JP6092101B2 - ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のサブタイプの活性化効果を有する化合物およびその製造方法およびその使用 - Google Patents

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のサブタイプの活性化効果を有する化合物およびその製造方法およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）のαサブタイプ、δサブタイプおよびγサブタイプの活性化効果を有する新規化合物、その製造方法、および、糖尿病と循環器疾患を治療するための当該新規化合物を含む薬剤の使用に関するものである。また、本発明は、当該新規化合物の中間体と、その製造方法に関するものである。
生産性や生活の質の向上に伴って、脂質やタンパク質の過剰摂取により、糖尿病、抗インスリン症（ＩＩ型糖尿病）、脂質代謝障害および高血圧症により特徴付けられるメタボリックシンドロームが世界中で起こり、ヒトの健康を大いに脅かしている。年齢、性別、生理学的特徴、栄養状態、食習慣など、個人の一般的な特徴との関連に加え、メタボリックシンドロームは、生体内における脂質代謝、エネルギーおよび炭水化物代謝のバランスの不均衡にも関係する。従って、生体内におけるエネルギー、脂質および炭水化物のバランスの維持を目的とした治療方法が、メタボリックシンドロームの治療に効果を示す。核内受容体（ＮＲｓ）は、細胞内において、また、個々人の全身においても、エネルギーのバランスや脂質および炭水化物のバランスの維持に重要な役割を担うことから、研究者が注目している。核内受容体は、応答性遺伝子の転写システムを制御できることから、例えば、飽和および不飽和脂肪酸、その代謝産物およびその様々な合成化合物など、様々な生理学的リガンドにより活性化された後にのみ、その生理作用を発揮する（Kasuga，J．ら，Bioorg．Med．Chem．，2007，15，5177-5190）。
核内受容体ファミリーの中で、リガンドにより活性化される核転写因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）は、数十年以上にわたって研究者からの注目を集めているものであり、メタボリックシンドロームにおける重要な制御因子である（Guan，Y．，J．Am．Soc．Nephrol，2004，15，2801-2815）。よってＰＰＡＲｓは、例えば、インスリン抵抗性、耐糖能異常、ＩＩ型糖尿病、肥満症、脂質異常症、高血圧症、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症などの疾患の発症、進行、治療および予防において重要な役割を有する。
ＰＰＡＲｓは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγの３つのサブタイプに分類され、特定のＤＮＡ配列に結合することにより遺伝子の発現を制御する（Berger，J．ら，The Journal of Biological Chemistry，1999，274（10），6718-6725）。ＰＰＡＲαは、肝臓、心臓、腸管、腎臓およびマクロファージで主に発現し、活性化されると、脂肪酸の代謝を促進し、マクロファージによる炎症反応を緩和し、低密度リポタンパクコレステロールを低減する。ＰＰＡＲγは、脂肪細胞、胎盤腫、その他の組織で発現し、活性化されると、血糖値を下げてインスリン感応性を向上させるのみならず、脂質代謝、サイトカイン阻害、抗炎症、免疫調節、血圧調節などで重要な役割を有する（Kasuga，J．ら，Bioorg．Med．Chem．，2007，15，5177-5190）。他の２つのサブタイプに比べ、ＰＰＡＲδの生理機能はこれまで知られていない。しかし、薬理実験用の動物モデルによる最近の研究により、ＰＰＡＲδは、脂肪組織や筋肉において遊離した脂質やエネルギーの異化を促進し、マクロファージによる炎症を阻害できることが示されている。よって、ＰＰＡＲδのリガンドは、体重増加を調整し、人体の耐性を向上し、インスリン感応性を高め、アテローム性動脈硬化症を改善するなど様々な点で、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性およびアテローム性動脈硬化症の治療のための有効な薬剤となり得る。
Kasuga，J．ら，Bioorg．Med．Chem．，2007，15，5177-5190 Guan，Y．，J．Am．Soc．Nephrol，2004，15，2801-2815 Berger，J．ら，The Journal of Biological Chemistry，1999，274（10），6718-6725
現在、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγの全てに有効な“３チャンネル”アゴニストは、世界を通じて、治療薬として市販されていない。本発明者らにより開発されたＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγの“３チャンネル”アゴニストは、糖尿病により主に代表されるメタボリックシンドロームの治療に用い得る。当該アゴニストはグリタゾン系薬剤やインスリン増感剤と同様の作用効果を示すが、より広く適用し得る。ＰＰＡＲγアゴニストであるグリタゾン系薬剤はインスリンに対する感受性を向上させるが、最近の臨床結果では、循環器疾患のリスクを増大させ得ることが示されている。また、グリタゾン系薬剤は、一般的に、体重増加や肝臓毒性などの副作用を示す。よって、本発明者らは、糖尿病を治療できるのみならず、心血管に対する明確な保護作用をも有する新規薬剤を見出すべく鋭意検討した。
メタボリックシンドロームに対する新規薬剤の探索と開発は、多くの製薬会社の注目を集めてきた。中国の製薬会社も、糖尿病に対する薬剤の開発を新たなターゲットとして、研究を競って集中させている。このように、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）の活性化効果を有する新規化合物を提供することは、臨床的に大いに意義があるであろう。
本発明の目的の一つは、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供することにある。
Figure 0006092101
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11または（ＣＲ11Ｒ11'）nであり、ここで、ｎは、１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11または（ＣＲ11Ｒ11'）ｍであり、ここで、ｍは、１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｇ1は、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｇ2およびＧ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、トリフロオロメチル、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ）、ニトロ、ＮＲ11Ｒ11'、アルキルチオ、アミド、シアノ、カルボキシおよびテトラゾリルからそれぞれ独立して選択されるものであり；
Ｒ11およびＲ11'は、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選択されるものである。
好適な式（Ｉ）の化合物では、ＸがＳ、ＯまたはＮＲ11であり、ＹがＯであり、他の基は上記のとおりである。
他の好適な式（Ｉ）の化合物では、Ｒ1が、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、他の基は上記のとおりである。
他の好適な式（Ｉ）の化合物では、Ｇ1がＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるものであり、他の基は上記のとおりである。
他の好適な式（Ｉ）の化合物では、Ｇ2およびＧ3が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、ＮＲ11Ｒ11'、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アミド、シアノ、カルボキシおよびテトラゾリルからそれぞれ独立して選択されるものであり、他の基は上記のとおりである。
他の好適な式（Ｉ）の化合物では、Ｇ1がエチルであり；Ｇ2、Ｇ3が、Ｆ、ＣＦ3またはメチルであり、他の基は上記のとおりである。
他の好適な式（Ｉ）の化合物では、Ｒ1がメチルまたはＨであり、他の基は上記のとおりである。
以下の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩は、より好ましい：
Figure 0006092101
Figure 0006092101
本発明において、「アルキル」の語は、１価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基で、所定の炭素原子を有するものをいう。例えば、「Ｃ1-6アルキル」または「Ｃ1−Ｃ6アルキル」としては、ヘキシルおよびペンチルのあらゆる異性体；ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル；ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピル；エチル；並びにメチルが挙げられる。さらなる例として、「Ｃ1-4アルキル」としては、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル；ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピル；エチル；並びにメチルが挙げられる。
「アルケニル」の語は、１価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基で、１つの炭素−炭素二重結合を有し、また、所定の炭素原子を有するものをいう。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」または「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」としては、ヘキセニルおよびペンテニルのあらゆる異性体；１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ｉｓｏ−ブテニル；１−プロペニル、２−プロペニル；並びにエテニルが挙げられる。本発明において、好適なアルケニルとしては、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）1-3ＣＨ3の式のものがある。
「アルキニル」の語は、１価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基で、１つの炭素−炭素三重結合を有し、また、所定の炭素原子を有するものをいう。例えば、「Ｃ2-6アルキニル」または「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」としては、ヘキシニルおよびペンチニルのあらゆる異性体；１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル；１−プロピニル、２−プロピニル；並びにエチニルが挙げられる。
「アルキレン」の語は、２価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基で、所定の炭素原子を有するものをいう。例えば、「−Ｃ1-6アルキレン−」は、あらゆるＣ1−Ｃ6の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンをいい、「−Ｃ1-4アルキレン−」は、あらゆるＣ1−Ｃ4の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンをいう。本発明において、好適なアルキレンとしては、−（ＣＨ2）1-6−がある。より好ましくは、アルキレンとしては、−（ＣＨ2）1-4−、−（ＣＨ2）2-4−、−（ＣＨ2）1-3−、−（ＣＨ2）2-3−、−（ＣＨ2）1-2−および−ＣＨ2−が挙げられる。さらに好ましくは、アルキレンは、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−および−Ｃ（ＣＨ3）2−から選択される。
「シクロアルキル」の語は、あらゆる単環アルカンで、所定の炭素原子を有するものをいう。例えば、「Ｃ3-8シクロアルキル」または「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
「シクロアルケニル」の語は、あらゆる単環アルケンで、所定の炭素原子を有するものをいう。例えば、「Ｃ5-8シクロアルケニル」または「Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル」としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
「ハロアルキル」の語は、１以上の水素原子がハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換されている上記アルキルをいう。例えば、「Ｃ1-6ハロアルキル」または「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル」は、１以上のハロゲンを置換基として有する上記Ｃ1-6直鎖状または分枝鎖状アルキルをいう。「フルオロアルキル」の語は、ハロゲン置換基がフルオロであること以外、上記と同様に定義される。好ましいフルオロアルキルとしては、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなどを挙げることができる。より好ましくは、フルオロアルキルはＣＦ3である。
本発明化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」の語は、その母体化合物と同様の効果を有するが、好ましくない生物学的性質や、その他の点で好ましくない性質を示さない塩をいう、例えば、患者に対して非毒性や無害である。好適な塩としては、例えば、本発明化合物の溶液と、塩酸、硫酸、酢酸、安息香酸など製薬上許容される酸の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明で用いる化合物が−ＣＯＯＨやフェノール基などの酸性部分を有する場合、好適な製薬上許容される塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および、第四級アンモニウム塩など本発明化合物と好適な有機配位子から形成される塩が挙げられる。さらに、酸性基（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、化合物の溶解性や加水分解性を改善するために、製薬上許容されるエステルとすることができる。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。当該医薬組成物の剤形は、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、腸溶性コーティング錠、分散錠、カプセル、顆粒、経口溶液および経口懸濁液から選択される。
さらに本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のαサブタイプ、δサブタイプおよびγサブタイプ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）に関係する疾患を治療するための方法を提供することを目的とする。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のαサブタイプ、δサブタイプおよびγサブタイプ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）に関係する疾患は、高血糖症、インスリン抵抗性、脂質異常症および肥満症などから選択される。
本発明に係る治療方法では、式（Ｉ）の化合物は、任意で塩やプロドラッグの形態で、単独の治療薬として、または併用の治療薬として、あらゆる適用可能な従来方法により投与可能である。本発明化合物は、別々に投与することもできるが、通常、選択される投与経路と標準的な調剤実務に応じて選択される薬剤媒体と組合わせて投与される。本発明に係る化合物は、例えば、有効量の本発明化合物と、無毒性で公知の製薬上許容される媒体、補助薬および賦形剤を含む薬剤の単位用量の形態で、経口で、非経口で（皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、点滴が含まれる）、吸入噴霧で、または経直腸的に投与される。懸濁剤、シロップ、エリキシル剤など、経口投与に適する液状剤形は、水、グリコール、オイル、アルコールなど、公知の溶媒を用い、当業界で知られているあらゆる方法で製剤化することができる。粉末剤、丸薬、カプセル、錠剤など、経口投与に適する固形剤形は、澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形添加剤を用い、当業界で知られているあらゆる方法で製剤化することができる。非経口の組成物は、従来と同様に、媒体として殺菌水や、共溶媒など他の任意の成分を用い、当業界で知られているあらゆる方法で製剤化することができる。注射剤は、生理食塩水、グルコース溶液、または塩類とグルコースの混合物を含む溶液などの媒体を用い、当業界で知られているあらゆる方法で製剤化することができる。本発明の医薬組成物の好適の製造方法に関するさらなる説明と、当該組成物で用いられる好適な成分については、「Remington's Pharmaceutical Sciences，18th Edition」，Edited by A．R．Gennaro，Mack Publishing Co., 1990と、「Remington - The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition」，Lippincott Williams & Wilkins，2005を参照することができる。
さらに本発明は、下記スキームで表される、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供することを目的とする。
Figure 0006092101
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は上記式（Ｉ）の化合物における定義と同義であり、Ｒ3は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓおよびＯＭｓなどから選択される脱離基である。
好適には、本発明におけるアルキル、アルコキシおよびアルキルチオは、１〜６個の炭素原子を有し；シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を有する。
本発明の好適な態様では、上記製造方法としては：式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物を、炭酸カリウムの存在下、アセトニトリル中で加熱還流することにより式（ＩＩ）の化合物を得；アルカリの存在下、アルコール溶液中で式（ＩＩ）の化合物を鹸化し；反応が完結した後、反応混合液を酸性化することにより式（Ｉ）の化合物を得る方法が挙げられる。
ここで、式（ＩＶ）の化合物は、下記スキームにより、特許文献ＷＯ２００５／０５４１７６の開示内容に従って製造することができる：
Figure 0006092101
さらに本発明は、下記スキームのとおり、化合物（ＩＩＩ）を製造するための方法を提供することを目的とする：
Figure 0006092101
式中、ＲはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｘ 1 は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓおよびＯＭｓなどから選択される脱離基であり；Ｒ2は、ヒドロキシ基の保護基であり；Ｒ3は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓおよびＯＭｓなどから選択される脱離基である。
出発原料化合物である化合物ＸＩＩは、そのヒドロキシ基を保護した後、脱離基とするために、アシル置換基のα位にハロゲン、またはスルホネートに変換できるヒドロキシを導入する。次いで、得られた化合物とＮａＮ3とを反応させ、アジドとする。当該アジドに水素添加してアミンとした後、対応するアシルクロライドと反応させてアミドとする。当該アミドをオキシ塩化リンで処理することにより、環化化合物を得る。当該環化化合物からヒドロキシの保護基を除去し、得られた脱保護ヒドロキシをハロゲンまたは硫酸エステルに変換し、化合物ＩＩＩを得る。
薬剤スクリーニングモデル
薬剤スクリーニングモデルの実験手順は、以下のとおり行う。
１） 核内受容体に関係するスクリーニングモデルの簡単な説明
レポーター遺伝子法を用い、生細胞中での核内受容体アゴニストのスクリーニングのためのスクリーニングモデルを、活性化された核内受容体がその下流の遺伝子の転写を促進できるという原則に従ってデザインする。核内受容体（ＮＲＥ）のためのＤＮＡ結合配列がルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入されていることにより、ルシフェラーゼ遺伝子の発現が核内受容体により制御されるレポーター遺伝子プラスミドを構築する。当該レポーター遺伝子プラスミドを核内受容体と共に細胞へ導入する。核内受容体は、培養培地に核内受容体アゴニストが存在する場合に活性化される。活性化された当該受容体は、ルシフェラーゼ遺伝子の発現を誘発することができ、生成したルシフェラーゼの量は、発光性物質により決定することができる。このようにして、発光強度を観察することにより、本発明化合物による核内受容体の活性化強度を決定することができる。トランスフェクション効率、接種細胞の量、本発明化合物の毒性などの要因に起因する実験誤差を検定するために、内部標準としてＧＦＰプラスミドを同時にトランスフェクトする。実験結果の解析の際には、全てのウェルで試験した発光値をＧＦＰ値で修正する。実験結果は、溶媒のみのコントロールの値を１とした場合の相対活性値として表す。当該値が大きい程、発揮される活性化能は高い。
２） 実験手順
スクリーニングモデルの実験のための詳細なプロトコールは、以下の文献を参照すればよい：「Design，synthesis and evaluation of a new class of noncyclic 1,3-dicarbonyl compounds as PPARa selective activators」，Bioorg Med Chem Lett．2004；14(13)：3507-11
詳細な手順を以下に示す。
必要な試薬：試験すべき化合物（ＤＭＳＯ中）
（１） １日目：細胞の培養と接種
肝細胞がん細胞であるＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手）を、加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｎ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）を１０％添加したＤＭＥＭ培地を用い、３７℃、１００％の相対湿度、５％ＣＯ2のインキュベーター内に置いたＴ−７５培養フラスコ（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で培養した。培養フラスコ内での細胞が８０〜９０％の密集度に到達してから、０．２５％の膵酵素（ＥＤＴＡを併用）で３分間消化し、９６ウェル細胞培養プレートに１ウェル当たり２０００細胞／１００μｌの接種密度で移植した。
（２） ２日目：細胞トランスフェクション
次の日、９６ウェル培養プレート中の細胞が５０〜８０％の密集度まで増殖してから、細胞トランスフェクションを行った。細胞の共トランスフェクションシステムは、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）と、６０ｎｇのＤＮＡ（それぞれ、１０ｎｇのｈＲＸＲ，１０ｎｇのｐＣＭＶ βＧａｌ，１０ｎｇの核内受容体発現プラスミド ＲＸＲ／ＰＰＡＲα，δ，γ，３０ｎｇのＧＦＰ蛍光レポーター遺伝子プラスミド）が含まれるものとした。
（３） 薬剤処理
トランスフェクションから２４時間後に細胞培養培地を速やかに廃棄し、試験化合物と活性炭で処理した１０％ＦＢＳとを含む新しいＤＭＥＭ培地２００μｌに置換した。試験化合物の最終勾配濃度は、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭおよび０μＭとした。陽性対照として、０．０５μＭの２−ブロモステアリン酸（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡから購入）を用いた。各ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％とした。
（４） キナーゼ活性アッセイ
薬剤処理から２４時間後、細胞を溶解液（Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ，Ｐｒｏｍｅｇａ）により溶菌し、遠心分離し、上清を回収した。得られた上清を蛍光アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）と反応させ、蛍光光度計（Ａｓｃｅｎｔ Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ ＦＬ ｒｅａｄｅｒ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｉｎｌａｎｄ）により計測し、発光酵素の相対強度を測定した。本実験において内部標準（トランスフェクション効率を測定するための内部標準）として用いるβ−ガラクトシダーゼ活性のアッセイのため、５０μｌの上清を新しいマイクロプレートに移し、Ｐｔｏｍｅｇａキットで処理し、４０５ｎｍの波長でマイクロプレートリーダーを用いて値を読んだ（Ｂｉｏ−ｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ)（Sauerberg，P．；Olsen，G．S．；Jeppesen，L．；Mogensen，J．P．ら，J．Med．Chem．，2007，50，1495-1503）。
３） 分析：
サンプルの半有効濃度（ＥＣ50）は、サンプルが５０％の薬理活性を示す濃度をいい、化合物の薬理活性を評価するための重要なパラメーターの一つである。本スクリーニングプロトコールでは、６つの異なる濃度のサンプルの受容体活性に従って算出する。
４） スクリーニング試験の結果
スクリーニング試験の結果により、本発明に係る式（Ｉ）の化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α、δおよびγの活性化活性を有することが示されている。
１） 式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を、以下の手順に従って試験した。
サンプル（式（Ｉ）の化合物）を溶解し、各濃度に希釈し、ＰＰＡＲα、δ、γ受容体を活性化するサンプルの活性を、濃度勾配に従って試験し、濃度と活性の関係を得、相当する半有効濃度（ＥＣ50）を計算した。
結果：
Figure 0006092101
Figure 0006092101
Figure 0006092101
ＥＣ50値が低いほど、化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性が高いことを表す。
分析：
半有効濃度（ＥＣ50）は、化合物の薬理活性を評価するための重要なパラメーターの一つである。本モデルスクリーニングプロトコールでは、６つの異なる濃度のサンプルの受容体における活性を観察し、それにより、化合物の薬理特性に関する様々な見解が得られる。化合物の効果に関する濃度と活性のプロファイルは、以下の式に従って反復計算することにより適合化し、対応するＥＣ50を計算した。
Figure 0006092101
スクリーニング結果により、試験された化合物１、３および５が、ＰＰＡＲα受容体、ＰＰＡＲδ受容体およびＰＰＡＲγ受容体に対する活性化効果により優れていることが明らかにされる。
構造活性相関：
Figure 0006092101
上記表から、式（Ｉ）の化合物に関しては、置換基Ｇ3が求電子性基である化合物が、置換基Ｇ3が電子供与性基である化合物に比べ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδに対して有意に優れたＥＣ50を示すことが明らかにされる。また、ＥＣ50は置換基Ｇ3の大きさに有意な関連性を有する。当該置換基が大きい程、ＥＣ50の値は大きくなる。とりわけ主にＰＰＡＲαに対するＥＣ50値が影響を受ける。また、置換基Ｒ1がメチルである化合物は、Ｒ1がＨである化合物よりも有意に高いｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有する。
２） 本発明に係る式（Ｉ）の化合物の一部のｉｎ ｖｉｖｏ活性のスクリーニング
本スクリーニングにおける比較的高いｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示す化合物につき、ｉｎ ｖｉｖｏ活性を試験した。薬剤の治療介入を測定するために、ＺＤＦラット、ｄｂ／ｄｂ糖尿病マウス、ＤＩＯ肥満マウスなどの動物モデルを用いた。
現在、本発明者らは、３種の糖尿病動物モデル、即ちＤＢ／ＤＢ、ＤＩＯおよびＺＤＦに対する薬力学試験を完了している。ＩＩ型糖尿病の主要な指標としては、耐糖能、血漿インスリン、血漿ＴＧなどが挙げられ、いくつかの化合物は、ロジグリダゾンに比べて同等の或いはより優れた、血糖値を低減する薬理作用を示す。本発明者らによりデザインされた化合物も、ＰＰＡＲγのみのアゴニストであるロジグリタゾンよりも優れたコレステロール低減作用や体重低減作用を示す。本発明者らは、スクリーニングされた化合物の安全性についても試験した。薬剤の急性毒性を試験する主な指標であるＬＤ50に関しては、ほとんどの化合物がロジグリタゾンに近い値（経口で３〜４ｇ／ｋｇ）を示した。剖検では、主な内臓には明らかな障害は目視されず、また、組織の各値の変化には統計学的な相違は無かった。
毒性試験に加えて、薬力学的試験のデータにより、本発明者らは、指揮（Ｉ）の化合物はＩＩ型糖尿病の新規な治療薬として開発されるべき可能性を有すると判断した。
以下の実施例により本発明を説明する。当業者であれば、これら実施例が本発明の製造方法を限定するものでないことを認めるであろう。
実施例１： ３−（２−エチル−４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸（化合物１）の製造
Figure 0006092101
ａ） メタンスルホン酸 ２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステルの製造
工程１： 安息香酸 ４−カルボニルペンチルエステルの製造
５−ヒドロキシ−２−ペントン（０．６４７ｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解した後、１０４ｍｌ（１．２９４ｍｏｌ）のピリジンを加えた。当該混合物を氷水浴で１０℃未満に冷却し、次いで、内温を１０℃未満に維持しつつ塩化ベンゾイル（９０．１５ｍｌ，０．０７６ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下後、当該混合物を室温まで温め、２日間攪拌して反応を進めた。反応が完了した後、当該反応混合液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタンを留去した。オイルポンプを用いて減圧蒸留することにより、目的中間体である安息香酸 ４−カルボニルペンチルエステルを収率７５％で得た。
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：2.04-2.06（m，2H，CH2），2.15（s，3H，CH3），2.58-2.61（m，2H，CH2），4.29-4.33（m，2H，OCH2），7.41-7.44（m，2H，ArH），7.53-7.55（m，H，ArH），8.00-8.02 （m，2H，ArH）；
13C NMR（75MHz，CDCl3）a：22.9，30.0，39.9，64.1，128.4，129.5，130.2，133.0，166.5，207.6；
Ms（+C，ESI）：M=206，Found 207（M+1）
工程２： 安息香酸 ３−ブロモ−４−カルボニルペンチルエステルの製造
上記で得られた中間体である安息香酸 ４−カルボニルペンチルエステル（７２ｍｍｏｌ）を７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。当該溶液の温度を５℃未満に維持しつつ、臭素（３．７ｍｌ，７２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下後、反応液が無色になるまで１．５時間攪拌した。次いで、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって、目的中間体である安息香酸 ３−ブロモ−４−カルボニルペンチルエステルを得た。当該化合物は、それ以上精製せずに次の工程で直接使用した。
工程３： 安息香酸 ３−アジド−４−カルボニルペンチルエステルの製造
上記中間体である安息香酸 ３−ブロモ−４−カルボニルペンチルエステル（前工程で得られたもの）を１００ｍｌのＤＭＦに溶解した後、９．３ｇ（１４３ｍｍｏｌ）のＮａＮ3を加えた。当該反応液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、目的化合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮することにより、目的中間体である安息香酸 ３−アジド−４−カルボニルペンチルエステルを得た。当該化合物は、それ以上精製せずに次の工程で直接使用した。
工程４： 安息香酸 ３−（４−フルオロベンズアミド）−４−カルボニルペンチルエステルの製造
上記中間体である安息香酸 ３−アジド−４−カルボニルペンチルエステル（前工程で得られたもの）を２００ｍｌのメタノールに溶解し、水素添加のため２ｇパラジウムカーボンを加えた後、当該溶液へ水素をバブリングした。反応が完結した後、パラジウムカーボンを濾別し、濃縮することにより、中間体化合物である安息香酸 ３−アミノ−４−カルボニルペンチルエステルを得た。当該中間体化合物である安息香酸 ３−アミノ−４−カルボニルペンチルエステルを２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、０℃に冷却し、炭酸カリウム（３０ｇ，２１６ｍｍｏｌ）を加え、温度を５℃未満に維持しながらｐ−フルオロ塩化ベンゾイル（７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完結した後、反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、目的中間体である安息香酸 ３−（４−フルオロベンズアミド）−４−カルボニルペンチルエステルの粗生成物を得た。当該粗生成物を精製することにより、１６．１ｇの目的中間体を６５％（上記３工程、即ち工程２、工程３および工程４のトータル収率）の収率で得た。
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：2.32-2.41（m，4H，CH3and CH2），2.58-2.65（m，H，CH2），4.30（t，J=6.0Hz，2H，OCH2），4.92（m，1H，NCH），7.08-7.12（m，2H，ArH），7.27（s，br，H，NH），7.41-7.45（m，2H，ArH），7.53-7.59（m，H，ArH），7.85（d，J=8.4Hz，2H，ArH），7.95（d，J=8.4Hz，2H，ArH）；
Ms（+C, ESI）：M=343，Found 344（M+1）
工程５： 安息香酸 ２―［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−4−イル］エチルエステルの製造
前工程で得られた上記中間体である安息香酸 ３−（４−フルオロベンズアミド）−４−カルボニルペンチルエステル（１５．４ｇ，４５ｍｍｏｌ）を３５０ｍｌのトルエンに溶解し、室温でオキシ塩化リン（８．５ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下後、反応混合液を２．５時間加熱還流した。反応が完結した後、反応液を氷水に注ぎ、トルエンで抽出し、濃縮した後に精製することにより、目的中間体である安息香酸 ２―［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステルを得た（１３．２ｇ，収率：９０％）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：2.33（s，3H，CH3），2.96（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.59（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），7.09-7.13（m，2H，ArH），7.41-7.44（m，2H，ArH），7.53-7.55（m，H，ArH），7.95-8.03（m，4H，ArH）；
13C NMR（75MHz，CDCl3）a：10.2，25.8，63.7，115.7，115.9，124.1，124.2，127.9，128.0，128.4，129.6，130.3，132.5，132.9，144.9，158.8，162.5，165.0，166.5；
Ms（+C，ESI）：M=325，Found 326（M+1）
工程６： ２―［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノールの製造
上記中間体である安息香酸 ２―［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステル（１９．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのエタノールに溶解し、攪拌した。１０％水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ：４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で一晩攪拌した。反応が完結した後、エタノールを留去し、トルエンで抽出した。次いで、水と食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥することにより、目的中間体である２―［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノールを得た。当該化合物は、それ以上精製せずに次の工程で直接使用した。
工程７： メタンスルホン酸 ２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステルの製造
上記中間体である２―［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール（前工程で得られたもの）を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解した後、０℃に冷却した。同温度でトリエチルアミン（１００ｍｍｏｌ）を加え、ＭｓＣｌ（６０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下後、室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完結した後、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、精製することにより、目的中間体であるメタンスルホン酸 ２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステルを得た（１５．６ｇ，上記２工程の収率：８７％）。
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：2.32（s，3H，CH3），2.91-2.96（m，5H，CH2 and SO2CH3），4.51（t，2H，OCH2），7.09-7.13（m，2H，ArH），7.92-7.94（m，H，ArH）；
13C NMR（75 MHz，CDCl3）a：10.1，26.2，37.2，116.0，123.9，128.0，131.1，145.5，158.9，162.5，162.6，165.0；
Ms（+C，ESI）：M=299，Found 300（M+1）
ｂ） ３−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステルの製造
当該化合物は、特許公報であるＷＯ２００５／０５４１７６の開示を参照して調製することができる。
ｃ） ３−（２−エチル−４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸 エチルエステルと、３−（２−エチル−４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル)プロピオン酸の製造：
前駆体フェノール化合物である３−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル（１０．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）と１２０ｍｌのアセトニトリルを２５０ｍｌ容の一口フラスコに加え、攪拌した。次いで、前駆体スルホン酸化合物であるメタンスルホン酸 ２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルエステル（１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（１００ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を１６時間加熱還流した。反応が完結した後、目的化合物を濾別した。フィルターケーキを酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄した後、廃棄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧留去することにより、目的化合物である粗３−（２−エチル−４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸 エチルエステルを得た。当該粗３−（２−エチル−４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸 エチルエステルは、それ以上精製することなく１２０ｍｌのエタノールに溶解した。室温で１０％ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応が完結した後、１０％塩酸を加えて酸性とし、固体沈殿物を得た。これを吸引濾過することにより、粗３−（２−エチル−４−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸を得た。当該粗生成物を酢酸エチル−石油エーテルで結晶化することにより、１２．３ｇの白色固体を得た。上記２工程の収率は６２％であった。
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.22（t，J=7.6Hz，3H，CH3），2.37（s，3H，CH3），2.59-2.65（m，4H，2CH2），2.90 -2.94（m，2H，CH2），2.97（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.22（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.69-6.76（m，2H，ArH），7.05-7.15（m，3H，ArH），7.96-7.98（m，2H，ArH）;
13C NMR（75 MHz，CDCl3）a：10.2，15.1，25.7，26.3，26.7，35.4，66.6，111.7，114.9，115.0，115.7，115.9，124.0，128.1，130.0，132.7，143.3，145.1，157.5，158.8，162.5，165.0，179.1；
Ms（+C，ESI）：M=397，Found 398（M+1），420（M+Na）
実施例２
以下の化合物は、実施例１の方法に従って、対応する出発原料化合物を使って得た。
Figure 0006092101
化合物２，白色固体，収率：６３％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.22（t，J=7.6Hz，3H，CH3），2.59-2.65（m，4H，2CH2），2.89-2.93（m，2H，CH2），3.09（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.27（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.70-6.73（m，2H，ArH），6.77（d，J=2.4Hz，1H，ArH），7.07（d，J=8.4 Hz，1H，ArH），7.62（s，1H，OCH=），7.70（d，J=8.4Hz，2H，ArH）， 8.13（d，J=8.4Hz，2H，ArH）；
13C NMR（75 MHz，CDCl3）a：15.1，25.7，26.7，26.9，35.2，66.0，111.7，115.1，125.7，125.8，126.7，129.4，130.2，130.6，136.1，139.4，143.4，157.4，178.0；
Ms(+C，ESI）：M=433，Found 438(M+1），456（M+Na）
Figure 0006092101
化合物３，白色固体，収率：５８％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.20（t，J=7.6Hz 3H，CH3），2.40（s，3H，CH3），2.57-2.64（m，4H，2CH2），2.88-2.92（m，2H，CH2），2.98（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.22（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.67-6.74（m，2H，ArH），6.73（d，J=2.4Hz，1H，ArH），7.67（d，J=8.4Hz，2H，ArH）， 8.08（d，J=8.4 Hz，2H，ArH）；
13C NMR（75 MHz，CDCl3）a：10.3，15.2，25.7，26.3，26.7，35.5，66.5，111.7，115.0，125.6，125.7，126.1，129.7，130.0，130.8，131.2，133.5，143.3，146.1，157.4，158.2，178.7；
Ms(+C，ESI）：M=447，Found 448（M+1），470（M+Na）
Figure 0006092101
化合物４，白色固体，収率：７２％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.17（t，J=7.6HZ，3H，CH3），1.27（s，9H，C(CH3)3），2.35（s，3H，CH3），2.57（m，4H，2CH2）， 2.86（m，2H，CH2），2.96（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.17（t，J=6.4Hz，2H，-OCH2），6.67（m，2H，ArH），7.02（d，J=4.0Hz ，1H，ArH），7.43（d，J=4.4Hz，2H，ArH），7.89（d，J=4.4Hz，2H，ArH）；
13C NMR（75MHz，CDCl3）a：10.2，15.1，25.6，26.2，26.8，31.1（3C），34.8，35.6，66.5，111.5，114.8，124.6，125.6（2C），125.7（2C），129.6，130.0，132.3，143.2，144.7，153.1，157.3，159.6，178.5;
Ms(+C，ESI）：M=435，Found 436（M+1）
Figure 0006092101
化合物５，白色固体，収率：７１％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.19（t，J=7.6Hz，3H，CH3），2.35（s，3H，CH3），2.37（s，3H，CH3），2.59（m，4H，2CH2），2.88（t，J=7.6Hz，2H，CH2），2.96（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.18（t，J=6.4Hz，2H，CH2），6.68（m，2H，ArH），7.03（d，J=8.0Hz，1H，ArH）， 7.23（d，J=8.0Hz，2H，ArH），7.85（d，J=7.6Hz，2H，ArH）；
13C NMR（75MHz，CDCl3）a：10.3，15.2，21.5，25.7，26.2，26.9，35.7，66.6，111.6，114.9，124.7，126.0（2C），129.4（2C），129.7，130.1，132.3，140.2，143.3，144.8，157.4，159.8，178.3；
Ms（+C，ESI）：M=393，Found 394（M+1）
Figure 0006092101
化合物６，白色固体，収率：６２％
1H NMR（400MHz，d-DMSO）a：1.11（t，J=7.6Hz 3H，CH3），2.35（s，3H，CH3），2.43-2.63（m，4H，2CH2），2.74（t，J=6.4Hz，2H，CH2），2.90（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.17（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.61-6.68（m，2H，ArH），6.70（d，J=2.4Hz，1H，ArH），7.67（d，J=8.4Hz，2H，ArH），8.08（d，J=8.4Hz，2H，ArH）；
13C NMR（100MHz，d-DMSO）a：9.8，15.1，25.0，25.6，26.2，35.0，65.9，111.5，114.4，126.1，127.3，128.7，129.5，130.2，133.2，142.8，145.6，155.6，156.7，157.5，173.8；
Ms（+C，ESI）：M=447，Found 448（M+1），470（M+Na）
Figure 0006092101
化合物７，白色固体，収率：７０％
1H NMR（400MHz，d-DMSO）a：1.20（t，J=7.6Hz，3H，CH3），2.42（s，3H，CH3），2.57-2.61（m，4H，2CH2），2.89（t，J=7.6Hz，2H，CH2），2.99（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.21（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.67-6.73（m，2H，ArH），7.05（d，J=8.0Hz，1H，ArH），8.13（d，J=8.0Hz，2H，ArH）， 8.29（d，J=7.6Hz，2H，ArH）；
13C NMR（100MHz，d-DMSO）a：9.8，15.0，25.0，25.5，26.2，35.0，65.7，111.4，114.3，124.1，126.2，129.4，130.2，132.2，134.0，142.7 146.9，147.5，156.4，156.6，173.9；
Ms（+C，ESI）：M=424，Found 425（M+1），447（M+Na）
Figure 0006092101
化合物８，白色固体，収率：５２％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：0.87（t，J=7.6Hz 3H，CH3），2.40（s，3H，CH3），2.59-2.61（m，4H，2CH2），2.74-2.98（m，4H，2CH2），4.20（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.66-6.72（m，2H，ArH），7.05（d，J=2.4Hz，1H，ArH），7.70（d，J=8.4Hz，2H，ArH）， 8.06（d，J=8.4Hz，2H，ArH）；
13C NMR（100MHz，CDCl3）a：10.3，15.2，25.6，26.3，26.7，35.4，66.4，111.6，112.9，114.9，118.5，126.2，129.7，130.0，131.3，132.5，133.9，143.3，146.7，157.3，157.6，178.5；
Ms（+C，ESI）：M=404，Found 405（M+1），427（M+Na）
Figure 0006092101
化合物９，白色固体，収率：６４％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.12（t，J=7.2Hz，3H，CH3），2.37（s，3H，CH3），2.43（t，J=7.2Hz ，2H，CH2），2.51-2.56（m，4H，2CH2），2.72（t，J=7.2Hz，2H，CH2），2.91（m，2H，CH2），4.17（t，J=7.2Hz，2H，OCH2），6.68-6.70（m，2H，ArH），7.04（d，J=7.6Hz，1H，ArH），7.51（s，br，1H，ArH），7.93-8.04（m，4H，ArH），8.12（s，br，1H，ArH）；
13C NMR（100MHz，CDCl3）a：9.8，15.2， 25.0， 25.6， 26.3， 35.1， 65.9， 111.6，114.5，125.2，128.2，129.2，129.6，130.3，133.0，135.2，142.8，145.7，156.7，157.7，167.2，173.9；
Ms（+C，ESI）：M=422，Found 423（M+1），445（M+Na）
Figure 0006092101
化合物１０，白色固体，収率：６５％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.21（t，J=7.6Hz，3H，CH3），2.58-2.64（m，4H，2CH2），2.89-2.93（m，2H，CH2），3.07（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.25（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.69-6.77（m，2H，ArH），7.06-7.15（m，3H，ArH ），7.55（s，1H，OCH=），7.98-8.02（m，2H，ArH）；
13C NMR（75MHz，CDCl3）a：15.2，25.7，26.7，26.8，35.4，66.1，111.7，115.0，115.8，116.1，123.8，128.5，129.7，130.2，135.3，138.9，143.4，157.4，160.8，162.8，165.3，178.5；
Ms（+C，ESI）：M=383，Found 384（M+1）
Figure 0006092101
化合物１１，白色固体，収率：５４％
1H NMR（400MHz，CDCl3）a：1.22（t，J=7.6Hz 3H，CH3），1.33（t，J=7.6Hz，3H，CH3），2.59-2.66（m，4H，2CH2），2.79（q，J=7.6Hz，2H，CH2），2.90-2.94（m，2H，CH2），3.01（t，J=6.4Hz，2H，CH2），4.23（t，J=6.4Hz，2H，OCH2），6.69-6.75（m，2H，ArH），7.07（d，J=7.2Hz，1H，ArH），7.70（d，J=8.0Hz，2H，ArH）， 8.11（d，J=8.0Hz，2H，ArH）；
Ms（+C，ESI）：M=461，Found 462（M+1），484（M+Na）

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩：
    Figure 0006092101
     式中、
    ＸはＯであり；
    ＹはＯであり；
    Ｒ1 はＨまたはメチルであり；
    Ｇ1 はエチルであり；
    Ｇ2 はＨであり；
    Ｇ3は、メチル、ｔ−ブチル、トリフロオロメチル、Ｆ、ニトロ、アミド、シアノまたはテトラゾリルである。
  2. Ｇ 3が、Ｆ、ＣＦ3またはメチルである請求項１に記載の化合物。
  3. 以下から選択される請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩：
    Figure 0006092101
  4. 請求項１〜３の何れかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  5. 錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、腸溶性コーティング錠、分散錠、カプセル、顆粒、経口溶液および経口懸濁液から選択される剤形を有する請求項４に記載の医薬組成物。
  6. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のαサブタイプ、δサブタイプおよびγサブタイプに関係する疾患であり、高血糖症、インスリン抵抗性、脂質異常症および肥満症から選択される疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１〜３の何れかに記載の化合物の使用。
  7. 下記プロセスを含むことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法：
    Figure 0006092101
     式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｇ1、Ｇ2およびＧ3は請求項１における定義と同義であり、Ｒ3は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓおよびＯＭｓから選択される脱離基である。
  8. 式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物を、炭酸カリウムの存在下、アセトニトリル中で加熱還流することにより式（ＩＩ）の化合物を得；
    アルカリの存在下、アルコール溶液中で式（ＩＩ）の化合物を鹸化し；
    反応が完結した後、反応混合液を酸性化することにより式（Ｉ）の化合物を得る請求項７に記載の方法。
  9. 化合物（ＩＩＩ）を以下のプロセスにより製造する請求項７または８に記載の方法：
    Figure 0006092101
     式中、
    Ｘ 1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓおよびＯＭｓから選択される脱離基であり；
    Ｒ2は、ヒドロキシ基の保護基であり；
    Ｒ3は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓおよびＯＭｓから選択される脱離基であり；
    Ｙ、Ｒ 1 、Ｇ 2およびＧ3は、請求項１における定義と同義である。
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