CS264107B2 - Process for preparing derivatives of tetrazole - Google Patents

Process for preparing derivatives of tetrazole Download PDF

Info

Publication number
CS264107B2
CS264107B2 CS845487A CS548784A CS264107B2 CS 264107 B2 CS264107 B2 CS 264107B2 CS 845487 A CS845487 A CS 845487A CS 548784 A CS548784 A CS 548784A CS 264107 B2 CS264107 B2 CS 264107B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
acetyl
formula
tetrazole
propylbenzyloxy
Prior art date
Application number
CS845487A
Other languages
English (en)
Other versions
CS548784A2 (en
Inventor
Robert D Dillard
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS548784A2 publication Critical patent/CS548784A2/cs
Publication of CS264107B2 publication Critical patent/CS264107B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Description

(57) způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R2 je methyl, ethyl, propyl, butyl nebo 2-methylpropy1, Z je kyslík, síra nebo skupina NH, m má hodnotu 0,1 nebo 2, A je kyslík nebo“vazba a R4 je zbytek vzorce A nebo B, kde R^q je vodík, hydroxyl nebo Cj-4 -alkyl a R1X je zbytek vzorce C, kde W Je kyslík nebo vazba, Rj6 a R17 znamenají vodík nebo methyl a n má hodnotu 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Rn znamená zbytek vzorce A nebo В , v nichž Je zbytek vzorce C , nechá reagovat s azidem alkalického kovu nebo s tetramethylguanidiniumazidem a produkt se popřípadě převede na sůl. vyráběné sloučeniny působí jako antagonisty leukotrienů a lze je používat к léčbě alergických chorob, Jako je astma.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů tetrazolu vykazujících cenné farmakologické vlastnosti.
Výzkumy v oblasti alergických reakcí plic potvrdily, že deriváty arachidonové kyseliny, vznikající působením lipoxygenas, mají souvislost s různými stavy této choroby. Některé z těchto metabolitú arachidonové kyseliny byly zařazeny do skupiny eikosatetraenových kyselin, nazývaných leukotrieny. V současné době se předpokládá, Že tři z těchto látek jsou hlavními komponentami tzv. 'pomalu reagující látky anafylaxe* (SRS-A).
Vynález popisuje nová chemická činidla ze skupiny tetrazolových derivátů, která jsou selektivními antagonisty leukotrienů, takže je lze použít terapeuticky při léčbě alergických chorob, jako je astma, kde se leukotrieny pokládají za kausální mediátory.
Konkrétně řečeno popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce I
сн2-г-(сн2)ш-А-й4 (i) ve kterém
znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo 2-methylpropylovou skupinu, představuje kyslík, síru nebo skupinu NH, má hodnotu O, 1 nebo 2 znamená atom kyslíku nebo vazbu a představuje zbytek vzorce A nebo 8
představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená zbytek vzorce C
(C) kde znamená atom kyslíku nebo vazbu,
D a R1? nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné osli.
Farmaceutické upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli odvozené od anorganických bází, jako od amoniaku a od hydroxidů, uhličitanů a hydrogenuhli čitanů amonných, alkalických kovu a kovů alkalických zemin, jakož i soli odvozené od netoxických zásaditých anorganických aminů, jako od alifatických a aromatických aminu, alifatických diaminů, hydroxyaIkylaminů apod. Mezi báze použitelné к přípravě solí podle vynálezu tedy náležejí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin, ethanolamin apod. ZvlášI výhodné jsou soli sodné a draselné. Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu rovněž zahrnují adiční soli odvozené od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforité apod·, jakož i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako od alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových a alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin apod. Mezi tyto farmaceuticky upotřebitelné soli tedy náležejí sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, meta fosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebekáty, fumaráty, maleáty, soli a kyselinou mandlovou, butin-1,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, terelftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty,β-hydroxybutyráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, taitráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, apod. Výhodné jsou soli odvozené od anorganických kyselin, zejména hydrochloridy a hydrobromidy. ... · □e pochopitelné, že pokud R16 je odlišné od mohou příslušné sloučeniny existovat ve formě různých stereoisomeru. Vynález není nikterak omezen na některý určitý stereoisomer, ale zahrnuje všechny možné individuální isomery a racemáty sloučenin obecného vzorce I. ;
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vyrábějí tak, že se slďGčenina obecného vzorce II
CH.
HO
ve kterém r2, z, m a A mají shora uvedený význam a R4 . představuje zbytek vzorce A* nebo
1 R16
w - < : - (сн2)п -cn
R17
(С') a w, Rlo, R16, R1? a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s azidem alkalického kovu nebo tetramethylguanidiniumazidem a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl.
Účelně se postupuje tak, že se výchozí kyanderivát nechá reagovat s azidem alkalického kovu, Jako s natriumazidem, chloridem amonným a (popřípadě) chloridem lithným v nereaktivním výševroucím rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimethylformamidu, výhodně při teplotě od 60 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Alternativně je možno namísto azidu alkalického kovu, chloridu amonného a chloridu lithného použít tetramethylguanidiniumazid.
Výchozí látky obecného vzorce II lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce III
(TTtj nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
X-(CH2)n-A-R4 (IV) v nichž
Jeden ze symbolů X a Y znamená skupinu -ZH a druhý z těchto symbolů představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, s výhodou chloru, а zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců III а IV se obvykle provádí za použití ekvimolárních množství těchto látek, i když je možno používat i jiná než ekvimolární množství. S výhodou se vzájemný poměr sloučenin obecných vzorců III а IV pohybuje v rozmezí od 1 : 4 do 4 : 1. Reakce se nejlépe provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako v ketonu, zejména v acetonu nebo methylethylketonu, nebo v dimethylformamidu, a s výhodou v přítomnosti báze, s výhodou hydroxidu sodného nebo hydroxidu či uhličitanu jiného alkalického kovu, s výhodou uhličitanu draselného. Obvykle se používají ekvimolární množství báze a sloučeniny obsahující skupinu -ZH. Zejména v případě, znamená-li X atom chloru, je možno ke zvýšení reakční rychlosti přidat к reakční směsi katalyzátor, jako jodid sodný nebo draselný. Reakci je možno uskutečnit při teplotě pohybující se zhruba od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, přičemž s výhodou se pracuje za varu reakční směsi.
Oále je možno výchozí látky obecného vzorce II připravit reakcí bromderivátu obecného vzorce V
se silnou bází, jako s lithiumdiisopropylamidem, v inertním rozpouštědle, jako v diethyletheru, při nízké teplotě, s výhodou při teplotě od -20 °C do O °c, čímž se získá lithiová sůl sloučeniny obecného vzorce V, která se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VI
X - CH2 - Z - (CH2)m - A - R4 (IV)
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné к léčbě všech stavu, včetně stavů klinických, charakterizovaných nadměrným uvolňováním leukotreinu C^, nebo Tyto stavy zahrnují hypcrsensitivní reakce okamžitého typu, jako astma, v průběhu několika posledních let byly získány důkazy o přítomnosti leukotreinů ve sputu pacientů trpících chronickou bronchitidou /Turnbull a spol., Lancet II, 526 (1977)/ a cystickou fibrosou /Cromwell a spol·, Lancet II, 164 (1981)/, což svědčí o určité úloze leukotrienů v patologii těchto chorob. Dále pak Lewis a spol. /Int. □. Immunopharmacology, 4, 85 (1982)/ v poslední době zjistili v reumatoidním synoviálním moku přítomnost materiálu reagujícího jako antigen s protilátkou proti LTD,. Tato skutečnost naznačuje existenci faktorů permeability pro leukotrieny, což spolu, s LTB^ zhoršuje zánětlivý proces v nemocných kloubech. Sloučeniny podle vynálezu by tedy v důsledku své schopnosti antagonizovat leukotrieny mohly zlepšovat některé nřízna’ v chronické bronchitidy a cystické fibrosy, a pravděpodobně i reumatoidní arthitidy.
Výrazem 'nadměrné uvolňování’ leukotrienů se míní uvolnění takového množství leukotrienu, které je schopno způsobit příslušný stav spojený s existencí tohoto množství. Množství leukotrienů, které se pokládá za nadměrné, závisí na řadě faktoru, včetně konkrétního leukotrienů nebo leukotrienů, množství leukotrienů potřebné к vyvolání určitého stavu a na druhu savce, u něhož к těmto stavům dochází. Эе pochopitelné, že úspěch léčby savce trpícího nebo náchylného к onemocnění chorobou charakterizovanou nadměrným uvolňováním leukotrienů pomocí sloučeniny obecného vzorce I bude měřen potlačením nebo prevencí symptomů příslušné choroby.
Antagonisování leukotrienu se zjišřuje za použití následujícího testu:
samci morčat (Hartley) o hmotnosti 200 až 450 g se usmrtí dekapitací# vyjme se část terminálního ilea# střevo se vyčistí a tkán se rozdělí na kousky o délce 2,5 cm. Oednotlivé části ilea se zavěsí do tkáňových lázniček o objemu 10 ml# obsahujících Krebs-bikarbonátový roztok o následujícím složení v mmol/litr: chlorid draselný 4#6# dihydrát chloridu vápenatého 1#2# dihydrogenfosforeČnan draselný 1,2# heptahydrát síranu hořečnatého 1#2# chlorid sodný 118#2# hydrogenuhličitan sodný 24#8 a dextrosa 10#0. Kapalina v lázních se zahřívá na 37 °C a provzdušňuje se směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Ke snížení spontánní aktivity ilea obsahuje shora uvedený pufr rovněž lxio6 mol atropinu. Isometrická měření se provádějí za pomoci převaděče silového posunu a zaznamenávají se na polygrafu (Grass) jako změny síly v gramech.
Každá tkán se zatíží závažím o hmotnosti 0#5 g. Po příslušné době ekvilibrace se změří submaximální kontrolní odpověň na čistý LTD4. Ileum se pak na 5 minut vystaví působení testované látky# načež se do tkáňové lázně přidá LTD^ v kontrolní koncentraci. Odpověď ilea na LTD4 v přítomnosti testované látky se porovnává s odpovědí v nepřítomnosti testované látky.
Pro některé látky z této skupiny se provádí detailnější analýza antigonisování LTD4* Při těchto pokusech se za použití ilea a průdušnice morčete zjistí křivky závislosti odpo.átna kumulativní koncentrace LT04# pak následuje třicetiminutová inkubace s různými koncentracemi testované látky# načež se znovu zjistí křivka závislosti odpovědi na různé koncentrace LTD4 v přítomnosti antagonisty. U Jedné tkáně se používá pouze jedna koncentrace antagonisty. Metodou, kterou popsal Furchgott 2^ηη· Ν. Y. Acad. Sci.# 139# 553 (1967^/, se vypočítávají hodnoty KQ/ a to za použití následujícího vztahu:
/ántagonista/ poměr dávek - 1 poměrem dávek se rozumí koncentrace agonisty potřebná к vyvolání odpovědi rovné % maximální odpovědi (ED5Q) v přítomnosti antagonisty# dělená ED5Q v nepřítomnosti antagonisty. Výpočty se provádějí za použití počítače a digitálního zařízení na kreslení grafů. V místě# kde sklon Schildovy křivky se výrazně neliší od jedné# se pak vypočítá hodnota pA2 jako negativní dekadický logaritmus Κθ.
Výsledky testů sloučenin obecného vzorce I# prováděných těmito dvěma postupy# jsou uvedeny v následující tabulce I;
б
CS 264107 В2
Ф
Л4
Н £>
ctí
Ε-ι
OJ 'Л
Р«
Η OJ 40 00 ο
гЧ гЧ Ο ο 04.
»» ГЧ
0Э СО Ю со ίν
7,76 я о ф Р с ω о о
Р<
>
Λ4 Ρ 'φ гЧ
X гЧ
Η ο ед LT4
ΜΜΑ É-ι η
Λ ο >5 α Φ гЧ
О > ž η
Φ Φ гЧ 'φ α Φ ί> ο Ρ ω φ Ρ
Φ Ο
Φ
Ρ Φ Φ
Ο α ο Μ (ώ^
I—ι Μ ед
гЧ со о со
ед OJ ίν
00 04 04
ед о ю
ю о LT4
Μ 04 гЧ
оэ со 00
VI Ο Λ!
Φ ř< ρ α ο Λ4 φ ο •Η Ό •Η Λ α Η
>ο *φ
Η tJ φ φ > Η ο Φ Д4 Ρ Μ Μ й Ρ >!ч Φ 4Φ Λ Ρ Η
Μ- μ04 04 со ο
04 ο ο
GA
Μ* ο
Ο гЧ
Η СМ ед Μ μ04
IÍ4 ο
C'J
H и гЧ
о
rb гЧ
Μ X
P 'Cd гЧ m
'CD a cd > o P co a> p
0) o cd p a 0) o a o Л1
'ф H
LT\ O o 04 o LA 04
r* *♦ *4 *4 •4
kO o· í>- o· O-
kO 'Ф H
’Ф po 'ф
co Lf\
04
Cd OH O
ΙΓ4 >O σ\
о О СО
vo ’Ф t—
о ко оо
04 со о· со
03
со
7,31 σ\ <П νο m
oo pokračování tabulky I
*
>о
'СО
а nd
cd cd
> гЧ
о cd Д4
Р еМ Ή
со р >й
а> ' cd Р.
Р гЧ V->·
o- co σ>
O h cu гЧ r4 гЧ
M· r4
CS 264107 02
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu a prostředky, které je obsahují jako účinné látky, je možno aplikovat orálně a rektálně, místně, parenterálně, například injekcemi a kontinuální či diskontinuální nitrožilní infusí, a to ve formě například tablet, pastilek, sublinguálních tablet, oplatek, kachet, elixírů, suspenzí, aerosolů, mastí obsahujících například 1 až 10 % hmotnostních účinné látky ve vhodném základu, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípku, injekčních roztoků a suspenzí ve fyziologicky přijatelném prostředí, a sterilně balených prášků adsorbovaných na vhodném nosiči pro přípravu injekčních roztoků. Pro tyto účely se s výhodou vyrábějí prostředky v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávkovači jednotka výhodně obsahuje zhruba od 5 do 500 mg (zhruba od 5 do 50 mg v případě parenterální nebo inhalační aplikace a zhruba od 25 do 500 mg v případě aplikace orální nebo rektální) sloučeniny obecného vzorce I. Obecně je možno podávat dávky zhruba od 0,5 do 300 mg/kg/den, s výhodou od 0,5 do 20 mg/kg, i když je pochopitelné, že definitivní množství skutečně aplikované sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I stanoví v konečné instanci ošetřující lékař s přihlédnutím ke všem relevantním okolnostem, jako je léčená choroba, volba aplikované sloučeniny a volba způsobu podání, a je tedy zřejmé, že shora uvedené výhodné rozmezí dávek rozsah vynálezu v Žádném směru neomezuje.
Prostředky podle vynálezu normálně obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s nosičem nebo zředěnou nosičem, nebo uzavřenou Či enkapsulovanou v poživatelném nosiči, jako je tomu v případě kapslí, oplatek či kachet, nebo uzavřenou v papírovém nebo jiném zásobníku, jako je tomu například v případě ampulí. Nosičem nebo ředidlem může být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál sloužící jako vehikulum, pomocná látka nebo prostředí pro terapeuticky účinnou látku.
□ako některé příklady ředidel nebo nosičů použitelných ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu je možno uvést laktosu, dextrosu, sacharosu,sorbitol, mannitol, propylenglykol, kapalný parafin, měkký bílý parafin, kaolin, oxid křemičitý, mikrokrystalickou celulosu, křemičitan vápenatý, polyvinylpyrrolidon, cetylstearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, kakaové máslo, ethoxylované estery, podzemnicový olej, algínáty, tragant, želatinu, sirup, methylcelulosu, polyoxyet.hy lensorbitan-monolaurát, ethyl-laktát, methyl- a propyl-hydroxybenzoát, sorbitan-trioleát, sorbitan-seskvioleát a oleylalkohol, a propelanty, jako dichlordifluormethan a dichlortetrafluorethan. Tablety mohou obsahovat kluznor látku к prevenci potí!, ' >imž by mohlo docházet v důsledku nalepování práškových složek na jednotlivé části tabletovacích strojů. К těmto účelům je možno používat například stearáty hlinité, hořečnaté nebo vápenaté, mastek nebo minerální olej.
Výhodnými farmaceutickými formami podle vynálezu jsou kapsle, tablety, Čípky, injekční roztoky, krémy a masti. Zvláště výhodné jsou prostředky к inhalační aplikaci, jako aerosoly, а к orálnímu podání.
Vynález ilustrují následující příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V případech, kdy byly struktury výsledných produktu potvrzeny infračervenou spektroskopií nebo nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií, jsou takovéto sloučeniny označeny zkratkami WIČ nebo/a NMR.
Příklad 1
5-/-(4-ace ty 1-3-hydroxy-2-p ropy lbenzyloxy) fenyl/t^trazol
Roztok 19,0 g 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzonitrilu, 13,0 g natriumazidu a 10,9 g chloridu amonného ve 250 ml dimethylformamidu se 8 hodin zahřívá na 115 °C, přičemž během této doby se к němu každých 2,5 hodiny přidá vždy dalších 13,0 g natriumazidu a 10,9 g chloridu amonného. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se к ní další dávka reakčních činidel a výsledná směs se zahřívá ještě 6 hodin. Po odpaření za sníženého tlaku se odparek rozpustí v 800 ml vody, roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená sraženina se odfiltruje. Sraženina se rozpustí v IN hydroxidu sodném a roztok se jednou promyje ethylacetátem. Zásaditý roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená sraženina se odfiltruje, krystaluje se ze směsi isopropylalkoholu, ethylacetátu a vody a pak se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 10,3 g žádané sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 203 až 205 °C. IČ, NMR.
Analýza: pro C1QH20N403 vypočteno 64,76 % C, 5,72 % H, 15,90 % Nj nalezeno 64,59 % C, 5,92 % H, 15,62 % N.
Příklady 2 - 13
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z odpovídajících intermediárních nitrilů připraví následující sloučeniny. V některých případech byl namísto natriumazidu a chloridu amonného použit tetramethylguanidiniumazid.
Příklad 2:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-benzyl/tetrazol o teplotě tání 155 až 157 °C.
Analýza· pro 02θΗ22Ν403 vypočteno 65,56 % C, 6,05 % H, 15,29 % n;
nalezeno 65,54 % C, 6,00 % H, 15,00 % N.
Příklad 3:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-hydroxyfenyl/tetrazol o teplotě tání 198 až 200 °C.
Analýza: pro ε19Κ20Ν404 vypočteno 61,95 % C, 5,47 % H, 15,21 % N?
nalezeno 61,71 % C, 5,67 % H, 15,19 % N.
Příklad 4:
5-/2-(4-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy/fenyl)-ethyl/tetrazol o teplotě tání 138 až 141 °C.
Analýza: pro C2iH24N 4°3 vypočteno 66,30 % C, 6,36 % H, 14,73 % Nj nalezeno 66,13 % c, 6,23 % H, 14,71 % N.
Příklad 5:
5-/l-(4-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy/fenyl)ethyl/tetrazol o teplotě tání 70 až 71 °C.
Analýza: pro ε21Η24Ν4°3 vypočteno 66,30 % C, 6,36 % H, 14,73 % Nj nalezeno 66,54 % C, 6,30 % H, 14,88 % N.
CS 264107 D2
Příklad 6:
5-/4(4-асеЬУ1 3‘вЬУс,гохУв’2'-РгоРУ1Ьеп2У1охУ)“(Л/ pC-dimethylbenzy 1/tetrazo 1 o teplotě tání 127 až 129 °C.
Analýza: pro C22H26N4°3 vypočteno 66,99 % C, 6,64 % H, 14,20 % N‘, .
nalezeno 63,64 % C, 6,61 % H, 14,05 % N.
Příklad 7:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthiomethyl)-fenyl/tetrazol o teplotě tání 148 až 154 °C.
Analýza: pro C2oH22N4°2S vypočteno 62,80 % C, 5,80 % H, 14,65 % Ν', nalezeno 62,77 % C, 5,66 % H, 14,76 % N.
Příklad 8:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzyloxy)-fenyl/-tetrazol o teplotě tání 188 až 190 °C.
Analýza: pro C17H16N4°3 vypočteno 62,95 % C, 4,97 % H, 17,27 % N* nalezeno 62,69 % C, 4,77 % H, 17,09 % N.
Příklad 9:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthio)fenyl/-tetrazol o teplotě tání 177 až 179 °C.
Analýza: pro c1gH2oN4°2S vypočteno 61,94 % C, 5,47 % H, 15,21 % Ν', nalezeno 61,91 % C, 5,52 % H, 15,16 % N.
Příklad 10:
5-/2-(6-/4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy/naftyl)tetrazol o teplotě tání 198 až 200 °C.
Analýza: pro C23H22N403 vypočteno 68,64 % C, 5,51 % H, 13,92 % N* nalezeno 68,66 % C, 5,61 % H, 13,89 % N.
Příklad 11:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-/2-raetliylpropyl/-benzyloxy)benzyl/tetrazol o teplotě tání 159 až 161 °C.
Analýza: pro c 2iH24N4°3 ' vypočteno 66,30 % C, 6,36 % H, 14,73 % NJ nalezeno 66,40 % c, 6,52 % H, 14,93 % N.
Příklad 12:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamino)benzyl/tetrazol o teplotě tání 156 až 160 °C.
Analýza: pro C20H23N5°2 vypočteno 65,74 % C, 6,34 % H, 19,16 % Ní nalezeno 65,52 % C, 6,27 % H, 18,89 % N.
Příklad 13:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzyloxy)-benzyl/tetrazol o teplotě tání 162 až
164 °C.
Analýza: pro CigH20N403 vypočteno 64,76 % C, 5,72 % H, 15,70 % Ni nalezeno 64,52 % C, 5,83 % H, 15,67 % N.
Příklad 14
5/4-/2- (acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)ethoxy/fenyl/tetrazol
Produkt uvedený v názvu, o teplotě tání 170 až 172 °C, se připraví postupem podle příkladu 1 z 4-/2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)ethoxy/benzo nitrilu.
Analýza: pro θ21Η24Ν404 vypočteno 63,62 % C, 6,10 % H, 14,13 % Ní nalezeno 63,37 % C, 6,21 % H, 14,39 % N.
Příklady 15 - 20
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z odpovídajících nitrilů připraví následující sloučeniny:
Příklad 15:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzyloxy)fenyl/tetrazol o teplotě tání 123 až 125 °C. Výtěžek činí 72 %.
Příklad 16:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-fenyl/tetrazol o teplotě tání 164 až
168 °C.
Výtěžek činí 84 %.
Příklad 17:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-propylfenyl/tetrazol o teplotě tání
191 až 194 °C.
Výtěžek činí 43 %.
Příklad 18:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-butylbenzyloxy)-benzyl/tetrazol.
Příklad 19:
5-/3-/4-(4-acety l-3-hydroxy-2-propy lbenzyloxy) fenyl/propyltetrazol o teplotě tání 145 až 146 °C.
Výtěžek činí 39 %.
Příklad 20:
5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)fenoxy/methyltetrazol o teplotě tání 136 až 142 °C.
Následující přípravy popisují způsoby výroby výchozích látek· příprava 1
N,N-dimethy1-3-methoxybenzylamin
К 1,5 litru acetonitrilu, ochlazeného v lázni tvořené ethanolem s ledem, se přidá 400 g dimethylaminu a ke vzniklému roztoku se přikape 322,7 g 3-methoxybenzylehloridu· Po skončení přidávání se reakční směs míchá za chlazení ještě další 4 hodiny, pak se následujících 20 hodin míchá při teplotě místnosti, 5 hodin se zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou, vodný roztok se silně zalkalizuje vodným hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Etherová vrstva se nejprve promyje vodou a pak se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem. Po vysušení síranem sodným se etherická vrstva odpaří к suchu a zbytek se destiluje ve vakuu 400 Pa. Z frakcí vroucích mezi 88 o 92 °C se získá 257 g žádaného meziproduktu uvedeného v názvu. NMR.
Příprava 2
N,N-dimethyl-3-methoxy-2-propylbenzylamin
К roztoku 105,6 g N,N-dimethy1-3-mcthoxybenzylaminu v 1000 ml tetrahydrofuranu se za udržování teploty chlazením v lázni tvořené směsí ethanolu a ledu pod 0 °C v argonové atmosféře přikape z přikapávací nálevky 420 ml 1,6M roztoku n- butyllithia v hexanu. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 4 hodiny míchá při teplotě O °C, načež se к ní za udržování teploty pod 10 °C přikape 68,3 ml 1-jodpropanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se chladicí lázeň odstraní, směs se další 2 hodiny míchá, načež se zhruba 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme diethyletherem. Etherický roztok se promyje nejprve vodným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou, etherová vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí desi 1 ve vakuu 400 Pa· Spojením frakcí vroucích mezi 105 a 115 °C se získá 104,3 g žádaného meziproduktu uvedeného v názvu. NMR, IČ.
Analogickým způsobem se za použití vždy příslušného alkyljodidu připraví následující meziprodukty:
N,N-dimethyl-3-methoxy-2-ethylbenzylamin vroucí při 105 až 110 °C/400 PaJ NMR, XČ.
N,N-dimethyl-3-methoxy-2-methylbenzylamin vroucí při 47 ^c/11 PaJ NMR# IČ.
Analogickým postupem se reakcí 28,64 g N,N-dimethyl-3-methoxy-2-methylbenzylaminu s butyllithiem a 2-jodpropanem získá 7,2 g N,N-dimethyl-3-methoxy-2-(2-methylpropyl)benzylaminu o teplotě varu 118 až 126 °C/400 Pa. NMR, IČ.
příprava 3
Ν,Ν-dimethy1-3-hydroxy-2-methylbenzylamin-hydrobromid
Roztok 37,6 g N,N-dimethyl-3-methoxy-2-methylbenzylaminu ve 150 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 350 ml kyseliny octové se 72 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 500 ml ethanolu a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek poskytne po krystallzaci ze směsi ethanolu a isopropyletheru 31,9 g meziproduktu uvedeného v názvu, o teplotě tání 215 až 217 °C. NMR, IČ.
Analogickým způsobem sezpříslušných výchozích methoxyderivátů připraví následující sloučeniny:
N,N-dimethyl-3-hydroxy-2-ethylbenzylamin-hydrobromid o teplotě tání 200 až 202 °CJ NMR, IČ.
N,N-dimethyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamin-hydrobromid o teplotě tání 154 až 159 °CJ NMR, IČ.
N-N-dimethyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzylamin-hydrobromid o teplotě tání 150 až 152 °c; NMR, IČ.
Příprava 4
N,N-d imethyl-3-acetoxy-2-propylbenzylamin-hydrochlorid
К roztoku 83 g N,N-dimethyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamin-hydrobromidu ve 40 ml pyridinu, 3 g 4-(dimethylamino)pyridinu a i litru methylenchloridu, ochlazenému v ledu, se přidá 32,3 ml acetylchloridu, Po dvouhodinovém míchání za chlazení se přidá 150 ml vody a roztok se míchá dalších 30 minut, К reakční směsi se přidá velký nadbytek roztoku uhličitanu draselného, vrstvy se oddělí, methylenchloridová vrstva se promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Zbytek poskytne destilací při 64 až 77 °C/1,3 - 5,3 Pa 65 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volné báze.
Destilát se rozpustí v 800 ml acetonu, roztok se ochladí a uvádí se do něj suchý plynný chlorovodík. Po nasycení roztoku chlorovodíkem se přívod plynu zastaví, přidá se 1 litr diethyletheru a směs se nechá stát přes noc. Filtrací se získá 70,1 1 hydrochloridu uvedeného v názvu, o teplotě tání 168 až 173 °c, NMR, IČ.
Analogickým postupem se z příslušného fenolického meziproduktu a z odpovídajícího acylchloridu připraví následující sloučeniny:
N,N-dimethyl-3-acetoxy-2-methylbenzylamin-hydrochlorid o teplotě tání 203 až 205 °C* NMR, IČ.
N/N-dimethyl-3-acetoxy-2-ethylbenzylamin-hydrochlorid o teplotě tání 170 až 172 °C? NMR, IČ.
N/N-dimethyl-3-acetoxy-2-(2-methylpropyl)benzylamin-hydrochlorid o teplotě tání 205 až 208 °c; NMR, IČ.
Příprava 5
N,N-dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamin
27,2 g suchého N,N-dimethyl-3-acetoxy-2-propylbenzylamin-hydrochloridu se za pomoci vnější olejové lázně zahřeje v bance na 162 až 166 °C, zhruba po 15 minutách se přidá 26,7 g chloridu hlinitého a v zahřívání na 165 až 166 °C se pokračuje ještě 2 hodiny. Reakční směs se nechá zchladnout a ke zbytku se přidá 500 ml methylenchloridu, 300 ml vody a 150 g uhličitanu draselného, po rozpuštění zbytku se přidá další voda a methylenchlorid, organická vrstva se oddělí/ vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří· Zbytek poskytne destilací při 99 až 102 °C/27 Pa 9,7 g žádaného meziproduktu uvedeného v názvu. NMR/ IČ. *
Analýza; pro C14H21N02 .
vypočteno 71,46 % C, 9,00 % H, 5,95 % Ní nalezeno 71,16 % C, 8,77 % H, 6,08 % N.
Analogickým způsobem se z odpovídajících intermediárních 3-acetyloxyderivátů připraví následující sloučeniny:
N,N-dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzylamin o teplotě varu 94 až 98 °C/27 Pa; NMR, IČ.
Analýza pro C^H^NO^ vypočteno 69,54 % C, 8,27 % H, 6,76 % N‘, nalezeno 69,55 % C, 7,99 % H, 7,08 % N.
N,N-dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzylamin o teplotě varu 90 až 92 °C/27 Pa; NMR, IČ.
Analýza; pro θ13Η19Ν02 vypočteno 70,56 % C, 8,65 % H, 6,38 % N*, nalezeno 70,85 % C, 8,75 % H, 6,58 % N.
N,N-dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzylamin o teplotě varu 105 až 110 °C/13 Pa; NMR, IČ.
Analýza: pro θ15Η23Ν02 vypočteno 72,25 % C, 9,30 % H, 5,62 % N*, nalezeno 72,06 % C, 9,13 % H, 5,60 % N.
Příprava 6
4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchlorid
К roztoku 98,3 g N,N-dimethyl-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylaminu ve 200 ml benzenu a 500 ml toluenu, ochlazeném ve vodě s ledem, se přikape 120 ml ethyl-chlorformiátu. po skončeném přidávání se reakční směs 2 hodiny míchá, pak se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml vody se výsledný roztok 2 hodiny míchá, načež se k němu přidá další množství vody a vrstvy se oddělí. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí destilaci. Frakce vroucí při 105 až 125 °C/27 Pa se dále Čistí vysokotlakou kapalinovou chromátografií na silikagelu. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, Čímž se získá 65,0 g meziproduktu uvedeného v názvu. NMR, IČ.
Analýza: pro θ12 Ηΐ50102 vypočteno 63,58 % C, 6,67 % h; nalezeno 63,46 % C, 6,64 % H.
Za použití stejného postupu se z příslušných derivátů dimethylbenzylaminu připraví následující intermediární benzylchloridy;
4-acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzylchlorid o teplotě varu 190 až 200 °C/400 PaJ NMR,IČ. 4-acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzylchlorid o teplotě varu 120 až 130 °C/67 Pa; NMR, IČ.
Analýza; pro сцН1зс10 2 vypočteno 62,12 % C, 6,16 % h; nalezeno 62,07 % Ct 5,88 % H.
4-acetyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)benzylchlorid; NMR, IČ.
Analýza: pro ci3Hi7C10 2 vypočteno 64,86 % C, 7,12 % Hí nalezeno 65,11 % C, 6,99 % H.
CS 264107 02
Příprava 7
4-ačety1-3-hydroxy-2-propylbenzylalkohol
Roztok 4,52 g 4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchloridu a 8,2 g octanu sodného v 75 ml kysliny octové se 5 dnů zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Kyselina octová se odpaří, zbytek se vyjme ethylacetátem, organický roztok se postupně promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 5,0 g esteru alkoholu uvedeného v názvu s kyselinou octovou.
Tento ester se б dnů zahřívá к varu pod zpětným chladičem v 50 ml methanolu a 0,41 ml triethylaminu. Po dalším třídenním míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se к suchu. Zbytek se podrobí vakuové destilaci. Oako frakce vroucí při 113 až 122 °C/9,3 pa se získá 3,2 g alkoholu uvedeného v názvu, o teplotě tání 60 až 62 °C. NMR, IČ.
Analýza : pro C 12 H16°3 vypočteno 69,21 % 0, 7,74 % HJ nalezeno 68,92 % C, 7,57 % H.
Příprava 8
4-acety1-3-hydroxy-2-propylbenzyImerkaptan
Roztok 22,7 g 4-acetyl-3-hydroxy-2-propy1-benzylchloridu a 9,5 g thiomočoviny ve 350 ml ethanolu se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu к suchu a zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a diethylesteru. Získá se 23,4 g žádaného intermediárního isothiuroniumchloridu o teplotě tání 193 až 195 °C. IČ, NMR.
Směs 23,3 g shora připraveného intermediárního isothiuroniumchloridu, 66,8 ml 5N hydroxidu sodného a 200 ml vody se v argonové atmosféře 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí v ledu, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylenchloridem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se к suchu, čímž se získá 16,8 g žádaného intermediárního merkaptanu. NMR, IČ.
Analýza: pro C12H16°2S vypočteno 64,25 % C, 7,19 % HJ nalezeno 64,44 % C, 7,44 % H.
Příprava 9
4- (4-ace ty l-3-hydroxy-2-propy lbenzy loxy)benzon i trii
Intermediární nitril uvedený v názvu se připraví za použití obecného postupu z 18,12 g 4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylchloridu a 35,7 g 4-kyanfenolu. Krystalizaci ze směsi ethanolu a vody se získá 19,0 g Žádaného meziproduktu o teplotě tání 102 až 103 °c.
Analýza: pro C19H19N03 vypočteno 73,77 % C, 6,19 % H, 4,53 % Ní .
nalezeno 73,59 % C, 6,06 % H, 4,28 % N.
CS 264107 D2
Přípravy 10 - 21
Za použití obecného postupu jako v přípravě 9 se z příslušných benzylderivátu a nitrilů připraví následující intermediární nitrily:
Příprava 10:
4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)fenylacetonitril o teplotě tání 102 až 104 °C. Analýza; pro C2oH21NO3 vypočteno 74,28 % C, 6,55 % H, 4,33 % Ní nalezeno 74,52 % C, 6,72 % H, 4,30 % N.
Příprava 11: 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-hydrobenzonitrii; NMR, IČ.
Analýza; pro C19H19N04 vypoCtenO 70,14 % C, 5,89 % H, 4,31 % N‘, nalezeno 70,18 % C, 5,90 % H, 4,24 % N.
Příprava 12:
3- /4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-fenyl/propionitril o teplotě tání 63 až 64,5 °C.
Analýza: pro c 2lH23N03 vypočteno 74,75 % C, 6,87 % H, 4,15 % N*, nalezeno 75,09 % C, 6,88 % H, 4,05 % N.
Příprava 13:
2-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-fenyl/propionitril o teplotě tání 73 až 74 °C.
Analýza: pro θ21Η23Ν03 vypočteno 74,75 % C, 6,87 % H, 4,15 % Ní nalezeno 74,97 % C, 7,03 % H, 3,93 % N.
Příprava 14:
2-methy1-2-/4-(4-acety1-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)fenyl/propionitrilj NMR.
Příprava 15:
4- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthiomethyl)-benzonitrii; NMR, IČ.
Analýza: pro θ20 Η 21^’θ2 δ vypočteno 70,77 % C, 6,24 % H, 4,13 % Ni nalezeno 70,49 % C, 6,20 % H, 3,97 % N.
Příprava 16:
4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylbenzyloxy)benzonitril* NMR.
Příprava 17:
4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylthio)benzonitril o teplotě tání 109 až Ц0 °C* NMR, IČ.
Analýza: pro ClgHlgN02S vypočteno 70,13 % C, 5,89 % H, 4,30 % N*, nalezeno 70,31 % C, 6,16 % H, 4,59 % N.
Příprava 18:
6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)-2-na ftonitril.
Analýza: pro 023η2ιΝ03 vypočteno 76,86 % C, 5,89 % H, 3,90 % Ni nalezeno 76,64 % C, 6,01 % H, 3,97 % N.
Příprava 19:
4-/4-acetyl-3-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-benzyloxy/fenylacetonitr il.
Analýza: pro θ21Η23Ν03 vypočteno 74,75 % C, 6,87 % H, 4,15 % Ní nalezeno 74,45 % C, 6,93 % H, 3,94 % N.
Příprava 20:
4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzylamino)-fenylacetonitri 1 o teplotě tání 74 až 76 °C.
Analýza; pro θ20Η22Ν2°2 vypočteno 74,51 % C, 6,88 % H, 8,69 % Nj nalezeno 74,49 % C, 6,77 % H, 8,91 % N.
Příprava 21:
4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-ethylbenzyloxy)-fenylacetonitri 1 o teplotě tání 100 až 102 °C.
Analýza: pro C19H19N03 vypočteno 73,77 % C, 6,19 % H, 4,53 % N* nalezeno 74,05 % C, 6,28 % H, 4,44 %,N.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby derivátů tetrazolu obecného vzorce I
    O
    CH3-C (I)
    С5 264107 02 ve kterém r2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo 2-methylpropylovou skupinu,
    z představuje kyslík, síru nebo skupinu NH, m má hodnotu 0, 1 nebo 2, A znamená atom kyslíku nebo vazbu a R4 představuje zbytek vzorce A nebo в __л° II —ъ —у--“11 II 3/ (A) (B)
    kde představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R1X znamená zbytek vzorce C (C) kde znamená atom kyslíku nebo vazbu, nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a má hodnotu O, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II
    CHyC
    CH2-Z-(CH2)m-A~a'4 (II)
    HO
    CS 264107 D2 ve kterém
    R2, Z, m a A mají shora uvedený význam a r' představuje zbytek vzorce Az nebo Bz kde r' znamená zbytek vzorce c' *16
    I
    -W-C-(CH2)n-CN
    I ^17 (C') a W# R10, R16, R17 a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat s azidem alkalického kovu nebo tetramethylguanidiniumazidem a výsledný produkt se popřípadě převede na sul.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku
  3. 5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)fenyl/-tetrazolu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, nebo
    5-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)benzyl/-tetrazolu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, nebo
    5-/2-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)feny1/ethyl tetrazolu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, nebo
    5-/l-/4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylbenzyloxy)fenyl/-ethyl/tetrazolu a jeho farmaceu- * ticky upotřebitelných solí.
CS845487A 1983-07-18 1984-07-16 Process for preparing derivatives of tetrazole CS264107B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/514,428 US5105017A (en) 1983-07-18 1983-07-18 Leukotriene antagonist intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS548784A2 CS548784A2 (en) 1988-09-16
CS264107B2 true CS264107B2 (en) 1989-06-13

Family

ID=24047084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845487A CS264107B2 (en) 1983-07-18 1984-07-16 Process for preparing derivatives of tetrazole

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5105017A (cs)
EP (1) EP0132366B1 (cs)
JP (1) JPS6048944A (cs)
KR (1) KR880000688B1 (cs)
AT (1) ATE49203T1 (cs)
AU (1) AU569310B2 (cs)
CA (1) CA1242196A (cs)
CS (1) CS264107B2 (cs)
DD (1) DD229116A5 (cs)
DE (1) DE3480924D1 (cs)
DK (1) DK349184A (cs)
ES (1) ES534268A0 (cs)
FI (1) FI842844A (cs)
GB (1) GB2143530B (cs)
GR (1) GR81529B (cs)
HU (1) HUT44472A (cs)
IL (1) IL72384A (cs)
NZ (1) NZ208880A (cs)
PT (1) PT78921B (cs)
RO (1) RO89314A (cs)
SU (1) SU1516011A3 (cs)
ZA (1) ZA845408B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
CA1242195A (en) * 1983-07-18 1988-09-20 David K. Herron Leukotriene antagonists
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
DE3518655A1 (de) * 1985-05-24 1986-11-27 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US4803211A (en) * 1985-07-22 1989-02-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiadizazole compounds as antagonists of SRS-A
US5180730A (en) * 1985-07-22 1993-01-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
PT81492B (pt) * 1985-09-17 1988-03-03 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados
US4808604A (en) * 1985-10-03 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
PT81374B (pt) * 1985-10-25 1988-02-17 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres da resorcina
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
US4649157A (en) * 1986-03-28 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds
US4999186A (en) * 1986-06-27 1991-03-12 The Procter & Gamble Company Novel sunscreen agents, sunscreen compositions and methods for preventing sunburn
US4992576A (en) * 1987-01-12 1991-02-12 Eli Lilly And Company Intermediates for leukotriene antagonists
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
US4820722A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0526395A1 (de) * 1991-07-22 1993-02-03 Zyma SA Arylalkylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5837703A (en) * 1993-03-31 1998-11-17 Cell Therapeutics, Inc. Amino-alcohol substituted cyclic compounds
US5641783A (en) * 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
AUPP609198A0 (en) * 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
DE10055686A1 (de) * 2000-11-03 2002-05-08 Biotronik Mess & Therapieg Vorrichtung zur Beeinflussung von Zellproliferationsmechanismen in Gefäßen des menschlichen oder tierischen Körpers
KR200260385Y1 (ko) * 2001-07-26 2002-01-10 남용길 다이 캐스팅과 스피닝 겸용 릴낚시대
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
CN100368375C (zh) * 2005-12-31 2008-02-13 浙江海翔药业股份有限公司 3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法
CA2857521C (en) * 2012-01-10 2016-03-01 Eli Lilly And Company Leukotriene b4 antagonist compound

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB1555753A (en) * 1977-02-11 1979-11-14 Beecham Group Ltd Polycyclic compounds
US4136192A (en) * 1975-09-23 1979-01-23 Beecham Group Limited 4-hydroxy-3-nitro (cyano) coumarins
DE2735856A1 (de) * 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3070912D1 (en) * 1979-03-20 1985-09-05 Fisons Plc Pharmaceutical heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them
NZ194844A (en) * 1979-09-05 1983-07-29 Glaxo Group Ltd Phenoxyalkoxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions
GB2058785B (en) * 1979-09-05 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives
DE3169761D1 (en) * 1981-01-09 1985-05-09 Fisons Plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
DE3265715D1 (en) * 1981-03-24 1985-10-03 Fisons Plc Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
US4474788A (en) * 1981-11-12 1984-10-02 Fisons Plc Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4499299A (en) * 1981-12-30 1985-02-12 Ici Americas Inc. Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
ATE22072T1 (de) * 1982-09-30 1986-09-15 Merck Frosst Canada Inc Leukotrienantagonisten, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen.
FI833770A (fi) * 1982-10-21 1984-04-22 Lilly Industries Ltd Organiska foereningar och deras anvaendning som laekemedel
CA1242195A (en) * 1983-07-18 1988-09-20 David K. Herron Leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0132366B1 (en) 1990-01-03
PT78921A (en) 1984-08-01
HUT44472A (en) 1988-03-28
GB8418172D0 (en) 1984-08-22
US5393768A (en) 1995-02-28
SU1516011A3 (ru) 1989-10-15
PT78921B (en) 1986-10-23
JPH0350736B2 (cs) 1991-08-02
ES8601836A1 (es) 1985-11-01
ZA845408B (en) 1986-02-26
AU3075184A (en) 1985-01-24
US5105017A (en) 1992-04-14
EP0132366A2 (en) 1985-01-30
NZ208880A (en) 1987-06-30
DK349184A (da) 1985-01-19
EP0132366A3 (en) 1986-06-25
ES534268A0 (es) 1985-11-01
GB2143530B (en) 1987-06-10
KR850001179A (ko) 1985-03-16
KR880000688B1 (ko) 1988-04-23
DK349184D0 (da) 1984-07-17
CS548784A2 (en) 1988-09-16
DD229116A5 (de) 1985-10-30
FI842844A (fi) 1985-01-19
FI842844A0 (fi) 1984-07-16
GB2143530A (en) 1985-02-13
IL72384A (en) 1987-10-20
GR81529B (cs) 1984-12-11
ATE49203T1 (de) 1990-01-15
RO89314A (ro) 1986-03-15
CA1242196A (en) 1988-09-20
AU569310B2 (en) 1988-01-28
JPS6048944A (ja) 1985-03-16
DE3480924D1 (de) 1990-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS264107B2 (en) Process for preparing derivatives of tetrazole
HU202505B (en) Process for producing leucotrinen-antagonistic nitriles and tetrazoles
HU197871B (en) Process for producing 3-hydroxy-phenoxy derivatives of leucotrien-antagonistic activity
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
JP3419009B2 (ja) 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
IE58084B1 (en) Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
GB2054566A (en) 1-aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1h-pyrazoles medicaments containing them and processes for their preparation
HU198192B (en) Process for producing new tetrazoles with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same
FI97618B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1- ja 2-tetratsolyylimetyyli-bentsonitriilien valmistamiseksi
EP0494817B1 (fr) Dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HUT65778A (en) Process for preparing hydroxyamidine derivatives and pharmaceutical comp. containing them
US5599941A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines process for the preparation thereof intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
JPS5982385A (ja) Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤
US4997840A (en) Quinolone sulphonates having antihypertensive activity
JP3694774B2 (ja) フェニルカルボン酸誘導体
US4219560A (en) Piperidine and pyrrolidine alcohols
JPH0665269A (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4129658A (en) 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols
US4820722A (en) Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
JPH0144708B2 (cs)
US4764521A (en) Leukotriene antagonists and a method of use there as
JPS58177992A (ja) イソキサゾ−ル−〔５，４−ｂ〕−ピリジン類
EP0210885B1 (fr) Dérivés d&#39;alcools primaires halogéno biphényles utiles en thérapeutique dans le traitement de l&#39;athérosclérose
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof