MX2008000113A - Agonistas del receptor de niacina, composiciones que contienen tales compuestos y procedimientos para tratamiento. - Google Patents

Agonistas del receptor de niacina, composiciones que contienen tales compuestos y procedimientos para tratamiento.

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Subharekha Raghavan
Steven L Colletti
Fa-Xiang Ding
James R Tata
Ashley Rouse Lins
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Weichun Chen
Darby Rye Schmidt
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Abstract

La presente invencion abarca compuestos de Formula I: (Ver formula I) asi como sales e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, que son utiles para tratar aterosclerosis, dislipidemias, y similares; tambien se incluyen composiciones farmaceuticas y procedimientos de uso.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE NIACINA. COMPOSICIONES QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA TRATAMIENTO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos cicloalqueno, a sus derivados, a composiciones que contienen tales compuestos y a procedimientos para el tratamiento o prevención en un mamífero con respecto a dislipidemias. La dislipidemia es una afección en la que el nivel de lípidos en suero es anormal. Los niveles elevados de colesterol y los niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL) son factores de riesgo independientes para la aterosclerosis asociado con un riesgo más alto de lo normal de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular. Los factores que se sabe que afectan al nivel de colesterol en suero incluyen predisposición genética, dieta, peso corporal, grado de actividad física, edad y sexo. Aunque el colesterol en cantidades normales es un bloque de construcción vital para membranas celulares y moléculas orgánicas esenciales tales como esteroides y ácidos biliares, se sabe que el colesterol en exceso contribuye a enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, el colesterol, aunque está relacionado con células espumosas, es un componente primordial de la placa que recoge arterias coronarias, dando lugar a la enfermedad cardiovascular denominada aterosclerosis.
Las terapias tradicionales para reducir el nivel de colesterol incluyen medicaciones tales como estatinas (que reducen la producción de colesterol por parte del cuerpo). Más recientemente, el valor de la nutrición y de los suplementos nutricionales en la reducción del nivel de colesterol en sangre ha recibido una atención significativa. Por ejemplo, han recibido una atención significativa y fondos de investigación compuestos dietéticos tales como fibra soluble, vitamina E, soja, ajo, ácidos grasos omega-3, y niacina. La niacina o ácido nicotínico (ácido piridin-3-carboxílico) es un fármaco que reduce los eventos coronarios en ensayos clínicos. Se conoce comúnmente por su efecto en el aumento de los niveles en suero de lipoproteínas de alta densidad (HDL). De forma significativa, la niacina también tienen un efecto beneficioso en otros perfiles lipidíeos. Específicamente, reduce el nivel de lipoproteínas de baja densidad (LDL), el nivel de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y el nivel de triglicéridos (TG). Sin embargo, el uso clínico del ácido nicotínico está limitado por varios efectos secundarios adversos incluyendo vasodilatación cutánea, denominada algunas veces sofoco. A pesar de la atención centrada en medios tradicionales y alternativos para controlar el nivel de colesterol en suero, el nivel de triglicéridos en suero, similares, una parte significativa de la población tiene niveles de colesterol total superiores a aproximadamente 200 mg/dl, y de esta forma son candidatos a la terapia para dislipidemia. De esta forma, en la técnica se siguen necesitando compuestos, composiciones y procedimientos alternativos para reducir el nivel de colesterol total, el nivel de triglicéridos en suero, y similares y para aumentar el nivel de HDL. La presente invención se refiere a compuestos que se ha descubierto que tienen efectos en la modificación de los niveles lipidióos en suero. De esta forma, la invención proporciona composiciones para reducir las concentraciones de colesterol total y triglicéridos y para aumentar el nivel de HDL, de acuerdo con los procedimientos descritos. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un agonista del receptor del ácido nicotínico que pueda usarse para tratar dislipidemias, aterosclerosis, diabetes, síndrome metabólico y afecciones relacionadas al tiempo que minimizar los efectos adversos que se asocian con el tratamiento con niacina. Otro objeto más es proporcionar una composición farmacéutica para uso oral. Estos y otros objetos serán evidentes a partir de la descripción proporcionada en este documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describe un compuesto representado por la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo donde: X representa CH2, O, S, S(O), SO2 o NH, de tal forma que cuando X representa NH, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R6, C(O)R6, o SO2R6, donde: R6 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 0-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C-|.3l OH, NH2, NH-alquilo C-?-3, N(aIquilo C?-3)2, CN. Hetci. Arilo y HAR, estando dicho Arilo y HAR opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: grupos OH, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C?-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada uno de a y b es el número entero 1, 2 ó 3, de tal forma que la suma de a y b es 2, 3 ó 4; el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros, un heteroarilo de 5-13 miembros o un grupo heterocíclico parcialmente aromático, conteniendo dicho heteroarilo y dicho grupo heterocíclico parcialmente aromático al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y N, y conteniendo opcionalmente 1 heteroátomo diferente seleccionado entre O y S, y conteniendo opcionalmente 1-3 átomos N adicionales, estando presentes hasta 5 heteroátomos; cada R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C-?-3, O-alquilo C1-3, haloalcoxi C-1-3, OH o F; n representa un número entero de 1 a 5; cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo y R6; R5 representa -CO2H, o -C(O)NHSO2Re donde Re representa alquilo C-1-4 o fenilo, estando dicho alquilo C1-4 y dicho fenilo opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre halo y alquilo ^-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C1-3, haloalquilo C1.3, haloalcoxi C1.3, OH, NH2 y NHalquilo C1-3; y cada R1 es H o se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0-2Re, C(O)Re, OC(0)Re y CO2Re . donde Re es como se ha definido anteriormente; b) alquilo C-?-6 y O-alquilo C-?-6, estando dicho alquilo C?-6 y dicha porción alquilo del O-alquilo C?-6 opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, C?2alquilo C-M, CO2haloalquilo C1-4, OCO2alquilo C?-4, NH2) NH-alquilo C- , N(alquilo C^)2, Hetci y CN; c) NH-alquilo C1-4 y N(alquilo C-?- )2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); d) C(O)NH2, C(O)NH-alquilo CM, C(0)N(alquilo C^)2, C(O)Hetci, C(O)NHO-alquilo C^ y C(O)N(alquilo C^XO-alquilo C-M), cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); e) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R'" donde: R' representa H, alquilo C1.3 o haloalquilo C-1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C^, OH, CO2H, CO2alquilo C-1-4, CO2haloa.qu.lo C1-4, NH2> NH-alquilo C-,-4, N(alquilo 01-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando dichos grupos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 grupos halo, alquilo C- , alcoxi C1-4. haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; (b) Hetci, Arilo o HAR, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados entre el grupo constituido por: grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi d-4, haloalquilo C-1-4 y haloalcoxi C1-4; y R"' que representa H o R"; f) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo Hetci unido en cualquier átomo disponible del anillo y estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre grupos halo, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre grupos O-alquilo C1-3 y halo-O-alquilo C1-3, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: i) OH; CO2H; CN; NH2 y S(O)0-2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NH-alquilo C1-4 y N(alquilo C-?-4)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C-1-4, CO2haloalquilo C-M. NH2, NH-alquilo C-M, N(alquilo C1-4) 2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C-M, C(O)N(alquilo C . )Z, C(0)NHO-alquilo C-1-4 y C(0)N(alquilo C?-4)(0-alquilo C1-4), cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en b); y iv) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R'" donde R', R" y R'" son como se ha descrito anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se describe en este documento con detalle usando los términos que se definen a continuación a menos que se especifique otra cosa. El término "alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alq", tales como alcoxi, alcanoílo y similares, significa cadenas de carbonos que pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas, o combinaciones de las mismas, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Si no es especifica el número, se refiere a 1-6 átomos de carbono para grupos alquilo lineales y 3-7 átomos de carbono para grupos alquilo ramificados. Los ejemplos de alquilo grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ferc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. El término cicloalquilo es un subgrupo de alquilo; si no se especifica el número de átomos, se refiere a 3-7 átomos de carbono, formando 1-3 anillos carbocíclicos que están condensados. El término "cicloalquilo" también incluye anillos monocíclicos condensados con un grupo arilo en el que el punto de unión está sobre la porción no aromática. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, indanilo y similares. Haloalcoxi y haloOalquilo se usan indistintamente y se refieren a grupos alquilo sustituidos con halo unidos a través de un átomo de oxígeno.
El término "alquenilo" significa cadenas de carbonos que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1 -propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares. El término "alquinilo" significa cadenas de carbonos que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1 -pentinilo, 2-heptinilo y similares. El término "arilo" (Ar) significa anillos aromáticos mono- y bicíclicos que contienen 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y similares. El término "heteroarilo" (HAR) a menos que se especifique otra cosa, significa sistemas de anillos aromáticos mono-, bicíclicos y tricíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), SO2 y N, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos. Los grupos HAR pueden contener 5-14, preferiblemente 5-13 átomos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, furo(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo., quinolilo, isoquinolilo, indolilo, dihidroindolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridilo y similares. El termino heteroarilo también incluye grupos carbocíclícos o heterocíclicos, aromáticos, condensados con heterociclos que son no aromáticos o parcialmente aromáticos, y que contienen opcionalmente un grupo carbonílo. Los ejemplos de grupos heteroarilo adicionales incluyen indolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, y grupos heterocíclicos aromáticos condensados con anillos cicloalquilo. Los ejemplos también incluyen los siguientes: 20 " ~ ^ es un enlace se ncillo o un doble enlace x* = CH o N R = Ho CH3 El término heteroarilo también incluye dichos grupos en forma cargada, por ejemplo, piridinio. El término "heterociclilo" (Hetci) a menos que se especifique otra cosa, significa anillos y sistemas de anillos saturados, mono- y bicíclicos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, teniendo cada uno de dichos anillos de 3 a 10 átomos donde el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno. Los ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo y similares. Los heterociclilos también pueden existir en formas tautoméricas, por ejemplo, 2- y 4-piridonas. Además, los heterociclos incluyen dichos restos en forma cargada, por ejemplo, piperidinio. El término "halógeno " (Halo) incluye flúor, cloro, bromo y yodo. La expresión "en ausencia de sofoco sustancial" se refiere al efecto secundario que se observa normalmente cuando se administra ácido nicotínico en cantidades terapéuticas. El efecto de sofoco del ácido nicotínico normalmente se hace menos frecuente y menos severo cuando el paciente desarrolla tolerancia al fármaco a dosis terapéuticas, pero el efecto de sofoco continúa produciéndose en cierta medida y puede ser transitorio. De esta manera, "en ausencia de sofoco sustancial" se refiere a la gravedad reducida del sofoco cuando éste se produce, o menores eventos de sofoco de los que se producirían de otra manera. Preferiblemente, la incidencia del sofoco (relativo a niacína) se reduce al menos en aproximadamente un tercio, más preferiblemente la incidencia se reduce a la mitad, y más preferiblemente, la incidencia de sofoco se reduce aproximadamente en dos tercios o más. De igual forma, la gravedad (relativa a niacina) se reduce preferiblemente al menos aproximadamente en un tercio, más preferiblemente al menos a la mitad, y más preferiblemente al menos en dos tercios. Claramente, es más preferible una reducción de un cien por cien en la incidencia y gravedad de sofoco, pero no se requiere. Un aspecto de la invención se refiere a la descripción de un compuesto representado por la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo donde: X representa CH2, O, S, S(O), SO2 o NH, de tal forma que cuando X representa NH, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R6, C(O)R6, o SO2R6, donde: R6 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 0-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C-1-3, OH, NH2, NH-alquilo C1-3, N(alquilo C -3)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, 1 estando dichos grupos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: grupos OH, NH2, alquilo C-1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C-?-3; cada uno de a y b es el número entero 1 , 2 ó 3, de tal forma que la suma de a y b es 2, 3 ó 4; el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros, un heteroarilo de 5-13 miembros o un grupo heterocíclico parcialmente aromático, conteniendo dicho heteroarilo y dicho grupo heterocíclico parcialmente aromático al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y N, y conteniendo opcionalmente 1 heteroátomo diferente seleccionado entre O y S, y conteniendo opcionalmente 1-3 átomos N adicionales, estando presentes hasta 5 heteroátomos; cada R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH o F; n representa un número entero de 1 a 5; cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo y O -C(O)NHSO2Re donde Re representa alquilo C1-4 o fenilo, estando cada uno de dichos grupos alquilo C-|. 4 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre halo y alquilo C-1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C-?-3, haloalquilo C-1-3, haloalcoxi C?-3l OH, NH y NH-alquilo C-?-3; y cada R1 es H o se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0-2Re. C(O)Re, 0C(O)Re y C02Re , donde Re es como se ha definido anteriormente; b) alquilo C-?-6 y O-alquilo C-?-6, estando dicho grupo alquilo d-6 y dicha porción alquilo del grupo O-alquilo C?-6 opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C-M, CO2haloalquilo C1-4, OCO2alquilo d-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C?4) , Hetci y CN; c) NH-alquilo C1-4 y N(alquilo d-4)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); d) C(O)NH2, C(O)NH-alquilo d-4, C(O)N(alquilo d-4)2, C(O)Hetci, C(O)NHO-alquilo d-4 y C(O)N(alquilo d-4)(O-alquilo d-4), cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); e) NR'C(0)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(0)NR"R"' donde: R' representa H, alquilo d-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo d-6, OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NH-alquilo C1-4, N(alquilo C?-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando dichos grupos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C -4; o (b) Hetci, Arilo o HAR, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados entre el grupo constituido por: grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; R"' que representa H o R"; f) fenilo o un grupo heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo Hetci unido en cualquier átomo disponible del anillo y estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre grupos halo, alquilo C1-3 y haloalquilo C1.3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre grupos O-alquilo d-3 y halo-O-alquilo C1-3, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: i) OH; CO2H; CN; NH2 y S(O)0.2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ¡i) NH-alquilo C1-4 y N(alquilo C?^)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, C02haloalquilo C^, NH2, NH-alquilo C1-4, N(alquílo C1-4) 2 y CN; iii) C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4, C(O)N(alquilo C?-4)2, C(O)NHO-alquilo C1-4 y C(O)N(alquilo C?_4)(O-alquilo C1-4), cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en b); y iv) NR'C(O)R", NR'SO2R", NR'CO2R" y NR'C(O)NR"R'" donde R*. R" y R'" son como se ha descrito anteriormente. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto de fórmula I en la que se seleccionan hasta 4 restos R2 y R3 entre el grupo constituido por: alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C -3, haloalcoxi C1-3, OH y F, y cualquier resto R2 y R3 restante representa H. Otro subgrupo de compuestos de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9-13 miembros. Dentro de este subgrupo de compuestos, el resto de las variables son como se han definido con respecto a la fórmula I. Más particularmente, un subgrupo de compuestos de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por: fenilo; naftilo; HAR que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, furo(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo., quinolilo, isoquinolilo, indolilo, dihidroindolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridil indolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotíofenilo, dihidrobenzoxazolilo, o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: r. " T es un enlace sencillo o un doble enlace X' = CH o N R = H o CH3 Incluso más particularmente, un aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto de fórmula I en la que el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por: fenilo; naftilo; HAR que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tienilo, benzotiazolilo, o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: es un enlace sencillo o un doble enlace X' = CH o N R = H o CH3 Dentro de este subgrupo de compuestos, el resto de variables son como se han definido con respecto a la fórmula I. Otro subgrupo de compuestos de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R1 es H o se selecciona entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re donde Re es metilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo; b) alquilo C1-3 y O-alquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NH-alquilo C1-4 y CN; c) NR,SO2R" y NR'C(O)NR"R'" donde: R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C -6, OH, CO2H, C?2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OCO2alquilo C1-4, NH2, NH-alquilo C1-4, N(alquilo 01-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando dichos grupos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; (b) Hetci, Arilo o HAR, estando dichos grupos Arilo y HAR opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C?-4; y R"' que representa H o R"; y d) fenilo o un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros unido en cualquier punto disponible y que está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C -3 grupos, 1-2 de los cuales son O-alquilo C1-3 o halo-O-alquilo C1-3, y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo constituido por: i) OH; CO2H; CN; NH2 y S(O)0-2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NH-alquilo C1-4, cuya porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1 de los cuales se selecciona entre: OH, CO2H, CO2alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo 01-4)2 y CN; iií) C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4 y C(0)N(alquilo d-4)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); y iv) NR'C(O)R" y NR'SO2R" donde R' y R" son como se ha descrito anteriormente. Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula 1. En particular, otro subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R1 es H o se selecciona entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CN y NH2 ; b) alquilo C1.3 y O-alquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NH-alquilo C -4 y CN; c) fenilo o un grupo heteroharilo o heterocíclico de 5-6 miembros unido a cualquier punto disponible y que está opcionalmente sustituido con 1- 3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1.3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos O-alquilo C1-3 o haloO-alquilo C -3) y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo constituido por: i) OH, CN y NH2 . Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I. Otro subgrupo de compuestos de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que a y b son 1 ó 2 de tal forma que la suma de a y b es 2 ó 3. Dentro de este subgrupo de compuestos, el resto de variables son como se han definido con respecto a la fórmula I. Otro subgrupo de compuestos de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que X representa O, S, N o CH2. Dentro de este subgrupo de compuestos, el resto de variables son como se han definido con respecto a la fórmula I. Más particularmente, un subgrupo de compuestos de interés se refiere a compuestos de fórmula 1 en la que X representa O o CH2. Dentro de este subgrupo de compuestos, el resto de variables son como se han definido con respecto a la fórmula I.
Otro subgrupo de compuestos de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-3, OH o haloalquilo C1-3. Dentro de este subgrupo de compuestos, el resto de variables son como se han definido con respecto a la fórmula I. Más particularmente, otro subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3. Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables se definen con respecto a la fórmula I. Más particularmente, un subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 son independientemente H o metilo. Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables se definen con respecto a la fórmula I. Otro subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que n representa un número entero de 2 a 4. Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I. Más particularmente, un subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que n es 2. Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I. Otro subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo y 0-1 grupos O-alquilo C1-3.
Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I. Otro subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo. Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables se definen con respecto a la fórmula I. Otro subgrupo de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R5 representa -CO2H. Dentro de este subgrupo de compuestos, todas las demás variables son como se definen con respecto a la fórmula I. Un subgrupo particular de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9- 13 miembros; cada R1 es H o se selecciona entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re donde Re es metilo o fenilo opcíonalmente sustituido con 1-3 grupos halo; b) alquilo C1-3 y O-alquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NH-alquilo C1-4 y CN; c) NR'SO2R" y NR'C(O)NR"R'" donde: R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C?-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C?-6, OH, CO2H, CO2-alquilo C1-4, CO2haloalquilo C1-4, OCO2-alquilo CMl NH2, NH-alquilo C1-4, N(alquilo C1-4) 2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C?_4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi d-4; (b) Hetci, Arilo o HAR, estando además dichos Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo C1-4, alcoxi d-4, haloalquilo C1-4 y halo-alcoxi d-4; y R'" que representa H o R"; y d) fenilo o un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros unido a cualquier punto disponible y estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo d-3, 1-2 de los cuales son grupos O-alquilo C1-3 o haloO-alquilo C?-3l y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo constituido por: i) OH; CO2H; CN; NH2 ; S(O)0-2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NH-alquilo C -4 cuya porción alquilo está opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1 de los cuales se selecciona entre: OH, C02H, C02-alquilo C-M, CO2-haloalquilo C-M, NH2, NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4) 2 y CN; ¡ii) C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-4, C(0)N(alqu¡lo CM) 2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); y iv) NR'C(O)R" y NR'SO2R" donde R' y R" son como se han descrito anteriormente; a y b son 1 ó 2 de forma que la suma de a y b sea 2 ó 3; X representa O o CH2; R2 y R3 son independientemente H, OH, alquilo C1-3 o haloalquilo n representa 2; R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o 0-1 grupos O-alquilo C1-3; y R5 representa -CO2H. Un subgrupo más particular de compuestos que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por: cada R1 es independientemente H, CH3, fenilo, 4-hidroxi-fenilo, OH, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-amino-fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, 2-cloro-4-hidroxi-fenilo, 1 -/-pírazol-4-ilo, 5-hidroxi-p¡ridin-2-ilo, 4-hidroxi-pirazol-1-ilo, 1 -/-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, o 5-fluoro-piridin-2-ilo; a y b son 1 ó 2 de forma que la suma de a y b sea 2 ó 3; X representa CH ; cada R2 y R3 es independientemente H, OH o CH3; n representa 2; R4 es H, CH3, CH 2CH3> CF3 o CH2OCH3; y R5 representa -CO2H. A continuación se muestran ejemplos representativos de especies que son de interés en el cuadro I. Dentro de este subgrupo de compuestos, el resto de variables son como se han definido originalmente con respecto a la fórmula I.
CUADRO 1 También se incluyen sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Muchos de los compuestos de fórmula I contienen centros asimétricos y de esta forma pueden producirse en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros unitarios, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Se incluyen todas estas formas isoméricas. Además, los compuestos quirales que poseen un estereocentro de fórmula general I, pueden resolverse en sus enantiómeros en presencia de un medio quiral usando procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Los compuestos quirales que poseen más de un estereocentro pueden separarse en sus diastereómeros en un medio aquiral en función de sus propiedades físicas usando . procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Los diastereómeros únicos que se obtienen en forma racémica pueden resolverse en su enantiómeros como se ha descrito anteriormente. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de forma que se aislen los enantiómeros individuales. La separación puede realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos de Fórmula I a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, que después se separa en diastereómeros individuales mediante procedimientos convencionales, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento suele ser la formación de sales usando un ácido o base enatioméricamente puro. Después, los derivados diasteroméricos pueden convertirse en enantiómeros sustancialmente puros escindiendo el resto quiral añadido del compuesto diastereomérico.
La mezcla racémica de los compuestos de Fórmula I también puede separarse directamente por procedimientos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, procedimientos que se conocen bien en la técnica. Como alternativa, los enantiómeros de los compuestos de fórmula general I pueden obtenerse mediante síntesis esteresoselectiva usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros.. Algunos de los compuestos descritos en este documento existen como tautómeros, los cuales tienen diferentes puntos de unión para el hidrógeno acompañado por desplazamientos de uno o más dobles enlaces. Por ejemplo, una cetona y su forma enol son tautómeros ceto-enol. O por ejemplo, una 2-hidroxiquinolina puede residir en la forma tautomérica 2-quinolona. Se incluyen los tautómeros individuales así como mezclas de los mismos.
Información de Dosificación Las dosificaciones de compuestos de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos varían dentro de unos límites amplios. El régimen y niveles específicos de dosificación para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores incluyendo la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacéutica y la gravedad de la afección del paciente. La consideración de estos factores está dentro del ámbito del médico generalmente especialista para el propósito de determinar la cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz necesaria para prevenir, responder, o detener el progreso de la afección. Generalmente, los compuestos se administrarán en cantidades que varían de una cantidad tan baja como aproximadamente 0.01 mg/día a una tan alta como aproximadamente 2000 mg/día, en dosis unitarias o divididas. Una dosificación representativa es de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1 g/día. Pueden usarse inicialmente dosificaciones más bajas, y las dosificaciones se pueden aumentar para minimizar adicionalmente cualquier efecto adverso. Se espera que los compuestos descritos en este documento se administren diariamente durante un período de tiempo apropiado para tratar o prevenir la afección médica relacionada con el paciente, incluyendo una terapia que dure meses, años o toda la vida del paciente.
Terapia de Combinación Pueden administrarse uno o más agentes adicionales activos con los compuestos descritos en este documento. El agente o agentes adicionales activos pueden ser compuestos de modificación lipídica o agentes que tienen otras actividades farmacéuticas, o agentes que tienen tanto efectos de modificación lipídica como otras actividades farmacéuticas. Los ejemplos de agentes adicionales activos que pueden emplearse incluyen, pero sin limitación, inhibidores de HMG-CoA reductasa, que incluyen estatinas en sus formas lactonizadas o dihidroxi ácido abierto y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de las mismas, incluyendo pero sin limitación lovastatina A (véase la Patente de Estados Unidos N° 4,342,767), simvastatina (véase la Patente de Estados Unidos N° 4,444,784), dihidroxi ácido abierto simvastatina, particularmente las sales de amonio o calcio de las mismas, pravastatina, particularmente la sal sódica de la misma (véase la Patente de Estados Unidos N° 4,346,227), fluvastatina particularmente la sal sódica de la misma (véase la Patente de Estados Unidos N° 5,354,772), atorvastatina, particularmente la sal calcica de la misma (véase la Patente de Estados Unidos N° 5,273,995), pitavastatína también denominada NK-104 (véase la publicación internacional PCT número WO 97/23200) y rosuvastatina, también conocida como CRESTOR®; véase la Patente de Estados Unidos N° 5,260,440); inhibidores de HMG-CoA sintasa; inhibidores de escualeno epoxidasa; inhibidores de escualeno sintetasa (también conocida como inhibidores de escualeno sintasa), acil-coenzima A: inhibidores de colesterol aciltransferasa (ACAT) incluyendo inhibidores selectivos of ACAT-1 o ACAT-2 así como inhibidores duales de ACAT-1 y -2; inhibidores de la proteína de transferencia del triglicérido microsomal (MTP); inhibidores de lipasa endotelial; secuestradores de ácido biliar; inductores del receptor de LDL; inhibidores de agregación de plaquetas, por ejemplo antagonistas del receptor de fibrinógeno glicoproteína I Ib/Illa y aspirina; agonistas del receptor activador del proliferador de peroxisoma humano gamma (PPAR-gamma) incluyendo los compuestos comúnmente denominados glitazonas por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona e, incluyendo los compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocida como tiazolidín dionas así como los agonistas de PPAR-gamma que están fuera de la clase estructural tiazolidin diona; agonistas de PPAR-alfa tales como clofibrato, fenofibrato incluyendo fenofibrato micronizado, y gemfibrozil; agonistas duales de PPAR alfa/gamma; vitamina BQ (también conocida como piridoxina) y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas tales como la sal HCl; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); ácido fólico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo tal como la sal sódica y la sal de metilglucamina; vitaminas anti-oxidantes tales como vitamina C y E y caroteno beta; bloqueantes beta; antagonistas de angiotensina II tales como losarían; inhibidores de la enzima conversora de angiotensína tales como enalapril y captopril; inhibidores de renina, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina y diltiazem; antagonistas de endotelina; agentes que mejoran la expresión génica ABCA1 ; compuestos que inhiben la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP), compuestos que inhiben la proteína que activa 5-lipoxigenasa (FLAP), compuestos que inhiben 5-lipoxigenasa (5-LO), ligandos del receptor farnesoide X (FXR) incluyendo tanto antagonistas como agonistas; ligandos del Receptor Hepático X (LXR)-alfa, ligandos de LXR-beta, compuestos bisfosfonato tales como alendronato sódico; inhibidores de ciclooxígenasa-2 tales como rofecoxib y celecoxib; y compuestos que atenúan la inflamación vascular.
En la presente invención también pueden usarse inhibidores de absorción de colesterol. Tales compuestos bloquean el movimiento del colesterol desde el lumen intestinal en los enterocitos de la pared del intestino delgado, reduciendo de esta forma los niveles de colesterol en suero. Se describen ejemplos de inhibidores de absorción de colesterol en las Patentes de Estados Unidos N° 5,846,966, 5,631 ,365, 5,767,115, 6,133,001 , 5,886,171 , 5,856,473, 5,756,470, 5,739,321 , 5,919,672, y en las Solicitudes PCT N° WO 00/63703, WO 00/60107, WO 00/38725, WO 00/34240, WO 00/20623, WO 97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455, y WO 95/08532. El inhibidor de absorción de colesterol más destacado es ezetimiba, también conocida como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona, descrita en las Patentes de Estados Unidos N° 5,767,115 y 5,846,966. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los inhibidores de la absorción de colesterol incluyen dosificaciones de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. Para pacientes diabéticos, los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse con medicaciones diabéticas convencionales. Por ejemplo, un paciente diabético que recibe tratamiento como se describe en este documento también puede tomar insulina o una medicación antidiabética oral. Un ejemplo de una medicación antidiabética oral útil en este documento es metformina.
En el caso de que estos agonistas del receptor de niacina induzcan algún grado de vasodilación, se entiende que los compuestos de fórmula I pueden co-administrarse con un agente que suprime la vasodilatación. Por consiguiente, un aspecto de los procedimientos descritos en este documento se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un compuesto que reduce los sofocos. A este respecto, son útiles en dosis convencionales compuestos convencionales tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, otros AINE, inhibidores selectivos de COX-2 y similares. Como alternativa, también son útiles antagonistas de DP. Las dosis del antagonista del receptor de DP y la selectividad son tales que el antagonista de DP modula selectivamente el receptor de DP sin modular sustancialmente el receptor CRTH2. En particular, el antagonista del receptor de DP tiene de forma ideal una afinidad en el receptor de DP (es decir, K¡) que es al menos aproximadamente 10 veces mayor (un valor de K¡ numéricamente inferior) que la afinidad en el receptor CRTH2. Cualquier compuesto que interactúa selectivamente con DP de acuerdo con estas directrices se considera "selectivo por DP". Esto, de acuerdo con la Solicitud Publicada de Estados Unidos N° 2004/0229844A1 publicada el 18 de noviembre de 2004, se incorporada en este documento como referencia. Las dosificaciones para los antagonistas de DP descritas en este documento, que son útiles para reducir o prevenir el efecto de sofoco en pacientes mamíferos, particularmente seres humanos, incluyen dosificaciones que varían de una cantidad tan baja como aproximadamente 0.01 mg/día a una tan alta como aproximadamente 100 mg/día, adminsitrada en dosis diarias unitarias o divididas. Preferiblemente, las dosificaciones son de aproximadamente 0.1 mg/día a una cantidad tan alta como aproximadamente 1.0 g/día, en dosis diarias unitarias o divididas. Los ejemplos de compuestos que son particularmente útiles para antagonizar de forma selectiva receptores de DP y suprimir el efecto de sofoco incluyen los siguientes: así como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agonista de DP pueden administrarse conjunta o secuencialmente en dosis diarias unitarias o múltiples, por ejemplo, bid, tid o qid, sin alejarse de la invención. Si se desea una liberación sostenida, tal como un producto de liberación sostenida que muestra un perfil de liberación que se alarga más de 24 horas, las dosificaciones pueden administrarse cada día. Sin embargo, se prefieren dosis diarias unitarias. Asimismo, pueden utilizarse dosificaciones de mañana o de tarde.
Sales v Solvatos En la presente invención también se incluyen sales y solvatos de los compuestos of fórmula I, y a este respecto son útiles numerosas sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de ácido nicotínico. Las sales de metales alcalinos, en particular, de sodio y potasio, forman sales que son útiles como se describe en este documento. Asimismo, los metales alcalinotérreos, en particular, de calcio y magnesio, forman sales que son útiles como se describe en este documento. Diversas sales de aminas, tales como compuestos de amonio y amonio sustituido también forman sales que son útiles como se describe en este documento. Asimismo, dentro de la presente invención, son útiles formas solvatadas de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos incluyen el hemihidrato, mono-, di-, tri- y sesquihidrato. Los compuestos de la invención también incluyen esteres que son farmacéuticamente aceptables, así como los que son metabólicamente lábiles. Los esteres metabólicamente lábiles incluyen esteres de alquilo C- , preferiblemente el éster etílico. Los especialistas en la técnica conocen muchas estrategias de profármacos. Una de estas estrategias implica anhídridos de aminoácidos diseñados que poseen nucleófilos colgantes, tales como lisína, que pueden ciclarse consigo mismos, liberando el ácido libre. Asimismo, pueden usarse acetona-cetal diésteres, que pueden degradarse a acetona, un ácido y el ácido activo. Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse mediante cualquier vía de administración convencional. La vía de administración preferida es la oral.
Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento comprenden generalmente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de composiciones orales adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, trociscos, grageas, suspensiones, polvos o granulos dispersables, emulsiones, jarabes y elixires. Los ejemplos de ingredientes de vehículo incluyen diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, conservantes, y similares. Los ejemplos de diluyentes incluyen, por ejemplo, carbonato calcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato calcico y fosfato sódico. Los ejemplos de agentes de granulación y disgregantes incluyen almidón de maíz y ácido algínico. Los ejemplos de aglutinantes incluyen almidón, gelatina y goma arábiga. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato calcico, ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden no recubrirse o recubrirse mediante técnicas conocidas. Tales recubrimientos pueden retrasar la disgregación y de esta forma, la absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto pueden proporcionar una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Una modalidad de la invención que es de interés es un comprimido o cápsula que comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la invención, un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con otro agente terapéutico y con el vehículo para formar un producto de combinación fijo. Este producto de combinación fijo puede ser un comprimido o cápsula para uso oral. Más particularmente, en otra modalidad de la invención, un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (aproximadamente de 1 a aproximadamente 1000 mg) y el segundo agente terapéutico (aproximadamente de 1 a aproximadamente 500 mg) se combinan con el vehículo farmacéuticamente aceptable, proporcionando un comprimido o cápsula para uso oral. En la formulación puede ser particularmente importante la liberación sostenida durante un período de tiempo más largo. Puede emplearse un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. La forma de dosificación también puede recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de Estados Unidos N° 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. También están disponibles otras tecnologías de liberación controlada y se incluyen en este documento. Los ingredientes típicos que son útiles para retrasar la liberación del ácido nicotínico en comprimidos de liberación sostenida incluyen diversos compuestos celulósicos, tales como metilcelulosa, etílcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y similares. Diversos materiales naturales o sintéticos también son de uso en formulaciones de liberación sostenida. Los ejemplos incluyen ácido algínico y diversos alginatos, polivinil pirrolidona, tragacanto, goma garrofin, goma guar, gelatina, diversos alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetílico y cera de abeja. Opcionalmente e incluso de más interés es un comprimido descrito anteriormente, constituido por un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y que además contiene un inhibidor de HMG Co-A reductasa, tal como simvastatina o atorvastatina. Esta modalidad particular también contiene opcionalmente el antagonista de DP. Los marcos de tiempo de liberación típicos para comprimidos de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención varían de aproximadamente 1 a un período tan largo como aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas, y más preferiblemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas. Las cápsulas de gelatina duras constituyen otra forma de dosificación sólida para uso oral. Tales cápsulas incluyen igualmente los ingredientes activos mezclados con materiales de vehículo descritos anteriormente. Las cápsulas de gelatina blandas incluyen los ingredientes activos mezclados con disolventes miscibles en agua tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas también se contemplan como que contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, por ejemplo, lecitina; conservantes, por ejemplo, etilo, o para-hidroxibenzoato de n-propilo, colorantes, aromatizantes, edulcorantes y similares. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan los ingredientes activos en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión se ilustran mediante los ya mencionados anteriormente. También se pueden formular jarabes y elixires. Más particularmente, una composición farmacéutica que es de interés es un comprimido de liberación sostenida que comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de DP que se selecciona entre el grupo constituido por los compuestos A a AJ en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra composición farmacéutica más que es de más interés comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto antagonista de DP seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, Al y AJ, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra composición farmacéutica más que es de más interés particular se refiere a un comprimido de liberación sostenida que comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un antagonista del receptor de DP seleccionado entre el grupo constituido por los compuestos A, B, D, E, X, AA, AF, AG, AH, Al y AJ, y simvastatina o atorvastatina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", además de abarcar las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, también abarca cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, activo o excipiente, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente invención abarca cualquier composición fabricada mezclando o combinando de otra forma los compuestos, cualquier ingrediente(s) activo(s) ad.cional(es), y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista de DP en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos descritos en este documento. Más particularmente, otro aspecto de la ¡nvención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un antagonista de DP y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, tal como simvastatina, en la fabricación de un medicamento. Este medicamento tiene los usos descritos en este documento. Los compuestos de la presente ¡nvención tienen actividad anti-hiperlipidémica, lo que provoca reducciones de los niveles de LDL-C, triglicéridos, lipoproteína (a), ácidos grasos libres y colesterol total, e incrementos del nivel de HDL-C. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de dislipidemias. De esta forma, la presente invención se refiere al tratamiento, prevención o inversión de la aterosclerosis y de las demás enfermedades y afecciones descritas en este documento, administrando un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable en una cantidad que es eficaz para tratar, prevenir o invertir dicha afección. Esto se consigue en seres humanos administrando un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir dicha afección, al tiempo que se previenen, reducen o minimizan los efectos de sofocos en cuanto a frecuencia y/o gravedad.
Un aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento para el tratamiento de la aterosclerosis, dislipidemia, diabetes, síndrome metabólico o una afección relacionada en el cuerpo humano o animal mediante terapia. Más particularmente, un aspecto de la invención que es de interés es un procedimiento para tratar la aterosclerosis en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para tratar la aterosclerosis en ausencia de sofoco sustancial. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para aumentar los niveles de HDL en suero en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para aumentar los niveles de HDL en suero. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para tratar la dislipidemia en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para tratar la dislipidemia. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para reducir los niveles de VLDL o LDL en suero en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para reducir los niveles de VLDL o LDL en suero en el paciente en ausencia de sofoco sustancial. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para reducir niveles de triglicéridos en suero en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para reducir los niveles de triglicéridos en suero. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para reducir los niveles de Lp(a) en suero en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para reducir los niveles de Lp(a) en suero. Como se usa en este documento Lp(a) se refiere a lipoproteína (a).
Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para tratar la diabetes, y en particular, diabetes de tipo 2, en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para tratar la diabetes. Otro aspecto de la invención que es de interés se refiere a un procedimiento para tratar el síndrome metabólico en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es eficaz para tratar el síndrome metabólico. Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a un procedimiento para tratar aterosclerosis, díslipidemias, diabetes, síndrome metabólico o una afección relacionada en un paciente humano en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista del receptor de DP, administrándose dicha combinación en una cantidad que es eficaz para tratar aterosclerosis, dislipidemia, diabetes o un afección relacionada en ausencia de sofoco sustancial. Otro aspecto de la invención que es de particular interés se refiere a los procedimientos descritos anteriormente donde el antagonista del receptor de DP se selecciona entre el grupo constituido por los compuestos A a AJ y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Procedimientos de síntesis para compuestos de formula I Se han preparado compuestos de Fórmula I mediante los siguientes esquemas de reacción representativos. Se entiende que también son concebibles reactivos, condiciones u otros enfoques sintéticos similares a estas clases de estructuras para un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Por lo tanto, estos esquemas de reacción no deberían construirse como limitaciones del alcance de la invención. Todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa.
ESQUEMA 1 Los compuestos de Fórmula I, en la que X representa CH2, y a y b son ¡guales a 1 y RCOOH representa: ilustra en el Esquema 1 por tratamiento de 2- oxocidopentano-1 -carboxilato de metilo 1 disponible en el mercado con acetato amónico en un disolvente polar tal como metanol o etanol para dar el 2-aminociclopent-1-eno-1 -carboxilato de metilo 2. La amina 2 puede acoplarse con el ácido apropiado en presencia de cloruro de metanosulfonilo (MsCI) y DMAP para dar la amida 3 deseada. Finalmente, el éster puede saponificarse por un especialista en la técnica usando procedimientos tales como NaOH o LiOH-dioxano para dar compuestos con la estructura 4.
ESQUEMA 2 Los compuestos de Fórmula I, en la que X representa CH2, a representa 2, y b representa 1 de tal forma que la suma de a y b es 3, pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 2 por acoplamiento de 2-amino-ciclo-hex-1-eno-1 -carboxilato de metilo o etilo 5 ó 6 disponible en el mercado con el ácido apropiado en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMAP para dar la amida deseada 7. El éster puede saponificarse en el compuesto 8 deseado mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.
ESQUEMA 3 En el Esquema 3 se muestra la preparación del ácido de estructura 10 a partir del material 9 disponible en el mercado mediante procedimientos conocidos por un especialista en la técnica, tales como hidrogenación en un disolvente polar, tal como metanol o etanol, usando Pd/C como catalizador.
ESQUEMA 4 Los compuestos con la estructura 19 pueden prepararse mediante la química resumida en el Esquema 4. De esta manera, puede tratarse 6-metoxi-2-naftaldehído 11 con un iluro adecuado tal como {tere- butoxicarbonil-metileno)trifenil-fosfarano en un disolvente no polar tal como tolueno o xilenos en condiciones de reflujo para dar la olefina 12 deseada. La hidrogenación del doble enlace puede realizarse usando condiciones convencionales tales como H2(g), Pd/C en un disolvente polar adecuado como metanol o etanol para dar 13. La retirada del grupo metilo en el resto metoxinaftilo puede realizarse con tribromuro de boro a baja temperatura, seguido de interrupción cuidadosa de la reacción con metanol para dar el producto frans-esterificado 14. La saponificación del éster se realizó usando las condiciones descritas anteriormente. El fenol puede protegerse en forma del éter de TBS usando TBSOTf o TBS-CI en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o imidazol en diclorometano. El éster de TBS puede hidrolizarse con un ácido moderado tal como ácido acético en THF-H2O para dar el ácido 17 deseado. Este ácido puede acoplarse con el 2-aminociclo-hex-1-eno-1 -carboxilato de metilo o etilo en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMAP para dar la amida deseada 18. Finalmente, la retirada del éter de TBS y la saponificación del éster metílico pueden realizarse usando NaOH/THF-H20, proporcionando compuestos de estructura 19.
ESQUEMA 5 23 24 27 28 Los compuestos con la estructura 28 pueden prepararse mediante la química resumida en el Esquema 5. De esta manera, el tratamiento de una tetralona adecuada tal como 20 con LDA a baja temperatura seguido de la adición de un agente acilante adecuado tal como 4-cloro-4-oxobutirato proporciona el diceto-éster 21 deseado. El éster puede saponificarse usando condiciones convencionales conocidas por un especialista en la técnica para dar el ácido 22. La di-cetona 22 puede convertirse en el isoxazol condensado de estructura 23 por calentamiento a reflujo con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol. La desprotección del éter metílico puede realizarse con tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como diclorometano para dar el fenol deseado 24. El tratamiento del intermedio 24 con un agente sililante tal como TBS-CI en presencia de una base tal como imidazol o trietilamina en un disolvente clorado como DCM da el éster protegido con b/s-sililo 25. El éster de sililo 25 puede tratarse con cloruro de oxalilo en un disolvente tal como DCM en condiciones anhidras seguido de acoplamiento con 2-aminociclo-pent-1-eno-1 -carboxilato de metilo para dar la amida 26 deseada. El grupo TBS puede retirarse usando TBAF acuoso. Finalmente, el éster metílico puede saponificarse usando condiciones convencionales para dar el compuesto 28 deseado.
ESQUEMA 6 El Esquema 6 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de estructura 32. El acoplamiento de 2-aminociclo-hex-1-eno-1 -carboxilato de metilo o etilo 5 ó 6 disponible en el mercado con ácido 3-(3-bromofenil)propiónico 29 en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMAP da la amida 30 deseada. El bromuro 30 puede convertirse en 31 por una reacción de Suzuki con un ácido bórico adecuado tal como ácido 4-hidroxifenilbórico en presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis-terc-butil-ferroceno paladio. El éster puede saponificarse mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, proporcionando compuestos de estructura 32.
ESQUEMA 7 El Esquema 7 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de estructura 37. La homologación del aldehido 33, seguido de reducción proporciona 34 que puede resolverse en sus enantiómeros por HPLC quiral. Un enantiómero se muestra en el Esquema 7 para fines ilustrativos. La hidrólisis de los esteres etílicos proporciona el ácido 35, seguido de desmetilación y sililación para dar 36. Este intermedio puede acilarse con el fragmento ciclopenteno y saponificarse para proporcionar el producto biarilo 37.
ESQUEMA 8 El Esquema 8 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de estructura 43. El aminobenzotiazol 38 puede N-alquilarse y ciclarse para formar el intermedio 39. El éster puede reducirse en el aldehido y homologarse en el enoato 40. Después, este intermedio puede reducirse y saponificarse para proporcionar el ácido 41. La desmetilación y la sililación proporcionan el intermedio 42, que puede acilarse y saponificarse una vez más como en el Esquema 7 anterior, para proporcionar el producto 43.
ESQUEMA 9 El Esquema 9 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de estructura 50. El adiponitrilo puede convertirse en el amino-nitrilo 45 mediante una reacción de Thorpe-Zíegler usando una base adecuada tal como LDA en un disolvente tal como THF. El acoplamiento del aminonítrilo 45 con ácido 3-(4-bromofenil)propiónico 46 en presencia de cloruro de metanosulfonilo y DMAP da la amida 47 deseada. El bromuro 47 puede convertirse en 49 medíante una reacción de Suzuki con un ácido bórico adecuado tal como ácido fenílbórico en presencia de un catalizador tal como dicloruro de 1 ,1-b/s(di-terc-butílfosfino)-ferroceno paladio. Finalmente, el tratamiento del nitrilo 49 con NaN3 en presencia de un ácido de Lewis tal como bromuro de cinc en una mezcla disolvente adecuada tal como dioxano-agua da el tetrazol 50 deseado.
ESQUEMA 10 4. LiOH El esquema 10 resume la estrategia usada para sintetizar los compuestos de la estructura 54. El bromoaldehído heterocíclíco 51 puede homologarse al intermedio 52 mediante varias transformaciones incluyendo el desplazamiento de un bromuro activado con un anión malonato. El bromuro 52 puede arilarse y desmetilarse proporcionando el ácido 53, que a su vez puede acilarse y desprotegerse proporcionando compuestos tales como el 54.
ESQUEMA 11 El Esquema 11 muestra un procedimiento para generar compuestos de la estructura 55. El intermedio ácido 52 del Esquema 10 anterior puede acilarse, el bromuro puede acoplarse con un éster de boronato heterocíclico, y este intermedio puede desprotegerse proporcionando compuestos tales como el 55.
ESQUEMA 12 El Esquema 12 muestra una estrategia sintética para acceder a compuestos de la estructura 59. Comenzando con un piridil bromo nitrilo tal como 56, el bromuro puede desplazarse, el nitrilo puede transformarse en una ?/-hidroxi amidina, este intermedio puede acilarse y después ciclarse proporcionando el intermedio 57. La saponificación del compuesto 57 puede dar el ácido 58, que puede acilarse, y después la desprotección puede proporcionar compuestos tales como el 59.
ESQUEMA 13 63 El Esquema 13 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 63. El pirazol 60 puede estar ?/-Arilado, este intermedio se homologa al nitro 61, que a su vez puede transformarse en el ácido hidroxi 62. Tras la acilación y la desprotección, pueden obtenerse compuestos tales como el compuesto 63.
ESQUEMA 14 66 El Esquema 14 muestra un procedimiento para acceder a compuestos de la estructura 66. El intermedio 64 generado en el Esquema 12, puede elaborarse en el 65 mediante una cicloadíción de oxima intermedia con un alquino. El ácido hidroxi 65 puede protegerse, acilarse y desprotegerse proporcionando compuestos tales como el 66.
ESQUEMA 15 El Esquema 15 muestra una vía sintética para generar compuestos de la estructura 68. Se puede acceder al intermedio 67 a partir de una escisión oxidatíva de la olefina requerida. Después, este ácido alfa-metilo 67 puede condensarse con una ?/-hidroxi amidina, y este intermedio puede elaborare en compuestos tales como el 68 usando procedimientos ilustrados en los Esquemas anteriores.
ESQUEMA 16 TFA, ¡Pr3S¡H _- N-o | u COOH HO— " H> — <' X VT El Esquema 16 resume la estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 70. Esta metodología sigue muy de cerca la ilustrada en el Esquema 15 anterior, donde el intermedio 69 ahora puede desprotegerse doblemente en una etapa proporcionando compuestos tales como el 70, que contiene un grupo metilo en posición alfa con respecto al resto amida.
ESQUEMA 17 3. LiOH El Esquema 17 muestra la metodología para sintetizar compuestos de la estructura 74. Una amino heterociclo tal como 71 puede convertirse en su haluro y desplazarse con un heaterociclo con nitrógeno aniónico, seguido de introducción de hidroxilo proporcionando el intermedio 72. Este éster 72 puede homologarse al 73, y tras la acilación y la manipulación del grupo protector, puede convertirse en compuestos tales como el 74.
ESQUEMA 18 M N.anOA-c., - M-eOnuH 75 H.. P0/C m KL ^ ?^ "OH _ -. ~ S^ BBr; V=/ *N N TTHHFFVVMMeeOOHH HH2200 ?~\ \===J_l V==NN 77 El Esquema 18 muestra un procedimiento para generar compuestos de la estructura 77. Se puede acceder al intermedio 75 desde 4-metoxianilina mediante cicioadición dipolar, y después puede homologarse en el 76. Siguiendo algunos de los procedimientos ilustrados en los Esquemas anteriores, el compuesto 76 puede convertirse en compuestos tales como el 77.
ESQUEMA 19 El Esquema 19 muestra un procedimiento para acceder a compuestos de la estructura 80. El alquino 78 puede homologarse y sufrir una reacción de cicloadición generando el intermedio 79. Después, el enoato 79 pueden convertirse en compuestos tales como el 80 usando el procedimiento ilustrado en los Esquemas anteriores.
ESQUEMA 20 El Esquema 20 ilustra una estrategia usada para sintetizar compuestos de la estructura 83. El ácido málico 81 puede protegerse ortogonalmente, puede condensarse con una N-hidroxi amidina, y puede desprotegerse generando el compuesto 82. Este bis-hidroxiácido 82 puede sililarse globalmente, y después puede acilarse y desprotegerse proporcionando compuestos alfa-hidroxi tales como el 83.
ESQUEMA 21 Nació, Hp i D (C?a)z. DMF N Q — — Y O X N OT 2) =N NOH ^8- ^^ N ?-x ? oEt — 84 PMBO- ¿ Hz 86 El Esquema 21 muestra una estrategia para generar compuestos de la estructura 86. El intermedio 84 éster de ácido ortogonalmente protegido puede obtenerse mediante la degradación oxidativa del material de partida olefínico necesario. Después, el ácido 84 puede condensarse con una N-hidroxi amidina, y puede manipularse proporcionando una carboxamida primaria 85. Un intermedio carboxamida primario tal como 85 puede sufrir una reacción de acoplamiento con una triflato de enol, y después de reacciones adicionales de desprotección, puede proporcionar compuestos dimetilo gemínales tales como el 86.
ESQUEMA 22 ßB El Esquema 22 resume una metodología para acceder a compuestos de la estructura 88. La (S)-pulegona comercialmente disponible puede convertirse en el intermedio 87 mediante aldol inverso, acilación con reactivo de Mander, y formación de enamina. Usando un intermedio alfa-metil éster similar ¡lustrado en el Esquema 16, la amina quiral 87 puede elaborarse en compuestos tales como el 88.
ESQUEMA 23 El Esquema 23 muestra una estrategia para acceder a compuestos de la estructura 89. Las cetonas simétricas disponibles en el mercado, tales como 4-etilciclohexanona, pueden acilarse con el reactivo de Mander, seguido de la formación de enol triflato con reactivo de Comins. Usando una metodología de acoplamiento catalizado con metal similar ¡lustrada en el Esquema 21 , se puede acceder a diferentes compuestos ciciohexeno regioisoméricamente sustituidos tales como el 89.
ESQUEMA 24 El Esquema 24 ilustra una metodología para acceder a compuestos de la estructura 90. El 3-(trifluorometil)fenol disponible en el mercado puede reducirse a un hidroxi ciciohexano, puede oxidarse con reactivo de Dess-Martin dando la cetona, puede acilarse con reactivo de Mander, y seguirle la formación de enamina. Usando metodologías similares ilustradas anteriormente, pueden obtenerse compuestos tales como el 90 que poseen un ciciohexano sustituido con trifluorometilo.
ESQUEMA 25 El Esquema 25 muestra una estrategia para acceder a compuestos de la estructura 91. El 3-metil-2-ciclohexen-1-ona disponible en el mercado puede sustituirse generando una 3-geminal-dialquil ciciohexanona. Tras la acilación con reactivo de Mander, formación de enamina, y siguiendo metodologías similares ¡lustradas anteriormente, pueden obtenerse compuestos tales como el 91 poseen ciciohexeno germinal sustituido con dialquilo.
ESQUEMA 26 El Esquema 26 muestra un procedimiento para acceder a compuestos de la estructura 94. La piridina 92 disponible en el mercado puede fluorinarse e incorporarse en un intermedio fluoro biarilo tal como el 93.
La posterior hidrólisis, acilación y saponificación que siguen metodologías similares ¡lustradas anteriormente, pueden proporcionar compuestos fluoropiridilo tales como el 94.
ESQUEMA 27 87 El Esquema 27 ¡lustra un procedimiento para generar compuestos de la estructura 97. El 3-hidroxibenzaldehído disponible en el mercado puede convertirse en el intermedio ciciohexano sustituido con éter mediante la reducción clave del anillo de fenilo. Tras la formación de cetona y metodologías similares descritas anteriormente, puede obtenerse el ciciohexeno aminoéster sustituido con éster 96. Este intermedio enamina puede acilarse y desprotegerse como se ha descrito anteriormente, generando compuestos tales como el 97 que poseen un ciciohexeno sustituido con éter.
ESQUEMA 28 LDA o Cf NaH .OTf NCC02M? o-X COOMß COOMß NTf2 0 98: El Esquema 28 muestra una metodología para acceder a compuestos de la estructura 100. El tetrahidro-4-H-piran-4-ona disponible en el mercado puede convertirse en el intermedio dihidropiran triflato 98 mediante metodologías similares descritas anteriormente. Paralelamente, el 6-metoxi-2-naftaldehído disponible en el mercado puede convertirse en el intermedio carboxamida primario 99, también mediante metodologías similares descritas anteriormente. Los intermedios 98 y 99 pueden acoplarse mediante metodología catalizada por metal similar ilustrada en el Esquema 21 , generando compuestos tales como el compuesto 100 que posee un resto ácido dihidropiran carboxílico.
ESQUEMA 29 El Esquema 29 ilustra una metodología para acceder a compuestos de la estructura 105. La cetona 101 (para la preparación véase Daneshefsky, y col J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14358) puede convertirse en la olefina 102, seguido de la reducción del doble enlace usando condiciones convencionales de hidrogenación, y retirada catalizada por ácido del grupo protector cetal proporcionando la cetona 103. Este material puede acilarse usando el reactivo de Mander dando el cetoéster deseado que se convierte en el triflato de enol 104 con el reactivo de Comins. Los intermedios 104 y 99 pueden acoplarse usando metodología catalizada por metal similar ilustrada en el Esquema 21. La saponificación del éster metílico usando condiciones convencionales puede generar compuestos ciciohexeno distribuidos de forma adyacente tales como 105. Las diversas transformaciones de grupos orgánicos y grupos protectores utilizados en este documento pueden realizarse mediante varios procedimientos distintos a los descritos anteriormente. Las referencias de otros procedimientos sintéticos que pueden utilizarse para la preparación de intermedios o compuestos descritos en este documento pueden encontrarse, por ejemplo, en M. B. Smith, J. March Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley-lnterscience (2001); R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, VCH Publishers, Inc. (1999); T. L. Gilchrist Heterociclic Chemistry, 3a Edición, Addison Wesley Longman Ltd. (1997); J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith Heterocyclic Chemistry, 3a Edición, Stanley Thornes Ltd. (1998); G. R. Newkome, W. W. Paudier Contempory Heterocyclic Chemistry, John Wiley y Sons (1982); o uts, P. G. M.; Greene, T. W.; Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley y Sons, (1999), las seis incorporadas en este documento como referencia en su totalidad.
EJEMPLOS REPRESENTATIVOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ¡lustrar con más detalle la presente invención, y no deberían construirse como limitaciones del alcance de ninguna manera. A menos que se indique otra cosa: (i) todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente (TA), es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C; (¡i) la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (4.5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 50°C; (iii) el transcurso de las reacciones se siguió de cromatografía de capa fina (CCF) y/o cromatografía líquida de alta resolución en tándem (HPLC) seguido de espectroscopia de masas (EM), denominada en este documento EMCL, y los tiempos de reacción se dan únicamente con fines ilustrativos; (iv) los rendimientos, si se dan, son únicamente ilustrativos; (v) la estructura de todos los compuestos finales se asumió al menos con una de las siguientes técnicas: EM o espectroscopia por resonancia magnética nuclear de protones (1 H RMN), y la pureza se asumió al menos con una de las siguientes técnicas: CCF o HPLC; (vi) Los espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento Varian Unity o Varian Inova a 500 ó 600 MHz usando el disolvente indicado; cuando se indican en línea, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) respecto a los picos de disolvente residuales (multiplicidad y número de hidrógenos); las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son: s, singlete; d, doblete (aparente); t, triplete (aparente); m, multiplete; a, ancho; etc.; (vii) Los datos de EM se registraron en una unidad Waters Micromass, interactuada con un instrumento de HPLC Hewlett-Packard (Agílent 1100), y que funcionaba con un software MassLynx/OpenLynx; se usó ionización por electronebulización con detección de iones positivos (EN+) o negativos (EN-); el procedimiento para la EMCL EN+ fue 1-2 ml/min, gradiente lineal B al 10-95% durante 5.5 min (B = TFA al 0.05%-acetonitrilo, A = TFA al 0.05%-agua), y el procedimiento para la EMCL EN- fue 1-2 ml/min, gradiente lineal B al 10-95% durante 5.5 min (B = ácido fórmico al 0.1 %-acetonitrilo, A = ácido fórmico al 0.1%-agua), Waters XTerra C18 - 3.5 um - 50 x 3.0 mmID y detección de colección de diodos; (viii) la purificación automatizada de compuestos por HPLC preparativa de fase inversa se realizó sobre un sistema Gilson usando una columna YMC-Pack Pro C18 (150 x 20 mm i.d.) eluyendo a 20 ml/min con acetonitrilo al 0-50% en agua (TFA al 0.1%); (ix) la purificación manual de compuestos mediante HPLC de fase inversa preparativa (RPHPLC) se realizó en una columna preparativa Waters Symmetry C18 - 5 µm - 30 x 100 mmID, o en una columna preparativa Waters Atlantes dC18 - 5 µm - 20 x 100 mmID; 20 ml/min, gradiente lineal B al 10-100% durante 15 min (B = TFA al 0.05%-acetonitrilo, A = TFA al 0.05%-agua), y detección de serie de diodo; (x) la purificación de compuestos mediante cromatografía de capa fina preparativa (CCFP) se realizó en placas preparativas de vidrio de 20 x 20 cm recubiertas con gel de sílice, disponible en el mercado en Analtech; (xi) la cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en una columna de gel de sílice de vidrio usando un Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (SiO2), o un sistema de cartucho de SiO2 Biotage incluyendo los sistemas Biotage Horizon y Biotage SP-1 ; (xii) los símbolos químicos tienen sus significados convencionales, y también se han usado las siguientes abreviaturas: h (horas), min (minutos), v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), ml (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoies), equiv. (equivalente(s)), CI50 (concentración molar que da como resultado un 50% de la inhibición máxima posible), CE50 (concentración molar que da como resultado un 50% de la eficacia máxima posible), µM (micromolar), nM (nanomolar); (xi) las definiciones de acrónimos son las siguientes: 19 EJEMPLO 1 A una solución de 2-oxociclopentano-1 -carboxilato de metilo (1.5 g, 10.55 mmoles) en metanol se le añadió acetato amónico (4.07 g, 52.76 mmoles). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este intermedio ciclopenteno aminoéster se usó sin ninguna purificación adicional.
A una solución de ácido 3-(2-naftíl)acríIico (1.5 g, 7.56 mmoles) en 1:1 de acetato de etanol-etilo (50 ml) se le añadió Pd/C y la mezcla resultante se agitó en un balón de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se concentró al vacío dando el ácido naftilo saturado deseado en forma de un sólido blanco. A una solución de este intermedio ácido naftilo saturado (150 mg, 0.75 mmoles) en DCM (6 ml) enfriado a 0°C se le añadió DMAP (201 mg, 1.65 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.059 mL, 0.75 mmoles). Después de 5 min, el intermedio ciclopenteno aminoéster (95 mg, 0.67 mmoles) se añadió en forma de un sólido. La mezcla se agitó a TA durante 18 h, y se inactivo con solución saturada de NH4CI. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El resto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10%-hexanos como eluyente dando el producto amina deseado en forma de un éster metílico. A una solución de este intermedio éster (15 mg, 0.046 mmoles) en THF (2 ml) se le añadió metanol (1 ml) seguido de NaOH 1 N (1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 23°C durante 6 horas. Se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.85 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.1 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.7 (s a, 1H), 7.8 (m, 3H). EMCL: 3.4 min, 308 (M-1).
Preparación de ciciohexeno aminoéster y de intermedios enol triflato éster A una suspensión de NaH (5.6 g, 60%) en 200 ml de THF se le añadió lentamente 2-carboxilato de metil ciciohexanona (19.9 g, 90%) a 0°C. Después de 30 min, la mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se enfrió a 0°C,y a esto se le añadió en porciones reactivo de Commin (50 g). La mezcla resultante se calentó a TA y se agitó durante 2.5 h. Después, la solución se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10% en hexano) dando el ciciohexeno enol triflato éster. A una solución de 2-carboxilato de metil ciciohexanona (10.3 g, 90%) en 100 ml de metanol se le añadió acetato de amonio (8.5 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El sólido se filtró, y el filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La solución resultante se concentró dando el ciciohexeno aminoéster en forma de un aceite, que se cristalizó en hexano en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 2 A una solución del intermedio ácido naftilo saturado del Ejemplo 1 (194 mg, 0.97 mmoles) en DCM (6 ml), se le añadió DMAP (236 mg, 1.93 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.05 ml, 0.64 mmoles). Después de 5 minutos, se añadió una solución de 2-aminociclohex-1-eno-1-carboxilato de metilo (100 mg, 0.64 mmoles) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 horas y se inactivo con una solución saturada de NH4CI. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2) usando acetato de etilo al 7%-hexanos, proporcionando la amida en forma de un éster metílico. A una solución de este intermedio éster en THF (2 ml) se le añadieron MeOH (1 ml) y NaOH 1 N (1 ml). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.55 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (m, 3H). EMCL m/z 324 (M+1).
EJEMPLO 3 Etapa A A una solución de 6-metoxi-2-naftaIdehído (3.6 g, 19.38 mmoles) en tolueno (100 ml) situada en un recipiente a presión se le añadió {terc-butoxicarbonil-metileno)trifenil-fosfarano (8.76 g, 23.25 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo a 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó usando una columna Biotage flash 40M con acetato de etilo al 15%-hexanos como eluyente, dando el intermedio enoato. A una solución de 3-(6-metoxi-2-naftil)acrilato de ferc-butilo (4.88 g, 17.16 mmoles) en etanol (100 ml) se le añadió Pd/C. La mezcla resultante se agitó en un balón de H2 durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío, dando el éster saturado en forma de un sólido blanco.
A una solución del intermedio de la Etapa C (150 mg, 0.52 mmoles) en DCM enfriada a 0°C se le añadió BBr3 (5.23 ml, 1.0 M en DCM). Después de 30 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de metanol (2 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 20%-hexanos como eluyente. Este éster metílico transesterif icado (97 mg, 0.42 mmoles) se disolvió en THF (3 ml) y se añadió MeOH (2 ml) seguido de NaOH 1 N (2 ml). Después de agitar durante 6 horas, la mezcla se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este ácido naftólico se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de este ácido naftólico (106 mg, 0.49 mmoles) en DCM (5 ml) enfriada a 0°C se le añadió TBSOTf (0.17 ml, 0.73 mmoles) seguido de trietilamina (0.14 ml, 0.98 mmoles). Después de calentar la mezcla a 23°C y agitar durante 2 horas, se interrumpió mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este material bis-sililado se disolvió en 1 :1 de THF/H2O (2 ml) y se añadió AcOH (3 ml). Después de agitar la mezcla a TA durante 1 hora, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando el intermedio ácido deseado.
A una solución de este ácido (51 mg, 0.154 mmoles) en DCM (2 ml), se le añadió DMAP (48 mg, 0.39 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.012 ml, 0.154 mmoles). Después de 5 minutos, se añadió 2-aminociclohex-1-eno-1-carboxílato de metilo (20 mg, 0.128 mmoles) en forma de un sólido. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas, y después, se enfrió a TA y se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10%-hexanos como eluyente, proporcionando el producto amida. A una solución del intermedio éster (109 mg, 0.23 mmoles) en THF (3 ml) se le añadió NaOH 1 N (1 ml) seguido de MeOH (1.5 ml). Después de que se completara la reacción, ésta se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gílson), proporcionando el Ejemplo 3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 1.5 (m, 4H), 2.2 (t a, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.8 (t a, 2H), 2.92 (t, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 9.6 (s a, 1H), 11.6 (s a, 1H), 12.5 (s a, 1H). EMCL m/z 338 (M-1).
EJEMPLO 4 A una solución de 3-(3-bromofeníl)propionato de metilo (100 mg, 0.411 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añadió ácido fenilbórico (100 mg, 0.82 mmoles), una solución 1 M de Na2CO3 (1 ml) seguido de Pd(PPh3)4. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo en un tubo a presión. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a 23°C, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10%-hexanos, dando el producto biarilo. A una solución de este intermedio éster (85 mg, 0.35 mmoles) en THF (1 ml) se le añadieron MeOH (1 ml) y NaOH 5 N (1 ml). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El ácido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Este intermedio ácido se acopló a metil-2-amino-ciclohexeno usando el mismo procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos anteriores. El Ejemplo 4 se preparó por saponificación del penúltimo éster usando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos anteriores. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.6 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.68 (t, H), 2.85 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 7.2 (d, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.58 (d, H); EMCL m/z 348 (M-1).
EJEMPLO 5 El acoplamiento del ácido 3-(3-bromofeníl) propiónico con 2-aminociclohex-1-eno-1 -carboxilato de metilo siguió los procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos anteriores. A una solución de este intermedio bromuro de arilo (50 mg, 0.136 mmoles) y ácido 4-hidroxi-fenil bórico (28 mg, 0.2 mmoles) en THF (0.5 mL), se le añadió K2CO3 (0.5 ml, solución 1.0 M), seguido del ligando cloruro de 1 ,1(b/s-ferc-butil-fosfino) ferroceno paladio. El recipiente de reacción se calentó a reflujo con N2 y se calentó a 85°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 15%-hexanos como eluyente, obteniendo el hidroxi biaril metil éster. El intermedio éster se saponificó siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos anteriores. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.80 (t a, 2H), 2.9 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.38 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.45 (d, 2H), 9.52 (s, 1H); EMCL m/z 364 (M-1).
EJEMPLO 6 A una solución de díisopropilamina (5.3 g, 52 mmoles) en 200 ml de THF se le añadió 7-butillitio (22.4 ml, 56 mmol, 2.5 M en hexano) a -78°C. La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, y después a TA durante 30 minutos más. La solución se enfrió de nuevo a -78°C y a esta solución se le añadió gota a gota una solución de tetralona 20 (7.03 g, 39.9 mmoles) en 80 ml de THF. Después de 1 hora a ~78°C, a la solución anterior se le añadió en una porción 4-cloro-4-oxobutirato (8.43 g, 6.84 ml, 56 mmoles). La solución resultante se calentó a 23°C durante 2 horas. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con 200 ml de THF/MeOH/agua (v:v:v =3:1 :1). A esta mezcla se le añadieron 100 ml de hidróxido de litio (1 M en agua) y la solución resultante se agitó durante una noche. Después de retirar un poco de disolvente al vacío, la fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl hasta pH = 3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando el producto en forma de un sólido gris. A una solución de este intermedio cetoácido (0.72 g, 2.6 mmoles) en 15 ml de etanol se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0.22 g, 3.1 mmoles) y trietilamina (320 mg, 0.44 ml, 3.1 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de retirar el etanol al vacío, el residuo se recogió con acetato de etilo (100 ml) y HCl 1 N (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con 30% de isopropanol en cloroformo (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando el triciclo en forma de un sólido amarillo pálido. Este intermedio se disolvió en díclorometano (20 ml) y se añadió tribromuro de boro (10 ml, 1 M en diclorometano) a 0°C. La solución oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de ¡nactivarse con 100 ml de agua a 0°C. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. La fase acuosa contenía un lote de producto en forma de un sólido amarillo que se recogió por filtración. La fase acuosa se extrajo de nuevo con isopropanol al 30% en cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto en forma de un sólido amarillo después de la purificación por HPLC de fase inversa. A una solución de este intermedio ácido hidroxi (110 mg, 0.42 mmoles) en 15 ml de diclorometano se le añadieron imidazol (87 mg, 1.3 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (192 mg, 1.3 mmoles) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas. Después, la mezcla se purificó por cromatografía en biotage, dando el producto en forma de un aceite incoloro. A una solución de este intermedio bis-sililo (50 mg, 0.10 mmoles) en 3 ml de diclorometano se le añadieron 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (0.13 ml, 0.25 mmol, 2 M en diclorometano) a 0°C. Después de 2 horas a 0°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Los volátiles se retiraron al vacío y al el residuo se le añadieron 2 ml de diclorometano seguido de 2-amíno-ciclopent-1-eno-1 -carboxilato de metilo (35 mg, 0.25 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche y después se añadió DMAP (10 mg). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas más. La mezcla bruta se purificó directamente por biotage (acetato de etilo al 2-10%/hexano), dando el producto amida en forma de un aceite incoloro. A una solución de este intermedio silil éter metil éster (14 mg, 0.023 mmol, 23%) en 5 ml de THF/MeOH/agua (v:v:v = 3:1:1) se le añadieron hidróxido sódico 1 N (1 ml) y 3 gotas de TBAF (1 M en THF). Después de 5 min a 23°C, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DMSO, que se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), dando un aceite incoloro. Después, este material se disolvió en 3 ml de THF/MeOH/agua (v:v:v = 3:1 :1). A esta solución se le añadió hidróxido de litio (2 ml, 1 M en agua). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y se disolvió en DMSO. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 6 en forma de un sólido pardo claro. 1H RMN (acetona-d6, 500 MHz) d 10.4(1 H, s), 7.44 (1 H, d), 6.85 (s, 1H), 6.80(1 H, dd), 3.13 (2H, t), 2.98 (4H, c), 2.83 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.49 (2H, t), 1.87 (2H, t). EMCL m/z 369 (M+1).
EJEMPLOS 7-15 Los siguientes compuestos se prepararon en condiciones similares a las descritas en los Ejemplos 1-6 anteriores e ¡lustradas en los Esquemas 1-6. El Ejemplo 15 utilizó trietilamina como base en lugar de imidazol/DMAP descrito para la etapa de sililación de TBSCI del Ejemplo 6.
Datos de RMN para los Ejemplos seleccionados: EJEMPLO 7 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.5 (m, 4H), 2.2 (t a, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.8 (t a, 2H), 3.34 (t, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1 H).
EJEMPLO 8 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 0.9 (d, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.35 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.7 (t, 2H), 3.05 (dd, 1 H), 3.1 (t, 2H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.65 (s, 1 H), 7.72 (m, 3H).
EJEMPLO 9 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (m, 4H), 2.2 (t a, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (t a, 2H), 2.9 (t, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 11.6 (s a, 1H).
EJEMPLO 10 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (m, 4H), 2.4 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.84 (t a, 2H), 2.9 (t, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (d, 1 H), 7.3 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 9.4 (s, 1H), 11.6 (s, 1 H), 12.55 (s a, 1H).
EJEMPLO 11 !H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (m, 4H). 2.24 (t a, 2H)5 2.66 (t, 2H), 2.82 (t a, 2H), 2.94 (t. 2H), 6.75 (d, 1H), 6.9 (m, ÍH), 7.05 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (t, ÍH). 7.4 (d. ÍH). 7.45 (s, 1H), 9.49 (s, ÍH).
EJEMPLO 12 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (m, 4H), 2.22 (t a, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.8 (t a, 2H), 2.9 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.44 (s, 1 H), 11.6 (s, 1H).
EJEMPLO 13 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.55 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.14 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.39 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 12.5 (s a, 1 H).
EJEMPLO 14 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 1.75 (m, 2H), 2.35 (t a, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.62 (d, 2H).
EJEMPL0 15 1H RMN (acetona-de, 500 MHz) d 11.8 (1 H, s), 7.43 (1H. d), 6.81 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 2.96 (8H, m), 2.72 (4H, c), 1.61 (4H, m).
EJEMPLO 16 Una solución del aldehido intermedio (1.45 g, 6.7 mmoles), metilacetato de etiltrifenilfosfonio (3.1 g, 8.1 mmoles) en 15 ml de tolueno se calentó a 130°C durante 16 horas. La mezcla se purificó directamente por biotage (acetato de etilo al 5-20% en hexano), dando el enoato en forma de un sólido amarillo claro. Este intermedio enoato (1.74 g, 5.8 mmoles) y Pd/C (al 10%, 170 mg) en 200 ml de metanol se agitaron en 1 atm de gas hidrógeno (globo) durante 12 horas. La suspensión se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol/metanol (1 :1) y se purificó por OJ-H quiral (9 ml/min, isopropanol al 28%/heptano, isocrático, 40 min/realización), dando los enantiómeros en forma de sólidos blancos. Los tiempos de elución de estos intermedios enantioméricos fueron 18 min y 22 min usando chiralcel-OJ analítica, (isopropanol al 25% en heptano, isocrático). El enantiómero éster etílico (400 mg, 1.32 mmoles) se combinó con HCl concentrado (2 ml) y 4 ml de ácido acético y se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y se le añadieron 15 ml de agua. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30%/cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto ácido en forma de un sólido blanco.
A una solución del éter metílico (410 mg, 1.50 mmoles) en 20 ml de diclorometano se le añadió tribromuro de boro (7.5 ml, 1 M en diclorometano) a 0°C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 18 horas. La mezcla se inactivo con agua a 0°C y se concentró al vacío sin purificación adicional. A una solución del fenol en 60 ml de diclorometano se le añadieron TBSCI (0.57 g, 3.8 mmoles), imidazol (0.26 g, 3.8 mmoles) y DMAP (37 mg, 0.3 mmoles). La mezcla se agitó a 23°C durante 5 horas. La mezcla se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando monosilil éter (0.37 g), que se sometió de nuevo a una solución de TBSCI (225 mg), trietilamina (0.21 ml) y DMAP (20 mg) en 15 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se lavó con salmuera. Después, la mezcla se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el intermedio jb/s-sililado en forma de un aceite pardo bruto. Después de la formación de amida descrita previamente y de los procedimientos de hidrólisis usando cloruro de oxalilo e hidróxido de litio respectivamente, se obtuvieron los enantiómeros del Ejemplo 16. 1H RMN (metanol-d4, 500 MHz)D 7.41 (1H, s), 7.16 (2H, d), 6.88 (2H, d), 3.07 (2H, m), 2.73 (3H, m), 2.46 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.23 (3H, d). EMCL m/z 370 (M+1).
EJEMPLO 17 Los enantiómeros del Ejemplo 17 se prepararon en condiciones similares a las descritas en los Ejemplos anteriores. 1H RMN (metanol-d , 500 MHz)D 7.43 (1H, s), 7.18 (2H, dd), 6.89 (2H, dd), 2.86 (2H, m), 2.76 (1H, dd), 2.63 (1 H. dd), 2.58 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.16 (3H, s), 1.60 (4H, m), 1.23 (3H, d); EMCL m/z 384 (M+1).
EJEMPLO 18 Una mezcla del metoxi aminobenzotiazol (8.5 g, 47 mmoles) y Dbromopiruvato de etilo (12.9 g, 59 mmoles) se calentó a reflujo en 120 ml de DME durante 2 horas. Después de enfriar a ta, el precipitado se recogió por filtración, proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo, que después se calentó a reflujo en una solución de etanol (200 ml) durante 4 horas. La repartición del residuo resultante después de la concentración usando acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato sódico dio una fracción orgánica que se secó con sulfato sódico. La concentración al vacío llevó al intermedio tricíclico en forma de un sólido. A una solución de este éster (2.67 g, 9.65 mmoles) en 100 ml de diclorometano se le añadió DIBALH (14.5 ml, 1 M en hexano, 14.5 mmoles) a -78°C. Después de 1 h a -78°C, la mezcla se inactivo con agua y se calentó lentamente a 23°C. Se añadió una solución acuosa saturada de sal de Rochelle y la mezcla se volvió transparente durante una noche. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo resultante se filtró, dando el aldehido en forma de un sólido amarillo. A una solución de fosfonoacetato de trimetílo (0.71 ml, 4.33 mmoles) en 40 ml de THF se le añadió nBuLi (2.9 ml, 4.6 mmol, 1.6 M en hexano) a 0°C. Después de 30 min, a la solución se le añadió el aldehido (0.67 g, 2.88 mmoles). Después de 10 min, la mezcla se inactivo con agua y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por biotage (acetato de etilo al 20-30%/hexano), dando el enoato en forma de un sólido blanco. A una solución de este intermedio enoato (0.43 g, 1.49 mmoles) en 200 ml de metanol se le añadió tosilhidrazida (2.77 g, 14.9 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La solución resultante se concentró y se purificó por Gilson, dando el producto en forma de un sólido blanco. A una solución de este éster (230 mg) en 50 ml de THF/MeOH/agua (v:v:v = 3:1 :1) se le añadieron 10 ml de una solución acuosa 1 N de LiOH a ta. Después de 1.5 horas, la mezcla se acidificó usando HCl a pH = 4. La mezcla se extrajo con 30% de isopropanol en cloroformo. La fase orgánica se concentró a sequedad, dando el ácido en forma de un sólido blanco. A una solución del éter metílico (220 mg, 0.80 mmoles) en 40 ml de diclorometano se le añadió tribromuro de boro (6.4 ml, 1 M en diclorometano) a 0°C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 12 horas. La mezcla se inactivo con agua a 0°C y se lavó con 30% de isopropanol en cloroformo. Después de la concentración del disolvente orgánico, el producto se obtuvo en forma de un sólido. A una solución de este fenol en 60 ml de diclorometano se le añadieron TBSCI (380 mg) y trietilamina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se lavó con agua. Después de la concentración de la fracción orgánica, el residuo se purificó por RP-HPLC, dando el producto mono-TBS (0.26 g), que se sometió de nuevo a una solución de TBSCI (156 mg), trietilamina (0.24 ml) y DMAP (13 mg) en 60 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a la mezcla se le añadió 1 equivalente más de trietilamina y TBSCl. La solución se agitó durante una noche a TA antes de lavarse con agua. Después, la fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró al vacío, dando el producto b/s-sililado en forma de un aceite pardo bruto. Después de la formación de amida descrita previamente y de los procedimientos de hidrólisis usando cloruro de oxalilo e hidróxido de litio respectivamente, se obtuvo el Ejemplo 18.
H RMN (metanol-d4, 500 MHz)D 8.13 (1 H, s), 7.88 (1 H, d), 7.41 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 3.16 (4H, m), 2.89 (2H, t), 2.50 (2H, t), 1.91 (2H, m). EMCL m/z 372 (M+1).
EJEMPLO 19 El Ejemplo 19 se preparó en condiciones similares a las descritas en los Ejemplos anteriores. 1H RMN (metanol-d4, 500 MHz)D 8.04 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.37 (1 H, d), 7.08 (1 H, dd), 3.12 (2H, t), 2.93 (2H, m), 2.81 (2H, t), 2.34 (2H, m), 1.65 (4H, m); EMCL m/z 386 (M+1).
EJEMPLO 20 A una solución de adiponitrilo (0.569 ml, 5.0 mmoles) en THF anhidro enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió LDA (2.62 ml, 5.25 mmol, solución 2.0 M en THF). La reacción se calentó a -20°C durante 10 minutos y después se interrumpió con una solución saturada de NH4CI. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 15%-hexanos como eluyente, dando el ciclopenteno aminonitrilo en forma de un sólido blanquecino. Este intermedio ciclopenteno aminonitrilo se acopló con ácido 3-(4-bromofenil)propiónico, usando los mismos procedimientos que se han descrito en los Ejemplos anteriores, proporcionando el bromuro de amida. A una solución de este intermedio bromuro de arilo (88 mg, 0.28 mmoles) en THF (0.5 ml) se le añadieron ácido fenilbórico (48 mg, 0.41 mmoles) seguido de K2CO3 1 M (0.5 ml) y dicloruro de ^ ,^-bis d\-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (18 mg, 0.03 mmoles). Después de agitar la reacción en un tubo cerrado herméticamente a 85°C durante 18 horas, ésta se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCI saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10%-hexanos, dando el producto deseado en forma de un aceite incoloro. A una solución de este nitrilo intermedio (34 mg, 0.11 mmoles) en una mezcla 2:1 de dioxano-H2O (0.9 ml) se le añadieron azida sódica (21 mg, 0.32 mmoles) y cinc bromuro (29 mg, 0.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 120°C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 N hasta pH = 7. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 20. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 2.02 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.31 (t, 1 H), 7.41 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.56 (t, 2H). EMCL m/z 360 (M+H).
EJEMPLO 21 Al bromoaldehído de tiazol disponible en el mercado (4.97 g) mostrado en el Esquema 10, en 200 ml de metanol se le añadió en porciones NaBH4 (0.98 g) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h y se concentró. El residuo se suspendió en una solución saturada de NH4CI (200 ml) para ajustar el pH a 6. Después, la mezcla se basificó con NaOH (ac.) a pH 11 antes de la extracción con acetato de etilo (4 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el alcohol. A una solución de este intermedio hidroxi (4.91 g) en 120 ml de diclorometano a 0°C se le añadió trifenilfosfina (9.96 g). Después, a esta solución se le añadió gota a gota tetrabromuro de carbono (12.6 g) en 30 ml de diclorometano. Después de 2.5 h a 23°C, la mezcla se agitó a -20°C durante una noche. Después, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10% en hexano), dando el bromuro en forma de un sólido blanco. A una solución de metilmalonato de dietilo (5.19 g) en 100 ml de THF se le añadió en porciones NaH (1.2 g, al 60%) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min y después a esta solución se le añadió en una porción el bromuro intermedio (3.84 g). La mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 1 h antes de la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10% en hexano), dando el diéster que contenía un poco de contaminante metilmalonato de dietilo en forma de un aceite bruto. A este diéster (5 g) se le añadieron THF/MeOH/agua (-100 ml, 3:1 :1) y LiOH (~50 ml, 1 N) a 23°C. La solución resultante se agitó durante una noche. Después de la retirada del disolvente orgánico, al residuo se le añadió HCl concentrado hasta pH = 4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el diácido en forma de un sólido blanco que contenía un poco de contaminante ácido de malonato de Dmetilo. La solución de este intermedio diácido (4.9 g) en 20 ml de DMF se calentó a 150°C durante 7 min y después se enfrió a 0°C. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró, dando el monoácido que contenía un poco de ácido propanoico.
La mezcla se purificó adicionalmente por RP-HPLC, dando el alfa-metilácido puro en forma de un aceite incoloro. La mezcla de este intermedio bromoácido (0.71 g), el ácido arilbórico (0.67 g), Pd(PPh3)4 (323 mg), una solución de NaHCO3 (11.2 ml, 1 N) y dioxano (40 ml) se calentó a 100°C en atmósfera de nitrógeno durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución 1 N de NaOH. La fase orgánica se lavó con una solución 1 N de NaOH. Las fases acuosas combinadas se acidificaron con HCl concentrado hasta pH = 4-5. La mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato sódico. La retirada del disolvente proporcionó el producto biarilo. A una solución del intermedio metoxiarilo (0.88 g) en 60 ml de diclorometano se le añadió BBr3 (22.7 ml, 1 M en diclorometano) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, a la mezcla se le añadió agua a 0°C y la mezcla se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. Después de concentrar la fase orgánica, el residuo se hidrolizó con LiOH (1 N) en 3:1 :1 de THF/MeOH/agua durante 2 h. Después de la retirada del disolvente orgánico, el residuo se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa alcalina se acidificó con HCl hasta pH = 4-5 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el fenol en forma de un sólido pardo.
A una mezcla de este intermedio ácido fenólico (0.51 g) en 10 ml de diclorometano se le añadió trietilamina (0.84 ml). A esta solución a 0°C se le añadieron cloruro de ferc-butildimetilsililo (0.91 g) y DMAP (42 mg). Después de 6 h a 23°C, la mezcla se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato sódico. La fracción orgánica resultante se concentró al vacío. Al residuo resultante en diclorometano (40 ml) se le añadió una gota de DMF y después una solución de cloruro de oxalilo (4 ml, 2 N en diclorometano). La mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 4 h más. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se disolvió en diclorometano (28 ml). Después, a la solución resultante se le añadió el fragmento de enamina (717 mg) como en los ejemplos anteriores. La mezcla resultante se agitó durante una noche. El material bruto se purificó por RP-HPLC, dando 430 mg de amida. A la amida resultante se le añadieron 6 ml de THF:metanol:agua (3:1:1) y una solución de hidróxido de litio (10 ml, 1 N). Después de 5 h, la mayor parte del disolvente con bajo punto de ebullición se retiró al vacío. Al residuo se le añadió HCl concentrado hasta pH = 3. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. La fase orgánica se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando el Ejemplo 21 deseado. 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d 12.6 (1 H, s), 11.6 (1H, s), 10.4 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.62 (1H, s), 6.94 (1 H, d), 6.85 (1 H, dd), 3.10 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 2.79 (2H, m), 2.62 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 1.52 (4H, m), 1.15 (3H, d). EMCL m/z 421 (M+1).
EJEMPLO 22 Al intermedio alfa-metilácido bromotiazol anterior (197 mg, Compuesto 52 en el Esquema 11) en diclorometano (10 ml) se le añadieron una gota de DMF y después una solución de cloruro de oxalilo (1.6 ml, 2 N en diclorometano). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se disolvió en diclorometano (10 ml). Después, a la solución resultante se le añadió el éster de 2-aminociclohex-1-eno-1 -carboxilato común (400 mg). La mezcla resultante se agitó durante una noche. El material bruto se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10% en hexano), dando la amida en forma de un aceite incoloro. La mezcla de este intermedio bromo (55 mg), ligando fosfina (14 mg) y K2CO3 (440 mg, en 3.2 ml de agua) en THF (4 ml) se desgasificó con argón seguido de la adición de éster boronato (35 mg). La mezcla se calentó a 55°C durante 1 h y después a 65°C durante una noche. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se purificó por RP-HPLC, dando el producto biarilo. El procedimiento de hidrólisis similar al que se ha descrito en los Ejemplos anteriores dio el Ejemplo 22 en forma de un sólido blanco.
H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 11.6 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.43 (1H, d), 3.04 (1 H, dd), 2.90 (1 H, dd), 2.76 (2H, m), 2.58 (1 H, m), 2.18 (2H, m), 1.50 (4H, m), 1.13 (3H, d). EMCL m/z 361 (M+1).
EJEMPLO 23 A NaH (7.2 g, al 60%) se le añadió DMF (100 ml) seguido de 4-metoxibencil alcohol (18.7 ml) a 0°C. Después de 25 min a 0°C, la mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 30 min más. A la solución resultante se le añadió en una porción el cianobromuro de piridilo (22.9 g). La reacción fue exotérmica y se agitó durante 10 min antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (500 ml x 3). Las primeras dos fases acuosas se extrajeron con diclorometano (500 ml x 2). La fase de diclorometano combinada se lavó con agua (500 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando el éter de PMB en forma de un sólido blanco. A la suspensión de este intermedio (24.6 g) y clorhidrato de hidroxilamina (8.55 g) en etanol (500 ml) se le añadió gota a gota NaOH (4.92 g en 50 ml de agua). La mezcla se agitó a TA durante una noche. El sólido se recogió por filtración, dando la ?/-hidroxiamidina en forma de un sólido blanco.
A este intermedio amidina (15.4 g) se le añadieron piridina (40 ml) y el cloruro de ácido mostrado en el Esquema 12 (8.3 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante 2 h y después a 130°C durante 1 h. Después de retirar la mayor parte de la piridina, el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó cuatro veces con agua y después se secó con sulfato sódico. Después de retirar el disolvente, al residuo se le añadió un poco de metanol. La suspensión resultante se filtró. El sólido recogido por filtración se lavó con metanol y se secó al vacío, dando el intermedio éster metílico en forma de un sólido rosa pálido. A este éster (30 g) suspendido en 3:1:1 de THF/MeOH/agua (700 ml) se le añadió LiOH (300 ml, 1 N). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de retirar la mayor parte del disolvente, la fase acuosa se acidificó a pH = 3. La filtración de la suspensión resultante dio un sólido blanco, que se lavó con agua y éter dietílico y se destiló azeotrópicamente con tolueno, dando el ácido en forma de un sólido blanco. A una mezcla de este ácido (26.9 g) en 300 ml de diclorometano se le añadieron 0.1 ml de DMF y después una solución de cloruro de oxalilo (76 ml, 2 N en diclorometano) a 0°C. Después de 0.5 h, la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 0.5 h más. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se disolvió en diclorometano (250 ml). Después, a la solución resultante se le añadió el 2-aminociclohex-1-eno-1 -carboxilato de metilo (29 g). La mezcla resultante se agitó durante una noche. Después, la solución se lavó con agua (200 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y se secó con sulfato sódico, dando la amida en forma de un material bruto. A una solución del intermedio éter de PMB (10.2 g) en 50 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota triisopropilsilano (12.3 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante 10 min y el disolvente se retiró al vacío. Al residuo que contenía este producto hidroxi se le añadieron 300 ml de THF:metanol:agua (3:1 :1) seguido de una solución de hidróxido de litio (200 ml, 1 N). Después de 12 h, la mayor parte del disolvente con bajo punto de ebullición se retiró al vacío. Al residuo se le añadió acetato de etilo (200 ml x 2) y después la fase acuosa se neutralizó a pH = 5. El precipitado se recogió por filtración, dando el Ejemplo 23 deseado en forma de un sólido pardo claro. 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d 12.6 (1H, s), 11.7 (1 H, s), 10.6 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.88 (1 H, d), 7.29 (1 H, dd), 3.18 (2H, t), 2.89 (2H, t), 2.48 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.51 (4H, m). EMCL m/z 359 (M+1).
EJEMPLO 24 A un matraz que contenía 20 ml de diglima y KH (1.33 g, 30%) a temperatura ambiente se le añadió en una porción metilpirazol (820 mg).
Después de 2 h, a esta mezcla se le añadió el nitrobromuro de piridilo (1.83 g). Después, la mezcla se calentó a 130°C durante una noche. A la mezcla resultante se le añadieron 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando una suspensión verde. A la suspensión se le añadió hexano para retirar el aceite mineral. Después, la mezcla se filtró, dando el piridilpirazol en forma de un sólido verde. La mezcla de este intermedio metilado (204 mg), NBS (330 mg) y 5 ml de CCI4 bajo luz se calentó a reflujo durante 3.5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con sulfito sódico acuoso saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con 30% de isopropanol en cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por Biotage eluyendo con acetato de etilo al 5-30% en hexano/diclorometano, dando el bromuro en forma de un sólido amarillo claro. A NaH (350 mg, al 60%) en 20 ml de THF se le añadió malonato de dimetilo (1.14 g) a 0°C. Después de 20 min, a la solución transparente se le añadió gota a gota el intermedio bromometileno (490 mg) en 10 ml de THF. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 1 h más. Después, a la mezcla se le añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se sometió a 10 ml de LiOH (1 N) y 50 ml de THF/MeOH/agua (3:1 :1). Después de 3 h, la mezcla se acidificó a pH = 4 usando HCl concentrado. La mezcla se concentró para retirar los disolventes orgánicos y el residuo se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. La fase orgánica se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando el éster de ácido. La mezcla de este alfa-carboxiácido (1 g) en 10 ml de DMF se calentó a 150°C durante 10 min. Después, la mezcla se purificó por RP-HPLC, dando el monoéster (880 mg) en forma de un sólido amarillo. A este intermedio nitro (100 mg) en 6 ml de ácido acético se le añadió Zn (234 mg). La suspensión se calentó a 60°C durante 30 min y se filtró a través de celite. El filtrado se purificó por RP-HPLC, dando el amino metil éster en forma de un aceite rojizo. A la mezcla de esta aminopiridina (580 mg) se le añadió nitrito sódico (200 mg) en 2.5 ml de ácido sulfúrico al 10%. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla se purificó por RP-HPLC, dando la hidroxipíridina. A este hidroxiácido (86 mg) se le añadieron 5 ml de diclorometano, 0.18 ml de trietilamina y 139 mg de TBSCl. Después de 3 h, a la mezcla se le añadió agua. La mezcla se extrajo con diclorometano e isopropanol al 30% en cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en 5 ml de diclorometano. A la solución se le añadieron 1 gota de DMF y 1 ml de cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a 23°C y se agitó durante 30 min antes de concentrar la mezcla al vacío. El residuo se diluyó en 5 ml de diclorometano y a la solución se le añadieron 100 mg de 2-aminociclohex-1-eno-1 -carboxilato de metilo. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, y al residuo se le añadieron 20 ml de THF/MeOH/agua (3:1 :1) y 8 ml de LiOH (1 N). La mezcla se agitó a TA durante 8 h y se concentró hasta un volumen menor. Al residuo se le añadió gota a gota HCl concentrado hasta pH <3. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. La fracción orgánica se concentró y el residuo se purificó por RP-HPLC, dando el Ejemplo 24, 1H RMN (Acetona-de, 500 MHz) d 11.7 (1H, s), 8.32 (1 H, s), 8.01 (1H, s), 7.78 (1 H, d), 7.56 (1H, s), 7.40 (1 H, d), 2.93 (2H, m), 2.87 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.32 (2H, m), 1.60 (4H, m). EMCL m/z 357 (M+1).
EJEMPLO 25 La cianopiridina preparada anteriormente se redujo con DIBAL-H en condiciones convencionales y el aldehido (173 mg), en 5 ml de THF y 2 ml de agua se combinó con clorhidrato de hidroxilamina (99 mg). La mezcla se agitó durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage eluyendo con 5%-20% de acetato de etilo en una mezcla 1 :1 de diclorometano y hexano, dando la oxima. A esta oxima (50 mg) y ácido 4-pentinoico (76 mg) en 10 ml de diclorometano a 0°C se le añadieron 0.4 ml de NaOCI (>= 4% en agua). Después de 12 h, el disolvente se retiró y al residuo se le añadieron 6 ml de DMF y 3 ml de NaOCI (>= 4% en agua). La mezcla se agitó a TA durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó con RP-HPLC, dando el isoxazol. A este intermedio éter de PMB (42 mg), se le añadieron 1 ml de diclorometano y 1 ml de TFA. Después de 30 min, la mezcla se concentró y al residuo se le añadieron 10 ml de diclorometano, 73 µl de trietilamina y 48 mg de TBSCl. Después de 3 h, a la mezcla se le añadió agua. Después, la mezcla se extrajo con diclorometano e isopropanol al 30% en cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, la acilación y la desprotección proporcionaron el Ejemplo 25. 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz) d 11.8 (1H, s), 8.31 (1 H, s), 7.94 (1H, s), 7.39 (1 H, d), 6.73 (1H, s), 2.93 (2H, t), 2.82 (2H, t), 2.68 (2H, m), 2.33 (2H, m), 1.60 (4H, m). EMCL m/z 358 (M+1).
EJEMPLO 26 A la olefina disponible en el mercado (5 g) en 20 ml de propanol se le añadieron 0.5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5% en hexano), dando el éster propílico en forma de un aceite incoloro. A una solución de este éster (4.8 g) y NMO (9.9 g) en 30 ml de diclorometano se le añadió OsO4 (4.2 ml, 4% en agua). La mezcla se agitó durante 12 h a TA. A la solución resultante se le añadieron agua (150 ml) y diclorometano (300 ml). La fase orgánica se concentró. Al residuo se le añadieron acetona (300 ml) y peryodato sódico (14.4 g) en agua (80 ml). Se formó una suspensión blanca. Después de 30 min, la suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5% en hexano), dando el aldehido correspondiente en forma de un aceite incoloro. A este aldehido se le añadieron f-butanol (25 ml), 2-metil-2-buteno (15 ml), una mezcla de clorito sódico (14.5 g, al 80%) y dihidrofosfato sódico (18 g) en agua (75 ml) a 0°C. La solución parda resultante se calentó lentamente a 23°C y se agitó durante 1.5 h. A esta mezcla se le añadió NaOH (1 N) hasta pH = 8. La fase orgánica se retiró. A la fase acuosa se le añadió HCl concentrado hasta pH = 3. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, dando el monoácido en forma de un aceite incoloro. A este intermedio ácido (1 g) en 10 ml de tolueno se le añadió cloruro de tionilo (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 h y los volátiles se retiraron y se destilaron azeotrópicamente con tolueno. Después, el residuo se disolvió en piridina (10 ml), y a la mezcla se le añadió la ?/-hidroxiamid¡na (1.0 g) descrita en los Ejemplos anteriores. La mezcla resultante se calentó a 120°C durante 2 h y después se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-40% en hexano), dando el oxadiazol en forma de un aceite pardo. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, la acilación y la desprotección dieron el Ejemplo 26 deseado en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d 11.6 (1 H, s), 10.7 (1H, s a), 8.27 (1H, d), 7.90 (1 H, d), 7.31 (1 H, dd), 2.86 (1H, dd), 2.80 (1 H, dd), 2.74 (3H, m), 2.22 (2H, m), 1.52 (4H, m), 1.37 (3H, d). EMCL m/z 373 (M+1).
EJEMPLO 27 Los procedimientos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 26 anterior, dieron el intermedio éster de oxadiazol racémico que se muestra a continuación.
Este intermedio oxadiazol (5 g) se purificó por AD-H quiral, dando dos enantiómeros. A cada enantiómero (1.5 g) en 100 ml de THF/MeOH/agua se le añadió LiOH (15 ml, 1 N) a 0°C. Después de 30 min a 0°C, la mezcla se acidificó con HCl a pH = 2-3. Después de la retirada del disolvente orgánico al vacío, el residuo se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico. La retirada del disolvente al vacío dio el ácido que contenía un poco de sal inorgánica. Este material se sometió a formación de amida siguiendo los mismos procedimientos que se han descrito en los Ejemplos anteriores, que posteriormente se trató con diclorometano (20 ml), triisopropilsilano (2 ml) y se trató gota a gota con TFA (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 25 min y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por RP-HPLC, dando un enantiómero unitario enriquecido del Ejemplo 27 (83% de ee según se determinó por OJ-R quiral). El mismo procedimiento partiendo con el enantiómero opuesto dio el Ejemplo 27 enantíoméricamente enriquecido (71% de ee según se determinó por OJ-R quiral). Estos enantiómeros del Ejemplo 27 se repurificaron posteriormente y se resolvieron por cromatografía quiral preparativa SFC (ChiralPak AD, metanol al 35% (TFA)-CO2), obteniendo cada enantiómero con un 98-99% de ee. Enantiómero A. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 11.7 (1 H, s), 10.7 (1H, s a), 8.27 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 3.24 (1 H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.51 (4H, m), 1.27 (3H, d). EMCL m/z 373 (M+1).
Enantiómero B: 1H RMN (CD3OD-d6, 500 MHz) d 8.25 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 7.42 (1 H, dd), 3.34 (1 H, dd), 3.12 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.34 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.37 (3H, d); EMCL m/z 373 (M+1).
EJEMPLO 28 A una suspensión precalentada (50°C) de cloruro de cobre (II) (932 mg) se le añadieron 10 ml de acetonitrilo junto con el aminoéster de tiazol (1 g) y nitrito de amilo (737 mg). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10% en hexano), dando el cloruro en forma de un sólido pardo. A 4-yodopirazol (715 mg) en 15 ml de THF se le añadió NaH (161 mg, al 60%) a 0°C. Después de 30 min, a esta mezcla se le añadió el intermedio cloruro (595 mg). Después de 30 min a 0°C, la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 8 h. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica contenía algo de sólido blanco que es el producto biarilo puro, y se recogió por filtración. El filtrado se concentró y se purificó adicionalmente por Biotage (acetato de etilo al 20-100% en hexano), dando producto biarilo adicional en forma de un sólido blanco. A este intermedio yodo (750 mg) en 30 ml de THF se le añadió gota a gota PrMgCI (1.4 ml, 2 M en éter dietílico) en atmósfera de nitrógeno a -78°C, dando una solución parda clara. Después de 1 h a -78°C, a la solución resultante se le añadió B(OMe)3 (0.29 ml). La mezcla se calentó lentamente a 23°C y se agitó durante 12 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y se trató con 10 ml de peróxido de hidrógeno al 30% y 50 ml de THF. La mezcla se calentó a 50°C durante una noche. Después, la mezcla se concentró y se purificó por RP-HPLC, dando el hidroxipirazol. A este intermedio alcohol (200 mg) se le añadieron 15 ml de diclorometano, 0.15 ml de trietilamina y 148 mg de TBSCl. La mezcla bruta se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 5-10% en hexano), dando el éter silílico en forma de un sólido blanquecino. A este éster metílico (265 mg) en 20 ml de diclorometano se le añadió DIBAL-H (5 ml, 1 M en hexano) a -78°C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 5 h antes de inactivarse con una solución saturada de sal de Rochelle. La suspensión se agitó vigorosamente y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron, dando el producto hidroximetileno en forma de un aceite bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa. A este alcohol bruto (300 mg) en 10 ml de diclorometano se le añadieron bicarbonato sódico (121 mg) y peryodinano de Dess-Martin (490 mg). Después de 2 h, la mezcla bruta se purificó por Biotage (acetato de etilo al 10% en hexano), dando el aldehido.
A una solución de acetato de fosfonato de trimetilo (182 mg) en 20 ml de THF se le añadió n-butillitio (0.75 ml, 1.6 M en hexano) a 0°C. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 30 min. A esta solución se le añadió una solución en THF (5 ml) del intermedio aldehido (270 mg). La mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante 2 horas. Después de inactivar la mezcla con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se purificó por Biotage, dando el enoato de metilo en forma de un sólido blanco. Una mezcla de enoato de metilo (159 mg) y p-toluenosulfonilhidrazida (2 g) en 30 ml de metanol se calentó a 65°C durante 2.5 días. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por RP-HPLC, dando el éster metílico saturado en forma de un sólido blanco. A este éster metílico (40 mg) en 5 ml de THF:MeOH:agua (3:1:1) se le añadió LiOH (1.5 ml, 1 M). La mezcla se agitó durante 2 horas. Después de acidificarse con HCl concentrado hasta pH = 3, la suspensión se extrajo con ¡sopropanol al 30% en cloroformo, se secó con sulfato sódico y se concentró al vacio, dando el ácido en forma de un sólido oleoso. Siguiendo procedimientos de formación de amida e hidrólisis similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 28 en forma de un sólido blanco. 1H RMN (Acetona-de, 500 MHz) d 11.8 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.42 (1H, s), 7.27 (1H, s), 3.13 (2H, t), 2.95 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.34 (2H, m), 1.62 (4H, m).
EMCL m/z 363 (M+1).
EJEMPLO 29 A una solución de 4-metoxianílina (1.57 g) en HCl al 10% (18 ml) se le añadió nitrito sódico (0.87 g) en 4 ml de agua a 0°C. Después de agitarse a 0°C durante 30 min, a esta mezcla se le añadieron gota a gota una solución de isocianoacetato de metilo (1.05 g) y acetato sódico (6.63 g) en metanol (40 ml) y agua (12 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl al 5%, con una solución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera. Después, la solución se secó con sulfato sódico y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 40-80% en hexano), dando el intermedio triazol. A una solución de este éster de triazol (0.7 g) en THF (40 ml) se le añadió LiBH4 (79 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió a 23°C. Después, la mezcla se inactivo con HCl 1 N. Después de retirar el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó con sulfato sódico. La concentración de esta mezcla dio el intermedio hidroximetileno. A este alcohol (0.46 g) se le añadieron 50 ml de diclorometano y reactivo de Dess-Martin (227 mg) a 0°C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 3 h más. La mezcla se purificó por Biotage (acetato de etilo al 40-80% en hexano), dando el aldehido. A una solución de fosfosfonoacetato de trimetilo (301 mg) en 20 ml de THF se le añadió p-BuLi (0.73 ml, 2.5 M en hexano) a 0°C. Después de 30 min, a esta solución se le añadió el intermedio aldehido (0.30 g). La solución resultante se agitó a TA durante 1 h. Después, a la solución se le añadió diclorometano/agua. La mezcla se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. La fase orgánica se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 40-80% en hexano), dando el enoato de metilo. Una mezcla del intermedio enoato de metilo (186 mg), aprox. 60 mg de Pd/C (10%) y 200 ml de metanol/diclorometano (1 :1) se sometió a hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno. Después de 20 min, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró, dando el éster metílico saturado en forma de un sólido blanco. Siguiendo procedimientos de formación de amida e hidrólisis similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 29 en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d 12.5 (1H, s a), 11.7 (1 H, s), 9.77 (1H, s), 7.57 (2H, d), 6.88 (2H, dd), 2.95 (2H, t), 2.82 (2H, m), 2.72 (2H, t), 2.23 (2H, m), 1.53 (4H, m). EMCL m/z 357 (M+1).
EJEMPLO 30 Se añadió BuLi (10 mmol, 1.3 equiv., 2.5 M/THF, 4 ml) a una solución en THF (8 ml) de fosfonoacetato de trimetilo (9.23 mmol, 1.2 equiv., 1.68 g) a -78°C y se agitó durante 30 mín. La solución se calentó a 0°C durante 10 min y se enfrió de nuevo a -78°C. Después, se añadió gota a gota una solución en THF ( 5 ml) de 4-etinilbenzaldehído (7.69 mmol, 1 equiv., 1.00 g) y se agitó durante 2 h a TA. La reacción se repartió entre AcOEt y H20. La fase orgánica se secó y el residuo se recristalizó con CH2Cl2/MeOH, obteniendo un producto sólido amarillo claro. Una mezcla de este acetiluro de enoato de metilo (460 mg, 1 equiv., 2.47 mmoles), Cul (0.1 equiv. 24 mg) y azidotrimetilsilano (427 mg, 1.5 equiv., 3.71 mmoles) se mezclaron en DMF/MeOH (5 ml, 9/1) en un tubo cerrado herméticamente y se calentaron a 100°C durante 15 h. La solución de reacción se enfrió a TA y se diluyó con AcOEt (10 ml). La solución se filtró a través de celite y se secó a presión reducida. El residuo se recristalizó con CH2C.2/MeOH, obteniendo un producto sólido amarillo claro triazol. Después, a este éster metílico (450 mg, 1.97 mmoles) se le añadió LiOH (0.5 M, 8 ml) en MeOH THF (10 ml, 1/9) y se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos (aproximadamente 2 h). Después, a esta solución se le añadieron 20 ml de MeOH, seguido de Pd/C (10 mg), y la mezcla se sometió a hidrogenación a presión de globo durante 15 h. La solución de reacción se filtró y se acidificó a pH = 7. El producto sólido blanco se obtuvo por filtración del precipitado. Siguiendo procedimientos de formación de amida e hidrólisis similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 30. 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) D 8.12 (s, 1 H), 7.75(d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.89 ( t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.62 (m, 4H). EMCL m/z 339 (M-1).
EJEMPLO 31 A ácido málico racémico (1.03 g) se le añadieron 2,2-dimetoxipropano (25 ml) y p-TsOH hidrato (30 mg). La mezcla se agitó durante una noche antes de la adición de acetato sódico. La mezcla se agitó durante 3 h más y se filtró. El filtrado se concentró y el ácido mono-protegido se cristalizó en cloroformo/hexano en forma de un sólido blanco. A una solución de este intermedio ácido (281 mg) en 10 ml de diclorometano se le añadió CDI (524 mg). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y a esta mezcla se le añadieron la ?/-hidroxiamidina (1.32 g) y diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 días y después se filtró.
El filtrado se concentró y el residuo se suspendió en tolueno (40 ml) y se calentó a 120°C durante 6 h y a 130°C durante 2 h. Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó por Biotage (acetato de etilo al 20-40% en hexano), dando el intermedio oxadiazol, que se disolvió en cloroformo (5 ml) y se trató con TFA (2.5 ml) durante 20 min. La mezcla se concentró y al residuo se le añadió KOH al 5% en etanol (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 6 h y se acidificó con HCl hasta pH = 4. La solución se extrajo con isopropanol al 30% en cloroformo. Los extractos se concentraron y se purificaron por RP-HPLC, dando el intermedio alfa-hidroxiácido de hidroxipiridilo. Siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 31 después de la sililación, formación de amida e hidrólisis. 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) d 8.25 (1 H, s), 8.06 (1 H, dd), 7.42 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 3.62 (1 H, m), 3.52 (1H, m), 2.92 (1 H, m), 2.35 (1 H, m), 1.63 (6H, m). EMCL m/z 375 (M+1).
EJEMPLO 32 Una solución del ácido olefínico disponible en el mercado mostrado en el Esquema 21 (20 g) en etanol (150 ml) en presencia de 0.5 ml de ácido sulfúrico concentrado ,se calentó a reflujo durante 1 día. Se usó una capa de tamices moleculares de 3A por encima del matraz de reacción para absorber el agua generada en la reacción. La mezcla que contenía el éster volátil se enfrió a 0°C y a la mezcla se le añadieron NMO (21.9 g) y 4% de Os04 (1 ml). La solución se agitó a 0°C durante 1 h y después se calentó a 23°C y se agitó durante una noche. La mayor parte del disolvente de esta mezcla se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, dando el intermedio diol en forma de un aceite pardo. A una solución de este diol en 300 mi de acetona a 0°C se le añadió una suspensión de peryodato sódico (87 g) en 400 ml de agua. La suspensión blanca resultante se calentó lentamente a TA y se agitó durante 1.5 h. La suspensión se filtró y se lavó con acetona y el filtrado se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron cuidadosamente, proporcionando el aldehido volátil en forma de un aceite pardo. A 0°C, a la solución de este aldehido y íerc-butanol (150 ml) se le añadieron 2-metil-2-buteno (20 ml) y una solución de dihídrofosfato sódico (15 g) y clorito sódico (41 g, ~80%). La mezcla parda resultante se calentó lentamente a TA y la mezcla se agitó durante 5 h. A la mezcla se le añadió hidróxido sódico al 10% hasta pH >11. Después, la mezcla se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 4. La fracción acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando el monoéster de mono-ácido en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este ácido intermedio (13.5 g) en 120 ml de diclorometano se le añadieron 50 DI de DMF y 97 ml de cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, se calentó a 23°C y la solución resultante se agitó durante 2 h más. Después de retirar los volátiles, al residuo se le añadieron la ?/-hidroxiamidina (21.2 g) y 100 ml de piridina. Después, la mezcla se calentó a 130°C durante una noche. La piridina se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se concentró y se purificó por Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 10-40% en hexano), dando el intermedio bi-heterocíclico en forma de un sólido blanco. A este éster (15.1 g) en 400 ml de THF/MeOH/agua (3:1:1) se le añadió gota a gota LiOH (200 ml, 1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de retirar la mayor parte del disolvente al vacío, la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 3. El precipitado se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó con sulfato sódico y se concentró, dando el ácido en forma de un sólido blanco. A una solución de este ácido intermedio (14.3 g) en 300 ml de diclorometano se le añadieron N-hidroxisuccinimida (4.52 g) y EDCI (7.53 g). La mezcla se agitó durante 2.5 h y después se diluyó hasta 1 I de diclorometano. La solución resultante se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en 700 ml de dioxano. A esta solución se le añadió amoniaco en agua (60 ml, al 28-30%) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y bicarbonato sódico saturado y después se secó con sulfato sódico. La solución resultante se concentró, dando la carboxamida primaria en forma de un sólido blanco. Una mezcla de esta carboxamida (6.83 g), el triflato de enol (12.9 g), Pd2(dba)3 (1.31 g), Cs2C03 (9.9 g, anhidro), Xantphos (2.48 g) y 200 ml de dioxano se calentó en atmósfera de argón a 80°C durante una noche. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por Biotage (acetato de etilo al 20-40% en hexano), dando el éster de ciclohexenilamida en forma de un aceite. A este éster (8.6 g) en 84 ml de diclorometano se le añadieron triisopropilsilano (8.4 ml) y TFA (40 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, los disolventes se retiraron, el residuo se disolvió en 200 ml de THF/MeOH/agua (3:1 :1) y la mezcla se trató gota a gota con exceso de LiOH (1 N). La mezcla se agitó a TA durante una noche, y después de retirar la mayor parte de los disolventes orgánicos al vacío, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 5. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter dietílico, dando el producto en forma de un material bruto. Este material se disolvió en isopropanol al 30% en cloroformo y se filtró. El filtrado se concentró hasta un volumen bajo y la mezcla homogénea se mantuvo a 0°C durante una noche. El precipitado se recogió, se lavó con metanol y después con éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando el Ejemplo 32 en forma de un sólido blanco. 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz) d 12.1 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.41 (1 H, d), 3.27 (2H, s), 2.95 (2H, m), 2.37 (2H, m), 1.63 (4H, m), 1.46 (6H, s). EMCL m/z 387 (M+1).
EJEMPLO 33 A (S)-pulegona (4 g) se le añadieron HCl concentrado (3.8 ml) y 12 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h con agitación vigorosa. La mezcla se destiló para retirar la acetona y el aceite de calentamiento se calentó a 180°C para retirar por destilación la fase orgánica y el HCl (ac). La fase orgánica se separó de la fase acuosa, después se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución de bicarbonato sódico. Después, la fase orgánica se secó con sulfato sódico y se concentró cuidadosamente para retirar la mayor parte del éter dietílico, dando la (S)-3-metilciclohexanona. A esta (S)-3-metilcíclohexanona (2 g) en 50 ml de THF se le añadió LiHMDS (20 ml, 1 M en THF) a -78°C. La mezcla se calentó lentamente a 0°C y se agitó durante 30 min antes de re-enfriar la solución a -78°C. A esta mezcla se le añadió cianoformiato de metilo (1.55 ml), y la mezcla se agitó a -20°C durante 2 h antes de la adición de una solución 1 N de HCl. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico y se purificó por Biotage (éter dietílico al 10-20% en hexano), dando el cetoéster en forma de un aceite incoloro. A este intermedio cetoéster (1 g) en 20 ml de metanol se le añadió acetato amónico (4.6 g) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con acetato de etilo. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato sódico. Después, el líquido se concentró, dando el aminoéster de (S)-ciclohexeno en forma de un sólido oleoso. Cada uno de los intermedios éster enantioméricos del Ejemplo 27 anterior (200 mg) se calentaron a 70°C en 1 ml de HCl concentrado/HOAc (v:v = 1:2) durante 30 min. La mezcla resultante se concentró a alto vacío durante una noche. Después, los ácidos enantioméricos se sometieron directamente para la siguiente etapa de amidación con el aminoéster de (S)-ciclohexeno como se ha descrito en los Ejemplos anteriores. Siguiendo procedimientos de hidrólisis similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, se proporcionaron dos de los cuatro diastereómeros posibles del Ejemplo 33 que contenían menor epimerización. Diastereómero (S) A: 1H RMN (DMSO-d6) 500 MHz) d 12.6 (1H, s), 11.7 (1 H, s), 10.6 (1H, s), 8.26 (1 H, s), 7.88 (1H, d), 7.30 (1 H, d), 3.02 (4H, m), 2.33 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.09 (1H, m), 0.91 (3H, d).
EMCL m/z 387 (M+1). Diastereómero (S) B: 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 12.6 (1H, s), 11.69 (1H, s), 10.6 (1 H, s), 8.26 (1H, s), 7.88 (1 H, d), 7.30 (1H, d), 3.02 (4H, ), 2.33 (2H, m), 2.16 (1 H, m), 1.60 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.09 (1H, m), 0.91 (3H, d). EMCL m/z 387 (M+1).
Utilizando la (f?)-3-metilciclohexanona disponible en el mercado se proporcionó acceso a los otros dos diastereómeros adicionales del Ejemplo 33. De esta manera, a una suspensión de hidruro sódico (3.57 g, 89.15 mmol, dispersión al 60% en aceite) en dioxano anhidro (25 ml) se le añadió carbonato de dimetilo (30 ml, 356.6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 85°C y se añadió gota a gota una solución de (R)-3-metilciclohexanona (5.0 g, 44.64 mmoles) en dioxano (50 ml) mediante un embudo de adición. Después de agitar a 80°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con HCl 1 N. La mezcla resultante se concentró, el residuo se extrajo con éter y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage usando un gradiente de acetato de etilo al 0-5%-hexanos, dando el producto deseado en forma de un sólido cristalino blanco. A una solución de este intermedio cetoéster metílico (2.5 g, 14.7 mmoles) en metanol (50 ml) se le añadió acetato amónico (5.66 g, 73.52 mmoles). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 16 h. Después, se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido blanco para este intermedio aminoéster de meu'K/^-cicIohexeno. Como antes, cada uno de los intermedios éster enantioméricos del Ejemplo 27 anterior se convirtieron en sus ácidos respectivos. Después, un ácido enantiomérico se sometió directamente a la siguiente etapa de amidación con el aminoéster de metil-(f?)-ciclohexeno como se ha descrito en los Ejemplos anteriores. Siguiendo procedimientos de hidrólisis similares a los descritos en los Ejemplos anteriores y posteriormente purificación por HPLC de fase inversa, se proporcionó el tercer diastereómero del Ejemplo 33 que contenía menor epimerízación. Diastereómero {R) A: H RMN (500 MHz, DMSO-d6) D 11.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.93 (d, 3H). EMCL m/z 387 (M+1). Para obtener el cuarto diastereómero del Ejemplo 33, una solución de la (f?)-3-metilciclohexanona (2.18 g, 19.46 mmoles) en THF anhidro (50 ml), enfriada a -78°C, se trató con LiHMDS (23.35 ml, 1.0 M en THF). Después de 15 minutos, se añadió cianoformiato de bencilo. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 0°C durante una hora y se inactivo mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage SP-I usando un gradiente de acetato de etilo al 0-15%-hexanos, dando el producto deseado en forma de un aceite incoloro. A una solución de este intermedio cetoéster de bencilo (1.0 g, 4.06 mmoles) en metanol (20 ml) se le añadió acetato amónico (1.57 g, 20.32 mmoles). Después de agitar la reacción a 23°C durante 16 horas, ésta se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido blanco para este intermedio de bencil-(/?)-ciclohexeno. Como antes, cada uno de los intermedios éster enantiomérico del Ejemplo 27 se convirtió en su ácido respectivo. Después, un ácido enantiomérico se sometió a la siguiente etapa de amidación con el aminoéster de bencil-(f?)-ciclohexeno como se ha descrito en los Ejemplos anteriores. Siguiendo procedimientos de desprotección de éter de PBM similares a los descritos en los Ejemplos anteriores, se proporcionó el penúltimo intermedio éster bencílico. A una solución de este intermedio éster bencílico (27 mg, 0.056 mmoles) en metanol (2 ml) se le añadió Pd/C (10 mg). La solución resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el cuarto diastereómero del Ejemplo 33 que contenía menor epimerización. Diastereómero (R) B: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) D 11.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.6 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.1 (m, 1H), 0.92 (d, 3H). EMCL m/z 387 (M+1).
EJEMPLO 34 Los enantiómeros del Ejemplo 34 se generaron a partir de los intermedios aminoéster de metil-(f?)-ciclohexeno aminoéster y aminoéster de metil-(S)-ciclohexeno respectivos preparados en el Ejemplo 33 anterior. Estos aminoésteres de metilciclohexeno enantioméricos se acilaron con el intermedio ácido carboxílico requerido del Ejemplo 23, y las amidas se convirtieron en el producto deseados siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores. Enantiómero (S): 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) d 8.23 (1 H, s), 8.01 (1 H, d), 7.34 (1H, d), 3.29 (2H, m), 3.08 (1H, d a), 2.99 (2H, s a), 2.50 (1H, d a), 2.41 (1H, m), 2.28 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.18 (1 H, m), 1.01 (3H, d). EMCL m/z 373 (M+1).
Enantiómero {R): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) D 11.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1 H), 7.91 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.2 (t, 2H), 3.0 (dd, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (d, 3H). EMCL m/z 373 (M+1).
EJEMPLO 35 Se convirtió 4-etilciclohexanona disponible en el mercado en su cetoéster metílico mediante reactivo de Mander en las condiciones descritas en los Ejemplos anteriores. Este material en forma de un aceite naranja se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de este intermedio cetoéster metílico (475 mg, 2.6 mmoles) en THF anhidro (25 ml) enfriada a 0°C se le añadió NaH (113 mg, 2.84 mmol, al 60%). Después de 30 min, se añadió 2-[?/,?/-t)/'s(triflurometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (1.13 g, 2.84 mmoles) y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con HCl 1 N y después se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron, dando un aceite pardo. Este material se purificó por Biotage usando EtOAc al 50%/hexanos como eluyente, dando el intermedio triflato de enol deseado.
Como se ha mostrado en el Esquema 23, el intermedio éster metílico del Ejemplo 23 puede convertirse directamente en su carboxamida primaria. De esta manera, a una solución de este éster metílico en dioxano en un tubo a presión se le añadió amoniaco 7 N en metanol. La solución resultante se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, dando el intermedio carboxamida primaria deseado en forma de un sólido blanco. A una solución del intermedio triflato de enol (150 mg, 0.37 9 mmoles) en dioxano anhidro (3 ml) se le añadieron el intermedio carboxamida primaria (112 mg, 0.316 mmoles), XANTPHOS (37 mg, 0.06 mmoles), carbonato de cesio (46 mg, 0.36 mmoles) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0.019 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó durante 2 minutos burbujeando N2. La reacción se calentó a 60°C en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. (acetato de etilo al 30%-hexanos), dando el producto amida deseada. A una solución de este intermedio (89 mg, 0.171 mmoles) en DCM (2 ml) se le añadió triisopropilsilano (0.3 ml) seguido de TFA (1 ml). Después de agitar la mezcla durante 20 min, se enfrió a 0°C y se inactivo cuidadosamente mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con isopropanol al 30%/cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Este material se disolvió en THF (5 ml) y se añadió NaOH 1 N (2 ml) seguido de suficiente MeOH, obteniendo una solución homogénea. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se neutralizó con HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con isopropanol al 20%/cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10-100%/H2O (TFA al 1%)), proporcionando el Ejemplo 35. 1H RMN (CD3OD, 500 MHz), D 8.25 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 1 H) 7.31-7.29 (dd, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 1 H), 2.44-2.40 (m, 1 H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 1 H), 0.866 (t, 3H). EMCL m/z 387 (M+1).
EJEMPLO 36 A una solución de 3-(triflurometil)-fenol (3.0 g, 18.51 mmoles) en metanol (20 ml) se le añadió Rh/Al203 (100 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (344.737 kPa (50 psi)) durante 16 h. La reacción se filtró a través de celite y se concentró, dando el ciciohexanol en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio ciciohexanol (3.0 g, 17.85 mmoles) en diclorometano (100 ml) se le añadió reactivo de Dess-Martin (9.0 g, 21.42 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se inactivo con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando la cetona en forma de un aceite incoloro. A una solución de este intermedio ciciohexanona (2.0 g, 12.04 mmoles) en THF anhidro enfriada a -78°C se le añadió LiHMDS (14.5 ml, 14.5 mmol, 1.0 M en THF). La mezcla resultante se calentó a 0°C y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78°C y se añadió cianoformiato de metilo (1.15 ml, 14.46 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a -20°C y se inactivo con HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10%-hexanos, dando el cetoéster en forma de un aceite incoloro. A este intermedio cetoéster (860 mg, 3.83 mmoles) en metanol se le añadió acetato amónico (1.48 g, 19.2 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido blanco del aminoéster de trifluorocíclohexeno.
Como se ha mostrado en el Esquema 24, el intermedio ácido carboxílico del Ejemplo 23 puede usarse para acilar este aminoéster de trifluorociclohexeno. De esta manera, a una solución del ácido carboxílico (100 mg, 0.281 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) enfriada a 0°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió DMF (10 Di) seguido de cloruro de oxalilo (0.562 ml, solución 2.0 M en DCM). La mezcla de reacción se calentó a 23°C y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro. Se añadió una solución del aminoéster de trifluorociclohexeno (140 mg, 0.627 mmoles) en diclorometano (2 mi). Después de agitar la mezcla a TA durante 16 h, se inactivo mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 40%-hexanos, dando el éster metílico de amida deseado en forma de un sólido blanco. A una solución de este éster intermedio (44 mg) en THF (2 ml) se le añadió NaOH 0.5 N (2 ml), seguido de MeOH (1 ml). Después de agitar la mezcla durante 1 h, se inactivo neutralizando con HCl 1 N (1 ml). La mezcla resultante se concentró y el residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el Ejemplo 36. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) D 11.64 (s, 1 H), 10.62 (s a, 1H), 8.26 (s a, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.32 (dd, 1 H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1H), 1.4 (m, 1H). EMCL m/z 427 (M+1).
EJEMPLO 37 A una suspensión de yoduro de cobre (I) (3.8 g, 20 mmoles) en éter anhidro (20 ml) enfriada a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de metil litio (25 ml, 40 mmol, 1.6 M en éter dietílico). Después de agitar la mezcla a 0°C durante 20 min, se enfrió a -78°C y se añadió 3-metil-2-ciclohexen-1-ona. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -20°C durante 1 h y se inactivo mediante la adición de una solución de hidróxido amónico conc. (10 ml). La solución bifásica resultante se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con éter y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10%-hexanos, dando la dimetilciclohexanona geminal deseada en forma de un aceite amarillo. A una solución de este intermedio ciciohexanona (740 mg, 5.86 mmoles) en THF anhidro (20 ml) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió LiHMDS (7 ml, 7 mmol, solución 1.0 M). Después de 15 min, se añadió cianoformiato de metilo (0.558 ml, 7.03 mmoles). Después de agitar la mezcla a -78°C durante 20 min, se inactivo con HCl 1 N. La mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10% en hexanos, dando el cetoéster en forma de un aceite incoloro. A una solución de este intermedio cetoéster (500 mg, 2.72 mmoles) en metanol (30 ml) se le añadió acetato amónico (1.05 g, 13.6 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h, se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo un sólido blanco para el intermedio aminoéster de dimetilciclohexeno geminal. Como se ha mostrado en el Esquema 25, el intermedio ácido carboxílíco del Ejemplo 23 puede usarse para acilar este aminoéster de ciciohexeno. De esta manera, a una solución del ácido carboxílico (100 mg, 0.281 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) y DMF (20 µl) se le añadió cloruro de oxalilo (0.281 ml, 0.563 mmoles) a 0°C. La solución se agitó a TA durante 30 min y después se concentró. Al residuo resultante se le añadió cloruro de metileno (3 ml) seguido de una solución del intermedio aminoéster de ciciohexeno (129 mg, 0.703 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). La reacción se agitó a 23°C en una atmósfera de N2 durante 3 h, después se interrumpió con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 20%-60%/hexanos en 10 volúmenes de columna, y después EtOAc al 60%-100%/hexanos en 4 volúmenes de columna, proporcionando la amida deseada en forma de un sólido blanco. A una solución de este intermedio de éter de PMB (84 mg, 0.161 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se le añadió triisopropilsilano (500 µl, 2.441 mmoles) y después TFA (2 ml, 26.0 mmoles). La reacción se agitó durante 5 min y después se interrumpió lentamente a 0°C con NaHC03 acuoso saturado en un baño de hielo. Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno y después con IPA al 30%/CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A este intermedio éster se le añadieron THF (2 ml), NaOH (2 ml, 1.0 mmoles) y metanol (1 ml). La mezcla se agitó durante una noche, después se inactivo con HCl 1 N (1 ml) y se concentró. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un residuo oleoso. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando Ejemplo 37. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 511.67 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.29 (t, 2H), 0.87 (s, 6H).
EMCL m/z 369 (M-17).
EJEMPLO 38 A una suspensión de 5-amino-2-cianopiridina (20.0 g, 0.168 moles) en HF-piridina (100 g) en un matraz Erlenmeyer enfriado a 0°C se le añadió en cuatro porciones nitrito sódico (17.4 g, 0.251 moles). Después de 45 min a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 80°C durante 90 min. La mezcla de reacción se inactivo vertiéndose en una mezcla de hielo/agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando la fluoropiridina en forma de un sólido naranja. A una suspensión de este intermedio nitrilo de fluoropiridina (16.0 g, 0.131 moles) en metanol (200 ml) se le añadió hidroxilamina (9.63 ml, 0.157 mmol, al 50% en peso). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 48 h, se filtró a través de un embudo vitrificado. El precipitado se lavó con éter y se secó al vacío, dando la ?/-hidroxiamidina en forma de un sólido amarillo. A una suspensión de este intermedio amidina (5.32 g, 34.32 mmoles) en piridina anhidra (10 ml) se le añadió butirato de 4-cIoro-4~oxo-metilo (5 ml, 41.18 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando un sólido pardo oscuro. Este material se purificó por Biotage usando un gradiente de acetato de etilo al 25%-60%-hexanos, dando el intermedio heterobiarilo en forma de un sólido amarillo claro. A una solución de este intermedio éster (900 mg, 3.58 mmoles) en THF (4 ml) se le añadió metanol (2 ml) seguido de NaOH 5 N (1 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N (5 ml). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando un sólido amarillo claro del ácido carboxílico. A una solución de este intermedio ácido (50 mg, 0.21 mmoles) en diclorometano anhidro (4 ml) enfriada a 0°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió DMF (10 µl) seguido de cloruro de oxalilo (0.21 ml, solución 2.0 M en DCM). La reacción se calentó a 23°C y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (2 ml) y se enfrió a 0°C. Después, se añadió una solución en diclorometano (2 ml) del aminoéster de metil-^-cicIohexeno descrito en los Ejemplos anteriores (90 mg, 0.525 mmoles). El baño de hielo se retiró y la solución resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 25% y después al 35%-hexanos, dando la amida en forma de un sólido blanco. A una solución de este intermedio éster de amida (41 mg) en THF se le añadió LiOH 1 N (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N (1 ml). La mezcla bifásica resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el Ejemplo 38 en forma del enantiómero {R). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) D 12.6 (s a, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.76 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1H), 7.93 (dt, 1H), 3.2 (t, 2H), 2.9 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.1 (m, 1H), 0.92 (d, 3H). EMCL m/z 397 (M+Na).
EJEMPLO 39 A una solución de 3-hidroxibenzaldehído (1.2 g, 10 mmoles) en DCM anhidro (50 ml) se le añadió imidazol (1.02 g, 15 mmoles) seguido de TBSCI (1.65 g, 11 mmoles). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se interrumpió vertiéndose en una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando el aldehido de éter silílico. A una solución de este intermedio aldehido (2.24 g, 9.5 mmoles) en etanol (50 ml) se le añadió borohidruro sódico (0.5 g, 14.5 mmoles). Después de agitar la mezcla a TA durante 1 h, se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando el intermedio hidroximetileno. A una solución de este alcohol (2.25 g, 9.5 mmoles) en THF anhidro (50 ml) enfriada a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (0.57 g, 14.25 mmoles). Después de 15 min, se añadió yoduro de metilo (0.89 ml, 14.25 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se disolvió en THF (20 ml) y se añadió TBAF (2 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30% en hexanos, dando el éter metílico en forma de un aceite incoloro.
A una solución de este intermedio fenol (0.9 g, 6.52 mmoles) en metanol (20 ml) se le añadió Rh/Al203 (50 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró, dando el ciciohexanol deseado en forma de un aceite incoloro. A una solución de este ciciohexanol (870 mg, 6 mmoles) en DCM enfriada a -78°C se le añadió DMSO (0.85 ml, 12 mmoles) seguido de cloruro de oxalilo (4.5 ml, 2 M en DCM). Después de 10 min, se añadió trietilamina (1.67 ml, 12 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0°C durante 1 h. La mezcla se inactivo vertiéndose en una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10%-hexanos, dando el intermedio ciciohexanona. A una suspensión de hidruro sódico (0.225 g, 5.62 mmol, dispersión al 60% en aceite) en dioxano anhidro (5 ml) se le añadió carbonato de dimetilo (1 ml, 11.87 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 85°C y se añadió gota a gota una solución del intermedio ciciohexanona (400 mg, 2.81 mmoles) en dioxano (5 ml) mediante un embudo de adición. Después de agitar a 80°C durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con HCl 1 N. La mezcla resultante se concentró. El residuo se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 30%-hexanos, dando el cetoéster. A una solución de este cetoéster (199 mg, 0.994 mmoles) en metanol (12 ml), se le añadió acetato amónico (383 mg, 4.97 mmoles). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, dando el aminoéster de ciciohexeno sustituido con éter de metoximetilo. Siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos anteriores, se obtuvo el Ejemplo 39 después de la formación de amida e hidrólisis. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando el Ejemplo 39. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) .611.66 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.14 (dd, 1 H), 7.94 (m, 1), 3.24-3.20 (m, 7H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.43 (t, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.68 (d a, 1 H), 1.14 (m, 1 H). EMCL m/z 403 (M-1).
EJEMPLO 40 A una solución de tetrahidro-4-H-piran-4-ona (1 ml, 10.82 mmoles) en THF anhidro (50 ml) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió diisopropilamida de litio (6.5 ml, 13.02 mmol, solución 2.0 M). Después de 20 min, se añadió cianoformiato de metilo (1.03 ml, 13.03 mmoles). La mezcla resultante se calentó lentamente a -20°C y se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La fase orgánica se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30% en hexanos, dando el cetoéster en forma de un aceite incoloro. A una solución de este intermedio cetoéster (0.450 g, 2.85 mmoles) en THF anhidro (20 ml) enfriada a 0°C se le añadió hidruro sódico (0.171 g, 4.27 mmol, al 60% en peso). Después de 30 min, se añadió 2-[N,N-D/s(triflurometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (1.34 g, 3.42 mmoles). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 30%-hexanos, dando el triflato de enol en forma de un aceite incoloro. A una solución de 6-metox¡-2-naftaldehído (3.72 g, 20.0 mmoles) en tolueno (40 ml) colocada en un recipiente a presión se le añadió acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (6.7 g, 20 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo a 120°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando una columna Biotage flash 40M con acetato de etilo al 15% -hexanos como eluyente, proporcionando el enoato. A una solución de este enoato (4.64 g, 19.14 mmoles) en 1 :1 de diclorometano-metanol (100 ml) se le añadió Pd/C. La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró, dando el metoxi éster en forma de un sólido blanco. A una solución de este intermedio éter metílico (3.0 g, 12.3 mmoles) en DCM (80 ml) enfriada a 0°C se le añadió BBr3 (61.5 ml, 1.0 M en DCM). Después de 30 min, la mezcla se inactivo con metanol (50 ml) seguido de agua fría. La mezcla resultante se concentró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. Este éster naftólico se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de este intermedio éster (3.0 g, 12.3 mmoles) en 1.4-dioxano (50 ml) colocada en un tubo a presión se le añadió una solución de NH4OH concentrado. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 50%-hexanos y después acetato de etilo al 100% como eluyente, dando la carboxamida primaria naftólica en forma de un sólido blanquecino. A una solución del intermedio triflato de enol (100 mg, 0.344 mmoles) en dioxano anhidro (3 ml) se le añadieron el intermedio carboxamida primaria (61 mg, 0.287 mmoles), XANTPHOS (40 mg, 0.068 mmoles), carbonato de cesio (157 mg, 0.481 mmoles) y Pd2(dba)3 (19 mg, 0.02 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó durante 2 min burbujeando gas N2. La mezcla de reacción se calentó a 50°C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celíte. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 40%-hexanos, dando el producto amida. A una solución de este penúltimo intermedio éster (44 mg) en THF (2 ml) se le añadió NaOH 1 N (1 ml) seguido de MeOH (1 mi). La mezcla resultante se agitó a 23°C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de HCl 1 N (1 ml). La mezcla resultante se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 40. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) D 11.38 (s, 1H), 9.59 (s a, 1 H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.05 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.86 (t a, 2H), 2.65 (t, 2H). EMCL m/z 342 (M+1).
EJEMPLO 41 Se añadió hexametildisilazida potásica (35 ml de una solución 0.5 M en THF, 17.5 mmoles) a bromuro de propiltrifenilfosfonio (7.1 g, 18.5 mmoles) en tolueno (75 ml) a 0°C. La solución se agitó durante 15 min y se añadió la cetona (2.1 g, 12.3 mmoles) en tolueno (50 ml). La solución se agitó a 0°C durante 1 h y después se calentó a 100°C durante una noche. El disolvente se retiró y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Horizon) usando acetato de etilo del 0 al 10%/hexanos. El producto se disolvió en metanol (150 ml) y se agitó sobre paladio sobre carbono (al 5%, 1 g) en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La solución se filtró a través de celite y el disolvente se retiró. El producto se disolvió en THF/MeOH/HCI 3 N (50 ml/20 ml/10 ml) durante 36 h. La mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico saturado y el disolvente se retiró. La solución se lavó con acetato de etilo y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Horizon) usando acetato de etilo del 0 al 20%/hexanos. A una solución de la cetona (796 m g, 5.2 mmoles) en THF anhidro (25 ml) enfriada a -78°C en una atmósfera de nitrógeno N2 se le añadió LiHMDS (6.2 ml, 6.2 mmol, 1.0 M en THF). Después de 30 min, se añadió cianoformiato de metilo (0.538 ml, 6.7 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C durante varias horas. La mezcla se inactivo con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución del cetoéster (1095 mg, 5.2 mmoles) en THF anhidro (50 ml) se le añadió NaH (309 mg, 7.7 mmoi, al 60%). Después de 15 min, se añadió 2-[?/,?/-o/s(triflurometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (2.02 g, 5.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se inactivo con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Horizon) (de EtOAc al 0%/Hexano a EtOAc al 20%/Hexano), dando el producto deseado. A una solución del triflato de vinilo (200 mg, 0.58 mmoles) en dioxano anhidro (11 ml) se le añadieron la amida (15 mg, 0.07 mmoles), XANTPHOS (32 mg, 0.05 mmoles), carbonato de cesio (22 mg, 0.17 mmoles) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó durante 2 min burbujeando N2 gaseoso. La mezcla se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), dando el producto deseado. A una solución del éster metílico en dioxano (3 ml) se le añadieron MeOH (1 ml) y LiOH 1 N (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de HCl 1 N y se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson), proporcionando el Ejemplo 41. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) D 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.65-2.63 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.51-1.15 (m, 4H), 0.901 (d, 3H), 0.86 (t, 3H). EMCL m/z 396 (M+1).
Ensayo biológico La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la afinidad y función de niacina puede evaluarse usando los siguientes ensayos: 15 Ensayo de unión de 3H-Níacina: 1. Membrana: Las preparaciones de membrana se almacenan en nitrógeno líquido en: HEPES 20 mM, pH 7.4 EDTA 0.1 mM Descongelar rápidamente las membranas de receptores y colocarlas en hielo. Resuspender pipeteando arriba y abajo vigorosamente, reunir todos los tubos, y mezclar bien. Usar preparaciones humanas limpias a 15 µg/pocillo, preparaciones de ratón limpias a 10 µg/pocillo, preparaciones sucias a 30 µg/pocillo. 1a. (ser humano): Diluir en tampón de unión. 1b. (ser humano+ suero al 4%): Añadir el 5.7% del 100% de solución madre de suero humano (almacenada a -20°C) durante una concentración final del 4%. Diluir en tampón de unión. 1c. (ratón): Diluir en tampón de unión. 2. Tampón de lavado y tampón de dilución: Fabricar 10 litros de tampón de unión enfriado con hielo: HEPES 20 mM, pH 7.4 MgCI21 mM CHAPS (p/v) al 0.01 % usar calidad molecular o agua ddH20 3. Ácido f5. 6-3H] - nicotinico: American Radiolabeled Chemicals, Inc. (cat N° ART-689). La solución madre es de -50 Ci/mmol, 1 mCi/ml, 1 ml total en etanol- 20 µM Fabricar una solución de trabajo de 3H-niacina intermedia que contenga EtOH al 7.5% e indicador 0.25 µM. Se diluirán 40µl de esto en 200 µl totales en cada pocilio^ EtOH al 1.5%, indicador final 50 nM. 4. Ácido nicotínico no marcado: Fabricar soluciones madre 100 mM, 10 mM, y 80 µM; almacenar a -20°C. Diluir en DMSO. 5. Placas de Preparación: 1) Extraer una alícuota manualmente en placas. Todos los compuestos se ensayan por duplicado. El ácido nicotínico no marcado 10 mM debe incluirse como un compuesto de muestra en cada experimento. 2) Diluir los compuestos 10 mM a lo largo de la placa en diluciones 1 :5 (8 µl:40 µl). 3) Añadir 195 µl de tampón de unión a todos los pocilios de las Placas Intermedias para crear soluciones de trabajo (250 µM - 0). Habrá una Placa Intermedia para cada Placa de Fármaco. 4) Transferir 5 µl de la Placa de Fármaco a la Placa Intermedia. Mezclar 4-5 veces. 6. Procedimiento: 1) Añadir 140 µl de la membrana 19CD diluida apropiada a cada pocilio. Habrá tres placas para cada placa de fármaco: una humana, una humana+suero, una de ratón. 2) Añadir 20 µl del compuesto desde la placa intermedia apropiada 3) Añadir 40 µl del ácido 3H-nicotínico 0.25 µM a todos los pocilios. 4) Cerrar herméticamente las placas, cubrir con una lámina de aluminio, y agitar a TA durante 3-4 horas, velocidad 2, agitador de placas de titulación. 5) Filtrar y lavar con 8 X 200 µl de tampón de unión enfriado con hielo. Asegurarse de lavar el aparato con > 1 litro de agua después de la última placa. 6) Secar al aire durante una noche en una campana (apoyar de forma inclinada la placa para que el aire pueda circular). 7) Cerrar herméticamente la parte trasera de la placa 8) Añadir 40 µl de Microscint-20 a cada pocilio. 9) Cerrar herméticamente las partes superiores con un sellante. 10) Contabilizar en un contador de escintilación Packard Topcount. 11) Actualizar los datos para el programa de cálculo, y también trazar los recuentos brutos en Prism, determinando que los gráficos generados y los valores de CI50 concuerdan. Los compuestos de la ¡nvención generalmente tienen un valor de CI50 en el ensayo de unión de competición del ácido 3H-nicotínico que está en el intervalo de 1 nM a aproximadamente 25 µM.
Ensayo de unión de 35S-GTPDS: Se diluyeron membranas preparadas a partir de células (CHO)-K1 de Ovario de Hámster Chino que expresaban de forma estable el receptor de niacina o el vector control (7 µg/ensayo) en tampón de ensayo (HEPES 100 mM, NaCI 100 mM y MgCI2 10 mM, pH 7.4 ) en placas Wallac Scintistrip y se pre-incubaron con compuestos de ensayo en tampón de ensayo que contenía GDP 40 µM (la concentración final [GDP] fue de 10 µM) durante ~ 10 minutos antes de la adición de 35S-GTPDS a 0.3 nM. Para evitar la precipitación potencial del compuesto, todos los compuestos primero se prepararon en DMSO al 100% y después se diluyeron con tampón de ensayo dando lugar a una concentración final de DMSO al 3% en el ensayo. Se dejó que la unión prosiguiera durante una hora antes de centrifugar las placas a 4000 rpm durante 15 minutos a temperatura ambiente y después de contabilizar en un contador de escintilación TopCount. No se realizó ningún análisis de regresión no lineal de las curvas de unión en el GrafPad Prism.
Preparación de Membrana Materiales: Medio de cultivo celular CHO-K1 : Medio de Cultivo Celular Modificado de F-12 Kaighn con FBS al 10%, L-Glutamina 2 mM, Piruvato Sódico 1 mM y 400 µg/ml de G418 Tampón de Raspado de Membrana: HEPES 20 mM EDTA 10 mM, pH 7.4 Tampón de Lavado de Membrana: HEPES 20 mM EDTA 0.1 mM, pH 7.4 Cóctel Inhibidor de Proteasa: P-8340, (Sigma, St. Louis, MO) Procedimiento: (Mantener todo en hielo a lo largo de la preparación; tampones y placas de células) • Retirar por aspiración el medio de cultivo celular de las placas de 15 cm2, aclarar con 5 ml de PBS frío y aspirar. • Añadir 5 ml de Tampón de Raspado de Membrana y raspar las células. Transferir el raspado en el tubo de centrífuga de 50 ml. Añadir 50 µl de Cóctel Inhibidor de Proteasa. • Centrifugar a 20.000 rpm durante 17 minutos a 4°C.
• Retirar por aspiración el sobrenadante y el sedimento resuspendido en 30 ml de Tampón de Lavado de Membrana. Añadir 50 µl de Cóctel Inhibidor de Proteasa. • Centrifugar a 20.000 rpm durante 17 minutos a 4°C. • Retirar el sobrenadante por aspiración del sedimento de membrana. El sedimento puede congelarse a -80°C para usarse después o puede usarse inmediatamente.
Ensayo Materiales: Guanosina d'-difosfato, Sal sódica (GDP, Sigma-Aldrich Catálogo N° 87127) Guanosina 5'-[D35S] tiotrifosfato, sal trietilamónica ([35S]GTPDS, Amersham Bioscíences Catálogo N° SJ1320, -1000 Ci/mmoles) Placas de escintilación de 96 pocilios (Perkin-Elmer N° 1450-501) Tampón de Unión: HEPES 20 mM, pH 7.4 NaCMOO mM MgCI210 m Tampón GDP: tampón de unión más GDP, que varia de 0.4 a 40 µM, preparar poco antes del ensayo Procedimiento: (volumen de ensayo total = 100 µpocillo) 25 µl de tampón GDP con o sin compuestos (GDP final 10 µM - por lo tanto usar solución madre 40 µM) 50 µl de membrana en tampón de unión (0.4 mg de proteína/ml) 25 µl de [35S]GTP?S en tampón de unión. Esto se hace añadiendo 5 µl de solución madre de [35S]GTP?S en 10 ml de tampón de unión (Este tampón no tiene GDP) • Descongelar las placas de compuesto a seleccionar (placas hija con 5 µl de compuesto a 2 mM en DMSO al 100%) • Diluir los compuestos 2 mM 1 :50 con 245 µl de tampón GDP hasta conseguir una concentración 40 µM en DMSO al 2%. (Nota: la concentración de GDP en el tampón GDP depende del receptor y debe optimizarse para obtener una máxima relación entre señal e interferenica; 40 µM). • Descongelar el sedimento de membrana congelado en hielo. (Nota: En este ponto son realmente membranas, las células se rompieron en el tampón hipotónico sin ninguna sal durante la etapa de preparación de la membrana, y las mayoría de las proteínas celulares se retiraron por lavado) • Homogeneizar brevemente las membranas (algunos segundos - no permitir que las membranas se calienten, por lo que mantenerlas en hielo entre ráfagas de homogeneización) hasta en suspensión usando un POLITRON PT3100 (sonda PT-DA 3007/2 a una sedimentación de 7000 rpm).
Determinar la concentración proteica de la membrana mediante el ensayo Bradford. Diluir la membrana a una concentración proteica de 0.40 mg/ml en Tampón de Unión. (Nota: la concentración final del ensayo es de 20 µg/pocillo). • Añadir 25 µl de compuestos en tampón GDP por pocilio a un Scintiplate. • Añadir 50 µl de membranas por pocilio a un Scintiplate. • Pre-incubar durante 5-10 minutos a temperatura ambiente. (Cubrir las placas con una lámina ya que los compuestos pueden ser sensibles a la luz) • Añadir 25 µl de [35S]GTP?S diluido. Incubar en un agitador (Lab-Line modelo N° 1314, agitar a una sedimentación de 4) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Cubrir las placas con una lámina ya que algunos compuestos pueden ser sensibles a la luz. « El ensayo se interrumpe centrifugando las placas cerradas herméticamente con cubiertas de placa a 2500 rpm durante 20 minutos a 22°C • Leer en un contador de escintilación TopCount NXT - protocolo 35S. Los compuestos de la invención generalmente tienen un valor de CE50 en el ensayo de unión de GTP?S in vitro funcional en el intervalo de aproximadamente menos de 1 µM hasta una cantidad tan alta como aproximadamente 100 µM.
Lavar abundantemente mediante un instrumento Láser Doppler Se anestesian ratones macho C57B16 (~25 g) usando 10 mg/ml/kg de nembutal sódico. Cuando se van a administrar antagonistas, éstos se co-inyectan con la anestesia nembutal. Después de diez minutos el animal se coloca bajo el láser y la oreja se dobla hacia abajo para exponer el lado ventral. El láser se coloca en el centro de la oreja y se dirige a una intensidad de 8.4-9.0 V (generalmente es ~4.5 cm por encima de la oreja). La adquisición de datos comienza con un formato de imagen de 15 por 15, auto intervalos, 60 imágenes y un retraso de 20 segundos con una resolución media. Los compuestos de ensayo se administran después de la 10a imagen mediante inyección en el espacio peritoneal. Las imágenes 1-10 se consideran el valor inicial del animal y los datos se normalizan a un promedio de las intensidades medias del valor inicial.
Materiales y Procedimientos - Láser Doppler Pirimed Pimll; Niacína (Sigma); Nembutal (Abbott labs). Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente que se citan en este documento se incorporan por la presente como referencia en su totalidad. Aunque en este documento se han descrito con detalle ciertas modalidades preferidas, se considera que numerosas modalidades alternativas están dentro del alcance de la invención.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: X representa CH2, O, S, S(O), S02 o NH, de tal forma que cuando X representa NH, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R6, C(0)R6, o S02R6, donde: R6 representa alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 0-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C-1-3, OH, NH2, NH-alquilo ^-3, N(alquilo C1-3)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando dicho Arilo y HAR opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: grupos OH, NH2, alquilo C-?-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C?-3 y haloalcoxi C-?-3; cada uno de a y b es el número entero 1, 2 ó 3, de tal forma que la suma de a y b es 2, 3 ó 4; el anillo A representa un arilo de 6-10 miembros, un heteroarilo de 5-13 miembros o un grupo heterocíclico parcialmente aromático, conteniendo dicho heteroarilo y dicho grupo heterocíclico parcialmente aromático al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(0)2 y N, y conteniendo opcionalmente 1 heteroátomo diferente seleccionado entre O y S, y conteniendo opcionalmente 1-3 átomos N adicionales, estando presentes hasta 5 heteroátomos; cada R2 y R3 es independientemente H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, OH o F; n representa un número entero de 1 a 5; cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo y R6; R5 representa -C02H, o -C(0)NHS02Re donde Re representa alquilo C1-4 o fenilo, estando dicho alquilo C1-4 y dicho fenilo opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre halo y alquilo C-1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C^.-¡, haloalquilo C-1-3, haloalcoxi C1-3, OH, NH2 y NH-alquilo C-?-3; y cada R1 es H o se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: a) halo, OH, C02H, CN, NH2, S(O)0-2Re, C(0)Re, OC(0)Re y C02Re , donde Re es como se ha definido anteriormente; b) alquilo C-?-6 y O-alquilo C-i-6, estando dicho alquilo C1-6 y dicha porción alquilo del O-alquilo C-?-6 opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, C02H, C02alquilo C?_4, C02haloalquilo d- , OC02alquilo C-,-4, NH2, NH-alquilo C- , N(alquilo C1-4)2, Hetci y CN; c) NH-alquiio C- y N(alquilo C?-4)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); d) C(0)NH2, C(0)NH-alquílo C^, C(0)N(alqu¡lo C-M)2> C(0)Hetci, C(0)NHO-alquilo C1-4 y C(0)N(alquilo C1-4)(0-alquilo C-1-4), cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en (b); e) NR'C(0)R", NR'S02R", NR'C02R" y NR'C(0)NR"R"' donde: R' representa H, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo d-6, OH, C02H, C02alquilo CM, C02haloalquilo d-4, NH2, NH-alquilo C1-4, N(alquílo C1-4)2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando dichos grupos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 grupos halo, alquilo C-1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4; (b) Hetci, Arilo o HAR, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 miembros seleccionados entre el grupo constituido por: grupos halo, alquilo d-4, alcoxi C-1-4, haloalquilo C-1-4 y haloalcoxi CM; y R que representa H o R"; f) fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo Hetci unido en cualquier átomo disponible del anillo y estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales se seleccionan entre grupos halo, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y 1-2 de los cuales se seleccionan entre grupos O-alquilo C1-3 y halo-O-alquilo C1-3, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: i) OH; C02H; CN; NH2 y S(O)0-2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ií) NH-alquilo C-1-4 y N(alquilo Cµ)2, cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, C02H, C02alquilo C-1-4, C02haloalquilo C1-4, NH2, NHalquilo d-4, N(alquilo d-4) 2 y CN; iii) C(0)NH2, C(0)NH-alquilo d-4, C(0)N(alquilo d.4)2, C(0)NHO-alquilo C?-4 y C(0)N(alquilo C?-4)(0-alquilo d. 4), cuyas porciones alquilo están opcionalmente sustituidas como se ha indicado anteriormente en b); y iv) NR'C(0)R", NR'S02R", NR'C02R" y NR'C(0)NR"R"' donde R', R" y R'" son como se ha descrito anteriormente.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se seleccionan hasta 4 restos R2 y R3 entre el grupo constituido por: alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C?-3, haloalcoxi C1.3, OH y F, y cualquier resto R2 y R3 restante representa H.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9-13 miembros.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por: fenilo; naftilo; HAR que representa un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, furo(2,3-b)piridilo, benzoxazinilo, tetrahidrohidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, dihidroindolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridil indolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, o un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: --• - es un enlace sencillo o un doble enlace X' = CH o N R = H o CH3
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por: fenilo; naftilo; y HAR que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: ¡soxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolllo, triazolilo, tienilo, benzotiazolilo, y un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: y - - es un enlace sencillo o un doble enlace X' = CH o N R = H o CH3
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R1 es H o se selecciona entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re donde Re es metilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo; b) alquilo d-3 y O-alquilo C1-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2> NH-alquilo C1-4 y CN; c) NR'S02R" y NR'C(0)NR"R"' donde: R' representa H, alquilo C-,-3 o halo-alquilo C?-3, R" representa (a) alquilo d-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C?-6, OH, C02H, C02-alquilo d-4l C02-haloalquilo C?-4, OC02-alquilo C1-4, NH2, NH-alquilo C-M, N(alquilo C1-4) 2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados entre: halo, alquilo d-4, alcoxi d-4, halo-alquilo d-4 y halo-alcoxi C1-4, (b) Hetci, Arilo o HAR, estando dicho Arilo y HAR opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre: halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo-alquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; y representando R'" H o R"; y d) fenilo o un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros unido a cualquier punto disponible y estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o halo-alquilo C1.3, 1-2 de los cuales son grupos O-alquilo G1-3 o haloO-alquilo C1-3, y 1 de ellos se selecciona entre el grupo constituido por: i) OH; C02H; CN; NH2 y S(O)0-2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NH- alquilo C1-4, estando la porción de alquilo opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1 de ellos se selecciona entre: OH, C02H, C02-alquilo d-4, C02-haloalquilo d-4, NH2, NH-alquilo C?-4, N(alquilo d-4)2 y CN; iii) C(0)NH2, C(0)NH-alquilo d-4 y C(0)N(alquilo C1-4) 2, estando las porciones alquilo de los mismos opcionalmente sustituidas como se ha establecido anteriormente en (b); y iv) NR'C(0)R" y NR'S02R" donde R' y R" son como se han descrito anteriormente.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque cada R1 es H o se selecciona entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CN y NH2 ; b) alquilo d-3 y O-alquilo d-3, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NH-alquilo d-4 y CN; c) fenilo o un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros unido a cualquier punto disponible y estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos O-alquilo C-1-3 o haloO-alquilo d.3) y 1 de los cuales se selecciona entre el grupo constituido por: i) OH, CN y NH2.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque a y b son 1 ó 2 de forma que la suma de a y b sea 2 ó 3.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X representa O, S, N o CH2.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque X representa O o CH2.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son independientemente H, alquilo d-3 o halo-alquilo C1-3.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1.3 o haloalquilo C1-3.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 son independientemente H o metilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n representa un número entero de 2 a 4.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque n es 2.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o 0-1 grupos O-alquilo d-3.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque cada R4 es H o se selecciona independientemente entre halo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 representa -C02H.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: el anillo A es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico de 9-13 miembros; cada R1 es H o se selecciona entre el grupo constituido por: a) halo, OH, CN, NH2 y S(O)0-2Re en el que Re es metilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo; b) alquilo d-3 y O-alquilo C-?-3, estado cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1-2 de los cuales se seleccionan entre: OH, NH2, NH-alquilo C?-4 y CN; c) NR'S02R" y NR'C(0)NR"R"' donde: R' representa H, alquilo d-3 o halo-alquilo C1-3, R" representa (a) alquilo C?-8 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos, 0-4 de los cuales son halo, y 0-1 de los cuales se seleccionan entre el grupo constituido por: O-alquilo C?-6, OH, C02H, C02-alquilo C1-4, C02-haloalquilo C1-4, OC02-alquilo d-4l NH2, NH-alquilo d-4, N(alquilo d-4 2, CN, Hetci, Arilo y HAR, estando además dichos Hetci, Arilo y HAR opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo, alquilo d-4, alcoxi d-4, halo-alquilo C?- y halo-alcoxi C?- , (b) Hetci, Arilo o HAR, estando además dicho Arilo y HAR opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, alquilo C-1-4, alcoxi d-4, halo-alquilo C1-4 y halo-alcoxi C1-4; y representando R"' H o R"; y d) fenilo o un grupo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros unido a cualquier punto disponible y estando opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son grupos halo, alquilo d-3 o halo-alquilo C1-3, 1-2 de los cuales son grupos O-alquilo C-1-3 o haloO-alquilo d-3, y 1 de ellos se selecciona entre el grupo constituido por: i) OH; C02H; CN; NH2 y S(O)0.2Re donde Re es como se ha descrito anteriormente; ii) NH- alquilo C1-4, estando la porción de alquilo opcionalmente sustituida con 1-3 grupos, 1-3 de los cuales son halo y 1 de ellos se selecciona entre: OH, C02H, C02-alquilo C1-4, C02-haloalquilo C1-4, NH2, NH-alquilo Cw, N(alquilo d-4)2 y CN; iii) C(0)NH2, C(0)NH-alquilo C1 y C(O)N(alquiIo C1-4) 2, estando las porciones alquilo de los mismos opcionalmente sustituidas como se ha establecido anteriormente en (b); y iv) NR'C(0)R" y NR'S02R" donde R' y R" son como se han descrito anteriormente, a y b son 1 ó 2 de forma que la suma de a y b sea 2 ó 3; X representa O, S, N o CH2; R2 y R3 son independientemente H, alquilo C-t-3 o halo-alquilo C1-3; n representa 2; R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo constituido por: halo, alquilo d-3 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o 0-1 grupos O-alquilo C?_3; y R5 representa -C02H.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: el anillo A se selecciona entre el grupo constituido por: cada R1 es independientemente H, CH3, fenilo, 4-hidroxi-fenilo, OH, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3-amino-fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, 2-cloro-4-hldroxi-fenilo, 1H-pirazol-4-ilo, 5-hidroxi-piridín-2-ilo, 4-hidroxi-pirazoI-1-ilo, 1 H-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, o 5-fluoro-pir¡din-2-iIo; a y b son 1 ó 2 de forma que la suma de a y b sea 2 ó 3; X representa CH2; cada R2 y R3 es independientemente H, OH o CH3; n representa 2; R4 es H, CH3l CH 2CH3, CF3 o CH2OCH3; y R5 representa -C02H.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre lo siguiente: Compuesto 19 Compuesto 20 Compuesto 21 Compuesto 31 Compuesto 32 Compuesto 33 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
22.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar la aterosclerosis en un paciente humano.
24.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar Un procedimiento para tratar dislipidemia en un paciente humano.
25.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar diabetes en un paciente humano.
26.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar el síndrome metabólico en un paciente humano.
27.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y un antagonista del receptor de DP, para la fabricación de un medicamento útil para tratar aterosclerosis, dislipidemias, diabetes, síndrome metabólico o una afección relacionada en un paciente humano, en donde dichas condiciones se tratan en ausencia de sofoco sustancial.
28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde el antagonista del receptor de DP se selecciona entre el grupo constituido por los compuestos A a AJ: Compuesto A Compuesto B Compuesto C Compuesto D Compuesto J Compuesto K Com uesto L Compuesto Q Com uesto R Compuesto S Compuesto T Compuesto U Compuesto V Compuesto W Compuesto X Compuesto Y o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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