JP2009501155A - ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物及び治療の方法 - Google Patents
ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物及び治療の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009501155A JP2009501155A JP2008519441A JP2008519441A JP2009501155A JP 2009501155 A JP2009501155 A JP 2009501155A JP 2008519441 A JP2008519441 A JP 2008519441A JP 2008519441 A JP2008519441 A JP 2008519441A JP 2009501155 A JP2009501155 A JP 2009501155A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- groups
- halo
- group
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 COc1nc(cccc2)c2[n]2nnc(*)c12 Chemical compound COc1nc(cccc2)c2[n]2nnc(*)c12 0.000 description 23
- HQHTXMMHXWMLEY-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c1cc1[s]cnc1c2 Chemical compound Cc1n[nH]c2c1cc1[s]cnc1c2 HQHTXMMHXWMLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPUWRDHXNPLYFH-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c3[s]cnc3ccc12 Chemical compound Cc1n[nH]c2c3[s]cnc3ccc12 RPUWRDHXNPLYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQRIHARWLRXNRT-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c2c3nc[s]c3ccc12 Chemical compound Cc1n[o]c2c3nc[s]c3ccc12 FQRIHARWLRXNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N Cc1nnn[nH]1 Chemical compound Cc1nnn[nH]1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEXBVLACNVREFN-JTQLQIEISA-N CC(/N=C(\NC1=CC=C2)/S[C@H]1C2=C)=C Chemical compound CC(/N=C(\NC1=CC=C2)/S[C@H]1C2=C)=C XEXBVLACNVREFN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GPHOYYDXVWHBPG-UHFFFAOYSA-N CC(/N=C1/Sc2ccccc2N1)=C Chemical compound CC(/N=C1/Sc2ccccc2N1)=C GPHOYYDXVWHBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZZFIVCPZHBAA-UHFFFAOYSA-N CC(CC(CC1)=O)C1P Chemical compound CC(CC(CC1)=O)C1P JAZZFIVCPZHBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCKFFDUYYAVNG-NFJWQWPMSA-N CC(CC(NC(C[C@H](C)CC1)=C1C(O)=O)=O)c1nc(-c(cc2)ncc2O)n[o]1 Chemical compound CC(CC(NC(C[C@H](C)CC1)=C1C(O)=O)=O)c1nc(-c(cc2)ncc2O)n[o]1 NXCKFFDUYYAVNG-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 1
- ZTLARTKRIYSWJN-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1cnc(-c(ccc(O)c2)c2Cl)[s]1)C(NC(CCCC1)=C1C(O)=O)=O Chemical compound CC(Cc1cnc(-c(ccc(O)c2)c2Cl)[s]1)C(NC(CCCC1)=C1C(O)=O)=O ZTLARTKRIYSWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCMWEPBMDNZGT-PHUNFMHTSA-N CC([C@H]12)NN=C1c1ccccc1S2(=O)=O Chemical compound CC([C@H]12)NN=C1c1ccccc1S2(=O)=O LWCMWEPBMDNZGT-PHUNFMHTSA-N 0.000 description 1
- OCWZDGIDMPPHBM-UHFFFAOYSA-N Cc([nH]nc1-c2c3cccc2)c1S3(=O)=O Chemical compound Cc([nH]nc1-c2c3cccc2)c1S3(=O)=O OCWZDGIDMPPHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWALEOSSKIASEA-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(cc2)c1c1c2NN=[I]1 Chemical compound Cc(cc1)cc(cc2)c1c1c2NN=[I]1 ZWALEOSSKIASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTIDBNICULQBN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CCC2=C3[I]=CC=C2)c3n[o]1 Chemical compound Cc1c(CCC2=C3[I]=CC=C2)c3n[o]1 GUTIDBNICULQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRJPKDHAZCLET-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(c(C)c(cc2)N)c2c1 Chemical compound Cc1ccc(c(C)c(cc2)N)c2c1 LIRJPKDHAZCLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHLZVFMEZBISD-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c1CCC1=C2[I]=CC=C1 Chemical compound Cc1n[nH]c2c1CCC1=C2[I]=CC=C1 LZHLZVFMEZBISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKOYWBUDXGYDV-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c3[I]=CC=Cc3ncc12 Chemical compound Cc1n[nH]c2c3[I]=CC=Cc3ncc12 SIKOYWBUDXGYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHUZHIDOVVNGZ-YGPZHTELSA-N Cc1n[o]c2c1[C@H](C1)C1C1=C2[I]=CC=C1 Chemical compound Cc1n[o]c2c1[C@H](C1)C1C1=C2[I]=CC=C1 PQHUZHIDOVVNGZ-YGPZHTELSA-N 0.000 description 1
- ZXSWLLQEGLHIQO-UHFFFAOYSA-N O=C(CCc(cc1)ccc1-c1ccccc1)NC(CCC1)=C1c1nnn[nH]1 Chemical compound O=C(CCc(cc1)ccc1-c1ccccc1)NC(CCC1)=C1c1nnn[nH]1 ZXSWLLQEGLHIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYGMVMFIXSHCI-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC=C1)=C1NC(CCc1n[o]c-2c1CCc1cc(O)ccc-21)=O)=O Chemical compound OC(C(CC=C1)=C1NC(CCc1n[o]c-2c1CCc1cc(O)ccc-21)=O)=O JFYGMVMFIXSHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVRTKGVHQDHNJ-UHFFFAOYSA-N OC(C(CCCC1)=C1NC(CCc1ccc(cc(cc2)O)c2c1)=O)=O Chemical compound OC(C(CCCC1)=C1NC(CCc1ccc(cc(cc2)O)c2c1)=O)=O ALVRTKGVHQDHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITRCNYIRMGWGM-UHFFFAOYSA-N OC(C(CCCC1)=C1NC(CCc1ccc(cccc2)c2c1)=O)=O Chemical compound OC(C(CCCC1)=C1NC(CCc1ccc(cccc2)c2c1)=O)=O VITRCNYIRMGWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZURINMMFXQKU-UHFFFAOYSA-N OC(C(COCC1)=C1NC(CCc(ccc1c2)cc1ccc2O)=O)=O Chemical compound OC(C(COCC1)=C1NC(CCc(ccc1c2)cc1ccc2O)=O)=O YJZURINMMFXQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQGKSWYSQGVDV-UHFFFAOYSA-N c1cnc2[s]c(cccc3)c3[n]12 Chemical compound c1cnc2[s]c(cccc3)c3[n]12 RBQGKSWYSQGVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Abstract
Description
R6は、1から3個の基(該基の0から3個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−3アルキル、OH、NH2、NHC1−3アルキル、N(C1−3アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−3アルキルを表し、
前記アリール及びHARは、1から3個の基(該基の1から3個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロC1−3アルキル及びハロC1−3アルコキシ基からなる群から選択される。)で、場合によってさらに置換されており;
a及びbの合計が2、3又は4であるように、a及びbは、それぞれ、整数1、2又は3であり;
環Aは、6から10員のアリール、5から13員のヘテロアリール又は部分的に芳香族の複素環基を表し、前記ヘテロアリール及び部分的に芳香族の複素環基は、O、S、S(O)、S(O)2及びNから選択される少なくとも1つの複素原子を含有し、並びにO及びSから選択される1個の他の複素原子を場合によって含有し、並びに1から3個のさらなるN原子を場合によって含有し、最大5個の複素原子が存在し;
各R2及びR3は、独立に、H、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、OC1−3アルキル、ハロC1−3アルコキシ、OH又はFであり;
nは、1から5までの整数を表し;
各R4は、Hであり、又は、ハロ及びR6から独立に選択され;
R5は、−CO2H、
並びに各R1はHであり、又は
a)ハロ、OH、CO2H、CN、NH2、S(O)0−2Re、C(O)Re、OC(O)Re及びCO2Re(Reは、前に定義されているとおりである。);
b)C1−6アルキル及びOC1−6アルキル(前記C1−6アルキル及びOC1−6アルキルのアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、OCO2CC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、Hetcy及びCNから選択される。);
c)NHC1−4アルキル及びN(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);
d)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2、C(O)Hetcy、C(O)NHOC1−4アルキル及びC(O)N(C1−4アルキル)(OC1−4アルキル)(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);
e)NR’C(O)R’’、NR’SO2R’’、NR’CO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’
(R’は、H、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルを表し、
R’’は、
(a)1から4個の基(該基の0から4個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−6アルキル、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−8アルキル、
(前記Hetcy、アリール及びHARは、1から3個の、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル又はハロC1−4アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。);
(b)Hetcy、アリール又はHAR(各々、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシ基からなる群から選択される1から3の基で場合によって置換されている。);
並びにR’’’は、H又はR’’を表す。);
f)何れかの利用可能な環原子において結合され、及び各々、1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル及びハロC1−3アルキル基から選択され、並びに該基の1から2個は、OC1−3アルキル及びハロOC1−3アルキル基から選択され、並びに、該基の0から1個は、
i)OH;CO2H;CN;NH2及びS(O)0−2Re(Reは、上記のとおりである。);
ii)NHC1−4アルキル及びN(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2及びCNから選択される。);
iii)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2、C(O)NHOC1−4アルキル及びC(O)N(C1−4アルキル)(OC1−4アルキル)(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);及び
iv)NR’C(O)R’’、NR’SO2R’’、NR’CO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’(R’、R’’及びR’’’は、上記のとおりである。);
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル又は5員から6員の、ヘテロアリール若しくはHetcy基;
からなる群から独立に選択される。)
(XがNHを表す場合には、窒素原子が、R6、C(O)R6又はSO2R6で場合によって置換され得るように、Xは、CH2、O、S、S(O)、SO2又はNHを表し、
R6は、1から3個の基(該基の0から3個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−3アルキル、OH、NH2、NHC1−3アルキル、N(C1−3アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−3アルキルを表し、
前記アリール及びHARは、1から3個の基(該基の1から3個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロC1−3アルキル及びハロC1−3アルコキシ基からなる群から選択される。)で、場合によってさらに置換されており;
a及びbの合計が2、3又は4であるように、a及びbは、それぞれ、整数1、2又は3であり;
環Aは、6から10員のアリール、5から13員のヘテロアリール又は部分的に芳香族の複素環基を表し、前記ヘテロアリール及び部分的に芳香族の複素環基は、O、S、S(O)、S(O)2及びNから選択される少なくとも1つの複素原子を含有し、並びにO及びSから選択される1個の他の複素原子を場合によって含有し、並びに1から3個のさらなるN原子を場合によって含有し、最大5個の複素原子が存在し;
各R2及びR3は、独立に、H、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、OC1−3アルキル、ハロC1−3アルコキシ、OH又はFであり;
nは、1から5までの整数を表し;
各R4は、Hであり、又は、ハロ及びR6から独立に選択され;
R5は、−CO2H、
並びに各R1はHであり、又は
a)ハロ、OH、CO2H、CN、NH2、S(O)0−2Re、C(O)Re、OC(O)Re及びCO2Re(Reは、前に定義されているとおりである。);
b)C1−6アルキル及びOC1−6アルキル(前記C1−6アルキル及びOC1−6アルキルのアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、OCO2CC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、Hetcy及びCNから選択される。);
c)NHC1−4アルキル及びN(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);
d)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2、C(O)Hetcy、C(O)NHOC1−4アルキル及びC(O)N(C1−4アルキル)(OC1−4アルキル)(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);
e)NR’C(O)R’’、NR’SO2R’’、NR’CO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’
(R’は、H、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルを表し、
R’’は、
(a)1から4個の基(該基の0から4個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−6アルキル、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−8アルキル;
(前記Hetcy、アリール及びHARは、1から3個の、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル又はハロC1−4アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。);
(b)Hetcy、アリール又はHAR(各々、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシ基からなる群から選択される1から3の基で場合によって置換されている。);
並びにR’’’は、H又はR’’を表す。);
f)何れかの利用可能な環原子において結合され、及び各々、1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル及びハロC1−3アルキル基から選択され、並びに該基の1から2個は、OC1−3アルキル及びハロOC1−3アルキル基から選択され、並びに、該基の0から1個は、
i)OH;CO2H;CN;NH2及びS(O)0−2Re(Reは、上記のとおりである。);
ii)NHC1−4アルキル及びN(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2及びCNから選択される。);
iii)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2、C(O)NHOC1−4アルキル及びC(O)N(C1−4アルキル)(OC1−4アルキル)(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);及び
iv)NR’C(O)R’’、NR’SO2R’’、NR’CO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’(R’、R’’及びR’’’は、上記のとおりである。);
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル又は5員から6員の、ヘテロアリール若しくはHetcy基;
からなる群から独立に選択される。)に関する。
ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ(2,3−b)ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、2,3−ジヒドロフロ(2,3−b)ピリジルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリルからなる群から選択される基又は
イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリルからなる群から選択される基又は
各R1がHであり、又は
a)ハロ、OH、CN、NH2及びS(O)0−2Re(Reは、場合によって、1から3個のハロ基で置換された、メチル又はフェニルである。);
b)C1−3アルキル及びOC1−3アルキル(各々、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、NH2、NHC1−4アルキル及びCNから選択される。);
c)NR’SO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’
R’は、H、C1−3アルキル若しくはハロC1−3アルキルを表し、
R’’は、(a)1から4個の基(該基の0から4個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−6アルキル、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、OCO2C1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択され、
前記Hetcy、アリール及びHARは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシから選択される1から3個の基で場合によってさらに置換されている。)で、場合によって置換されたC1−8アルキル;
(b)Hetcy、アリール又はHAR(前記アリール及びHARは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシから選択される1から3の基で場合によって置換されている。);
を表し;
及びR’’’は、H若しくはR’’を表し;並びに
d)何れかの利用可能な点において結合され、及び1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキル基であり、該基の1から2個は、OC1−3アルキル又はハロOC1−3アルキル基であり、並びに、該基の1個は、
i)OH;CO2H;CN;NH2及びS(O)0−2Re(Reは、上記のとおりである。);
ii)NHC1−4アルキル(このアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2及びCNから選択される。);
iii)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);並びに
iv)NR’C(O)R’’及びNR’SO2R’’(R’及びR’’は、上記のとおりである。)
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル又は5から6員の、ヘテロアリール若しくは複素環基;
からなる群から選択される、式Iの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Iに関して定義されているとおりである。
各R1がHであり、又は
a)ハロ、OH、CN及びNH2;
b)C1−3アルキル及びOC1−3アルキル(各々、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、NH2、NHC1-4アルキル及びCNから選択される。);
c)何れかの利用可能な点において結合され、及び1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキル基であり、該基の1から2個は、OC1−3アルキル又はハロOC1−3アルキル基であり、並びに、該基の1個は、
i)OH、CN及びNH2
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル若しくは5員から6員の、ヘテロアリール若しくは複素環基;
からなる群から選択される、式Iの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Iに関して定義されているとおりである。
より具体的には、興味深い化合物の別のサブセットは、R2及びR3が、独立に、H又はメチルである、式Iの化合物に関する。化合物の本サブセット内において、他の全ての変数は、式Iに関して定義されているとおりである。
環Aがフェニル若しくはナフチル基、5から6員の単環式へテロアリール基又は9から13員の二環式若しくは三環式へテロアリール基であり;
各R1がHであり、又は
a)ハロ、OH、CN、NH2及びS(O)0−2Re(Reは、場合によって、1から3個のハロ基で置換された、メチル若しくはフェニルである。);
b)C1−3アルキル及びOC1−3アルキル(各々、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、NH2、NHC1−4アルキル及びCNから選択される。);
c)NR’SO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’
(R’は、H、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルを表し、
R’’は、
(a)1から4個の基(該基の0から4個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−6アルキル、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、OCO2C1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−8アルキル、
(前記Hetcy、アリール及びHARは、1から3個の、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。);
(b)Hetcy、アリール又はHAR(前記アリール及びHARは、1から3個の、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。);
を表し;
及びR’’’は、H又はR’’を表す。);並びに
d)何れかの利用可能な点において結合され、及び1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキル基であり、該基の1から2個は、OC1−3アルキル又はハロOC1−3アルキル基であり、並びに、該基の1個は、
i)OH;CO2H;CN;NH2;S(O)0−2Re(Reは、上記のとおりである。);
ii)NHC1−4アルキル(このアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2及びCNから選択される。);
iii)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);及び
iv)NR’C(O)R’’及びNR’SO2R’’(R’及びR’’は、上記のとおりである。)
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル又は5員から6員の、ヘテロアリール若しくは複素環基;
からなる群から選択され;
a及びbの合計が、2又は3であるように、a及びbは1又は2であり;
XがO又はCH2を表し;
R2及びR3が、独立に、H、OH、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルであり;
nが、2を表し;
R4がHであり、又はハロ、1から3個のハロ基若しくは0から1個のOC1−3アルキル基で場合によって置換されたC1−3アルキルからなる群から独立に選択され;並びに
R5が−CO2Hを表す、
式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
環Aが、
各R1が、独立に、H、CH3、フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、OH、2−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−フェニル、3−アミノ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル、2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、1H−ピラゾール−4−イル、5−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、4−ヒドロキシ−ピラゾール−1−イル、1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル又は5−フルオロ−ピリジン−2−イルであり;
a及びbの合計が2又は3であるように、a及びbが1又は2であり;
XがCH2を表し;
各R2及びR3が、独立に、H、OH又はCH3であり;
nが、2を表し;
R4が、H、CH3、CH2CH3、CF3又はCH2OCH3であり;及び
R5が、−CO2Hを表す、
式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の投薬量は、広い限界内を変動する。何れの具体的な患者に対する具体的な投薬計画及びレベルも、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び患者の症状の重篤度など様々な因子に依存する。これらの因子の検討は、症状の進行を予防し、打ち消し又は停止させるために必要とされる治療的に有効な投薬量又は予防的に有効な投薬量の決定において、通常の技術を有する臨床医の能力の範囲に属する。一般的に、化合物は、単回投薬で、又は分割された投薬で、最低約0.01mg/日から最高約2000mg/日にわたる量で投与される。代表的な投薬量は、約0.1mg/日から約1g/日である。当初、より低い投薬量を使用し、不適切な効果をさらに最小限に抑えるために投薬量を増加させることが可能である。本明細書に記載される化合物は、月、年又は患者の生涯にわたって持続する治療の間など、患者に関する医学的症状を治療又は予防するのに適切な時間の長さにわたって、毎日投与される。
本明細書に記載されている化合物とともに、1つ又はそれ以上のさらなる活性因子を投与し得る。さらなる活性因子は、脂質修飾化合物又は他の医薬活性を有する因子又は脂質修飾効果と他の医薬活性を両方有する因子であり得る。使用され得るさらなる活性因子の例には、ラクトン化された形態又はジヒドロキシ開環酸形態のスタチン並びに医薬として許容されるその塩及びエステル(ロバスタチン(US Patent No. 4,342,767参照)、シンバスタチン(US Patent No. 4,444,784参照)、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特に、そのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩(US Patent No. 4,346,227参照)、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩(US Patent No. 5,354,772参照)、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩(US Patent No. 5,273,995参照)、NK−104とも表記されるピタバスタチン(PCT国際公開公報番号WO97/23200参照)及びロスバスタチン(CRESTOR(R)としても知られる。);US Patent No. 5,260,440参照など(但し、これらに限定されない。))を含むHMG−CoA還元酵素阻害剤;HMG−CoA合成酵素阻害剤;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;スクアレン合成酵素阻害剤(スクアレン合成酵素阻害剤としても知られる。)、アシル補酵素A:コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤(ACAT−1又はACAT−2の選択的阻害剤及びACAT−1及び−2の二重阻害剤など);ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤;内皮リパーゼ阻害剤;胆汁酸封鎖剤;LDL受容体誘導物質;血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン;ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPAR−ガンマ)アゴニスト(グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン)と一般に称される化合物など、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物及びチアゾリジンジオン構造クラス外のPPAR−ガンマアゴニストなど);クロフィブラート、フェノフィブラート(微粉末化されたフェノフィブラートを含む。)及びゲムフィブロジルなどのPPAR−αアゴニスト;PPARデュアルα/γアゴニスト;ビタミンB6(ピリドキシンとしても知られる。)及び医薬として許容されるその塩(HCl塩など);ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる。);葉酸又は医薬として許容されるその塩又はエステル(ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩)など;ビタミンC及びE及びβカロテンなどの抗酸化性ビタミン;β遮断剤;ロサルタンなどのアンギオテンシンIIアンタゴニスト;エナラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤;レニン阻害剤、ニフェジピン及びジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断剤;エンドセリンアンタゴニスト;ABCA1遺伝子発現を増強する薬剤;コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)阻害化合物、5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害化合物、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害化合物、ファルネソイドX受容体(FXR)リガンド(アンタゴニスト及びアンタゴニストの両方を含む。);肝臓X受容体(LXR)−αリガンド、LXR−βリガンド、ナトリウムアレンドロナートなどのビスホスホナート化合物;ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−2−阻害剤;並びに血管の炎症を軽減する化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
哺乳動物患者、特にヒトにおける紅潮効果を低下又は予防するのに有用である、本明細書に記載されているDPアンタゴニストに対する投薬量には、単回投薬又は分割された毎日の投薬で投与される、最低約0.01mg/日から最高約100mg/日にわたる投薬量が含まれる。好ましくは、投薬量は、単回投薬又は分割された毎日の投薬での、約0.1mg/日から最高約1.0g/日である。
式Iの化合物の塩及び溶媒和物も、本発明に含まれ、この点に関して、多数の、ニコチン酸の医薬として許容される塩及び溶媒和物が有用である。アルカリ金属塩、特に、ナトリウム及びカリウムは、本明細書に記載されているとおり、有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特に、カルシウム及びマグネシウムは、本明細書に記載されているとおり、有用な塩を形成する。アンモニウム及び置換されたアンモニウム化合物などのアミンの様々な塩も、本明細書に記載されているように、有用な塩を形成する。同様に、式Iの化合物の溶媒和された形態は、本発明において有用である。例には、ヘミ水和物、モノ、ジ−、トリ−及びセスキ水和物が含まれる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、一般に、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物から構成される。
式Iの化合物に対する合成方法
次の代表的な反応スキームにより、式Iの化合物を調製した。これらの構造クラスに対する同様の試薬、条件又は他の合成法は、有機合成の当業者に理解されるものと解釈する。従って、これらの反応スキームは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきでない。全置換基は、別段の記載がなければ、上記で定義されるとおりである。
以下の実施例を提供することのより、本発明を更に詳しく説明するが、いかなる意味においてもその範囲を限定するべきでない。別途記載のない限り:
(i)全ての作業は、室温又を周囲温度(RT)、つまり18〜25℃の温度範囲で行った;
(ii)50℃までの浴温で減圧下(4.5〜30mmHg)において、溶媒蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて行った。
(vii)Hewlett−Packard(Agilent 1100)HPLC装置を結合したWaters Micromassユニット上において、MassLynx/OpenLynxソフトウェアを稼動し、MSデータを記録して、陽性(ES+)又は陰性(ES−)イオン検出を用いたエレクトロスプレーイオン化を使用し、LCMS ES+に対する方法は、1〜2mL/分、5.5分にわたり10〜95%Bの直線勾配(B=0.05%TFA−アセトニトリル、A=0.05%TFA−水)で、LCMS ES−に対する方法は、1〜2mL/分、5.5分にわたり10〜95%Bの直線勾配(B=0.1%ギ酸−アセトニトリル、A=0.1%ギ酸−水)であり、Waters XTerra C18−3.5μm−50×3.0mmID及びダイオードアレイ検出法であった。
上記の実施例1〜6に記載され、スキーム1〜6で例示する同様の条件下において、次の化合物を調製した。実施例15では、実施例6のTBSClシリル化段階で説明するイミダゾール/DMAPの代わりに、トリエチルアミンを塩基として使用した。
実施例7
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.5(m,4H),2.2(bt,2H),2.65(t,2H),2.8(bt,2H),3.34(t,2H),7.4(m,2H),7.54(m,2H),7.78(d,1H),7.92(d,1H),8.08(d,1H)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.9(d,3H),1.3(m,1H),1.57(m,1H),1.7(m,1H),2.24(m,1H),2.35(m,1H),2.45(m,1H),2.7(t,2H),3.05(dd,1H),3.1(t,2H),7.34−7.43(m,3H),7.65(s,1H),7.72(m,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.55(m,4H),2,2(bt,2H),2.6(t,2H),2.8(bt,2H),2.9(t,2H),7.3(m,3H),7.44(t,2H),7.56(d,2H),7.62(d,2H),11.6(bs,1H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.55(m,4H),2.4(t,2H),2.62(t,2H),2.84(bt,2H),2.9(t,2H),6.85(t,1H),6.95(d,1H),7.15(m,2H),7.22(d,1H),7.3(t,1H),7.38(m,2H),9.4(s,1H),11.6(s,1H),12.55(bs,1H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1,55(m,4H),2.24(bt,2H),2.66(t,2H),2.82(bt,2H),2.94(t,2H),6.75(d,1H),6.9(m,1H),7.05(d,1H),7.25(m,2H),7.35(t,1H),7.4(d,1H),7.45(s,1H),9.49(s,1H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.55(m,4H),2.22(bt,2H),2.62(t,2H),2.8(bt,2H),2.9(t,2H),6.9(d,1H),7.2(m,3H),7.3−7.4(m,3H),7.44(s,1H),11.6(s,1H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.55(m,4H),2.2(m,2H),2.6(t,2H),2.8(m,2H),2.9(t,2H),3.2(t,2H),4.55(t,2H),6.82(d,1H),7.14(d,1H),7.3(t,1H),7.39(m,2H),7.42(s,1H),7.49(s,1H),11.62(s,1H),12.5(br,1H)。
実施例14
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.75(m,2H),2.35(bt,2H),2.7(t,2H),2.85(t,2H),3.02(t,2H),7.35(m,3H),7.44(t,2H),7.56(d,2H),7.62(d,2H)。
実施例15
1H NMR(アセトン−d6,500MHz)δ11.8(1H,s),7.43(1H,d),6.81(1H,d)6.80(1H,dd),2.96(8H,m),2.72(4H,q),1.61(4H,m)。
モレキュラーシーブのパッドを使用し、反応から生じる水を吸収した。揮発性エステルを含有した混合物を0℃に冷却し、混合物へ、NMO(21.9g)及びOsO44%(1mL)を添加した。溶液を0℃で1時間攪拌し、次いで23℃まで加温し、一晩攪拌した。この混合物中の大部分の溶媒を真空除去し、残留物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を濃縮し、ジオール中間体を茶色の油状物として得た。
次のアッセイを使用し、ナイアシン受容体親和性及び作用に関する本発明の化合物の活性を評価することが可能である:
3H−ナイアシン結合アッセイ
1.膜:膜調製物を次の物質中の液体窒素内で保存する:
20mM HEPES、pH7.4
0.1mM EDTA
受容体膜を迅速に解凍し、氷上に置く。上下に激しくピペット操作することにより再懸濁し、全管にプールし、よく混合する。15μg/ウェルの無菌のヒト、10μg/ウェルのマウス、30μg/ウェルの汚染調製物を使用する。
1mM MgCl2
0.01%CHAPS(w/v)
分子グレード又はddH2O水を使用
3.[5,6−3H]−ニコチン酸:American Radiolabeled Chemicals,Inc.(Cat#ART−689)。ストックは、約50Ci/mmol、1mCi/ml、エタノール中の総量1ml→20μM
7.5%EtOH及び0.25μMトレーサーを含有する中間体3H−ナイアシンのワーキング溶液を作製する。各ウェルにおいて、この溶液40μLを総量200μLへと希釈する。
100mM、10mM及び80μMの原液を作製し、−20℃で保存する。DMSO中で希釈する。
1)手作業で分取試料をプレート中へ。全化合物を2回検査する。各実験において、10mMの非標識ニコチン酸をサンプル化合物として取り入れる必要がある。
1)適切な希釈した19CD膜140μLを全ウェルに添加する。各薬剤プレートに対して3つのプレート:ヒト用1つ、ヒト+血清用1つ、マウス用1つ。
Wallac Scintistripプレート内において、ナイアシン受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−K1細胞又はベクター対照から調製した膜(7μg/アッセイ)を、アッセイ緩衝液(100mM HEPES、100mM NaCl及び10mM MgCl2、pH7.4)中に希釈し、40μM GDP(最終[GDP]は10μM)を含有するアッセイ緩衝液中で約10分間希釈した試験化合物とプレインキュベートした後、0.3nMまで35S−GTPγSを添加した。潜在的な化合物の沈殿を防ぐため、まず、全化合物を100%DMSO中に調製して、次いで、アッセイ緩衝液で希釈し、アッセイにおいて最終濃度の3%DMSOを得た。結合を1時間行った後、室温で4000rpmにて、プレートを15分間遠心分離し、次いでTopCountシンチレーションカウンターにて算出した。結合曲線の非線形回帰分析をGraphPad Prismで実行した。
材料:
CHO−K1細胞培養培地:10%FBS、2mM L−グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム及び400μg/ml G418を伴うF−12Kaighn改変細胞培地
膜剥離緩衝液:20mM HEPES
10mM EDTA、pH7.4
膜洗浄緩衝液:20mM HEPES
0.1mM EDTA、pH7.4
プロテアーゼ阻害剤カクテル:P−8340(Sigma、
St.Louis、MO)
方法:
(調製中、緩衝液及び細胞プレートの全材料を氷上に置く。)
・15cm2プレートから細胞培地を吸引除去し、冷PBS5mLですすぎ、吸引除去する。
材料:
グアノシン5’−二リン酸ナトリウム塩(GDP、Sigma−Aldrich、カタログ#87127)
グアノシン5’−[γ35S]チオ三リン酸、トリエチルアンモニウム塩([35S]GTPγS、Amersham Biosciences、カタログ#SJ1320、〜1000Ci/mmol)
96ウェルScintiplate(Perkin−Elmer、#1450−501)
結合緩衝液:20mM HEPES、pH7.4
100mM NaCl
10mM MgCl2
GDP緩衝液:GDPを伴う結合緩衝液、0.4〜40μMの範囲、アッセイ前に新たな緩衝液を作製
方法:
(全アッセイ容積=100μウェル)
化合物を伴う又は伴わないGDP緩衝液25μL(最終GDP10μM−従って、40μMのストックを使用)
結合緩衝液中の膜50μL(タンパク質0.4mg/mL)
結合緩衝液中の[35S]GTPγS25μL。結合緩衝液中へ(この緩衝液はGDPを伴わない)、[35S]GTPγS5μLを添加することにより作製
・検査する化合物プレートを解凍する(100%DMSO中2mMにおける化合物5μLを伴う娘プレート)。
10mg/ml/kgのネンブタールナトリウムを使用し、雄のC57B16マウス(約25g)に麻酔をかける。アンタゴニストを投与する際、アンタゴニストをネンブタール同時注入する。10分後、動物をレーザー下に置き、耳を折り曲げて腹側をレーザーに向ける。レーザーを耳の中央に位置づけ、8.4−9.0Vの強度に焦点を合わせた(一般的に、耳の上〜4.5cm)。データ収集を15×15の画像フォーマット、自動間隔、60画像及び中分解能における20秒の時間遅延で開始した。腹膜腔中への注入による10番目の画像に従い、化合物を投与する。画像1−10を動物のベースラインであると見なし、ベースライン平均強度の平均値に対して、データを標準化する。
Claims (28)
- 式I:
(XがNHを表す場合には、窒素原子が、R6、C(O)R6又はSO2R6で場合によって置換され得るように、Xは、CH2、O、S、S(O)、SO2又はNHを表し、
R6は、1から3個の基(該基の0から3個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−3アルキル、OH、NH2、NHC1−3アルキル、N(C1−3アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−3アルキルを表し、
前記アリール及びHARは、1から3個の基(該基の1から3個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OH、NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ハロC1−3アルキル及びハロC1−3アルコキシ基からなる群から選択される。)で、場合によってさらに置換されており;
a及びbの合計が2、3又は4であるように、a及びbは、それぞれ、整数1、2又は3であり;
環Aは、6から10員のアリール、5から13員のヘテロアリール又は部分的に芳香族の複素環基を表し、前記ヘテロアリール及び部分的に芳香族の複素環基は、O、S、S(O)、S(O)2及びNから選択される少なくとも1つの複素原子を含有し、並びにO及びSから選択される1個の他の複素原子を場合によって含有し、並びに1から3個のさらなるN原子を場合によって含有し、最大5個の複素原子が存在し;
各R2及びR3は、独立に、H、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、OC1−3アルキル、ハロC1−3アルコキシ、OH又はFであり;
nは、1から5までの整数を表し;
各R4は、Hであり、又は、ハロ及びR6から独立に選択され;
R5は、−CO2H、
並びに各R1はHであり、又は
a)ハロ、OH、CO2H、CN、NH2、S(O)0−2Re、C(O)Re、OC(O)Re及びCO2Re(Reは、前に定義されているとおりである。);
b)C1−6アルキル及びOC1−6アルキル(前記C1−6アルキル及びOC1−6アルキルのアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、OCO2CC1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、Hetcy及びCNから選択される。);
c)NHC1−4アルキル及びN(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);
d)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2、C(O)Hetcy、C(O)NHOC1−4アルキル及びC(O)N(C1−4アルキル)(OC1−4アルキル)(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);
e)NR’C(O)R’’、NR’SO2R’’、NR’CO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’
(R’は、H、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルを表し、
R’’は、
(a)1から4個の基(該基の0から4個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−6アルキル、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−8アルキル;
(前記Hetcy、アリール及びHARは、1から3個の、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル又はハロC1−4アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。);
(b)Hetcy、アリール又はHAR(各々、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシ基からなる群から選択される1から3の基で場合によって置換されている。);
並びにR’’’は、H又はR’’を表す。);
f)何れかの利用可能な環原子において結合され、及び各々、1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル及びハロC1−3アルキル基から選択され、並びに該基の1から2個は、OC1−3アルキル及びハロOC1−3アルキル基から選択され、並びに、該基の0から1個は、
i)OH;CO2H;CN;NH2及びS(O)0−2Re(Reは、上記のとおりである。);
ii)NHC1−4アルキル及びN(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2及びCNから選択される。);
iii)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2、C(O)NHOC1−4アルキル及びC(O)N(C1−4アルキル)(OC1−4アルキル)(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);及び
iv)NR’C(O)R’’、NR’SO2R’’、NR’CO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’(R’、R’’及びR’’’は、上記のとおりである。);
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル又は5員から6員の、ヘテロアリール若しくはHetcy基;
からなる群から独立に選択される。) - 最大4個のR2及びR3部分が、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、OC1−3アルキル、ハロC1−3アルコキシ、OH及びFからなる群から選択され、並びに全ての残りのR2及びR3部分がHを表す、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがフェニル若しくはナフチル基、5から6員の単環式へテロアリール基又は9から13員の二環式若しくは三環式へテロアリール基である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがフェニル;ナフチル;ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フロ(2,3−b)ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、2,3−ジヒドロフロ(2,3−b)ピリジルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリルからなる群から選択される基又は
- 各R1がHであり、又は
a)ハロ、OH、CN、NH2及びS(O)0−2Re(Reは、場合によって、1から3個のハロ基で置換された、メチル又はフェニルである。);
b)C1−3アルキル及びOC1−3アルキル(各々、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、NH2、NHC1−4アルキル及びCNから選択される。);
c)NR’SO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’
R’は、H、C1−3アルキル若しくはハロC1−3アルキルを表し、
R’’は、(a)1から4個の基(該基の0から4個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−6アルキル、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、OCO2C1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択され、
前記Hetcy、アリール及びHARは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシから選択される1から3個の基で場合によってさらに置換されている。)で、場合によって置換されたC1−8アルキル;
(b)Hetcy、アリール又はHAR(前記アリール及びHARは、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシから選択される1から3の基で場合によって置換されている。);
を表し;
及びR’’’は、H若しくはR’’を表し;並びに
d)何れかの利用可能な点において結合され、及び1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキル基であり、該基の1から2個は、OC1−3アルキル又はハロOC1−3アルキル基であり、並びに、該基の1個は、
i)OH;CO2H;CN;NH2及びS(O)0−2Re(Reは、上記のとおりである。);
ii)NHC1−4アルキル(このアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2及びCNから選択される。);
iii)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);並びに
iv)NR’C(O)R’’及びNR’SO2R’’(R’及びR’’は、上記のとおりである。)
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル又は5から6員の、ヘテロアリール若しくは複素環基;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 各R1がHであり、又は
a)ハロ、OH、CN及びNH2;
b)C1−3アルキル及びOC1−3アルキル(各々、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、NH2、NHC1-4アルキル及びCNから選択される。);
c)何れかの利用可能な点において結合され、及び1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキル基であり、該基の1から2個は、OC1−3アルキル又はハロOC1−3アルキル基であり、並びに、該基の1個は、
i)OH、CN及びNH2
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル若しくは5員から6員の、ヘテロアリール若しくは複素環基;
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。 - a及びbの合計が2又は3であるように、a及びbが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- XがO、S、N又はCH2を表す、請求項1に記載の化合物。
- XがO又はCH2を表す、請求項9に記載の化合物。
- R2及びR3が、独立に、H、C1−3アルキル、OH又はハロC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3が、独立に、H、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R2及びR3が、独立に、H又はメチルである、請求項12に記載の化合物。
- nが2から4までの整数を表す、請求項1に記載の化合物。
- nが2である、請求項14に記載の化合物。
- 各R4がHであり、又はハロ、1から3個のハロ基若しくは0から1個のOC1−3アルキル基で場合によって置換されたC1−3アルキルからなる群から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各R4がHであり、又はハロ若しくは1から3個のハロ基で場合によって置換されたC1−3アルキルから独立に選択される、請求項16に記載の化合物。
- R5が−CO2Hを表す、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがフェニル若しくはナフチル基、5から6員の単環式へテロアリール基又は9から13員の二環式若しくは三環式へテロアリール基であり;
各R1がHであり、又は
a)ハロ、OH、CN、NH2及びS(O)0−2Re(Reは、場合によって、1から3個のハロ基で置換された、メチル若しくはフェニルである。);
b)C1−3アルキル及びOC1−3アルキル(各々、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1から2個は、OH、NH2、NHC1−4アルキル及びCNから選択される。);
c)NR’SO2R’’及びNR’C(O)NR’’R’’’
(R’は、H、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルを表し、
R’’は、
(a)1から4個の基(該基の0から4個はハロであり、並びに該基の0から1個は、OC1−6アルキル、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、OCO2C1−4アルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2、CN、Hetcy、アリール及びHARからなる群から選択される。)で、場合によって置換されたC1−8アルキル、
(前記Hetcy、アリール及びHARは、1から3個の、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。);
(b)Hetcy、アリール又はHAR(前記アリール及びHARは、1から3個の、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル及びハロC1−4アルコキシ基で場合によってさらに置換されている。);
を表し;
及びR’’’は、H又はR’’を表す。);並びに
d)何れかの利用可能な点において結合され、及び1から3個の基(該基の1から3個は、ハロ、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキル基であり、該基の1から2個は、OC1−3アルキル又はハロOC1−3アルキル基であり、並びに、該基の1個は、
i)OH;CO2H;CN;NH2;S(O)0−2Re(Reは、上記のとおりである。);
ii)NHC1−4アルキル(このアルキル部分は、場合によって、1から3個の基で置換されており、該基の1から3個はハロであり、並びに該基の1個は、OH、CO2H、CO2C1−4アルキル、CO2C1−4ハロアルキル、NH2、NHC1−4アルキル、N(C1−4アルキル)2及びCNから選択される。);
iii)C(O)NH2、C(O)NHC1−4アルキル、C(O)N(C1−4アルキル)2(これらのアルキル部分は、上記(b)に記載されているように、場合によって置換される。);及び
iv)NR’C(O)R’’及びNR’SO2R’’(R’及びR’’は、上記のとおりである。)
からなる群から選択される。)
で場合によって置換された、フェニル又は5員から6員の、ヘテロアリール若しくは複素環基;
からなる群から選択され;
a及びbの合計が、2又は3であるように、a及びbは1又は2であり;
XがO又はCH2を表し;
R2及びR3が、独立に、H、OH、C1−3アルキル又はハロC1−3アルキルであり;
nが、2を表し;
R4がHであり、又はハロ、1から3個のハロ基若しくは0から1個のOC1−3アルキル基で場合によって置換されたC1−3アルキルからなる群から独立に選択され;並びに
R5が−CO2Hを表す、
請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、
各R1が、独立に、H、CH3、フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、OH、2−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−フェニル、3−アミノ−フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル、2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、1H−ピラゾール−4−イル、5−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、4−ヒドロキシ−ピラゾール−1−イル、1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル又は5−フルオロ−ピリジン−2−イルであり;
a及び2の合計が2又は3であるように、a及びbが1又は2であり;
XがCH2を表し;
各R2及びR3が、独立に、H、OH又はCH3であり;
nが、2を表し;
R4が、H、CH3、CH2CH3、CF3又はCH2OCH3であり;及び
R5が、−CO2Hを表す、
請求項1に記載の化合物。 - 医薬として許容される担体と組み合わせて、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症の治療を必要としているヒト患者に、アテローム性動脈硬化症の治療に対して有効である量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
- 異脂肪血症の治療を必要としているヒト患者に、異脂肪血症の治療に対して有効である量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者における異脂肪血症を治療する方法。
- 糖尿病の治療を必要としているヒト患者に、糖尿病の治療に対して有効である量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者における糖尿病を治療する方法。
- メタボリックシンドロームの治療を必要としているヒト患者に、メタボリックシンドロームの治療に対して有効である量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記ヒト患者におけるメタボリックシンドロームを治療する方法。
- アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状の治療を必要としているヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病、メタボリックシンドローム又は関連症状を治療する方法であり、請求項1に記載の化合物及びDP受容体アンタゴニストを前記患者に投与することを含み、前記化合物が、実質的な紅潮の不存在下で、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、糖尿病又は関連症状を治療するのに有効である量で投与される、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69471105P | 2005-06-28 | 2005-06-28 | |
US60/694,711 | 2005-06-28 | ||
PCT/US2006/024740 WO2007002557A1 (en) | 2005-06-28 | 2006-06-26 | Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009501155A true JP2009501155A (ja) | 2009-01-15 |
JP5113046B2 JP5113046B2 (ja) | 2013-01-09 |
Family
ID=37134234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008519441A Expired - Fee Related JP5113046B2 (ja) | 2005-06-28 | 2006-06-26 | ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物及び治療の方法 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20060293364A1 (ja) |
EP (1) | EP1901731B1 (ja) |
JP (1) | JP5113046B2 (ja) |
KR (1) | KR20080019653A (ja) |
CN (1) | CN101208082A (ja) |
AR (1) | AR057408A1 (ja) |
AT (1) | ATE499932T1 (ja) |
AU (1) | AU2006261839B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0612117A2 (ja) |
CA (1) | CA2611552A1 (ja) |
CR (1) | CR9589A (ja) |
CY (1) | CY1112019T1 (ja) |
DE (1) | DE602006020447D1 (ja) |
DK (1) | DK1901731T3 (ja) |
EC (1) | ECSP078018A (ja) |
ES (1) | ES2360726T3 (ja) |
HR (1) | HRP20110295T1 (ja) |
IL (1) | IL188329A0 (ja) |
MA (1) | MA29647B1 (ja) |
MX (1) | MX2008000113A (ja) |
MY (1) | MY141024A (ja) |
NI (1) | NI200700319A (ja) |
NO (1) | NO20080484L (ja) |
PE (2) | PE20070097A1 (ja) |
PL (1) | PL1901731T3 (ja) |
PT (1) | PT1901731E (ja) |
RU (1) | RU2008102936A (ja) |
SI (1) | SI1901731T1 (ja) |
TW (1) | TWI313258B (ja) |
WO (1) | WO2007002557A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200710645B (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1603585A2 (en) * | 2003-03-14 | 2005-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74 |
BRPI0612117A2 (pt) | 2005-06-28 | 2012-09-04 | Merck & Co Inc | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
US20090258862A1 (en) * | 2005-08-29 | 2009-10-15 | Colletti Steven L | Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US20090062269A1 (en) * | 2006-02-07 | 2009-03-05 | Subharekha Raghavan | Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment |
US20070238746A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Trixi Brandl | Thiazolyl-dihydro-chinazoline |
US20110104486A1 (en) | 2008-07-02 | 2011-05-05 | 3M Innovation Properties Company | Low surface energy adhesive |
JP5461398B2 (ja) * | 2008-07-08 | 2014-04-02 | 第一三共株式会社 | 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2012068096A2 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture |
US20140113824A1 (en) | 2011-05-10 | 2014-04-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bicyclic (thio)carbonylamidines |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
BR112015004284A2 (pt) | 2012-08-30 | 2017-07-04 | Nippon Shinyaku Co Ltd | derivado de piridina e medicina |
WO2017093120A1 (en) | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Basf Se | Pyridine compounds as fungicides |
EP3383849B1 (en) | 2015-12-01 | 2020-01-08 | Basf Se | Pyridine compounds as fungicides |
AU2018278714B2 (en) | 2017-05-30 | 2022-06-02 | Basf Se | Pyridine and pyrazine compounds |
CN113563166B (zh) * | 2019-04-24 | 2023-08-01 | 珠海市柏瑞医药科技有限公司 | 一种香兰醇醚的合成方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001523711A (ja) * | 1997-11-24 | 2001-11-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸誘導体 |
WO2003059871A1 (fr) * | 2002-01-09 | 2003-07-24 | Ajinomoto Co.,Inc. | Derives de n-alkylsulfonyle amide |
WO2004004665A2 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
WO2005016870A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Smithkline Beecham Corporation | 2-substituted benzoic acid derivatives as hm74a receptor agonists |
WO2005082887A1 (ja) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6122994A (en) | 1993-01-15 | 1994-08-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Hiv protease inhibitors and their preparation |
AU7966098A (en) | 1997-06-12 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Corporation | Hm74a receptor |
IT1309593B1 (it) | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Novuspharma Spa | Composti eterociclici ad attivita' antitumorale. |
WO2001036471A2 (en) | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Endogenous and non-endogenous versions of human g protein-coupled receptors |
AU2001246526A1 (en) | 2000-04-05 | 2001-10-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human hm74-like g protein coupled receptor |
EP1377834A2 (en) | 2001-04-11 | 2004-01-07 | Glaxo Group Limited | Medicaments which are modulators of hm74 and/or hm74a activity |
AUPR738301A0 (en) | 2001-08-30 | 2001-09-20 | Starpharma Limited | Chemotherapeutic agents |
US6902902B2 (en) * | 2001-11-27 | 2005-06-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Human G protein-coupled receptors and modulators thereof for the treatment of metabolic-related disorders |
GB0319126D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
TWI258478B (en) | 2003-10-31 | 2006-07-21 | Arena Pharm Inc | Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof |
DK1781657T3 (da) | 2004-02-14 | 2013-06-10 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Medikamenter med hm74a-receptor aktivitet |
EP1805180A1 (en) | 2004-10-22 | 2007-07-11 | SmithKline Beecham Corporation | Xanthine derivatives with hm74a receptor activity |
JP2008518957A (ja) * | 2004-11-04 | 2008-06-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ナイアシン受容体作動薬、そのような化合物を含んでいる組成物及び治療方法 |
CN101061092A (zh) * | 2004-11-23 | 2007-10-24 | 默克公司 | 烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法 |
PE20060949A1 (es) | 2004-12-23 | 2006-10-11 | Arena Pharm Inc | Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina |
GB0503056D0 (en) | 2005-02-14 | 2005-03-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
JP2008530074A (ja) | 2005-02-14 | 2008-08-07 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Hm74a受容体アゴニストとしてのアントラニル酸誘導体 |
GB0503054D0 (en) | 2005-02-14 | 2005-03-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
GB0503053D0 (en) | 2005-02-14 | 2005-03-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
EP1885726B1 (en) | 2005-05-17 | 2016-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ortho-condensed 2-pyridinone derivatives as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
CA2611910A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anthranilic acid derivatives |
BRPI0612117A2 (pt) | 2005-06-28 | 2012-09-04 | Merck & Co Inc | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
-
2006
- 2006-06-26 BR BRPI0612117-9A patent/BRPI0612117A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 WO PCT/US2006/024740 patent/WO2007002557A1/en active Application Filing
- 2006-06-26 MX MX2008000113A patent/MX2008000113A/es active IP Right Grant
- 2006-06-26 DE DE602006020447T patent/DE602006020447D1/de active Active
- 2006-06-26 PT PT06785553T patent/PT1901731E/pt unknown
- 2006-06-26 KR KR1020077030918A patent/KR20080019653A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 CA CA002611552A patent/CA2611552A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 CN CNA2006800231512A patent/CN101208082A/zh active Pending
- 2006-06-26 US US11/474,646 patent/US20060293364A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 JP JP2008519441A patent/JP5113046B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-26 SI SI200631019T patent/SI1901731T1/sl unknown
- 2006-06-26 AR ARP060102740A patent/AR057408A1/es unknown
- 2006-06-26 PE PE2006000734A patent/PE20070097A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 AU AU2006261839A patent/AU2006261839B2/en not_active Ceased
- 2006-06-26 ES ES06785553T patent/ES2360726T3/es active Active
- 2006-06-26 EP EP06785553A patent/EP1901731B1/en active Active
- 2006-06-26 AT AT06785553T patent/ATE499932T1/de active
- 2006-06-26 US US11/922,629 patent/US8168649B2/en active Active
- 2006-06-26 RU RU2008102936/04A patent/RU2008102936A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-06-26 DK DK06785553.6T patent/DK1901731T3/da active
- 2006-06-26 PL PL06785553T patent/PL1901731T3/pl unknown
- 2006-06-27 MY MYPI20063030A patent/MY141024A/en unknown
- 2006-06-27 TW TW095123164A patent/TWI313258B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-06 ZA ZA200710645A patent/ZA200710645B/xx unknown
- 2007-12-06 NI NI200700319A patent/NI200700319A/es unknown
- 2007-12-13 CR CR9589A patent/CR9589A/es unknown
- 2007-12-14 EC EC2007008018A patent/ECSP078018A/es unknown
- 2007-12-23 IL IL188329A patent/IL188329A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-25 NO NO20080484A patent/NO20080484L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-01-28 MA MA30599A patent/MA29647B1/fr unknown
-
2009
- 2009-12-15 PE PE2009001309A patent/PE20110541A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-04-21 HR HR20110295T patent/HRP20110295T1/hr unknown
- 2011-06-01 CY CY20111100527T patent/CY1112019T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-19 US US13/423,618 patent/US20120178750A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001523711A (ja) * | 1997-11-24 | 2001-11-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸誘導体 |
WO2003059871A1 (fr) * | 2002-01-09 | 2003-07-24 | Ajinomoto Co.,Inc. | Derives de n-alkylsulfonyle amide |
WO2004004665A2 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
WO2005016870A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Smithkline Beecham Corporation | 2-substituted benzoic acid derivatives as hm74a receptor agonists |
WO2005082887A1 (ja) * | 2004-02-26 | 2005-09-09 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリミジン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5113046B2 (ja) | ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物及び治療の方法 | |
US20090062269A1 (en) | Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment | |
US20100204278A1 (en) | Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment | |
JP2009533436A (ja) | ナイアシン受容体アゴニスト、かかる化合物を含有する組成物、及び治療法 | |
ES2446593T3 (es) | Indazol 2,3-sustituido o 4,5,6,7-tetrahidro-indazoles como moduladores de FXR contra la diislipidemia y las enfermedades asociadas | |
JP2009520820A (ja) | ナイアシン受容体アゴニスト、前記化合物を含む組成物及び治療方法 | |
JP2009507791A (ja) | ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物、および治療方法 | |
US20070299101A1 (en) | Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment | |
TW200426144A (en) | GFAT inhibitors | |
US20070281969A1 (en) | Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment | |
JP2008505905A (ja) | ピラゾールアミド誘導体、こうした化合物を含有する組成物および使用方法 | |
JP6144755B2 (ja) | 新規フェニル−テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
JP2009508952A (ja) | ナイアシン受容体アゴニスト、このような化合物を含有する組成物、および治療方法 | |
US7241784B2 (en) | Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient | |
JP2001261612A (ja) | カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 | |
US20120141483A1 (en) | Methods of treating or preventing psoriasis, and/or alzheimer's disease using indane acetic acid derivatives | |
CN101233139A (zh) | 作为ORL1-受体拮抗剂的α-(芳基-或杂芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090416 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120221 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120418 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120514 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120521 |
|
RD07 | Notification of extinguishment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7427 Effective date: 20120618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120821 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120925 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121011 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151019 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151019 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |