FR2858615A1 - Derives de l'acide butenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et application au traitement de la dyslipidemie, l'atherosclerose et du diabete - Google Patents
Derives de l'acide butenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et application au traitement de la dyslipidemie, l'atherosclerose et du diabete Download PDFInfo
- Publication number
- FR2858615A1 FR2858615A1 FR0309610A FR0309610A FR2858615A1 FR 2858615 A1 FR2858615 A1 FR 2858615A1 FR 0309610 A FR0309610 A FR 0309610A FR 0309610 A FR0309610 A FR 0309610A FR 2858615 A1 FR2858615 A1 FR 2858615A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- aryl
- optionally substituted
- formula
- compound
- radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical class C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 2
- VTKBVZBJLMNZKR-UHFFFAOYSA-J [Rh+4].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [Rh+4].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VTKBVZBJLMNZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- LJUWNYAUJMSUJX-UHFFFAOYSA-N [carboxy(ethoxycarbonyl)azaniumylidene]azanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(O)=O LJUWNYAUJMSUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JVEMEPSGBPRQIH-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-3-enoate Chemical compound [O-]C(=O)[CH+]C=Cc1ccccc1 JVEMEPSGBPRQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- YQOUMBVFEWZLME-VOTSOKGWSA-N (e)-2-oxo-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 YQOUMBVFEWZLME-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- NXULHXVLCPCRRN-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-methoxy-4-phenylbuta-1,3-dien-1-olate Chemical compound COC(=O)C(=[N+]=[N-])C=CC1=CC=CC=C1 NXULHXVLCPCRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Polymers CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDLYASPAVETMH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazine Chemical compound N1=CN=C2C=NNC2=N1 ABDLYASPAVETMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOUMBVFEWZLME-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 YQOUMBVFEWZLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMZSYQMSHMXLT-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutan-1-ol Chemical compound CC(N)CCO AGMZSYQMSHMXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrazolo[4,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2C=NNC2=C1 RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 0 CC([C@@](C(O*)=O)N)=C* Chemical compound CC([C@@](C(O*)=O)N)=C* 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ZWDYRZGSCHGREX-BQYQJAHWSA-N methyl (e)-2-oxo-4-phenylbut-3-enoate Chemical compound COC(=O)C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWDYRZGSCHGREX-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- HHIIXBARRDFRHA-UHFFFAOYSA-N phenyl but-3-enoate Chemical compound C=CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 HHIIXBARRDFRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical class [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical compound CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
- C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La présente invention concerne des dérivés de l'acide buténoïque de formule I :dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la description, ainsi que les procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications au traitement de la dyslipidémie, de l'athérosclérose et du diabète.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention se rapporte à des dérivés d'acides carboxyliques insaturés utilisables dans le traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés permettant la préparation de ces composés.
L'invention concerne également l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète.
La maladie cardiovasculaire demeure dans la plupart des pays une des principales maladies et la principale cause de mortalité. Environ un tiers des hommes développent une maladie cardiovasculaire majeure avant l'âge de 60 ans, les femmes présentant un risque inférieur (rapport de 1 à 10). Avec la vieillesse (après 65 ans, les femmes deviennent aussi vulnérables aux maladies cardiovasculaires que les hommes), cette maladie prend encore de l'ampleur.
Les maladies vasculaires comme la maladie coronaire, l'accident vasculaire cérébral, la resténose et la maladie vasculaire périphérique, demeurent la première cause de mortalité et de handicap à travers le monde.
Tandis que le régime alimentaire et le style de vie peuvent accélérer le développement de maladies cardiovasculaires, une prédisposition génétique conduisant à des dyslipidémies est un facteur significatif dans les accidents cardiovasculaires et les décès.
Le développement de l'athérosclérose semble être relié principalement à la dyslipidémie qui signifie des niveaux anormaux de lipoprotéines dans le plasma sanguin. Cette dysfonction est particulièrement évidente dans la maladie coronaire, le diabète et l'obésité.
<Desc/Clms Page number 2>
Le concept destiné à expliquer le développement de l'athérosclérose a été principalement orienté sur le métabolisme du cholestérol et sur le métabolisme des triglycérides.
Cependant, depuis les travaux de Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789), il a été proposé un concept original : un cycle glucose-acide gras ou cycle de Randle qui décrit la régulation de l'équilibre entre le métabolisme des lipides en termes de triglycérides et de cholestérol, et l'oxydation du glucose. Suivant ce concept, les inventeurs ont développé un programme original ayant pour but de trouver de nouveaux composés agissant simultanément sur les métabolismes des lipides et du glucose.
Les fibrates sont des agents thérapeutiques bien connus avec un mécanisme d'action via les "Peroxisome Proliferator Activated Receptors". Ces récepteurs sont les principaux régulateurs du métabolisme des lipides dans le foie (isoforme PPARa). Dans les dix dernières années, les thiazolidinediones ont été décrites en tant que puissants agents hypoglycémiants chez l'animal et chez l'homme. Il a été reporté que les thiazolidinediones sont des activateurs sélectifs puissants d'une autre isoforme des PPARs : les PPARy (Lehmann et coll., J.
Biol. Chem., (1995), 270, 12953-12956).
Les inventeurs ont découvert une nouvelle classe de composés qui sont des activateurs puissants des isoformes PPARa et PPAR/. Du fait de cette activité, ces composés présentent un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant important.
Plus précisément, l'invention a pour objet des composés dérivés de l'acide buténoïque de formule # :
dans laquelle
dans laquelle
<Desc/Clms Page number 3>
R1 représente un groupe (C6-C18)aryle éventuellement substitué ou/et éventuellement condensé à un noyau monocyclique, polycyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 sommets présentant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, ledit noyau étant lui-même éventuellement substitué ; un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique monocyclique de 5 à 8 sommets éventuellement substitué et présentant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S ; un groupe alcényle en C2-C10 éventuellement substitué ; un groupe alkyle en C1-C10; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; (C6-C18)aryle éventuellement substitué ; bien R2 et R3 représentent ensemble une chaîne alkylène en C3-C6; et R représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10; un
groupe (C6-C,8)aryl-(CI-Clo)alkyle ; leurs sels avec des acides ou des bases, étant entendu que les composés suivants sont exclus de la protection : lorsque R3= phényle ; R = éthyle ; R1 = éthyle ou phényle ; et R2= H .
groupe (C6-C,8)aryl-(CI-Clo)alkyle ; leurs sels avec des acides ou des bases, étant entendu que les composés suivants sont exclus de la protection : lorsque R3= phényle ; R = éthyle ; R1 = éthyle ou phényle ; et R2= H .
Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de formule # sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogénophosphates, citrates, maléates, fumarates, 2-naphtalènesulfonate et paratoluènesulfonate.
Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule # sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalinoterreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3-aminobutanol et le 2-aminoéthanol).
<Desc/Clms Page number 4>
L'invention couvre notamment les sels pharmaceutiquement acceptables mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule 1 tels que les sels obtenus avec des amines chirales.
L'invention englobe également les formes optiquement actives, stéréoisomères, énantiomères, racémates, et diastéréoisomères des composés de formule I, ainsi que les mélanges de ces formes dans des proportions quelconques.
L'invention comprend en outre les dérivés hydratés ou solvatés des composés de formule I. Par "dérivés solvatés", on entend les produits d'addition d'une ou plusieurs moles de solvant inerte sur les composés de formule I, et qui se forment en raison de leur force attractive mutuelle. Les dérivés solvatés sont, par exemple, les monohydrates, dihydrates, trihydrates, etc., ou encore les alcoolates.
L'invention comprend ainsi tous les dérivés des composés de formule # qui sont utilisables et acceptables dans le domaine pharmaceutique, tels que par exemples les sels mais aussi les "pro-drugs" de ces composés.
Le terme "pro-drug" désigne, par exemple, les composés de formule # qui ont été modifiés, notamment par des groupes alkyle ou acyle, des sucres ou encore des oligopeptides, groupes qui sont rapidement libérés dans l'organisme pour redonner les principes actifs selon la présente invention.
Les "pro-drugs" comprennent également les dérivés des composés de la présente invention sous forme de polymères biodégradables, tels que ceux décrits par exemple dans Int. J. Pharm., 115, 61-67, (1995).
La présente invention concerne en outre les mélanges de composés de composés de formule générale # telle que définie ci-dessus, et notamment les mélanges de deux formes optiquement actives, par exemple deux diastéréoisomères, en toutes proportions, par exemple 1 :1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
<Desc/Clms Page number 5>
Ainsi, l'invention englobe les composés de formule 1, ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.
Par groupe aryle, on entend, selon l'invention, un groupe aromatique carbocyclique mono- ou polycyclique, présentant de préférence de 6 à 18 atomes de carbone. A titre de groupe aryle, on peut mentionner les groupes phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
On entend par alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de radicaux alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 1-éthylbutyle, 1-méthyl- 1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthyl-heptyle, 2-méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
Les groupes hétérocycliques sont des groupes monocyclique ou polycyclique comprenant des hétéroatomes généralement choisis parmi 0, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N).
De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes.
Selon l'invention, le noyau polycyclique hétérocyclique est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 sommets.
Des exemples de groupes hétérocycliques aromatiques monocycliques de 5 à 8 sommets sont les hétéroaryles tels que la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole.
<Desc/Clms Page number 6>
Comme hétéroaryle préféré, on peut citer les noyaux pyridyle, pyrimidinyle, triazalyle, thiadiazolyle, oxazolyle, thiazolyle et thiényle.
Les groupes hétérocycliques saturés ou insaturés sont les groupes hétérocycliques ne portant aucune insaturation, ou comprenant une ou plusieurs insaturations qui dérivent des groupes hétérocycliques aromatiques définis cidessus, respectivement.
Par groupe alcényle en C2-C10, on entend un groupe hydrocarboné aliphatique comportant une ou plusieurs insaturations de type éthylénique, de préférence 1 à 3 insaturations éthyléniques. Des exemples préférés de tels groupes alcényle en C2-C10 sont notamment les groupes vinyle et les groupes CH2 = CH - CH2 = CH-.
Lorsque R2et R3 représentent ensemble une chaîne alkylène en C3-C6, on préfère que R2, R3 et les carbones auxquels ils sont attachés forment un cyclopentène ou un cyclohexène.
Les groupes et noyaux aryle et hétérocycliques sont éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux suivants : trifluorométhyle ; un atome d'halogène ; un groupe hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S ; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessous ; un groupe Hét-CO- dans lequel Hét représente un groupe hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; une chaîne alkylènediyle en Ci-Ce ;
une chaîne alkylènedioxy en Ci-Ce ; nitro ; cyano ; (CrCi0)alkyle ; (C1-c10)alkylcarbonyle ; (C1-C10)alcoxycarbonyl-A- où A représente (Cl-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison ; (C3-Ci0)cycloalkyle ; trifluorométhoxy ; di(C1-C10)alkylamino ; (C1-C10)alcoxy-(c1-c10)alkyle ; (C1-C10)alcoxy ; (C6-Cl8)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryl-(CrCio)alcoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Cl8)aryloxy-(CO),- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ;
une chaîne alkylènedioxy en Ci-Ce ; nitro ; cyano ; (CrCi0)alkyle ; (C1-c10)alkylcarbonyle ; (C1-C10)alcoxycarbonyl-A- où A représente (Cl-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison ; (C3-Ci0)cycloalkyle ; trifluorométhoxy ; di(C1-C10)alkylamino ; (C1-C10)alcoxy-(c1-c10)alkyle ; (C1-C10)alcoxy ; (C6-Cl8)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryl-(CrCio)alcoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Cl8)aryloxy-(CO),- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ;
<Desc/Clms Page number 7>
(C6-C,8)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C18)aryloxy-(CrCio)alkyl-(CO)n - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux T ; (C6-C,8)aryl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C$)aryl-carbonyl-B-(CO)"- où n est 0 ou 1 ; B représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Cis)ary!-C-(CO)n- où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C2-C10)alcynyle ; T est choisi parmi un atome
d'halogène ; (C6-Cl8)aryle; (Ci-C6)alkyle ; (Cl-C6)alcoxy; nitro ; carboxy ; (d-C6)alcoxycarboxy ; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (Ci-C6)alcoxy-carbonyl- (C1-C6)alkyle ; ou (d-C6)alkylcarbonyl- ((C-C6)alkyle) où n est 0 ou 1.
Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Les groupes hétérocycliques aromatiques monocycliques, bicycliques ou tricycliques comprennent de préférence un ou plusieurs hétéroatomes généralement choisis parmi 0, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N). De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes.
De façon préférée, l'hétérocycle est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 sommets.
Des exemples d'hétéroaryles monocycliques de 5 à 8 sommets sont notamment la pyridine, le furanne, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole.
<Desc/Clms Page number 8>
Des exemples d'hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont choisis parmi indolizine, indole, isoindole, benzofuranne, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzo-furazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine.
Comme hétéroaryle préféré, on peut citer quinolyle, pyridyle, benzothiazolyle et triazolyle.
Les hétéroaryles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont par exemple choisis parmi l'acridine, la phénazine ou le carbazole.
On entend par "chaîne alkylènediyle" un radical bivalent de type hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié dérivée des groupes alkyle définis ci-dessus par arrachement d'un d'atome d'hydrogène. Des exemples préférés de chaînes alkylènediyle sont les chaînes -(CH2)k- où k représente un entier choisi entre 2, 3, 4, 5 et 6 et les chaînes >C(CH3)2 et -CH2-C(CH3)2-CH2-. Les chaînes alkylènedioxy désignent des chaînes -O-Alk-O- où Alk représente alkylène ramifié ou linéaire, étant entendu qu'alkylène est tel que défini ci-dessus pour alkylènediyle. Des significations préférées de -O-Alk-O- sont par exemple -0- C(CH3)2-0 ou -O-CH2-CH2-O-.
On définit par alcénylène une chaîne alkylène insaturée présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, de préférence une à trois insaturations éthyléniques. Des exemples de chaîne alkylène sont-CH=CH- ou-CH=CHCH=CH-.
Des exemples de groupe cycloalkyle ou C3-C10 sont notamment les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ou cyclodécyle.
Des hétérocycles saturés ou insaturés, monocycliques de 5 à 8 sommets sont les dérivés saturés, respectivement insaturés des hétérocycles aromatiques.
<Desc/Clms Page number 9>
Plus particulièrement, on peut citer les morpholine, pipéridine, thiazolidine, oxazolidine, tétrahydrothiényle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidine, isoxazolidine, imidazolidine ou pyrazolidine.
On entend par alcynyle un groupe hydrocarboné aliphatique présentant une ou plusieurs insaturations de type acétylénique. Des exemples préférés sont -C=C-.
Un autre groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés de formule # dans laquelle R1 représente un groupe (C6-C10)aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué ou/et condensé à un noyau monocyclique carbocyclique ou hétérocyclique de 5 à 8 sommets présentant de 0 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, lui-même éventuellement substitué ; un groupe alcényle en C2-C10 éventuellement substitué ; un atome d'hydrogène; R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; (C6-C10)aryle, de préférence phényle éventuellement substitué ; ou bien R2et R3 représentent ensemble une chaîne alkylène en C5-C8; et R représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10; un groupe
(c6-Clo)aryl-(Ci-Clo)alkyle.
(c6-Clo)aryl-(Ci-Clo)alkyle.
Un autre sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés de formule # dans laquelle, lorsque R1 représente (C6-C10)aryle, substitué, le noyau aryle est substitué par un ou plusieurs des radicaux suivants : trifluorométhyle ; un atome d'halogène ; un groupe hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S ; etéventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessous ; un groupe Hét-CO- dans lequel Hét représente un groupe hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; une chaîne alkylènediyle en Ci-Ce ;
une chaîne alkylène dioxy en Ci-Ce ; nitro ; cyano ; (C1-C1ü)alkyle ; (Ci-Clo)alkylcarbonyle ; (CI-Clo)alcoxycarbonyl-A- où A représente (Cl-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison ; (C3-Co)cycloalkyle ; trifluorométhoxy ; di(C1-C1ü)alkylamino ; (Ci-Clo)alcoxy-(Ci-Clo)alkyle ; (C1-C1ü)alcoxy ;
une chaîne alkylène dioxy en Ci-Ce ; nitro ; cyano ; (C1-C1ü)alkyle ; (Ci-Clo)alkylcarbonyle ; (CI-Clo)alcoxycarbonyl-A- où A représente (Cl-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison ; (C3-Co)cycloalkyle ; trifluorométhoxy ; di(C1-C1ü)alkylamino ; (Ci-Clo)alcoxy-(Ci-Clo)alkyle ; (C1-C1ü)alcoxy ;
<Desc/Clms Page number 10>
(C6-C18)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ;
(C6-C18)aryl-(CrC1o)alcoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryloxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs
radicaux T ; (C6-C18)aryloxy-(C1-Cio)alkyl-(CO)n - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux T ; -, (C6-Cl8)aryl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryl-carbonyl-B-(CO)n- où n est 0 ou 1 ; B représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryl-C-(CO)n- où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C2-C10)alcynyle; T est choisi parmi un atome
d'halogène ; (C6-C18)aryle ; (Ci-C6)alkyle ; (C-C6)alcoxy ; nitro ; carboxy ; (C-C6)alcoxycarboxy ; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (C-C6)alcoxy-carbonyl- (C1-C6)alkyle ; ou (CrC6)alkylcarbonyl- ((C-C6)alkyle)n- où n est 0 ou 1.
(C6-C18)aryl-(CrC1o)alcoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryloxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs
radicaux T ; (C6-C18)aryloxy-(C1-Cio)alkyl-(CO)n - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux T ; -, (C6-Cl8)aryl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryl-carbonyl-B-(CO)n- où n est 0 ou 1 ; B représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Ci8)aryl-C-(CO)n- où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C2-C10)alcynyle; T est choisi parmi un atome
d'halogène ; (C6-C18)aryle ; (Ci-C6)alkyle ; (C-C6)alcoxy ; nitro ; carboxy ; (C-C6)alcoxycarboxy ; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (C-C6)alcoxy-carbonyl- (C1-C6)alkyle ; ou (CrC6)alkylcarbonyl- ((C-C6)alkyle)n- où n est 0 ou 1.
Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés de formule # pour lesquels lorsque R1 représente aryle, R1 est phényle.
Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés pour
lesquels R1 représente (CI-CIO)alkyle de préférence (Cl-C3)alkyle et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou (C6-C18) aryle éventuellement substitué.
lesquels R1 représente (CI-CIO)alkyle de préférence (Cl-C3)alkyle et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou (C6-C18) aryle éventuellement substitué.
Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés pour lesquels R2 est H et R3représente aryle non substitué, de préférence phényle non substitué.
<Desc/Clms Page number 11>
Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés pour
lesquels lorsque R représente (Ci-Clo)alkylaryle, de préférence benzyle, R1 et R3 représentent aryle non substitué, de préférence phényle.
lesquels lorsque R représente (Ci-Clo)alkylaryle, de préférence benzyle, R1 et R3 représentent aryle non substitué, de préférence phényle.
Un premier groupe encore plus préféré des composés de l'invention est constitué des composés de formule # dans laquelle R1 représente un groupe aryle non substitué, R2 représente H, R3 représente aryle non substitué, et R est H.
Un deuxième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule 1 dans laquelle R1 représente aryle non substitué ,R2 = H, R3 est aryle non substitué et R = alkyle.
Un troisième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule1 dans laquelle R1 = aryle non substitué,R2 = H, R3= aryle non substitué et R = alkylaryle.
Un quatrième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule1 dans laquelle R1 = aryle substitué, R2 = H, R3 = aryle non substitué et R = H
Un cinquième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule1 dans laquelle R1 représente aryle substitué , R2 = H, R3 est aryle non substitué et R = alkyle.
Un cinquième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule1 dans laquelle R1 représente aryle substitué , R2 = H, R3 est aryle non substitué et R = alkyle.
Un sixième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule1 dans laquelle R1 représente aryle substitué , R2= H, R3 est aryle non substitué et R = alkylaryle.
Un septième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule1 dans laquelle R1 représente alkyle, R2= H, R3est aryle non substitué et R = H.
Un huitième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule # dans laquelle R1 représente alkyle, R2= H, R3est aryle non substitué et R = alkyle.
<Desc/Clms Page number 12>
Un neuvième groupe encore plus préféré de composés de l'invention est constitué de composés de formule # dans laquelle R1 représente alkyle, R2 = H, R3 est aryle non substitué et R = alkylaryle.
Plus particulièrement, on préfère les composés choisis parmi : (R,S)-2-méthoxy-4-phénylbut-3-énoate de méthyle Acide (R ,S)-2 -méth oxy-4-phényl-but-3-énoïqu e (R,S)-2-propoxy-4-phénylbut-3-énoate de méthyle Acide (R,S)-2-propoxy-4-phénylbut-3-énoïque (R,S)-2-phénoxy-4-phénylbut-3-énoate de benzyle (R,S)-2-trifluorométhylphénoxy-4-phénylbut-3-énoate de méthyle Acide (R,S)-2-phénoxy-4-phénylbut-3-énoïque
Acide (R,S)-2-trifluorométhylphénoxy-4-phénylbut-3-énoïque (formes Z et E)
Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule Il
dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule # et X représente-OH ou un atome d'halogène, tel que le chlore, avec un alcool de formule R1-OH.
Acide (R,S)-2-trifluorométhylphénoxy-4-phénylbut-3-énoïque (formes Z et E)
Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule Il
dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule # et X représente-OH ou un atome d'halogène, tel que le chlore, avec un alcool de formule R1-OH.
Cette réaction est conduite de préférence dans un solvant polaire aprotique tel qu'un éther linéaire ou cyclique du type de l'éther diéthylique, de l'éther di-tert-butylique, de l'éther de diisopropyle, le diméthoxyéthane ou encore du type du dioxane ou du tétrahydrofurane, le tétrahydrofurane et le diméthoxyéthane étant préférés.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport molaire du composé de formule Il à l'alcool R1-OH varie entre 1 et 1,5, un rapport environ stoechiométrique et compris entre 1 et 1,3, de préférence entre 1 et 1,1, étant souhaitable.
<Desc/Clms Page number 13>
De façon à faciliter la réaction, il est souhaitable d'ajouter au milieu un agent d'aide à la condensation, tel qu'un diazodicarboxylate d'alkyle inférieur (c'est-à-dire d'alkyle en Ci-Ce), par exemple le diazodicarboxylate d'éthyle.
Lorsqu'il est présent dans le milieu réactionnel, l'agent d'aide à la condensation est incorporé au milieu à raison de 1 à 5 équivalents, mieux encore à raison de 1 à 3 équivalents, par exemple à raison de 1 à 2 équivalents molaires par rapport à la quantité initiale de composé de formule Il.
De façon préférée, il est également recommandé d'introduire une phosphine dans le milieu réactionnel telle que de la triphénylphosphine. Dans ce cas, le rapport molaire de la triphénylphosphine au composé de formule Il est de préférence maintenu entre 1 et 5, par exemple entre 1 et 3, et notamment entre 1 et 2.
Lorsque X représente-OH, la température réactionnelle varie généralement entre -15 et 50 C, étant entendu que des températures comprises entre -15 et 10 C sont souhaitables en présence d'un agent d'aide à la condensation.
Lorsque X représente un atome d'halogène, le composé de formule Il est représenté par la formule IIHal suivante :
dans laquelle R, R2et R3sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène.
dans laquelle R, R2et R3sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène.
Avec une composé de formule IIHal, telle que définie ci-dessus, on introduit dans le milieu réactionnel une base, de préférence une base minérale choisie parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. De façon habituelle, le rapport molaire de la base au composé de formule Il varie entre 1 et 5, et mieux encore entre 1 et 3.
<Desc/Clms Page number 14>
Lorsque X représente un atome d'halogène, la température réactionnelle varie généralement entre 10 et 120 C, par exemple entre 60 et 100 C, mieux encore entre 70 et 90 C.
Lorsque X représente halogène, par exemple chlore, les composés de formule # de l'invention peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant, où R, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment :
(a) : MIBK / K2CO3 /Reflux (b) : MeOH / LiOH / H20
Les composés de formule # peuvent être préparés par réduction sélective de la fonction oxo en alpha de la fonction-COOR dans le composé de formule III suivant :
dans laquelle où R, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, par action d'un hydrure approprié, puis alkylation de la fonction hydroxyle formée.
(a) : MIBK / K2CO3 /Reflux (b) : MeOH / LiOH / H20
Les composés de formule # peuvent être préparés par réduction sélective de la fonction oxo en alpha de la fonction-COOR dans le composé de formule III suivant :
dans laquelle où R, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, par action d'un hydrure approprié, puis alkylation de la fonction hydroxyle formée.
Des exemples d'hydrures appropriés sont notamment le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de tributylammonium, le triéthylborohydrure de lithium ou le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium étant préféré.
<Desc/Clms Page number 15>
La réaction est préférablement conduite dans un solvant du type d'un alcanol inférieur tel que le méthanol ou le propanol à une température comprise entre -15 et 20 C, de préférence entre -10 et +10 C.
Pour cette réaction, le rapport molaire de l'hydrure au composé de formule III varie entre 0,1 et 10 équivalents. Lorsque l'hydrure est NaBH4,0,2 à 0,5 équivalents de NaBH4 suffisent.
L'alkylation du composé intermédiaire, obtenu par action de l'hydrure,
dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, peut être réalisée de façon conventionnelle en soi.
dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, peut être réalisée de façon conventionnelle en soi.
Une façon de procéder consiste simplement à faire réagir le composé intermédiaire de formule IV avec l'halogénure d'alkyle approprié de formule R1-Y où Y est un atome d'halogène, de préférence l'iode, en présence d'oxyde d'argent, Ag20.
Par cette réaction, on utilisera avantageusement un large excès de l'agent alkylant de formule R1-Y, et par exemple de 5 à 200 équivalents, mieux encore entre 100 et 150 équivalents par rapport à la quantité initiale de composé de formule IV.
Quant à la quantité d'Ag20, il est souhaitable qu'elle varie entre 2 et 12 équivalents, par exemple entre 4 et 10 équivalents.
Les composés de formule 1 peuvent encore être préparés par action d'un alcool de formule R1-OH sur un composé de formule V
<Desc/Clms Page number 16>
dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un complexe du rhodium II, tel que le tétraacétate de rhodium Il de formule Rh2(OAc)4.
Cette réaction est de préférence conduite dans un solvant polaire aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique éventuellement chloré et par exemple le benzène, le toluène, le xylène ou un chlorobenzène, le benzène étant préféré.
On met en #uvre de préférence pour cette réaction un rapport molaire de l'alcool R-OH au composé de formule V variant entre 1 et 10, par exemple entre 1 et 5, mieux encore entre 2 et 4.
Il est souhaitable que le complexe du rhodium soit présent à raison de 10-3 à 10-1 équivalents par rapport au composé de formule V, un rapport du complexe de rhodium au composé de formule V compris entre 0,01 et 0,10, mieux encore entre 0,01 et 0,05 étant préféré.
La température réactionnelle est habituellement comprise entre 50 C et 120 C, par exemple entre 60 C et 100 C.
Les composés de formule 1 dans laquelle R représente H peuvent être obtenus par saponification des composés correspondants de formule 1 dans laquelle R représente alkyle en C1-C10. La saponification peut être réalisée par action d'une base, telle qu'une base minérale choisie parmi LiOH, KOH, NaOH, NaHC03, KHC03, Na2C03 et K2CO3. La quantité molaire de base à utiliser varie généralement de 1 à 20 équivalents, de préférence de 1 à 12 équivalents suivant la force de la base sélectionnée.
Plus particulièrement, dans le cas de LiOH, on préfère mettre en présence de 8 à 12 équivalents de base par rapport à la quantité d'ester de formule # présent dans le milieu réactionnel.
La réaction est de préférence mise en #uvre dans un solvant de type polaire protique et plus préférablement dans un mélange d'alcanol inférieur (en C1-C4) et d'eau, tel qu'un mélange d'éthanol et d'eau ou de méthanol et d'eau.
La température réactionnelle varie avantageusement entre 35 C et 120 C, mieux encore entre 40 C et 100 C.
<Desc/Clms Page number 17>
Les composés de formule # dans lesquels R1 représente aryle substitué par un groupe hétérocyclique aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis cidessus ; ou bien R1 représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T peuvent être préparés par réaction du composé correspondant de formule 1 dans lequel R1 représente aryle substitué par un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, par action d'un composé de formule VI :
HO
B-G (VI)
HO dans laquelle G représente un groupe hétérocyclique aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessus lorsque R1, dans le composé final, représente aryle substitué par un tel groupe hétérocyclique ou bien G représente aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T lorsque, dans le composé final, R1 représente aryle substitué par un groupe aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T.
HO
B-G (VI)
HO dans laquelle G représente un groupe hétérocyclique aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessus lorsque R1, dans le composé final, représente aryle substitué par un tel groupe hétérocyclique ou bien G représente aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T lorsque, dans le composé final, R1 représente aryle substitué par un groupe aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T.
De façon avantageuse, on met en présence de 1,5 à 5 équivalents, de préférence de 1,5 à 3 équivalents du composé de formule VI par rapport à la quantité de composé de formule # présent dans le milieu réactionnel.
Cette réaction est préférablement conduite dans un solvant polaire aprotique en présence d'un complexe du palladium 0 et d'une base.
À titre de solvant, un éther linéaire ou cyclique tel que ceux définis cidessus est plus particulièrement approprié. Le diméthoxyéthane est préféré.
À titre de base, on utilisera l'une quelconque des bases minérales citées ci-dessus et avantageusement Na2C03. On pourra, par exemple,
<Desc/Clms Page number 18>
introduire de 1,5 à 5 équivalents de base au milieu réactionnel par rapport à la quantité de composé de formule I, de préférence de 1,5 à 3 équivalents.
Selon un mode de réalisation préféré, les quantités de base et de composé de formule VI sont équivalentes. La quantité utilisée de complexe de palladium 0 est catalytique. Habituellement, on utilise de 0,001 à 1 équivalent dudit complexe, de préférence de 0,01 à 0,1 équivalents. Comme exemple de complexe de palladium 0, on peut utiliser le tétraphénylpalladium 0.
La température réactionnelle varie avantageusement entre 50 C et 120 C, de préférence entre 70 C et 90 C.
L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Dans la présente description, l'expression "quantité pharmaceutiquement efficace" doit être comprise comme définissant la quantité d'une matière active ou d'un agent pharmaceutique qui permettra d'induire la réponse biologique ou médicale d'un tissu, d'un système, d'un animal ou d'un humain, réponse biologique ou médicale qui correspond à celle recherchée, par exemple par un chercheur ou un clinicien.
En outre, l'expression "quantité efficace du point de vue thérapeutique" correspond à toute quantité qui, en comparaison avec un sujet correspondant qui n'a pas reçu une telle quantité, résulte en un traitement amélioré, une guérison, une meilleure prévention, ou amélioration d'un état pathologique, d'un désordre ou d'un ou plusieurs effets secondaires, ou bien encore dans la diminution du taux d'avancement d'une maladie ou d'un désordre pathologique. L'expression décrite plus haut comprend également dans sa signification les quantités efficaces pour améliorer une fonction physiologique normale.
Ainsi, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de
<Desc/Clms Page number 19>
gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellufose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
<Desc/Clms Page number 20>
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol.
La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un composé de formule # de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.
Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif.
Dans les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques # sont exprimés en ppm ; P. f. représente le point de fusion.
EXEMPLES
Exemple 1 : Procédé de préparation du (R,S)-2-hydroxy-4.-phénylbut-3- énoate de méthyle 1. 1 - Préparation du 2-oxo-4-phénylbut-3-énoate de méthyle À une suspension de 5,9 g (30 mmol) du sel de sodium de l'acide 2-oxo-4phénylbut-3-énoique (1) (Synth. Commun., (1996), 26(11), 2231) dans 100 mL de méthanol, on ajoute goutte à goutte 2 mL d'acide sulfurique concentré. On
Exemple 1 : Procédé de préparation du (R,S)-2-hydroxy-4.-phénylbut-3- énoate de méthyle 1. 1 - Préparation du 2-oxo-4-phénylbut-3-énoate de méthyle À une suspension de 5,9 g (30 mmol) du sel de sodium de l'acide 2-oxo-4phénylbut-3-énoique (1) (Synth. Commun., (1996), 26(11), 2231) dans 100 mL de méthanol, on ajoute goutte à goutte 2 mL d'acide sulfurique concentré. On
<Desc/Clms Page number 21>
porte 8 heures à reflux et on agite une nuit à température ambiante. On filtre un léger insoluble, concentre de moitié et verse dans 300 mL d'eau. On extrait le solide pâteux obtenu avec du dichlorométhane, on lave avec une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide. Le résidu (4,2 g) est purifié par flash chromatographie (Si02 / CH2CI2 / heptane : 70 :30).
On obtient 1,7 g (rendement 30%) d'un solide jaune vif fondant à 70-71 C.
1H RMN (CDC13, 300 MHz) : (3H, s) ; 7,31(1 H, d, J=16Hz) ; 7,27-7,58 (5H, m) ; 7,80 (1 H, d, J=16Hz).
1.2 - Procédé de préparation du (R,S)-2-hydroxy-4-phénylbut-3-énoate de méthyle À une solution de 4,2 g (22 mmol) de 2-oxo-4-phénylbut-3-énoate de méthyle dans 150 mL de méthanol, refroidie à 0 C, on ajoute, par portions, en 10 minutes environ, 0,27 g (7 mmol) de borohydrure de sodium. On agite 10 minutes entre 0 C et +5 C , puis on laisse revenir à température ambiante. On évapore sous vide à 40 C, reprend par 100 mL d'eau, extrait avec du dichlorométhane, sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide. Le résidu (3,7 g) est purifié par flash chromatographie (Si02 / heptane / acétate d'éthyle : 80 :20).
On obtient 2,2 g (rendement 52%) d'une huile jaune.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) : 3,00(1 H,OH) ; 3,70 (3H, s); 4,73-4,75 (1 H, d, J=6Hz); 6,11-6,17 (1 H, d, d, J=16Hz, J=6Hz) ; 6,67-6,73 (1H, d, J=16Hz); 7,15-7,30 (5H, m).
Exemple 2 : Procédé de préparation du (R,S)-2-méthoxy-4-phénylbut-3- énoate de méthyle À une solution de 225 mg (1,2 mmol) du composé obtenu à l'exemple 1 dans 10 mL d'iodure de méthyle, on ajoute1,8 g (8 mmol) d'oxyde d'argent fraîchement préparé. On agite 24 heures à température ambiante, puis on dilue
<Desc/Clms Page number 22>
avec 10 mL de dichlorométhane. On filtre l'insoluble puis on évapore le filtrat sous vide. On obtient 210 mg (rendement 85%) d'une huile incolore.
Exemple 3 : Procédé de préparation de l'acide (R,S)-2-méthoxy-4- phénylbut-3-énoïque À une solution de 0,87 g (4,2 mmol) du composé obtenu à l'exemple 2 dans 80 mL de méthanol, on ajoute 42 mL (42 mmol) d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de lithium monohydraté. On porte 4 heures à reflux. Après une nuit au repos, on évapore sous vide, et on reprend le résidu par 40 mL d'eau. On lave avec 2 x 30 mL d'éther éthylique, et acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait avec de l'éther éthylique, sèche sur sulfate de sodium, et évapore le solvant sous vide. Le résidu (0,65 g) est purifié par flash chromatographie (Si02 / dichlorométhane / méthanol : 95 :5).
On obtient 50 mg (rendement 6%) d'une huile jaune.
Exemple 4 : Procédé de préparation de l'acide (R,S)-2-n-propoxy-4- phénylbut-3-énoïque On porte à reflux pendant 4 heures 480 mg (2 mmol) du composé obtenu à l'exemple 3,10 mL d'éthanol, 1 mL d'eau et 270 mg (4 mmol) d'hydroxyde de potassium en pastilles. On évapore sous vide, reprend le résidu par 25 mL d'eau. On lave avec de l'éther éthylique et on acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait avec de l'éther éthylique, sèche sur sulfate de sodium, et évapore le solvant sous vide. Le résidu (310 mg) est purifié par flash chromatographie (Si02 / heptane / acétate d'éthyle : 80 :20 ). On obtient 45 mg (rendement 10%) d'une huile jaunâtre.
<Desc/Clms Page number 23>
R1 = CH3, n-Pr (a) : MeOH /H2SO4 (b) : NaBH4 / MeOH (c) : Ag2O/R1-I
(d) :OH- ! H20! / MEOH puis H+ Exemple 5 : Procédé de préparation du (R,S)-4-phényl-2-(4-trifluorométhyl- phénoxy) but-3-énoate de méthyle À une solution de 14,6 g de 4-trifluorométhylphénol dans 150 mL de benzène , on ajoute 300 mg (0,67 mmol) d'acétate de rhodium dimère. On porte à reflux et on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 6,2 g (30 mmol) de 4-phényl-2-diazobut-3-énoate de méthyle (6) (Tetrahedron Lett., (1988), 29(9), 975-978) dans 60 mL de benzène. On laisse revenir à température ambiante, puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est purifié 2 fois par flash chromatographie. On obtient 460 mg (rendement 4,6%)d'une huile jaune qui cristallise.
(d) :OH- ! H20! / MEOH puis H+ Exemple 5 : Procédé de préparation du (R,S)-4-phényl-2-(4-trifluorométhyl- phénoxy) but-3-énoate de méthyle À une solution de 14,6 g de 4-trifluorométhylphénol dans 150 mL de benzène , on ajoute 300 mg (0,67 mmol) d'acétate de rhodium dimère. On porte à reflux et on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 6,2 g (30 mmol) de 4-phényl-2-diazobut-3-énoate de méthyle (6) (Tetrahedron Lett., (1988), 29(9), 975-978) dans 60 mL de benzène. On laisse revenir à température ambiante, puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est purifié 2 fois par flash chromatographie. On obtient 460 mg (rendement 4,6%)d'une huile jaune qui cristallise.
Exemple 6 : Procédé de préparation de l'acide (R,S)-4-phényl-2-(4-trifluoro- méthylphénoxy)but-3-énoïque À une solution de 410 mg (1,22 mmol) du composé obtenu à l'exemple 5 dans 20 mL d'hydroxyde de sodium, on ajoute 12,2 mL (12,2 mmol) d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite une heure à température ambiante, puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est repris
<Desc/Clms Page number 24>
par 20 mL d'eau et la solution obtenue est lavée à l'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué et extraite à l'éther éthylique. On sèche sur sulfate de sodium, et évapore le solvant sous vide. Le résidu est purifié par LC/MS préparative.
On récupère deux produits purs (8) et (9) correspondant aux deux formes Z et E (respectivement 5,5 mg et 7,8 mg).
Illustration schéma réactionnel des exemples 5 et 6, R1 = aryle substitué
(trifluorométhylphénLrle, étapes a) et b)
(a) : p-CF3PhOH / Rh2(OAc)4 / Bz (b) : OH- / puis H+ RÉSULTATS L'activité des composés de l'invention conduisant à un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant a été mise en évidence in vitro par mise en #uvre des tests suivants :
La mesure de l'activation des PPARs a été réalisée selon une technique décrite par Lehmann et coll. (J. Biol. Chem., 270, (1995), 12953-12956).
(trifluorométhylphénLrle, étapes a) et b)
(a) : p-CF3PhOH / Rh2(OAc)4 / Bz (b) : OH- / puis H+ RÉSULTATS L'activité des composés de l'invention conduisant à un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant a été mise en évidence in vitro par mise en #uvre des tests suivants :
La mesure de l'activation des PPARs a été réalisée selon une technique décrite par Lehmann et coll. (J. Biol. Chem., 270, (1995), 12953-12956).
<Desc/Clms Page number 25>
Des cellules CV-1 (cellules de rein de singe) sont cotransfectées avec un vecteur d'expression des protéines chimères PPARa-Gal4 ou PPARy-Gal4 et avec un plasmide "rapporteur" qui permet l'expression du gène de la luciférase placé sous le contrôle d'un promoteur contenant des éléments de réponse à Gal4.
Les cellules sont ensemencées dans des microplaques 96 puits et cotransfectées à l'aide d'un réactif commercial avec le plasmide rapporteur (pG5tk-pGL3) et le vecteur d'expression de la protéine chimérique (PPARa-Gal4 ou PPAR[gamma]-Gal4). Après une incubation de 4 heures, du milieu de culture complet (contenant 10% de sérum de veau foetal) est ajouté dans les puits. Après 24 heures, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu complet contenant les produits à tester (50 M in fine). Les produits sont laissés au contact des cellules pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lysées et l'activité luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Un facteur d'activation de PPAR peut alors être calculé par l'activation de l'expression du gène rapporteur induit par le produit (par rapport aux cellules témoins n'ayant reçu aucun produit).
À titre d'exemple, le composé
à la concentration de 50 M, active d'un facteur de 2,3 la protéine chimère PPARa-Gal-4 et d'un facteur 6,4 la protéine chimère PPARy-Gal4. En absence du domaine de liaison du ligand de PPAR a ou y (vecteur exprimant Gal4 seul), l'activité luciférase mesurée en présence de ce produit est nulle.
à la concentration de 50 M, active d'un facteur de 2,3 la protéine chimère PPARa-Gal-4 et d'un facteur 6,4 la protéine chimère PPARy-Gal4. En absence du domaine de liaison du ligand de PPAR a ou y (vecteur exprimant Gal4 seul), l'activité luciférase mesurée en présence de ce produit est nulle.
Claims (15)
- groupe (C6-Ci8)aryl-(C-i-Cio)alkyle ; leurs sels avec des acides ou des bases, étant entendu que les composés suivants sont exclus de la protection : lorsque R3= phényle ; R = éthyle ; R1 = éthyle ou phényle ; et R2 = H, ainsi que leurs dérivés, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.R représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10; unR2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; (C6-C18)aryle éventuellement substitué ; ou bien R2et R3représentent ensemble une chaîne alkylène en C3-C6 ; etR1 représente un groupe (C6-C18)aryle éventuellement substitué ou/et éventuellement condensé à un noyau monocyclique, polycyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 sommets présentant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, ledit noyau étant lui-même éventuellement substitué ; un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique monocyclique de 5 à 8 sommets éventuellement substitué et présentant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S ; un groupe alcényle en C2-C10 éventuellement substitué ; un groupe alkyle en C1-C10 ;dans laquelle :REVENDICATIONS 1. Composé de formule 1 :
- 2. Composé selon la revendication 1 de formule 1 dans laquelle R1 représente un groupe (C6-C10)aryle, de préférence phényle, éventuellement substitué ou/et condensé à un noyau monocyclique carbocyclique ou<Desc/Clms Page number 27>(Ce-C1o)aryl-(Ci-Cio)alkyle, ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.hétérocyclique de 5 à 8 sommets présentant de 0 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, lui-même éventuellement substitué ; un groupe alcényle en C2C10 éventuellement substitué ; un atome d'hydrogène ; R2et R3représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; (C6-C10)aryle, de préférence phényle éventuellement substitué ; ou bien R2et R3 représentent ensemble une chaîne alkylène en C3-C6 ; et R représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10; un groupe
- 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque R1 représente (C6-C10)aryle substitué, le noyau aryle est substitué par un ou plusieurs des radicaux suivants : trifluorométhyle ; un atome d'halogène ; un groupe hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessous ;un groupe Hét-CO- dans lequel Hét représente un groupe hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; une chaîne alkylènediyle en Ci-Ce ;une chaîne alkylène dioxy en Ci-Ce ; nitro ; cyano ; (C1-C10)alkyle ; (C1-C10)alkylcarbonyle ; (CrCio)alcoxycarbonyl-A- où A représente (Cl-C6)alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison ; (C3-C10)cycloalkyle; trifluorométhoxy ; di(C1-C10)alkylamino ; (C1-C10)alcoxy-(C1-C10)alkyle ; (C1-C10)alcoxy; (C6-CI8)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (c6-Cl8)aryl-(CI-Clo)alcoxy-(CO),- où n est 0 ou 1 et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C,8)aryloxy-(CO)n- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs<Desc/Clms Page number 28>d'halogène ; (C6-Ci8)aryle ; (C1-C6)alkyle; (C-C6}alcoxy ; nitro ; carboxy ; (Ci-C6)alcoxycarboxy ; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (CrCe)alcoxy-carbonyl- (CI-C6)alkyle ; ou (Cl-C6)alkylcarbonyl- ((Ci-C6)alkyle)n- où n est 0 ou 1, ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Cl8)arYl-C-(CO)n- où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C2-C10)alcynyle; T est choisi parmi un atomeplusieurs radicaux T ; (C6-C-i8)aryl-carbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; (C6-Cl8)aryl-carbonyl-B-(CO)n- où n est 0 ou 1 ; B représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellementradicaux T ; (C6-Ci8)aryloxy-(CrCio)alkyl-(CO)n - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ; un hétérocycle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, éventuellement substitué par un ou
- 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lorsque R1 est aryle, R1 représente phényle, ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce que R1 représente (Ci- C1o)alkyle, de préférence (C1-C3)alkyle, et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou (C6- C18) aryle éventuellement substitué,<Desc/Clms Page number 29>ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 est H et R3 représente aryle non substitué, de préférence phényle non substitué, ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lorsque R représente (Ci- C10)alkylaryle, de préférence benzyle, R1 et R3 représentent aryle non substitué, de préférence phényle, ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 8. Composés selon la revendication 1 de formule # étant : # (R,S)-2-méthoxy-4-phénylbut-3-énoate de méthyle Acide (R,S)-2-méthoxy-4-phénylbut-3-énoïque # (R,S)-2-propoxy-4-phénylbut-3-énoate de méthyle # Acide (R,S)-2-propoxy-4-phénylbut-3-énoïque # (R,S)-2-phénoxy-4-phénylbut-3-énoate de benzyle # (R,S)-2-trifluorométhylphénoxy-4-phénylbut-3-énoate de méthyle Acide (R,S)-2-phénoxy-4-phénylbut-3-énoïque # Acide (R,S)-2-trifluorométhylphénoxy-4-phénylbut-3-énoïque (formes Z et E),<Desc/Clms Page number 30>ainsi que leurs dérivés, sels, dérivés solvatés, et leurs stéréoisomères, y compris leurs mélanges en toutes proportions, acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 9. Procédé pour la préparation d'un composé de formule # selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de formule R1-Y où Y représente un atome d'halogène et R1 est (C1-C10)alkyle sur un composé de formule suivante :dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule I, en présence d'oxyde d'argent.
- 10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R1 représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué ou/et éventuellement condensé à un noyau monocyclique, hétérocyclique saturé ou insaturé de 5 à 8 sommets présentant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, lui-même éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule1 avec un composé de formule : R-OH dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, en présence de tétraacétate de rhodium.<Desc/Clms Page number 31>
- 11. Procédé pour la préparation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule telle que définie à la revendication 9, avec composé de formule R-OH en présence de triphénylphosphine et de diazodicarboxylate d'éthyle.
- 12. Procédé pour la préparation d'un composé de formule1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule IIHal :dans laquelle R2, R3 et R sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule1 et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule R-OH.
- 13. Procédé de préparation d'un composé de formule # selon la revendication 3, et Hal étant un atome d'halogène, selon le schéma réactionnel suivant, la première étape étant conduite dans un solvant polaire aprotique en présence d'un complexe de palladium 0 et d'une base ; la deuxième étape étant une saponification :<Desc/Clms Page number 32>Hal représente un atome d'halogène ; et R, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1.schéma réactionnel dans lequel G représente un groupe hétérocyclique aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis cidessus lorsque R1, dans le composé final, représente aryle substitué par un tel groupe hétérocyclique ; ou bien G représente aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis à la revendication 3 lorsque, dans le composé final, R1 représente aryle substitué par un groupe aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T ;
- 14. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 15. Utilisation d'un composé de formule1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0309610A FR2858615B1 (fr) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | Derives de l'acide butenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et application au traitement de la dyslipidemie, l'atherosclerose et du diabete |
EP04740992A EP1658260A1 (fr) | 2003-08-04 | 2004-07-14 | Derives d'acide butenoique, procedes de preparation de ces derives, compositions pharmaceutiques comprenant ces derives et utilisation de ces derives dans le traitement de la dyslipidemie, de l'atherosclerose et du diabete |
AU2004263254A AU2004263254B2 (en) | 2003-08-04 | 2004-07-14 | Butenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and use for the treatment of dyslipidaemia, atherosclerosis and diabetes |
PCT/EP2004/007776 WO2005014521A1 (fr) | 2003-08-04 | 2004-07-14 | Derives d'acide butenoique, procedes de preparation de ces derives, compositions pharmaceutiques comprenant ces derives et utilisation de ces derives dans le traitement de la dyslipidemie, de l'atherosclerose et du diabete |
US10/566,995 US7820847B2 (en) | 2003-08-04 | 2004-07-14 | Butenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use for the treatment of dyslipidaemia, atherosclerosis and diabetes |
JP2006522255A JP4908211B2 (ja) | 2003-08-04 | 2004-07-14 | ブテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む薬剤組成物、および脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療のための使用 |
CA2534493A CA2534493C (fr) | 2003-08-04 | 2004-07-14 | Derives d'acide butenoique, procedes de preparation de ces derives, compositions pharmaceutiques comprenant ces derives et utilisation de ces derives dans le traitement de la dyslipidemie, de l'atherosclerose et du diabete |
ARP040102771A AR045212A1 (es) | 2003-08-04 | 2004-08-04 | Derivados de acido butenoico, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso para el tratamiento de dislipidemia, aterosclerosis y diabetes |
US12/821,384 US8247448B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-06-23 | Butenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and use for the treatment of dyslipidaemia, atherosclerosis and diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0309610A FR2858615B1 (fr) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | Derives de l'acide butenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et application au traitement de la dyslipidemie, l'atherosclerose et du diabete |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2858615A1 true FR2858615A1 (fr) | 2005-02-11 |
FR2858615B1 FR2858615B1 (fr) | 2006-12-22 |
Family
ID=34073009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR0309610A Expired - Fee Related FR2858615B1 (fr) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | Derives de l'acide butenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et application au traitement de la dyslipidemie, l'atherosclerose et du diabete |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7820847B2 (fr) |
EP (1) | EP1658260A1 (fr) |
JP (1) | JP4908211B2 (fr) |
AR (1) | AR045212A1 (fr) |
AU (1) | AU2004263254B2 (fr) |
CA (1) | CA2534493C (fr) |
FR (1) | FR2858615B1 (fr) |
WO (1) | WO2005014521A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023110750A1 (fr) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Global Bioenergies | Variants d'acyl-coa hydrolase |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5270021A (en) * | 1975-12-10 | 1977-06-10 | Dainippon Jochugiku Kk | Insecticide and its manufacturing method |
JP2001261612A (ja) * | 2000-03-22 | 2001-09-26 | Mitsui Chemicals Inc | カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2869610B1 (fr) * | 2004-05-03 | 2006-07-28 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Derives de l'acide pentenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs applications therapeutiques |
-
2003
- 2003-08-04 FR FR0309610A patent/FR2858615B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-14 JP JP2006522255A patent/JP4908211B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-14 US US10/566,995 patent/US7820847B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-14 EP EP04740992A patent/EP1658260A1/fr not_active Withdrawn
- 2004-07-14 WO PCT/EP2004/007776 patent/WO2005014521A1/fr active Application Filing
- 2004-07-14 AU AU2004263254A patent/AU2004263254B2/en not_active Ceased
- 2004-07-14 CA CA2534493A patent/CA2534493C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-04 AR ARP040102771A patent/AR045212A1/es unknown
-
2010
- 2010-06-23 US US12/821,384 patent/US8247448B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5270021A (en) * | 1975-12-10 | 1977-06-10 | Dainippon Jochugiku Kk | Insecticide and its manufacturing method |
JP2001261612A (ja) * | 2000-03-22 | 2001-09-26 | Mitsui Chemicals Inc | カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 |
Non-Patent Citations (15)
Title |
---|
BULLETIN DE L'ACADEMIE POLONAISE DES SCIENCES, SERIE DES SCIENCES BIOLOGIQUES (1962), 10, 185-8 * |
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KATSUDA, YOSHIO ET AL: "Insecticides", XP002274456, retrieved from STN Database accession no. 88:46409 * |
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SAVARD JACQUES: "Reactions of ketene acetals-14. the use of simple mixed vinylketene acetals in the annulation of quinones", XP002274458, Database accession no. 1985:131682 * |
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; SUPNIEWSKI, J. ET AL: "p-[(Diethylamino)ethoxy]phenyl-p-tolyl-p-fluorophenylethanol", XP002274457, retrieved from STN Database accession no. 59:41367 * |
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; GUSS, XP002274460, Database accession no. 439330 * |
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; JAROSZ SLAWOMIR, XP002274459, Database accession no. 3898752 * |
DAVIES H M L ET AL: "Regiochemistry of molybdenum-catalyzed O-H insertions of vinylcarbenoids", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 41, no. 25, June 2000 (2000-06-01), pages 4851 - 4854, XP004205669, ISSN: 0040-4039 * |
DOYLE M P ET AL: "Chiral catalyst enhancement of diastereocontrol for O@?H insertion reactions of styryl- and phenyldiazoacetate esters of pantolactone", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 43, no. 34, 19 August 2002 (2002-08-19), pages 5929 - 5931, XP004373202, ISSN: 0040-4039 * |
J.A.C.S., no. 71, 1949, pages 3460 * |
LIN LI HE: "Enantioselective Synthesis of a Novel Trans Double Bond Ceramide Analogue via Catalytic Asymetric Dihydroxylation of an Enyne", J.A.C.S., no. 121, 1999, pages 3897 - 3903, XP002274453 * |
MARIKO ASO: "Successive Michael Reaction-Sigmatropic Rearrangement of Polyquinones with Silyl Ketene Acetals", J.O.C., vol. 54, no. 23, 1989, pages 5597 - 5603, XP002274454 * |
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 2000, no. 26 1 July 2002 (2002-07-01) * |
TETRAHEDRON, vol. 38, no. 10, 1982, pages 1447 - 1452 * |
TETRAHEDRON, vol. 40, no. 18, 1984, pages 3455 - 3464 * |
Y.LANDAIS: "A stereospecific access to allylic sytems using Rhodium(II)-vinyl carbenoid insertion into Si-H, O-H and N-H bonds", J.ORG.CHEM., no. 62, 1997, pages 1630 - 1641, XP002274455 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007501190A (ja) | 2007-01-25 |
AR045212A1 (es) | 2005-10-19 |
FR2858615B1 (fr) | 2006-12-22 |
EP1658260A1 (fr) | 2006-05-24 |
US20060178434A1 (en) | 2006-08-10 |
US8247448B2 (en) | 2012-08-21 |
AU2004263254B2 (en) | 2010-03-18 |
US7820847B2 (en) | 2010-10-26 |
JP4908211B2 (ja) | 2012-04-04 |
CA2534493C (fr) | 2012-08-28 |
CA2534493A1 (fr) | 2005-02-17 |
US20100261789A1 (en) | 2010-10-14 |
AU2004263254A1 (en) | 2005-02-17 |
WO2005014521A1 (fr) | 2005-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2441874T3 (es) | Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos | |
FR2787789A1 (fr) | Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations | |
CA2637375A1 (fr) | Composes destines au traitement des troubles du metabolisme | |
FR2890072A1 (fr) | Nouveaux composesde pyrrolopyridine | |
AU2005238142A1 (en) | Hexenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof | |
EP1742903B1 (fr) | Derives d'acide pentenoique, procedes de preparation de ces derives, compositions pharmaceutiques les contenant et applications therapeutiques associees | |
FR2781222A1 (fr) | Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation | |
FR2858615A1 (fr) | Derives de l'acide butenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et application au traitement de la dyslipidemie, l'atherosclerose et du diabete | |
BE884387A (fr) | Composition a base d'acides aryloxyalkylaminobenzoiques, leurs sels et leurs esters | |
FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
EP0012072B1 (fr) | Bêta-lactones dérivées de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
FR2827859A1 (fr) | Derives 4-(arylthio) - ou 4-(heteroarylthio) -butyrique dans la preparation de medicaments destines au traitement du diabete | |
FR2468574A1 (fr) | Derives de l'acide 4-chlorobiphenylalcoxy-acetique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
FR2845087A1 (fr) | Nouveaux acides arylhexadienoiques substitues et leurs esters,utilisables dans le traitement et la prevention du diabete, des dyslipidemies,de l'atherosclerose, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation | |
FR2882359A1 (fr) | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique | |
WO2003004484A1 (fr) | Nouveaux composes aliphatiques, procede de synthese et leur procede d'utilisation | |
WO2000017133A2 (fr) | Inhibiteurs de lta4 hydrolase | |
FR2600059A1 (fr) | Derives de l'acide benzoique et leur procede de preparation | |
CA2634320A1 (fr) | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CH407160A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide | |
FR2495615A1 (fr) | Ethers d'hydroxymethylpyrazines substituees, leur preparation et leur utilisation therapeutique en tant qu'agents antilipolytiques, hypotriglyceridemiques et hypocholesterolemiques | |
CH640233A5 (fr) | Acides (4h) 1,3-benzodioxine 2-carboxyliques substitues et leurs esters, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
FR2880886A1 (fr) | Derives de l'acide 6-phenylhex-5-enoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique | |
FR2460931A1 (fr) | Medicaments a base de derives n-acyles du tryptophane | |
FR2524882A1 (fr) | Nouveaux derives du dibenz(cd,f)indole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique a titre de principes actifs de medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20080430 |