hexilo (2,5 g, 0,009 mol), são dissolvidos sê dimetilformamida (50 ml) e a solução é agitada sob árgom S adicionado, cuidadosamente, à mistura reaccional, carbonato de potássio (1,5 g, 0,011 mol). Após a adição estar completa, a mistura é aquecida, lentamente, a 1009C. Os solventes são evaporados e o resíduo é dissolvido em água, acidificado eoa ácido clorídrico diluído, sxtraetado com acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado, Q resíduo é crofíiatogrsfado em flash sobre sílica gsl para dar o produto desejado. 71 102 sec Case 14343-CIP 1

51- (b) Preparação do álcool 2-(6-feniltio-hexiltio)bsnzilico A uma suspensão de hidreto ds alumínio e li tio (0,292 g, 0,007 sol) sí tetra-hidrofurario (30 ml), é adicionada uma solução c?e ácido 2-(6-tiofenoxi-hexiltio)benzóico (2,42 g, 0,007 mol) s® tetra-hidrofurano (30 ml). A mistura reaccional é agitada â temperatura ambienta, sob árgon, durante a noite. Quando a raaeção está completa são adicionadas várias gotas de água galada, seguidas por hidróxido de sódio a 10¾ frio (aproxi madamente 1,0 ml), seguido por hidróxido de sódio a 10¾ frio (aproximadamente 1,0 ml), seguido por mais água gelada. Isto produz um precipitado granular seco que é filtrado e é lavado. 0 filtrado é então seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e é evaporado. 0 álcool bruto é cromatografado em flash sobre sílica gel para dar o composto desejado, (c) Preparação do 2-f6-faniltio-hexi1tio)benzaldeido A uma suspensão de dióxido de manganês (11,73 g, 0,135 mol) em acetato de etilo (30 ml) é adicionada uma solução de álcool 2-(6-tiofenoxi-hexiltio)benzilico (1,23 g; 0,0037 mol) em acetato de etilo (20 ml). A mistura reaccional á agitada â temperatura ambiente sob árgon durante 1,5 horas. A suspensão é então filtrada. 0 filtrado á seco sobre sulfato de magnésio, filtrado a evaporado proporcionando o composto desejado. (d) Trans-5-j~2-(6-fenil fcio-hexillio)fenlll-2... 3-spox i pr op i ->-nato ds metilo 0 composto do Exemplo 16(c) (10 mmol) é dissolvido ©m éter-etílico (25 ml) e a solução é agitada sob árgon, a 02C. t adicionado cloroacetato de metilo (15 mmol), seguido pela adição de metóxido de sódio (15 mmol). A mistura é agitada durante 2,5 horas à temperatura de banho de gelo, É adicionada uma pequena quantidade de água, a fase etérea é separada, seca sobre sulfato ds sódio anidro, filtrada e evaporada, 0 resíduo ê cromatografado em flash sobre 80 gramas de sílica gel eluídas com acetato de etilc/hsxano a 5-30%, para dar o produto. 71 102 SBC Case 14343-CIP 1 .ςο„ ZJ£— ( s ) Γ 2~( 6~f eni 1 tio-hexi 1 tio )f eni 11 --3- f 2-carboxifeni 1 tio )- -2-hidroxipropionato de rastiXo

Uma solução do composto do Exemplo 16(d) (1,39 mmol), ácido 2~mercapiobenzóico (1,53 mmol) e trietilamina (3,06 mmol) em 10 ml de metanol, é agitada durante a noite, a 220, sob ar gon. A mistura é vertida em água, acidificada com ácido clorídrico IN e é sxtraetada com éter di-etílico. Os extractos são secos e o solvente evaporado, 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel para remover os materiais de partida e o produto é eluído com uma mistura de acetato de etilo, hexano e metanol (é0s40s2,5), Os solventes são evaporados ε o resíduo é recristalizado a partir de metanol para dar o produto.

f -c v l ·· J

Acido 3-1 2-(6-feniltio-hexiltio')f n i 11 i o ) -2--ri i dr ox i pr opi ó n i co ii 11-

Uma suspensão do composto do Exemplo 16(e) (0,44 mmol), 5 ml de metanol, 2 ml de água e hidróxido de sódio 2,5M, é aquecida a 952 durante 10 minutos e é agitada a 229 durante 2 heras, A mistura é diluída com 20 ml de água e filtrada. O filtrado é acidificado e sxtractado com acetato de etilo. Os extractos são lavados com água, secos e o solvente evaporado. 0 resíduo é recristalizado a partir de acetonitrilo para dar o produto desejado. EXEMPLO 17

Preparação do ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxi-4-oxo-8-propi 1-414-1 --benzopiran-7—i1tio)-5—Γ2—(S-fenilocfcil)fenillproplõnico (a) 7-~( (dimetilamino)tioxometoxi )-4-oxo-8-propi 1 -4!-S-1 ~ -benzopiran-2-carboxilato de etilo -Ó 0 7-hidroxi-4-oxo-S-n-propil-4M-l-benzopirarj-2-carboxi late de etilo (1 g) em dimetilformamida anidra (4 ml), á arrefecida a 02 s tratado sob azoto com hidreto de sódio (dispersão & 50¾ sa óleo mineral, 180 mg), com agitação, durante 30 minutos, É adicionado cloreto de dimetilaminotiocarbamilo (465 mg) 3 a mistura é agitada durante 15 minutos a 02, aquecida a SOS a mantida a tal temperatura durante 18 horas, A mistura

71 102 25C Case 14343-CIP 1 -53- arrefecida, diluída com cloreto de metileno (50 ml) e lavada com água (3 x 100 ml), seca sobre sulfato de sódio e reduzida à secura in vácuo. 0 resíduo é recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano para dar o composto do título. (b) 7-f f fdimstilamino jcarbonil )iio)"4"OXO~8~propil-4H-~l- -benzopiran-2-carboxilaio de stilo 0 éster preparado no Exemplo 17(a) ê aquecido puro sob uma atíísosfera de azoto a 2009 durante 2 horas. Após arrefecimento, o resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo s hexano para dar o ccmposto do título. (c ) Acido 7"fflsrcapto-4"Oxo-8"prGpil-4H-l-bsnsopiran-2-~car" boxílico É dissolvido sódio (690 mg) em metanol anidro (50 ml), e a esta mistura é adicionado o composto do Exemplo 17(b). A mistura é agitada sob uma atmosfera de azoto durante 3 horas, à temperatura ambiente, ê adicionada água (50 ml) e a mistura & acidificada com HC1 6M. Os cristais resultantes são recolhidos por filtração e recristalizados a partir ds acetato ds etilo para proporcicnar o composto do título. (d) 5-hidroxi-5-(2-c3rboxi-4-oxo-8-iorcpiI-4H-l-benzopiran--7-iltio)-5-r2-(8-feniioctiljfenilIpropionato de metilo π composto do Exemplo l(c), o trans-3-[2-(8- -feniioctil)fenil]-2,3-epoxipropionato de metilo, é feito reagir com o ácido 7-mercapto-4-oxO“S~propil~4’r!~l-benzopiran“2-—carboxílico, do Exemplo 17(c), de uma maneira análoga àquela para a preparação do composto do Exemplo l(d), para dar o produto desejado. (a) Acido 2-hidroxi-5-(2-carboxi-4-oxo-8-propil-4H-l-benzo~ piran-7-i 1 tio )--5-F 2- f8-f eniioctil )fenil]propiónieo 0 composto do Exemplo 18(d) é hidrolisado com MaOH aquoso, ds uma maneira análoga àquela para a preparação do composto do Exemplo l(e), para dar o produto desejado. -54- 71 102 SEC Case 14343-CIP 1 EXEMPLO 18

Preparação do ácido 2~hidroxi-5-rf5~earboxi~2-ffletoxifeniilmetil;-~ ·!Ίο1-3-Γ2"(8-7βηϋοοϋ1 )feiiil1propióiiieo (a) 2-hidroxi-3-f(5-carbometoxi-2-metox i feni1meti1)tio1-3--r2-f8-feniloctil)fenilIpropionafco de mstilo tsts composto foi preparado a partir do composto do Exemplo l(c), de uma maneira análoga à preparação do composto do Exemplo 6(b).

(!:·) Ácido 2-hidroxi-5-r f b-carboxi-2-meto?cif snilmetil -3-r2-(8-fesiiiGctil )f enil lpropiónico 0 composto do Exemplo 18(a) foi hidrolisado, da mesma rsaneira que a descrita para a preparação do composto do Exemplo 4(b), após trituração com uma mistura de ciclo-he.xan© e hsxano„

EXEMPLO 19

Preparação do ácido rR~fR'~'-Sw,)1-3-r (4-ca:~boxifsnil)sulfonil1"2- -metoxi-5-Γ 2-(8-feni1oc ti1)f e ni11propión i co (a) fE)-l-(2-naffcil)-5-Γ 2-C8-feniloeti1)fsnilIpropenona A um balão de 3 tubuladuras de 12 1, equipado com agitação superior vigorosa, um condensador e um banho de arrefecimento (52). sob fluxo de a. 2 o to, foi adicionado sódio metálico (36,8 g, 1,16M) a etanol (3,53 1, 95¾) durante um período de 30 minutos, Após agitação, durante 4 minutos, foi adicionado o 2--feniloctilbensaldeido. Depois de completa, a rsacção foi re- o .. arrefecida a 102 e foi adicionada, numa só porção 71 102 9BC Case 14343-CIP 1

-55--aeetonaftona (115-6 g, 0,679M). A mistura reaccional foi agitada ã temperatura ambiente durante 18 h, durante as quais precipitou uíl sólido amarelo. A mistura reaccional foi tratada com água gelada (350 ml) e arrefecida a 10ÇL Após agitação, durante 1 I'wr£; a mistura reaccional foi filtrada s o bolo filtrado foi lavado com etanol aquoso a 50¾ (400 ml). 0 sólido foi seco ao ar, pulverizado e seco in vacuo (1,5 mm â temperatura ambiente) para dar· 248 s ¢39¾) do composto do título p. f . : 41-42,52 TLCi R-p = 9,55 (cloreto de meti leno: hexano 3:1, sílica gel) HPLC- TR = 17,7 min. (taATERS wBondapakíR), C-1S RP5 acetoni tri1a; 'água 85sl5i 1,5 ml/min,5 detecção no UV a 230 nm) IR (pasta de nujol)s 1660, 1595, 1185 cm-1 R^C[CDC131- 0190,3, 143,3, 142,9, 142,4, 135,6, 133,5

Análise Elementar: Teórica: C, 33,74| H, 7,675 Encontrado: C, 88,84, H, 7,68. (b) f2R)-!-(2-naftil)-3-í2-(S-feniloctil)fenill-trans-2,5- -epoxipropan-l-ona

Foi dissolvido hidróxido de sódio (255 g, 6,37 ti) em água desionizada (0,65 1) que foi arrefecida num banho d® água a 14--20QC. Foi adicionada a esta solução, como um sólido, poli-L--leucina (215 g), Foi adicionada, como um sólido, a calcorsa (250 g, 0,531 M), seguida por hexano (4 1). A mistura heterogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, arrefecida a I0-15QC num banho de gelo e foi adicionado sal dissódico do ácido s ti. Isnodiami na te tr ascético, d i-hidratado (5 g). Foi adicionado, gota-a-gota, peróxido de hidrogénio a 30¾ (1,126 1), durante 1-2 horas, ds uma maneira tal, qus a temperatura reaccional não excedeu os 2520. 0 psróxido foi dirigido para baixo da superfície

71 ÍG2 SBC Cass 14343—ClP 1 -Só- da mistura reaccional, por meio de um tubo de polipropilsno ligado a um funil de gotejamento. A mistura reaccionai foi agitada a 2G-24SC durante 20 horas. A reseção foi tratada com acetato de etilo (0,3 1) e a mistura reaccional foi filtrada através de um funil de Suchner sncafídsado por camadas (40-50QC). A poli-L-leucina, sólida, foi lavada com acetato de etilo (0,5 1) suspensa em acetato de etilo (1,5 1) 'quente (40-50QC) durante 10 minutos e recolhida.

Os filtrados combinados foram colocados num funil separador s lavados com três porções de água (550 ml cada) e uma porção ds salmoura (1 1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato ds magnésio (300 g) durante 5 horas, filtrada s evaporada (30-40SC, 15 minutos) a um sólido branco sujo. 0 sólido foi r©cristalizado por dissolução em hexano-tolueno quentes (95-5 v/v, 1,9 1) e filtração através ds um funil ds Buchiier sneamisado por camadas (402C). A solução foi deixada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e colocada num frigorífico (a 5SC) durante 12 horas. 0 produto cristalino foi recolhido s lavado com uma pequena porção do filtrado e hsxano frio. 0 produto foi seco ao ar durante 3 horas e, pósteriormente, seco num exeicador de vácuo (1 mm, 252C) durante 24 horas. Ests procedimento rendeu 200 g (82¾) do composto do título (96-97¾ e.e.).

p. f . " 62--63QC TLCs Rf-0,35 (CHC13)

Pf=0,43 (cloreto de metileno=hexano 3=1) HPLC· TC = 6,0 min. (Waters wBondapak(R) C18 RP, 3,9 mm 4 30 cm| acetonitrilo:água 9-1j 2 ml/min, dstecção a 211 nm) TR=12,1 min. (QP(-!-) 4,5 mm X 25 cm; metanol; 0,8 ^1/min, detecção a 210 nm) TR do enantiómero = 18,8 min.

Análise Elementar; teórico, C 85,67, H 7,40; encontrado C 85,93, H 7,48 [cí]d (c=1, CH2OI2) = -í- 24,6; recryx Ix, [«]j$ = -5-26,4, [«J546 (e=I5 CH2C12) = +31,1. BHC[CDC15]: 6 193,13, 142,89, 141,47, 136,02, 133,56,

71 102 SBC Case 14343-CIP 1 -57- 133,00, 1323495 130,47, 129,72, 129,37, 129,06, 128,93, 123,55, 128,39, 128,22, 127,91, 127,12, 126,47, 125,56, 124,31, 123,69, 60,48, 57,67, 35,85, 32,73, 31,18, 29,39, 29,IS, 29,10 (o) £stsr ds 2-iiaftilo do ácido 2(8 )-3-Γ2-(3-fsnilocfcil )- f snin-trans-2,3-epo>c i g>r op i ó n i co

Foi aquecido ao refluxo cloreto de metileno (300 ml) e foi adicionado o ácido m-cXoroperoxibensóico (28 g, 0,162 M, 851;), seguido pelo 2(R)-l-(2-naftil)-2,3-(fcrans)-epoxi-3-[2-(S-fsmil-octil)fsniljprop&nano (29 g, 0,162 Μ), A mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante 4 horas, arrefecida a 15QC, depois, foi removido por filtração o ácido m-clorobenzõico e o solvente foz evaporado» 0 resíduo foi dissolvido em isopropanol/tolueno quente (1 1/0,1 1), filtrado s deixado arrefecer à temperatura ambiente. Formaram-se cristais em 5 minutos, A mistura foi arrefecida no frigorífico, durante a noite, filtrada e seca ao ar (25S, 1 mm/Hg) para dar 25 g (81%, 99,9% e.e.) do produto do título.

[:-. f . s 82-8320

Potação específicas 0¾ (c=l, CH2CI2) = -89,433

Análise Elementar” teórico, C 82,80, H 7,20; encontrado C 82,92, H 7,09 (d) (2R )-5-(2-( 8-f eniloctil )f enil )-2,5-( tr ans )-epoxipropio- namida 0 éster do Exemplo 19(c) (2,03 g) foi dissolvido em metanol (2a, 1 ml) e arrefecido num banho de gelo. Foi adicionado, gota-a-gota, metanol saturado com amónia (21,1 ml) ccm um aumento ds temperatura de 520, Passadas 5 horas o metanol/amónia foi evaporado. A amónia foi "removida por solução e evaporação a partir de tolueno. 0 resíduo foi, posteriormente, dissolvido sm tolusno, lavado com água (IX), NaOH a 10% (3X), água (2X) e salmoura (IX), Após secagem sobre MgSCU, a solução foi filtrada s o solvente evaporado. 0 sólido resultante foi dissolvido ca hexarto:CH2CI2 quente (90sl0), filtrado através de um funil ds nuohner eneamisado, quente, para um filtro de filtração flash

71 102 ?:E0 Case 14343-01Ρ aquecido e deixado precipitara Passadas 3-¾ horas à temperatura ambiente, o sólido foi recolhido por filtração e seco para dar i,il g do composto do título.

p-rf. 80-82-2C

Análise Elementars teoria, C: 78,59, Mb 8,32, Nb 3,99; encontrado, C' 78,35, M: 8,34, Ms 3,90 rc,i2S s -8,3 (c=l, CH2Cl2) (a) Γ9-(^\3~~)1~5~Γ(4-carbometoxifeni1)tiol-2-hidroxi-3-Γ 2- -(8-f eniloctil ifenillpropioniagiiida

Uma solução de 4,9 g (0,014 mol) do composto do Exemplo 19(d) em 100 ml da THF a 02, foi tratada com 10,4 ml (0,035 rnol) de isopropóxido de titânio e agitada durante 30 minutos. Esta foi, então, tratada com uma solução de 3,5 g (0,021 rnol) ds p~ -mercapiobensoato de metilo em 50 ml ds THF, que tinham sido tratados com 100 mg de MaH a 60¾. A solução combinada foi agitada a 02 durante 2 horas, vertida em 400 ml de H2SO4 a 10¾ 3 vxtraetada com Et20. Os extractos foram lavados com H20 e N.22CO3 aquoso, secos 3 o solvente removido. 0 resíduo foi cromalografado sobre sílica gel e uma recuperação quantitativa do produto foi eluida com uma mistura de MeOH a 10¾ e EtOAc a 90¾. EMM (CDCI3)ϊ 7,93(d,2H), 7,é9(m,lH), 7,46(d,2H), 6,98-7,40(m, SH ), 6,3Q(d,lH), 5,62(d,lH), S,22(d,lH), 4,42(t,1H), 3,88(s,3H), 2,40-3,02(m,5H), 1,09-1,82(m,12H). (f ) FF-fR"' ,S~~')l-3~r (4-carbometoxif enil )liol-2-hidroxi-5-r2- -(S-feniloctil)feni11propionato de metilo

Uma solução de 7,6 g do composto do Exemplo 19(e), numa mistura de 180 ml de MeOGH, 15 ml de MCI cone. e 10 ml ds HçCv foi mantida ao refluxo durante 16 horas. 0 MeOH foi removido s o resíduo sxtractado com Et20. Os extractos foram lavados com HbO, secos e o solvente removido. 0 resíduo foi cromatografad© sobre uma coluna de sílica gel e 6,4 g (89¾) do produto foram eluídas com uma mistura ds EtOAc a 40¾ e hexano a 60¾. HHM(CDCl3)s 7,94(d,2H), 7,62(m,lH), 7,40(d,2H), 6,97-7,27(m,3H), 4,95(d,lH), 4,54(t,lH), 3,82(s,3H)

7i 102 SBC Cass 14343-CIP 1 -59- 3,52(s,3H), 3,13(d,lH), 2,37-2,80(m,4H), 1,03-1,87(111,129), ÇS) ÍH-f1 —5— Γ (4-carbOiTíetoxif anil )tio1-2-metoxi-3-r2--fS-feniloctil)fenilIpropionato ds metilo

Uma solução de 4,08 g (7,8 rnrnol) do composto do Exemplo 19(f), ousa mistura de 80 ml de THF e 20 ml de DRF, a 0SC, foi tratada, primeiro, com uma pasta de 343 mg de MaH a 60¾ (limpa do óleo mineral, com hexano) em 10 ml de THF e, depois, 0,54 ml (8,6 rnmol) ds iodomstano. Passados 30 minutos, a mistura foi deitada em 100 ml de HC1 G,5M frio e extractada com Et20, Os extraetos foram lavados com H2O e NaHS03 aquoso, secos & © solvente evaporado, 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel s 3,19 g, (76¾) do produto foram aluídos com CHCI3. RMNCCDCI3); 7,92(d,2H), 7,00-7,á0(m,11H), 4,93(d,lH), 4,1.8(d,lH), 3,90(s,3H), 3,61(s,3H), 3,33(s,3H), 2,47-2,80(m,4H) l,í7~l,80(m,12H). (Si) Γ R-( , S~"’) 1-3-Γ 4-carbometoxifeni 1 )sulfoni 11 -2-mefcoxi-3~ -Γ2-(8-7 eniloctil Ipropionato de meti lo

Uma solução de 1,26 g (2,3 mmoi) do composto do Exemplo 19(g) em 100 ml de tratada com uma solução de 1,25 g de ácido m-clor©perbenzóico a 80¾ em 100 m3 de CH2CI2* & mistura raaccional foi agitada a 232 durante 1 hora, depois, lavada duas vezes corei aquoso, uma vez com tlaHCQv aquoso, depois, seca o o solvente evaporado. 0 resíduo foi eror-ia tograf ado sobre uma coluna de sílica gel e 1,22 g (95¾) de produto foram eluidos com CHCI3, WM(Cr>Ci3)s S,03(d,2H), 7,53(largo d,3H), 6,S7-7,43(m,8H), 5,10(d,lH), 4,90(d,lH), 3,93(s,3H), 3,ó8(s,3H), 3,52(s,3H), 2,03-2,80(m,6H), l,00-l,S6(m,10H). (i) ácido ÍR-ÇR- ,S~“')1—5-Γf4-carboxifsnil)sulfonil 1-2-me-toxi-3-r2-(8-feniloctil)feniilpropiónico

Uma solução da 1,22 g do composto do Exemplo 19 (h), numa

Mistura ds 6 ml de HOfíc glacial e 3 ml de HC1 cone., foi mantida ao refluxo durante 9,5 horas, arrefecida o deitada e® 150 ml ds

CÍ-IC13- Esta solução foi lavada duas vezes com rbO, seca s o solvente evaporado, e deu 0,97 g de produto. (CDCI3): 8,G3(d,2f-!), 7,53(largo d, 3H), £,S0-7,40(m,8H), 5,17(d,ll·!), 4,96(d,lH), 3,60(s,3H), 2,ÓO(t,2!-i), 2,10-2,70(ίιΐ,2H), 0,93-1,77(m, 12H) . EXEMPLO 20

Preparação do ácido fR- ( R*',S** 11 -5-Γ (4-carboxifeni 1Hi ol -2-ms toxico-Γ 2~í 6-feniloefcilVf enilIpropiónico

Uma solução de 177 mg do composto do Exemplo 19 (g) em 10 ml de HeOH, foi tratada com 2 ml de NaOH 2,5M e agitada durante 16 lioras a 232= A solução foi deitada em 50 ml ds H2O e filtrada» 0 filtrado foi acidificado e extractado com CH2CI2- Os extractos foram lavados com H2O, secos e o solvente evaporado e deu o produto, 120 g. PMM(CDC13); 7,S2(d,2H), 7,58(d,2H), 7,02~7,58(m,9H), 3,10(d,lH), 4,26(d,lH), 3,20(s,3H), 2,98(m,2K), 2,45(t,2H), i,i3-i,90(m,12H). EXEMPLO 21

Preparação do ácido fR-fR^S^l-S-r(4-carboxifenil Hiol-2-hidro- x i -3- í 2- ( 8-f e ri i 1 oc t i 1) f en i 11 pr op i ó n i co

Este composto foi preparado a.partir do composto do Exemplo 19(g), exactamente da mesma maneira que a usada no Exemplo 20 = PMM: (CDCÍ3/Me2C0): 8,00(d,2H), 7,70(m,lH), 7,49(d,2H), 7,00-7,45{ίη,8H), 5,12(d,lH), 4,67(d,lH), 2,40-2,90(m,4H), I,iO-l,76(n,12H). EXEMPLO 22

Preparação do ácido [R-ÇR^bS^jl-S-r (4-ca» boxi-2-mstoxifsiiilms-til)tio1-2-hidroxi-5-r2-(8-fsniloctil)fenilIpropiófíico (a) rR-CR^.S*")! -5- Γ ( 4-car bometoxi-2-metoxif eni Ime t i 1 Hiol- -2-hidroxi-3-r2-(8-feniloctil)fenillpropionamida

Uma solução de 2,76 g (13 mmol) de 4-earfcom3toxi-2-

71 102 300 Casa 14343-CIP 1 ~61“ -metoxibenz iImercaptano em 70 ml de THF, a OÔC, foi tratada cca 520 síg (13 iitiiiol) de WaH a 60¾„ Uma solução ds 3,51 g (10 mmol) do composto do Exemplo 19(d) em 100 ml de CÍ-I9CI2 a 02, foi tratada com 7,43 ml (25 mmol) de isopropóxido de titãnio. As duas soluções foram combinadas, e agitadas a 02 durante 2 horas, a 202 •durante 16 horas, s a reacção foi terminada com 100 ml ds !42*-3a a 10¾. fi mistura foi extracfcada com CH2C12- Os extractos foram lavados com H2O, secos e o solvente evaporado. 0 resíduo foi c-romatografado sobre uma coluna de sílica, e 3,4 g ds produto foram eluídos com uma mistura de MeOH a 5¾ e EtOAc a 95¾. í^) Γ Ff - ( R S ) 1 -3- Γ ( 4-ear bome t ox i-2-metox i f ert i 1 meti Dtiol--2-hidroxi-3-r2-f8-feniloctil)fenillpropionato ds msti-lo

Este composto é preparado a partir do composto do Exemplo 22(a), de uma maneira exactemente análoga à preparação do composto do Exemplo 19(f). r:iW(CDCl3)= 6,92-7,78(m,12H), 4,70(t,lH), 4,50(d,lH), 3,60-3,93(d de d, 2H), 3,90(s,3H), 3,87(s,3H), 3,60(s,3H), 3,30(d,lH), 2,53(t,2H), 2,20-2,46(m,2H), 0,98-l,72(m,i2H). 'c) Acido rR~(R~a’1.S~1)l-3-r(4-carboxi-2--metoxifenilmetil )-tiol-2-hidroxi-3-r2-(8-feniloctil)fenillpropiónico

Este composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 22(b), da uma maneira exactamente análoga á preparação do composto cio Exemplo 20. 'd#í(CDCl3/Me2Co): 6,93-7,78(m,12H), 4,76(d,lH), 4,53(d,lH), 3,92(d,lH), 3,S2(s,3H), 3,63(d,lH), 2,24-2,69(m,4M), 1,03-1,80(m,12H). EXEMPLO 23

Preparação do ácido F R-(R*.S*)Ί-3-Γ(4-carboxi-2-f1uorofeniIma-tilj ti o1-2-h idroxi-3-Γ2-f 8-feniloctil)fenil]propiónico 1 ÍR-fR".8^)1-3-f(4-carbometoxi-2-fluerofenilmetil)tio1--2-hidroxi-5~r2-(8-feniloctil)fenilIpropionamida r'ste composto foi preparado a partir do composto do

71 102 S8C Case 14343-CIP 1 -62- 19(c) de uma maneira exactamente análoga àquela do Exemplo 22. (b) [R~(R~ ,S~::')l-5-F (4-carbomefcoxi-2-fl uorofenilmatil )tio1~ -2-h i dr ox i-3-Γ 2-(S-feni1octi1)feni Π prορ ionatc da meti -lo

Este composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 23(a), de uma maneira sxactamente análoga à preparação do Exemplo f.-tW(CDCl3): 6,97-7,90(m, 12H) , 4,42-4,72(m,2H), 3..48-3,98(e,8H), 3,06(d,lH), 2,28-2,72(m,4H), 1,00-1,74(íii,12H). (c) Ácido Γ8-1 R~"~,S**}Ί-5-Γ(4-carboxi-2-f 1 uorofeniIma ti 1 )-tio1-2-hidroxi-5-r2-(8-feniloctil )fenil1propi6nico

Este composto foi preparado a partir do composto do Exemple 23(b), de uma maneira exactamente análoga â preparação do composto do Exemplo 20. (CDCI3) = 6,98-7,90(m, 12H), 4,68(d,lH), 4,55(d,iH), 3,60-3,92(m,2H), 2,20-2,70(m,4H), 1,02-1,76 (m,12H). EXEMPLO 24

—hidroxi— do ácido rR-(R!".S")l-5-rí5~carboximetilfeniil)tioV í~2-(8-f eniloctil )f snillpropiónico Ι-3-Γí5-carbometoxiinstilfanil)tio1-2-hidroxi —ó— j 2-ifS-reriiloctil jfsnil Ipropionamida r- ste composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 19(d) e do m-mercaptofenilacetato de metilo, de uma maneira sxactamente análoga à preparação do composto do Exemplo 22(a). RMN(CDC13)í 7,58-7,32(m,1M), 6,96-7,52(m,12H), 6,39(largo d, 1H), 3,62(largo d, 1H), 5,05(d,lH), 4,37(t,lH), 4,03(d,lH), 3,7G(s,3H), 3,58(s,2H), 2,50-3,02(m,4H), l,18-l,82(m,12H). (b) ÍR~(R^,S")1-5-rf3-carbometoximetilfenil)tio1-2-hidrcxi- -3-Γ2-ί8-fenil octil)renilIpropionaco de metilo

Lst-s composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 71 102 05C Case 14343-CIP 1 -63-

24(a), de uma maneira exaciamente análoga à preparação de composto do Exemplo 19(f). (e) Ácido -3-Γ(5-carboximsti 1 f eni 1)tio 1 -2-hidro- xi-5-T2-( S-f eniloctil )f enillpr opióíiico csts composto foi preparado a partir do composto do Exemplo 24(b), de uma maneira exactamente análoga à preparação do composto do Exemplo 20«

EXEMPLO 25

Como uma concretização específica de uma composição deste invento, 1 a 10 mg/ml de um ingrediente active-, tal como o composto do Exemplo 1, são dissolvidos em solução salina isotónica e aerossolizados, a partir de um nebulizader operando a um fluxo de ar ajustado para distribuir o peso aerossoli zado, desejado, de medicamento. EXEMPLO 26

Como uma concretização adicional de uma composição deste ? nvsnto, 100 mg de um ingrediente activo, tal como o composto do Exemple 4, 13 ou 14, são combinados com 4 mg de maleato ds clorofeniramina com um veículo ou excipiente adequados.

Claims (8)

1. 71 102 33C Case 14343-CIP 1 -~64™ REIVINDICAÇÕES 1 - Processo ds preparação de um composto de formula (I) ou de um seu sal farmaceuticament® aceitável- R

   í í-j qual <3 0 ou 2% Ri é ÍL )a -(CH2)b é 0 ou i; é 3 a 14 5 cP~: é 0 ou i; L e T são, independentemente, oxigénio ou CH2» M é alquilo Cj__4, etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente, mono--substi kuidos com Sr, Cl, CF3, alcoxi C2-4, alquilo me tiltio ou trif1uor orne tiltio 5 Y ê (CHÍÍ)(CH2)p“2 em que C3 é OH, NH2, ariloxi ou alcoxi p ê 0, 1 ou 2% Ά s OH ou alcoxi ¢3.-4 5 Z é COR3 ou tstrazoliloj R s -(CH2)p-W; d é 0 a 6j H s fenilo substituído com B, C ou D5 8 é -(C:-b)p-y em que p é 0 a 6 e V é COR3, SO3H, 302Η, SG2MH2, COCS-bOH, CHQHCH20H ou tetrazoliio, onde R3 é definido como aciiM i

   71 102 í'7C Case 14343-CIP 1 ~6ò- 0 s D são, independentemente, seleccionados de entre !-!_ OH, F, Cl, Sr, CF3, alquilo C]__4, alcoxi Cj[_4, metiltio, trifluorome-tiltio, NOp, WH2, Nhíalquilo C2-4 ou alquiloC^-^CO-j caracter 1 por compreender = ft) a reacçâo ds uma base forte com um composto possuindo a fórmula estrutural (XIV) seguinte 12 (CH2)d-C00R

   ÍCH2) -COOR13 onde d é 1 ou 2, X é OH, Rj 3 ρ são definidos como anteriormente c- 2j_2 ® ^23 são, independentemente, seiecei-onados ds entre alquilo Cj__4 para ss obter um tiol representado pela fórmula estrutu-s al (XV) seguinte

   (xjv; (X' em que 83., R13, X e p são definidos como anteriormente para a fórmula (XIV) e a reacçâo do tiol de fórmula (XV) com um agente alquilante para se obter um composto de fórmula (l)l ou 8) a reacçâo do tiol de fórmula (XV) com um aceitador de Hioliael para se obter um composto de fórmula I onde q s 0; ou C) a reacçâo ds um epóxido de fórmula XVI

   XVI) com um grupo HS-R, na presença de um tetra-alcóxido de titândo

   ΊΙ 102 8BC Case 14343-CIP 1 -66- para se obter um composto de fórmula (I) onde K á OH; ou D) a eterificação de um composto de fórmula XVII

   onde 5 8, C, D, p e d são definidos como anteriormente, com um alcânolI ou E) a oxidação do enxofre de um composto ds fórmula (XVIII)

   íXVIII) cnds X s -OH ou alcoxi Cj_„4 e Rj, ^3, C? B e D sãc definidos ccr-10 antsriormente I 3, depois, opcionalmente, a formação de um sal farmacêutica-mente aceitável.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo HS-R ser HS-(CH2)d -G^l D onde d ê 1 ou 2 e Sj C e D são definidos como antsriorment® e por o te tra-alcóxido de titânio ser o isopropóxido de titânio.
3. 3 - Processo de acordo com qualquer das r aivindicações 1 ou 2, earact er i 2ado por q ser 2, X ser OS-ί ou alcoxi E, C, D, 2, ρ e d serem definidos como anteriorments na reivindicação 71 102 232 Cose 14343-CIP 1 -όΤ- Ι, ou ua seu sal farmaceuticamente aceitável. 4 ~ Processo cis acordo com a reivindicação 3. caracL&risadõ por p ser 0, )C ser -OGnhg, 2 ser COR3, d ser 0 ou 1, 5 ® C serem 7 e & ser COR3.
4. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, oaracteri2ado por o composto preparado ser ácido [2-(2^,3^)3-3-((4---earbovifsnil)sulfonil]-2-metoxi-3-[2-(3-feniloctil)fenil]propi- óníco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri2ado por cj ser 8, X ser OH ou alcoxi Cj_4, Rj_, B, C, D, 2, p e d serem definidos como na reivindicação 1, ou um seu sal far mace u t i carne; v-te aceitável,
6. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, car ac ter i zado por X ser -001-¾, Z ser COR3, d ser 0 ou 1, E s C serem M e D ser COR 3,
7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 7, earscfcerizado por o composto preparado ser o ácido [R-(R° ,3*)3~3~[ (4-carboxifs-i'iil)tio]“2-mefcoxi-3-[2-(8-feniloctil)fenil]propiónico ou um seu sal varmaceuticamente aceitável.
8. 9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica* caraefcsriíâdo por se associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com a r-sivi.ndácação 1, a um transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa. 12. JUN. 1990 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - 0 AGENTE OFICIAL -