KR100250922B1 - 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 에탄올아민 유도체 - Google Patents

교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 에탄올아민 유도체 Download PDF

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요우이치 시오가와
마사노부 나가노
기요시 다니구치
카츄히코 다케
다케시 가토
가츄노리 츄바키
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 선택적 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 신규한 에탄올아민유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서, Rl은 각각 할로겐 등에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시 또는 아실(저급)알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이며, R3는 수소, N- 보호그룹 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고, n 은 0 내지 3의 정수이며, 굵은선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, n 이 1 인 경우에, 1) Rl은 각각 할로겐 등에 의해 치환될 수 있는 축합 방향족 탄화수소 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.

Description

[발명의 명칭]
교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 에탄올아민 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술 분야]
본 발명은 약제로서 유용한 신규한 에탄올아민 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[배경 기술]
평활근 수축에 대한 이완 활성 및 진경 활성을 갖는 에탄올아민 유도체 몇가지가 예를들어 유럽 특허 출원 공개 제 0 211 721 호, 0 255 415 호 및 0 383 686 호에 기술되어 있다.
[발명의 설명]
본 발명은 신규한 에탄올아민 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 선택적 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 신규한 에탄올아민 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 인체 또는 동물에게서 평활근 수축에 의해 야기되는 위장 질환을 치료 및/또는 예방하는데 치료학적으로 사용하는 방법, 및 더욱 특히는 과민성 대장증상, 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 장염, 담낭염, 담관염, 요결석 등의 경우에 경련 또는 다동증을 치료 및/또는 예방하는 방법, 및 신경성 빈뇨, 신경성 방광 기능부전, 야뇨증, 불안정 방광, 방광연축, 만성 방광염, 만성 전립선염 등의 경우에 빈뇨, 요실금 등과 같은 난뇨를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 목적 화합물은 비만 및 녹내장의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 것으로 판단된다.
본 발명의 한가지 목적은 선택적 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 신규하고 유용한 에탄올아민 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 언급한 에탄올아민 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 활성성분으로서 상기 언급한 에탄올아민 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 그외의 또다른 목적은 상기 에탄올아민 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여, 인체 또는 동물에게서 상기 언급한 질병들을 치료 및/또는 예방하는 치료학적 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적 화합물인 에탄올아민 유도체는 신규하며 하기 일반식[I]의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시될 수 있다.
상기식에서, R1은 각각 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 아실아미노에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 아실 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시 또는 아실(저급)알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이며, R3는 수소, N-보호그룹, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고, n은 0 내지 3의 정수이며, 굵은선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, n이 1인 경우에,
1) R1은 각각 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 아실아미노에 의해 임의로 치환될 수 있는 축합 방향족 탄화수소 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나,
2) R2는 할로겐, 니트로, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐 또는 아실(저급)알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나,
3) R3는 N-보호그룹 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이거나,
4) 굵은선은 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 목적 화합물[I] 또는 그의 염은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[방법 1]
[방법 2]
[방법 3]
[방법 4]
[방법 5]
[방법 6]
[방법 7]
[방법 8]
상기식에서, R1, R2, R3, n 및 굵은 선은 각각 상기 정의한 바와같고, R2 a는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급알킬, 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐, 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시 또는 에스테르화된 카복시(저급)알킬에 의해 치환된 아미노이며, R2 b는 카복시에 의해 치환된 저급 알킬, 카복시에 의해 치환된 저급 알케닐, 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시 또는 카복시(저급)알킬에 의해 치환된 아미노이고, R3 a는 N-보호그룹 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고, R2 c는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시이며, R4는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고, X는 산 잔기이며, R2d는 각각 저급 알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 아릴설포닐, 저급 알킬설포닐 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 카바모일로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 또는 카바모일(저급)알킬에 의해 치환된 아미노(여기에서 카바모일은 저급 알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 아릴설포닐, 저급 알킬설포닐 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고, R3 b는 N-보호그룹이다.
본 명세서의 상기 및 하기 기술에 있어서, 본 발명의 범위에 포함될 수 있는 여러 정의의 적합한 예를 다음에 상세히 설명하였다.
달리 표시되지 않는한, 용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소원자(들)을 갖는 그룹을 의미한다.
적합한"할로겐"및 용어 "할로(저급)알콕시"중의 할로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 염소 또는 브롬이다.
적합한 "저급 알킬" 및 용어 "아실(저급)알킬" 및 "저급 알킬티오" 중의 저급 알킬 부위는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 메틸 또는 에틸이다.
적합한 "저급 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 펜테닐, 이소프로페닐, 부테닐, 헥세닐 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알케닐일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 에테닐이다.
적합한 "저급 알콕시" 및 용어 "할로(저급)알콕시"중의 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알콕시일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 펜틸옥시이다.
적합한 "보호된 히드록시"는 저급 알콕시(저급) 알콕시 [예 : 메톡시메톡시등], 저급 알콕시(저급)알콕시[예 : 메톡시 에톡시 메톡시등], 치환되거나 비치환된 아르(저급)알콕시[예 : 벤질옥시, 니트로벤질옥시 등] 등과 같은 치환된 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시 [예 : 아세톡시, 프로피오닐옥시, 피발로일옥시 등], 아로일옥시 [예 : 벤조일옥시, 플루오렌카보닐옥시 등], 저급 알콕시카보닐옥시 [예 : 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 이소부톡시카보닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시, 헥실옥시카보닐옥시 등], 치환되거나 비치환된 아르(저급)알콕시카보닐옥시 [예 : 벤질옥시카보닐옥시, 브로모벤질옥시카보닐옥시 등] 등과 같은 아실옥시, 트리(저급)알킬실릴옥시 [예 : 트리메틸실릴옥시 등] 등일 수 있다.
적합한 "아릴" 및 용어 "아릴옥시" 및 "아릴설포닐" 중의 아릴 부위는 페닐, 나프틸, 저급 알킬에 의해 치환된 페닐 [예 : 톨릴, 크실릴, 메시틸, 큐메닐, 디(t-부틸)페닐 등], 인데닐, 인다닐 등과 같은 축합되거나 비축합된 방향족 탄화수소 그룹이며, 이중 바람직한 것은 페닐, 나프틸 또는 인다닐이다.
적합한 "헤테로사이클릭 그룹"은 질소, 황 및 산소원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 그룹일 수 있고, 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 포함될 수 있으며, 바람직한 헤테로 사이클릭 그룹은 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예 : 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴 [예 : 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 1 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예 : 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등]; 1 내지 5 개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들어 모르폴리닐 등; 1 내지 2개의 산소원자와 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 [예 : 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등]등; 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들어 피라닐, 퓨릴 등; 1 내지 2 개의 황원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들어 티에닐 등; 1 내지 2 개의 산소원자와 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예 : 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등] 등; 1 내지 2 개의 산소원자와 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예 : 벤조퓨라자닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등]; 1 내지 2 개의 황원자와 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들어 티아졸릴, 티아디아졸릴[예 : 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등] 등; 1 내지 2 개의 황원자와 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예 : 티아졸리디닐 등]; 1 내지 2 개의 황원자와 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹 [예 : 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등]; 1 내지 2 개의 산소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹 [예 : 벤조퓨라닐, 벤조디옥솔릴 등] 등과 같은 N-함유 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.
헤테로사이클릭 그룹중 바람직한 것은 피리딜, 벤조퓨라자닐 또는 벤조디옥솔릴이다.
적합한 "아실" 및 용어 "아실아미노" 및 "아실(저급)알킬"중의 아실 부위는 카복시; 에스테르화된 카복시; 저급 알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 아릴설포닐, 저급 알킬설포닐 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 카바모일; 저급 알카노일; 아로일; 헤테로사이클릭카보닐 일 수 있다.
에스테르화된 카복시는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 [예를들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 2-요오도에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아릴옥시카보닐[에를들어 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아르(저급)알콕시카보닐[예를들어 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐 등]등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 저급 알콕시카보닐이다.
저급 알킬에 의해 치환된 카바모일은 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일 등일 수 있다.
저급 알콕시(저급)알킬에 의해 치환된 카바모일은 메톡시메틸카바모일, 메톡시에틸카바모일, 에톡시메틸카바모일, 에톡시에틸카바모일 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 메톡시에틸카바모일이다.
아릴설포닐에 의해 치환된 카바모일은 페닐설포닐카바모일, 톨릴설포닐카바모일 등일 수 있다.
저급 알킬설포닐에 의해 치환된 카바모일은 메틸설포카바모일, 에틸설포닐카바모일 등일 수 있다.
헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 카바모일은 상기 언급한 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 카바모일 일 수 있다.
저급 알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸 등과 같은 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일이다.
아로일은 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 디(t-부틸)벤조일 등일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 카보닐" 중의 헤테로사이클릭 부위는 헤테로사이클릭 그룹으로서 상기 언급한 것일 수 있다.
적합한 "N-보호 그룹"은 치환되거나 비치환된 저급 알카노일[예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등], 프탈로일, 저급 알콕시카보닐[예 : t-부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아르알킬옥시카보닐[예 : 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아렌설포닐[예 : 벤젠설포닐, 토실 등], 니트로페닐설페닐, 아르알킬[예 : 트리틸, 벤질 등] 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 벤질이다.
적합한 "산 잔기"는 할로겐[예 : 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도], 아렌설포닐옥시[예 : 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 등], 알칸설포닐옥시[예 : 메실옥시, 에탄설포닐옥시 등] 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 할로겐이다.
더욱 바람직한 화합물[I]은 R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R2는 카복시 또는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시이며, R3는 수소이고, n은 0, 2 또는 3 이며, 굵은선은 단일 결합을 나타내는 화합물이다.
바람직한 화합물[I]은 R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R2는 에스테르화된 카복시(더욱 바람직하게는 저급 알콕시카보닐)에 의해 치환된 메톡시이며, R3는 수소이고, n은 0, 2 또는 3 이며, 굵은선은 단일 결합을 나타내는 화합물이다.
가장 바람직한 화합물[I]은 R1이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R2는 저급 알콕시카보닐에 의해 치환된 메톡시이며, R3는 수소이고, n은 2이며, 굵은선은 단일 결합을 나타내는 화합물이다.
목적 화합물[I]의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 무기산 부가염[예를들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등], 유기산 부가염[예를들어 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔실포네이트 등], 알카리 금속염[예를들어 나트륨염, 칼륨염 등]등과 같은 통상적인 무독성 염이다.
목적 화합물[I]의 제조방법은 이하에 상세히 설명되어 있다.
[방법 1]
목적 화합물[I] 또는 그의 염은 화합물[II]를 화합물[III] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[III]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 바람직하게는 알카리 금속 탄산염[예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등], 알카리 토금속 탄산염[예 : 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등], 알카리 금속 중탄산염[예 : 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등], 트리(저급)알킬아민[예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린 등과 같은 염기의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 알콜[예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등], 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 모든 유기용매중에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에서 수행할 수 있다.
[방법 2]
목적 화합물[Ib] 또는 그의 염은 화합물[Ia] 또는 그의 염을 탈에스테르화 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[Ia]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 같은 무기 또는 유기산 부가염일 수 있다.
화합물[Ib]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행한다. 적합한 염기로는 알카리 금속[예 : 리튬, 나트륨, 칼륨 등], 알카리 토금속[예 : 마그네슘, 칼슘 등], 이들의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]-논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔 등과 같은 무기염기 및 유기 염기가 포함될 수 있다. 적합한 산으로는 유기산[예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 무기산[예 : 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 등] 및 루이스산[예 : 삼브롬화붕소 등]이 포함될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 크실렌, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다. 액체 염기 또는 산을 또한 용매로서 사용할 수 있다. 반응온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
바람직하게는 4-니트로벤질, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등과 같은 에스테르 부위의 제거에 환원을 적용할 수 있다. 에스테르 부위의 제거반응에 대한 환원 방법의 적용에는 화학적 환원 및 촉매적 환원이 포함될 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예를들어 주석, 아연, 철 등] 또는 금속 화합물[예를들어 염화크롬, 아세트산크롬 등]과 유기산 또는 무기산[[예를들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화 수소산 등]의 배합물이다.
촉매적 환원에 사용되는 적합한 촉매는 통상적인 촉매, 예를들어 백금 촉매[예를들어 백금 플레이트, 스폰지상 백금, 백금 블랙, 콜로이드상 백금, 산화 백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예를들어 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예를들어 환원 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예를들어 환원 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[[예를들어 환원철, 라니철 등], 구리 촉매[[예를들어 환원구리, 라니구리, 울만(Ullman) 구리 등]등이다.
환원은 일반적으로 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[[예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원반응에 사용되는 상기 산이 액체인 경우에는, 이들이 또한 용매로 사용될 수 있다. 또한, 촉매 환원에 사용되는 적합한 용매는 상기 언급된 용매 및 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 그밖의 통상적인 용매, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
본 반응에서, R3가 N-보호그룹이고/이거나 굵은선이 이중결합을 나타내는 화합물[Ia]가 출발물질로 사용되는 경우에, R3가 수소이고/이거나 굵은선이 단일결합을 나타내는 화합물[Ib]가 반응조건에 따라 수득될 수 있다. 이 경우도 본 발명의 범주내에 포함된다.
[방법 3]
목적 화합물[Id] 또는 그의 염은 화합물[Ic] 또는 그의 염을 화합물[IV]와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[Ic] 및 [Id]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
X가 할로겐인 화합물[IV]을 본 반응에 사용하는 경우에, 반응은 바람직하게는 염기, 예를들어 알카리 금속[예 : 리튬, 나트륨, 칼륨 등], 이들의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염[예 : 수산화나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 등], 알카리 토금속[예 : 칼슘, 마그네슘 등], 알카리 금속 수소화물[예 : 수소화나트륨 등], 알카리 토금속 수소화물[ 수소화칼슘 등], 알카리 금속 알콕사이드[예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등], 알카리 토금속 알콕사이드[예 : 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드 등] 등, 또는 알카리 금속 요오다이드[예 : 요오드화나트륨, 요오드화 등]및 상기 언급한 염기의 존재하에서 수행한다.
본 반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 이들의 혼합물 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다. 또한, 화합물[IV]가 액체인 경우에, 이를 또한 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
[방법 4]
목적 화합물[Ie] 또는 그의 염은 화합물[Ib], 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[Ie] 및 [Ib]의 적합한 염은 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체는 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일수 있다.
적합한 아민은 암모니아, 아렌설폰아미드, 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 아민일 수 있다.
아렌설폰아미드는 벤젠설폰아미드, 메틸벤젠설폰아미드, 에틸벤젠설폰아미드, 나프탈렌설폰아미드 등일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 메틸벤젠설폰아미드이다.
헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 아민은 아미노티아졸, 아미노티아디아졸, 아미노트리아졸, 아미노테트라졸 등과 같이 상기 언급한 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 것일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 아미노 테트라졸이다.
일반식[Ib]의 카복시 그룹에서의 적합한 반응성 유도체로는 에스테르, 산 할라이드, 산 무수물 등이 포함될 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예는 아실 할라이드[예 : 산 클로라이드, 산 브로마이드 등]; 대칭 산 무수물; 지방족 카복실산[예 : 아세트산, 피발산 등], 치환된 인산[예 : 디알킬인산, 디페닐인산 등]과 같은 산 또는 1,1'-카보닐디이미다졸과의 혼합 산 무수물; 저급 알킬 에스테르[예 : 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 헥실 에스테르 등], 치환되거나 비치환된 아르(저급)알킬 에스테르[예 : 벤질 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, p-클로로벤질 에스테르 등], 치환되거나 비치환된 아릴 에스테르[예 : 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 나프틸 에스테르 등] 또는 N,N-디메틸히드록실아민, N-히드록시석신이미드, N-히드록시프탈이미드 또는 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸과의 에스테르와 같은 에스테르 등일 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 물, 아세톤, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 유기용매중에서 수행한다. 이들 용매중에서, 친수성 용매는 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
화합물[Ib]가 본 반응에 유리 산 형태로 사용되는 경우에, 반응은 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 저급 알콕시카보닐 할라이드[예 : 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등], 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에 수행한다. 반응은 또한 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨 등과 같은 통상적인 염기의 존재하에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행할 수 있다.
[방법 5]
목적 화합물[If] 또는 그의 염은 화합물[V] 또는 그의 염을 환원제의 존재하에서 화합물[VI] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[V]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 같은 무기 또는 유기산 부가염일 수 있다.
화합물[VI]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
적합한 환원제는 디보란, 보란-유기 아민 복합체[예 : 보란-피리딘 복합체 등], 알카리 금속 시아노보로하이드라이드[예 : 나트륨 시아노보로하이드라이드, 리튬 시아노보로하이드라이드 등]등일 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 디옥산 테트라하이드로푸란 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 유기 용매 중에서 수행한다.
반응은 또한 산성 조건[예를들어 아세트산의 존재]하에서 수행할 수 있고, 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
[방법 6]
목적 화합물[Ih] 또는 그의 염은 화합물[Ig] 또는 그의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
화합물[Ig]및 [Ih]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
본 환원반응은 화학적 환원, 촉매 환원 등에 의해 수행한다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예를들어 주석, 아연, 철 등] 또는 금속 화합물[예를들어 염화크롬, 아세트산크롬 등]과 유기산 또는 무기산[예를들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등]의 배합물이다.
촉매 환원에 사용되는 적합한 촉매는 통상적인 촉매, 예를들어 백금 촉매[예를들어 백금 플레이트, 스폰지상 백금, 백금 블랙, 콜로이드상 백금, 산화 백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예를들어 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예를들어 환원 니켈, 산화 니켈, 라니니켈 등], 코발트 촉매[예를들어 환원 코발트, 라니 코발트 등, 철 촉매[예를들어 환원철, 라니철 등], 구리 촉매[예를들어 환원구리, 라니구리, 울만(Ullman) 구리 등]등이다.
환원은 일반적으로 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[예를들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원반응에 사용되는 상기 산이 액체인 경우에는, 이들이 또한 용매로 사용될 수 있다. 또한, 촉매 환원에 사용되는 적합한 용매는 상기 언급된 용매 및 디에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 등과 같은 그밖의 통상적인 용매, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 기온하에서 수행한다.
본 반응에서, R3가 N-보호그룹이고/이거나 굵은선이 이중결합을 나타내는 화합물[Ig]를 출발물질로 사용하는 경우에, R3가 수소이고/이거나 굵은선이 단일 결합인 화합물[Ih]가 반응조건에 따라 수득될 수 있다. 이 경우도 본 발명의 범주내에 속한다.
[방법 7]
목적 화합물[I] 또는 그의 염은 화합물[VII]을 환원제의 존재하에서 화합물[III] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[I] 및 [III]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
적합한 환원제는 알카리 금속 보로하이드라이드[예 : 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 리튬 시아노보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드 등], 테트라부틸암모늄 시아노보로하이드라이드 등과 같은 보로하이드라이드 화합물일 수 있으며, 이중 바람직한 것은 알카리 금속 보로하이드라이드이다.
반응은 바람직하게는 알카리 금속 탄산염[예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등], 알카리 토금속 탄산염[예 : 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등], 알카리 금속 중탄산염[예 : 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등], 트리(저급)알킬아민[예 : 트리메틸아민, 트리메틸아민 등], 피콜린 등과 같은 염기의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등], 디옥산 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에서 수행할 수 있다.
[방법 8]
목적 화합물[Ij] 또는 그의 염은 화합물[Ii]또는 그의 염을 N-보호 그룹의 제거 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[Ii] 및 [Ij]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행한다.
적합한 염기로는 알카리 금속[예 : 나트륨, 칼륨 등], 알카리 토금속[예 : 마그네슘, 칼슘 등], 이들의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 히드라진, 트리알킬아민[예 : 트리메틸아민, 트리메틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기가 포함될 수 있다. 적합한 산으로는 유기산[예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 무기산[예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 불화수소 등] 및 산 부가염 화합물[예 : 피리딘, 하이드로클로라이드]이 포함될 수 있다.
트리할로아세트산[예 : 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등]등을 사용한 제거반응은 바람직하게는 양이온 포획제[예 : 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다. 액체 염기 또는 산을 또한 용매로서 사용할 수 있다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다. 제거반응에 적용될 수 있는 환원방법으로는 화학적 환원 및 촉매적 환원이 포함될 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 금속[예를들어 주석, 아연, 철 등] 또는 금속 화합물[예를들어 염화크롬, 아세트산크롬 등]과 유기산 또는 무기산[예를들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화 수소산 등]의 배합물이다.
촉매적 환원에 사용되는 적합한 촉매는 통상적인 촉매, 예를들어 백금 촉매[예를들어 백금 플레이트, 스폰지상 백금, 백금 블랙, 콜로이드상 백금, 산화 백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예를들어 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예를들어 환원니켈, 산화니켈, 라니니켈 등], 코발트 촉매[예를들어 환원 코발트, 라니 코발트 등, 철 촉매[[예를들어 환원철, 라니철 등], 구리 촉매[[예를들어 환원구리, 라니구리, 울만(Ullman) 구리 등]등이다. N-보호 그룹이 벤질인 경우에, 환원은 바람직하게 팔라듐 촉매[예 : 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐 등]와 포름산 또는 그의 염[예 : 암모늄 포르메이트 등]의 배합물의 존재하에서 수행한다.
환원은 일반적으로 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매, 예를들어 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원반응에 사용되는 상기 산이 액체인 경우에는, 이들이 또한 용매로 사용될 수 있다. 또한, 촉매 환원에 사용되는 적합한 용매는 상기 언급된 용매 및 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 그밖의 통상적인 용매, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
본 반응에서, R2가 각각 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시, 에스테르화된 카복시(저급)알킬에 의해 치환된 아미노, 또는 니트로이고/이거나 굵은선 이중결합인 화합물[Ii]를 출발 화합물로 사용하는 경우에, R2가 각각 카복시에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시, 카복시(저급)알킬에 의해 치환된 아미노, 또는 아미노이고/이거나 굵은선이 단일결합인 화합물[Ij]가 반응조건에 따라 수득될 수 있다. 이 경우도 본 발명의 범주에 포함된다.
출발 화합물[II], [IIIa], [IIIb], [IIIc], [IIId] 및 [VII] 또는 그의 염은 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
[방법 A]
[방법 B]
[방법 C]
[방법 D]
[방법 E]
[방법 F]
[방법 G]
[방법 H]
[방법 I]
[방법 J]
상기식에서, R2, R2 c, R3, R3 b, R4, X 및 굵은선은 각각 상기 정의한 바와같고, R5는 저급 알킬이며, R3 c은 수소 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고, Y1은 산 잔기이며, Y2는 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시이고, R3 d은 N-보호그룹 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이다.
출발 화합물을 제조하는 상기 언급한 방법을 다음에 상세히 설명하겠다.
[방법 A]
화합물[IX] 또는 그의 염은 화합물[VIII] 또는 그의 염을 탈알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[VIII]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 무기 또는 유기 산 부가염일 수 있다.
화합물[IX]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 루이스산[예 : 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 등] 또는 트리(저급 알킬)실릴요오다이드[예 : 트리메틸실릴요오다이드 등]를 포함한 산의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 물, 아세트산, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다. 또한, 상기 언급한 산이 액체인 경우에, 이들이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에서 수행된다.
[방법 B]
화합물[IIIa] 또는 그의 염은 화합물[IX] 또는 그의 염을 화합물[IV]와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[IIIa]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
X가 할로겐인 화합물[IV]를 본 반응에 사용하는 경우에, 반응은 바람직하게는 염기, 예를들어 알카리 금속[예 : 리튬, 나트륨, 칼륨 등], 이들의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염[예 : 수산화나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 등], 알카리 토금속[예 : 칼슘, 마그네슘 등], 알카리 금속 수소화물[예 : 수소화나트륨 등], 알카리 토금속 수소화물[예 : 수소화칼슘 등], 알카리 금속 알콕사이드[예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등], 알카리 토금속 알콕사이드[예 : 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드 등] 등, 또는 알카리 금속 요오다이드[예 : 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등]등의 염기의 존재하에서 수행한다.
또한, 반응은 바람직하게는 상 전이 촉매[예 : 테트라-n- 부틸암모늄 브로마이드 등]의 존재하에서 수행한다.
본 반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 방향족 탄화수소[예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등], N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 이들의 혼합물 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 용매중에서 수행한다. 또한, 화합물[IV]가 액체인 경우에, 이를 또한 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
[방법 C]
목적 화합물[IIIc] 또는 그의 염은 화합물[IIIb] 또는 그의 염을 N-보호그룹의 제거 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[IIIb] 및 [IIIc]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 실제적으로 방법 8과 동일한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서, 반응 방식 및 반응조건[예 : 용매, 반응온도 등]은 방법 8에서 설명한 것에 따른다.
[방법 D]
화합물[VII]은 화합물[X]를 산화시켜 제조할 수 있다.
본 산화반응에 사용하기에 적합한 산화제는 이산화셀레늄 등일 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 디옥산, 아세트산 무수물과 같은 통상적인 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 가열하에 수행한다.
[방법 E]
화합물[II]는 화합물[XI]를 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기는 알카리 금속[예 : 리튬, 나트륨, 칼륨 등], 이들의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염[예 : 수산화나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 등], 알카리 토금속[예 : 칼슘, 마그네슘 등], 알카리 금속 수소화물[예 : 수소화나트륨 등], 알카리 토금속 수소화물[예 : 수소화칼슘 등], 알카리 금속 알콕사이드[예 : 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등], 알카리 토금속 알콕사이드[예 : 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드 등] 등일 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[메탄올, 에탄올 등], 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에 수행한다.
[방법 F]
화합물[XIII] 또는 그의 염은 화합물[XII] 또는 그의 염을 저급 알칸설포닐 할라이드 또는 아렌설포닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[XII] 및 [XIII]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 무기산 부가염일 수 있다.
적합한 저급 알칸설포닐 할라이드는 메실 클로라이드, 에탄설포닐 브로마이드 등일 수 있다.
적합한 아렌설포닐 할라이드는 벤젠설포닐 클로라이드, 토실 클로라이드 등일 수 있다.
반응은 바람직하게는 방법 1 에서 설명한 바와같은 염기의 존재하에 수행한다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[메탄올, 에탄올 등], 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 피리딘 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가온하에 수행할 수 있다.
[방법 G]
화합물[IIIc] 또는 그의 염은 다음 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 1) 화합물[XIII] 또는 그의 염을 우선 아지드 화합물과 반응시킨 후에, 2) 생성된 생성물을 촉매적 환원시킨다.
화합물[IIIc] 및 [XIII]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
제1단계에서, 적합한 아지드 화합물은 알카리 금속 아지드[예 : 나트륨 아지드, 칼륨 아지드 등], 알카리 토금속 아지드[예 : 칼슘 아지드 등], 수소 아지드 등일 수 있다. 반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지않는 그밖의 다른 유기용매중에서 수행한다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에 수행할 수 있다.
제2단계에서, 반응은 실제적으로 방법 8에서 설명한 촉매적 환원과 동일한 방법으로 수행할 수 있고, 따라서 반응의 촉매, 반응 방식 및 반응조건[예 : 용매, 반응온도 등]은 방법 8에서 설명한 촉매적 환원에 따른다. 환원반응은 또한 팔라듐 촉매[예 : 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐 등]와 포름산 또는 그의 염[예 : 암모늄 포르메이트 등]의 배합물의 존재하에서 수행할 수 있다.
[방법 H]
화합물[IIId] 또는 그의 염은 화합물[IIIc] 또는 그의 염을 N-보호제 또는 저급 알킬티오(저급)알킬 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[IIIc] 및 [IIId]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
적합한 N-보호제는 아세틸 클로라이드, t-부톡시카보닐 클로라이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로라이드와 같은 상기 언급한 N-보호 그룹의 할로겐 화합물일 수 있다.
적합한 저급 알킬티오(저급)알킬 할라이드는 메틸티오메틸클로라이드, 메틸티오에틸 클로라이드 등일 수 있다.
반응은 바람직하게는 방법 1 에서 설명한 바와같은 염기의 존재하에 수행한다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산, 피리딘 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에서 수행할 수 있다.
[방법 I]
화합물[XIV] 또는 그의 염은 화합물[XII] 또는 그의 염을 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 프탈이미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[XII] 및 [XIV]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 유기 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 바람직하게는 주변온도에서 또는 가온 내지 가열하에서 수행할 수 있다.
[방법 J]
화합물[IIIc] 또는 그의 염은 화합물[XIV] 또는 그의 염을 히드라진과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[IIIc] 및 [XIV]의 적합한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 무기 또는 유기산 부가염일 수 있다.
반응은 일반적으로 통상적인 용매, 예를들어 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등] 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응 온도는 주변 온도 또는 가온 내지 가열하에 수행한다.
상기 언급한 방법에 의해 수득한 화합물은 분리하여 연마, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상적인 방법에 의해 정제할 수 있고, 필요에 따라 통상적인 방법에 의해 목적하는 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물[I] 및 그밖의 다른 화합물은 비대칭 탄소원자로 인해 하나이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 모두와 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명의 목적 화합물[I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 선택적 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 가지며, 인체 또는 동물에게서 평활근 수축에 의해 야기되는 위장 질환의 치료 및/또는 예방, 및 더욱 특히는 과민성 대장증상, 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 장염, 담낭염, 담관염, 요결석 등의 경우에 경련 또는 다동증의 치료 및/또는 예방 및 신경성 빈뇨, 신경성 방광 기능부전, 야뇨증, 불안정 방광, 방광연축, 만성 방광염, 만성 전립선염 등의 경우에 빈뇨, 요실금 등과 같은 난뇨의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 목적 화합물은 비만 및 녹내장의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 것으로 판단된다.
목적 화합물[I]의 유용성을 입증하기 위하여, 화합물[I]의 약리학적 데이타를 다음에 나타내었다.
[시험 1]
분리된 랫트 원위 결장에 대한 효과 :
(i) 시험 방법;
수컷 SD 랫트(180 내지 230g)를 사용한다. 랫트를 실험하기 전에 24 시간동안 굶긴다. 랫트를 사망시킨 후 즉시 원위 결장을 떼어내 37℃ 에서 95% O2, 5% CO2를 통기시킨 25ml의 타이로드(Tyrode) 용액을 함유하는 기관 배쓰(organ bath) 중에 도입한다. 스트립(strip)을 0.5g의 장력하에 마운팅시키고(mounted) 자발적 수축을 등척으로 (isometrically)기록한다. 이동성이 균일해진 후, 시험 화합물을 기관 배쓰에 가하고 수축을 30 분간에 걸쳐 관찰한다. 시험 화합물의 첨가전 후에 대한 수축을 비교하여 시험 화합물의 효과를 계산한다.
(ii) 시험 결과:
[시험 2]
분리된 임신하지 않은 랫트 자궁에 대한 효과;
(1) 시험 방법:
암컷 SD 랫트(150 내지 180g)를 사용한다. 사용하기 48 및 24 시간 전에 랫트에 에스트라디올(안식향산 난포호르몬 : 상품명, Teikoku Hormone Mfg, co., Ltd.)을 랫트 한마리당 40㎍의 용량으로 피하투여하여 발정을 유도한다. 랫트를 사망시키고 자궁각(uterine horns)을 떼어낸다. 각 스트립을 1g의 장력하에 37℃ 에서 95% O2, 5% CO2를 통기시킨 25ml의 로크(Locke) 용액을 함유하는 기관 배쓰에 도입한다. 수축을 등척으로 기록한다. 자발적 수축이 일정해지면 시험 화합물을 기관 배쓰에 가한다. 이동성을 20 분간에 걸쳐 관찰한다. 시험 화합물의 첨가 전 후에 대한 수축을 비교하여 시험 화합물의 효과를 계산한다.
(ii) 시험 결과:
치료목적으로, 본 발명의 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 외부(국소) 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는, 반고체 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로, 활성 성분으로서 상기 화합물 중 하나를 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 캅셀제, 정제, 당의정, 과립제, 좌제, 용액, 로션, 흡입제, 안제제, 현탁제, 유제, 연고, 겔 등일 수 있다. 필요에 따라, 상기 제제에 보조물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 및 통상정으로 사용되는 다른 첨가제를 포함시킬 수 있다.
화합물(I)의 복용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 수 있는데, 화합물(I)의 평균 1회 복용량을 약 0.1mg, 1mg, 10mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg 및 1000mg 으로 하는 것이 상기 언급한 질병들을 치료하는데 효과적이다. 일반적으로, 1일에 개체당 0.1mg 내지 약 1000mg의 양이 투여될 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명한 목적으로 주어진 것이다.
[제조예 1]
수욕(water bath)중의 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(3.6g), 벤질아민(2.5ml) 및 아세트산(27ml)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.49g)를 적가하고, 혼합물을 주변온도에서 5 시간동안 교반한다. 추가의 벤질아민(2.5ml) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.10g)를 혼합물에 가하고, 교반을 2 시간동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨(150ml)으로 알카리화하고, 에틸 아세테이트로 1 회 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔(구배 용출; n-헥산-에틸 아세테이트; 3:1 내지 2:1 내지 1:1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(4.8g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 2]
하기 화합물을 제조예 1과 유사한 방법에 따라 수득한다.
1) N-벤질-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민
2) N-벤질-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민
융점 : 64 내지 68℃
3) N-메틸티오에틸-(7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아민
[제조예 3]
N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(3.0g)과 47% 브롬화수소산(106ml)의 혼합물을 130℃에서 1.5 시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물에 28% 수산화암모늄을 가하고, 전체를 에틸아세테이트로 1회 추출한다. 추출물을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(구배 용출; 클로로포름-메탄올 ; 25:1 내지 15:1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올 (1.9g)을 오일로서 수득하며, 이는 정치시키면 고체로 된다.
융점 : 87 내지 89℃
IR (누졸) : 3470cm-1
[제조예 4]
다음 화합물을 제조예 3 과 유사한 방법에 따라 수득한다.
1) 6-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올
융점 : 124 내지 125℃
2) 9-벤질아미노-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로벤조사이클로옥텐-2-올
[제조예 5]
톨루엔(56ml)중의 8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올(1.7g)의 빙냉시킨 용액에 수소화나트륨(광유중의 60% 분산물; 0.31g)을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 혼합물을 70℃에서 1 시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 에틸 브로모아세테이트(0.81ml) 및 톨루엔(14ml)중의 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(0.10g)의 혼합물을 가하고, 혼합물을 70℃에서 4 시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 1 회 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔(구배 용출; 클로로포름-메탄올 ; 25:1 내지 5:1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-벤질-3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(2.0g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 6]
다음 화합물을 제조예 5 와 유사한 방법에 따라 수득한다.
1) N-벤질-2-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민
2) N-벤질-2-비스(에톡시카보닐)메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민
IR (필름) : 3220, 1740cm-1
3) N-벤질-3-에톡시카보닐메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로벤조사이클로옥텐-6-아민
4) 에틸 2-[8-(벤질아미노)-6,7,8,9,-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시] 프로피오네이트
IR (필름) : 3320, 1720, 1600cm-1
[제조예 7]
N-벤질-3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(1.8g), 암모늄 포르메이트(3.2g), 탄소상 팔라듐(10%)(50% 습윤, 0.72g) 및 에탄올(50ml)의 혼합물을 0.5 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고 에탄올로 헹군다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔(구배 용출; 클로로포름-메탄올 ; 10:1 내지 5:1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(1.2g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 8]
제조예 7 과 유사한 방법에 따라 제조한 화합물을 염화수소와 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
2-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민하이드로클로라이드
융점 : 151 내지 156℃
[제조예 9]
제조예 1 과 유사한 방법에 따라 제조한 화합물을 염화수소와 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
N-벤질-3-메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로벤조사이클로옥텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점 : 178 내지 180℃
[제조예 10]
제조예 5 과 유사한 방법에 따라 제조한 화합물을 염화수소와 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
1) N-벤질-3-펜틸옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점 : 188 내지 193℃
2) N-벤질-3-(2-옥소펜틸옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점 : 166 내지 169℃
3) N-벤질-3-(RS)-2-옥소펜탄-3-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점 : 162 내지 166℃
4) N-벤질-2-에톡시카보닐메톡시-6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-아민 하이드로클로라이드
융점 : 121.5 내지 131℃
5) (S)-N-벤질-3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점 : 129 내지 130℃
6) (R)-N-벤질-3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점 : 129 내지 131℃
[제조예 11]
아세톤(30ml)중의 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 수화물(1.29g) 및 8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올(970mg)의 혼합물에 분말 KOH(1.71g)를 적가하고 혼합물을 주변온도에서 20 시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 1N 수산화나트륨(30ml)에 붓고 디에틸에테르로 세척한다. 3N 염산을 사용하여 수성층의 pH를 6.0으로 조정한다. 침전물을 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시키고 물을 잔류물에 가한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 2-[8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시]-2-메틸프로피온산(0.51g)을 수득한다.
융점 : 187 내지 189℃
[제조예 12]
티오닐 클로라이드(0.2ml)를 -10℃ 에서 교반하면서 에탄올(5ml)에 적가한다. 10분동안 교반한 후, 2-(8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시)-2-메틸프로피온산(0.49g)을 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반한 후 3 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시]-2-메틸프로피오네이트(0.43g)를 수득한다.
[제조예 13]
빙욕중에서 테트라하이드로푸란(10ml)중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(4.2g)의 현탁액에 칼륨 t-부톡사이드(1.34g)를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 빙욕을 제거하고 혼합물을 주변온도에서 2.5 시간동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(7.8ml)중의 7-메톡시-1-테트랄론(1.78g)을 혼합물에 가하고 교반을 30 분동안 추가로 계속한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 n-헥산을 가한다. 침전물을 여과하고, n-헥산으로 세척한다. 유기층을 분리해 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축한다. 잔류물을 n-헥산과 연마하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 1-메틸렌-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.69g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 14]
메탄올(2ml)중의 질산탈륨(2.4g)의 용액에 메탄올(7ml)중의 1-메틸렌-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.0g)을 적가한다. 혼합물을 1 분동안 교반하고 클로로포름(24ml)으로 희석시킨다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 농축 시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출; 8:1, n-헥산-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(0.78g)을 수득한다.
융점 : 50 내지 52℃
[제조예 15]
(S)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(35.5g)를 냉 2N 수산화나트륨(155ml)으로 증화시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(310ml)로 1회 추출한다. 추출물을 염수(155ml)로 1회 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 (S)-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(30.1g)을 수득한다. (S)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(30.1g), 탄소상 팔라듐(10%)(50% 습윤, 5.96g), 아세트산(0.89ml), 벤즈알데히드(31.6ml) 및 에탄올(300ml)의 혼합물을 주변온도에서 3 시간동안 교반한다. 그후, 수소를 혼합물에 도입시키고 교반을 1.5 시간 동안 추가로 계속한다. 촉매를 여과하고 에탄올로 세척한다. 용매를 진공중에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(423ml)중에 용해시킨다. 이 용액에 에틸 아세테이트(77ml)중의 4N 염화수소를 빙욕중에서 기계적으로 교반하면서 가한다. 주변온도에서 1.5 시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 케이크(cake)를 에틸 아세테이트(50ml)로 세척한다. 생성물을 진공중에서 건조시켜 (S)-N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(47.3g)를 백색고체로서 수득한다.
융점 : 223 내지 224℃
[제조예 16]
다음 화합물을 제조예 15 와 유사한 방법에 따라 수득한다.
(R)-N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점 : 223 내지 224℃
[제조예 17]
1) -10℃의 디클로로메탄(147ml)중의 (S)-N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(46.8g)의 현탁액에 디클로로메탄(294ml)중의 1M 삼브롬화붕소를 50 분간에 걸쳐 적가하고, 이동안에 온도는 10℃까지 상승되도록 한다. 적가를 끝마친 후에, 혼합물을 주변온도로 가온시키고 총 3 시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 거의 제거한 후 잔류물을 빙욕중에서 물(600ml)과 에틸 아세테이트(450ml)의 혼합물로 켄칭시킨다(quenched). 고체 중탄산나트륨(74g)을 사용하여 혼합물의 pH를 8.0으로 조정한 후 1N 수산화나트륨(60ml)을 첨가한다. 층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트(200ml)로 1 회 추출한다. 유기층을 합해 염수(300ml)로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다.
2) 잔류물을 에틸 아세테이트(377ml)에 용해시키고 빙욕중에서 에틸 아세테이트(73ml)중의 4N 염화수소로 처리한다. 주변온도에서 1 시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 에틸 아세테이트(45ml)로 세척한다. 생성물을 진공중에서 건조시켜 (S)-8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올 하이드로클로라이드(43.3g)를 백색 고체로서 수득한다.
융점 : 232 내지 233℃
[제조예 18]
다음 화합물을 제조예 17-1)과 유사한 방법에 따라 수득한다.
(R)-8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올
MASS (m/z) : 267
[제조예 19]
(R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(키랄 HPLC 분석에 의한 54% ee; 13.8g), N-벤질옥시카보닐-D-로이신(20.9g), N-히드록시벤조트리아졸(10.6g) 및 N,N-디메틸포름아미드(276ml)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(12.2g)를 가한다. 주변 온도에서 3 시간동안 교반한 후, 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물, 3N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 조생성물을 수득하고, 이를 에탄올로 재결정화시켜 추가로 정제함으로써 (6R)-및 (6S)-N-(N-벤질옥시카보닐-D-로이실)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(15.0g)의 부분입체이성체의 혼합물을 수득한다.
융점 : 158 내지 159℃
[제조예 20]
제조예 19 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(6R)-및 (6S)-N-(N-벤질옥시카보닐-L-로이실)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민
융점 : 168 내지 173℃
[제조예 21]
(6R)-및 (6S)-N-(N-벤질옥시카보닐-D-로이실)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(6R:6S = 77:23: 20g), 암모늄 포르메이트(11.5g), 탄소상 팔라듐(10%) (50% 습윤; 4.0g) 및 에탄올(450ml)의 혼합물을 0.5 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척한다. 여액 및 세척물을 합해 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 (6R)-및 (6S)-N-D-로이실-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(13.5g)의 부분입체이성체의 혼합물을 수득한다. 디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 부분입체이성체를 광학적으로 분할함으로써 (6R)-이성체)(7.0g; HPLC 분석에 의한 92.8% de)를 수득한다. 용매를 제거한 후 디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 모액(mother liquor)으로부터 제2생성물(1.8g; 91.6% de)을 수득한다. 실리카겔(230 내지 400 메쉬, 구배 용출; 50:1 내지 25:1 클로로포름-이소프로판올, 그후 이소프로판올)상에서 칼럼 크로마토그래피한 후 디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 제2모액으로부터 추가의 생성물(0.61g; 92.3% de)을 수득한다. 그후, 상기 조 (6R)-이성체를 모으고 (9.4g), 디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 추가로 정제하여 (6R)-N-D-로이실-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(7.9g; 95.2% de)을 수득한다.
융점 : 117 내지 118℃
[제조예 22]
제조예 21 과 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(6S)-N-L-로이실-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민
융점 : 117 내지 118℃
[제조예 23]
(6R)-N-D-로이실-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(8.0g)과 47% 브롬화수소산(262ml)의 혼합물을 150℃에서 15.5 시간동안 교반한다. 주변온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉장고에서 밤새 보관한다. 형성된 침전물을 모아 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물(2.9g)의 하이드로브로마이드를 수득한다. 28% 수산화암모늄을 사용하여 수득한 염을 중화시키고, 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 슬러리를 n-부탄올로 3회 추출한다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시켜 (R)-8-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올을 수득한다. 이 물질은 NMR 및 IR 분석에 의해 브롬화암모늄으로 오염된 것으로 확인되었으나, 다음 반응에 직접 사용할 수 있다. 모액을 상기와 유사한 방법으로 후처리하여 브롬화암모늄으로 또한 오염된 추가의 생성물(3.46g)을 수득한다. 생성물의 하이드로브로마이드에 대한 물리적 데이타는 다음과 같다.
융점 : 298 내지 299℃
[제조예 24]
제조예 23 과 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(S)-8-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올 하이드로브로마이드
융점 : 297 내지 299℃
[제조예 25]
(R)-8-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올(5.8g; 브롬화암모늄으로 오염), 벤즈알데히드(5.3ml), 아세트산(0.15ml), 탄소상 팔라듐(10%) (50% 습윤; 1.1g) 및 에탄올(260ml)의 혼합물을 수소하에 1 시간동안 교반하고, 추가의 벤즈알데히드(5.3ml)를 가한다. 0.5 시간동안 에이징(aging)시킨 후, 수소를 반응 혼합물에 도입하고, 교반을 3 시간동안 추가로 계속한다. 반응 혼합물에 추가의 아세트산(0.15ml)을 가하고, 혼합물을 1atm 의 수소하에서 1시간동안 추가로 교반한다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척한다. 용매를 진공중에서 제거하여 잔류물을 수득한 후, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후 수성 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(구배 용출; 클로로포름, 그후 100:1 내지 50:1 내지 10:1 의 클로로포름-메탄올)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올(6.6g)을 수득한다. 3:1 디이소프로필 에테르-에탄올로 재결정화된 후 생성물의 하이드로클로라이드에 대한 물리적 데이타는 다음과 같다.
융점 : 234 내지 235℃
[제조예 26]
제조예 25 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(S)-8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올 하이드로클로라이드
융점 : 233 내지 235℃
[제조예 27]
N-벤질-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(2.8g), 포름산(8ml) 및 아세트산 무수물(16ml)의 혼합물을 주변온도에서 15 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 N-벤질-N-포르밀-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(2.71g)을 수득한다.
융점 : 126 내지 128℃
[제조예 28]
N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(6.0g)를 7% 수산화암모늄으로 중화시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시켜 오일(5.29g)을 수득한다. 오일을 1-프로판올(10ml)중에 용해시키고 용액을 1-프로판올(50ml)중의 D-(-)-타르타르산(3.1g)의 뜨거운 용액에 가한다. 냉각 시킨 후 침전된 결정을 여과한다. 결정을 1-프로판올로부터 추가의 D-(-)-타르타르산으로 2회(우선 0.7g, 그 다음에 68mg) 재결정화시켜 (S)-N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 (D)-타르트레이트(1:1)(1.7g)를 수득한다. 키랄 칼럼(CHIRALCEL, OD)에 의해 거울상이성체 과량(100%)이 결정된다. HPLC 조건은 다음과 같다: 용출제 : 헥산-2-프로판올(9:1); 유량 0.6ml/분, 칼럼 온도 25℃, 검출 파장 229nm, 체류시간은 24.6 분이다.
융점 : 152 내지 153℃
[제조예 29]
N-벤질-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 (68.7g), 암모늄 포르메이트(68.15g) 및 에탄올(1.2ℓ)중의 탄소상 팔라듐(10%) (50% 습윤; 6.8g)의 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물에 물 및 28% 수산화암모늄을 가하고 전체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축하여 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 (35.8g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 30]
제조예 29 와 유사한 방법에 따라 제조한 화합물을 염화수소와 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
3-에톡시카보닐메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로벤조사이클로옥텐-6-아민하이드로클로라이드
[제조예 31]
제조예 29 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
2-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-아민
[제조예 32]
에틸 아세테이트(300ml)중의 D-만델산(25.65g)의 뜨거운 용액에 에틸 아세테이트(150ml)중의 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 (35.8g)의 용액을 가한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과한다. 결정을 에틸 아세테이트와 에탄올(2:1)의 혼합물로 재결정화시켜 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 (D)-만델레이트(23.4g)를 수득한다. 키랄 칼럼(ULTRON ES-OVM)에 의해 거울상이성체 과량(54%)이 결정된다. HPLC 조건에 다음과 같다: 용출제 : 0.02M 인산 완충액(pH 6.5)-아세토니트릴(9:1), 유량(1.0ml/분, 칼럼온도 25℃, 검출파장 220nm). 체류시간은 11.8 분이다. 두개의 여액을 합해 진공중에서 증발 시킨다. 잔류물을 통상적인 방법에 의해 그의 (L)-만델레이트로 전환시킨다. 결정을 에틸 아세테이트와 에탄올(2:1)의 혼합물로 재결정화시켜 (S)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 (L)-만델레이트(17.98g)를 수득한다. 상기와 동일한 칼럼 및 조건에 의해 거울상이성체 과량(70%)이 결정된다. 체류시간은 7.9분이다.
[제조예 33]
벤젠(100ml)중의 벤질아민(8.18g)의 용액을 주변온도에서 에타올(155ml)중의 8,9-디하이드로-3-니트로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(15.51g)의 현탁액에 20 분간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 30 분동안 교반하고, 동일 온도에서 밤새 정치시킨 후 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시켜 7-벤질아미노-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온 (25.41g)을 암갈색 오일로서 수득한다.
[제조예 34]
나트륨 보로하이드라이드(18.29g)의 수용액(92ml)을 주변온도에서 7-벤질아미노-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(25.01g)의 교반용액에 20 분간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 4 시간동안 교반하고 동일 온도에서 밤새 정치시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합해 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 메탄올중에 현탁시킨 후 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시킨 후 암모니아 수용액으로 희석 시키고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합해 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨 후 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 용출물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 7-벤질아미노-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-올(7.33g)을 암황색 분말(부분입체이성체 혼합물)로서 수득한다.
융점 : 109 내지 120℃
[제조예 35]
7-벤질아미노-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-올(6.51g)과 이황산칼륨(13.0g)의 혼합물을 210℃에서 20분동안 가열하고 디클로로메탄(150ml), 물(100ml) 및 28% 암모니아 용액의 혼합물중에 현탁시킨다. 현탁액을 여과한다. 디클로로메탄층을 분리해 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 시킨 후, 용출제로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 제1용출물로부터 N-벤질-6,7-디하이드로-2-니트로-5H-벤조사이클로헵텐-7-아민(3.11g)을 암갈색 고체로서 수득한다.
융점 : 62.5 내지 69℃
제2용출물로부터 6,7-디하이드로-2-니트로-5H-벤조사이클로헵텐-7-아민(95g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 36]
디옥산(19ml) 및 에탄올(19ml)중의 N-벤질-6,7-디하이드로-2-니트로-5H-벤조사이클로헵텐-7-아민(3.03g)의 용액을 환류하에 에탄올(15ml), 디옥산(15ml) 및 물(15ml)중의 철 분말(3.03g) 및 염화암모늄(0.36g)의 교반 혼합물에 20 분간 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 20 분동안 교반하고 뜨거운 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시키고, 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 N7-벤질-6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2,7-디아민(2.52g)을 갈색 오일로서 수득한다.
[제조예 37]
아질산나트륨(6O9mg) 수용액(6ml)을 빙냉하에 6N 황산(22ml)중의 N7-벤질-6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2,7-디아민(2.22g)의 교반용액에 15 분간에 걸쳐 적가하고 생성된 용액을 동일 온도에서 30 분동안 교반한다. 이 용액을 75℃ 에서 물(15ml)중의 황산(3ml)의 교반용액에 15 분간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 동일온도에서 30 분동안 교반하고, 빙수욕으로 냉각시킨 후, 28% 암모니아 용액(15ml)으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 6 회 추출한다. 추출물을 합해 진공중에서 증발시키고 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 7-벤질아미노-6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올(1.72g)을 담갈색 오일로서 수득한다.
[제조예 38]
디에틸 에테르(20ml )중의 6-클로로-2-피리딜알데히드(2.0g)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 디에틸 에테르(3M, 5.65ml)중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액을 가하고 1.5 시간동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액(30ml)을 용액에 가하고 유기층 분리한다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 무수 황산나트륩상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 감압하에 증류에 의해 정제하여 1-(6-클로로-2-피리딜 )에탄올(2.13g)을 수득한다.
비점:140 내지 145℃/5mmHg
[제조예 39]
클로로포름(21ml)중의 이산화망간(8.4g) 및 1-(6-클로로-2-피리딜 )에탄올(2.13g)의 혼합물을 8 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 감합하에 증류에 의해 정제하여 2-아세틸-6-클로로피리딘(1.84g)을 수득한다.
비점:105 내지 110℃/5mmHg
[제조예 40]
1,4-디옥산(112ml)중의 2-아세틸-6-클로로피리딘(7.48g)의 용액을 1,4-디옥산(12.6ml)중의 4N 염화수소에 가한다. 이 용액에 30℃에서 설퍼릴 클로라이드(13.51ml)를 적가한다. 0.5 시간동안 교반한 후, 빙수(150ml)를 용액에 가하고, 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 n-헥산과 톨루엔의 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 클로로메틸 6-클로로-2-피리딜 케톤(7.05g)을 분말로서 수득한다.
융점:61 내지 62℃
[제조예 41]
테트라하이드로푸란(32ml)중의 클로로메틸 6-클로로-2-피리딜 케톤(8.126g)의 용액 및 테트라하이드로푸란(1.0M, 25.7ml)중의 보란의 용액을 -50℃ 에서 질소하에 테트라하이드로푸란중의 (R)-테트라하이드로-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1.3.2]-옥사자보를 용액(약 0.335M, 8.9ml)과 테트라하이드로푸란중의 보란용액(1.0M,4.3ml)의 혼합물에 0.5 시간에 걸쳐 동시에 가하고, 전체를 3.5 시간동안 교반한다. 메탄올(10.4ml)을 0℃ 에서 혼합물에 적가하고 전체를 주변온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (-)-2-클로로-1-(6-클로로-2-피리딜)에탄올(7.98g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 42]
제조예 41과 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(- ) -2-클로로-1-(2-나프틸)에탄올
융점 : 93 내지 94℃
[제조예 43]
(-)-2-클로로-1-(6-클로로-2-피리딜)에탄올(1.028g), 이소프로페닐 아세테이트(1.8ml) 및 무수 디이소프로필 에테르(31ml)중의 리파제 PS 아마노 (PS Amano)(2.06g)의 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하고 여액은 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (-)-2-클로로-1-(6-클로로-2-피리딜)에탄올(0.40g)을 수득한다.
[제조예 44]
(-)-2-클로로-1-(6-클로로-2-피리딜)에탄올(390mg),2M수산화나트륨 용액(3.9ml) 및 디에틸 에테르(0.2ml)의 혼합물을 주변온도에서 3 시간동안 교반한다. 혼합물에 염수 및 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (-)-1-(6-클로로-2-피리딜)에탄-1,2-에폭사이드(259mg)를 오일로서 수득한다.
[제조예 45]
제조예 44 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(+)-2-나프틸옥시란
융점: 75 내지 76℃
[제조예 46]
메탄올(70ml)중의 3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(7.0g)의 현탁액에 21 내지 30℃ 에서 나트륨 보로하이드라이드(1.29g)를 적가하고 전체를 1 시간동안 교반한다. 용액을 빙수(210ml)에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 수집한 후 물로 세척한 다음 건조시켜 3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-올(6.81g)을 수득한다.
융점:116 내지 118℃
[제조예 47]
3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-올(70.67g) 및 황산수소칼륨(53.00g)의 혼합물을 160℃ 에서 1 시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물에 물(400ml)과 에틸 아세테이트(400ml)의 혼합물을 가한다. 유기층을 분리하여 수성을 에릴 아세테이트(200ml)로 추출한다. 유기층을 합해 염수(150ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 n-헥산과 클로로포름의 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-니트로-6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵텐(48.1g)을 수득한다.
융점:43℃
[제조예 48]
클로로포름(962ml)중의 m-클로로퍼벤조산(80%, 65.75g) 및 2-니트로-6,7-디하이드로-5H-밴조사이클로헵텐(48.10g)의 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액(350ml)을 혼합물에 가한다. 유기층을 분리하고 수성상을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 실리카겔(10Og)을 혼합물에 가한다. 불용성 물질을 여과하고 여액을 진공중에서 증발시켜 3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5,6-에폭사이드(53.90g)를 수득한다.
융점: 62 내지 64℃
[제조예 49]
벤젠(540ml)중의 3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5,6-에폭사이드(53.9g)의 용액을 주변온도에서 질소 대기하에 요오드화아연(41.9g)에 가하고 전체를 1 일동안 교반한다. 혼합물에 실리카겔(50g)을 가하고 불용성 물질을 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(33.83g)을 수득한다.
융점: 84 내지 86℃
[제조예 50]
3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(0.20g),철분말(218mg), 염화암모늄(52mg), 물(1.2ml) 및 에탄올(4ml)의 혼합물을 2 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합해 염수(150ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로포름을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(153mg)을 수득한다.
[제조예 51]
제조예 50 과 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
N-벤질-N-포르밀-(3-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아민.
[제조예 52]
아세트산(1.85ml), 진한 황산(9.24ml) 및 물(24.56ml)의 혼합물중의 3-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(9.42g)의 용액에 빙염욕 냉각시키면서 물(6.00ml)중의 질산나트륨(4.08g) 용액을 적가하고 전체를 1 시간동안 교반한다. 용액을 75℃에서 47% 브롬화수소산(27.72ml)과 물(61.52ml)의 혼합물중의 브롬화나트륨(9.40g) 및 브롬화구리(10.02g)의 용액에 가하고 전체를 0.5 시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 빙수(100ml) 및 클로로포름(200ml)을 혼합물에 가한다. 불용성 물질을 여과한다. 유기층을 분리하여 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합해 염수(150ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 활성탄(0.65g)으로 처리한다. 용액을 진공중에서 증발시키고. 잔류물을 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(6.34g)을 수득한다.
융점:51 내지 59℃
[제조예 53]
3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(2.00g),에틸 아크릴레이트(1.26g), 팔라듐 아세테이트(94mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(764mg), N, N-디메틸포름아미드(20ml)중의 트리에틸아민(1.69g)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃ 에서 20 시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 빙수(20ml)를 혼합물에 가한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 분말을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시킨다. 용액을 물(20ml)로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발 시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (E)-3-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)-아크릴례이트(1.34g)를 수득한다.
응점: 87 내지 88℃
[제조예 54]
에탄올(8ml)중의 에틸 (E)-3-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일 )아크릴레이트(400mg)의 용액을 탄소상 팔라듐(10%)(24mg)상에서 수소화 시킨다. 촉매를 제거한 후, 용액을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 용출제로서 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(10:1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)프로피오네이트(311mg)를 수득한다.
융점: 66 내지 68℃
[제조예 55]
포름산(16ml)중의 N-벤질-N-포르밀-(3-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아민(0.80g)의 용액을 2 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후,용액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 응액을 1N 수산화나트륨 용액, 1N 염산 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름과 메탄올의 혼합물(20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-벤질-N-포르밀-(3-포르밀아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아민(0.84g)을 수득한다.
[제조예 56]
수소화나트륨(오일중의 60% 분산액,100mg)을 석유 에테르로 세척하고 여기에 빙욕 냉각시키면서 테트라하이드로푸란(1Oml)중의 N-벤질-N-포르밀-(3-포르밀아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아민(675mg)의 용액을 가한다. 20 분동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(1ml)중의 에틸 브로모아세테이트(0.28ml) 용액을 혼합물에 가하고 1 시간동안 교반한다. 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 가한다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름과 메탄올의 혼합물(50:1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 N-[(8-N-벤질포르밀아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]포르밀아미노 아세테이트(752mg)를 수득한다.
[제조예 57]
에틸 N-[(8-N-벤질포르밀아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]포르밀아미노아세테이트(501mg), 6N 염산(6.1ml) 및 에탄올(1Oml)의 혼합물을 1 일동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 빙수(20ml)에 붓고 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 를 12 로 조정한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름과 에탄올의 혼합물(20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 [(8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]아미노아세테이트(217mg)를 수득한다.
[제조예 58]
1,4-디옥산(315ml)중의 (Z)-1-(3-메톡시페닐)-2-니트로에탄(33.85g)의 용액을 30℃ 의 온도를 유지하면서 1,4-디옥산(315ml)과 에탄올(98ml)의 혼합물중의 나트륨 보로하이드라이드(15.77g)의 적절하게 교반된 현탁액에 0.5 시간에 걸쳐 적가한다. 2 시간동안 교반한 후, 생성된 슬러리를 빙수(393ml)로 희석시키고 과량의 나트륨 보로하이드라이드를 50% 수성 아세트산(47.4mg)으로 분해시킨다. 용액에 염화나트륨(68g)과 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시긴다. 잔류물을 감압하에 증류에 의해 정제하여 1-메톡시-3-(2-니트로에틸)벤젠(23.62g)을 수득한다.
비점:104 내지 107℃/1mmHg
[제조예 59]
디클로로메탄(180ml)중의 t-부틸 아크릴레이트(15.98g) 및 1-메톡시-3-(2-니트로에틸)벤젠(22.59g)의 용액에 빙욕중에서 디클로로메탄(45ml)중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.90g)의 용액을 가한다. 주변온도에서 18.5시간동안 교반한 후, 용액에 빙수(70ml)를 가한다.· 유기층을 분리하여 1N 염산 및 염수로 연속해서 세척한다. 용액을 실리카겔(70g)로 처리하고 진공중에서 증발시켜 t-부틸 5-(3-메톡시페닐 )-4-니트로발레레이트(29.39g)를 수득한다.
[제조예 60]
1,4-디옥산(10ml)중의 t-부틸 5-(3-메톡시페닐)-4-니트로발레레이트(10.0Og)의 용액에 빙욕중에서 1,4-디옥산(17.8ml)중의 4N 염화수소를 가한다. 주변 온도에서 3 일동안 교반한 후, 용액에 빙수(60ml) 및 염화나트륨(6g)을 가한다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 용액의 pH를 9.5 로 조정하고 용액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 용액의 pH를 6N 염산으로 1 로 조정한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 실리카겔(20g)로 처리하고, 진공중에서 증발시켜 5-(3-메톡시페닐)-4-니트로발레르산(8.00g)을 수득한다.
[제조예 61]
1,2-디클로로에탄(2ml)중의 티오닐 클로라이드(0.34ml) 및 5-(3-메톡시페닐)-4-니트로발레르산(1.00g)의 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 염화암모늄(0.53g)을 -12℃ 에서 용액에 가하고 전체를 0.5 시간동안 교반한다. 용액을 빙수(15ml)에 붓는다. 유기층을 분리하여 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합해 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 2-메톡시-8-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(772mg)을 수득한다.
융점: 120 내지 122℃
[제조예 62]
1,2-디클로로에탄(2.1ml)중의 (S)-(-)-4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐)발레르산(706mg)의 용액에 0℃에서 티오닐클로라이드(0.25ml)를 가하고 혼합물을 3 시간동안 교반한다. 혼합물에 디클로로메탄(2.1ml)을 가한 후, 염화암모늄(0.72g)을 -10℃에서 적가한다. 2 시간동안 교반한 후, 용액을 빙수에 붓고 용액을 묽은 염산으로 산성화시킨다. 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물로 결정화시켜 (S)-(-)-8-아세토아미노-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(329mg)을 분말로서 수득한다.
융점:132℃
[제조예 63]
아세트산(2ml)중의 2-메톡시-8-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(0.20g)의 용액을 탄소상 팔라듐(10%)(0.20g)상에서 4atm 수소에서 수소화시킨다. 촉매를 제거한 후, 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 를 12 로 조정하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(153mg)을 수득한다.
[제조예 64]
t-부틸 5-(3-메톡시페닐)-4-니트로발레레이트(0.31g). 탄소상 팔라듐(10%)(0.31g) 및 메탄올(3.1ml)중의 암모늄 포르메이트(0.63g)의 혼합물을 주변온도에서 0.5 시간동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고 유기층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합해 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 t-부틸 4-아미노-5-(3-메톡시페닐)발레레이트(245mg)를 수득한다.
1,4-디옥산(0.2ml)중의 t-부틸 4-아미노-5-(3-메톡시페닐)발레레이트(0.22g) 용액에 아세트산 무수물(0.08ml)을 가하고 용액을 80 분동안 교반한다. 용액에 에탄올을 가하고 용액을 15 분동안 가열한다. 용액의 pH를 수산화나트륨 용액으로 12 로 조정한 후 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 t-부틸 4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐) 발레레이트(246mg)를 수득한다.
[제조예 65]
1,4-디옥산(2ml)중의 t-부틸 4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐)발레레이트(508mg) 용액에 1,4-디옥산(4ml)중의 4N 염화수소를 가하고 용액을 1 시간동안 교반한다. 용액을 빙수(6ml)에 붓고 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH를 12 로 조정한다. 용액을 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트로 연속해서 세척하고, 용액의 pH 를 6N 염산으로 1로 조정한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐)발레르산(362mg)을 수득한다.
[제조예 66]
1,4-디옥산(2.6ml)중의 (+)-신코닌(110mg) 및 4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐)발레르산(151mg)의 혼합물을 환류시키고 용액을 냉각시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (S)-4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐)발레르산 및 +)-신코닌의 염(117mg)을 수득한다. 수득한 화합물을 1,4-디옥산으로 재결정화시켜 순수한 염(61mg)을 수득한다.
융짐:122 내지 126℃
[제조예 67]
(S)-4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐)발레르산 및 (+)-신코닌의 염(55.7g)을 에틸아세테이트에 현탁시키고 현탁액의 pH를 묽은 염산으로 1 로 조정한다. 유기층을 분리하여 수성층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 (S)-(-)-4-아세틸아미노-5-(3-메톡시페닐) 발레르산(26.40g)을 수득한다.
융점 : 66 내지 70℃
[제조예 68]
삼불화붕소 에테르 복합체(약 47%, 23.9ml)중의 (S)-(-)-8-아세트아미노-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-온(1.20g)의 용액에 주변온도에서 트리에틸실란(3.42ml)을 가하고 전체를 3일동안 교반한다. 용액을 빙수에 붓고 수산화나트륨 용액을 사용하여 용액의 pH 를 9 로 조정한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발 시킨다. 잔류물을 n-헥산으로 결정화시켜 (S)-(-)-N-아세틸-3-메록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(1.09g)을수득한다.
융점:185℃
[제조예 69]
물(11.2ml)과 메탄올(45ml)의 혼합물중의 수산화칼륨(15.84g) 및 (S)-(-)-N아세틸-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(0.75g)의 혼합물을 3 일동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 가한다. 유기층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 에틸 아세테이트(0.71ml)중의 4N 염화수소를 용액에 가한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (s)-(+)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(606mg)를 무색 분말로서 수득한다.
[제조예 70]
디메틸 설폭사이드(330ml)중의 트리메틸설포늄요오다이드(69.48g) 및 7-메톡시-1-테트랄론(50g)의 용액에 24℃ 내지 28℃ 에서 디메틸 설폭사이드(165ml)중의칼륨 t-부톡사이드(38.21g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(500ml)에 붓고 에틸 아세테이트(500ml)로 추출한다. 유기층을 분리하여 물(500ml, 3회)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 조 스피로[3,4-디하이드로-7-메톡시나프탈렌-1(2H), 2'-옥시란](48.15g)을 담황색 오일로서 수득한다.
[제조예 71]
1-프로판올(120ml)중의 벤질아민(22.53g)의 용액에 온화한 환류하에 1-프로판올(40ml)중의 스피로[3,4-디하이드로-7-메톡시나프탈렌-1(2H),2'-옥시란](40.4g)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 4 시간동안 온화하게 환류시킨다. 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(200ml)를 잔류물에 가한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(200ml, 4회)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 1-벤질아미노메틸-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득한다.
융점:188 내지 189℃
[제조예 72]
메탄올중의 탄소상 팔라듐(10%)(50% 습윤, 4.5g) 및 암모늄 포르메이트(25.50g) 및 1-벤질아미노메틸-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레놀 하이드로클로라이드(45.00g)의 현탁액을 40 분동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 물(45ml),1N 염산(90ml) 및 디에틸에테르(120ml)를 잔류물에 가하고 수성층을 분리한다. 수성층을 5N 수성 수산화나트륨(45ml)으로 알카리화시키고, 에틸 아세테이트(600ml x 6 회)로 추출한다. 유기층을 합하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시켜 1-아미노메틸-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레놀(27.89g)을 담황색 분말로서 수득한다.
융점: 79 내지 81℃
[제조예 73]
10% 아세트산 수용액(250ml)중의 1-아미노메틸-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레놀(27.50g)의 용액에 8℃ 내지 9℃ 에서 물(61ml)중의 아질산나트륨(10.07g)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 동일온도에서 2시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산:에틸아세테이트:클로로포름 = 5:1:3)에 의해 정제하여 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(19.39g)을 백색 분말로서 수득한다.
이 화합물의 스펙트럼 데이타는 확인된 샘플의 것과 일치한다.
[제조예 74]
메탄올(1300ml)중의 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(220g)의 용액에 6℃ 내지 30℃ 에서 나트륨 보로하이드라이드(22.0g)를 가한 후, 반응 혼합물을 40 분동안 교반하고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1ℓ)와 물(1ℓ)사이에 분배시킨다. 유기층을 1N 염산(50Oml), 수성 중탄산나트륨(500ml) 및 물(200ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 증발시켜 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올을 백색 분말로서 수득한다.
[제조예 75]
디이소프로필에테르(4.8ℓ)중의 리파제 PS (아마노)(221g), 이소프로페닐 아세테이트(380ml) 및 (RS)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올(221g)의 혼합물을 주변온도에서 4 일동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 (셀라이트), 감합하에 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬(flash) 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 디클로로메탄 및 디클로로메탄-메탄올(20:1)을 연속해서 사용한다.)에 의해 정제한다. 제1용출물로부터 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 아세테이트(138.2g)를 담황색 오일로서 수득하고. 제2용출물로부터 (S)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올(104.4g)을 무색 분말로서 수득한다. (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 아세테이트
(S)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올
융점 : 75 내지 78℃
[제조예 76]
메탄올(1.36ℓ)중의 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 아세테이트(136g)의 용액에 주변온도에서 물(232ml)중의 수산화나트륨(46.4g) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1.1ℓ)와 염수(550ml) 사이에 분배시킨다. 유기층을 1N 염산용액(550ml), 1N 수성 수산화나트륨 용액(550ml) 및 염수(550ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시켜 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올(108.96g)을 백색 분말로서 수득한다.
[제조예 77]
피리딘(550ml)중의 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올(108.96g)의 용액에 10℃ 내지 13℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(129.66g)를 가한다. 반응 혼합물을 주변온도에서 1 일동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1600ml)와 물(1080ml) 사이에 분배시킨다. 유기층을 1N 염산용액(1080ml), 수성 중탄산나트륨(1080ml) 및 염수(5OOml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시켜 무색 분말을 수득한다.
무색 분말을 n-헥산으로 세척(2 회)하여 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 4-메틸벤젠설포네이트(182.23g)을 수득한다.
[제조예 78]
제조예 77과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (S)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 4-메틸벤젠설포네이트
2) 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 4-메틸벤젠설포네이트
융점: 76 내지 78℃
3) 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 메탄
설포네이트
융점: 96 내지 97℃
[제조예 79]
디메틸설폭사이드(2170ml)중의 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일 4-메틸벤젠설포네이트(181.0g)의 용액에 주변온도에서 나트륨 아지드(67.93g)를 적가한다. 혼합물을 40℃ 에서 2 일동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2.2ℓ) 및 빙수(2.2ℓ)에 붓는다. 유기층을 분리하여 수성 중탄산나트륨(1.1ℓ), 물(1.1ℓ, 3회) 및 염수(550ml)로 연속해서 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 활성탄으로 처리하고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물(117g)을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 350g, n-헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 조 아지도-형태물(IR(필름), 210Ocm-1(-N3) )을 수득한다. 수득한 아지도 형태물(111.2g), 암모늄 포르메이트(96.82g) 및 메탄올중의 탄소상 팔라듐(10%)(50% 습윤, 7.78g)의 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1ℓ)와 2N 수산화나트륨 수용액(1.5ℓ) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 물(1ℓ) 및 염수(500ml)로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 빙욕 냉각하에 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 (S)-3-메록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(86.8g)를 무색 분말로서 수득한다.
융점:258 내지 261℃
[제조예 80]
제조예 79 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이
드로클로라이드
융점:264 내지 265℃
2) 3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드
융점: 230 내지 233℃ (분해)
[제조예 81]
무수 테트라하이드로푸란중의 트리페닐포스핀(1.36g), 프탈이미드(0.77g)및 (S)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-올(1.00g)의 혼합물에 26℃ 내지 33℃ 에서 무수 테트라하이드로푸란(3ml)중의 디에틸 아조디카복실레이트(0.919g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 주변온도에서 2 일동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시킨다. 디에틸 에테르(30ml)를 잔류물에 가하고 혼합물을 교반한 후 생성된 침전물(트리페닐 포스핀옥사이드)을 여과에 의해 제거한다. 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 (R)-N-(3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)프탈이미드를 백색 분말(0.43g)로서 수득한다.
융점:132 내지 133℃
[제조예 82]
에탄올(8.0ml)중의 히드라진 1 수화물(0.2ml) 및 (R)-N-(3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)프탈이미드(0.50g)의 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 수산촤나트륩 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소로 처리하여 (R)-3-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민 하이드로클로라이드(0.29g)를 수득한다.
융점: 264 내지 265℃
[제조예 83]
1,2-디클로로에탄(226ml)중의 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드(0.90g) 및 2-브로모아세틸나프탈렌(7.00g)의 용액을 3.5 시간동안 환류시키고, 진공중에서 증발 시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 n-헥산으로 세척하여 2-클로로아세틸 나프탈렌(5.43g)을 황색 분말로서 수득한다.
[제조예 84]
물(1ml) 및 디옥산(200ml)중의 이산화셀레늄(4.88g) 및 2-아세토나프톤(3.40g)의 혼합물을 환류하에 6 시간동안 교반하고 여과한다. 여액을 진공중에서 농축 시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축하여 2,2"-옥시비스[2-히드록시-2'-아세토나프톤」(3.21g)의 담갈색 분말을 수득한다.
융점:112 내지 122℃
[제조예 85]
제조예 84 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) 2,2"-옥시비스[2-히드록시-1'-아세토나프톤]
융점: 89 내지 91℃
2) 2,2"-옥시비스[2-히드록시-1-(5'-인다닐)에타논]
융점:111 내지 122℃
3) 2,2"-옥시비스[1-(5'-벤조푸라지닐)-2-히드록시에타논]
[제조예 86]
테트라하이드로푸란(6.6ml)중의 칼륨 t-부톡사이드(0.82g)의 빙냉 현탁액에디메틸 설폭사이드(6.6ml)중의 트리메틸설포늄 요오다이드(98% 순도:1.5g)를 가한다. 첨가를 끝마친 후에, 테트라하이드로푸란(3.3ml)중의 피페로날(1.0g)을 내부 은도를 5℃이하로 유지하면서 혼합물에 적가한다. 주변온도에서 1 시간동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 1 회 추출한다. 추츨물을 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 3,4-메틸렌디옥시페닐옥시란(1.0g)을 수득하며, 이는 다음 반응단계에 더 이상의 정제없이 사용된다.
[제조예 87]
L-티로신 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트(41.0g), 피리딘(16.4ml) 및 디클로로메탄(92ml)의 빙냉 혼합물에 메틸 클로로포르메이트(7.8ml)를 가한다. 혼합물을 빙욕중에서 1 시간동안 교반하고, 물로 희석시킨 후, 디클로로메탄으로 1 회 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 물 및 염수로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 생성물을 실리카겔(구배 용출:10:1 내지 5:1 의 클로로포름-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-메톡시카보닐-L-티로신 벤질 에스테르(22.0g)를 수득한다.
융점:100 내지 101℃
[제조예 88]
N-메톡시카보닐-L-티로신 벤질 에스테르(22.0g), 메틸요오다이드(10.8ml),탄산칼륨(24.0g) 및 N,N-디메틸포름아미드(87ml)의 혼합물을 주변온도에서 5 시간동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄(87ml)으로 희석시킨 후 여과한다. 여액을 진공중에 서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 조생성물을 석유 에테르와 함께 분쇄하여 N-메톡시카보닐-O-메틸-L-티로신벤질 에스테르(16.0g)를 수득한다.
융점: 83 내지 84℃
[제조예 89]
N-메톡시카보닐-0-메틸-L-티로신 벤질 에스테르(14.5g), 탄소상 팔라듐(10%)(0.73g) 및 테트라하이드로푸란(145ml)-물(14.5ml)의 혼합물을 주변온도에서 수소하에 2 시간동안 진탕시킨다. 추가의 탄소상 칼륨(10%)(0.73g)을 혼합물에 가하고 2 시간동안 진탕을 추가로 계속한다. 촉매를 여과하고 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액 및 세척물을 합하고 진공중에서 농축시켜 N-메톡시카보닐-O-메틸-L-티로신(10.5g)을 수득한다.
융점: 85 내지 86℃
[제조예 90]
디클로로메탄(2ml)중의 N-메톡시카보닐-0-메틸-L-티로신(0.5g)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.29ml)를 가한다. 주변온도에서 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고 빙욕에서 디클로로메탄(4.4ml)중의 0.9M 에틸알루미늄 디클로라이드로 처리한다. 혼합물을 주변온도까지 가온시키고 밤새 교반한다. 혼합물을 분쇄 얼음을 함유하는 진한 황산에 붓고 디클로로메탄으로 1 회 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제:10:1 디클로로메탄-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)인단-1-온(0.12g)을 수득한다.
융점:174 내지 177℃
[제조예 91]
6-메특시-2-(메톡시카보닐아미노)인단-1-온(0.30g), 삼불화붕소 에테레이트(0.90ml) 및 에탄디티올(0.90ml)의 혼합물을 주변온도에서 2 시간동안 교반한다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 추출물을 합해 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(구배 용출;5:1 내지 2:1 n-헥산-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)인단-1-온 에틸렌 디티오아세탈(0.48g)을 오일로서 수득한다.
[제조예 92]
6-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)인단-1-온 에틸렌 디티오아세탈(0.12g),라니 니켈(물중의 현탁액;5ml) 및 에탄올(12ml)의 혼합물을 0.5 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 촉매를 뜨거운 에탄올로 세척한다. 여액 및 세척물을 합하고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제;클로로포름)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-메톡시-N-메톡시카보닐인단-2-아민(0.08g)을 수득한다.
융점:120 내지 121℃
[제조예 93]
5-메톡시-N-메톡시카보닐인단-2-아민(0.25g)과 47% 브롬화수소산(20ml)의 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 톨루엔을 잔류물에 가하고 전체를 진공중에서 농축 건조시켜 5-히드록시인단-2-아민 하이드로브로마이드(0.26g)를 수득한다.
융점 > 235℃ (분해)
[제조예 94]
5-히드록시인단-2-아민 하이드로브로마이드(0.66g), 트리에틸아민(0.95ml),디-t-부틸 디카보네이트(0.75g) 및 N, N-디메틸포름아미드(6.6ml)의 혼합물을 주변은도에서 4 시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 침전물을 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔(용출제;5:1 n-헥산-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-t-부록시카보닐-5-히드록시인단-2-아민(0.44g)을 수득한다.
[제조예 95]
N-t-부톡시카보닐-5-히드록시인단-2-아민(0.42g), 탄산칼륨(0.34g), 에틸브로모아세테이트(0.24ml) 및 N, N-디메틸포름아미드(4.2ml)의 혼합물을 주변온도에서 20 시간동안 교반한다. 추가의 에틸 브로모아세테이트(0.1ml) 및 탄산칼륨(0.17g)을 혼합물에 가하고, 12 시간동안 추가로 교반을 계속한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 침전물을 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제:5:1 n-헥산-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-t-부톡시카보닐-5-에톡시카보닐메톡시인단-2-아민(0.44g)을 수득한다.
융점: 73 내지 75℃
[제조예 96]
1,4-디옥산(11.6ml)중의 4N 염화수소 및 N-t-부톡시카보닐-5-에톡시카보닐메톡시인단-2-아민(0.39g)의 혼합물을 주변온도에서 2 시간동안 정치시킨다. 혼합물을 진공중에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 세척한 후 진공중에서 건조시켜 5-(에톡시카보닐메톡시)인단-2-아민 하이드로클로라이드(0.247g)를 수득한다.
융점:155 내지 160℃
[실시예 1]
1) 6-아미노-3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐(1.0g),(R)-3-클로로스티렌옥사이드(0.58g) 및 n-프로판올(7.6ml)의 혼합물을 3 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 실리카겔(구배 용출:3:1 n-헥산-에틸 아세테이트 ∼ 에틸 아세테이트-에탄올:25:1 내지 10: 1)상에서 조 칼럼 크로마토그래피하여 약 0.8g 의 조생성물을 수득한다. 실리카겔(구배 용출;1:3 n-헥산-에틸 아세테이트 ∼ 25:1 에틸 아세테이트-에탄올)상에서 추가로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카브닐메톡시-6,7,8,9 -테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로)에탄올(0.60g)의 혼합물을 수득한다.
2) 수득한 혼합물(0.60g)을 에틸 아세테이트(2.5ml)에 용해시키고,·냉각시키면서 에틸 아세테이트(3.5ml)중의 4N 염화수소로 처리한다. 5분동안 교반한 후, 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에탄올(5ml)에 용해시키고 n-헥산(40ml)을 가하여 침전시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 생성된 고체를 수집하여 n-헥산으로 세척한 후 건조시켜 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드(0.54g)의 혼합물을 수득한다.
융점:114 내지 119℃
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'R)- 및 (2R,6'S)-2-[(2-에톡시카보닐 메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
2) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로벤조사이클로옥텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점:62 내지 66℃
3) (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐 메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점:91 내지 98℃
C23H28C1NO4ㆍHC1ㆍH2O 에 대한 분석치
이론치 : C 58.47, H 6.61, N 2.96
실측치: C 58.63, H 6.79, N 2.98
4) (1R,6'R)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
5) (1R,2'R)- 멎 (1S,2'S)-2-[(7-에톡시카보닐 메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점:175 내지 180℃
6) (1R,2'S)- 및 (1S,2'S)-2-[(7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]-1-(5-벤조푸라자닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점:205 내지 220℃
7) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-[3-(2-에톡시카보닐 프로판-2-일옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점: 95 내지 106℃
8) (-)-(2'S)-1-(6-클로로-2-피리딜-2-[(7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]에탄올
융점:107 내지 109℃
9) (1R,2'R)- 및 (1R,2'S)-1-(3-클로로페닐)-2-(N-메틸티오에틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노에탄올
10) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-3-에톡시카보닐메틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 디하이드클로라이드
융점:132 내지 134℃
IR (누졸): 3225,1740cm-1
[실시예 3]
실시예 1-1)과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,2'R)- 및 (1R,2'S)-2-[(5-에톡시카보닐메톡시-2-인다닐)아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점:104 내지 105℃
2) (1R,6'R)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이 클로헵텐-6-일)아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점:98 내지 100℃
C23H28C1NO4에 대한 분석치
이론치 : C 66.10, H 6.75, N 3.35
실측치 : C 66.21, H 6.94, N 3.36
3) (1R,6'R)- 또는 (1R,6'S)- 또는 (1S,6'R)- 또는 (1S,6'S)-1-(2-나프틸)-2-[N-벤질-(3-히드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노 에탄올(이성체 A)
4) (1R,6'R)- 또는 (1R,6'S)- 또는 (1S,6'R)- 또는 (1S,6'S)-1-(2-나프틸)-2-[N-벤질-(3-히드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]에탄올(이성체 B)
5) (1R,2'S)-또는 (1S,2'S)-1-(2-나프틸)-2-[(7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노 에탄올
융점:113 내지 114℃
[실시예 4]
2-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(0.69g), (R)-3-클로로스티렌 옥사이드(0.44g) 및 n-프로판올(5.2ml)의 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(100:1 에틸 아세테이트-에탄올)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(2-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올(0.46g)의 혼합물을 수득한다.
수득한 혼합물(0.33g)을 에탄올(3.3ml)에 용해시키고 에탄올(3.3ml)중의 옥살산(71mg)으로 처리한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3.3ml)에 용해시키고 디이소프로필 에테르(3.3ml)를 가하여 침전시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 침전물을 건조시켜 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(2-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 옥살레이트(0.40g)의 혼합물을 수득한다.
융점: 65 내지 87℃
[실시예 5]
50% 수성 에탄올(7.0ml)중의 (1R,6'R)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올(0.30g)의 현탁액에 수산화나트륨(0.09g)을 가한다. 주변온도에서 0.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3M 염산(0.8ml)으로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 수집하여 냉수로 세척한다. 침전물을 에탄올(20ml)중에 현탁시키고, 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반한다. 여과한 다음 진공중에서 건조시켜 (R)-[8-[(R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시]아세트산(0.22g)을 수득한다.
융점: 265 내지 266℃
[실시예 6]
실시예 5 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (S)-[8-[(R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노-6,7,8,9-테트라하이 드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시]아세트산
융점: 247 내지 249℃ (분해)
C21H24ClNO4에 대한 분석치
이론치 : C 64.69, H 6.20, N 3.59
실측치 : C 64.47, H 6.29, N 3.59
2) 2-{(RS)-8-[(R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시}-2-메틸프로피온산
융점 : 134 내지 141℃ (분해)
3) 3-{(RS)-8-[(R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일}프로피온산
융점 : 221 내지 224℃
4) (E)-3-{(RS)-8-[(R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-6,7,8,9-테트라하드로-5H-벤조사이클로헵텐-2일}-아크릴산
융점 : 222 내지 228℃
[실시예 7]
실시예 4 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,7'R)- 및 (1R,7'S)-1-(3-클로로페닐)-2-[(2-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-일)아미노]에탄올 옥살레이트
융점:90 내지 93℃ (분해)
2) (1R,2'R)- 및 (1R,2'S)-1-(3-클로로페닐)-2-(N-메틸티오에틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노에탄올 옥살레이트.
융점 : 90 내지 109℃
3) (1R,2'S)- 및 (1S,2'S)-1-(6-클로로-2-피리딜)-2-[(7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]에탄올 옥살레이트.
융점 : 111 내지 125℃ (분해)
4) [(1R,6'S)- 및 (1R,6'S)]-또는 [(1S,6'R)- 및 (1S,6'S)]-1-(6-클로로-2-피리딜)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]에탄올 옥살레이트.
융점 : 60 내지 66℃
[실시예 8]
(1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-히드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올(0.20g), 탄산칼륨(98mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2ml)의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간동안 교반한다.· 혼합물을 주변온도로 냉각시킨 후 빙욕중에서 냉각시킨다. 혼합물에 n-테트라부틸암모늄 브로마이드(7.6mg) 및 디에틸 브로모말로네이트(95% 순도:0.12ml)를 가하고 빙욕에서 교반을 1.5 시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 침전물을 여과한 후 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척물을 합해 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(230 내지 400 메쉬; 7:1 n-헥산-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-[N-벤질-(3-비스(에톡시카보닐)메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올(0.12g)의 부분입체 이성체 혼합물을 수득한다.
[실시예 9]
N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 (1R,6'R)- 및 (1R,6',S)-2-[N-벤질-(3-히드록시 -6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)-아미노]-1-(3-클로로페 닐)에탄올(0.42g)의 용액에 탄산칼륨(0.15g)을 가한다. 혼합물을 주변온도에서 0.5 시간동안 교반한 후, 브로모아세톤(0.1ml)를 가하고, 혼합물을 주변온도에서 18 시간동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 1 회 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(100:1)로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득한 유리 아민을 통상적인 방법으로 그의 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르와 연마하여 (1R,6'R)- 및 (1R,6,S)-2-[N-벤질-[3-(2-옥소프로폭시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드의 혼합물을 수득한다.
융점 : 66 내지 75℃
[실시예 10]
실시예 9 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-[3-(2-옥소부톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점 : 8l 내지 88℃
2) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-[3-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점 : 93 내지 101℃
[실시예 11]
에탄올(6.3ml)중의 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[2-비스(에톡시카르보닐)메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올(0.63g)의 빙냉용액에 1N 수산화나트륨(2.6ml)을 가한다. 주변온도에서 5 시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 녹색을 띤 고체를 얻고, 이것을 에탄올로 세척하고 건조시켜 조생성물(0.59g)을 수득한다. 조생성물은 역상 HPLC (C18실리카겔, 15% 아세토니트릴 수용액)에 의해 백색 고체의 이나트륨(2R,6'R)- 및 (2R,6',S)-6-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일옥시]말로네이트(0.38g)로 정제한다.
[실시예 12]
(1R,6'R)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올(0.30g) 및 2-메톡시에틸아민(6ml)의 혼합물을 주변온도에서 72 시간동안 교반한다. 용매 제거후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(구배 용출, 에틸 아세테이트후 에틸 아세테이트 - 에탄올이 50:1 에서 25:1 에서 5:1)에 의해 목적 생성물로 정제하고, 목적 생성물은 클로로포름을 가하여 고체화한다. 고체를 디이소프로필 에테르-클로로포름(1O:1,11ml)에 현탁시키고 혼합물을 주변온도에서 3 시간 교반한다. 침전물을 여과하여 수집하고 진공하에 건조시켜 (1R,6'R)-1-(3-클로로페닐) -2-[[3-(2-메톡시에틸)아미노카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]에탄올(0.21g)을 수득한다.
융점 : 55℃
[실시예 13]
에탄올(0.5ml)중의 (1R,2'S)-2-[(7-에톡시카보닐메록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]-1-(3-클로로페닐)-에탄올(30mg) 및 2-메톡시에틸아민(300mg)의 용액을 주변온도에서 22 시간동안 교반하고 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 2 회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 통상적인 방법으로 옥살레이트로 전환시킨다. 옥살레이트를 디에틸 에테르로 세척하여 무색 분말의 (1R,2'S)-1-(3-클로로페닐)-2-[[7-(2-메톡시에틸)-아미노카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]아미노-에탄올 옥살레이트(20mg)를 수득한다.
융점 : 120 내지 124℃
[실시예 14]
메탄올(4ml)중의 (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올(172mg),3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-온(205mg) 및 아세트산(0.27ml)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(94mg)을 적가하고 혼합물을 주변온도에서 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 28% 암모니아 용액으로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(50:10)로 용출시켜 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득한 유리 아민을 통상적인 방법에 의해 그의 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 생성된 고체를 디에틸 에테르와 연마하여 (1R,6'R)- 및 (1R .6'S)-2-[(3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드(220mg)을 수득한다.
융점:178 내지 182℃
[실시예 15]
메탄올(9ml)중의 (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)-에탄올(343mg) 및 7-니트로-2-테트랄론(354mg)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(189mg) 및 아세트산(0.6ml)을 26 내지 29℃ 에서 가하고 전쳬 용액을 주변 온도에서 밤새 교반한다. 용액에 진한 염산(1ml)을 0℃ 에서 가한다. 3.5 시간동안 교반한 후, 물(10ml) 및 28% 수산화암모늄(2ml)을 가한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 여기에 4N 염산 에틸 아세테이트 용액(0.6ml)을 가한다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 건조시켜 (1R,2'R)- 및 (1R,2'S)-1-(3-클로로페닐)-2-[(7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]에탄올 하이드로클로라이드(0.60g)를 수득한다. 수득한 분말을 에탄올(12ml)및 메탄올(5ml) 혼합물로 재결정하여 (1R,2'R)- 또는 (1R,2'S)-1-(3-클로로페닐)·2-[(7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노] 에탄올 하이드로클로라이드(0.17g)를 수득한다.
융점 : 216 내지 219℃ (분해)
여액을 진공하에 증발시키고 잔류물을 이소프로판올 및 디에틸에테르와 연마하여 (1R,2'R) - 및 (1R,2'S)-1-(3-클로로페닐)-2-[(7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]에탄올 하이드로클로라이드(0.32g)를 수득한다.
부분입체이성체 A: 부분입체이성체 B = 1:7
[실시예 16]
메탄올(5ml)중의 (1R,2'R)- 및 (1R,2'S)-1-(3-클로로페닐)-2-[(7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-아미노]에탄올 하이드로클로라이드(200mg)의 용액을 28% 수산화암모늄 용액으로 알칼리화한다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 메탄올 혼합물에 용해시키고 용액을 탄소상 말라듐(10%)(8.5mg)상에서 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거한 후,4N 염화수소의 에틸 아세테이트용액(0.4ml)을 여액에 가한다. 용액을 진공하에 증발시키고 잔류물을 이소프로판올 및 디에틸에테르와 연마하여 (1R,2'R)- 및 (1R,2'S)-2-[(7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 디하이드로클로라이드(191mg)를 수득한다.
융점:182 내지 185℃
[실시예 17]
실시예 14 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점:107 내지 120℃
2) 에틸 3-{(RS)-8-[(R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일}프로피오네이트
융점 : 81 내지 85℃
[실시예 18]
실시예 15 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
에틸 (E)-3-{(RS)-8-[(R)-2-(3-클로로페닐))-2-히드록시에틸아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일}아크릴레이트 옥살레이트(2:1)
융점 : 123 내지 140℃
[실시예 19]
N,N-디메틸포름아미드(2ml)중의 에틸 브로모아세테이트(46mg), 오일중의 60% 수소화나트륨(11mg) 및 (1R,6'R)- 또는 (1R,6'S)- 또는 (1S,6'R)- 또는 (1S,6'S)-1-(2-나프틸)-2-[N-벤질-(3-히드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]에탄올(이성체 A)(11Omg)의 혼합물을 주변온도에서 교반한다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 (1R,6'R)- 또는 (1R,6'S)- (1S.,6'R)- 또는 (1S,6'S)-1-(2-나프틸-2-[N-벤질-(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]에탄올을 오일로서 수득한다(단일 이성체 A).
[실시예 20]
실시예 19 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
(1R,6'R)- 또는 (1R,6'S)- 또는 (1S,6'R)- 또는 (1S,6'S)- 1-(2-나프틸)-2-[N-벤질-(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]에탄올(단일 이성체 B).
[실시예 21]
에탄올(16.4ml),(R)-3-클로로스티렌 옥사이드(3.8g), N,N-디이소프로필에틸아민(5.7ml) 및 8-벤질아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-올 하이드로클로라이드(5.0g)의 혼합물을 40 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 항산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔(용출:4:1 n-헥산-에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-히드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올(6.3g)의 부분입체이성체 혼합물을 오일로서 수득한다.
[실시예 22]
디옥산(1ml) 및 에탄올(3ml)중의 6,7-디하이드로-2-니트로-5H-벤조사이클로헵텐-7-아민(84mg) 및 (R)-3-클로로스티렌옥사이드(48mg)의 용액을 1 시간동안 환류시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄-메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 수득한 오일을 일반적인 방법에 의해 옥살레이트로 전환시킨다. 옥살레이트를 디에틸 에테르로 결정화시켜 (1R,7'R)- 및 (1R,7'S)-1-(3-클로로페닐)-2-[(6,7-디하이드로-2-니트로-5H-벤조사이클로헵텐-7-일)아미노]에탄올 옥살레이트(48mg)를 담갈색 분말로서 수득한다.
융점 : 100 내지 108℃ (분해)
[실시예 23]
에탄올(3ml)중의 트리에틸아민(0.07ml),(S)-2-아미노-7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 하이드로클로라이드(114.3mg) 및 2,2"-옥시비스[2-히드록시-2'-아세토나프톤(77.3mg)의 용액을 주변온도에서 30 분동안 교반하고 빙수로 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드(45.4mg)를 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 수득한 오일을 일반적인 방법에 의해 하이드로클로라이드로 전환시켜 (1R,2'S)- 및 (1S,2'S)-2-[(7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프 틸)아미노]-1-(2-나프틸)에탄올 하이드로클로라이드(90.7mg)의 무색 분말을 수득한다.
융점 : 154 내지 156℃
[실시예 24]
실시예 23 과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,2'S)- 및 (1S,2'S)-2-[(7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]-1-(1-나프틸)-에탄올 하이드로클로라이드
융점 : 70 내지 84℃
2) (1R,2'S)- 및 (1S,2'S)-2-[(7-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)아미노]-1-(5-인다닐)-에탄올 하이드로클로라이드
융점 : 141 내지 146℃
[실시예 25]
(1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵덴-6-일]아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올(0.34g), 탄소상팔라듐(10%) (50% 습윤: 68mg), 암모늄 포르메이트(0.25g) 및 에탄올(17ml)의 혼합물을 20 분동안 환류시킨다. 촉매를 여과하고 에탄올로 세척한다. 진공중에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔(용출; 25:1 에틸 아세테이트-에탄올)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-페닐에탄올(0.21g)의 부분입체이성체 혼합물을 오일로서 수득한다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트(2.1ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트(1.4ml)중의 4N 염화수소로 처리한다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트(3:1,2.0ml)와 함께 분쇄한다. 침전물을 수집하여 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-페닐에탄올 하이드로클로라이드의 부분입체이성체 혼합물을 백색 고체로서 수득한다. 키랄 HPLC 분석하여 반응 과정 동안에 생성물의 벤질 위치에서 히드록실 그룹이 부분 에피머화(epimerization)함을 알았다.
융점 : 152 내지 154℃
[실시예 26]
(S)-N-벤질-3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-아민(35.3g), (R)-3-클로로스티렌 옥사이드(>97% ee: 20.0g) 및 에탄올(99ml)의 혼합물을 45 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔(Si02; 230 내지 400 메쉬, 용출: 디클로로메탄)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올(37.7g)을 담황색 오일로서 수득한다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트(340ml)에 용해시키고 빙욕중에서 에틸 아세테이트(37ml)중의 4N 염화수소로 처리한다. 빙욕을 제거한 후, 용액을 40℃ 까지 가온시키고 예온(40℃)시킨 디이소프로필 에테르(300ml)로 천천히 희석한다. 생성된 현탁액을 주변온도로 냉각시키고 총3.5 시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 케이크를 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트(4:5, 90ml)로 세척한다. 생성물을 진공중에서 건조시켜 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드(35.7g)를 백색 고체로서 수득한다. 키랄 HPLC 분석하여 생성물이 99% 이상 부분입체이성체적으로 순수함을 알았다.
융점 : 152 내지 153℃
IR(누졸) : 3270, 2670, 2600, 1750cm-1
NHR 분석하여 생성물이 디메틸 설폭사이드중에서 두개의 회전이성체로 구성됨을 알았다. 주요 회전이성체에 대한 화학적 시프트(chemlcal shift)는 다음과 같다.
[실시예 27]
실시예 26 과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'R)-2-[N-벤질-(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드.
NMR 분석하여 생성물이 디메틸 설폭사이드중에서 두개의 회전이성체로 구성됨을 알았다.
주요 회전이성체에 대한 화학적 시프트는 다음과 같다.
2) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-펜틸옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드.
융점 : 154 내지 165℃
3) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-[3-(2-옥소펜틸옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드.
융점 : 79 내지 85℃
4) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-(RS)-2-옥소펜탄-3-일옥시)}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드.
융점 : 104 내지 109℃
5) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-[2-비스(에톡시카보닐)메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드.
융점 : >95℃
[실시예 28]
실시예 21 과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올.
2) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-[3-((RS)-1-에톡시카보닐)에톡시- 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올.
융점 : 90 내지 99℃
[실시예 29]
1) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[N-벤질-[3-(2-옥소프로폭시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드(290mg)의 혼합물을 탄소상 팔라듐(10%)(50% 습윤,20mg)을 사용하여 에탄올(3ml)과 클로로벤젠(3ml)의 혼합물중, 주변온도에서 촉매적으로 수소화시킨다. 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 유기층을 분리한 후 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(50:1)로 용출시켜 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적 확합물을 함유하는 분획을 수집하고 진공중에서 증발시켜 (1R,6'R)-및 (1R,6'S)-2-[[3-(2-옥소프로폭시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올을 수득한다.
2) 수득한 유리 아민을 일반적인 방법에 의해 그의 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 생성된 고체를 디에틸에테르와 연마하여 (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-(2-옥소프로폭시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드를 수득한다.
융점 : 155 내지 161℃
[실시예 30]
실시예 29-1)과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[3-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 : 100 내지 103℃
2) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-펜틸옥시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 : 102 내지 106℃
3) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[3-(2-옥소펜틸옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로 -5H- 벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 : 94 내지 95℃
4) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[3-((RS)-1-에톡시카보닐)에톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐 -6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 : 97 내지 101℃
5) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐메틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
6) (1R,6'R)- 또는 (1R,6'S)- 또는 (1S,6'R)- 또는 (1S,6'S)-1-(2-나프틸-2 - [(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아 미노]에탄올(단일이성체 B)
융점 : 97 내지 99℃
7) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[(3-히드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 :l80 내지 181℃
8) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[2-비스(에톡시카보닐)메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 : 95℃
9) (1R,6'R)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 : 98 내지 100℃
10) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[3-(2-에톡시카보닐프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올
융점 : 101 내지 115℃
[실시예 31]
실시예 29 와 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점 : 103℃
2) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[3-(2-옥소부톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텝-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드
융점 : 119 내지 121℃
[실시예 32]
실시예 29-1)과 유사한 방법에 따라 제조한 화합물들을 옥살산과 반응시켜 다음 화합물들을 수득한다.
1) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)-2-[[3-비스(에특시카보닐)-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올 옥살레이트
2) (1R,6'R)-및 (1R,6'S)-2-[[3-((RS)-2-옥소펜탄-3-일옥시)-6,7,8,9- 테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일]아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 옥살레이트.
융점 : 70 내지 79℃
3) (1R,6'R)- 및 (1R,6'S)- 또는 (1S,6'R)- 또는 (1S,6'S)-1-(2-나프틸)-2[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵덴-6-일]아미노]에탄올 옥살레이트(단일 이성체 A).
융점 : 90 내지 99℃

Claims (8)

  1. 일반식[I]의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, Rl은 각각 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 할로(저급) 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 할로겐, 니트로, 히드록시, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시, 또 아실(저급)알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이며, R3는 수소, N-보호그룹 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고, n 은 0 내지 3 의 정수이며, 굵은선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, 단, n 이 1 인 경우에, 1) R1은 각각 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있는 축합 방향족 탄화수소 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나, 2) R2는 할로겐, 니트로, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐, 또는 아실(저급)알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이거나, 3) R3는 N-보호그룹, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이거나, 4) 굵은선은 이중결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Rl이 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R2는 카복시 또는 에스테르화된 카복시에 의해 치환된 저급 알콕시이며, R3는 수소이고, n 은 0,2 또는 3 이고, 굵은선은 단일결합을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R2는 저급 알콕시 카보닐에 의해 치환된 메톡시인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 염소에 의해 치환된 페닐이고, R2는 에톡시카보닐에 의해 치환된 메톡시이며, n 은 2 인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, (1R,6'S)-2-[(3-에톡시카보닐메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-6-일)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올 또는 그의 하이드로클로라이드인 화합물.
  6. 일반식[III]의 화합물을 일반식[III]의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식[I]의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, Rl은 각각 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 할로(저급) 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, R2는 할로겐, 니트로, 히드록시, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시, 또 아실(저급)알킬에 의해 임의로 치환된 아미노이며, R3는 수소, N-보호그룹 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고, n 은 0 내지 3의 정수이며, 굵은선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, 단, n 이 1 인 경우에, 1) R1은 각각 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 할로(저급)알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 아실아미노에 의해 치환될 수 있는 축합 방향족 탄화수소 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나, 2) R2는 할로겐, 니트로, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐, 또는 아실(저급)알킬에 의해 임의로 치환된 아미 노이거나, 3) R3는 N-보호그룹, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이거나, 4) 굵은선은 이중결합을 나타낸다.
  7. 약제학적으로 허용되는, 실질적으로 무독성인 담체 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 제1항의 화합물을 함유하는 난뇨, 경련 또는 다동증의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
  8. 유효량의 제1항의 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 특징으로 하여 난뇨, 경련 또는 다동증을 치료 및/또는 예방하는 치료학적 방법.
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