TWI313258B - Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment - Google Patents

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TWI313258B TW095123164A TW95123164A TWI313258B TW I313258 B TWI313258 B TW I313258B TW 095123164 A TW095123164 A TW 095123164A TW 95123164 A TW95123164 A TW 95123164A TW I313258 B TWI313258 B TW I313258B
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James R Tata
Weichun Chen
Ashley Rouse Lins
Darby Schmidt
Abigail Lee Smenton
Subharekha Raghavan
Steven L Colletti
Fa-Xiang Ding
Hong Shen
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Description

1313258 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 包含該等化合物之組 本發明係關於菸鹼酸受體激動劑 合物及治療方法。 【先前技術】 本發明係關於環烯化合物、其衍生物、包含該等化八物 之組合物及關於哺乳動物灰脂異常之治療或預防方法σ 脂異常係其中血清脂質異常之病症。對於與風險比正常情 • 況大的動脈粥樣硬化及心血管疾病相關的動脈粥樣硬化2 言，高膽固醇及低含量的高密度脂蛋白（HDL)為獨立的2 險因素。影響血清膽固醇之已知因素包括遺傳素質、膳 食、體重、身體活動度、年齡及性別。儘管正常量的膽^ 醇係細胞膜及諸如類固醇及膽酸之基本有機分子必不^少 的基本組份，已知過量的膽固醇有助於產生心血管疾病。 舉例而言，膽固醇因其與泡床細胞的關係而成為冠狀動脈 a聚集之斑的主要組份，該等聚集之斑導致稱為動脈粥樣 硬化之心血管疾病。 用於降低膽固醇之傳統療法包括諸如抑制素（其減少由 身體產生之膽固醇）之藥物。近期，營養及營養補充劑在 降低血膽固醇中的價值已引起了顯著的注意。舉例而言， 諸如可溶纖維、維生素£、大豆、大蒜、ω_3脂肪酸及於驗 酸之膳食化合物均已受到了顯著的注意及研究資助。 菸驗I (比疋-3-羧酸）為一種藥物，其減少臨床試驗中之 杜狀動脈事件。其提高高密度脂蛋白（HDL)之血清含量之 1313258 效應一般為吾人所知。重要的是，於驗酸亦可對其他脂質 分佈具有有益影響。具體言之，其減少低密度脂蛋白 (LDL)、極低密度脂蛋白（VLDL)及三酸甘油酯（TG)。然 而’於鹼酸的臨床使用受到多種有害副作用的限制，該等 副作用包括皮膚血管擴張，有時稱為潮紅。 儘管注意力集中於控制血清膽固醇、血清三酸甘油酯及 其類似物之傳統及替代方法，但人群中之一大部分具有高 於約200 mg/dL之總膽固醇含量，且因此成為血脂異常療 法之候選者。因此’在此項技術中仍需要降低總膽固醇、 血清三酸甘油酯及其類似物並增加HDL之化合物、組合物 及替代方法。 本發明係關於已發現具有改變血清脂質含量之效應之化 合物。 本發明因此提供用於根據描述之方法來實現總膽固醇及 三酸甘油酯濃度之降低並增加HDL之組合物。 因此’本發明之一目標係提供一種於驗酸受體激動劑， 其可用於治療血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝症 候群及相關病症，同時使得與菸鹼酸治療相關的有害效應 最小化。 又一目標係提供一種口服使用之醫藥組合物。 根據本文提供之描述’該等及其它目標將變得顯而易 見。 【發明内容】 本發明揭示一種由式I表示之化合物： 111810.dot 1313258
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X表示CH2、0、S、S(〇)、S02或NH，使得當X表示NH 時，氮原子可視情況經R6、C(0)R6或S02R6取代，其中： R6表示C!·3烷基，其視情況經i_3個基團取代，其中〇_3 • 個為_基’且其中〇-1個係選自由以下各基組成之群： OCu 炫基、OH、NH2、NHCw 烷基、NCCw 烷基）2、CN、 Hetcy、芳基及HAR， 該芳基及該HAR視情況進一步經丨_3個基團取代，其中 1-3個為_基，且其中〇_丨個係選自由以下各基組成之群： OH、NH2、Cw烧基、c“3院氧基、鹵基Ci 3院基及鹵基 烷氧基； _3
a及b各為整數卜2或3,使得之和為2、3或 環A表示6-10員关美、ς η。 … 貝方& 5_13貝雜芳基或部分芳族雜琿 基’ §亥雜芳基及該部分芳族雜 、 刀方秩雜環基包含至少一個 S、S(0)、S(0)2及Ν之雜斤子，日，目达 f原子且視情況包含1個選自〇及ς 之其它雜原子，且禎愔、、兄由人，。 久15 且視f月况包Μ·3個額外Ν原子 達5個雜原子； 子任取夕 鹵基Cw烷基、〇Ci.3燒 R2及R3各自獨立為H、Ci_3烷基 基、鹵基Cl-3烷氧基、OH或F ; η表示1至5之整數； 1118i0.dot 1313258 各R4為Η或獨立選自鹵基及r6 ; Η R5表示-C02H、或-C(0)NHS02Re，其中 Re表示 Cl 4 n^n 炫基或苯基’該C〖.4烧基及該苯基各自視情況經i_3個基團 取代’其中1-3個選自鹵基及Cw烧基，且其中i_2個選自 由以下各基組成之群：OCw烷基、鹵基Cy烷基、_*Cl.3 烷氧基、OH、NH2及NHCw烷基； 且各R1為Η或獨立選自由以下各基組成之群： a) 鹵基、OH、C02H、CN、NH2 - S(O)0.2Re、C(0)Re、 〇C(0)Re及C02Re，其中Re如先前所定義； b) Cu烷基及OC!·6烷基’該C〗-6烷基及OCw烷基之烷基 部分視情況經1-3個基團取代，其中1-3個為_基且其中ι_2 個係選自：OH、C02H、CC^Cw烷基、co2cN4鹵代烷 基、OCOjCm烷基、NH2、NHCj.4烷基、NCCi-4烷基）2、 Hetcy及 CN ; c) NHCi.4烧基及N(Ci_4烧基）2，其烧基部分視情況如上 文（b)所述經取代； d) C(0)NH2、CKCONHCw 烷基、烷基）2、 C(0)Hetcy、C^C^NHOCw烷基及 烷基）（〇(^.4烷 基），其烧基部分視情況如上文（b)所述經取代； e) NR’C(0)RM、NR'S02R’.、NR，C02R"及NR'C(0)NR，’R’'，， 其中： R'表示H、Ci_3烷基或鹵基Cu烷基，
Rn表示（afw烷基，其視情況經1-4個基團取代，其中〇- 111810.dot 1313258 4個為鹵基’且其中0_丨個係選自由以下各基組成之群. OCw烷基、〇H、C02H、CC^Cw烷基、c〇2Ci 4 鹵代烷 基、隨2、NHC,_4烧基、NCCw貌基）2、CN、Hetcy、芳基 及 HAR， 該Hetcy、芳基及HAR視情況進一步經N3個鹵基、^ * 巧基、Ci-4烧氧基、鹵基c!_4烧基或鹵基cU4炫氧基取代； (b) Hetcy、芳基或HAR，其各自視情況經選自由以 下各基組成之群之1-3員取代：_基、Cl·4烷基、Cl_4烷氧 • 基、南基匚“烷基及齒基(^_4烷氧基； 且R，，，表示Η或R’，； f)苯基或5-6員雜芳基或Hetcy基團，其連接於任何可用 環原子上且各自視情況經1-3個基團取代，其中i_3個選自 鹵基、C!.3烧基及鹵基Ci·3烧基’且其中1—2個係選自〇Cj 3 烧基及齒基0C!.3烧基，且其中〇-1個係選自由以下各基組 成之群： i) 〇H ·’ C02H ; CN ; NH2& S(O)0.2Re，其中 y 如上所 ®述； ii) NHC!.4烧基及NXC!·4烧基）2 ’其烧基部分視情況經 1 -3個基團取代’其中1 _3個為鹵基且其中1 _2個係選自： OH、C02H、CC^Cw烷基、CC^Cw 鹵代烷基、NH2、 NHCw烷基、烷基）ACN ; iii) C(0)NH2、C^CONHCu烷基、烷基）2、 (^C^NHOCm烷基及（:（0)1^((^4烷基）（〇CN4烷基），其烷基 部分視情況如上文（b)所述經取代；及 111810.dot -10· 1313258 iv) NR'C(0)R'' 、NR，S〇2R" 、NR，C02R"及 NR’c(o)NR"R"’，其中R，、R•，及R…如上所述。 【實施方式】 除非另外指出，否則本文使用下文所定義之術語詳細描 述本發明。 烷基"以及其他具有前綴"烷"之基團，諸如烷氧基、烷 醯基及其類似基團，意謂包含指示數目的碳原子之直鏈、 分支鏈或環狀碳鏈或其組合0若未指示數目，則希望卜6 籲個碳原子用於直鏈且3_7個碳原子用於分支鍵烧基。烧基 之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二及第 丁土戊基己基、庚基、辛基、壬基及其類似基團。 環烧基為烧基之子集；若未指出原子數目，則希望Η個 碳原子形成祠合之i-3碳環。”環貌基,,亦包括稠合於芳基之 單環，其中連接點位於非芳族部分上。環烧基之實例包括 環，基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氯蔡基、 鲁+氫萘基、二氫節基及其類似基團。鹵代烧氧基與齒某〇 烧基可替換使用且係指藉由氧原子連接之經齒基取代土貌 基。 ”晞基"意謂包含至少—碳碳雙鍵且可為直鏈或分支 其組合之碳鏈。稀基之實例包括乙烯基、烯丙基、说 基、戊烯基、己烯基、庚辛基、丙婦基、2•丁婦基 甲基-2- 丁烯基及其類似基團。 ~ ”炔基’’意謂包含至少—碳碳三鍵以為直鏈或分支 其組合之碳鏈。块基之實例包括乙炔基、块丙基、L甲烏 111810.dot 11 !313258 1-戊炔基、2-庚炔基及其類似基團。 ”芳基"（Ar)意謂包含6_10個碳原子之單或雙環芳環。芳 基之實例包括苯基、萘基、茚基及其類似基團。 除非另外指出，否則"雜芳基"(HAR)意謂包含至少一個 選自〇、S、S(0)、S〇2及N之雜原子之單、雙環及三環芳 %系統，各環包含5至6個原子。HAR基團可包含5_14個、 較佳5-13個原子。實例包括（但不限於）：吡咯基、異噁唑 基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻 • 二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三 秦基、噻吩基、嘧啶基（Pyrimidyl)、嗒嗪基、吡嗪基、苯 幷噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷咪唑基、苯幷呋喃基、苯幷 噻吩基、苯幷吼唑基、苯幷三唑基、呋喃幷（2,3_b)吡啶 基本幷惡°秦基、四氫喧嚇基（tetrahydrohydroquinolinyl)、 四氫異喹啉基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、二氫吲哚 基、喹喏啉基、喹唑啉基、喑啶基、喋啶基、2,3_二氫呋 φ 喃幷（2,3-b)n比啶基及其類似基團。雜芳基亦包括稠合於非 方族或部分芳族雜環且視情況包含羰基之芳族碳環基或雜 %基。額外雜芳基之實例包括吲哚啉基、二氫苯幷呋喃 基、二氫苯幷噻吩基、二氫苯幷噁唑基及稠合於環烷基環 之芳族雜環基。實例亦包括以下各物： umo.dot ·12· 5 - !313258
:H 或CH3 雜芳基亦包括該等帶電形式之基團，例如吡啶鑌。 個卜指出，否則”雜環基”（Η，意謂包含至少一 、、从Q之雜原子之單及雙環飽和或部分飽和環及
或Ϊ "’雜 = 衷各自具有W個原子，其中連接點可為碳 二：，基，之實例包括(但不限於丫丁咬基… 土 ，、虱比啶基、六氫吡嗪基、咪唑啶A、四*本杰 基Ή院基、嗎琳基、…啦/基…喃 ^ ^ 力L代馬琳基、四氫嗓哈其》 “、似』。雜環亦可以互變異構形 ： -㈣。此外’雜環包括該等帶電形式/:二4_ 銪。 刀 例如派淀 鹵素（齒基)包括氟、氯、填及碘 短語"不存在實質潮έ，，技4 、係指以治療量投用於驗酸時通常 111810.dot
•13- 1313258 4見之副作用。隨著患者對治療劑量之藥物形成耐藥性， 於鹼酸的潮紅效應通常較少發生且較為輕微，但潮紅效應 仍在一定程度上出現且可係短暫的。目此，”不存在實質 潮紅”係指潮紅發生時之嚴重性降低，或比通常發生較少 的潮紅事件。較佳地，潮紅的發生（相對於菸鹼酸）減少至 少約三分之一；更佳地，該發生減少—半；且最佳地，潮 紅發生減少約三分之二或更多。同樣，嚴重性(相對於菸 鹼酸）較佳減少至少約三分之一，更佳至少一半，且最佳 春至少約二分之二。顯而易見，潮紅發生及嚴重性減少百分 之一百係最佳的，但並非必需的。 本發明之一態樣係關於一種由式j表示之化合物： (R1)3
φ 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物得以揭示，其中： X表示 CH2、〇、s、S(〇)、SOANH，使得當 X表示 NH 時，氮原子可視情況經R6、（：（〇)116或3〇2116取代，其中： R6表示Cu烷基，其視情況經1_3個基團取代，其中〇_3 個為鹵基’且其中0-1個係選自由以下各基組成之群： OCi.3 烷基、OH、Nh2、NHCi-3 烷基、N(Ci3 烷基 h、CN、 Hetcy、芳基及HAR， 該芳基及該HAR視情況進一步經1 _3個基團取代，其中
111810.dot 1313258 1-3個為南基’且其中〇-1個係選自由以下各基組成之群： oh、nh2、Cw烷基、Cy烷氧基、鹵基Cw烷基及鹵基q 3 烷氧基； _ 已及13各為整數1、2或3 ’使得a與b之和為2、3或4 ; 表示6-10員芳基、5_13員雜芳基或部分芳族雜環 基，該雜芳基及部分芳族雜環基包含至少一個選自〇、s、 S(O)、S(O)2及N之雜原子，且視情況包含工個選自〇及s之 其他雜原子’且視情泥包含1-3個額外N原子，存在最多達 φ 5個雜原子； R2及R3各自獨立為H、Ci3烷基、鹵基Gw烷基、〇Ci-3烷 基、齒基CN3院氧基、〇H或ρ ; η表示1至5之整數； 各R4為Η或獨立選自鹵基及r6 ; Η R5 表示-C02H、—或-C(0)NHS02Re，其中 Re表示
Cw烷基或苯基，該Cl·4烷基及該苯基各自視情況經卜3個 • 基團取代，其中I·3個選自鹵基及Cw烷基，且其中^個 選自由以下各基組成之群：ocl·3烷基、函基C13烷基、鹵 基(^-3烷氧基、OH、NH2及NHCw烷基； 且各R1為Η或獨立選自由以下各基組成之群： a) 豳基、OH、C02H、CN、NH2、S(O)0.2Re、c(〇)Re、 〇C(0)Re& C02Re，其中Re如先前所定義； b) Cu烧基及OC!·6烧基，該Cu烧基及該〇c16烧基之院 基部分視情況經1-3個基團取代，其中1_3個為顧基且其中
111810.doc 1313258 1-2個係選自：〇H、C02H、COjCm烷基、COfM鹵代烧 基、oco2c卜4烧基、ΝΗ2、烧基、烧基)2、 Hetcy及 CN ; c) NHCN4烷基及ISKCw烷基）2，其烷基部分視情況如上 文（b)所述經取代； d) C(0)NH2、（^(CONHCu 烷基、CCCONCCm 烷基）2、 C(0)Hetcy、C^CONHOCw 烷基及 ¢:(0^((^.4 烷基）(0(：!.4 烷 基），其烷基部分視情況如上文（b)所述經取代； e) NR'C(0)R，'、NR，S02R"、NR'C02R"及 NR'C(0)NR"R，"， 其中： R'表示H、CN3烧基或鹵基Cb3院基， R"表示（aew烷基，其視情況經1-4個基團取代，其中〇_ 4個為鹵基，且其中〇-1個係選自由以下各基組成之群： OC^.6烧基、OH、C02H、COzCbj烧基、（:02(^-4 鹵代貌 基、NH2、NHCu 烷基、n(Ci-4 烷基）2、CN、Hetcy、芳基 及 HAR， 該Hetcy、該芳基及該HAR視情況進一步由1_3個_ 基、Cw烧基、C!-4院氧基、齒基C!.4烧基或_基匚1-4燒氧 基取代；或 (b) Hetcy、芳基或HAR，其各自視情況經選自由以 下各基組成之群之丨_3員取代：鹵基、CM烷基、Cw烷氧 基、鹵基Cw烷基及鹵基ci 4烷氧基； 且R…表示Η或R” ； f) 苯基或5-6員雜芳基或Hetcy基團，其連接於任何可用 111810.dot Η •16- 1313258 環原子上且各自視情況經1 -3個基團取代，其中1 -3個選自 鹵基、Cw烷基及鹵基Cw烷基，且其中1-2個係選自OCw 烷基及鹵基OCN3烷基，且其中0-1個係選自由以下各基組 成之群： i) OH ; C02H ; CN ; NH2 ;及 S(〇)0.2Re，其中 Re如上 所述； ii) NHC!·4烧基及ΝΚ!.4烧基）2，其烧基部分視情況經 1-3個基團取代’其中1-3個為鹵基且其中ι_2個係選自： φ OH、c〇2H、COAu 烧基、C02CJ-4 鹵代烧基、ΝΗ2、 NHCw烷基、NCCw烷基）2及CN ; iii) C(0)NH2、C(0)NHC丨_4 烷基、C(0)N(Cl.4 烷基）2、 C^C^NHOCm烷基及¢:(0^((^4烷基）(0Cl_4烷基），其烷基 部分視情況如上文（b)所述經取代；及 iv) NR’C(0)R" 、 NR'S02R" 、 NR'C02R，，及 NR’C(0)NR’’R…，其中r’、nR…如上所述。 φ 所關注之本發明之一態樣係關於一種式I化合物，其中 最多達4個R2及R3部分係選自由以下各基組成之群：Gy烷 基、齒基匚…烷基、oCu烷基、鹵基Ci3烷氧基、〇H& F ’且任何剩餘之r2及R3部分表示η。 所關注化合物之另一子集係關於式化合物，其中環A 為苯基或萘基、5_6貝單環㈣基或9_13M雙環或三環雜芳 基。在該化合物子集内，所有其他變數均關於式〗定義。 更特定言之’所關注化合物之—子集係關於式ς之化合 物，其中環Α選自由以下各基組成之群：苯基；萘基·， 111810.dot •17· 1313258 Λ. Λ. J. X ^ ηΛχν …工、、⑽叫 < —之— _ 基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡 .°比咯 疋巷、α惡嗤基、喝 二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、= 一 一1基、四唾基、 〇夫喃基、二嗓基、售吩基、喷咬基、 。豢基、0比嗪基、苯 幷噁唑基、苯幷噻唑基、笨幷味唾基、 本幷呋喃基、苯幷
嗔吩基、苯…基、笨幷三嗤基、咬喃幷(2雜唆 基、苯幷嫩、四氫嗜琳基、四氫異嗤琳基、㈣基、 異啥淋基、㈣基、二氫”基、噎Μ基、㈣琳基、 核基、°$咬基、2,3·二氫°夫喃幷（2’3咖録、十朵琳 基、二氫苯幷㈣基、二氫笨㈣吩基、：氫苯幷嗯唾 基，或為選自由以下各基組成之群之一員：
—態樣係關於一種式I 組成之群：苯基；萘 更特定言之’所關注之本發明之 化合物’其中環A選自由以下各茂 111810.dot •18- 1313258 基； :異噁 HAR ’該HAR係選自由以下各基組成之群之— 唑基、°比唑基、噁唑基、噁二唑基、嚷岭其 _ 开 $丞、二唑基、 吩基、苯幷噻唑基，或係選自由以下各基組 α _ 从义蛘之一 員·
=為单鍵或雙鍵 χ·=〇ηβ2ν r = h^ch3
在孩化合物于m内’所有其他變數均關於式1定義。 所關注化合物之另一子集係關於式〗之化合物，其 R1為Η或選自由以下各基組成之群： ” a)函基、QH、CN、NHjS(C)V2Re，其中Re係奸 經1-3個鹵基取代之甲基或苯基； 月 經個基團取 :〇H、簡2、 b) C Η烧基及0C Η炫基，其各自視情況 代’其中1-3個為函基且其中1_2個係選自 NHCi_4院基及CN ; 111810.dot •19- 1313258 c) NR’S02Rm及NR'C(0)NRnR'"，其中： R'表不H、Ci_3烧基或_基（^1-3炫基’ R·'表示（a)!：!·8烷基，其視情況經1-4個基團取代，其中〇_ 4個為鹵基，且其中〇-1個係選自由以下各基組成之群： 00^-6烧基、OH、C02H、（：02(:,-4烧基、鹵代烧 基、OCOzCw烷基、NH2、NHCw烷基、烧基）2、 CN、Hetcy、芳基及HAR， 該Hetcy、該芳基及該HAR視情況進一步經i_3個選自 • 以下各基之基團取代：鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、齒基 Cw烷基及鹵基CN4烷氧基； (b) Hetcy、芳基或HAR，該芳基及該HAR視情況經 1-3個選自以下各基之基團取代：_基、Ci·4烷基、Cy烷 氧基、鹵基Ci.4烷基及鹵基Cw烷氧基； 且Rm表示Η或R'’ ；及 d) 苯基或5-6員雜芳基或雜環基，其連接於任何可用點 鲁上且視情況經1-3個基團取代，其中1-3個為鹵基、Ci 3烷 基或鹵基(^-3烷基，其中丨_2個為〇Ci·3烷基或鹵基〇Ci_3烷 基，且其中1個係選自由以下各基组成之群： 1) OH ; C02H ; CN ; NH2 ;及 S(0)〇_2Re，其中 Re如上 所述； u) NHC^烷基，其烷基部分視情況經丨_3個基團取 代，其中1-3個為鹵基且其中Wgj係選自：〇H、c〇2H、 CC^Cw烧基、cc^Ci]南代院基、題2、NHC“4貌基、 NCCw烷基）2及CN ; 111810.dot -20· 1313258 iii) C(0)NH2、C(0)NHC 丨.4 烷基及 C(0)N(Ci4 烷基）2， 其烷基部分視情況如上文（b)所述經取代；及 iv) NR，C(0)R”及 NR’S〇2Rf’，其中R，及 R，，如上所述。 在該化合物子集内，所有其他變數均關於式I定義。 詳言之’所關注化合物之另一子集係關於式I之化合 物’其中各R1為Η或選自由以下各基組成之群： a) 鹵基、OH、CN及 NH2 ; b) C!·3烷基及0CI.3烷基，其各自視情況經丨_3個基團取 # 代’其中1-3個為鹵基且其中1-2個係選自：〇Η、ΝΗ2、 NHCi_4烧基及CN ; C)苯基或5-6員雜芳基或雜環基，其連接於任何可用點 上且視情況經1-3個基團取代，其中1-3個為卣基、3烷 基或鹵基(^_3烷基，其中丨_2個為〇Ci 3烷基或鹵基〇Ci 3烷 基’且其中1個係選自由以下各基組成之群： i) OH、CN及NH2。在該化合物子集内，所有其他變 數均關於式I定義。 所關注化合物之另一子集係關於式丨之化合物，其中a及 b為1或2，使得3與]3之和為2或3。在該化合物子集内，所 有其他變數均關於式I定義。 所關注化合物之另一子集係關於式I之化合物，其中X表 示0、S、N或CH2。在該化合物子集内，所有其他變數均 關於式I定義。 更特定言之，所關注化合物之另一子集係關於式I之化 合物，其中X表示0或CH2。在該化合物子集内，所有其他 H1810.dot -21 - 1313258 變數均關於式i定義。 所關注化合物之另一子集係關於式I之化合物，其中R2 及R3獨立為H、Cl·3烷基、OH或鹵基Cw烷基。在該化合 物子集内’所有其他變數均關於式I定義。 更特定言之，所關注化合物之另一子集係關於式j之化 合物，其中R2及R3獨立為H、烷基或_基(：1-3烷基。在 該化合物子集内’所有其他變數均關於式I定義。 更特定言之，所關注化合物之一子集係關於式〗之化合 修物’其中R2及R3獨立為11或甲基。在該化合物子集内，所 有其他變數均關於式I定義。 所關注化合物之另-子集係關於式I之化合物，其中a 示2至4之整數。在該化合物子集内，所有其他變數均關於 式I定義。 "I \m /.±. id ^ m 文付疋 ， 小I小I9PJ々r丨、n ί匕令、 物’其中η為2。在該化合物子集内，所有其他變數均關於 式I定義。 所關注化合物之另一早隹在 ^ 于杲係關於式I之化合物，其中各 R4為Η或獨立選自由以下各基也 . 丞，、且成之群，鹵基、視情況經 1-3個i基及0-1個0Ci 3烷基 ,a 八< Μ.3沉基。在該化合物 子集内，所有其他變數均關於式〖定義。 所關注化合物之另—早I技 子集係關於式I之化合物，其 R4為Η或獨立選自鹵基戋葙_ 八 口土次視It况經1·3個鹵基取代之 基。在該化合物子集内，所古 斤有/、他變數均關於式I定義。 所關注化合物之另一早隹总 子集係關於式I之化合物，其中y 111810.dot
•22- 1313258 所有其他變數均關於式工 表示- C〇2H。在該化合物子集内 定義。 所關注化合物之一特定子集係關於式【之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 環A為苯基或萘基、5-6員單環雜芳基或9_13員雙環或三 環雜芳基； 各R1為Η或選自由以下各基組成之群： a) 齒基、OH、CN、NH2& S(〇V2Re，其中…係視情況 經1-3個鹵基取代之甲基或苯基； b) C!.3烧基及OCw烧基，其各自視情況經u個基團取 代’其中1-3個為鹵基且其中個係選自·· 、Nh2、 NHCw烷基及CN ; c)NR’S02R"及NR’C(0)NR，，R，，，，其中： R'表示H、Cu烧基或齒基匚丨」烧基， R’’表示（afi·8烧基’其視情況經1-4個基團取代，其中〇· 4個為鹵基，且其中0-1個係選自由以下各基組成之群： OCu烷基、OH、C02H、COKw烷基、CC^Cw 鹵代烷 ^ > 0C02C!.4^& ' NH2 > NHCj.4^^ ' Ν(ϋ!.4^^)2 ' CN、Hetcy、芳基及HAR， 該Hetcy、該芳基及該HAR視情況進一步經1-3個鹵 基、（^1_4烧基、〇!1_4烧氧基、鹵基0!1_4烧基及_基(^1.4烧氧 基取代； (b) Hetcy、芳基或HAR，該芳基及該HAR視情況進 一步經1-3個鹵基、Cw烷基、Ct.4烷氧基、鹵基Ci-4烷基或 111810.dot •23- 1313258 鹵基Cl _4貌氧基取代； 且R…表示Η或R";及 d)苯基或5-6員雜芳基或雜環基，其連接於任何可用點 上且視情況經1 -3個基團取代，其中丨_3個為鹵基、c 1 3烷 基或鹵sew烷基，其中U2個為0Ci_3烷基或鹵基烷 基，且其中1個係選自由以下各基組成之群： i) OH ; C02H ; CN ; NH2 ; S(O)0.2Re，其中 Re如上所 述； • Π) NHCl_4烧基’其烷基部分視情況經1-3個基團取 代’其中1-3個為鹵基且其中1個係選自：〇H、c〇2h、 CC^Cw烷基、CC^Cw鹵代烷基、nh2、nhcN4烷基、 Nfu烷基）2及CN ; iii) C(0)NH2、C^CONHCm 烷基、（3(0^((^.4 烷基）2， 其烧基部分視情況如上文（b)所述經取代；及 lv) NR’C(0)R'’及 NR’S02Rm，其中 R，及 R，’如上所述； a及b為1或2，使得a與b之和為2或3 ; ® X表示Ο或CH2 ; R2及R3獨立為Η、OH、Cw烷基或鹵基Cw烷基； η表示2 ; R4為Η或獨立選自由以下各基組成之群：鹵基、視情況 經1-3個鹵基或0-1個ocy烷基取代之Cl3烷基；及 R5表示 _C02H。 所關注化合物之一更特定子集係關於式I之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 111810.dot -24- 1313258 環A係選自由以下各基組成之群：
σ' ocrx 9rN
各R1獨立為Η、CH3、苯基、4-羥基·苯基、OH、2-羥基-苯基、3-羥基-苯基、3-胺基-苯基、2,3-二氫-苯幷呋喃-6-基、2 -氯-4-經基-苯基、ΐΗ-β比β坐-4-基、5-經基-D比。定-2-基、4-羥基-吡唑-1-基、ih-[1,2,3]三唑-4-基或5-氟·吡啶-2-基； a及b為1或2，使得a與b之和為2或3 ; X表示CH2 ; R2及R3各自獨立為Η、OH或CH3 ; N表示2 ; R4 為 Η、CH3、CH2CH3、CF3 或 CH2〇CH3 ;且 R5表示-C02H。 所關注物質之代表性實例顯示於下表I中。在該化合物 子集内’所有其他變數如先前關於式I所定義。 111810.dot -25·
1313258
111810.dot -26- 1313258
多種式i之化合物包含不對稱中心且因此可作為外消旋 物及外消旋混合物、單一對映異構物、非對映異構體混合 物及個別非對映異構體而出現。所有該等異構形式均包括 在内。 此外，使用熟習此項技術者已知之方法，通式I之具有 一立構中心的掌性化合物可在一掌性環境存在下解析為其 對映異構物。使用熟習此項技術者已知之方法，具有一個 111810.dot -27- 1313258 以上立構中心之掌性化合物可基於其物理特性而在一拿性 環境中分離為其非對映異構體。以外消旋形式獲得之單— 非對映異構體可如上所述解析為其對映異構物。 必要時’化合物之外消旋混合物可經分離以使得個別的 對映異構物得以單離。分離可藉由此項技術中熟知之方法 執仃，諸如將式丨化合物之外消旋混合物偶合於對映異構 2化合物以形成非對映異構體混合物，接著藉由諸如分步 =a曰法或層析之標準方法將其分離為個別的非對映異構 ，。使用對映異構純酸或驗之偶合反應通f形成鹽。接 者’可藉由自#對映異構體化合物中裂解加入的掌性殘基 而將該等非對映異構體衍生物轉化為大體上純對映異構 物。 、丹 化合物之外消旋混合物亦可藉由層析使用掌性穩定 相直接分離，該等層析方法在此項技财係熟知的。 成：：：用光學純起始材料或試劑藉由立體選擇性合 通式I之化合物之對映異構物。 本文描述之某些化合物作互 或多個傳M A α 叉井稱物存在，其伴隨一 雙鍵位移而具有不同 且烯醢拟斗4 r 使”，£ 舉例而言，酮及 八—7式為鲖_烯醇互變異構物。或舉例而二〇 # 啉可以互變異槿2 飞+例而$，2-羥基喹 更異構2-¾琳鋼形式存在 異構物以及其混合物。 已括邊荨個別的互變 劑量資訊 式I之化合物或其醫藥學上可 量受多種限制而有 之-或洛劑合物之劑 _有所不同。對任何 疋心者的特殊給藥方 111810.dot -28- 1313258 式及含量將視多種因素而定’包括年齡、體重、一般健 康、性別、膳食、投藥時間、投藥途徑、排泄率、藥物組 合及患者病症的嚴重性。為了確定預防、抗衡或遏止病症 進程所需的治療上有效或預防上有效的劑量，具有一般技 能之臨床醫師應很好地考慮該等因素。一般而言，該等化 合物之單一劑量或分次給藥的投用量介於低達約0.01毫克/ 曰至问達約2 0 0 0毫克/曰範圍内。一代表性的劑量為約〇. 1 毫克/日至約1公克/日。最初可使用較低的劑量，且增加劑 • 量以進一步使任何不良效應最小化。預期本文描述之化合 物將以母日為基礎來投用，歷經適於治療或預防與患者相 關之醫學病況的持續時間，包括持續數月、數年之治療進 程或患者的一生。 組合療法 一或多種額外的活性劑可與本文描述之化合物一起投 用。該（等）額外的活性劑可為脂質改質化合物或具有其他 籲 醫藥活性之藥劑’或具有脂質改質效應及其他醫藥活性之 藥劑。可使用之額外活性劑之實例包括（但不限於）： HMG-CoA還原酶抑制劑’其包括呈内酯化或二羥基開放 酸形式之抑制素及其醫藥學上可接受之鹽及酯，包括（但 不限於）：洛伐他汀（l〇vastatin)(見美國專利第4,342,767 號）；斯伐他汀（simvastatin)(見美國專利第4,444,784號）、 二經基開放酸斯伐他汀，特定言之為其銨或鈣鹽；普伐他 汀（pravastatin)，特定言之為其鈉鹽（見美國專利第 4,346,227號）；I伐他汀（fiuvastatin)，特定言之為其納鹽 I11810.dot -29- 1313258 (見美國專利第5,354,772號）；阿托伐他汀（atorvastatin)， 特定言之為其鈣鹽（見美國專利第5,273,995號）；匹伐他汀 (pitavastatin)，亦稱為NK-104 (見PCT國際申請案第W0 97/23200號）；及羅素他汀（rosuvastatin)，亦稱為
CRESTOR® (見美國專利第 5,26〇,440 [A2]號）；HMG-CoA 合成酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制 劑；醯基-輔酶A:膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，包 括AC AT-1或AC AT-2之選擇性抑制劑以及AC AT-1及-2之雙 • *抑制劑 ;微粒體三酸甘油酯轉移蛋白（MTP)抑制劑；内 皮脂肪酶抑制劑；膽酸錯隔劑；LDL受體誘發劑；血小板 凝集抑制劑’例如糖蛋白Ilb/IIIajk纖維蛋白原受體拮抗劑 及阿司匹靈；人類過氧化體增殖因子活化受體γ(ΡΡΑΙΙ-γ) 動包括通常稱為格列_ (glitazone)之化合物，例如 比格列嗣（Pioglitazone)及羅格列晒（rosigiitazone)，且包括 彼等包括於稱為噻唑烷二酮類之結構類中的化合物以及彼 φ 等不屬於嗟唾烷二酮結構類之PPAR-γ激動劑；PPAR-α激 諸如女妥明（clofibrate) ’非諾貝特（fenofibrate)(包 括微粒化非諾貝特）及吉非羅齊（gemfibrozil) ; PPAR雙重 ◊ 7激動劑；維生素B6 (亦稱為吡哆醇）及其醫藥學上可接 ""諸如HC1鹽；維生素B12 (亦稱為氰鈷維生素）；葉 酸或其醫鑲風 鹽. 老予上可接受之鹽或酯，諸如鈉鹽及甲基葡萄胺 抗氧化劑維生素，諸如維生素C及£及p胡蘿蔔素；p_ 阻斷劑； & 伙 ^收^素Η拮抗劑，諸如氣沙坦（losartan);血· 官收縮|M y ’、轉化酶抑制劑，諸如依那普利（enalapril)及卡托 111810.doc -30· 1313258 普利（captopril);腎素抑制劑；鈣通道阻斷劑，諸如硝苯 地平（nifedipine)及地爾硫（diltiazeni);内皮素拮抗劑；增 強ABCA1基因表現之藥劑；膽甾醇脂轉移蛋白（CETP)抑制 化合物；5-脂肪加氧酶活化蛋白（FLAp)抑制化合物；5_脂 肪加氧酶（5-LO)抑制化合物；法呢醇X受體（farnes〇id X reCept〇r)(FXR)[A3]配位體，包括拮抗劑及激動劑；肝X受 體（LXR)-a配位體；LXR-β配位體；雙膦酸鹽化合物，諸 如阿侖膦酸鈉；環加氧酶-2抑制劑，諸如羅非考昔 (rofecoxib)及賽利克西（celecoxib);及減弱血管炎症之化 合物。 膽固醇吸收抑制劑亦可用於本發明e此等化合物阻斷膽 固醇自腸内腔向小腸壁的腸上皮細胞中移動，因此降低血 清膽固醇含量。膽固醇吸收抑制劑之實例描述於美國專利 第 5,846,966 號、第 5,631，365 號、第 5,767，115 號、第 6，133,001 號、第 5,886，171 號、第 5,856,473 號、第 5,756,470號、第 5,739,321號、第 5,919,672號及 PCT 申請案 第 WO 00/63703號、第 W0 00/60107號、第 W0 00/38725 號、第 WO 00/34240 號、第 wo 00/20623 號、第 WO 97/45406號、第 WO 97/16424號、第 w〇 97/16455號及第 WO 95/08532號中。最值得注意的膽固醇吸收抑制劑為依 澤替米貝（ezetimibe)，亦稱為 1-(4-氟苯基）-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基）-3-羥基丙基）]-4(S)-(4-羥基苯基）_2-氮雜環丁酮， 其描述於美國專利第5J67,115號及第5,846,966號中。 治療上有效量的膽固醇吸收抑制劑包括每天約〇.〇 i 111810.doc 31 1313258 mg/kg至約30 mg/kg體重、較佳約〇 ι叫⑽至約i5 ^爾 之劑量。 對於糖尿病患者而言，用於本發明之化合物可與習知之 糖尿病藥物一起投用。舉例而言，接受如本文描述之治療 之糖尿病患者亦可服用騰島素或口服抗糖尿病藥物。適用 於本文之口服抗糖尿病藥物之一實例為二甲雙胍。 、在該等菸鹼酸受體激動劑誘發—定程度的血管擴張之情 況下’應理解式I之化合物可與A管擴張抑制劑共同服 用。因此，本文描述之方法之一態樣係關於式工之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合減少潮紅之化合 物之用途。關於該方面’ f知劑量的習知化合物係適用 的，諸如阿司匹靈、布洛芬忡寧他…、萘普生 (η™611)、賴辛(i—n)、其他職m、_ 2選擇性抑制劑及其類似物。或者，卿抗劑亦適用。 受體结抗劑之劑量及選擇性應使得該抑拮抗劑選擇性地調 節DP受體’而不會實質上調節CRth2受體。詳古之，在理 論上㈣體抬抗劑在DP受體(即’ κ〇上之親和力為⑶而 受體上之親和力的至少約1〇倍高。根據該等指導原則，任 何與DP選擇性相互作用之化合物即認為具有” Dp選擇性"。 此係根據2_年u月18日公開之美國公開申請案 2004/0229844Am，其以引用之方式倂人本文中。 適用於減少或預防哺乳動物患者（尤其人類）的潮紅效應 之如本文所述DP拮抗劑之劑量包括介於低達約㈣毫克/ 曰至面達約⑽毫克/曰範圍内之劑量，其以單一劑量或分 111810.dot -32- 1313258 次每日劑量投用。較佳地，該等劑量為約ο. 1毫克/曰至高 達約1 ·0克/曰，其為單一劑量或分次每曰劑量。 尤其適用於選擇性拮抗DP受體及抑制潮紅效應之化合
物之實例包括下列各物：
111810.dot •33 1313258
式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及DP 拮抗劑可一起投用或以單一或多次每日劑量相繼投用而不 背離本發明，例如每日兩次、每日三次或每日四次。若需 要持續釋放，諸如顯示超過24小時的釋放曲線之持續釋放 產物，則劑量可隔天投用。然而，較佳為單一每曰劑量。 同樣，可利用早晨或夜間劑量。 111810.doc -34- 1313258 鹽及溶劑合物 本發明亦包括式1之化合物之鹽或溶劑合物，且菸鹼酸 之多種醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物關於該方面適用。 鹼金屬鹽（詳言之為鈉及鉀鹽）形成了如本文描述之有用 ^同樣，鹼土金屬（詳言之為鈣及鎂）形成了如本文描述 有用風夕種胺鹽（諸如銨及經取代之敍化合物）亦形成 了如本文描述之有用鹽。類似地，式I之化合物之溶合形
式在本發明中適用。實例包括半水合物、#、二、三及倍 半水合物。 發明之化合物亦包括醫藥學上可接受之醋以及代謝不 穩定之酯。代謝不穩、定酉旨包括Ci4燒基醋，較佳為乙酉旨。 熟習此項技術者已知多種前藥策略。一種該策略涉及具有 側位親核試劑之卫程絲《，諸如離Μ，其本身可環 釋放游離酸。類似地，可使用丙剩'缩綱二醋，其可 分解為丙酮、一種酸及活性酸。 本發明使用之化合物可經由任何習知投藥途徑投用。較 佳投藥途徑為口服。 醫藥組合物 本文描述之醫藥組合物-般包含式!之化合物或其醫藥 學上可接文之鹽或溶劑合物組合醫藥學上可接受之
合適口服組合物之實例包括鍵劑、膠囊、 U =懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、_二 劑成份之實例包括稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑二、： 味劑、香料、著色劑、防腐劑及其類似物。稀釋劑之實例 111810.dot -35- 1313258 包括（例如）碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣及磷酸鈉。成 粒劑及崩解劑之實例包括玉米题粉及褐藻酸。黏合劑之實 例包括殺粉、明膠及阿拉伯膠…潤滑劑之實例包括硬脂酸 鎮、硬脂酸齊、硬脂酸及滑石粉。該等錠劑可未經塗覆或 藉由已知技術經塗佈。該等塗層可延緩崩解且因此延緩胃 腸道内的吸收，且因此提供較長時間的持續作用。 所關注之本發明一實施例為錠劑或膠囊，其包含與醫藥 學上可接受之載劑組合之式ϊ化合物或其醫藥學上可接受 •之鹽或溶劑合物，其量介於約0.1 mg至約1000 mg範圍 内。 在本發明之另一實施例中’使式工之化合物或其醫藥學 上可接文之鹽或溶劑合物與另一治療劑及載劑組合以形成 固定的組合產物。該固定的組合產物可為口服使用之錠劑 或膠囊。 更特定言之，在本發明之另一實施例中，使式j之化合 φ 物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物（約0.1至約1 〇〇〇 mg)及第二治療劑（約0.1至約500 mg)與醫藥學上可接受之 載劑組合，提供口服使用之錠劑或膠囊。 較長時間的持續釋放在調配中可尤其重要。可使用諸如 甘油單硬脂酸醋或甘油二硬月旨酸醋之延時材料。齊丨型亦可 藉由描述於美國專利第4,256，1〇8號、第4，166,452號及第 ， 號種之技術進行塗佈以形成用於受控釋放之滲透 治療旋劑。 其他受控釋放技術亦可使用且包括於本文中。適用於在 H1810.dot •36- 1313258 持β釋放&劑中減慢终驗酸釋放之典型成份包括多種纖維 素化合物’諸如甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、 &基^基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維 素微Μ纖維素、澱粉及其類似物。多種天然及合成材料 亦可使用於持續釋放調配物中。實例包括褐藻酸及多種褐 薄酸鹽、_ y n ^乙烯°比咯啶酮、黃耆膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、 明膠、多種長鏈醇，諸如鯨蠟醇及蜂蠟。 視^况更關注如上所述之錠劑，其包含式〗之化合物或 ”醫萬予上可接雙之鹽或溶劑合物’且進一步包含HMG Co-A還原酶抑制劑，諸如斯伐他汀或阿托伐他汀。該特定 實施例視情況亦包含DP拮抗劑。 根據本發明之持續釋放錠劑之典型釋放時段介於約1至 長達約48小時、較佳約4至約24小時且最佳約8至約16小時 範圍内。 硬明膠膠囊由口服使用之另一固體劑型組成。類似地， 此等膠囊包括與如上所述之載劑材料混合之活性成份。軟 明膠膠囊包括與諸如丙二醇、PEG及乙醇之水可混溶溶劑 或諸如彳b生油、液體石壤或橄欖油之油混合之活性成份。 亦涵蓋包含與適用於製造水性懸浮液的賦形劑混合之活 性材料之水性懸浮液。該等賦形劑包括：懸浮劑，例如叛 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻 酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃耆膠及阿拉伯膠；分散劑或濕 潤劑，例如卵磷脂；防腐劑，例如對羥基笨甲酸乙酯或五 丙醋；著色劑；香料；甘味劑；及其類似物。 111810.dot •37- 1313258 適用於藉由加入水而製備水性懸浮液之可分散粉末及顆 粒提供了與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及__或多種防腐劑浪 合之活性成份。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑由已在上文 提及之試劑例示。 糖漿及酒劑亦可加以調配。 更特定言之，所關注之醫藥組合物為持續釋放錠劑，其 包含式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以
及選自由化合物A至AJ組成之群的DP受體拮抗劑組合醫藥 學上可接受之載劑。 μ 又一種更關注之醫藥組合物包含式〖之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或溶劑合物以及選自由化合物Α、β、 E、X、AA、AF、AG、AH、AI及AJ組成之群的Dp拮抗劑 化合物組合醫藥學上可接受之載劑。 又一種更尤其關注之醫藥組合物係關於持續釋放錠劑， 其包含式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物、選自由化合物A、B、D、E、X、AA、AF、AG、 AH、AI&AJ組成之群的Dp受體拮抗劑及斯伐他汀或阿托 伐他汀，組合醫藥學上可接受之載劑。 術語"組合物”除了包含上述醫藥組合物外，亦包含任何 直接或間接由該等成份、活性劑或賦形劑中的任何兩種或 兩種以上之組合、錯合或凝集形成或由該等成份中的一或 多種之解離形成或由該等成份中的—或多種之^他反應或 相互作用類型形成之產物。因此，本發明之醫藥組合物包 含任何藉由混合或以其他方式組合該等化合物、任何額外 111810.dot -38- 1313258 的活性成份及醫藥學上可接受之賦形劑而製得之組合物。 本發明另一恶樣係關於式I之化合物或其醫藥學上可接 爻之鹽或溶劑合物及DP拮抗劑用於製造藥劑之用途。該藥 劑具有本文描述之用途。 更特定言之，本發明之另一態樣係關於式〗之化合物或 其醫藥學上可接夂之鹽或溶劑合物、Dp拮抗劑及諸如斯伐 他；T之HMG Co-A還原酶抑制劑用於製造藥劑之用途。該 藥劑具有本文描述之用途。 本發明之化合物具有抗高脂質血症之活性，此引起 LDL-C、二酸甘油酯、脂蛋白（a)、游離脂肪酸及總膽固醇 之減少及HDL-C之增加。因此，本發明之化合物適用於治 療血脂異常。因此’本發明係關於動脈粥樣硬化及本文描 述之其他疾病及病症之治療、預防或反轉，其係藉由投用 可有效治療、預防或反轉該病症之量的式I之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物而實現。關於人類，此係 藉由投用可有效治療或預防該病症之量的式i之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物並根據頻率及/或嚴重 性來預防、減少或最小化潮紅效應而達成的。 所關注之本發明之一態樣係關於一種根據式I之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於藉由療法而 治療人體或動物體之方法中。 所關、/主之本發明之另一態樣係關於一種根據式I之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於藉由療法 而治療人體或動物體的動脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿 111810.dot •39- 1313258 病、代謝症候群或相關病症之方法中。 更特定言之’所關注之本發明之一態樣係一種治療需要 此治療之人類患者的動脈粥樣硬化之方法，其包含向該患 者投與式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其量可有效治療不存在實質潮紅之動脈粥樣硬化。 所關注之本發明之另一態樣係關於一種增加需要此治療 之人類患者的血清HDL含量之方法，其包含向該患者投與 式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其量 可有效增加血清HDL含量。 所關注之本發明之另一態樣係關於一種治療需要此治療 之人類患者的血脂異常之方法，其包含向該患者投與式I 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其量可有 效治療血脂異常。 所關注之本發明之另一態樣係關於一種減少需要此治療 之人類患者的血清VLDL或LDL含量之方法，其包含向該 患者投與式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其量可有效減少不存在實質潮紅之患者的血清VLDL 或LDL含量。 所關注之本發明之另一態樣係關於一種減少需要此治療 之人類患者的血清三酸甘油酯含量之方法’其包含向該患 者投與式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物，其量可有效減少血清三酸甘油醋含量。 所關注之本發明之另一態樣係關於一種減少需要此治療 之人類患者的血清Lp(a)含量之方法’其包含向該患者投
111810.dot 1313258 與式i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其 量可有效減少血清Lp(a)含量。如本文所用，Lp(a)係指脂 蛋白（a)。 所關注之本發明之另—態樣係關於—種治療需要此治療 之人類患者的糖尿病且尤其2型糖尿病之方法，其包含向 該患者投與式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物’其量可有效治療糖尿病。 斤關主之本發明之另一態樣係關於一種治療需要此治療 籲之人類患者的代謝症候群之方法，纟包含向該患者投與式 I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其量可 有效治療代謝症候群。 尤/、關主之本發明之另一態樣係關於一種治療需要此治 療之人類患者的動脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病、代謝 症候群或相關病症之方法，其包含向該患者投與式〗之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及〇1>受體拮抗 # 齊'丨’該組合之投用量可有效治療不存在實質潮紅之動脈粥 樣硬化、血脂異常、糖尿病或相關病症。 尤其關注之本發明之另一態樣係關於上述方法，其中 DP受體拮抗劑係選自由化合物人至AJ及其醫藥學上可接受 之鹽及溶劑合物組成之群。 式I之化合物之合成方法 式I之化合物已藉由下列代表性反應流程製備。應理 解，热習有機合成技術者可構想出類似的試劑、條件或其 他該等結構類之合成方法，因此，該等反應流程不應解釋 lH810.dot •41 · ....产· ' '·η«3? 1313258 為限制本發明之範疇。除非另外指出，否則所有取代基均 如上文所定義。 流程1 ·〇
(R4)2-T -COOMe NH4〇Ac
MeOH NH2 —^ COOMe 〇Λ NH RCOOH.MsCI (R4)2 3 COOMe
DMAP, DCM COOH 4 (CR2R3)n-C02H ) 式i之化合物（其中X表示CH2，a及b等於1且尺(：0(^表 示：（R、一
可如流程1所述藉由在諸如曱醇或乙醇之極性溶劑中用乙 酸銨處理市售2-酮基環戊烷_；1_羧酸甲酯1來製備以產生2_ 胺基環戊-1-烯_1_羧酸甲酯2。該胺2可與適當酸在甲基磺 醯氯（MsCl)及DMAP存在下偶合以產生所要醯胺3。最後， 熟習此項技術者可使用諸如Na〇H或Li〇H-二噁烷之方法將 該醋皂化以產生具有結構4之化合物。 流程2
(r4)2_CX (Τ^Ί 0 • Y"nh2 MsCI'DMAP,
r.(A0 Rcooh I H R=Me 5 R.0、 R= Et, 6 7 式I之化。物（其中x表示CH2，a表示2且b表示丄，使得a 與b之和為3)可如流程2所述藉由將市售2-胺基-環己-l-烯-1羧I甲s曰或乙酯5或6與適當酸在甲基磺醯氯及DMAp存 在下偶合來製備以產生所I酿胺7。言亥酉旨可#自熟習此項 技術者已知之方法皂化為所要化合物8。 111810.doc
42- 1313258 流程3
流程3中顯示藉由熟習此項技術者已知之方法（例如，在 諸如甲醇或乙醇之極性溶劑中氫化，使用Pd/C作為催化 劑）由市售材料9製備結構10之酸。 流程4
可藉由流程4概述之化學處理來製備具有結構19之化合 物。因此，可在回流條件下在諸如甲苯或二甲苯之非極性 溶劑中用諸如（第三丁氧基羰基-亞甲基）三苯基-膦烷之合 適偶極體處理6-曱氧基-2-萘醛11以產生所要烯烴12。可使 用諸如H2(g)、Pd/C之標準條件在諸如曱醇或乙醇之合適 極性溶劑中完成雙鍵的氫化以產生13。可在低溫下以三溴 化硼來完成甲氧基萘基部分中之曱基的移除，接著以甲醇 謹慎地中止該反應以產生反酯化產物14。使用先前描述之 條件完成酯的皂化。在諸如二氯甲烷中的三乙胺或咪唑之 111810.doc -43-
1313258 合適鹼存在下，使用TBSOTf或TBS-C1可將該萘酚保護為 TBS醚。該TBS酯可以諸如溶於THF-H20中之乙酸的弱酸 水解以產生所要酸17。該酸可在甲基磺醯氣及DMAP存在 下與2-胺基環-己-1-烯-1-羧酸甲酯或乙酯偶合以產生所要 醯胺18。最後，可使用Na0H/THF-H20達成TBS醚移除及 甲酯皂化以提供結構19之化合物。
1) LDA 流程5
LiOH
2) aCOCHjCHaCOzMe OMe
可藉由流程5概述之化學處理來製備具有結構28之化合 物。因此，在低溫下以LDA處理諸如20之合適四氫萘酮， 隨後加入諸如4-氯-4-酮基丁酸酯之合適醯化劑，從而提供 所要二酮-酯21。可使用熟習此項技術者所知之標準條件 皂化該酯以產生酸22。該二酮22可藉由在諸如甲醇或乙醇 之醇溶劑中在諸如三乙胺之鹼存在下與羥胺鹽酸鹽一起回 流而轉化為結構23之稠合異噁唑。可在諸如二氯甲烷之合 適溶劑中以三溴化硼完成甲醚的去保護以產生所要醇24。 在諸如溶於氣化溶劑（諸如DCM)中的咪唑或三乙胺之鹼存 111810.doc -44- I3l3258 在下，以諸如TBS-Cl之矽烷化劑處理中間物24會產生雙- 石夕燒基保護酯25。該矽烷基酯25可在諸如DCM之溶劑中在 無水條件下以乙二醯氯處理，隨後與2-胺基環-戊-i-烯- 緣酸甲酯偶合以產生所要醯胺26。可使用水性TBAF移除 TBS基團。最後’可使用標準條件皂化甲酯以產生結構28 之化合物。 流程6
机程6概述了用於合成結構32之化合物之策略。在甲基 嶒醯氣及DMAP存在下，將市售2-胺基環-己_1_烯_丨_羧酸 甲⑮或乙醋5或6與3-(3-溴苯基）丙酸29偶合產生了所要醯 胺30。該溴化物3〇可經由Suzuki反應以諸如4_羥基苯基蝴 酸之合適蝴酸在諸如雙_第三丁基_二茂鐵鈀二氣化物之催 化劑存在下轉化為31。該酯可藉由熟習此項技術者已知之 方法進行皂化以提供結構32之化合物。 111810.dot 45- 1313258 流程7
or NH2 流程7概述了用於合成結構37之化合物之策略。同系化 醛33，隨後進行還原，從而提供34，其可經由掌性HPLC 解析為其對映異構物。為達成說明之目的，在流程7中顯 示了一種對映異構物。該乙酯之水解提供了酸35，隨後進 行去甲基及矽烷化以產生36。該中間物可以環戊烯部分進 行醯化，並經皂化以提供諸如37之聯芳基產物。 流程8
111810.doc -46- I313258 流程8概述了用於合成結構衫之化合物之策略。胺基苯 幷噻唑38可經N-烷基化及環化以形成中間物39。該醋可還 原為搭’並同系化為稀酸§旨4()。接著，可將該中間物還原 及皂化以提供酸41。去甲基及矽烷化提供了中間物42，其 可再次如上文流程7而進行醯化及皂化以提供諸如43之產 物。 流程9
流程9概述了用於合成結構5〇之化合物之策略。在諸如 THF之溶劑中，可使用諸如LDA之合適鹼經由Th〇^e_ Ziegler反應將己二腈轉化為胺基腈45。將胺基腈45在甲基 • 磺醯氣及DMAP存在下偶合於3_(4_溴苯基）丙酸枓產生了所 要醯胺47。s亥溴化物47可經由Suzuki反應以諸如苯基蝴酸 之合適蝴酸在諸如1，1雙（二_第三丁基膦基）_二茂鐵鈀二氯 化物之催化劑存在下轉化為49。最後，在諸如溴化鋅之路 易斯酸存在下，在諸如二噁烷_水之合適溶劑混合物中以 NaN3處理腈49產生了諸如5〇之四D圭。 111810.doc -47· 1313258 流程1 ο
4. LiOH 流程10概述了用於合成結構54之化合物之策略。雜環溴 醛51可經由包括以丙二酸鹽陰離子取代活化溴化物之若干 次轉化而同系化為中間物52。溴化物52可經芳化及去甲基 化以提供酸53，其接著可經醯化及去保護以提供諸如54之 化合物。 流程11
流程11顯示了一種用於產生結構55之化合物之方法。可 將來自上文流程10之酸中間物52醯化，將該溴化物與雜環 晒酸酯偶合，並將該中間物去保護以提供諸如55之化合 物。 111810.dot -48- 1313258 流程12
Br
PM BO
nh2oh.hci
口比啶，120-130 °C
NaH/PMBOH DMF NaOH/EtOH PM BO N-OH NH3
流程12證實了用於獲得結構59之化合物之合成策略。自 諸如56之吡啶基溴腈起始，可對該溴化物進行取代，將該 腈轉化為N·羥基脒，將該中間物醯化且接著環化以提供中 間物57。對57進行皂化可產生酸58，其可經醯化且在去保 護後提供諸如59之化合物。 流程13
流程13概述了用於合成結構63之化合物之策略。吡唑60可 經N-芳化，將該中間物同系化為含硝基的61，61接著可轉化 為羥基酸62。在醯化及去保護時，可獲得諸如63之化合物。 111810.dot -49- 1313258 流程14
66 流程14顯示了一種用於獲得結構66之化合物之方法。在 流程12中產生之中間物64可經由以炔進行之中間物肟環加 成而加工為65。羥基酸65可經保護、醯化及去保護以提供 諸如6 6之化合物。 流程15
H2S〇4
OPr
PrOH 1)0s04, NMO T) Nal04 一 3) NaCI02
流程1 5顯示了用於產生結構68之化合物之合成途徑。中 間物67可自所需烯烴之氧化裂解而獲得。接著，可將該α-甲基酸67與N-羥基胨縮合，並使用上文流程中說明之方法 111810.dot -50- 1313258 將該中間物加工為諸如68之化合物。 流程16
流程1 6概述了用於合成結構70之化合物之策略。該方法 學與上文流程1 5中所說明之方法非常接近，在該方法中可 在一步驟中立刻將中間物69雙重去保護以提供諸如70之化 合物，其包含醯胺部分之ex甲基。
流程1 7 亞硝酸戊酯,CuCI2 l_C
NH N 亞硝酸戊醋,CuCI2 Ν-λ _ H2N-^s^C02Me -C|-^s^C〇2Me -► ~C〇2Me 71
NaH -C02Me TBSCI,Et3N ^S^~" 2)H2〇2 ^ " TBS〇-C2 72 1) iPrMgCI, B(OMe)3 C〇2Me
DIBALH
•CH2OH DMP XV'^ TB-CS S CHO正丁基鋰,Me0C0CH2P(0〉(0Me)2 TBSO·
3. LiOH
UOH COsMe 73 H co2h Λ>^τΝιό 74 流程17顯示了合成結構74之化合物之方法學。諸如71之 胺基雜環可轉化為其i化物並以氮陰離子雜環進行取代， 51 · 111810.dot 1313258 隨後引入羥基以提供中間物72。該酯72可同系化為73，且 在醯化及保護基操作時可轉化為諸如74之化合物。 流程1 8
NaN〇2 10%HCf 、ohQ_N2.
NaOAc, MeOH CNCH2C02Me
ubh4 75 (MeO)2P(0)CH2C〇2Me ΕΤΪΙΙ 十 、-o-x。
Dess-Martin's 試齊[)
H2, Pd/C
LiOH THF/Me0H/H20
Me02C'
76
流程18顯示了一種用於產生結構77之化合物之方法。中 間物75可經由雙極化環加成由4-甲氧基苯胺獲得，並接著 同系化為76。根據上文流程中說明之某些方法，76可轉化 為諸如77之化合物。 流程19
流程19顯示了一種用於獲得結構80之化合物之方法。炔 78可進行同系化並經歷環加成反應以產生中間物79。接 著，使用上文流程中說明之方法可將庚烯酸酯79轉化為諸 如8 0之化合物。 111810.doc -52- 1313258 流程20
流程20說明了一種用於合成結構83之化合物之策略。蘋 果酸81可經正交化保護，與N-羥基脒縮合，並經去保護以 產生82。雙羥基酸82可經全面矽烷化，接著經醯化及去保 護以提供諸如83之α-羥基化合物。 流程21
流程2 1顯示了一種用於產生結構86之化合物之策略。正 交保護的酸酯中間物84可經由所需烯烴起始材料之氧化降 解而獲得。酸84接著可與Ν-羥基脒縮合，並經操作以提供 第一羧醯胺85。諸如85之第一羧醯胺中間物可經歷與三氟 甲磺酸烯醇酯進行之偶合反應，且在進一步去保護反應時 111810.dot •53· 1313258 提供諸如86之偕二甲基化合物。 流程22
流程22概述了一種用於獲得結構88之化合物之方法學。 經由反向醇酸、以Mander試劑（Mander’s reagent)進行之隨 化及烯胺形成，可將市售（S)-蒲勒酮轉化為中間物87。使 用流程16中說明之類似的α-甲基酯中間物，可將掌性胺87 加工為諸如8 8之化合物。 流程23
流程23顯示了一種用於獲得結構89之化合物之策略。諸 如4-乙基環己酮之市售對稱酮可以Mander試劑進行醯化， 隨後以Comins試劑（Comins' reagent)形成三乳甲績酸烯醇 酯。使用流程21中說明之類似的金屬催化偶合方法學，可 獲得諸如89之不同的區域異構取代之環己烯化合物。 111810.dot -54- 1313258 流程24 NH2
流程24說明了一種用於獲得結構90之化合物之方法學。 市售3-(三氟甲基）酚可還原為羥基環己烷，以Dess-Martin 試劑氧化為酮，以Mander試劑進行酿化，且隨後形成烯 胺。使用上述類似方法學，可獲得諸如90之化合物，其具 有三氟甲基取代之環己烯。 流程25
NH2 4^〇〇2Μθ
流程25顯示了一種用於獲得結構91之化合物之策略。市 售3 -甲基-2-環己烯-1-酮可經取代以產生3-偕-二烷基環己 酮。在以Mander試劑醯化、烯胺形成且根據上文說明之類 似方法學之後，隨即可獲得諸如9 1之化合物，其具有偕二 烷基取代之環己烯。 111810.dot -55- 流程26
1313258 流程26顯示了一種用於獲得結構94之化合物之方法。市 售吡啶92可經氟化且倂入諸如93之氟二芳基中間物中。隨 後根據上文說明之類似方法學進行之水解 '醯化及皂化可 提供諸如94之氟吡啶基化合物。 流程27
97 流程27說明了一種用於產生結構97之化合物之方法。市 售3-羥基苯曱醛可經由苯環之鍵減少而轉化為醚取代之環 己烷中間物95。在酮形成及上述類似方法學之後，隨即可 獲得醚取代之環己烯胺基酯96。如上所述，該烯胺中間物 可經醯化及去保護以產生諸如97之化合物，其具有醚取代 之環己稀。 111810.dot -56- 1313258 流程28
2) NaOH 流程28顯示了獲得結構100之化合物之方法學。市售四 氫-4-H-旅喃-4-酮可經由上述類似方法學轉化為二氫旅喃 三氟甲磺酸酯中間物98。同樣，市售6-曱氧基-2-萘醛亦可 經由上述類似方法學轉化為第一羧醯胺中間物99。中間物 98及99可在流程2 1中描述之類似金屬催化方法學下偶合以 產生諸如100之化合物，其具有二氫哌喃羧酸部分。 流程29
流程29說明了一種用於獲得結構105之化合物之方法 學。_101 (其製備見 Danishefsky等人，J. Am. Chem. Soc. 2004, 126，14358)可轉化為烯烴102，隨後使用標準氫化條 件來還原雙鍵及藉由酸催化來移除縮酮保護基以提供酮 103。該材料可使用Mander試劑進行醯化以產生所要酮 酯，使用Comins試劑將該酮酯轉化為三氟甲磺酸烯醇酯 111810.dot -57- 1313258 104。中間物104及99可使用流程21中說明之類似金屬催化 方法學偶合。使用標準條件對該甲酯進行之皂化可產生諸 如105之鄰位二取代環己烯化合物。 本文利用之多種有機基團轉化及保護基可藉由多種不同 於上述程序之程序來執行。可用於製備本文揭示的中間物 或化合物之其他合成程序之文獻可見於：例如，M.B. Smith, J. March Advanced Organic Chemistry，第 5 版，
Wiley-Inter science (2001); R.C. Larock Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations，第 2版，VCH Publishers, Inc· (1999); T.L. Gilchrist Heterocyclic Chemistry，第 3版，Addison Wesley
Longman Ltd. (1997); J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith Heterocyclic Chemistry，第 3 版，Stanley Thornes Ltd. (1998); G.R. Newkome, W. W. Paudler Contempory Heterocyclic Chemistry，John Wiley and Sons (1982);或 Wuts, P. G. M.; Greene, T. W.; Protective Groups in Organic Synthesis，第 3版，John Wiley and Sons, (1999) ’ 所有六 個文獻之全文均以引用之方式倂入本文中。 代表性實例 提供以下實例以更完整地說明本發明，且不應解釋為以 任何方式限制其範疇。除非另外陳述，否則： (i)所有操作均在室溫或周圍溫度（RT)下執行，即在18-25°C範圍内之溫度下； (^)在減壓（4.5-3〇111111；^)以及高達50°(：之浸泡劑溫度 111810,dot • 58- 1313258 下，使用一旋轉蒸發器執行溶劑之蒸發； (iii) 反應進程之後為薄層層析（TLC)及/或聯合高效液相 層析（HPLC) ’隨後進行質譜分析（MS)，本文稱為lCMs， 且任何反應時間僅為說明而給出； (iv) 若給出了產量’則其僅用於說明； (v) 所有最終化合物之結構均藉由以下技術中之至少一 種加以確定：MS或質子核磁共振（iH NMR)光譜術，且純 度藉由以下技術中之至少一種加以確定：TLC或HPLC ; (vi) 在 Varian Unity 或 Varian Inova器具上，以 500 或 600 MHz使用指定溶劑記錄1η NMR光譜；當線性列舉時， NMR資料為主要診斷質子之δ值形式，其係相對於殘餘溶 劑峰值（氫之多重性及數目）以每百萬份（ppm)給出；用於訊 號形狀之習知縮寫為：s.單峰；d·雙重嶂(外觀上）；t.三重 峰（外觀上）；m_多重峰；br.寬峰；等等； (vii) 在與Hewlett-Packard (Agilent 1100) HPLC器具形 成介面之Waters Micromass單元上記錄MS資料，且以 MassLynx/OpenLynx軟體操作；將電喷霧電離與正（ES+)或 負離子（ES-)偵測一起使用；用於LCMS ES +之方法為j_2 mL/min ’ 10-95% B線性梯度，歷經5.5 min (B = 0.05% TFA- 乙腈，A=0.05% TFA-水）；且用於LCMS ES-之方法為u mL/min’ 10-95% B 線性梯度’歷經 5.5 min (Β = 0·1% 甲酸· 乙腈 ’ Α=0·1% 甲酸-水），Waters XTerra C18-3.5 μηι-5〇x3.0mmID及二極體陣列偵測； (viii) 在一Gilson系統上，使用 YMC-Pack Pro C18 管柱 111810.dot -59·
gw·. «"J. VvbP 1313258 (150x20 mm 内徑），用水（〇.l〇/0 TFA)中之 〇_5〇% 乙腈以 2〇 mL/min進行溶離，藉此由製備性反相hplC來執行化合物 之自動純化； (ix)在 Waters Symmetry Prep C18-5 μηι-30χ100 mmID或 Waters Atlantis Prep dC18-5 μιη-2〇χ1〇〇 mmID上，藉由製 備性反相HPLC (RPHPLC)來執行化合物之手動純化；2〇 mL/min，10-100% B 線性梯度，歷經 15 min (B=〇 〇5% TFA-乙腈，Α=0·05% TFA-水）’及二極體陣列偵測； (X)在可購自Analtech之經矽膠塗佈2〇x2〇 cm玻璃製備 涔（prep plate)上，藉由製備性薄層層析（pTLC)來執行化合 物之純化； (XI)使用包括Biotage Horizon 及 Biotage SP-1 系統之 Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (Si02)^ Biotage Si02^ ^ 統，在一玻璃矽膠管柱上執行急驟管柱層析； ㈣）化學符號具有其通常含義，且亦使用以下縮寫：匕 (小時）、磁（分鐘）、v (體積）_ (重量）、_.(濟點）、 (溶點）、L(公升）、祉（毫升）、g (公克）、mg (毫 克）、则1 (莫耳）、mmo1 (毫莫耳）、eq或equiv (當量）、 IC50 (導致50%最大可能抑制作用之莫耳濃度)、奶〇 (導 致50%取大可此功效之莫耳濃度卜咖（微莫耳）、打太 莫耳）； (xiii)首字母縮寫詞之定義如下： 111810.dot 1313258 BBr3為三溴化硼 B(OMe)3為硼酸三曱酯 Comins試劑為2-[N,N-雙(三氟甲基石黃 醯基)胺基]-5-氣吡啶 CDI為1，Γ-羰基二咪唑 ------------ -- · ---- DCM為二a甲烧 DIB ALH為二異丁基氣化銘 DMF為二甲基甲醯胺 DMAP為4-二甲基胺基吡啶 DMSO為二甲亞磯 iPrMgCl為異丙基氯化鎂 KHMDS為雙(三曱基矽烷基)醯胺鉀 LDA為二異丙基醯胺鐘 LiHMDS為雙(三曱基矽烷基)醯胺鋰 Mander試劑為氰基曱酸甲酯 NBS為N-溴·丁二醯亞胺 NaOCl為次氣酸鈉 NMO為4-曱基嗎啉N-氧化物 OTf為三氟甲磺酸酯 Pd(PPh3)4為肆(三苯基膦)把⑼ Pd2(dba)3為二(二亞节基丙二把⑼ TB AF為氟化四丁基錢 TBS氣化物為第三丁基二曱基矽烷基 氯化物 TBSOTF為第三丁基二甲基矽烷 基三氟甲烧績酸醋 TFA為三氟乙酸 THF為四氫η夫喃 XANTPHOS 為 9,9-二甲基_4,5-雙(二苯 基-膦基)二苯幷哌喃 實例1 向2-酮基環戊烷-1-羧酸甲酯（1.5 g，10.55 mmol)溶於甲 醇中之溶液中加入乙酸銨（4.07 g, 52.76 mmol)。在室溫下 攪拌該反應18 h後，在真空中濃縮之。將殘餘物溶解於 DCM中’以水、鹽水洗滌，經由無水Na2S〇4乾燥，過濾並 在真空中農縮。該環戍稀胺基酯中間物在使用時無需任何 進一步純化。 向3-(2-萘基）丙烯酸（丨.5 g，7.56 mmol)溶於1:1乙醇-乙酸 S»·, 111810.dot -61 · 1313258 乙酯（50 mL)中之溶液中加入Pd/C ’並將所得混合物在仏 氣球下授拌1 8 h。將反應混合物經由石夕藻土過遽，並在真 空中濃縮以產生呈白色固體狀之所要飽和萘酸。 向該飽和萘酸中間物（150 mg，0.75 mmol)溶於冷卻至〇°c 之DCM (6 mL)中的溶液中加入DMAP (201 mg, 1.65 mmol)，隨後加入甲續醯基氯化物（0.059 mL，0.75 mmol)。 5 min後，加入呈固體狀之環戊烯胺基酯中間物（95 mg， 0_67 mmol)。將該混合物在rT下攪拌18 h，並以飽和 φ ΝΗβΙ溶液中止。以DCM萃取所得混合物。將有機層經由 無水NazSO4乾燥’過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由使 用1 0%乙酸乙酯-己烷作為溶離液之急驟層析進行純化以產 生所要醯胺產物，其為甲酯。 向該酯中間物（15 mg，0.046 mmol)溶於THF (2 mL)中之 溶液中加入甲醇（1 mL)，隨後加入1 n NaOH (1 mL)。將 所得反應混合物在23 °C下攪拌6 h。藉由加入1 N HC1將其 籲 中和為PH=7 ’並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層經由無水 NaeCU乾燥’過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由反相 HPLC (Gilson)進行純化以提供實例1。NMR (500 MHz， CD3OD) δ 1.85 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.7 (bs, 1H), 7.8 (m, 3H); LCMS m/z 308 (M_ 1) 〇 環己烯胺基酯及烯醇三氟甲續酸酯中間物之製備 111810.doc -62- 1313258
在〇°C下’向NaH (5.6 g，60%)溶於200 mL THF中之漿液 中緩慢加入環己酮2-叛酸甲酯（19.9 g，90%)。在3〇 min 後將3亥混合物溫至23並攪拌1 5 min。將所得混合物冷 卻至〇◦，並向其中分批加入Commin試劑（50 g)。將所得 匕=物至RT並授拌2 5 h。接著濃縮該溶液，並使殘餘 • 物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層以硫酸鈉乾燥並濃 縮。將殘餘物藉由8丨〇丨&86(溶於己烷中之5-1〇%乙酸乙酯） 純化以產生環己烯烯醇三氟甲磺酸酯。 向裱己酮2-羧酸曱酯（10 3 g，9〇〇/〇)溶於1〇〇 mL曱醇中之 溶液中加入乙酸銨（8 5 g)。將所得混合物在室溫下授拌隔 夜。接著將該混合物濃縮，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯 中。過濾固體，並將濾液以水、鹽水洗滌並經由硫酸鈉乾 燥。濃縮所得溶液以產生呈油狀之環己烯胺基酯，其自己 ^中結晶為白色固體。 實例2
向來自實例1之飽和萘酸中間物（194 mg, 〇 97 mmol)溶於 DCM (6 mL)中之溶液中加入圓八卩（236叫，i 93咖〇ι)， 隨後加入甲石黃醯基氯化物（〇 〇5 mL, 0.64 mmol)。5 min 後’加入2-胺基環己烯羧酸甲酯（1〇〇 mg, 〇.64 mm〇1)
111810.dot -63- 1313258 溶於DCM (1 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌 h，並以飽和N^Cl溶液中止。將所得混合物以DCM進行 萃取，經由無水NajO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘 餘物藉由使用7%乙酸乙酯-己烷之急驟層析進行純化以提 供醯胺，其為甲酯。 向該酯中間物溶於THF (2 mL)中之溶液中加AMe〇H (1 niL)及1 N NaOH (1 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌 18h，接著藉由加入1N HC1將其中和為pH=7，並以乙酸 # 乙醋萃取。將有機層經由無水NazSCU乾燥，過遽，在真空 中濃縮並藉由反相HPLC (Gilson)純化以提供實例2。ιΗ NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.55 (m, 4Η), 2.3 (m, 2H), 2.7 (t，2H)，2.85 (m，2H)，3.1 (t，2H)，7·45 (m，3H)，7.66 (s, 1H)，7.77 (m，3H); LCMS m/z 324 (M+l)。 實例3
向置於壓力容器中之6-甲氧基-2·萘醛（3.6 g, 19.38 mmol)溶於甲苯（100 mL)中之溶液中加入（第三丁氧基羰基_ 亞曱基）三苯基-膦烷（8.76 g，23_25 mmol)。將所得混合物 在120°C下回流18 h。將反應混合物在真空中濃縮並使用 Biotage急驟40 Μ管柱以1 5%乙酸乙酯-己烷作為溶離液進 行純化以產生庚稀酸酯中間物。 向該3-(6-甲氧基-2-萘基）丙烯酸第三丁酯（4.88 g，17·16 111810.dot • 64-
1313258 mmol)溶於乙醇（100 mL)中之溶液中加入Pd/C。將所得混 合物在一 H2氣球下攪拌18 h。將反應混合物經由矽藻土過 濾並在真空中濃縮以產生呈白色固體狀之飽和酯。 向該醚酯中間物（150 mg, 0.52 mmol)溶於冷卻至0°C之 DCM中的溶液中加入BBr3(5.23 mL, 1·0 Μ溶於DCM中）。 3 0 min後，藉由加入曱醇（2 mL)而中止反應混合物。將反 應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並 以水洗滌。將有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾並在真空 中濃縮。將殘餘物藉由使用20%乙酸乙酯-己烷作為溶離液 之急驟層析進行純化。將該反ί旨化甲醋（97 mg，0.42 mmol) 溶解於THF (3 mL)中並加入MeOH (2 mL)，隨後加入1 N NaOH (2 mL)。攪拌6 h後，藉由加入1 N HC1將該混合物 中和至pH=7。將所得溶液以乙酸乙酯進行萃取，經由無水 Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮。該萘酚酸在下一步驟 中使用時無需任何進一步純化。 向該萘酚酸（106 mg，0.49 mmol)溶於冷卻至0°C之DCM(5 mL)中的溶液中加入TBSOTf (0· 17 mL, 0.73 mmol)，隨後 加入三乙胺（0·14 mL, 0·98 mmol)。將該混合物溫至23°C並 攪拌2 h後，藉由加入水而中止之。將所得混合物以DCM 進行萃取，經由無水Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮。 將該雙-矽烷化材料溶解於1:1 THF/H20 (2 mL)中並加入 AcOH (3 mL)。在RT下攪拌該混合物1 h後，將其以水稀釋 並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層經由無水Na2S04乾燥， 過濾並在真空中濃縮以產生所要酸中間物。 111810.dot -65 - 1313258 向該酸（51 mg，0.154 mmol)溶於DCM (2 mL)中之溶液中 加入DMAP (48 mg，〇_3 9 mmol)，隨後加入甲石黃醯基氯化物 (0.012 mL，0.154 mmol)。5 min後，加入呈固體狀之2-胺 基環己-1-烯-1-羧酸甲酯（20 mg，0.128 mmol)。將該反應混 合物加熱至5 (TC歷經18 h，接著將其冷卻至RT並藉由加入 飽和氯化銨而中止之。將所得混合物以DCM進行萃取，經 由無水Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由 使用10%乙酸乙酯-己烷作為溶離液之急驟層析進行純化以 提供醯胺產物。 向該中間酯（109 mg, 0.23 mmol)溶於THF (3 mL)中之溶 液中加入1 N NaOH (1 mL)，隨後加入MeOH (1.5 mL)。反 應完成後’藉由加入1 N HC1將其中和至pH=7。將所得混 合物以乙酸乙酯進行萃取’經由無水Na2S04乾燥，過濾並 在真空中濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC (Gilson)進行純化 以提供實例 3。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.5 (m， 4Η), 2.2 (bt, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.8 (bt, 2H), 2.92 (t, 2H), ΊΛ (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 9.6 (bs，1H), ii>6 (bs，1H)，12 5 (bs，m); LCMS m/z 338 (Μ- ΐ) 。 實例4
1118l0.dot -66- 1313258 向3-(3 -漠·苯基）丙酸甲酉旨（100 rng，0.411 mmol)溶於甲苯 (2 mL)中之溶液中加入苯基_酸（1〇〇 mg, 0.82 mmol)、1 Μ Na2C03溶液（1 mL) ’隨後加入Pd(PPh3)4。使所得反應混合 物在一壓力管内回流。2 h後’將該混合物冷卻至23 °C，以 乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，經由無水Na2S04乾燥， 過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由使用1 〇%乙酸乙酯-己 院之急驟層析進行純化以產生聯芳基產物。 向該酯中間物（85 mg，0·35 mmol)溶於THF (1 mL)中之溶 液中加入MeOH (1 mL)及5 N NaOH (1 mL)。攪拌1 h後，
藉由加入1 N HC1將反應混合物中和至pH=7。以乙酸乙酯 萃取所得混合物，並將有機相經由無水Na2S〇4乾燥，過濾 並在真空中濃縮。該酸在下一步驟中使用時無需任何進一 步純化。使用如上文實例所描述之類似程序，使該酸中間 物與甲基-2-胺基-環己烯偶合。藉由使用如上文實例所描 述之類似程序對該次末酯進行皂化而製備實例4 ^ iH NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 1.6 (m，4H), 2·3 (m，2H)，2.68 (t， 2H), 2.85 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m，4H), 7.58 (d，2H); LCMS m/z 348 (M-l)。 實例5
根據如上文實例中所描述之類似程序，使3-(3_溴苯基） 111810.doc •67- 1313258 丙酸與2-胺基環己-1 -烯-1 -羧酸甲酯偶合。向該芳基漠中 間物（50 mg，0.136 mmol)及 4-羥基-苯基蝴酸（28 mg，〇.2 mmol)溶於THF (0.5 mL)中之溶液中加入K2CO3(0.5 mL, 1.0 Μ溶液），隨後加入1,1(雙-第三丁基_膦基）二茂鐵鈀二 氣化物配位體。將反應容器以N2進行沖洗並加熱至8 5。〇。 30 min後’將反應混合物冷卻至RT並以乙酸乙酯稀釋。將 所得混合物以水、鹽水洗滌，經由無水Na2S04乾燥，過濾 並在真空中濃縮。將殘餘物藉由使用1 5%乙酸乙酯-己烧作 為溶離液之急驟層析進行純化以獲得經基聯芳基曱醋。 根據如上文實例中所描述之類似程序，皂化該中間醋。 lU NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 4Η), 2.24 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.80 (bt, 2H), 2.9 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H)，9.52 (s，1H); LCMS m/z 364 (M-l)。 實例6
THF中之溶液中加入正丁基鐘（22 4扯，％ _〇ι，Η娜 於己烷中）。將所得溶液在_78。〇下攪拌30 min，接著在RT 下攪拌額外的30 min。將該溶液再次冷卻至_7rc ,並向該 溶液中逐滴加入四氫萘酮2〇 (7.〇3 g，39.9匪〇1)溶於8〇机 H18l〇.dot -68« 1313258 THF十之溶液。在-78°C下1 h後’向上文溶液中一次性加 入 4-氣-4-酮基丁酸酯（8.43 g，6_84 mL，56 mmol)。將所得 溶液溫至23°C歷經2 h。接著蒸發溶劑，並以200 mL THF/MeOH/水（v:v:v=3:l:l)進行稀釋殘餘物。向該混合物 中加入100 mL氫氧化鋰（1 Μ溶於水中），並將所得溶液授 拌隔夜。在真空中移除一些溶劑後，以乙酸乙酯萃取剩餘 水層。將水相以HC1酸化至ρΗ=3。以乙酸乙酯萃取該混合 物，並將組合有機溶離份以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以 產生呈灰色固體狀之酮酸。 向該酮酸中間物（〇·72 g，2.6 mmol)溶於15 mL乙醇中之 溶液中加入羥胺鹽酸鹽（0·22 g，3.1 mmoL)及三乙胺（32〇 mg’ 0·44 mL，3.1 mmol)。將所得混合物在回流下加熱5 h。在真空中移除乙醇後，以乙酸乙酯（1〇〇 mL)及i N (20 mL)稀釋殘餘物。進一步以溶於氯仿（2χ3〇 mL)中之 30%異丙醇萃取水層。將有機溶離份組合，以硫酸鈉乾燥 並在真空中濃縮以產生呈淺黃色固體狀之三環。將該中間 物溶解於二氣曱烷（20 mL)中，並在〇。〇下加入三溴化硼 ，1 Μ;谷於一氣甲院中）。將所得黑色溶 “，然後在。。⑴一水中止…溶於氣仿^ 30%異丙醇萃取該混合物。水層包含大量呈黃色固體狀之 產物’藉由過遽收集之。進—步以溶於氣仿中之3〇〇/。異丙 醇萃取水層。將有機相㈣酸納乾燥並在真空中濃縮以在 反相HPLC純化後產生呈黃色固體狀之經基產物。 在尺丁下，向該羥基酸中間物（110 mg, 0.42 mmol)溶於15 111810.dot -69- 1313258 mL二氣甲烷中之溶液中加入咪唑（87 mg，1.3 mmoL)及第 二丁基二甲基石夕院基氣化物（192 mg, 1.3 mmol)。將所得混 合物檀摔4 h。接著將該混合物藉由Biotage進行純化以產 生呈無色油狀之產物。 在〇°C下’向該雙-石夕烧基中間物（50 mg，0· 1 0 mmol)溶於 3 mL二氯甲烷中之溶液中加入1滴DMF及乙二醯氯（0.13 mL，0·25 mmol, 2 Μ溶於二氣甲烷中）。在〇°c下2 h後，將 該混合物溫至室溫並授拌30 min。在真空中移除揮發物， 並向殘餘物中加入2 mL二氯曱烷，接著加入2-胺基環戊_1_ 烯-1-羧酸甲酯（35 mg，0.25 mmol)。將該混合物攪拌隔 夜’且接著加入DMAP (10 mg)。將所得混合物額外攪拌2 h。將該粗混合物藉由Bi〇tage (2-10%乙酸乙酯/己烧）直接 純化以產生呈無色油狀之醯胺產物。 向該矽烷基醚甲酯中間物（14 mg, 0.023 mmol, 23%)溶於 5 mL THF/MeOH/水（v:v:v=3:l:l)中之溶液中加入1 n氫氧 化鈉（1 mL)及3滴TBAF(1 Μ溶於THF中）。在23°C下5 min 後’在真空中濃縮該混合物並將殘餘物溶解於DMSO中， 將其藉由反相HPLC (Gilson)進行純化以產生無色油狀物。 接著’將該材料溶解於3 mL THF/MeOH/水（v:v:v=3:l:l) 中。向該溶液中加入氫氧化鋰（2 mL, 1 Μ溶於水中）。將所 得混合物在室溫下攪拌3 h。將該混合物濃縮並溶解於 DMSO中。將該混合物藉由反相HPLC (Gils〇n)進行純化以 提供呈淡褐色固體狀之實例6。NMR (丙酮-d6，500 MHz) δ 10.4 (1Η, s), 7.44 (1H, d), 6.85 (s, 1H), 6.80 (1H, 111810.dot -70· 3·*-. 1313258 dd), 3.13 (2H, t), 2.98 (4H, q), 2.83 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.49 (2H, t)，1·87 (2H, t); LCMS m/z 369 (M+l)。 實例7-15 在與描述於上文實例1 -6中且說明於流程1 -6中之條件類 似的條件下’製備以下化合物。實例15利用三乙胺作為基 Μ而非實例6中關於τβ SCI矽烷化步驟而描述之咪 唑 /DMAP。
111810.dot -71 - 1313258
所選實例之NMR資料：
實例7 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.5 (m, 4H), 2.2 (bt, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.8 (bt, 2H), 3.34 (t, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.54 (m，2H), 7_78 (d, 1H), 7.92 (d，1H)，8.08 (d, 1H)。 實例8 !H NMR (500 MHz,CD3OD) δ 0.9 (d, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.7 (t, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.1 (t, 2H), 7.34-7.43 (m, 3H)，7.65 (s, 1H), 7.72 (m，3H)。 實例9 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 4H), 2.2 (bt, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (bt, 2H), 2.9 (t, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d，2H), 7.62 (d，2H)，11.6 (bs，1H)。 實例10 lR NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 4H), 2.4 (t, 2H), 111810.dot -72- 1313258 2.62 (t, 2H), 2.84 (bt, 2H), 2.9 (t, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.38 (m, 2H)，9·4 (s, 1H)，11.6 (s，1H)，12.55 (bs，1H)。 實例11 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 4H), 2.24 (bt, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.82 (bt, 2H), 2.94 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.4 (d, 1H)，7_45 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)。 φ 實例12 lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 4H), 2.22 (bt, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.8 (bt, 2H), 2.9 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (m，3H)，7.3-7.4 (m, 3H)，7.44 (s，1H), 11.6 (s，1H)。 實例13 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), • 7.42 (s, 1H)，7.49 (s，1H), 11.62 (s, 1H), 12.5 (bs，1H)。 實例14 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 2.35 (bt, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.44 (t，2H)，7.56 (d，2H)，7.62 (d, 2H)。 實例1 5 4 NMR (丙酮-d6，500 MHz) δ 11.8 (1H，s)，7.43 (1H，d)， 6.81 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 2.96 (8H, m), 2.72 (4H, q), 111810.dot -73- 1313258 1·61 (4H，m)。 實例16
將搭中間物（1.45 g，6.7 mmol)、乙基三苯基鱗乙酸甲酯 (ethyl triphenylphosphonium methyl acetate)(3.1 g, 8.1 mmol)溶於15 mL甲苯中之溶液在i3〇°〇下加熱i6 h。將該 I 混合物藉由Biotage (溶於己烷中之5-20%乙酸乙酯）直接純 化以產生呈淡黃色固體狀之庚烯酸酯。 將溶於200 mL甲醇中之該庚烯酸酯中間物（174 g, 5.8 mmol)及 Pd/C (10%, 170 mg)在 1 atm氫氣（氣球）下授拌 12 h。將该漿液過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇/ 甲醇（1:1)中並藉由掌性〇j_H (9 mL/min，28%異丙醇/庚 烷，同溶劑’ 40分鐘/輪）進行純化以產生呈白色固體狀之 對映異構物。使用分析(：11丨^1〇61-〇了（25%異丙醇溶於庚炫 • 中，同溶劑）’該等對映異構中間物之溶離時間為18 min及 22 min 〇 將β亥乙S曰對映異構物（4〇〇 mg，1.32 mm〇L)與濃HC1 (2 mL)及4 mL乙酸組合，並在8(rc下加熱3 h。在真空中濃縮 該混合物，並向其中加入15 。以3〇%異丙醇/氣仿萃 取該混合物。將有機層以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以產 生呈白色固體狀之酸產物。 在〇°c下，向甲醚（410 mg，！ 50 mm〇1)溶於2〇 mL二氣甲 lll810.dot -74- 1313258 烧中之溶液中加入三溴化硼（7·5 mL, 1 Μ溶於二氯甲烷 中）。將混合物溫至RT並攪拌18 h。在0°C下，將該混合物 以水中止並在真空中濃縮而不進行進一步純化。 向紛溶於60 mL二氣甲烷中之溶液中加入tbsCI (0.57 g， 3·8 mmol)、咪唑（0.26 g，3·8 mmol)及 DMAP (37 mg, 0.3 mmol)。將該混合物在23〇c下授摔5 h。將該混合物濃縮並 藉由RP-HPLC純化以產生單矽烷基酯（〇 37 g)，將其再溶 於 TBSC1 (225 mg)、三乙胺（0·21 mL)及 dMAP (20 mg)溶於 1 5 mL二氯甲烧中之溶液中。將反應混合物授拌3 h並以鹽 水洗滌。接著，將該混合物以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮 以產生雙-矽烷化中間物，其為粗製褐色油狀物。根據分 別使用乙二醯氣及氫氧化鋰之前述醯胺形成及水解程序， 獲得實例16之對映異構物。4 NMR (甲醇-d4, 500 ΜΗζ) δ 7.41 (1Η, s), 7.16 (2H, d), 6.88 (2H, d), 3.07 (2H, m), 2.73 (3H, m), 2.46 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.23 (3H, d); LCMS m/z 370 (M+l) 〇 實例17
在如上文實例所述之類似條件下，製備實例丨7之對映異 構物。4 NMR (甲醇-d4，500 ΜΗζ) δ 7.43 (1H, s)，7.18 (2Η, dd), 6.89 (2H, dd), 2.86 (2H, m), 2.76 (1H, dd), 2.63 (1H, dd), 2.58 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.16 (3H, s), 1.60 111810.doc -75- 1313258 (4H，m)，1_23 (3H，d); LCMS m/z 384 (Μ+l)。 實例1 8 〇
在回流下，將甲氧基胺基苯幷噻唑（8.5 g，47 mmoL)與 α-漠丙酮酸乙酯（ethyl a-bromopyruvate)(12.9 g，59 mmol) 之混合物在120 mL DME中加熱2 h。在冷卻至RT後，藉由 ® 過濾收集沉澱物以提供呈黃色固體狀之產物，接著在回流 下使其在乙醇（200 mL)溶液中加熱4 h。在使用乙酸乙酯及 飽和碳酸鈉水溶液濃縮之後使所得殘餘物分溶會產生有機 溶離份，將其以硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮導致呈固體狀 之三環中間物。 在-78°C下，向該醋（2.67 g, 9.65 mmol)溶於100 mL二氣 甲烷中之溶液中加入DIBALH(14.5 mL，1 Μ溶於己烷中， ^ 14.5 mmol)。在-78°C下1 h後，將該混合物以水中止並緩 慢溫至23°C。加入飽和洛瑟爾氏鹽（Rochelle's salt)水溶 液，且該混合物變為澄清隔夜。將有機相以水洗滌並濃 縮。過濾所得殘餘物以產生呈黃色固體狀之醒·。 在0°C下，向膦酸基乙酸三甲酯（0.71 mL，4.33 mmol)溶 於40 mL THF中之溶液中加入正丁基链（2.9 mL, 4.6 mmoL, 1 ·6 Μ溶於己烧中）。30 min後，向該溶液中加入該越（0.67 g, 2.88 mmol)。10 min後，將該混合物以水中止並以乙酸 111810.dot -76-
1313258 乙酯稀釋。將有機相濃縮並藉由Biotage (20-30%乙酸乙酯/ 己烷）純化以產生呈白色固體狀之庚稀酸酯。 向該庚烯酸酯中間物（0.43 g, 1.49 mmol)溶於200 mL甲 醇中之溶液中加入甲苯磺醯肼（2.77 g, 14_9 mmol)。將該 混合物在回流下加熱隔夜。將所得澄清溶液濃縮並藉由 Gils on純化以產生呈白色固體狀之產物。 向該 I旨（230 mg)溶於 50 mL THF/MeOH/水（v:v:v=3:l:l) 中之溶液中加入10 mL 1 N LiOH水溶液。1.5 h後，使用 HC1將該混合物酸化為pH=4。以溶於氯仿中之30%異丙醇 萃取該混合物。將有機相濃縮至乾燥以產生呈白色固體狀 之酸。 在〇°C下，向曱謎（220 mg, 0.80 mmol)溶於40 mL二氣甲 烷中之溶液中加入三溴化硼（6.4 mL，1 Μ溶於二氯甲烷 中）。將混合物溫至RT並攪拌12 h。在0°C下，將該混合物 以水中止並以溶於氯仿中之30%異丙醇洗滌。濃縮有機溶 劑後獲得呈固體狀之產物。 向該酚溶於60 mL二氯甲烷中之溶液中加入TBSC1 (380 mg)及三乙胺（3 mL)。將反應混合物攪拌3 h並以水洗滌。 在濃縮有機溶離份之後，藉由RP-HPLC純化殘餘物以產生 單-TBS產物（0.26 g)，將其再溶於TBSC1 (156 mg)、三乙胺 (0.24 mL)及DMAP (13 mg)溶於60 mL二氯甲烧中之溶液中。 將反應混合物在〇°C下攪拌1 hr，並向該混合物中加入額外的 1當量三乙胺及TBSC1。將該溶液在RT下攪拌隔夜，然後 以水洗滌之。接著，將有機相以硫酸鈉乾燥並在真空中濃 111810.doc -77- 1313258 縮以產生雙-矽烷化產物，其為粗製褐色油狀物。根據八 別使用乙二酿氣及氮氧化鐘之前述醯胺形成及水解程序刀 獲得實例 18。咕 NMR (甲醇_d4, 5〇〇 MHz) § 8 ΐ3 (ΐΗ / 7.88 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 3.16 (4^ ^ 2.89 (2H, t), 2.50 (2H, t)9 1.91 (2H, m); LCMS ^ (M+l) 〇
實例19
ho2c
在如上文實例所述之類似條件下，製備實例19。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.04 (1H，s)，7.83 (1H, d)，7.37 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 3.12 (2H, t), 2.93 (2H, m), 2.81 (2H, t), 2.34 (2H，m)，1.65 (4H，m); LCMS m/z 386 (M+l)。 實例20
向己二腈（0.569 mL，5.0 mmol)溶於在氮氣氛下冷卻 至-78°C之無水THF中的溶液中加入LDA (2.62 mL，5.25 mmol, 2.0 Μ溶液，溶於中）。將該反應溫至-2〇°C歷經1〇 111810.doc -78- 1313258 min ’且接著以飽和nj^ci溶液中止之。以乙酸乙酯萃取所 得混合物。將有機層以鹽水洗滌，經由無水Na2s〇4乾燥， 過攄並在真空中濃縮。藉由使用i 5〇/〇乙酸乙酯-己烷作為溶 離液之急驟層析來純化該材料以產生呈灰白色固體狀之環 戊烯胺基腈。使用如上文實例中所描述之類似程序，將該 中間物環戊烯胺基腈與3-(4-溴苯基）丙酸偶合以提供醯胺 >臭（amide bromide) 〇 向該芳基溴中間物（88 mg，0.28 mmol)溶於THF (0.5 mL) 中之溶液中加入苯基蝴酸（48 mg，0·41 mmol)，隨後加入1 M K2C03 (0.5 mL)及1，1-雙（二-第三丁基膦基）二茂鐵鈀二 氣化物配位體（18 mg，0.03 mmol)。將該反應在一密封管内 於85°C下攪拌18 h後，以乙酸乙酯稀釋之，以h20及飽和 NaCl洗條。將有機層經由無水Na2S〇4乾燥，過遽並在真空 中濃縮。藉由使用10%乙酸乙酯-己烷之急驟層析來純化殘 餘物以產生呈無色油狀之聯芳基中間物。 向該中間物腈（34 mg, 0.11 mmol)溶於二噁烧-H20之2:1 混合物（0.9 mL)中之溶液中加入疊氮化鈉（21 mg，0.32 mmol)及漠化鋅（29 mg，0.13 mmol)。將反應混合物在一密 封管内於120°C下攪拌18 h。接著將該混合物冷卻至室溫並 加入1 N HC1，直至PH=7。將反應混合物在真空中濃縮並 藉由反相HPLC(Gilson)純化以提供實例20。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.02 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.52 (d，2H)，7.56 (t，2H); LCMS m/z 360 (M+l)。 111810.dot 79·
1313258
實例21 HO
在〇c下，分抵向200 mL曱醇中之顯示於流程ι〇中之市 售嚷唾_(4.97 g)中加人NaBH4⑶98 g)。將該混合物搜 ^ h並;辰縮。將殘餘物懸浮於飽和NHjCl溶液（200 mL)中 以將pH值調節為6。接著該混合物藉由Na〇H (水溶液）驗化 為PH 11 ’然後以乙酸乙酯（4χ2〇〇 進行萃取。將組合 有機溶離份以硫酸鈉乾燥並濃縮以產生醇。 在〇°C下，向該羥基中間物（4.91 g)溶於12〇 氯甲烷 中之溶液中加入三苯膦（9.96 g)。接著向該溶液中逐滴加 入溶於30 mL二氯甲烷中之四溴化碳（126 g)。在23。〇下25 h後，將該混合物在-2(TC下攪拌隔夜。接著移除溶劑，並 將殘餘物藉由Biotage (溶於己烷中之5_1〇%乙酸乙酯）純化 以產生呈白色固體狀之溴化物。 在〇°C下，分批向曱基丙二酸二乙酯（5·19 g)溶於1〇〇 mL THF中之溶液中加入NaH(1.2 g ’ 60%)。將該混合物在 下攪拌10 min ’且接著向該溶液中一次性加入該澳化物中 間物（3.84 g)。將混合物溫至23°C並攪拌1 h，然後加入 水。將所得混合物以乙酸乙酯萃取，濃縮並藉由Bi〇tage (溶於己烷中之5-10%乙酸乙酯）純化以產生包含一些曱基 丙二酸二乙酯污染物之二酯，其為粗製油狀物。 在23°C下，向該二酯（5 g)中加入THF/MeOH/水（約1〇〇 111810.dot -80- 1313258 mL，3:1:1)、LiOH (約50 mL，1 N)。將所得溶液攪拌隔 夜。在移除有機溶劑後，向殘餘物中加入濃HC1直至 ρΗ=4。以乙酸乙酯（5 X 1 〇〇 mL)萃取該混合物。將組合有機 層以硫酸鈉乾燥並濃縮以產生包含一些α_甲基丙二酸污染 物之白色固體狀二酸。 將該二酸中間物（4.9 g)溶於20 mL DMF中之溶液在i5(rc 下加熱7 min，且接著將其冷卻至〇。〇。將該溶液以乙酸乙 醋稀釋’以鹽水洗蘇，以硫酸納乾燥並湲縮以產生包含一 些丙酸之一元酸。將該混合物進一步藉由RP_HPLC純化以 產生呈無色油狀之純α-甲基酸。 在一密封管内，將該溴代酸中間物（0.71 g)、芳基g朋酸 (0.67 g)、Pd(PPh3)4 (323 mg)、NaHC03 溶液（U.2 mL，！ N)及二噁烧（40 mL)之混合物在氮氣下於i 下加熱隔 夜。接著，使該混合物在乙酸乙酯與1 N NaOH溶液之間 分浴。以1 N NaOH溶液洗務有機層。將組合水層以濃HQ 酸化至pH=4-5。將所得混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組 合有機層以鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑提供了聯 芳基產物。 在〇°c下，向曱氧基芳基中間物（0.8δ g)溶於6〇 mL二氣 曱烷中之溶液中加入BB]：3 (22.7 mL，i M溶於二氯甲烷 中）。將混合物溫至室溫並攪拌隔夜。接著，在〇它下向該 混合物中加入水，並以溶於氣仿中之3〇%異丙醇萃取該混 合物。在濃縮有機層後，將殘餘物以溶於 THF/MeOH/水中之 LiOH (1 N)太輊 2 h。必，入士 、屮水解2 h。在移除有機溶劑 111810.doc •81- 1313258 後以乙酸乙酯洗滌殘餘物。將驗性水相以HC1酸化至 PH=4-5 ’並以乙酸乙酯（2 χ)萃取該混合物。將組合有機層 以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮以產生呈褐色固體狀之 齡。 向該紛酸中間物（0.51 g)於10 mL二氯甲烷中之混合物中 加入二乙胺（0.84 mL)。在〇。〇下，向該溶液中加入第三丁 基二甲基矽烷基氣化物（0.91 g)及DMAP (42 mg)。在23t： 下6 h後將是合物以水、鹽水洗滌並經由硫酸納乾燥。 參在真空中濃縮所得有機溶離份。向二氣甲院（40 mL)中之 所得殘餘物中加入一，且接著加入乙二醯氣（4 mL， 2 N溶於二氯甲烷中）溶液。將混合物溫至23艺並額外攪拌4 h。將所#混合物在冑$中濃缩，且接著將其溶解於二氯 甲烷（28 mL)中。接著，如同在上述實例中向所得溶液中 加入烯胺溶離份（717 mg)。將所得混合物攪拌隔夜。將該 粗材料藉由RP-HPLC進行純化以產生43〇 mg醯胺。向所得 φ 醯胺中加入6 mL THF:甲醇：水（3:1:1)及氫氧化鋰溶液（ι〇 mL，1 5罐，在真空中移除大部分低沸點溶劑。向殘 餘物中加入濃HC1直至PH=3。以溶於氣仿中之3〇%異丙醇 萃取邊混合物。將有機層濃縮並藉由rp_hplc純化以產生 所要實例 21。^NMR (DMSO_d6, 500 MHz) s 12 6 (1H，s) U.6 (1H，s)，10.4 (1H，s)，7.95 (1H, d)，7.62 (1H, s)，6 94 (!Η, d), 6.85 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 2.89 (1H, dd) 2 79 (2H，m)，2.62 (1H, m)，2.20 (2H，m)，I.”（4H，m) 1 15 (3H，d); LCMS m/z 421 (M+l)。 111810.doc • 82 - 1313258 實例22
向二氣甲烷（10 mL)中之上文中間物…曱基酸溴噻唑Ο” mg，流程11中之化合物52)中加入一滴DMF，且接著加入 乙二醯氯（1.6 mL，2 N溶於二氯甲烷中）溶液。將該混合物 溫至室溫並攪拌1 h。在真空中濃縮所得混合物，且接著 將其溶解於二氣甲烷（1〇 mL)t。接著，向所得溶液中加 入常見2-胺基環己·丨-烯—丨―羧酸酯（4〇〇 mg)。將所得混合物 授拌隔仗。將該粗材料藉由Bi〇tage (溶於己燒中之 乙酸乙酯）純化以產生呈無色油狀之醯胺。 將該溴t間物（55 mg)、膦配位體（14 mg)、K2C〇3 mg，溶於3.2 mL水中）於丁HF (4 mL)中之混合物以氬氣脫 氣，隨後加入_酸酯（3 5 mg)。將該混合物在5 5 °c下加熱i h ’且接著在65°C下加熱隔夜。使所得混合物在乙酸乙酯 與鹽水之間分溶。將有機層以硫酸納乾燥並藉由rP_Hplc 進行純化以產生聯芳基產物。如上文實例中所描述之類似 水解程序產生呈白色固體狀之實例22。IHNMR(；DMSO- d6, 500 MHz) δ 11.6 (1Η, s), 8.05 (1H, s), 7.43 (1H, d), 3-04 (1H, dd), 2.90 (1H, dd), 2.76 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2·1δ (2H, m), 1.50 (4H, m), 1.13 (3H, d); LCMS m/z 361 (M+l) 〇
•83- <uuT 1313258 實例23
在 0°C 下，向 NaH (7.2 g，60%)中加入 DMF (100 mL)，隨 後加入4-甲氧基苯甲醇（18.7 mL)。在0°C下25 min後，將 该混合物溫至23 C並授拌額外3 0 min。向所得溶液中一次 性加入吨啶基溴化氰（22.9 g)。該反應放熱，並在將其冷 卻至室溫之前攪拌10 min。將該混合物以5〇〇 mL乙酸乙酯 稀釋，以水（500 mLx3)洗滌。以二氣甲烷（5〇〇 m]>2)萃取 最初兩個水相。以水（500 mLx3)洗滌組合二氣甲烷相。將 組合有機相經由硫酸鈉乾燥並濃縮以產生呈白色固體狀之 PMB 鍵。 向該中間物（24·6 g)及羥胺鹽酸鹽（8 55 g)於乙醇（5〇〇 mL)中之懸浮液中逐滴加入Na〇H (4.92 g，溶於50 mL水 申）。將該混合物在RT下攪拌隔夜。藉由過濾來收集固體 以產生呈白色固體狀之N-羥基脒。 向§亥脒中間物（15·4 g)中加入吡啶（40 mL)及流程12所示 之I氯化物（8.3 mL)。將該混合物在12〇°c下加熱2 h，且 接著在130°C下加熱1 h。在移除大多數β比咬後，使殘餘物 在水與二氣甲烷之間分溶。將有機相以水洗滌四次，且接 著以硫酸鈉乾燥。在移除溶劑後，向殘餘物中加入一些甲 醇k慮所得名液。將藉由過渡收集之固體以甲醇洗蘇並 在真空中乾燥以產生呈淺粉色固體狀之甲酯中間物。 111810.doc
• 84 - 1313258 向懸浮於3:1:1 THF/MeOH/水（700 mL)中之該醋（3〇 g)中 加入LiOH (3 00 mL，1 N)。將該混合物在RT下攪拌1 h。 在移除大部分溶劑後，將水層酸化至pH=3。過濾所得漿液 產生了白色固體’將其以水、二乙醚洗滌並與曱苯共沸以 產生呈白色固體狀之酸。 在〇°C下’向該酸（26.9 g)於300 mL二氯甲烷中之混合物 中加入〇·1 mL DMF，且接著加入乙二醯氣（76 mL，2 N溶 於二氣甲烷中）溶液。0.5 h後’將該混合物溫至rT並額外 • 攪拌0.5 h。將所得混合物在真空中濃縮’且接著將其溶解 於二氯甲烷（250 mL)中。接著’向所得溶液中加入2_胺基 環己-1-烯-1-羧酸甲酯（29 g)。將所得混合物攪拌隔夜。接 者，將該溶液以水（200 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液（2〇〇 mL) 洗滌並以硫酸鈉乾燥以產生醯胺，其為粗材料。 向該PMB醚中間物（10.2 g)溶於50 mL二氯甲烷中之溶液 中逐滴加入二異丙基矽烧（12.3 mL)及三氟乙酸（2〇 mL)。 鲁將該混合物在RT下攪拌1 〇 min，並在真空中移除溶劑。向 包含該經基產物之殘餘物中加入3〇〇 mL THF:甲醇：水 (3.1.1)’隨後加入氫氧化裡溶液（2〇〇 mL, 1 N)。12 h後， 在真空中移除大部分低沸點溶劑。向殘餘物中加入乙酸乙 酯（200 mLx2)，接著將水層中和為pH=5。藉由過濾來收集 沉澱物以產生呈淡褐色固體狀之所要實例23。1h NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.6 (1H, s), 11.7 (1H, s), 10.6 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 3.18 (2H, t), 2.89 (2H, t)5 2.48 (2H, m), 2.21 (2H, m), i.5l (4H, m); C- •«Iff 111810.dot 1313258 LCMS m/z 359 (M+l) 〇 實例24
在室溫下，向包含20 niL二乙二醇二甲醚及KH (1.33 g， 3 0%)之燒瓶中一次性加入甲基吡唑（82〇 mg)。2 “灸，向該 混合物中加入吡啶基硝基溴（183 g)。接著，將該混合物 在130°C下加熱隔夜。向所得混合物中加入1〇〇 mL水及100 籲 mL乙酸乙酯。以1〇〇 mL二氯甲烷萃取水層。將組合有機 層以硫酸納乾燥並在真空中濃縮以產生綠色漿液。向該漿 液中加入己烧以移除礦物油。接著，過濾該混合物以產生 呈綠色固體狀之吡啶基吡唑。 將該甲基化中間物（204 mg)、NBS (330 mg)及5 mL CC14 之混合物在光照下回流3.5 h。過濾該混合物，並以飽和亞 硫酸鈉水溶液洗滌（1 〇〇 mL)濾液。以溶於氣仿中之3〇%異 φ 丙醇萃取該混合物。將有機層以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並 濃縮。藉由以己烷/二氯曱烷中之5_30〇/〇乙酸乙酯溶離之 Biotage來純化殘餘物以產生呈淡黃色固體狀之溴化物。
在 0°C 下，向 20 mL THF 中之NaH (350 mg，60%)中加入 丙二酸二甲酯（1_ 14 g)。20 min後，向該澄清溶液中逐滴加 入溶於10 mL THF中之溴化亞甲基中間物（49〇 mg)。將該 混合物溫至RT並額外攪拌丨h。接著，向該混合物中加入 水（50 mL)。以乙酸乙酯（2〇〇 mL)萃取該混合物。濃縮組合 有機層，並將殘餘物溶於10 mL LiOH (1 N)及50 mL 111810.doc -86 - 1313258 丁1^/]^6〇11/水（3:1:1)中。3 11後，使用濃11(：1將該混合物酸 化為pH=4。濃縮該混合物以移除有機溶劑，並以溶於氯仿 中之30%異丙醇萃取殘餘物。將有機層濃縮並藉由RP-HPLC純化以產生酸酯。將該α-羧酸（1 g)於1 0 mL DMF中 之混合物在1 5(TC下加熱1 0 min。接著，將該混合物藉由 RP-HPLC進行純化以產生呈黃色固體狀之單酉旨（880 mg)。 向6 mL乙酸中之該硝基中間物（100 mg)中加入Zn (234 mg)。將該漿液在60°C下加熱30 min並經由石夕藻土過渡。 藉由RP-HPLC純化濾液以產生呈紅色油狀之胺基甲酯。 向該胺基°比咬（5 80 mg)、亞硝酸納（200 mg)之混合物中 加入2.5 mL 10%硫酸。將該混合物在80°C下加熱1 h。藉由 RP-HPLC純化該混合物以產生經基0比唆。向該經基酸（8ό mg)中加入5 mL二氯甲烧、0.1 8 mL三乙胺及139 mg TBSC1。3 h後，向該混合物中加入水。以二氯甲烷及溶於 氣仿中之30%異丙醇萃取該混合物。將組合有機溶離份以 硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於5 mL二 氣曱烷中。在〇°C下，向該溶液中加入1滴DMF及1 mL乙二 醯氯（2 Μ溶於二氣曱烷中）。將所得混合物溫至23°C並攪拌 3 0 min，然後在真空中濃縮該混合物。將殘餘物稀釋於5 mL二氣甲院中’並向該溶液中加入100 mg 2 -胺基ί哀己-1 _ 烯-1-羧酸甲酯。將該混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物， 並向殘餘物中加入2〇1111^1'1^/1^6〇11/水（3:1:1)及8 1111^ LiOH( 1 Ν)。將該混合物在RT下攪拌8 h並濃縮為一較小體 積。向殘餘物中逐滴加入濃HC1直至pH<3。以溶於氯仿中 111810.dot -87- 1313258 之30%異丙醇萃取該混合物。濃縮有機溶離份並藉由rp_ HPLC純化殘餘物以產生實例24。lH NMR (丙酮-d6，500 MHz) δ 11.7 (1Η, s), 8.32 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.40 (1H} d), 2.93 (2H, m), 2.87 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.32 (2H, m), 1.60 (4H, m); LCMS m/z 357 (M+l)。 實例25
在標準條件下’以DIBAL-H還原上文製備之氰基吡啶， 並將溶於5 mL THF及2 mL水中之醛（173 mg)與經胺鹽酸鹽 (99 mg)組合。將該混合物攪拌5 ^並在真空中濃縮。藉由 以一氯甲烧及己烧的1:1混合物中之5%_20%乙酸乙醋溶離 之Biotage來純化殘餘物以產生肟。 在0C下’向溶於10 mL二氣甲烧中之該將（5〇 mg)及4-戊 炔酸（76 mg)中加入〇.4 mL NaOCl (>=4%溶於水中）。12 h 後，移除溶劑’並向殘餘物中加入6 mL DMF及3 mL NaOCl (>=4。/。溶於水中）。將該混合物在RT下攪拌2天。過 濾該混合物並藉由RP-HPLC純化濾液以產生異噁唑。 向該PMB喊申間物（42 mg)中加入1 mL二氯甲烧及1 mL TFA。30 min後，濃縮該混合物，並向殘餘物中加入〗〇 二氯f炫、73卟三乙胺及48 mg TBSa。3 h後，向該混合 物中加入水。接著，以二氯甲烧及溶於氯仿中之3〇%異丙 醇萃取該混合物。將組合有機溶離份以硫酸鈉乾燥並在真 I11810.dot -88- 1313258 空中濃縮。根據如上文實例中所描述之類似程序，醯化及 去保護提供了實例25。4 NMR (丙酮-d6, 500 ΜΗζ) δ 11.8 (1Η, s), 8.31 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.39 (1H, d), 6.73 (1H, s), 2.93 (2H, t), 2.82 (2H, t), 2.68 (2H, m), 2.33 (2H, m), 1.60 (4H，m); LCMS m/z 358 (M+l)。 實例26
向溶於20 mL丙醇中之市售烯烴（5 g)中加入0.5 mL濃硫 酸。將該混合物在回流下加熱2天。將反應混合物藉由 Biotage (溶於己烷中之5%乙酸乙酯）純化以產生呈無色油 狀之丙自旨。 向該酯（4_8 g)及NM0 (9.9 g)溶於30 mL二氣甲烷中之溶 液中加入Os〇4 (4.2 mL，4%溶於水中）。將該混合物在RT下 授拌12 h。向所得溶液中加入水（15〇 mL)及二氣曱炫（300 mL)。濃縮有機層。向殘餘杨中加入丙酮（3〇〇 mL)及溶於 水（80 mL)中之過蛾酸鈉（14.4 g)。形成白色漿液。3〇 min 後’過濾漿液’並在真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由 Biotage (溶於己烷中之5%乙酸乙酯）純化以產生呈無色油 狀之對應路。在0C下’向該越中加入第三丁醇（25 mL)、 2-甲基-2-丁烯（15 mL)、溶於水（75 mL)中之亞氣酸鈉（14 5 g，80%)與磷酸二氫鈉（1 8 g)之混合物。將所得褐色溶液緩 fe溫至23 C並挽拌1.5 h。向該混合物中加入Na〇H (1 n)直 至pH=8。移除有機層。向水層中加入濃HC1直至pH=3。接 111810.dot -89- 1313258 著，以乙酸乙酯（200 mLx3)萃取該混合物。乾燥組合有機 層以產生呈無色油狀之一元酸。 在室溫下’向溶於10 mL甲苯中之該酸中間物（丨幻中加 入亞硫氯（2 mL)。將混合物在8〇°c下加熱1 h，並移除揮 發物且使其與甲苯共沸。接著，將殘餘物溶解於„比唆（1〇 mL)中，並向該混合物中加入上文實例中描述之N_經基脒 (1·〇 g)。將所付混合物在120C下加熱2 h，且接著以 Biotage (溶於己烷中之5-40%乙酸乙酯）純化以產生呈褐色 油狀之噁二唑。根據上文實例中所描述之類似程序，醯化 及去保護產生了呈白色固體狀之所要實例26。丨11 NMR (DMS0-d6, 500 MHz) δ 11.6 (1Η, s), 10.7 (1H, bs), 8.27 (1H, d), 7.90 (1H, d)5 7.31 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 2.80 (1H, dd), 2.74 (3H, m), 2.22 (2H, m), 1.52 (4H, m), 1.37 (3H，d); LCMS m/z 373 (M+l)。 實例27
如上文關於實例26製備而描述之類似程序產生了下文所 示之外消旋噁二唑酯中間物。 PMB0
將該噁二唑中間物（5 g)藉由掌性AD-H純化以產生兩種 對映異構物。在〇°C下，向溶於100 mL THF/MeOH/水中之 111810.dot ·90· 1313258 各對映異構物（1_5 g)中加入Li〇H (15 mL，i N)。在〇它下3〇 min後，將該混合物以HC1酸化至pH=2_3。在真空中移除 有機溶劑後’以溶於氯仿中之规異丙醇萃取殘餘物。將 有機層以硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑產生了包含一些 無機鹽之酸。 使該材料根據上文實例中所描述之相同程序經受醯胺形 成，隨後以二氯甲烷（2〇 mL)、三異丙基矽烷（2 mL)處理並 以TFA (10 mL)逐滴進行處理。將所得混合物在〇t：下攪拌 25 min，並在真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶解於 DMSO中並以RP-HPLC進行純化以產生實例27之富集單— 對映異構物（83% ee，藉由掌性〇j_R測定）。以相對對映異 構物起始之相同程序產生了對映異構性富集之實例27 (71% ee，藉由掌性〇j-R測定）。 隨後，將實例27之該等對映異構物再純化並藉由製備性 SFC掌性層析（ChiralPak AD，3 5%甲醇（TFA)-C02)解析以獲 得98-99% ee之各對映異構物。對映異構物A : lH Nmr (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.7 (1H，s)，10.7 (1H, bs), 8.27 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.21 (2H, m), \.s\ (4H’ m)，1.27 (3H, d); LCMS m/z 373 (M+l)。對映異構物 B ： 'H NMR (CD3OD-d6j 500 MHz) δ 8.25 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 3.34 (1H, dd), 3.12 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.34 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.37 (3H, d)； LCMS m/z 373 (M+l) 〇 111810.dot -91 · 1313258 實例28
向氯化銅（11)(932 mg)之預熱（5〇°C)漿液中加入10 mL乙 腈以及噻唑胺基酯（1 g)及亞硝酸戊酯（737 mg)。將該混合 物在50°C下加熱2 h。濃縮所得混合物並藉由Bi〇tage (溶於 己烷中之5-10°/。乙酸乙酯）純化以產生呈褐色固體狀之氯化 物。 在0°(：下’向溶於15 1111：>11^中之4-破吡唑（715 111呂）中加 入NaH (161 mg，60%)。30 min後，向該混合物中加入該氣 化物中間物（595 mg)。在〇。〇下30 min後，將該混合物溫至 RT並授拌8 h。將該混合物以水中止並以乙酸乙酯萃取。 有機層包含一些作為純聯芳基產物之白色固體，且藉由過 渡而收集之。將濾、液濃縮並進一步藉由Biotage (溶於己烧 中之20-100%乙酸乙酯）純化以產生呈白色固體狀之額外聯 芳基產物。 在-78°C下’在氮氣下向溶於30 m£ THF中之該碘基中間 物（750 mg)中逐滴加入iPrMgC1 (1 4 mL，2 M溶於二乙醚 中）以產生淡褐色溶液。在_78°c下丨^^灸，向所得溶液中加 入B(OMe)3 (0_29 mL)。將混合物緩慢溫至2yc並攪拌12 h。使該混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層濃縮 並以10 mL 30%過氧化氫及5〇 mL THF處理。將該混合物 在5〇它下加熱隔夜。接著，將該混合物濃縮並藉由Rp_ 111810.dot
·92· 1313258 HPL C進行純化以產生經基d比β坐。 向該醇中間物（200 mg)中加入15 mL二氯甲烧、0.15 mL 三乙胺及148 mg TBSC1。將該粗混合物濃縮並藉由Biotage (溶於己烷中之5-10%乙酸乙酯）純化以產生呈灰白色固體 狀之矽烷基醚。 在-78°C下’向溶於20 mL二氯甲烷中之該甲酯（265 mg) 中加入DIB AL-H (5 mL，1 Μ溶於己烷中）。將該混合物溫 至RT並搜拌5 h ’然後以洛瑟爾氏鹽飽和溶液中止之。劇 # 烈攪拌該漿液’並以二氣甲烷萃取水層。將組合有機層以 硫酸鈉乾燥並濃縮以產生作為粗製油狀物之羥基亞甲基產 物’其可直接用於下一步驟中。 向溶於10 mL二氯甲烷中之該粗製醇（3〇〇 mg)中加入碳 酸氫鈉（121 mg)及 Dess-Martin 高碘烷（Dess-Martin periodinane) (490 mg)。2 h後，將該粗混合物藉由 Bi〇tage (溶於己烷中之10%乙酸乙酯）純化以產生醛。 在〇C下，向膦酸乙酸三甲酯（trimethyl phosphonate acetate) (182 mg)溶於20 mL THF中之溶液中加入正丁基鋰 (0.75 mL，1.6 Μ溶於己烷中）。將所得溶液在該溫度下攪拌 30 min。向該溶液中加入該醛中間物（270 mg)之THF溶液 (5 mL)。將該混合物緩慢溫至rt並攪拌2小時。在以水中 止該混合物後’將該混合物以乙酸乙酯萃取，濃縮並藉由 Biotage純化以產生呈白色固體狀之庚烯酸甲酯。 在65 °C下’將30 mL甲醇中之庚浠酸甲酯（159 mg)及封 甲苯磺醯肼（2 g)之混合物加熱2.5天。移除溶劑，並藉由 H1810.doc •93- 1313258 RP-HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體狀之飽和曱酯。 向溶於5 mL THF:Me〇H:水（3:1:1)中之該甲酯（4〇 mg)中 加入UOH (1.5 mL，1 M)。將該混合物攪拌2小時。在以濃 HC1酸化至PH=3後，將該漿液以溶於氣仿中之3〇%異丙醇 萃取，以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以產生呈油性固體狀 之酸。 根據描述於上文實例中之類似醯胺形成及水解程序，獲 知呈白色固體狀之實例28。4 NMR (丙酮_d6, 5〇〇 ΜΗζ) δ 11.8 (1Η, s), 7.84 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.27 (1H, s), 3.13 (2H, t), 2.95 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.34 (2H, m), 1.62 (4H, m); LCMS m/z 363 (M+l)。 實例29
在〇°C ’向4-甲氧基苯胺（1.57 g)溶於10〇/〇 HC1 (18 mI〇中 之溶液中加入溶於4 mL水中之亞硝酸鈉（0 87 g)。在〇〇c下 攪拌30 min後，在〇°C下向該混合物中逐滴加入異氰基乙酸 甲酯（1.05 g)及乙酸鈉（6.63 g)溶於甲醇（4〇 mL)及水（12 mL)中之溶液。將該混合物在〇它下攪拌15 h。在真空中移 除溶劑並將殘餘物以乙酸乙酯萃取，以5% HC1、飽和碳酸 氫鈉 >谷液及鹽水洗滌。接著，將該溶液以硫酸鈉乾燥並以 Biotage (溶於己烷中之40-80%乙酸乙酯）純化以產生三唑 中間物。 向該三唑酯（0.7 g)溶於THF (40 mL)中之溶液中加入 111810.dot -94- 1313258
LiBH4 (79 mg)。將該混合物在回流下加熱1 h並冷卻至 23°C。接著，以1 n HC1中止該混合物。在移除溶劑後， 將殘餘物浴解於乙酸乙g旨中’以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水 洗務並以硫酸納乾燥。濃縮該混合物產生了經基亞甲基中 間物。 在0C下’向該醇（0.46 g)中加入50 mL二氯甲烷及Dess-Martin試劑 （227 mg) 。 將 該混合 物溫至 RT並額 外授拌 3 h 。 將該混合物藉由Biotage (溶於己烷中之40-80%乙酸乙酯） 純化以產生醛。 在〇°C下’向膦酸乙酸三曱酯（301 mg)溶於20 mL THF甲 之溶液中加入正丁基鋰（0.73 mL，2.5 Μ溶於己烷中）。30 min後，向該溶液中加入該醛中間物（〇·3〇 g)。將所得溶液 在RT下擾拌1 h。接著，向該溶液中加入二氯甲烧/水。以 溶於氣仿中之30%異丙醇萃取該混合物。將有機層濃縮並 藉由Biotage (溶於己烷中之40-80%乙酸乙酯）純化以產生 庚烯酸甲酯。 將該庚烯酸甲酯中間物（186 mg)、約60 mg Pd/C (10%) 及200 mL甲醇/二氯甲烷（1:1)之混合物在一氩氣球下經受 氫化。20 min後，過濾反應混合物並濃縮濾液以產生呈白 色固體狀之飽和曱酯。 根據描述於上文實例中之類似醯胺形成及水解程序，獲 得呈白色固體狀之實例29。4 NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 12.5 (1Η, bs), 11.7 (1H, s), 9.77 (1H, s), 7.57 (2H, d), 6.88 (2H, dd), 2.95 (2H, t), 2.82 (2H, m), 2.72 (2H, t), 2.23 111810.dot -95- s·· 1313258 (2H，m), 1.53 (4H，m); LCMS m/z 357 (Μ+l)。 實例30
在-78°C 下，將 丁基鋰（10 mmol，1.3當量，2.5 M/THF，4 mL)加入膦酸基乙酸三甲g旨（9.23 mmol, 1.2 eq, 1.68 g)之 THF (8 mL)溶液中並攪拌30 min。將該溶液溫至0°C歷經10 | min，並將其再冷卻至-78°C。接著，逐滴加入4-乙炔基苯 甲醛（7.69〇1111〇1，1當量，1.00§)之11^(5 1111〇溶液並在10' 下攪拌2 h。使該反應在AcOEt與H20之間分溶。乾燥有機 層，並使殘餘物在CH2Cl2/MeOH中再結晶以獲得淡黃色固 體產物。 在一密封管内，將該庚烯酸曱酯炔化物（460 mg，1當 量，2.47 mmol)、Cul (0.1當量，24 mg)及疊氮基三甲基石夕 烷（427 mg，1.5當量，3.71 mmol)之混合物在DMF/MeOH 籲 （5 mL，9/1)中混合並加熱至100。(3歷經15 h。將該反應混 合物冷卻至RT並以AcOEt (10 mL)稀釋。將該溶液經由石夕 藻土過濾並在減壓下乾燥。將殘餘物在CH2Cl2/MeOH中再 結晶以獲得淡黃色固體產物三。圭。 接著，將LiOH (0.5 M, 8 mL)加入溶於 MeOH/THF (10 mL, 1/9)中之該甲酉旨（450 mg, 1.97 mmol)中，並搜拌至所 有固體均溶解（約2 h)。接著，將20 mL MeOH加入該溶液 中，隨後加入Pd/C (1 0 mg)，並使該混合物在氣球壓力下 111810.dot -96-
1313258 經受氫化歷經1 5 h。將反應溶液過濾並酸化至pH=7。藉由 過濾沉澱物可獲得白色固體產物。 根據描述於上文實例中之類似醯胺形成及水解程序，獲 得實例30。4 NMR (CD3OD，500 ΜΗζ) δ 8.12 (s，1Ή) 7.75(d, 2Η), 7.33 (d，2Η)，3.00 (t，2Η)，2.89 (t，2Η)，2.65 (t 2H)，2.32 (t，2H)，1.62 (m，4H); LCMS m/z 339 (M-l)。 實例3 1
向外消旋蘋果酸（1.03 g)中加入2,2-二甲氧基丙燒（25 mL)及p-TsOH水合物（30 mg)。將該混合物攪拌隔夜，然後 加入乙酸鈉》將該混合物額外攪拌3 h並過濾。濃縮據 液’並自氯仿/己烷中結晶呈白色固體狀之一元保護酸。 向該酸中間物（281 mg)溶於10 mL二氣甲烷中之溶液中 加入CDI (524 mg)。將所得混合物攪拌1 h，並向該混合物 φ 中加入Ν·羥基脒（1.32 g)及二氯甲烷（1〇 mL)。將該混合物 擾拌2天並接著過濾。浪縮濾液’並將殘餘物懸浮於甲苯 (40 mL)中’並將其加熱至12(TC歷經6 h且加熱s130°c歷 經2 h。在移除溶劑後’將殘餘物藉由Bi〇tage (溶於己燒中 之20_40%乙酸乙酯）純化以產生噁二唑中間物，將其溶解 於氣仿（5 mL)中並以TFA(2.5 mL)處理20 min。濃縮該混合 物’並向殘餘物中加入溶於乙醇（5〇 ml)中之5% K0H。將 所付混合物搜拌6 h並以HC1酸化至ρΗ=4。以溶於氣仿中之 3 0 /〇異丙醇萃取該溶液。將萃取物滚縮並藉由rp_hplc純
Hl8l0.doc •97- 1313258 化以產生羥基吡啶基α_羥基酸中間物。根據描述於上文實 例中之類似程序，在矽烷化、醯胺形成及水解之後獲得^ 例 31。4 NMR (CD3OD，500 ΜΗζ) δ 8.25 (1H, s) ^〇6 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 3.62 (lH, m)j 3 52 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.35 (1H, m), 1 63 (6H 、?
h m)； LCMS m/z 375 (M+l) 〇 實例32
在〇.5 mL濃硫酸存在下，將流程21中所示之市售烯酸 (2〇 g)溶於乙醇（150 mL)中之溶液在回流下加熱1天。在反 應燒瓶上方使用一 3 A分子篩墊來吸收反應產生的水。將包 含揮發性酯之混合物冷卻至〇。(：，並向該混合物中加入 NMO (21.9 g)及4% 0s04 (1 mL)。將該溶液在下攪拌i h，且接著溫至23。〇並攪拌隔夜《在真空中移除該混合物 中之大部分溶劑，將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。濃 縮有機層以產生呈褐色油狀之二醇中間物。 在〇C下’向該二醇溶於300 mL丙酮中之溶液中加入過 碘酸鈉（87 g)於400 mL水中之漿液。將所得白色漿液緩慢 溫至RT並授拌1.5 h。過濾該漿液並以丙酮洗蘇，並以二 氣甲烷萃取濾液。謹慎濃縮組合有機層以提供呈褐色油狀 之揮發性醛。在〇°C下，向該醛及第三丁醇（15〇 mL)之溶液 中加入2-甲基-2-丁烯（20 mL)及磷酸二氫鈉（15 g)與亞氣酸 鈉（41 g，約80%)之溶液。將所得褐色混合物緩慢溫至 H1810.dot -98- 1313258 RT，並將該混合物授拌5 h。向該混合物中加入丨〇%氫氧化 鈉，直至PH>11。接著，以乙酸乙酯洗滌該混合物，並將 水層以濃HC1酸化至PH=4。以乙酸乙酯萃取所得水性溶離 伤。將組合有機溶離份以硫酸納乾燥並在真空中濃縮以產 生呈無色油狀之一元酸單酯。 在〇°C下，向該酸中間物（13.5 g)溶於120 mL二氣甲烷中 之溶液中加入50 μί DMF及97 mL乙二醯氯（2 Μ溶於二氯 甲院中）。將s亥混合物在〇。〇下攪拌3〇 min，溫至23°C，並 • 將所得溶液額外攪拌2 h。在移除揮發物後，向殘餘物中 加入N-經基脒（21.2 g)及1〇〇 mL吡啶。接著，將該混合物 在130°C下加熱隔夜。在真空中移除吡啶，並將殘餘物在 水與二氣甲烷之間分溶。將有機相濃縮並藉由Bi〇tage (以 溶於己烧中之10-40%乙酸乙酯溶離）純化以產生呈白色固 體狀之二-雜環中間物。 向溶於400 mL THF/MeOH/水（3:1:1)中之該酯（15.1 g)中 • 逐滴加入Li〇H (200 mL，1 N)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在真空中移除大部分有機溶劑後’將水層以1 n 化至pH=3。將沉澱物以二氣甲烷萃取三次。將組合有機相 經由硫酸鈉乾燥並濃縮以產生呈白色固體狀之酸。 向該酸中間物（14·3 g)溶於300 mL二氣甲烷中之溶液中 加入N-羥基琥珀醯亞胺（4.52 g)及EDCI (7·53 g)。將該混 合物攪拌2.5 h，且接著將其稀釋於1 L二氣甲烷中。將所 付’谷液以鹽水洗蘇並以硫酸納乾燥。濃縮該溶液，並將所 得殘餘物溶解於700 mL二噁烷中。在0°C下，向該溶液中 ill810.dot 1313258 加入溶於水中之氨（60 mL，28_30%)。將所得混合物在尺丁 下攪拌15 min。在真空中移除揮發物，並將殘餘物在水與 —氯甲烷之間分溶。將有機相以水、飽和碳酸氫鈉洗滌， 且接著以硫酸鈉乾燥。濃縮所得溶液以產生呈白色固體狀 之第一羧醯胺。 在氬氣下，將該羧醢胺（6.83 g)、三氟甲磺酸烯醇酯 (12.9 g)、pd2(dba)3 (1 η g)、Cs2c〇3 (9 9 g，無水）、 Xantphos (2.48 g)及200 mL二噁烷之混合物在8(rc下加熱 隔夜。冷卻該混合物並經由矽藻土過濾，濃縮並藉由 Biotage (溶於己烷中之2〇_4〇%乙酸乙酯）純化以產生油狀 環己稀基酿胺酯。 在〇°C下，向溶於84 mL二氣甲烷中之該酯（8.6 g)中加入 三異丙基矽烷（8.4 mL)及TFA (40 mL)。將該混合物在室溫 下攪拌15 min，移除溶劑，將殘餘物溶解於2〇〇 THF/MeOH/水（3:1:1)中，並以過量Li〇H (1 N)逐滴處理該
混合物。將該混合物在RT下攪拌隔夜，且在真空中移除大 部分有機溶劑後，以乙酸乙酯洗滌水層。接著，將水層以 1 N HC1酸化至PH=5。藉由過濾收集沉澱物，以水及二乙 醚洗滌以產生作為粗材料之產物。使該材料溶解於氣仿中 之30%異丙醇中並過渡。㈣液濃縮為小體積，並將均質 混合物在0。。下保持隔夜。收集沉澱物’以甲醇洗滌，接 著以二乙醚洗滌並在真空中乾燥以提供呈白色固體狀之實 例 32。4 NMR (丙酮 _d6，500 ΜΗζ) δ 12.1 (1H s) 836
(1H, s), 7.98 (1H, d), 7.41 (1H, d), 3.27 (2H, s), 2.95 (2H ,；· #=· w- 111810.doc -100. 1313258 m), 2.37 (2H, m), 1.63 (4H, m), 1.46 (6H, s); LCMS m/z 387 (M+l)。 實例33
向（S)-蒲勒酮（4 g)中加入濃HC1 (3.8 mL)及12 mL水。在 劇烈攪拌下，將該混合物在回流下加熱20 h。蒸餾該混合 物以移除丙酮並將該熱油狀物在18〇°c下加熱以蒸餾掉有 機層及HC1 (水溶液）。將有機層自水層分離，且接著以二 乙醚稀釋並以碳酸氫鈉溶液洗滌。接著，將有機層以硫酸 鈉乾燥並謹慎濃縮以移除大部分二乙醚，以產生（s)_3_甲 基環己酮。 在-78°C下’向溶於50 mL THF中之該（S)-3-甲基環己酮 (2 g)中加入UHMDS (20 mL，1 Μ溶於THF中）。將該混合 物緩慢溫至01：並攪拌3 0 min，然後將該溶液再冷卻 至-78°C。向該混合物中加入氰基甲酸曱酯（1.55 mL)，並 將該混合物在-20〇C下攪拌2 h，然後加入1 N HC1溶液。將 水層以一乙醚萃取並藉由Bi〇tage (溶於己烷中之丨〇2〇%二 乙醚）純化以產生呈無色油狀之酮酯。 向溶於20 mL甲醇中之該酮酯中間物（1 g)中加入乙酸銨 (4.6 g)，並將該混合物攪拌隔夜。在移除溶劑後，以乙酸 乙酉旨稀釋殘餘物。過渡出㈣，並㈣液以水、鹽水洗蘇 並以硫酸納乾燥。接著，濃縮該液體以產生呈油性固體狀
111810.doc -101 - 1313258 之（s)-環己烯胺基酯。 將來自上文實例27之對映異構酯中間物（2〇〇 mg)各自在 1 mL 濃 HCl/HOAc (ν:ν=1··2)中在 70°C下加熱 30 min。將所 得混合物在高真空中濃縮隔夜。接著，使對映異構酸與如 上文實例中所述之（S)-環己烯胺基酯直接經受下一醯胺化 步驟。 根據如上文實例中所描述之類似水解程序，提供包含少 量差向異構之實例3 3之四種可能性非對映異構體中的兩 φ 者。（S)-非對映異構體 A: 4 NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ 12.6 (1Η, s), 11.7 (1H, s), 10.6 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.30 (1H, d), 3.02 (4H, m), 2.33 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.09 (1H, m), 0.91 (3H, d);
LCMS m/z 387 (M+l)。（S)-非對映異構體 b : 4 NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.6 (1H, s), 11.69 (1H, s), 10.6 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.30 (1H, d), 3.02 (4H, m), 2.33 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.27 (3H, s), 鲁 1.09 (1H, m)，0.91 (3H，d); LCMS m/z 387 (M+l)。 利用市售（R)-3 -甲基環己晒，提供實例33之額外的其他 兩種非對映異構體。因此，向氫化納（3.57 g，89.15 mmol，60%分散於油狀物中）於無水二噁烷（25 mL)中之懸 浮液中加入石炭酸二甲酯（30 mL，356.6 mmol)。將所得混合 物加熱至85°C，並經由一加料漏斗逐滴加入甲基環 己酮（5.0 g，44.64 mmol)溶於二噁烷（5〇 mL)中之溶液。在 8 〇 C下檟;拌2小時後’將反應混合物冷卻至室溫並以1 n 产 111810.dot -102- 1313258 HC1中止。濃縮所得混合物’以醚萃取殘餘物，並將有機 層以鹽水洗滌’經由硫酸鎂乾燥，過渡並濃縮。將殘餘物 藉由使用0-5%乙酸乙酯-己烧梯度之Bi〇tage進行純化以產 生呈白色結晶固體狀之所要產物。 向該甲基酮酯中間物（2.5 g，14.7 mmol)溶於甲醇（5〇 mL) 中之;谷液中加入乙酸錢（5_66 g，73.52 mmol)。將反應混合 物在RT下攪拌16 h。接著濃縮之，並將殘餘物以乙酸乙酯 稀釋並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌’經由無水硫酸鈉 乾燥，過濾並濃縮。由該甲基（R)_環己烯胺基酯中間物獲 得白色固體。
如前所述’將來自上文實例27之對映異構酯中間物各自 轉化為其各自的酸。接著，使一種對映異構酸與如上文實 例中描述之甲基（R)-環己烯胺基酯直接經受下一醯胺化步 驟。根據如上文實例中描述之類似水解程序且隨後藉由反 相HPLC進行純化’從而提供包含少量差向異構之實例33 的第三種非對映異構體。非對映異構體A : NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s，1H)，8.26 (s，1H)，7.9 (d， 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.93 (d, 3H); LCMS m/z 387 (M+l)。 為獲得實例33之第四種非對映異構體，以LiHMDS (23.35 mL，1.0 Μ溶於THF中）處理（R)-3-甲基環己酮（2_18 g, 19.46 mmol)溶於冷卻至_78。〇的無水THF (50 mL)中之溶 液。1 5 min後，加入氰基甲酸苯甲酯。將反應混合物緩慢 H1810.dot -103 · 1313258 溫至o°c歷經一小時，並藉由加入i N HC1而中止之。以乙 酸乙酯萃取所得混合物。將有機層以鹽水洗滌，經由無水 硫酸納乾燥’過濾並濃縮。將殘餘物藉由使用〇_丨5%乙酸 乙酯-己烷梯度之Biotage SP-Ι進行純化以產生呈無色油狀 之所要產物。 向該苯甲基酮酯中間物（丨.0 g, 4.06 mm〇l)溶於甲醇（20 mL)中之溶液中加入乙酸銨（1.57 g，20.32 mmol)。在23。〇 下擾拌該反應16小時後’濃縮之。將殘餘物以乙酸乙酯稀 鲁釋並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌’經由無水硫酸鈉乾 燥’過濾、並濃縮。由該苯甲基（R)_環己埽胺基酯中間物獲 得白色固體。 如前所述，將來自上文實例27之對映異構酯中間物各自 轉化為其各自的酸。接著，使一種對映異構酸與如上文實 例中描述之苯曱基（R)-環己烯胺基酯直接經受下一醯胺化 步驟。根據如上文實例中描述之類似PMB·醚去保護程 序’提供苯甲酯次末中間物。 向该笨甲酯中間物（27 mg，0.056 mmol)溶於甲醇（2 mL) 中之溶液中加入Pd/C (10 mg)。將所得溶液在一氫氣球下 攪拌15分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾。使濾液濃縮 並藉由反相HPLC純化以提供包含少量差向異構之實例33 的第四種非對映異構體。（R)·非對映異構體B : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1Η), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.1 (m, 1H), 0.92 (d, 111810.dot •104- 1313258 3H); LCMS m/z 387 (M+l) 〇 實例34
由上文實例33中分別製備之曱基（R)_環己烯胺基酯及曱 基（s)-環己烯胺基酯中間物產生實例34之對映異構物。以 來自實例23之必需叛酸中間物醯化該等對映異構甲基環己 烯胺基酯’並根據上文實例中描述之程序將該等醯胺轉化 為所要產物。（S)-對映異構物：NMR (CD3OD，500 MHz) δ 8.23 (1H，s) ’ 8.01 (1H，d)，7.34 (1H，d)，3.29 (2H，m) ’ 3.08 (1H，bd)，2.99 (2H，bs)，2.50 (1H，bd)， 2.41 (1H，m)，2.28 (1H，m) , 1_70 (1H, m)，1_66 (1H， m) ’ 1_18 (1H，m)，1.01 (3H, d); LCMS m/z 373 (M+l)。 (R)-對映異構物：4 NMR (500 MHz，DMSO_d6) δ 11.66 (s, 1H) ’ 8_26 (s, 1H)，7.91 (d，1H)，7.32 (dd, 1H)，3.2 (t, 2H) ’ 3.0 (dd，1H)，2.9 (m，2H)，2_4 (m, 2H)，2.1 (m， 1H)，1.6 (m, 2H)，1.15 (m，1H)，0.95 (d，3H); LCMS m/z 373 (M+l)。 實例35
111810.doc 1313258 在上文實例所描述之條件下，經由Μ*試劑將市售4_ 乙基環己酉同轉化為其甲基酮醋。該材料為燈色油狀物，其 在下一步驟中使用時無需任何進一步純化。 向該甲基酮酯中間物（475 mg，2·6 mm〇1)溶於冷卻至〇◦◦ 之無水THF (25 mL)中的溶液中加入NaH (113 mg，2 84 mm〇1, 60%)。30 min後，加入2_[N，N_雙（三氟甲基磺醯基） 胺基]-5-氯吡啶（1.13 g，2_84 mmol)，並將所得反應在室温 下攪拌2 h。將反應混合物以！ N HC1中止，接著以Et〇Ac • 萃取。將有機層以鹽水洗滌，經由Na2S04乾燥，過濾並濃 縮以產生褐色油狀物《將該材料藉由使用5〇% Et〇Ac/己烷 作為溶離液之Biotage進行純化以產生所要三氟甲磺酸烯醇 酯中間物。 如流程23所示，來自實例23之甲酯中間物可直接轉化為 其第一羧醢胺。因此’在一壓力管中，向該甲酯溶於二噁 烷中之溶液加入溶於甲醇中之7 N氨。將所得溶液在70°C 下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮以產生呈 ® 白色固體狀之所要第一羧醯胺中間物。 向三I甲石黃酸烯醇醋中間物（150 mg，0.379 mmol)溶於無 水二噁烷（3 mL)中之溶液中加入第一羧醯胺中間物（112 mg, 0.316 mmol)、XANTPHOS (37 mg，0.06 mmol)、石炭酸 铯（46 mg, 0.36 mmol)及 Pd2(dba)3 (20 mg, 0.019 mmol)。藉 由使1^2鼓泡將所得混合物脫氣2分鐘。在N2氣氛下，將反 應在60°C下加熱1 8 h。將反應混合物冷卻至RT，並經由矽 藻土過濾。濃縮濾液，並將殘餘物藉由製備性TLC(30%乙
111810.dot -106- 1313258 酸乙酯-己烧）純化以產生所要醯胺產物。 向該中間物（89 mg，0.171 mmol)溶於DCM (2 mL)中之溶 液中加入三異丙基矽烷（0.3 mL) ’隨後加入TFA 〇 mL)。 在攪拌該混合物20 min後，將其冷卻至0〇c並謹慎地藉由加 入飽和碳酸氫鈉溶液而中止之。以30%異丙醇/氣仿萃取所 得混合物。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 將該材料溶解於THF (5 mL)中，加入1 N NaOH (2 mL)， 隨後加入足量MeOH以獲得均質溶液。在室溫下擾拌該反 % 應18 h後，以1 N HC1中和之。以2〇%異丙醇/氣仿萃取所 得混合物。將有機層以鹽水洗滌，並經由Na2s〇4乾燥，過 遽並》辰細。將殘餘物藉由反相HPLC (10-100%乙腈/h2〇 (1% TFA))純化以提供實例 35。1H NMR (CD3〇D，500 MHz), δ 8.25 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H) 7.31-7.29 (dd, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 1.78-1,73 (m, 2H), 1.30-1.23 (m5 3H), l.l〇. 1.06 (m，1H), 0.866 (t，3H); LCMS m/z 387 (M+l)。 實例36
向3-(三氟甲基）-酚（3·〇 g，18.51 mni〇l)溶於甲醇（20 mL) 中之溶液中加入Rh/Al2〇3 (100 mg)。將所得混合物在氫氣 氛（50 psi)下攪拌16 h。將該反應經由矽藻土過濾並濃縮以 產生呈無色油狀之環己醇。 111810.dot -107- 1313258 向該％己醇中間物（3 〇 g，17 85 mm〇1)溶於二氣甲烷（ι〇〇 mL)中之溶液中加入〇咖彻如試劑（9 〇 2i 42讓叫。 在至下攪拌4 h後，以飽和碳酸氫鈉溶液中止該混合 物。以一氣甲烷萃取所得混合物。將有機層經由無水硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮以產生呈無色油狀之酮。 向《亥環己酮中間物（2_〇 g，12.04 mmol)溶於冷卻至-78°C 的無水THF中之溶液中加入LiHMDS (145 mL，14 5 mm〇1， 1.0 Μ溶於THF中）。將所得混合物溫至ot並攪拌2〇 min。 • 將反應混合物冷卻回，並加入氰基甲酸曱酯（1.15 mL，14.46 mmol)。將反應混合物溫至_2〇t並以1 N hC1中 止。以乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層以鹽水洗滌， 經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由使用 10%乙酸乙酯-己烷之急驟層析進行純化以產生呈無色油狀 之酮酯。 向溶於甲醇中之該酮酯中間物（860 mg，3 83 mm〇1)中加 入乙酸銨（1.48 g，19.2 mmol)。在室溫下攪拌該混合物16 鲁 小時後’濃縮之。將殘餘物以乙酸乙酯稀釋並以水洗滌。 將有機層以鹽水洗滌，經由無水硫酸納乾燥，過濾並濃 縮。獲得三氟環己烯胺基g旨之白色固體。 如流程24所示’來自實例23之羧酸中間物可用於醯化該 三氟環己烯胺基酯。因此，向羧酸（1〇〇 mg，0.281 mmol)溶 於在氮氣氛下冷卻至0°C之無水二氣甲烧（5 mL)中的溶液中 加入DMF (10 μί)，隨後加入乙二醯氣（0.562 mL，2.0 Μ溶 液溶於DCM中）。將反應混合物溫至23°C並攪拌30 min。濃 I11810.dot -108-
1313258 縮反應混合物，並將殘餘物溶解於無水二氯甲烧中。加入 二氟環己細胺基醋（140 mg, 0.627 mmol)溶於二氯甲烧（2 mL)中之溶液。在RT下攪拌該混合物16 h後，藉由加入飽 和碳酸氫鈉溶液而中止之。以二氣甲烷萃取所得混合物。 將有機層經由無水硫酸鈉乾燥’過濾並濃縮。將殘餘物藉 由使用40%乙酸乙酯-己烷之急驟層析進行純化以提供呈白 色固體狀之所要醯胺甲酯。 向該酯中間物（44 mg)溶於THF (2 mL)中之溶液中加入 籲 〇·5 N NaOH (2 mL),隨後加入MeOH (1 mL)。在授拌該混 合物1 h後，藉由以！ n HC1 (1 mL)中和而中止之。濃縮所 得混合物，並將殘餘物以水（5 mL)稀釋並以乙酸乙酯萃 取。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由反 相HPLC純化殘餘物以提供實例36。iH NMR (5〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1Η), 10.62 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.4 (m, 1H); LCMS m/z 427 (M+l)。 實例37
向在氣氣氛下冷卻至〇°c之無水醚（2〇 mL)中的碘化銅（I) (3·8 g，20 mmol)懸浮液中逐滴加入甲基鋰溶液（25 mL, 40 mmol，1.6 Μ溶於二乙醚中）。在下攪拌該混合物2〇 min 111810.dot -109· 1313258 後’將其冷卻至-781並加入3-甲基2-環己烯_丨_酮。將反應 混合物緩慢溫至_2(TC歷經1 h，並藉由加入濃氫氧化銨溶 液（10 mL)而中止。將所得兩相溶液攪拌2〇 min。以醚萃取 水層’且將有機層以鹽水洗條’經由無水硫酸納乾燥，過 濾並濃縮。將殘餘物藉由使用10%乙酸乙酯-己烷之急驟層 析進行純化以提供呈黃色油狀之所要偕二甲基環己酮。 向該環己酮中間物（740 mg，5.86 mmol)溶於在氮氣氛下 冷卻至-78°C的無水THF(20 mL)中之溶液中加入LiHMDS (7 mL，7 mmol, 1.0 Μ溶液）。15 min後’加入氰基甲酸甲酯 (0.558 mL，7_〇3 mmol)。在-78°C 下攪拌該混合物 20 min 後，以1 N HC1中止之。將該兩相混合物以乙酸乙醋萃 取’以鹽水洗蘇並經由無水硫酸納乾燥。將有機層過渡， 濃縮並藉由使用1 〇%乙酸乙酯-己烧之急驟層析進行純化以 產生呈無色油狀之酮酯。 向該酮醋中間物（500 mg, 2.72 mmol)溶於甲醇（30 mL)中 之溶液中加入乙酸錢（1.05 g，13.6 mmol)。在室溫下授拌 該反應混合物48 h後，將其濃縮，並將殘餘物以乙酸乙酯 稀釋並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，經由無水硫酸鈉 乾燥，過濾並濃縮。由該偕二甲基環己烯胺基酯中間物獲 得白色固體。 如流程25所示，來自實例23之羧酸中間物可用於醯化該 環己烯胺基酯。因此，在0°C下向羧酸（100 mg，0.281 mmol)溶於二氣甲烧（4 mL)及DMF (20 μί)中之溶液中加入 乙二醯氣（0.281 mL, 0.563 mmol)。將該溶液在RT下擾拌 111810.dot -110-
S 1313258 30 min ’接著濃縮。向所得殘餘物中加入二氯甲烷（3 mL) ’匕後加入環己烯胺基酯中間物（129 mg, 0.703 mmol) 务於一氣甲燒（2 mL)申之溶液。在N2下，將該反應在231： 下攪拌3 h ’接著以飽和NaHC03溶液中止並以二氣甲烷萃 取。將組合有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在 石夕石上純化殘餘物（以20%-60% EtOAc/己烷梯度經由10管 柱體積溶離，接著以6〇%_1〇〇%Et〇Ac/己烷梯度經由4管柱 體積溶離）以提供呈白色固體狀之所要醯胺。 向該PMBi$中間物（84 mg，〇 161 mm〇i)溶於二氯甲院（4 mL)中之溶液中加入三異丙基矽烷（5〇〇叫，2.441 mmol)， 接著加入TFA (2 ml，26.0 mmol)。將該反應攪拌5 min，接 著在一冰洛中在〇。〇下以飽和NaHC03水溶液緩慢中止之。 將該混合物以二氣甲烷萃取，接著以3〇% IPa/Chci3萃 取。將組合有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。固 體殘餘物在下一步驟中使用時無需進一步純化。 向該酯中間物中加入THF (2 mL)、Na0H (2 mL, 1.0 mmol)及甲醇（1 mL)。將該混合物攪拌隔夜，接著以i N HC1 (1 mL)中止並濃縮。將該混合物以水稀釋並以jgtQAc 萃取。將組合有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過據並濃縮為 油性殘餘物。藉由反相HPLC純化殘餘物以提供實例37。 lR NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1Η), 8.26 (d 1H), 7.89 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.29 (t, 2H), 0.87 (s, 6H); LCMS m/z 369 (M-17)。 111810.dot -Ill - 1313258 實例38
/x^COOH 从 o^xH^f 在一冷卻至0°c之Erlenmeyer燒瓶中，向5-胺基-2-氰基 0比咬（20.0 g，0.168 mol)於HF-0比咬（100 g)中之懸浮液中分 四批加入亞硝酸鈉（17.4 g，0.251 mol)。在0°C下45 min 後，將反應混合物在室溫下攪拌30 min，且接著加熱至 80°C歷經90 min。藉由將反應混合物注入冰/水混合物中而 中止之。以DCM萃取所得混合物。將有機層經由無水硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮以產生呈橙色固體狀之氟吡啶。 向該氟吡啶腈中間物（16.0 g，0.131 mol)於甲醇（200 mL) 中之懸浮液中加入胲（9·63 mL，0.157 mmol, 50重量％)。在 室溫下攪拌該反應48 h後，經由一燒結漏斗過濾之。將沉 澱物以醚洗滌並在真空中乾燥以產生呈黃色固體狀之N_^ 基脒。 向該肺中間物（5.32 g, 34.32 mmol)於無水吹咬（1〇 mL)中 之懸浮液中加入4-氯-4-酮基-丁酸甲酯（5 mL，4 u 8 mmol)。將所得反應混合物在12〇。〇下加熱2 j^將該混合 物冷卻至RT並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並以丨N HC1、水及鹽水洗滌。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮以產生深褐色固體。將該材料藉由使用 乙酸乙酯-己烷梯度之Bi〇tage進行純化以產生呈淡黃色固 體狀之雜聯芳基中間物。 H1810.dot •112-
S 1313258 向該醋中間物（900 mg，3·58 mmol)溶於THF (4 mL)中之 溶液中加入曱醇（2 mL)，隨後加入5 N NaOH (1 mL)。30 min後，藉由加入1 NHC1 (5 mL)而中和反應混合物。濃縮 反應混合物。以乙酸乙酯萃取殘餘物，且將有機層以鹽水 洗務’經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以產生羧酸之淡 黃色固體。 向該酸中間物（50 mg，〇·21 mmol)溶於在氮氣氛下冷卻至 0C之無水二氣甲烷（4 mL)中的溶液中加入dMF (10 μί)， 隨後加入乙二醯氯（0.21 mL，2.0 Μ溶液溶於DCM中）。將 該反應溫至23°C並攪拌30 min。濃縮反應混合物，並將殘 餘物溶解於無水二氣甲烷（2 mL)中並冷卻至〇。〇。接著，加 入上文實例中描述之曱基（R)_環己烯胺基酯（9〇 mg，〇.525 mmol)之二氣甲烷（2 mL)溶液。移除冰浴，並將所得溶液 在RT下攪拌16 h。藉由加入飽和碳酸氫鈉溶液而中止反應 混合物。以二氯甲烷萃取所得混合物。將有機層經由無水 硫酸納乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由使用25%、接著 3 5 %乙酸乙酯-己烧之急驟層析進行純化以產生呈白色固體 狀之醯胺。 向該醯胺酯中間物（41 mg)溶於THF中之溶液中加入丨N LiOH (1 mL)。將所得混合物攪拌16 he藉由加N HC1 (1 mL)而中和反應混合物。以乙酸乙酯萃取所得兩相混合 物。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由反 相HPLC純化殘餘物以提供實例38，其為（R)_對映異構物。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (bs, 1H), H.64 (s,
111810.doc -113· C 1313258 1H), 8.76 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.93 (dt, 1H), 3.2 (t, 2H), 2.9 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.1 (m, 1H), 0.92 (d, 3H); LCMS m/z 397 (M+Na)。 實例39
向3-經基苯甲路（1,2 g，i〇 mmol)溶於無水DCM (50 mL) # 中之溶液中加入咪唑U.02 g，15 mmol)，隨後加入TBSC1 (1·65 g，11 mmol)。在室溫下攪拌該反應1 h後，藉由將其 注入飽和碳酸氫鈉溶液中而中止之。以dcm萃取所得混合 物’且將有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以產生 矽烷基醚醛。 向該醛中間物（2.24 g，9.5 mmol)溶於乙醇（5〇 mL)中之溶 液中加入蝴氩化鈉（0.5 g，14.5 mmol)。在RT下授拌該混合 春 物1 h後，將其濃縮，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並以 水及鹽水洗滌。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮以產生羥基亞甲基中間物。 向5亥醇（2_25 g，9.5 mmol)溶於在氮氣氛下冷卻至之無 水THF (50 mL)中的溶液中加入氫化鈉（〇 57匕14 25 mmol)。15 min 後，加入块代甲炫（〇 89 mL，14 25 mm〇i)。 在室溫下攪拌該混合物丨1!後，以飽和氣化銨溶液中止 之。將所得混合物以乙酸乙醋萃取，以鹽水洗務，經由無 水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將該粗材料溶解於THF (2〇 1118I0.dot 114-
1313258 mL)中並加入TBAF (2 mL)。1 h後，濃縮反應混合物並將 殘餘物藉由使用30%乙酸乙酷己烧之急驟層析進行純化以 產生呈無色油狀之甲酯。 向該酚中間物（0.9 g，6.52 mmol)溶於曱醇（20 mL)中之溶 液中加入Rh/Al2〇3 (50 mg)。將所得混合物在一氫氣球下 攪拌1 8 h。將該混合物經由矽藻土過濾並濃縮以產生呈無 色油狀之所要環己醇。 向該環己醇（870 mg, 6 mmol)溶於冷卻至-78°C之DCM中 的溶液中加入DMSO (0.85 ml, 12 mmol)，隨後加入乙二醯 氯（4.5 mL, 2 Μ溶於DCM中）。10 min後，加入三乙胺（1.67 mL，12 mmol)並將反應混合物緩慢溫至0°C歷經1 h。藉由 將該混合物注入飽和碳酸氫鈉溶液中而中止之。以DCM萃 取所得混合物。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮。將殘餘物藉由使用1 0%乙酸乙酯-己烷之急驟層析進行 純化以產生環己酮中間物。 向氫化納（0.225 g，5.62 mmol，油狀物中之60%分散液） 於無水二噁烷（5 mL)中之懸浮液中加入碳酸二甲酯（1 mL， 11.87 mmo 1)。將所得混合物加熱至85 °C，並經由一加料漏 斗逐滴加入環己酮中間物（400 mg, 2.81 mmol)溶於二β惡烧 (5 mL)中之溶液。在8(TC下攪拌2 h後，將反應混合物冷卻 至室溫並以1 N HC1中止。濃縮所得混合物。以醚萃取殘 餘物。將有機層以鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃 縮。將殘餘物藉由使用30%乙酸乙酯-己烷之急驟層析進行 純化以產生酮酯。 111810.dot -115- 1313258 向該_酯（199 mg，0.994 mmol)溶於曱醇（12 mL)中之溶 液中加入乙酸銨（383 mg，4.97 mmol)。在室溫下攪拌並濃 縮該反應。將殘餘物溶解於Et〇Ac中並以水及鹽水洗滌。 將有機相經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以產生經甲氧 基甲趟取代之環己烯胺基酯。 根據如關於上文實例所述之類似程序，在醯胺形成及水 解後獲得實例39。藉由反相HPLC純化殘餘物以提供實例 39。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)，8.76 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.94 (m, 1), 3.24-3.20 (m, 7H), 3.01- 2.89 (m, 3H), 2.43 (t, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.68 (br d, 1H), 1.14 (m, 1H); LCMS m/z 403 (M- 1)。 實例40
向四氫-4-H-哌喃_4_酮（丨mL, 10.82 mmol)溶於在氮氣氛 下冷卻至-78°C之無水THF (50 mL)中的溶液中加入二異丙 基醯胺鋰（6_5 mL，13.02 mmol, 2.0 Μ 溶液）。20 min後，加 入氰基曱酸曱酯（1.03 mL, 13.03 mmol)。將所得混合物缓 慢溫至-20 C ’並以飽和氣化錢溶液中止。將該兩相混合 物以乙酸乙酯萃取’以鹽水洗滌並經由無水硫酸納乾燥。 將有機層過濾，濃縮並藉由使用30%乙酸乙酯-己烷之急驟 層析進行純化以產生呈無色油狀之酮酯。 111810.doc 116· 1313258 向該酮醋中間物（0.450 g，2.85 mmol)溶於冷卻至〇°c之無 水THF (20 mL)中的溶液中加入氫化鈉（0.171 g，4.27 mmQl 60重量％)。30 min後，加入2_[N，N-雙（三氟甲基磺醯基）胺 基]-5-氯吼淀（1·34 g，3.42 mmol)。在室溫下攪拌該反應混 合物2 h後’以飽和氣化銨溶液中止之。以乙酸乙醋萃取 所得混合物，並將組合有機層以鹽水洗滌，經由無水硫酸 鈉乾燥’過濾並濃縮。將殘餘物藉由使用30%乙酸乙醋_己 烧之急驟層析進行純化以產生呈無色油狀之三氟甲確酸稀 鲁 醇_。 向置於壓力容器中之6-甲氧基-2-萘醛（3.72 g，20.0 mmol)溶於甲苯（40 mL)中的溶液中加入（三苯基亞膦基）乙 酸曱酯（6.7 g，20 mmol)。將所得混合物在i2〇ac下回流18 h。濃縮反應混合物並使用Biotage急驟40 Μ管柱以15%乙 酸乙酯-己烧作為溶離液進行純化以提供庚烯酸酯。 向該庚稀酸酯（4.64 g，19.14 mmol)溶於1:1二氣甲烧-曱 ^ 醇（100 mL)中之溶液中加入Pd/C。將所得混合物在一 h2氣 球下攪拌18 h。將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮以產 生呈白色固體狀之曱氧基酯。 向該甲醚中間物（3.0 g, 12.3 mmol)溶於冷卻至〇。(：之 DCM (80 mL)中的溶液中加入BBr3 (61.5 mL，1.0 Μ溶於 DCM中）。30 min後’以甲酵（50 mL)、隨後以冷水中土該 混合物。濃縮所得混合物，並將殘餘物以水稀釋並以二氣 曱烷萃取。將有機層經由無水Na2s〇4乾燥，過濾並濃縮。 該萘酚酯在下一步驟中使用時無需任何進一步純化。
Hl810.dot -117· 1313258 向置於一壓力管内之該酯中間物（3〇 g，12.3 mm〇1)溶於 1，4-二《惡烷（5 0 mL)中的溶液中加入濃ΝΗβΗ溶液。將所得 混合物在RT下攪拌18 h。濃縮反應混合物並將殘餘物懸浮 於乙酸乙醋中，以水洗滌，經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並 濃縮。將殘餘物藉由使用5〇%乙酸乙酯-己烷、接著使用 100。/。乙酸乙酯作為溶離液之急驟層析進行純化以產生呈 灰白色固體狀之萘酚第一羧醯胺。 向二氟曱績酸稀醇醋中間物（1〇〇 mg, 0.344 mmol)溶於無 • 水二°惡烧（3 mL)中之溶液中加入該第一羧醯胺中間物（61 mg，0.287 mmol)、XANTPHOS (40 mg，0.068 mmol)、碳酸 鉋（157 mg, 0.481 mmol)及 Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol)。 藉由A鼓泡將所得混合物脫氣2 min。在N2氣氛下，將反 應混合物在5 0 °C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫，並 經由矽藻土過濾。使濾液濃縮並藉由使用40〇/〇乙酸乙酯-己 烷之急驟層析進行純化以產生醯胺產物。 向該酯次末中間物（44 mg)溶於THF (2 mL)中之溶液中加 鲁 入1 N NaOH (1 mL)，隨後加入MeOH (1 mL)。將所得混合 物在23°C下攪拌5 h。藉由加入1 N HC1 (1 mL)而中止反應 混合物。濃縮所得混合物，並以乙酸乙酯萃取殘餘物。將 組合有機層以鹽水洗滌’經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮。藉由反相HPLC (Gilson)純化殘餘物以提供實例4〇。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H)，7.56 (m, 2H)，7.28 (d，1H)，7.05 (m，2H)，4.16 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.86 (bt, 2H), 2.65 (t, 111810.dot •118-
1313258 2H); LCMS m/z 342 (M+l) 〇 實例41
I 在0°C下，將雙（三甲基矽烷）胺基鋰（溶於THF中之35 mL 〇_5 Μ溶液’ 17·5 mmol)加入溶於曱笨（75 mL)中之丙基三 苯基溴化鱗（7.1 g，18.5 mmol)中。將該溶液攪拌15 min， 並加入溶於甲苯（5〇 mL)中之酮（2.1 g，12.3 mmol)。將該溶 液在0°C下攪拌1 h ’且接著在1〇〇。〇下加熱隔夜。移除溶 劑’並藉由使用0至1 〇〇/。乙酸乙酯/己烧之急驟層析 (Biotage，Horizon)純化產物。將該產物溶解於甲醇（15〇 mL)中並在虱氣氣氛下在坡叙木炭（5%，1 g)上授拌隔夜。 # 經由矽藻土過濾該溶液並移除溶劑。將產物溶解於 THF/MeOH/3N HC1 (50 mL/20 mL/10 mL)中歷經36 h。以 飽和碳酸氫鈉中和混合物並移除溶劑。以乙酸乙酯洗蘇該 溶液，並將所得有機層以鹽水洗滌並經由Na2S04乾燥。藉 由使用0至20%乙酸乙酯/己烷之急驟層析（Bi〇tage， Horizon)純化產物。 向該酮（796 mg, 5.2 mmol)溶於在N2氣氛下冷卻至_78°c 之無水THF(25 mL)中的溶液中加入LiHMDS(6.2 mL，6.2 111810.doc - -119- w 1313258 mmol, 1.0 Μ溶於THF中）。30 min後，加入氰基甲酸甲酉旨 (0.53 8 mL, 6.7 mmol)，並使反應混合物歷經若干小時溫至 〇°C。將該混合物以1 N HC1中止並以EtOAc (2X)萃取。將 有機層以鹽水洗滌並經由Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃 縮。該材料在下一步驟中使用時無需任何進一步純化。 向該酮酯（1095 mg, 5.2 mmol)溶於無水THF (50 mL)中之 溶液中加入NaH (309 mg, 7.7 mmol，60%)。15 min後，加 入2-[N，N-雙（三氟甲基磺醯基）胺基]-5-氯吼啶（2.02 g，5.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 8 h且接著以水中 止。以EtOAc (2X)萃取所得混合物。將有機層以鹽水洗 滌，經由Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮。將該粗材料 藉由急驟層析（Biotage，Horizon) (0% EtOAc/ 己烧至 20% EtOAc/己烧）進行純化以產生所要產物。 向三敗甲續酸乙稀酯（200 mg, 0.5 8 mmol)溶於無水二°惡 烧（11 mL)中之溶液中加入酿胺（15 mg，0.07 mmol)、 XANTPHOS (32 mg，0.05 mmol)、碳酸鉋（22 mg，0.17 mmol)及 Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol)。藉由使氣態 N2鼓泡 將所得混合物脫氣2 min。在N2氣氛下，將該混合物在 60°C下加熱18 h。將反應混合物冷卻至室溫，並經由矽藻 土過濾。在真空中濃縮濾液，並將殘餘物藉由反相HPLC (Gilson)進行純化以產生所要產物。 向甲酯溶於二噁烷（3 mL)中之溶液中加入MeOH (1 mL) 及1 N LiOH (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 8 h，且 接著藉由加入1 N HC1而將其中和為pH=7，並藉由反相 111810.dot -120- 1313258 HPLC (Gilson)進行純化以提供實例4i。NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.65-2.63 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.65-1.62(m, 1H), 1.51-1.15(m, 4H), 0.901 (d, 3H), 0.86 (t, 3H); LCMS m/z 396 (M+l)。 生物檢定 本發明之化合物關於菸鹼酸受體親和力及功能之活性可 φ 使用下列檢定進行評估： 311_終驗酸結合檢定： 1.膜：將膜製劑儲存於下列各物中之液氮中： 20 mM HEPES, pH 7.4 〇·1 mM EDTA。 將受體膜快速解凍並置於冰上。藉由劇烈地上下吸移使 其再懸浮，集中所有的管，並使其良好混合。使用15 μ§/ 孔之清潔人類製劑、10 pg/孔之清潔小鼠製劑、3〇 μ /丨 之不潔製劑。 la.(人類）：稀釋於結合緩衝液中。 U·(人類+4%血清）：加入5.7%之1〇〇%人類血清原料（儲 存於-20 C下）以達到最終濃度4%。稀釋於結合緩 液中。 1 c.(小鼠）：稀釋於結合緩衝液中。 2·洗務緩衝液及稀釋緩衝液：製備1G公相冰冷結合緩衝 液： H18l〇.d〇c • 121 - 1313258 20 mM HEPES，pH 7_4 ; 1 mM MgCl2 ; 0.01% CHAPS(w/v)； 使用分子級或ddH20水。 3. [5,6-3H】-菸鹼酸： American Radiolabeled Chemicals, Inc.(目錄號 ART-689)。原料為約 50 Ci/mmol，1 mCi/ml, 1 ml總量溶於乙醇中+ 20 μΜ 製備包含7.5% EtOH及0.25 μΜ示蹤劑之中間物3Η-菸鹼 酸工作溶液。在每一孔中，將40 pL此溶液稀釋為200 pL 總量今最終1.5% EtOH，50 nM示蹤劑。 4. 未標記菸鹼酸： 製備100 mM、10 mM及80 μΜ原料；儲存於-20°c下。稀 釋於DMSO中。 5·製備培養盤： 1) 將等分試樣手動放入培養盤中。雙重複測試所有化合 物。在每一實驗中必需包括10 mM未標記菸鹼酸作為 樣本化合物。 2) 沿該培養盤將10 mM化合物稀釋為1:5稀釋液（8 μ1:40 μΐ)。 3) 向中間盤的所有孔中加入195 pL結合缓衝液以生成工 作溶液（250 μΜ今0)。每一藥物盤均具有一中間盤。 4) 將5 pL自藥物盤轉移至中間盤。混和4-5次。 6.程序： 1)向每一孔中加入140 μ]：適當稀釋的19CD膜。每一藥物 111810.dot -122- 1313258 人類+血清培養 盤具有三個培養盤：一人類培養盤’一 盤，一小鼠培養盤。 2) 加入來自適當中間盤之2〇叫化合物。 3) 向所有孔中加入40 pL 0.25 μΜ 3Η-菸鹼酸。 4) 將培養盤密封，以鋁箔覆蓋，並在rt下震盪3_4小時， 速度為2’滴定盤震盪器。 5) 過濾並以8x200 i^L冰冷結合緩衝液洗滌。確信在最後 培養盤之後以>1公升的水沖洗裝置。 • 6)在爐罩中風乾隔夜（支撐盤向上，使得空氣可流過）。 7) 將該培養盤的背面密封。 8) 向每一孔中加入40 pL Microscint-20。 9) 以密封器將頂部密封。 10) 以Packard Topcount閃燦計數器計數。 11) 將>料上載至§t鼻程式，且亦在prisin内續出原始計 數’測定所產生的圖及認可的1匚5()值。 本發明之化合物在3H-於驗酸競爭結合檢定中一般具有 ® 在1 nM至約25 μΜ範圍内之IC5。。 35S-GTPyS結合檢定： 將由穩定表現菸鹼酸受體或载體對照組（7 μβ/檢定）之中 國倉鼠卵巢（CHO)-Kl細胞製備之膜稀釋於WaUae Scintistrip培養盤中的檢定緩衝液（1〇〇 mM HEpES、i㈧
mM NaCl及 10 mM MgCl2，pH 7.4)中 並在添加35S-GTPyS
。為避 111810.dot -123 - 1313258 免潛在化合物沉澱，首先在100% DMSO中製備所有化合 物且接著以檢定緩衝液稀釋，此導致檢定中之最終DMSO 濃度為3%。使結合繼續進行1小時，然後在室溫下以4000 rpm離心該等培養盤1 5分鐘，且隨後以一 TopCount閃燦計 數器計數。在GraphPad Prism内執行結合曲線之非線性回 歸分析。 膜製備 材料： • CHO-K1細胞培養基··具有10% FBS、2 mM L-麩胺醯
胺、1 mM丙酮酸鈉及400 pg/ml G418之F-12康道南氏經改 良細胞培養基（Kaighn's Modified Cell Culture Medium) 膜刮擦緩衝液： 20 mM HEPES
10 mM EDTA, pH 7.4 膜洗滌緩衝液： 20 mM HEPES 0.1 mM EDTA, pH 7.4 蛋白酶抑制劑混合液：P-8340(Sigma，St· Louis, MO) 籲程序： (在製備過程中保持所有物質在冰上；緩衝液及細胞培 養盤） •將細胞培養基自15 cm2培養盤中抽出，以5 mL冷PBS沖 洗且進行抽吸。 •加入5 ml膜刮擦緩衝液且刮擦細胞。將刮擦物轉移至50 mL離心管中。加入5 0 pL蛋白酶抑制劑混合液。 •在4°C下以20,000 rpm旋轉17分鐘。 -124 - nmo.dot 1313258 •抽出上清液並將離心塊再懸浮於30 mL膜洗滌緩衝液 中。加入5 0 μΐ；蛋白酶抑制劑混合液。 •在4°C下以20,000 rpm旋轉17分鐘。 •自膜離心塊中抽出上清液。該離心塊可在-80°C下經冷 凍以用於稍後使用，或者其可立即使用。 檢定 材料· 鳥苷5'-二磷酸鈉鹽（00?，81层11^-入1心1(；11，目錄號87127) 鳥苷5'-[y35S]硫代三磷酸鹽、三乙基銨鹽（[35S]GTPyS， Amersham Biosciences，目錄號 SJ1320，約 1 000 Ci/mmol) 96孔閃燦培養盤（Scintiplate)(Perkin-Elmer #1450-501) 結合缓衝液： 20 mM HEPES，pH 7.4 100 mM NaCl 10 mM MgCh GDP緩衝液： 結合緩衝液加GDP，介於0.4至40 μΜ範圍 内，在檢定之前新鮮製備。 程序： (總檢定體積=10 0 pg/孔） 具有或不具有化合物之25 μί GDP(最終GDP 10 μΜ-因此 使用40 μΜ原料） 結合緩衝液中之50 pL膜（0.4 mg蛋白/mL) 結合緩衝液中之25 [35S]GTPyS。此物質係藉由將5 μΐ [35S]GTPYS原料加入10 mL結合緩衝液中而製備（該緩衝液 不含GDP)。 111810.dot •125·
1313258 •將待篩分之化合物培養盤解凍（具有以@2 mM溶於100% DMSO中之5 μί化合物的子培養盤） •將2 mM化合物用245 pL GDP緩衝液以1:50稀釋至以40 μΜ溶於2% DMSO中。（注意：GDP在GDP緩衝液中之濃 度視受體而定且應優化以獲得最大訊雜比；40 μΜ)。 •將冷凍膜離心塊在冰上解凍。（注意：此時其為真正的 膜，細胞在膜製備步驟中在不含任何鹽之低滲緩衝液中 破裂，且大部分細胞蛋白被洗掉）。 •使用 POLYTRON ΡΤ3100(探針 PT-DA 3007/2，設定為 7000 rpm)將膜快速均質化（數秒鐘-不使膜變暖，因此在 均質化發生之間保持在冰上）直至呈懸浮狀態。藉由布 萊德福（Bradford)檢定來測定膜蛋白濃度。將膜稀釋於 結合緩衝液中，達到0.40 mg/ml之蛋白濃度。（注意：最 終檢定濃度為20 pg/孔）。 •向閃爍培養盤每孔中加入25 pL溶於GDP缓衝液中之化 合物。 •向閃爍培養盤每孔中加入50 pL膜。 •在室溫下預培養5-1 0分鐘。（由於化合物可能對光敏 感，以箔覆蓋培養盤）。 •加入25 pL經稀釋之[35S]GTPyS。在室溫下，在震盪器 (Lab-Line模型號1314，震盪設定為4)上培養60分鐘。由 於有些化合物可能對光敏感，以箔覆蓋該等培養盤。 •藉由在22°C下以2500 rpm旋轉以盤蓋密封之培養盤20分 鐘而終止檢定。 111810.doc -126- 1313258 •在TopCountNXT閃爍計數器上讀取_35S協定。 本發明之化合物在功能性活體外GTPyS結合檢定中一般 具有在約小於1 μΜ至高達約10〇 圍内之ec50。 經由雷射都蔔勒（Laser Doppler)變得潮紅 使用10 mg/ml/kg戊巴比妥鈉來麻醉雄性匸5 7B 16小鼠（約 25 g)。在投用拮抗劑時，將其與戊巴比妥麻醉一同注射。 10分鐘後，將該動物置於雷射下並將耳朵向後折疊以暴露 腹侧。將雷射安置於耳朵中央並聚焦於8.4_9.〇 V之強度 (一般在耳上約4.5 cm)。資料獲得起始於一具有中等解析 度之15X15影像格式，自動間隔，60個影像及20 sec時間延 遲。在第10個影像後，、經由注射至腹膜空間内來投用測試 化σ物將衫像1 -1 〇視為動物的基線，且將資料標準化為 基線平均強度之平均值。 材料及方法 _Laser Doppler pirimed pimII ; (Sigma)； ^^(Abb〇ulabs)〇 本文引用之所有專利、專利申請案及公開案之全文均以 引j之方式倂人本文中。儘管本文對特定較佳實施例進行 羊細描述’亦可將多個替代實施例視為屬於本發明之範 111810.doc -127-

Claims (1)

  1. D 131辦123164號專利申請案 '' 中文申請專利範圍替換本(97年12月） 二十、申請專利範圍： 1 一種由式I表示之化合物：
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    X表示CH2或〇 ; a及b各為整數i、2或3 ’使得咖之和為2、3或乜 環A表示6-10員芳基、5-13員雜芳基或部分芳族雜環 基，該雜芳基及該部分芳族雜環基包含至少一個選自 〇、S、S(O)、S(0)AN之雜原子，且視情況包含】個選 自〇及s之其他雜原子，且視情況包含u個額外N原子， 存在最多達5個雜原子； R2及R3各自獨立為Η、C〗-3烷基、鹵基Cl 3烷基、〇c 烷基、鹵基Cw烷氧基、oh或F; η表示1至5之整數； 各R4為Η或獨立選自鹵基及r6 ; Η R5表示-C02H或一^Ύ ; VN 且各R1為Η或獨立選自由以下各基組成之群： a)鹵基、OH、C02H、CN、NH2、S(0)〇-2Re、 C(0)Re、〇C(0)Re& C02Re，其中 先前所定義； 111810-971218.doc 1313258 _ b) C 1-6烧基及OC 1-6烧基’該C 1-6烧基及該〇C 1-6烧基之 烷基部分視情況經1 -3個基團取代，其中1 -3個為鹵基且 其中1-2個係選自：OH、C02H、CC^Cw烷基、CC^Cw 鹵代烧基、OCC^C^烧基、NH2、NHC^-4烧基、NCCu；^ 基）2、Hetcy 及 CN ; C) NHCi.4烧基及N(Ci_4烧基）2 ’其烧基部分視情況如 上文（b)所述經取代； φ d) C(0)NH2、C^CONHCm 烷基、¢:(0)1^((^.4 烷基）2、 C(0)Hetcy、CCCONHOC^ 烷基及 CXCONCCu 烷基 XOCm 烷基），其烷基部分視情況如上文（b)所述經取代； e) NR’CCCOR"、NR'S02R"、NR'C02Rn及NR'C(0)NR'’R，"， 其中： R'表示H、Ci_3烧基或鹵基Ci_3烧基， R"表示：（a)視情況經1·4個基團取代之Cw烷基，其中 鲁 0-4個為鹵基’且其中0-1個係選自由以下各基組成之 群：OCu 烧基、OH、C02H、CC^C";^ 基、COfM 鹵 代烷基、NH2、NHC〗-4烷基、NiCM烷基）2、CN、 Hetcy、芳基及HAR， 該Hetcy、該芳基及該HAR視情況進一步經1 _3個_ 基、Cm烷基、Cw烷氧基、豳基（^_4烧基或齒基(^_4烧 氧基取代；或 111810-971218.doc -2- 1313258 (b) Hetcy芳基或HAR，其各自視情況經選自由 以下各基組成之群之丨_3員取代：鹵基、Cl*烷基、Cw 烷氧基、齒基C,·4烷基及鹵基Cl4烷氧基； 且R"，表示Η或R"; f)苯基或5-6員雜芳基或Hetcy基團，其連接於任何可 用環原子上且各自視情況經1 _3個基團取代，其中1 個 選自齒基、Cw烷基及鹵基Cl_3烷基，且其中丨_2個係選 自〇C〗_3烧基及鹵基oCu烧基’且其中〇_ι個係選自由以 下各基組成之群： i) OH ; C02H ; CN ; NH2 ;及 S(O)0-2Re，其中 上所述； iQNHCi·4烧基及Νβ!·4烧基）2，其烧基部分視情況 經1-3個基團取代，其中1-3個為鹵基且其中丨_2個係選 自：OH、C02H、COsC"烷基、（：02(^.4 鹵代烷基、 NH2、NHCi.4 烷基、NCCm 烷基）2 及 CN ; iii) C(0)NH2、C^C^NHCw烷基、qCOlSKCw烷 基）2、qCONHOCw 烷基及 CCCOl^Cw 烷基 XOCw 烷 基），其烷基部分視情況如上文（b)所述經取代；及 iv) NR'C(0)R" ' NR'S02R" ' NR'C02R"^L ΝΚ^^ΝΠ"，其中R1、R，'及R’"如上所述。 2.如請求項1之化合物，其中最多達4個R2及R3部分係選自 111810-971218.doc 1313258 由以下各基組成之群：c〗·3烷基、齒基Ci_3烷基、〇Ci.3 烷基、鹵基C1 _3烷氧基、OH及F，且任何剩餘R2及R3部 分表示Η。 3·如請求項1之化合物，其中環人為苯基或萘基、5_6員單 環雜^'基或9-13員二環或三環雜芳基。
    4.如請求項3之化合物，其中環Α係選自由以下各基組成之 群·苯基；萘基；HAR，其表示選自由以下各基組成之 群之一員：吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡 啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑 基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶 基、嗒嗪基、吼嗪基、苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、笨幷 咪唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷ιί比唑基、笨幷 三嗤基、Μ幷（2,3_b)_基、苯幷„㈣基、四氣嗜琳 基（tetrahydrohydroquinolinyl)、四氫異啥琳某、 基、異喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、啥嘆琳基、 啉基、嗉啶基、喋啶基、2,3-二氫咹咕赴^ 氧夫味幷（2,3-b)n比 基、吲哚啉基、二氫苯幷呋喃基、二氫苯幷噻吩基、 氫苯幷噁唑基，或表示選自由以下各基組 一 从 < 辟之一 員： 111810-971218.doc -4- 1313258
    =為單鍵或曼鍵 >C * CH 或 N R = Η 或CH3 ' I ο 5.如請求項4之化合物，其中環Α係選自由以下各基組成之 群：苯基；萘基；及 HAR ’其係選自由以下各基組成之群之一員：異嗯嗤 基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、噻 吩基、苯幷噻唑基，且係選自由以下各基組成之群之一 員： 111810-97I218.doc 1313258
    =為單键或雙鍵 Χ· = 〇Η^Ν R=H^CH3 6.如請求項1之化合物，其中各尺1為1_1或選自由以下各基組 成之群： ' a) _ 基、OH、CN、NH2& S(0)〇_2Re，其中 y 為視情 況經1 -3個_基取代之甲基或苯基； b) C〗_3烷基及OCm烷基，其各自視情況經丨_3個基團 取代’其中1-3個為函基且其中1_2個係選自：〇H、 NH2、NHC,—4 烷基及 CN ; c) NR’S02RM及 NR’C(0)NR"R"，，其中： R'表示Η、Cu烷基或_基匕^烷基， R"表示：（a)視情況經1_4個基團取代之Ck8烧基，其中 0-4個為鹵基，且其中〇_ι個係選自由以下各基組成之 群：OCw烧基、OH、C02H、CC^Cw烧基、c〇2Ci 4函 111810-971218.doc 1313258 代烷基、OCOWw烷基、NH2、NHCw烷基、N(C,_4烷 基）2、CN、Hetcy、芳基及 HAR， 該Hetcy、該芳基及該HAR視情況進一步經1 -3個選自 以下各基之基團取代：齒基、Cw烷基、Cl_4烷氧基、鹵 基匕·4烧基及齒基匸^烧氧基； (b)Hetcy、芳基或HAR’該芳基及該HAR視情況經1_3 個選自以下各基之基團取代：鹵基、Cm烷基、Ci.4烷氧 # 基、_基〇1_4烷基及ll基心·〗烷氧基； 且R…表示Η或R";及 d)苯基或5-6員雜芳基或雜環基，其連接於任何可用 點上且視情況經1-3個基團取代，其中1_3個為鹵基、Ci_ 烷基或鹵基Cw烷基，其中N2個為0Ci3烷基或函基 烷基’且其中1個係選自由以下各基組成之群： i) OH ; C02H ; CN ; NH2 ;及 S(O)0.2Re，其中 Re如 • 上所述； 11) NHC〗-4烷基，其烷基部分視情況經卜3個基團取 代，其中1-3個為鹵基且其*Η||係選自：〇H、c〇2H、 cc^Cw烷基、coaw鹵代烷基、Nh2、NHCi 4烷基、 N(Cm烷基）2及CN ; iii) c(〇)nh2、c(0)NHCi 4烷基及c(〇)N(Ci *烷 基）2，其烷基部分視情況如上文（b)所述經取代；及 111810-971218.doc 1313258 iv) NR’C(0)R’| 及 NR’S〇2R"，其中&，及 Rn如上所 述。 7_如請求項6之化合物，其中各Rl為H或選自由以下各基組 成之群： a) 鹵基、OH、CN及 NH2 ; b) C!_3烷基及〇Cl·3烷基，其各自視情況經卜3個基團 取代，其中1-3個為鹵基且其中丨_2個係選自：〇h、 NH2、NHCw 烷基及 CN ; c) 苯基或5-6員雜芳基或雜環基，其連接於任何可用 點上且視情況經1_3個基團取代，其中1-3個為鹵基、q 3 烷基或鹵基Cw烷基，其中卜2個為oc〗_3烷基或鹵基〇c^ 烷基，且其中1個係選自由以下各基組成之群： i) OH、CN及 NH2。 8.如請求項丨之化合物，其中&及1)為丨或2，使得&與1?之和為 2 或 3 〇 (、、 9·如請求項1之化合物，其中R2及R3獨立為Η、C,.3烷基、 ΟΗ或_基cN3烷基。 10. 如請求項9之化合物，其中尺2及尺3獨立為H、CM烷基或 函基Cl-3烷基。 11. 如請求項10之化合物，其中尺2及尺3獨立為曱基。 12. 如请求項1之化合物，其中η表示2至4之整數。 13. 如請求項12之化合物，其中η為2。 如吻求項1之化合物，其中各r4為Η或獨立選自由以下各 基組成之群：鹵基、視情況經Id個鹵基或〇_丨個〇 ^ 1 3 II1810-971218.doc 1313258 基取代之Cl3烷基。 15. 如請求項14之化合物，其中各尺4為η或獨立選自鹵基或 視情況經1-3個函基取代之Cu烷基。 16. 如請求項1之化合物，其中R5表示-C02H。 17. 如請求項1之化合物，其中： 環A為苯基或萘基、5-6員單環雜芳基或9-13員二環或 三環雜芳基； 各R1為Η或選自由以下各基組成之群： a) 鹵基、OH、CN、ΝΗ2及S(0)〇-2Re，其中Re為視情 況經1-3個i基取代之曱基或苯基； b) 烷基及0C!-3烷基’其各自視情況經1_3個基團 取代，其中1_3個為鹵基且其中i_2個係選自：〇H、 NH2、NHCm 烷基及 CN ; c) NR’S02R"及 NR'C(0)NR"R'"，其中： R1表示Η、（31-3烧基或崮基(1；1_3烧基， R”表示：（a)視情況經1-4個基團取代之（^-8烷基，其中 0-4個為鹵基，且其中〇-1個係選自由以下各基組成之 群：OCw烷基、OH、C02H、COAw烷基、CC^Cw 鹵 代烷基、OCO/m烷基、NH2、NHCu烷基、Νγυ烷 基）2、CN、Hetcy、芳基及 HAR， 該Hetcy、該芳基及該HAR視情況進一步經1-3個鹵 基、C!·4烷基、Cw烧氧基、鹵基Cw烷基及鹵基Cw烷 氧基取代； (b) Hetcy、芳基或HAR，該芳基及該HAR視情況 111810-971218.doc 1313258 進一步經1-3個鹵基、η ^ Ll-4烷基、Cw烷氧基、_基匕彳烷 基及鹵基Ci-4烷氧基取代； & 且R…表示Η或R，，；及 d)苯基或5-6員雜芳基或雜環基，其連接於任何可用 點上且視情況經1-3個基團取代，其中u個為_基、h 烷基或函基Cw烧基，其中1-2個為〇Ci3貌基或齒基〇c" 烷基，且其中1個係選自由以下各基組成之群： Ο 〇H ; C〇2H ; CN ;題2 ; S(0)〇.2Re，其中 Re 如上 零 所述； 11) NHC!-4烷基，其烷基部分視情況經i_3個基團取 代，其中1-3個為鹵基且其中1個係選自：〇H、c〇2h、 C〇2〇i.4烧基、CC^Cw鹵代烧基、NH2、NHCi 4炫基、 NCCm烷基）2及CN ; ill) C(0)NH2、C^CONHCw 烷基、c(〇)N(Cl 4 烷 基）2，其烷基部分視情況如上文（b)所述經取代；及 鲁 iv) NR’C(0)R'·及 NR，S02R，，，其中 R，及 R，，如上所 述； a及b為1或2，使得a與b之和為2或3 ; X表示〇或CH2 ; R及R獨立為H、OH、Ci_3烧基或齒基匚“院基； η表示2 ; R4為Η或獨立選自由以下各基組成之群：鹵基、視情 況經1-3個鹵基或0-1個〇Cl_3烷基取代之Cl_3烧基；且 R5表示-C02H。 111810-971218.doc •10- 1313258 1 8.如請求項1之化合物，其中： 環A係選自由以下各基組成之群： σ' or' 如
    各R1獨立為Η、CH3、苯基、4-羥基-苯基、OH、2-羥 基-苯基、3-輕基-苯基、3 -胺基-苯基、2，3 -二氯-苯幷°夫 喃-6-基、2-氯-4-羥基-苯基、1H-吡唑-4-基、5-羥基-吡 啶-2-基、4-羥基-吡唑-1-基、1H-[1，2,3]三唑-4-基或5-亂-D比。定-2 -基， a及b為1或2，使得a與b之和為2或3 ; X表示CH2 ; R2及R3各自獨立為Η、OH或CH3 ; η表示2 ; R4為 Η、CH3、CH2CH3、CF3 或 CH2OCH3 ;且 R5表示-C02H。 19.如請求項1之化合物，其選自下表：
    111810-971218.doc • 11 · 1313258
    111810-971218.doc -12- 1313258
    111810-971218.doc -13- 13l3258 20.
    21.22.23. 或其醫藥學上可接受之鹽。 常、 療不存在實質潮紅之動脈粥樣硬化、血脂異 包八 病代謝症候群或相關病症之醫藥組合物，其 :求項1之化合物組合醫藥學上可接受之載劑。 脈粥I:求項1之化合物之用途’其用於製造用於治療動 脈粥樣硬化之藥劑。 一種如請求項1之化合物之用途 脂異常之藥劑。 —種如請求項1之化合物之用途 尿病之藥劑。 其用於製造用於治療血 其用於製造用於治療糖 ^4.— 如知求項1之化合物之用途 謝症候群之藥劑。 25. -種如請求項i之化合物及DP受體括抗劑之用途，盆用 2造用於治療不存在實質潮紅之動脈粥樣硬化、血脂 、吊、糖尿病、代謝症候群或相關病症之藥劑。 26. 如明求項25之用途，其中該Dp與柄杜> 土 此 八甲㈣又體拮抗劑係選自由化合 物A至AJ組成之群： 其用於製造用於治療代
    111810-971218.doc -14- 1313258
    111810-971218.doc 15- 1313258
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