HU218941B - Szimpatomimetikus működést fokozó és pollakiuria ellenes hatású etanol-amin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Szimpatomimetikus működést fokozó és pollakiuria ellenes hatású etanol-amin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218941B
HU218941B HU9303112A HU9303112A HU218941B HU 218941 B HU218941 B HU 218941B HU 9303112 A HU9303112 A HU 9303112A HU 9303112 A HU9303112 A HU 9303112A HU 218941 B HU218941 B HU 218941B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
substituted
tetrahydro
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9303112A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65351A (en
HU9303112D0 (en
Inventor
Takeshi Kato
Masanobu Nagano
Youichi Shiokawa
Kazuhiko Take
Kiyoshi Taniguchi
Kazunori Tsubaki
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929202236A external-priority patent/GB9202236D0/en
Priority claimed from GB929217991A external-priority patent/GB9217991D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HU9303112D0 publication Critical patent/HU9303112D0/hu
Publication of HUT65351A publication Critical patent/HUT65351A/hu
Publication of HU218941B publication Critical patent/HU218941B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/14—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű, a szimpatomimetikusműködést fokozó és pollakiuriaellenes hatású vegyületek – ahol aképletben R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil- vagynaftilcsoport, a szomszédos szénatomjain metilén-dioxi- vagytrimetiléncsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetbenhalogénatommal helyettesített piridil- csoport vagybenzofurazanilcsoport; R2 nitro- vagy hidroxicsoport, halogénatom,karboxi- vagy (1–6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttalhelyettesített 1–6 szénatomos alkil- vagy 2–6 szénatomosalkenilcsoport; adott esetben (1–6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1– 6szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített aminocsoport; vagy adottesetben karboxi-, (1–6 szénatomos alkoxi)-- karbonil-, 2–7 szénatomosalkanoil- vagy (1–6 szénatomos alkoxi)-(1–6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-- csoporttal helyettesített 1–6 szénatomos alkoxicsoport, R3jelentése hidrogénatom, fenil-(1–6 szénatomos)-alkil- vagy 1–6szénatomos alkil-tio-(1–6 szénatomos)alkil-- csoport, n jelentése 0,1, 2 vagy 3; és a vastag vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés;feltéve, hogy ha n jelentése 1, akkor 1) R1 jelentése a fenti, azonbanadott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttól eltérő,vagy 2) R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport, melyadott esetben 1–6 szénatomos alkoxi-karboxi-- (1–6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített; vagy 3) R3 jelentése hidrogénatomtóleltérő; vagy 4) a vastag vonal jelentése kettős kötés –, valamintgyógyászati szempontból alkalmazható sóik és eljárás ezekelőállítására. ŕ

Description

A találmány olyan új etanol-amin-származékokkal és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalkozik, melyek gyógyszerként felhasználhatók.
Néhány olyan etanol-amin-származékról számol be például a 0 211 721, a 0 255 415 és a 0 383 686 közzétételi számú európai szabadalom, melyek a sima izmokra görcsoldó, relaxálóhatással vannak.
Közelebbről a találmány olyan új etanol-amin-származékokkal és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalkozik, melyek a zsigerekre szimpatomimetikus működést fokozó és pollakiuriaellenes szelektív hatással rendelkeznek. Foglalkozik továbbá a találmány e vegyületek előállításával, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekkel és azok felhasználásával az emberi és állati szervezet sima izomzatának működési rendellenességéből fakadó gyomor-bél betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére. Közelebbről eljárást ad a találmány görcs vagy túlműködés kezelésére és/vagy megelőzésére olyan betegségeknél, mint a gyomoridegességi tünetek, gyomorhurut, gyomorfekély, nyombélfekély, bélhurut, epehólyag-bántalom, epeúti gyulladás, a vizeletkiválasztási rendszerben jelentkező kőképződések stb., a vizelési zavarok - például gyakori vizelési inger, akaratlan vizelés, idegi alapon kiváltott vizelési inger, neurogén húgyhólyag-működési zavarok, éjszakai ágyba vizelés, szabályozhatatlan húgyhólyag, hólyaggörcs, krónikus húgyhólyaggyulladás, krónikus dülmirigygyulladás stb. - kezelésére és/vagy megelőzésére.
A találmány tárgya olyan új etanol-amin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, melyek a zsigerekre szimpatikus működést fokozó és gyakori vizelési ingerrel szembeni szelektív hatással rendelkeznek.
A találmány további tárgya eljárás a nevezett etanol-amin-származékok és sóik előállítására.
A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, melyek hatóanyagként a nevezett etanol-aminszármazékokat vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóikat tartalmazzák.
A találmány további tárgya gyógyászati eljárások a fent felsorolt emberi és állati betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére, mely eljárásban a nevezett etanol-amin-származékokat vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóit alkalmazzuk.
A találmány szerinti új etanol-amin-származékok az (I) általános képlettel írhatók le, ahol R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport, a szomszédos szénatomjain metilén-dioxi- vagy trimetiléncsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített piridilcsoport vagy benzofurazanilcsoport,
R2 nitro- vagy hidroxicsoport, halogénatom, karboxivagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; adott esetben (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített aminocsoport; vagy adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-,
2-7 szénatomos alkanoil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-6 szénatomos)alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-(l -6 szénatomos)alkil-csoport, n jelentése 0,1, 2 vagy 3; és a vastag vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés; feltéve, hogy ha a jelentése 1, akkor
1) R1 jelentése a fenti, azonban adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttól eltérő, vagy
2) R2 jelentése halogénatom nitrocsoport vagy aminocsoport, mely adott esetben 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-(l -6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített; vagy
3) R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy
4) a vastag vonal jelentése kettős kötés.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit az 1-8. ábrákon bemutatott reakciófolyamatokkal állíthatjuk elő. Az ábrákon szereplő általános képletekben R1, R2, R3, n és a vastag vonal jelentése azonos a fenti meghatározásokkal, továbbá
R2a jelentése észterezett karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R2b jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3a jelentése a fent R3-ra megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő;
R2C jelentése adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-7 szénatomos alkanoil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-7 szénatomos alkanoil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l -6 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése halogénatom;
R2d jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
R3b jelentése N-védőcsoport.
A „halogénatom” kifejezés jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, melyek közül előnyös a klóratom vagy a brómatom.
Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés jelenthet egyenes vagy elágazó szénláncot, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, izopentil-, hexilcsoport stb., melyek közül előnyös a metil- vagy etilcsoport. Ugyanez érvényes a „rövid szénláncú alkil-tio-csoport” kifejezésre is.
A „2-6 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés lehet egyenes vagy elágazó láncú csoport, például etenil-, propenil-, pentenil-, izopentenil-, butenil-, hexenilcsoport stb., melyek közül előnyös az etenilcsoport.
HU 218 941 Β
Az „1-6 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot értünk, mely lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, pentil-oxi-csoport stb., melyek közül előnyös a metoxi-, etoxi-, propoxi- és pentil-oxi-csoport.
Az észterezett karboxilcsoport lehet helyettesített vagy helyettesítetlen, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-, 2jód-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aril-oxi-karbonil-csoport (például fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxikarbonil-, 2-naftil-oxi-karbonil-csoport stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen (rövid szénláncú)-alkil-oxi-karbonil-csoport (például benzil-oxi-karbonil-, fenetil-oxikarbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxikarbonil-csoport stb.) és hasonlók, melyek közül előnyös a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport.
A 2-7 szénatomos alkanoilcsoport lehet helyettesített vagy helyettesítetlen, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, trifluor-acetil-csoport stb., melyek közül előnyös az acetil-, propionil-, butiril- vagy pivaloilcsoport.
Az alkalmas N-védőcsoport lehet helyettesített vagy helyettesítetlen, rövid szénláncú alkanoilcsoport (például formil-, acetil-, propionil-, trifluor-acetil-csoport stb.), ftaloilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például terc-butoxi-karbonil-, terc-amiloxi-karbonil-csoport stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkil-oxi-karbonil-csoport (például benzil-oxikarbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport stb.), helyettesített vagy helyettesítetlen arénszulfonil-csoport (például benzolszulfonil-, tozilcsoport stb.), nitro-fenilszulfenil-csoport, aralkilcsoport (például tritil-, benzilcsoport stb.) és hasonlók, melyek közül előnyös a benzilcsoport.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoporttal vagy megfelelő észterezett karboxilcsoporttal helyettesített alkoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0, 2 vagy 3, és a vastag vonal jelentése egyszeres kötés.
Még előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése észterezett karboxilcsoporttal (előnyösen alkoxi-karbonil-csoporttal) helyettesített metoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0,2 vagy 3, és a vastag vonal jelentése egyszeres kötés.
A legelőnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése metoxicsoporttal helyettesített alkoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, n jelentése 2, és a vastag vonal jelentése egyszeres kötés.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyászati szempontból alkalmazható sói a szokásos nem toxikus sók, mint amilyenek a szervetlen savakkal képzett (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb.), a szerves savakkal képezett (például formiát acetát, trifluor-acetát, oxalát, maleát, fumarát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát stb.), az alkálifémekkel (például nátrium, kálium stb.) képzett sók és hasonlók.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat.
1. eljárás (1. ábra)
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóiknak előállítására a (II) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával.
A (III) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képlettel kapcsolatban felsoroltunk.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, ami lehet egy alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.), egy alkáliföldfém-karbonát (például magnézium-karbonát, káliumkarbonát stb.), egy alkáliföldfém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát stb.), trialkil-amin, ahol az alkilcsoport rövid szénláncú (például trimetil-amin, trietil-amin stb.), pikolin stb.
A reakciót rendszerint valamely szokásos oldószerben, például egy alkoholban (metanol, etanol, propanol, izopropanol stb.), dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy bármely más olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
Az alkalmazott reakció-hőmérséklet nem döntő, a reakció elvégezhető hűtés vagy melegítés mellett is.
2. eljárás (2. ábra)
Az (lb) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az észtercsoportot.
Az (la) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek azok a szervetlen vagy szerves komponensekkel képzett addíciós sók, melyeket példaként az (I) általános képlettel kapcsolatban felsoroltunk
Az (lb) általános képletű vegyület alkalmas sói ugyanazok lehetnek, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk..
A reakciót a hidrolízis, a redukció vagy hasonló reakciók szokásos körülményei között hajtjuk végre.
A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy sav - beleértve a Lewis-savat is - jelenlétében végezzük. Alkalmas bázis lehet egy szervetlen vagy szerves bázis, mint amilyen egy alkálifém (például lítium, nátrium, kálium stb.), alkáliföldfém (például magnézium, kalcium stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, egy trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin stb.), pikolin, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktén, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én stb. Az alkalmas sav lehet szerves (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.), szervetlen (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav stb.) vagy Lewis-sav (például bór-tribromid stb.).
A reakciót rendszerint oldószerben hajtjuk végre, ami lehet víz, egy alkohol (például metanol, etanol stb.),
HU 218 941 Β xilol, dietilénglikol-monometil-éter, metilén-klorid, tetrahidrofurán, ezek keveréke vagy bármilyen más olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. A folyékony bázis vagy sav oldószerként is alkalmazható. A reakció-hőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
Az olyan észtercsoportok eltávolítására, mint a 4nitro-benzil-, 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etil-csoport, előnyösen a redukciót használjuk. Az eliminációs reakcióra használhatunk kémiai vagy katalitikus redukciót.
A kémiai redukció alkalmas redukálószere lehet egy fém (például ón, cink, vas stb.) vagy fémvegyület (például króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluolszulfonsav, hidrogénklorid, hidrogén-bromid stb.) együttes alkalmazása.
A katalitikus redukciók alkalmas katalizátora a platina (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platinadrót stb.), palládium (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium szénen, kolloidális palládium, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton stb.), nikkelkatalizátor (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb.), kobalt, például redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vas (például redukált vas, Raney-vas stb.), réz (például redukált réz, Raneyréz, Ullman-réz stb.) vagy hasonló.
A redukciót rendszerint egy olyan szokásos oldószerben hajtjuk végre, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, ez lehet a víz, egy alkohol (például metanol, etanol, propanol stb.), N,N-dimetil-formamid vagy ezek elegye.
Amennyiben a kémiai redukcióhoz használt, fentebb említett savak folyékonyak, oldószerként is használhatók. A katalitikus redukcióhoz használható oldószer lehet továbbá a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy ezek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, végrehajthatjuk a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
A reakcióban, ahol az (la) általános képletű kiindulási vegyületben R3 jelentése N-védőcsoport és/vagy a vastag vonal jelentése kettős kötés, a reakciókörülményektől függően olyan (Ib) általános képletű vegyületet kaphatunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom és/vagy a vastag vonal jelentése egyszeres kötés. Ez a reakció is beletartozik a találmány oltalmi körébe.
3. eljárás (3. ábra)
Az (ld) általános képletű vegyületeket vagy sóit előállíthatjuk az (Ic) általános képletű vegyületeknek vagy sóinak a (IV) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatásával.
Az (Ic) és (ld) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az(I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsoroltunk. Amennyiben a (IV) általános képletű vegyület X csoportjának jelentése halogénatom, a reakciót előnyös bázisjelenlétében végrehajtani. Ilyen bázis lehet egy alkálifém (például lítium, nátrium, kálium stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja (például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát stb.), egy alkáliföldfém (például kalcium, magnézium stb.), alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid stb.), alkáliföldfém-hidrid (például kalcium-hidrid stb.), alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid stb.), alkáliföldfémalkoxid (például magnézium-metoxid, magnéziumetoxid stb.) vagy hasonlók, vagy alkálifém-jodid (például nátrium-jodid, kálium-jodid stb.) és a nevezett bázisok valamelyike.
Ezt a reakciót általában a szokásosan alkalmazott oldószerek valamelyikében végezzük; ami lehet tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid, aceton, ezek elegye vagy bármely más olyan oldószer, amely a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. Amennyiben a (IV) általános képletű vegyület folyékony, az is szolgálhat oldószerként.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, a reakciót elvégezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
4. eljárás (4. ábra)
Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy annak karboxilcsoportján képzett reaktív származékát vagy sóját egy (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-aminnal reagáltatjuk.
Az (le) és (Ib) vegyületek alkalmas sói és a karboxilcsoporton képzett reaktív származékai ugyanazok lehetnek, mint amelyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
Az (Ib) általános képletű vegyületek karboxilcsoportján képzett alkalmas származékai lehetnek észterek, savhalogenidek, savanhidridek és hasonlók. Alkalmas reaktív származék például egy savhalogenid (például sav-klorid, sav-bromid stb.), egy szimmetrikus savanhidrid, kevert savanhidrid, melyben az anhidridet képző másik sav lehet l,l’-karbonil-diimidazol vagy egy alifás karbonsav (például ecetsav, pivalinsav stb.), helyettesített foszforsav (például dialkil-foszforsav, difenil-foszforsav stb.), az aktív származék lehet továbbá egy észter, például egy rövid szénláncú alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, hexilészter stb.), helyettesített vagy nem helyettesített aralkil-észter, ahol az alkilcsoport rövid szénláncú (például benzil-észter, benzhidril-észter, p-klór-benzil-észter stb.), helyettesített vagy nem helyettesített aril-észter (például fenil-észter, tolil-észter, 4-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, naftil-észter stb.) vagy Ν,Ν-dimetil-hidroxil-aminnal, Nhidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy 1hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal képzett észter és hasonlók.
A reakciót általában a szokásos oldószerek valamelyikében végezzük, ami lehet víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etilacetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amelyik kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót. Az oldószerek közül a hidrofilek vizes elegyét is használhatjuk.
Amikor az (Ib) általános képletű vegyületet szabad sav alakjában használjuk a reakcióban, előnyös azt a szokásos kondenzálószerek valamelyikének jelenlété4
HU 218 941 Β ben végrehajtani, ami lehet N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, tionilklorid, oxalil-klorid, rövid szénláncú alkoxi-karbonilhalogenid (például etil-klór-formiát, izobutil-klór-formiát stb.), l-(p-klór-benzolszulfonil-oxi)-6-klór-lHbenzotriazol és hasonlók. Előnyös a reakciót egy szokásos bázis jelenlétében is végezni, ami lehet trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid vagy hasonló. A reakció-hőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
5. eljárás (5. ábra)
Az (If) általános képletű vegyületet vagy sóit előállíthatjuk úgy, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját (VI) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk redukálószer jelenlétében.
Az (V) általános képletű vegyület sói lehetnek azok a szerves vagy szervetlen sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már megneveztünk.
A (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek ugyanazok, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már megneveztünk.
Alkalmas redukálószer lehet a diborán, borán és szerves amin komplexe (például borán-piridin-komplex stb.), alkálifém-ciano-bór-hidrid (például nátriumciano-bór-hidrid, lítium-ciano-bór-hidrid stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint a szokásosan alkalmazott oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet egy alkohol (például metanol, etanol stb.), dioxán, tetrahidrofurán vagy bármely más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakciót elvégezhetjük savas körülmények között is (például ecetsav stb. jelenlétében), és a reakció-hőmérséklet nem döntő, a reakciót végrehajthatjuk hűtés vagy melegítés mellett is.
6. eljárás (6. ábra)
Az (lh) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
Az (lg) és (lh) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakcióhoz alkalmazhatunk kémiai redukciót, katalitikus redukciót vagy hasonlót.
A kémiai redukcióhoz alkalmazott alkalmas redukálószer lehet egy fém (például ón, cink, vas stb.) vagy fémvegyület (például króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluolszulfonsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb.) együttes alkalmazása.
A katalitikus redukció alkalmas katalizátora lehet bármelyik szokásosan használt platinakatalizátor (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platinahuzal stb.), palládiumkatalizátor (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium szénen, kolloidális palládium, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton stb.), nikkelkatalizátor (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb.), kobaltkatalizátor (például redukált kobalt, Raney-kobalt), vaskatalizátor (például redukált vas, Raney-vas stb.), rézkatalizátor (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) vagy hasonló.
A redukciót általában a szokásos oldószerek valamelyikében végezzük, amelyek előnytelenül nem befolyásolják a reakciót, ilyen lehet a víz, egy alkohol (például metanol, etanol, propanol, stb.), N,N-dimetil-formamid vagy ezek elegye. Amennyiben a kémiai redukcióhoz használt fent említett savak cseppfolyósak, oldószerként is alkalmazhatók. A katalitikus redukcióhoz alkalmas oldószerek lehetnek ugyancsak a fent említettek és más szokásosan használt oldószer is, mint amilyen például a dietil-éter, metilén-klorid, dioxán, etil-acetát, tetrahidrofúrán vagy ezek elegye.
Amennyiben a kiindulási anyag olyan (lg) általános képletű vegyület, ahol R3 jelentése N-védőcsoport és/vagy a vastag vonal jelentése kettős kötés, a reakciókörülményektől függően olyan (lh) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom és/vagy vastag vonal jelentése egyszeres kötés. Ez a reakció beletartozik a találmány oltalmi körébe.
7. eljárás (7. ábra)
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy a (VII) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk redukálószer jelenlétében.
Az (I) és (III) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
Alkalmas redukálószer lehet egy bór-hidrid-vegyület, például alkálifém-bór-hidrid (például nátriumbór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, lítium-ciano-bórhidrid, lítium-trietil-bór-hidrid stb.), tetrabutil-ammónium-ciano-bór-hidrid és hasonlók, melyek közül előnyös az alkálifém-bór-hidrid.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, ami lehet alkálifém-karbonát (például nátriumkarbonát, kálium-karbonát stb.), alkálifoldfém-karbonát (például magnézium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.), trialkil-amin, ahol az alkilcsoport rövid szénláncú (például trimetil-amin, trietil-amin stb.), pikolin vagy hasonló. A reakciót rendszerint a szokásosan alkalmazott oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet víz, egy alkohol (például metanol, etanol, propanol, izopropanol stb.), dioxán vagy bármely más szerves oldószer, amelyik előnytelenül nem befolyásolja a reakciót vagy ezek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, a reakciót elvégezhetjük melegítés vagy hűtés mellett is.
8. eljárás (8. ábra)
Az (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy az (Ii) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az N-védőcsoportot.
Az (Ii) és (Ij) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket példaként az
HU 218 941 Β (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk. A reakciót a szokásos módszerek alkalmazásával, például hidrolízissel, redukcióval vagy más módon hajtjuk végre.
Előnyösen a hidrolízist egy bázis vagy sav - ideértve a Lewis-savakat is - jelenlétében hajtjuk végre.
Alkalmas bázis lehet egy szervetlen vagy egy szerves sav, mint amilyen például egy alkálifém (például nátrium, kálium stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, hidrazin, trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin stb.), pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én vagy hasonló. Alkalmas sav lehet egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb.), szervetlen sav (például klór-hidrogénsav, bróm-hidrogénsav, kénsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid stb.) és egy savaddíciós só (például piridin-hidroklorid stb.).
A trihalo-ecetsav (például triklór-ecetsav, trifluorecetsav stb.) vagy hasonlók alkalmazásánál az eliminációs reakciót előnyösen egy kationmegkötő anyag (például anizol, fenol stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint a szokásosan alkalmazott oldószerek valamelyikében végezzük, ami lehet víz, egy alkohol (például metanol, etanol stb.), metilén-klorid, kloroform, tetraklór-metán, tetrahidrofurán, ezek elegye vagy bármilyen más olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. A folyékony bázis vagy sav ugyancsak felhasználható oldószerként is. A reakció-hőmérséklet nem döntő, a reakciót elvégezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
A redukcióhoz használhatunk kémiai redukciót vagy katalitikus redukciót.
A kémiai redukció alkalmas redukálószere lehet egy fém (például ón, cink, vas stb.) vagy fémvegyület (például króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluolszulfonsav, klórhidrogénsav, bróm-hidrogénsav stb.) együttes alkalmazása.
A katalitikus redukció alkalmas katalizátora lehet például egy platinakatalizátor (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kollidális platina, platinaoxid, platinahuzal stb.), palládiumkatalizátor (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium szénen, kolloidális palládium, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton stb.), nikkelkatalizátor (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb.), kobaltkatalizátor (például redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vaskatalizátor (például redukált vas, Raney-vas stb.), rézkatalizátor (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonló.
Abban az esetben, ha az N-védőcsoport egy benzilcsoport, a redukciót előnyös palládiumkatalizátor (például palládiumkorom, palládium szénen stb.) és hangyasav vagy sója (például ammónium-formiát stb.) jelenlétében végezni.
A reakciót általában a szokásos oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, amelyik kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót, ilyen lehet a víz, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegye. A kémiai redukcióhoz használt, az előzőkben említett sav, amennyiben folyadék, önmaga is alkalmazható oldószerként. A katalitikus redukciók alkalmas oldószere lehet a fent említett oldószerek valamelyike és más olyan szokásosan használt oldószer, mint például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy ezek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, a redukciót rendszerint elvégezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
Amennyiben az (Ii) általános képletű kiindulási vegyületben R2 jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkoxicsoport - melyek mindegyike észterezett karboxilcsoporttal helyettesített -, és/vagy a vastag vonal jelentése kettős kötés, (Ij) általános képletű vegyületet kapunk a reakciókörülményektől függően, ahol R2 jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkoxicsoport - melyek mindegyike karboxilcsoporttal helyettesített -, és/vagy a vastag vonal jelentése egyszeres kötés. Ez a reakció beletartozik a találmány oltalmi körébe.
A (II), (Illa), (Illb), (lile), (Ilid) és (VII) kiindulási vegyületeket vagy ezek sóit a 9-18. ábrákon bemutatott reakciófolyamatok segítségével állítjuk elő. Az ábrán szereplő vegyületekben R2, R2C, R3, R3b, R4, X és a vastag vonal jelentése azonos az előzőkben tett meghatározásokkal;
R5 jelentése alkilcsoport;
R3C jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, mely adott esetben rövid szénláncú alkiltio-csoporttal helyettesített;
Y1 jelentése savmaradék;
Y2 jelentése rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport; és
R3d jelentése N-védőcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, mely adott esetben rövid szénláncú alkiltio-csoporttal helyettesített.
A kiindulási vegyületek előállítására fent említett reakciófolyamatokat az alábbiakban részletezzük.
A) eljárás (9. ábra)
A (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületről vagy sójáról az alkilcsoportot eltávolítjuk.
A (VIII) általános képletű vegyület sói azok a szerves vagy szervetlen savaddíciós sók lehetnek, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
A (IX) általános képletű vegyület alkalmas sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakciót egy sav - beleértve a Lewis-savakat is (például klór-hidrogénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, bór-tribromid, bór-triklorid stb.) vagy rövid szénláncú trialkil-szilil-jodid (például trimetil-szilil-jodid stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, mint például a víz, ecetsav, metilén-klorid, tetrahidrofurán, ezek elegye vagy bármilyen más oldószer, amely a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. Amennyiben a fent említett savak folyékonyak, önmaguk is alkalmazhatók oldószerként.
HU 218 941 Β
A reakció-hőmérséklet nem döntő, a reakciót rendszerint elvégezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
B) eljárás (10. ábra)
A (Illa) általános képletű vegyületet vagy sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A (Illa) általános képletű vegyület sói lehetnek ugyanazok a sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk.
Amennyiben a (IV) általános képletű vegyületben X jelentése halogénatom, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre, ami lehet egy alkálifém (például lítium, nátrium, kálium stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja (például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.), alkáliföldfém (például kalcium, magnézium stb.), alkálifémhidrid (például nátrium-hidrid stb.), alkáliföldfémhidrid (például kalcium-hidrid stb.), alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid-, káliumterc-butoxid stb.), alkáliföldfém-alkoxid (például magnézium-metoxid, magnézium-etoxid stb.) vagy hasonló, vagy alkálifém-jodid (például nátrium-jodid, káliumjodid stb.) vagy hasonlók.
A reakciót ugyancsak elvégezhetjük fázistranszfer katalizátor (például tetra-n-butil-ammónium-bromid stb.) jelenlétében is.
A reakciót rendszerint valamelyik szokásos oldószerben hajtjuk végre, ami lehet tetrahidrofurán, dioxán, aromás szénhidrogén (például benzol, toluol, xilol stb.), Ν,Ν-dimetil-formamid, aceton, ezek elegye vagy bármilyen más olyan oldószer, ami a reakciót hátrányosan nem befolyásolja. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyület folyékony, az maga is oldószerként szolgálhat.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, elvégezhetjük rendszerint a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
C) eljárás (11. ábra)
A (lile) általános képletű vegyületet vagy sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a (Illb) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az N-védőcsoportot.
A (Illb) és a (lile) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsoroltunk.
A reakciót lényegében ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint a 8. eljárás szerinti reakciót, a reakciókörülmények (például oldószer, reakcióhő stb.) ugyanazok.
D) eljárás (12. ábra)
A (VII) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű vegyület oxidálásával állíthatjuk elő.
Alkalmas oxidálószer lehet a szelén-dioxid és hasonló vegyület.
A reakciót rendszerint a szokásos oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet víz, dioxán, ecetsavanhidrid vagy bármilyen más olyan szerves oldószer, ami kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót, illetve az említett oldószerek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, rendszerint elvégezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
E) eljárás (13. ábra)
A (II) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyület és egy bázis reagáltatásával.
Alkalmas bázis lehet egy alkálifém (például lítium, nátrium, kálium stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja (például nátrium-hidroxid, káliumkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát stb.), alkáliföldfém (például kalcium, magnézium stb.), alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid stb.), alkáliföldfém-hidrid (például kalcium-hidrid stb.), alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid stb.), alkáliföldfém-alkoxid (például magnéziummetoxid, magnézium-etoxid stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint a szokásosan alkalmazott oldószerek valamelyikében végezzük, ami lehet víz, egy alkohol (például metanol, etanol stb.), dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy bármilyen más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, illetve az említett oldószerek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, elvégezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
F) eljárás (14. ábra)
A (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületnek vagy sójának rövid szénláncú alkánszulfonil-haliddal vagy arilszulfonil-haliddal történő reagáltatásával.
A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek sói szervetlen savaddíciós sók lehetnek, melyekre példát az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
Alkalmas rövid szénláncú alkánszulfonil-halogenid lehet a mezil-klorid, etánszulfonil-bromid és hasonlók.
Alkalmas arilszulfonil-halogenid lehet a benzolszulfonil-klorid, tozil-klorid és hasonlók.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre, amint azt az 1. példában bemutatjuk.
A reakciót rendszerint valamely szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, ami lehet víz, egy alkohol (például metanol, etanol stb.), dietil-éter, tetrahidrofürán, dioxán, piridin vagy bármilyen más olyan szerves oldószer, ami a reakciót előnytelenül nem befolyásolja, illetve ezek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
G) eljárás (15. ábra)
A (lile) általános képletű vegyületet vagy sóját a következő módszer szerint állíthatjuk elő. 1) a (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját először egy azidvegyülettel reagáltatjuk, majd 2) a nyert terméket katalitikus redukciónak vetjük alá.
A (lile) és (XIII) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már példaként felsoroltunk.
Az első lépésnél az alkalmas azidvegyület lehet egy alkálifém-azid (például nátrium-azid, kálium-azid stb.),
HU 218 941 Β alkáliföldfém-azid (például kalcium-azid stb.), hidrogénazid és hasonlók. A reakciót rendszerint a szokásos oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid vagy bármely más szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. A reakció-hőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is. A második reakciólépésnél a reakciót lényegében ugyanolyan módon hajtjuk végre, mint a 8. példában leírt katalitikus redukciót, az alkalmazott katalizátor, a reakció módja és körülményei (például oldószer, reakció-hőmérséklet) azonos az ott leírtakkal. A redukciót elvégezhetjük palládiumkatalizátor (például palládiumkorom palládium szénen) és hangyasav vagy hangyasavsó (például ammónium-formiát stb.) jelenlétében is.
H) eljárás (16. ábra)
A (Ilid) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (lile) általános képletű vegyületet vagy sóját olyan reagenssel reagáltatjuk, mellyel Nvédőcsoportot tudunk felvinni, vagy egy rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)-alkil-halogeniddel.
A (lile) és (Ilid) általános képletű vegyület alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
Alkalmas N-védőcsoportot kialakító reagens lehet a védőcsoportnak megfelelő halogénszármazék, mint például acetil-klorid, terc-butoxi-karbonil-klorid, benzilklorid, benzil-bromid és hasonlók.
Alkalmas rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)alkil-halogenid lehet a metil-tio-metil-klorid, metiltio-etil-klorid és hasonlók.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, melyre az 1. példában találunk ismertetést.
A reakciót rendszerint valamelyik szokásosan alkalmazott oldószerben hajtjuk végre, mint amilyen a víz, egy alkohol (például metanol, etanol stb.), tetrahidrofúrán, dioxán, piridin vagy bármely más olyan szerves oldószer, amelyik a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja, illetve az említettek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
I) eljárás (17. ábra)
A (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületet vagy sóját ftálimiddel reagáltatjuk trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében.
A (XII) és (XIV) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként említettünk.
A reakciót rendszerint valamelyik szokásosan alkalmazott oldószerben hajtjuk végre, ami lehet például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy bármely más olyan szerves oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, és a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de alkalmazhatunk melegítést vagy forralást is.
J) eljárás (18. ábra)
A (lile) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrazinnal reagáltatjuk.
A (lile) és (XIV) általános képletű vegyületek alkalmas sói azok a szervetlen vagy szerves savaddíciós sók lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként említettünk.
A reakciót rendszerint valamely szokásos oldószerben hajtjuk végre, ami lehet például víz, egy alkohol (például metanol, etanol stb.) vagy bármely más olyan szerves oldószer, amelyik a reakciót előnytelenül nem befolyásolja, illetve az említettek elegye.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, a reakciót elvégezhetjük szobahőmérsékleten vagy melegítés, forralás mellett is.
A fenti eljárásokban kapott vegyületeket a szokásos eljárásokkal nyerhetjük ki és tisztíthatjuk, például poritás, átkristályosítás, oszlopkromatografálás, kicsapás stb. Amennyiben szükséges, a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő a sókat.
Az (I) általános képletű vegyület és a többi vegyület az aszimmetriacentrumjából adódóan egy vagy több sztereoizomerpárt alkothat, mindezek az izomerek és keverékük beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület és a gyógyászati szempontból alkalmazható sói a zsigerekre szelektív szimpatomimetikus működést fokozó hatással vannak és pollakiuriaellenes hatással rendelkeznek, ezért alkalmasak az emberek és állatok sima izomzatának összehúzódása okozta gyomor-bél rendszeri zavarok megelőzésére és/vagy kezelésére. Közelebbről az említett vegyületek alkalmasak a görcs vagy a fokozott aktivitás kezelésére és/vagy megelőzésére idegi béltünetek, gyomorhurut, gyomorfekély, nyombélfekély, bélhurut, epehólyagbántalom, epeútgyulladás, vizeletkiválasztási rendszerben fellépő kőképződés stb. kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint vizelési zavarok, például pollakiuria, vizelet-visszatartási zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére idegi alapon jelentkező pollakiuria, húgyhólyag-működési rendellenesség, éjszakai ágyba vizelés, instabil húgyhólyag, húgyhólyaggörcs, krónikus hólyaggyulladás, krónikus dülmirigygyulladás stb. esetében. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá az elhízás és a zöldhályog kezelésére és/vagy megelőzésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatóságát az alábbiakban ismertetett farmakológiai adatokkal szemléltethetjük.
1. vizsgálati eljárás: patkány izolált vastagbelére gyakorolt hatás
A vizsgálatokhoz 180-230 g tömegű, hím SD patkányokat használunk. A vizsgálatok előtt az állatokat órán át éheztetjük. Közvetlenül az állatok leölése után eltávolítjuk a vastagbél disztális részét, és egy olyan ml-es Tyrode-oldatba helyezzük, amit 37 °C-on 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel levegőztetünk. A bélből készített csíkot 0,5 g feszítésnek kitéve rögzítjük, és izometrikusan regisztráljuk a spontán összehúzódásukat. Miután a mobilitás beállt egy egyenletes állapotra, a szövetfürdőhöz hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet, és 30 percen át figyeljük az összehúzódáso8
HU 218 941 Β
kát. A vizsgálati anyag hatását a hozzáadás előtti és utáni összehúzódásokból számoljuk ki. A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg.
Vizsgálati vegyület (példaszám) IC50(M)
97 6,8x10-'«
98/3 8,4xl0-‘«
99/2 6,6xl01-10
2. vizsgálati eljárás: nem vemhes patkány izolált méhére gyakorolt hatás
A vizsgálatokhoz 150-180 tömegű nőstény SD patkányokat használunk. 48 és 24 órával a felhasználás előtt az állatoknak ösztradiolt (petefészekhormon-benzoát - Teikoku Hormon Mfg. Co., Ltd.) adunk, állatonként 40 pg adagban szubkután, hogy kiváltsuk az ivarzást. Az állatokat leöljük, és eltávolítjuk a méhszarvakat. Az egyes csíkokat 25 ml Locke-oldatba helyezzük 1 g-os feszítettségnek kitéve. A 37 °C hőmérsékletű szövetfürdőt 95 oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel levegőztetjük. Az összehúzódásokat izometrikus körülmények között regisztráljuk. Miután a spontán összehúzódások egy nem változó állapotba álltak be, hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet a szövetfürdőhöz. 20 percen át vizsgáljuk a mobilitást. A vizsgálati anyag hatását a hozzáadás előtti és utáni összehúzódások összehasonlításával számoljuk ki.
A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.
Vizsgálati vegyület IC50 (M) (példaszám)
97 2,0xl0-7
98/3 4,4x10-7
99/2 2,4x10-7
(I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, melyek egy említett hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmazható kísérőanyagot tartalmaznak. A kísérőanyag lehet szerves vagy szervetlen, szilárd, félfolyékony vagy folyékony. A gyógyszerkészítmények alkalmasak szájon át vagy parenterális úton való bevitelre, vagy alkalmazhatjuk azokat külsőleg is (helyileg). A gyógyszerkészítmény megjelenítési formája lehet tabletta, drazsé, granulátum, kúp, oldat, öblítőszer, belélegezhető anyag, szemcsepp, szuszpenzió, emulzió, kenőcs, gél stb. A készítmények további adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például tartósítóanyagot, nedvesítőanyagot, emulgeálószert, puffért vagy más, szokásosan alkalmazott adalékanyagot.
Noha az (I) általános képletű vegyület dózisa függ a beteg korától, állapotától, a fent említett betegségek hatékony kezelésére az egyszeri adag 0,1; 1; 10; 50; 100; 250; 500 és 1000 mg lehet. A napi adag tehát általában szervezetenként 0,1-1000 mg között lehet.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
Az 1-96. példák a kiindulási vegyületek előállítását mutatják be.
1. példa
3,6 g 3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-on, 2,5 ml benzil-amin 27 ml ecetsavban készült oldatához vízfürdő alkalmazása mellett adagonként hozzáadunk 0,49 g nátrium-ciano-bór-hidridet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 5 órán át. Újabb 2,5 ml benzil-amint és 0,1 g nátriumciano-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, és a kevertetést tovább folytatjuk 2 órán át. 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal a kémhatást pH=8 feletti értékre állítjuk be, és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, a gradienselúcióhoz n-hexán/etil-acetát elegyét használjuk, melyben az arány 3:1-ről 1:1-re változik. 4,8 g Nbenzil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-amint kapunk, olaj alakjában.
IR(film): 3320 cm-'.
NMR (CDClj), δ
1,3-2,2 (5H, m), 2,6-3,0 (5H, m), 3,78 (3H, s),
3,79 (1H, d, J=13 Hz), 3,89 (1H, d, J=13 Hz),
6,63 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,73 (1H, d, J=2 Hz),
6,99 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,4 (5H, m).
TS(m/z): 281.
2. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
1) N-Benzil-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-amin
IR(film): 3320 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,2-2,2 (5H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 3,77 (3H, s),
3,77 (1H, d, J=13 Hz), 3,87 (1H, d, J=13 Hz),
6,6-6,7 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,1-7,4 (5H, m). TS (m/z): 281.
2) N-Benzil-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin
Olvadáspont: 64-68 °C.
IR (nujol): 1520,1335 cm1.
NMR (CDC13), δ:
1,40-1,65 (1H, m), 1,75-2,15 (3H, m), 2,65-3,05 (5H, m), 3,80 (1H, d, J=13 Hz), 3,89 (1H, d,
J= 13,1 Hz), 7,2-7,35 (6H, m), 7,93-8,03 (2H, m). TS(m/z): 296.
3) N-Metil-tio-etil-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amin
IR (önmagában); 3300,1510,1340 cm-1.
NMR(CDC13), δ:
1,56-1,82 (1H, m), 2,00-2,19 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,60-3,20 (9H, m), 7,22 (1H, d, J=9,l Hz),
7,89-8,02 (2H, m).
3. példa
3,0 g N-benzil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amint 106 ml 47%-os bróm-hidrogén9
HU 218 941 Β savban kevertetünk 130 °C-on 1,5 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 28%-os ammóniumhidroxidot, és az egészet kiextraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot kétszer sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, a gradienselúcióhoz kloroform/metanol elegyét használva, melyben az arány 25:1-ről 15:l-re változik. 1,9 g 8-benzil-amino6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-ol-terméket kapunk olajos anyag formájában, ami állás közben megszilárdul.
Olvadáspont: 87-89 °C.
IR (nujol): 3470 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1.4- 2,2 (4H, m), 2,5-3,7 (7H, m), 3,80 (2H, s),
6.4- 6,6 (2H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,1-7,4 (5H, m).
TS(m/z): 267.
4. példa
Az alábbi vegyületeket a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
1) 6-Benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-ol
Olvadáspont: 124-125 °C.
IR(nujol): 3280 cm-1.
NMR(CDC13), δ:
1.4- 2,2 (4H, m), 2,2-3,6 (7H, m), 3,78 (1H, d,
J=13 Hz), 3,88 (1H, d, J= 13 Hz), 6,4-6,6 (2H, m),
6,9-7,0 (1H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
TS(m/z): 267.
2) 9-Benzil-amino-5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzo-ciklooktén-2-ol
IR (önmagában): 3280,2680,2580,1605 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,1-1,8 (6H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 3,87 (2H, s),
6,54 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,61 (1H, dd, J=2,7 Hz,
8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,l Hz, 7,15-7,5 (5H, m). TS(m/z): 281.
5. példa
1,7 g 8-benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-2-ol 56 ml toluolban készült jéghideg oldatához adagonként hozzáadunk 0,31 g nátrium-hidridet (60%-os diszperzió ásványi olajban). Miután az adagolás teljes, a reakciókeveréket 70 °C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd a lehűlés után 0,81 ml etil-(bróm-acetát) és 0,10 g tetra-n-butil-ammóniumbromid 14 ml toluolban készült elegyét adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet ammóniumklorid telített vizes oldatához öntjük, és etil-acetáttal egyszer extrahálunk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, a gradienselúcióhoz kloroform/etanol elegyet használva, melyben az arány 25:1-ről 5:l-re változik. 2,0 g Nbenzil-3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-amint kapunk olajos anyag alakjában.
IR (film): 3600, 3300,1750 cm1.
NMR (CDClj), δ:
1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-2,2 (5H, m),
2,6-3,0 (5H, m), 3,78 (1H, d, J=13 Hz), 3,88 (1H, d, J=13 Hz), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,58 (2H, s),
6.61 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,76 (1H, d, J-2 Hz),
6,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,4 (5H, m).
TS(m/z): 353.
6. példa
Az alábbi vegyületeket az 5. példában ismertetett módon állítjuk elő.
1) N-Benzil-2-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin
IR(film): 3300,1740 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-2,2 (5H, m),
2.5- 3,0 (5H, m), 3,77 (1H, d, J= 13 Hz), 3,87 (1H, d, J=13 Hz), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,58 (2H, s),
6.62 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,69 (1H, d, J=2 Hz),
7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,1-7,4 (5H, m).
TS(m/z): 353.
2) N-benzil-2-bisz(etoxi-karbonil)-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin
IR(film): 3220, 1740 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,29 (6H, t, J=7 Hz), 1,38(1H, széles, s),
1,4-1,6 (1H, m), 1,6-2,1 (3H, m), 2,5-2,9 (5H, m), 3,7-3,9 (2H, q, J=7 Hz), 5,15 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,75 (1H, d, J=2 Hz), 7,05 (1H, d, J=8 Hz), 7,1-7,4 (5H, m).
TS(m/z): 426(M+H)+.
3) N-Benzil-3-etoxi-karbonil-metoxi-5,6,7,8,9,10hexahidro-benzo-ciklooktén-6-amin
IR(film): 1750,1600 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,19-2,0 (6H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,l Hz),
2.6- 3,0 (5H, m), 3,85 (1H, d, J=13,4 Hz),
3,93 (1H, d, J=13,4 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,7 Hz),
4,57 (2H, m), 6,95-7,1 (1H, m), 7,2-7,55 (5H, m).
TS(m/z): 367.
4) Etil-2-[8-(benzil-amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il-oxi]-propionát
IR(film): 3320, 1720,1600 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,28 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,35-2,10 (4H, m),
1,60 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,6-2,95 (5H, m),
3,77 (1H, d, J=13 Hz), 3,87 (1H, d, J=13 Hz),
4,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,70 (1H, q, J=6,8 Hz),
6,56 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,2 Hz), 6,74 (1H, d,
J=2,7 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,2-7,4 (5H, m).
7. példa
1,8 g N-benzil-3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin, 3,2 g ammónium-formiát, 0,72 g 10 palládium/szén katalizátor
HU 218 941 Β (50%-os nedvesség) 50 ml etanolban készült keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1,5 órán át. Lehűlés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a kiszűrt katalizátort etanolban öblítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, a gradienselúcióhoz kloroform/etanol elegyét használva, melyben az arány 10:1ről 5:l-re változik. 1,2 g 3-etoxi-karbonil-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amint kapunk olaj alakjában.
IR(film): 3360,1750 cmNMR (CDClj), Ö:
1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,5 (6H, m), 2,5, 3,2 (5H, m), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,58 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,75 (1H, d, J=2 Hz), 6,98 (1H, d, J=8 Hz).
TS(m/z): 263.
8. példa
Az alábbi vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 7. példában ismertetett eljárás szerint elkészített vegyületet hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
2-Etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 151-156 °C.
IR(nujol): 3100-2000,1740 cm1.
NMR (DMSO-dft), δ:
1,0-1,5 (1H, m), 1,21 (3H, t, J=7 Hz),
1.6- 2,3 (3H, m), 2,5-3,2 (5H, m), 4,16 (2H, q,
J=7 Hz), 4,72 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
6,74 (1H, d, J=2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz),
8,0-8,5 (3H, széles s).
TS (m/z): 263 (M+-HC1).
9. példa
Az 1. példában leírtak szerint előállított alapvegyületet hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
N-Benzil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociklooktén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 178-180 °C.
IR (nujol): 2640,2575,1600,1580 cm-1.
NMR (DMSO-dj, δ:
0,8-1,1 (1H, m), 1,3-1,55 (1H, m), 1,8-1,9 (4H, m), 2,55-2,8 (2H, m), 2,95-3,3 (3H, m), 3,72 (3H, s), 4,27 (2H, m), 6,7-6,85 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,35-7,65 (5H, m), 9,2-9,5 (1H, m),
9.6- 9,9 (1H, m).
10. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az 5. példában leírtak szerint előállított vegyületeket hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
1) N-Benzil-3-pentil-oxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-amino-hidroklorid
Olvadáspont: 188-193 °C.
IR (nujol): 1605,1580 cm-1.
NMR (DMSO-d5), δ:
0,9 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,1-1,5 (5H, m),
1.6- 2,1 (4H, m), 2,25-2,45 (1H, m), 2,6-3,3 (5H, m), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,1-4,3 (2H, m),
6,68 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,2 Hz), 6,84 (1H, d,
J=2,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,35-7,5 (3H,
m), 7,6-7,7 (2H, m), 8,3-8,6 (2H, m).
2) N-Benzil-3-(2-oxo-pentil-oxi)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 166-169 °C.
IR (nujol): 2425, 2375,1715,1610 cm1.
NMR (DMSO-dJ, δ:
0,87 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,05-1,4 (1H, m), 1,54 (2H, szextett, J=7,4 Hz), 1,8-2,1 (2H, m), 2,3-2,45 (1H, m), 2,45-2,6 (2H, m), 2,6-3,3 (5H, m),
4,26 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J=2,6 Hz,
8,3 Hz), 6,84 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,35-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 9,35-9,75 (2H, m).
3) N-Benzil-3-[(RS)-2-oxo-pentán-3-il-oxi]-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 162-166 °C.
IR (nujol): 2420, 2350,1715,1605 cm1.
NMR (DMSO-dg), δ:
0,8-1,1 (3H, m), 1,05-1,4 (1H, m), 1,7-2,1 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-3,3 (5H, m), 4,25 (2H, s), 4,65 (1H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,8-6,9 (1H, m), 7,0-7,05 (1H, m), 7,4-7,65 (5H, m), 8,8-9,2 (2H, m).
TS(m/z): 351 (M-HC1)+.
4) N-Benzil-2-etoxi-karbonil-metoxi-6,7-dihidro-5Hbenzo-cikloheptén-7-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 121,5-131 °C.
IR (nujol): 2750-2300,1755,1600-1570, 1200cm-1. NMR (DMSO-dJ, δ:
1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 2,16 (1H, m), 2,39 (1H, m),
2.7- 2,95 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,1-4,25 (4H, m), 4,76 (2H, s), 6,11 (1H, dd, J=ll,8 Hz, 3,4 Hz), 6,67 (1H, d, J=ll,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J=8,3 Hz,
2.6 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,4-7,45 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m),
9.7 (2H, széles).
TS (m/z): 351 (M+), 244 (bázis), 91.
5) (S)-N-Benzil-3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 129-130 °C.
[a]|J = +28,9° (c=,34, EtOH).
IR (nujol): 3500, 3420,1730 cm-1.
NMR (DMSO-dJ, δ:
1.1- 1,4 (1H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz),
1.7- 2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,8-3,3 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz),
4.2- 4,4 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,86 (1H, d, J=2 Hz), 7,04 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,7 (2H, m),
9.2- 9,6 (2H, széles m).
TS(m/z): 353.
6) (R)-N-Benzil-3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 129-131 °C.
[a]2D2=-28,4° (c=0,38, EtOH).
IR(nujol): 3550-3100,1730 cm-1.
HU 218 941 Β
NMR (DMSO-d6), δ:
1.1- 1,4 (1H, m), 1,21 (3H, t, J=7 Hz),
1,8-2,2 (2H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,8-3,3 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz),
4.2- 4,4 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,67 (1H, dd,
J=2 Hz, 8 Hz), 6,86 (1H, d, J=2 Hz), 7, 03 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,4-7,5 (3H, m), 7,6-7,8 (2H, m),
9.2- 9,8 (2H, széles m).
TS (m/z): 353.
11. példa
970 mg 8-benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-ol és 1,28 g l,l,l-triklór-2-metil-2propanol-hidrát 30 ml acetonban készült oldatához adagonként hozzáadunk 1,71 g porrá tört kálium-hidroxidot, és a reakcióelegyet 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson történő elpárlása után a maradékot 30 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük, és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis kémhatását 3 n sósavval pH=6,0 értékre állítjuk be. A csapadékot kiszűijük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, megszárítva 0,51 g 2-(8-benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-2-il-oxi)-2-metil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 198-189 °C.
IR(nujol): 3450,1600 cm ·.
NMR(NaOD), δ:
1.2- 1,45 (1H, m), 1,48 (6H, s), 1,5-2,0 (3H, m),
2,45-2,95 (5H, m), 3,65-3,9 (2H, m),
6,6-6,8 (2H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
TS(m/z): 354(M+1)+.
12. példa
0,2 ml tionil-kloridot adunk cseppenként kevertetés mellett -10 °C hőmérsékletű 5 ml etanolhoz. 10 perces kevertetés után 0,49 g 2-(8-benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il-oxi)-2-metil-propionsavat adunk adagonként az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán keresztül. Miután lehűlt, a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük, és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, elúcióhoz kloroform/metanol, 100:1 arányú elegyét használva. 0,43 g etil-[2-(8-benzil-amino-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il-oxi)-2-metil-propionát]-ot kapunk.
IR (önmagában): 1725,1600 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,35-1,55 (1H, m),
1,57 (6H, s), 1,65-2,1 (3H, m), 2,6-2,9 (5H, m),
3,76 (1H, d, J=13 Hz), 3,87 (1H, d, J=13 Hz),
4,22 (2H, q, J=7,l Hz), 6,55 (1H, dd, J=2,6 Hz,
8,2 Hz), 6,71 (1H, d, J, m=2,6 Hz), 6,92 (1H, d,
J=8,2 Hz), 7,2-7,35 (5H, m).
TS(m/z): 381.
13. példa
4,2 g metil-trifenil-foszfónium-bromid 10 ml tetrahidrofuránban készült jeges fürdőben lehűtött szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 1,34 g terc-butoxidot. Miután az adagolás teljes, a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át. 7,8 ml tetrahidrofuránban 1,78 g 7metoxi-l-tetralont adunk a reakciókeverékhez, és a kevertetést további 30 percen át folytatjuk. A reakciókeveréket jeges vízhez öntjük, majd n-hexánt adunk hozzá. A csapadékot kiszűijük, és n-hexánnal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexánban eldörzsöljük, és a keveréket szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 1,69 g l-metilén-7-metoxi1.2.3.4- tetrahidronaftalint kapunk olaj alakjában. IR(film): 3080, 1620, 1600 cm-·.
NMR (DMSO-dö), δ:
1.6- 1,9 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,71 (2H, tszerű, J=körülbelül 6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,96 (1H, d, J=1 Hz), 5,53 (1H, d, J=1 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,16 (1H, d, J=2 Hz).
TS(m/z): 174.
14. példa
2,4 g kálium-nitrát 24 ml metanolban készült oldatához 7 ml metanolban egy adagban hozzáadunk 1,0 g 1metilén-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint. A reakcióelegyet egy percen át kevertetjük, majd 24 ml kloroformmal meghígítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként N-hexán/etil-acetát 8:1 arányú elegyét használva. 0,78 g 3-metoxi1.2.3.4- tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ont kapunk.
Olvadáspont: 50-52 °C.
IR(film): 1700 cm ·.
NMR (CDC13), δ:
1,8-2,1 (2H, m), 2,56 (2H, t-szerű, J=körülbelül
Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,78 (3H, s),
6.7- 6,8 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m).
TS(m/z): 190.
15. példa
35,5 g (S)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-amin-hidrokloridot 155 ml hideg 2 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítünk, és az elegyet 310 ml etil-acetáttal egyszer extraháljuk. Az extraktumot 155 ml sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva, 30,1 g (S)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-amint nyerünk. 30,1 g (S)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin, 5,96 g 10%-os palládium/szén (50% nedvesség), 0,89 ml ecetsav, 31,6 ml benzaldehid 300 ml etanolban
HU 218 941 Β készült keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. Ezután hidrogént vezetünk a reakciókeverékhez, és a kevertetést tovább folytatjuk 1,5 órán át. A katalizátort kiszűrjük, és etanollal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva a bepárlási maradékot 423 ml etil-acetátban oldjuk. Jeges fürdőben mechanikusan kevertetve az oldatot 77 ml 4 n hidrogénklorid etil-acetátos oldatát adjuk az oldathoz. A kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk 1,5 órán át, majd a keveréket leszűrjük, és a kiszűrt anyagot 50 ml etilacetáttal mossuk. A nyert terméket csökkentett nyomáson megszárítva 47,3 g (S)-N-benzil-3-metoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 223-224 °C.
[a]jJ =+39,2° (c=0,49, EtOH).
IR (nujol): 3050-2100, 1600,1570 cm ·.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,1-1,4 (1H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,26 (2H, széles s), 6,69 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,84 (1H, d, J=2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (3H, m),
7,6-7,8 (2H, m), 9,3-9,8 (2H, széles m).
TS(m/z): 281.
16. példa
Nz. alábbi vegyületet a 15. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
(R)-N-Benzil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 223-224 °C.
[α]$=-42, 7° (c=0,36, EtOH).
IR (nujol): 3100-2100,1610,1580 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
1,0-1,4 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,2-4,4 (2H, m), 6,69 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,84 (1H, d, J=2 Hz), 7,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,5 (3H, m),
7,6-7,8 (2H, m), 9,4-9,8 (2H, széles m).
TS(m/z): 281.
17. példa
1) 46,8 g (S)-N-benzil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzocikloheptén-6-amin-hidroklorid 147 ml diklórmetánban készült, -10 °C hőmérsékletű szuszpenziójához 50 perc alatt cseppenként hozzáadunk 294 ml 1M bór-tribromid diklór-metános oldatot. Ez alatt az idő alatt hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C hőmérsékletre emelkedjen. Miután az adagolás teljes, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és tovább kevertetjük összesen 3 órán át. Az oldószert csaknem teljes egészében eltávolítjuk csökkentett nyomáson, és a bepárlási maradékhoz hozzáadunk jeges fürdőben 600 ml vizet és 450 ml etil-acetátot. A keverék kémhatását 74 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonát, majd 60 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH=8,0 értékre állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, és vizes fázist 200 ml etil-acetáttal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 300 ml sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
2) A bepárlási maradékot 377 ml etil-acetátban oldjuk, és jeges fürdőben 73 ml 4 n hidrogén-klorid etilacetátos oldatával reagáltatjuk. Szobahőmérsékleten történő 1 órás kevertetés után a reakciókeveréket megszűrjük, és a kiszűrt anyagot 45 ml etil-acetáttal mossuk. A terméket csökkentett nyomáson megszárítva,
43,3 g (S)-8-benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-ol-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 232-233 °C.
[a]2D°=+36,6° (c=0,42, EtOH).
IR (nujol): 3220, 2380 cm-'.
NMR (DMSO-de), δ:
1,0-1,4 (1H, m), 1,7-2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,8-3,2 (3H, m), 4,24 (2H, széles s), 6,52 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,67 (1H, d, J=2 Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,7 (2H, m),
9,2-9,5 (2H, széles m), 9,24 (1H, s).
TS(m/z): 267.
18. példa
Az alábbi vegyületet a 17. példa 1) pontjában leírtak szerint állítjuk elő.
(R)-8-Benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-2-ol
TS(m/z): 267.
19. példa
276 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban lévő 13,8 g (R)-3metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6amin-hidrokloridhoz (54% ee, a királis HPLC-analízis szerint), 20,9 g N-benzil-oxi-karbonil-D-leucinhoz,
10,6 g N-hidroxi-benzotriazolhoz hozzáadunk 12,2 g 1(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet. Szobahőmérsékleten kevertetünk 3 órán át, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, és vízzel, 3 n sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és végül sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban átkristályosítva nyersterméket kapunk, amit tovább tisztítunk etanolban történő átkristályosítással. 15,0 g keverékét kapjuk a (6R)- és a (6S)-N-(Nbenzil-oxi-karboml-D-leucil)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-amin diasztereoizomereknek. Olvadáspont: 158-159 °C.
IR(nujol): 3300,1680,1640 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
0,87 (12H, d, J=6 Hz), 1,3-1,8 (12H, m),
1,8-2,0 (4H, m), 2,6-3,1 (8H, m), 3,74 (3H, s),
3,75 (3H, s), 3,9-4,3 (4H, m), 4,9-5,2 (4H, m),
5,5-5,7 (1H, m), 5,7-5,9 (1H, m), 6,6-6,75 (4H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,2-7,5 (10H, m).
TS(m/z): 438.
20. példa
Az alábbi vegyületet a 19. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
HU 218 941 Β (6R)- és (6S)-N-(N-benzil-oxi-karbonil-L-leucil)-3metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin
Olvadáspont: 168-173 °C.
IR (nujol): 3280,1685,1635 cm-1.
NMR(CDC13), δ:
0,87 (12H, d, J=6 Hz), 1,3-1,8 (12H, m),
1,8-2,0 (4H, m), 2,6-3,1 (8H, m), 3,74 (3H, m),
3,75 (3H, m), 3,9-4,3 (4H, m), 4,9-5,25 (5H, m),
5,6-5,9 (1H, m), 6,55-6,75 (4H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,2-7,4 (10 H,m).
21. példa
450 ml etanolban 20 g (6R)- és (6S)-N-(N-benziloxi-karbonil-D-leucil)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-amin keveréket (6R:6S=77:23),
11.5 g ammónium-formiátot és 4,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort (50%-os nedvesség) 0,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a katalizátort kiszűijük és etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva
13.5 g (6R)- és (6S)-N-D-leucil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin diasztereoizomer keveréket kapunk. A diasztereomerek optikai rezolválását diizopropil-éterben történő átkristályosítással végezzük el, melynek eredményeként 7,0 g (6R)-izomert (92,8% de, a HPLC-analízis szerint) nyerünk. Az anyalügból az oldószer elpárlását követő diizopropiléterből történő átkristályosítás után további 1,8 g (91,6% de) terméket kapunk. A második anyaglúg szilikagélen (230-400 mesh) történő oszlopkromatografálása és a tennék diizopropil-éterben végrehajtott átkristályosítása után további 0,61 g (92,3% de) terméket kapunk. Az előbb említett kromatografálás gradienselúciójához kloroform/izopropanol elegyet használunk, melyben az arány 50:1-ről 25:1-re változik, és az elúciót izopropanollal fejezzük be. A fenti nyers (6R)-izomereket egyesítjük (9,4 g), és diizopropil-éterben történő átkristályosítással tovább tisztítva 7,9 g (6R)-N-Dleucil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amint (95,2% de) kapunk.
Olvadáspont: 117-118 °C.
[a]2D7=+5,6° (c=0,60, EtOH).
IR (nujol): 3380, 3320,1610 cm-'.
NMR(CDC13), δ:
0,8-1,0 (6H, m), 1,2-1,4 (1H, m), 1,47 (2H, széles s), 1,5-1,8 (4H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,8-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m).
TS(m/z): 304.
22. példa
Az alábbi vegyületet a 21. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(6S)-N-L-Leucil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-amin
Olvadáspont: 117-118 °C.
[a]2D7=-5,4° (c=0,66, EtOH).
IR (nujol): 3380, 3320,1610 cm-L
NMR (CDC13), δ:
0,8-1,0 (6H, m), 1,2-1,4 (1H, m), 1,33 (2H, széles s), 1,5-1,8 (4H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,8-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m).
TS(m/z): 304.
23. példa
8,0 g (R)-N-D-leucil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-amin és 262 ml 47%-os brómhidrogénsav elegyét 150 °C hőmérsékleten kevertetjük
15,5 órán át. Miután az elegy szoba-hőmérsékletűre hűlt, egy éjszakára jégszekrénybe helyezzük. A keletkezett csapadékot összegyűjtjük, diizopropil-éterrel mossuk, és megszárítva 2,9 g kívánt hidrobromidterméket kapunk. Ezt a sót 28%-os ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatában hígítjuk, és a szuszpenziót nbutanollal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva (R)-8-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-olt kapunk. Az NMR- és IR-analízisek szerint ez az anyag ammónium-bromiddal szennyezett, ennek ellenére közvetlenül felhasználható a következő reakciólépéshez. További 3,46 g-ot - mely szintén szennyezett ammónium-bromiddal - kapunk az anyalúgból, amelyet a fent leírtakhoz hasonlóan dolgozunk fel. A fizikai adatok hidrobromidtermékre utalnak. Olvadáspont: 298-299 °C.
[a]2D7=-24,6° (c=0,55, EtOH).
IR(nujol): 3400,1610,1580 cm-*.
NMRÍDMSO-de), δ:
1.1- 2,2 (4H, m), 2,5-3,2 (5H, m), 6,4-6,6 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,85 (3H, széles s),
9,20 (1H, s).
TS(m/z): 177.
24. példa
Az alábbi vegyületet a 23. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
(S)-8-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-ol-hidrobromid
Olvadáspont: 297-299 °C.
[a]2D‘ =+24,6° (c=0,65 EtOH).
IR(nujol): 3400, 1610,1580 cm-·.
NMR (DMSO-dg), δ:
1.2- 2,2 (4H, m), 2,5-3,2 (5H, m), 6,4-6,6 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,85 (3H, széles s),
9,20 (1H, s).
TS(m/z): 177.
25. példa
5,8 g (R)-8-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-ol (ammónium-bromiddal szennyezett), 5,3 ml
HU 218 941 Β benzaldehid, 0,15 ml ecetsav és 1,1 g 10%-os palládium/szén (50% nedvesség) 260 ml etanolban készült keverékét hidrogéngáz alatt kevertetjük 1 órán át, majd további 5,3 ml benzaldehidet adunk hozzá. Félórás reagáltatás után hidrogéngázt vezetünk a reakciókeverékhez, és a kevertetést tovább folytatjuk 3 órán át. A reakciókeverékhez 0,15 ml ecetsavat adunk, és 1 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt további 1 órán át kevertetünk. A katalizátort kiszűijük, és etanollal mosunk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, a gradienselúcióhoz kloroformot, majd kloroform/metanol elegyet használva, melyben az arány 100:1-ről 50:l-re, majd 10:l-re változik. 6,6 g (R)-8benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-olt kapunk. A fizikai adatok szerint hidrokloridterméket nyerünk, amelyet diizopropil-éter/etanol 3:1 arányú elegyéből kristályosítunk át.
Olvadáspont: 234-235 °C.
[apD’=34,5° (c=0,51, EtOH).
IR(nujol): 3250,2400 cm-*.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,0-1,4 (1H, m), 1,7-2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,8-3,2 (3H, m), 4,24 (2H, széles s), 6,52 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,67 (1H, d, J=2 Hz), 6,89 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 9,2-9,5 (2H, széles m), 9,24 (1H, s).
TS(m/z): 267.
26. példa
Az alábbi vegyületet a 25. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
(S)-8-Benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-2-ol-hidroklorid
Olvadáspont: 233-235 °C.
27. példa ml hangyasav és 16 ml ecetsavanhidrid elegyében szobahőmérsékleten kevertetünk 15 órán át 2,8 g Nbenzil-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amint. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva
2,71 g N-benzil-N-formil-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-amint kapunk.
Olvadáspont: 126-128 °C.
IR (nujol): 1650,1510 cm-1.
NMR (CDClj), δ:
1,20-1,50 (1H, m), 1,85-2,40 (3H, m),
2,60-2,95 (3H, m), 3,15-3,70 (2H, m), 4,36 (0,5H, d, J= 15 Hz), 4,49 (0, 5H, d, J= 15 Hz), 4,52 (0,5H, d, J=15 Hz), 4,76 (0,5H, d, J=15 Hz), 7,10-7,47 (6H, m), 7,65-7,78 (1H, m),
7,90-8,15 (1H, m), 8,31 (0,5H, s), 8,42 (0,5H, s).
TS(m/z): 324.
28. példa
6,0 g N-benzil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-amin-hidrokloridot semlegesítünk 7%-os ammónium-hidroxiddal és a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk kétszer. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 5,29 g olajat nyerünk. Ezt az olajat 10 ml 1-propanolban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 3,1 g D-(-)-borostyánkősav 50 ml 1-propanolban készült forró oldatához. Miután az oldat lehűlt, a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályos anyagot kétszer átkristályosítjuk 1-propanolból, melyhez D(-)-borostyánkősavat adtunk (először 0,7 g-ot, majd másodszor 68 mg-ot. így 1,7 g (S)-N-benzil-3-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-(D)tartarátot kapunk. Az enantiomerfelesleget két királis oszlopon határozzuk meg (CHIRALCEL, OD). A HPLC-analízis körülményei: eluens: hexán/2-propanol 9:1 arányú elegye, átfolyási sebesség 0,6 ml/perc, oszlophőmérséklet 25 °C, detektálás 220 nm hullámhosszon. A retenciós idő 24,6 perc.
Olvadáspont: 151-153 °C.
[a]2D4= + 18,6° (c=0,79, DMSO).
IR (nujol): 3520, 3300,1730,1620 cm-».
NMR (DMSO-dö), δ:
1.4- 1,4 (1H, m), 1,65-2,05 (2H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,55-3,15 (5H, m), 3,71 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,07 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,17 (1H, d, J=13,5 Hz), 6,66 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,2 Hz), 6,80 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,3-7,6 (5H, m).
29. példa
1,2 liter etanolban 68,7 g N-benzil-3-metoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikoheptén-6-amint, 68,15 g ammónium-formiátot és 6,8 g 10%-os palládium/szén katalizátort (50% nedvesség) forralunk 1 órán át visszafolyató hűtő alatt. A lehűlés után a katalizátort kiszűijük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékhoz vizet és 28%-os ammónium-hidroxidot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 35,8 g
3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén6-amint kapunk olaj alakjában.
NMR (CDClj), δ:
1,38-2,10 (4H, m), 1,45 (2H, széles s), 2,6-3,06 (5H, m), 3,77 (3H, s), 6,64 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,1 Hz),
6,71 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,l Hz). TS(m/z): 191.
30. példa
Az alábbi vegyületet a 29. példa szerint előállított vegyületnek hidrogén-kloriddal való reagáltatásával állítjuk elő.
3-Etoxi-karbonil-metoxi-5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid IR (CDClj): 1760,1600 cm '.
NMR (DMSO-dg), δ:
0,9-1,9 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,l Hz),
2.5- 3,6 (5H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,73 (2H,
HU 218 941 Β
s), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 8,20 (3H, széles s).
TS(m/z): 277(M-HC1)+.
31. példa
Az alábbi vegyületet a 29. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
2-Etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-7-amin
IR (film): 3610, 3360, 3300, 3180, 1755, 1610, 1580,
1205,1180 cm-i.
NMR (CDC13), δ:
1,15-1,3 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,l Hz),
1,41 (2H, széles s), 2,0-2,15 (2H, m),
2,65-2,75 (4H, m), 2,9-3,05 (1H, m), 4,27 (2H, kvartett, J=7,l Hz), 4,59 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,6 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz).
TS (m/z): 263 (M+), 248,246,161 (bázis).
32. példa
25,65 g D-mandulasav 300 ml etil-acetátban készült forró oldatához hozzáadunk 35,8 g 3-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin 150 ml etil-acetátban készült oldatát. A lehűlés után a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályos anyagot etil-acetát és etanol 2:1 arányú elegyében átkristályosítva 23,4 g (R)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-(D)-mandulasavas sót kapunk. Az enantiomerfelesleget (54%) királis oszlopon határozzuk meg (ULTRON ES-OVM). A HPLC-analízis körülményei: eluens: 0,02M foszforsavas puffer (pH=6,5)/ /acetonitril 9:1 arányú keveréke, áramlási sebesség
I, 0 ml/perc, oszlophőmérséklet: 25 °C, a detektálás 220 nm hullámhosszon történik. A retenciós idő
II, 8 perc. A két szűrletet egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot a szokásos módon (L)-mandulasavas sóvá alakítjuk át. A kristályokat etil-acetát/etanol 2:1 arányú elegyében átkristályosítva 17,98 g (S)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-amin-(L)-mandulasavas sót nyerünk. Az enantiomerfelesleget (70%) ugyanolyan oszlopon és körülmények között határozzuk meg. Retenciós idő: 7,9perc.
33. példa
8,18 g benzil-amin 100 ml benzolban készült oldatát cseppenként 20 perc alatt hozzáadjuk 15,51 g 8,9dihidro-3-nitro-5H-benzo-cikloheptén-5-on 155 ml etanolban készült szoba-hőmérsékletű oldatához. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük
3,5 órán át, majd ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át, majd leszívjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 25,41 g 7-benzil-amino-3ni tro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-ont kapunk sötétbarna, olajos anyag alakjában.
IR(film): 3330, 1680, 1515, 1350cm-'.
NMR (CDC13), δ:
1,75-1,95 (2H, m), 2,1-2,3 (1H, m),
2,9-3,15 (3H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,81 (1H, d,
J=13,2 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,2 Hz),
7,25-7,45 (6H, m), 8,23 (1H, dd, J=8,2 Hz,
2,4 Hz), 8,60 (1H, d, J=2,4 Hz).
34. példa
18.29 g nátrium-bór-hidrid 92 ml vizes oldatát szobahőmérsékleten és 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 25,01 g 7-benzil-amino-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-5-on kevertetett oldatához. A reakcióelegyet 4 órán át kevertetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 4 n hidrogén-klorid etilacetátos oldattal reagáltatjuk, majd csökkentett nyomáson az elegyet bepároljuk. A maradékot metanolban szuszpendáljuk és szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, ammónia vizes oldatával hígítjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyet használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot dietiléterrel mosva 7,33 g 7-benzil-amino-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-olt kapunk sötétsárga por alakjában (diasztereomerek keveréke).
Olvadáspont: 109-120 °C.
IR (nujol): 3310,3150,1515,1350 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
1,75-2,05 (8H, m), 2,3 (2H, m), 2,6-2,85 (2H, m),
3,15-3,65 (4H, m), 3,85 (2H, d, J = 12,8 Hz),
4,02 (2H, d, J=12,8 Hz), 4,98 (1H, d, J=8,2 Hz),
5,32 (1H, m), 7,2-7,4 (14H, m), 8,01 (2H, dd,
J = 8,2 Hz, 2,2 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,2 Hz),
8.29 (1H, d, J=2,2 Hz).
TS (m/z) : 312 (M+), 221,91 (bázis).
35. példa
6,51 g 7-benzil-amino-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-5-ol és 13,0 g kálium-hidrogénszulfát keverékét 210 °C hőmérsékleten melegítjük 20 percen át, majd 150 ml diklór-metán, 100 ml víz és 28%-os ammóniaoldat keverékében szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, a diklór-metános fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyet használva. Az első eluátumban 3,11 g N-benzil-6,7-dihidro2-nitro-5H-benzo-cikloheptén-7-amint kapunk sötétbarna, szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 62,5-69 °C.
IR(nujol): 3310, 1660,1580,1520,1340 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
2,0 (1H, széles), 2,0-2,15 (2H, m), 2,8-2,95 (2H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,89 (2H, s), 6,11 (1H, dd, J=12,2 Hz, 4,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J=12,2 Hz,
1,6 Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,97 (1H, dd, J=8,2 Hz,
2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J=2,4 Hz).
TS (m/z): 294 (M+), 203,91 (bázis).
HU 218 941 Β
A második eluátum 95 mg 6,7-dihidro-2-nitro-5Hbenzo-cikloheptén-7-amint szolgáltat olajos anyag alakjában.
IR (film): 3350, 3280, 3170, 1610, 1580, 1510,
1340 cm-·.
NMR (CDClj), 8:
1,58 (2H, széles s), 1,85-2,1 (2H, m),
2,85-2,95 (2H, m), 3,71 (1H, m), 6,01 (1H, dd,
J=12,2 Hz, 4,0 Hz), 6,42 (1H, dd, J=12,2 Hz,
1,6 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,97 (1H, dd,
J=8,2 Hz, 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J=2,4 Hz). TS(m/z): 204 (M+, bázis).
36. példa
3,03 g N-benzil-6,7-dihidro-2-nitro-5H-benzo-cikloheptén-7-amin 19 ml etanol és 19 ml dioxán elegyében készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 3,03 g vaspor és 0,36 g ammónium-klorid 15 ml etanol, 15 ml dioxán és 15 ml víz visszafolyató hűtő alatt forralt elegy éhez. A reakcióelegyet a visszafolyató hűtő alatt forralva további 20 percen át kevertetjük, majd a forró elegyet leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldata között megoszlatjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használva. 2,52 g N-7-benzil-6,7-dihidro-5H-benzo-cikloheptén-2,7-diamint kapunk barna olaj alakjában. IR (film): 3440, 3350, 3220,1620 cmA NMR (CDC13), δ:
1,57 (1H, széles), 1,95-2,1 (2H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,85 (2H, s), 5,92 (1H, dd, J=12,0 Hz, 4,0 Hz), 6,32 (1H, dd, J=12,0 Hz,
1,8 Hz), 6,4-6,55 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,2-7,4 (5H, m).
TS (m/z): 264 (M+), 157 (bázis), 91.
37. példa
609 mg nátrium-nitrit 6 ml vizes oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,22 g N-7-benzil-6,7-dihidro-5Hbenzo-cikloheptén-2,7-diamin 22 ml 6 n kénsavoldatban készült kevertetett szuszpenziójához, miközben jeges hűtést alkalmazunk. Az adagolás 15 percet vesz igénybe, és a nyert oldatot ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. Az oldatot 15 perc alatt 75 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3 ml kénsav és 15 ml víz kevertetett elegyéhez. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, jeges-vizes fürdőben lehűtjük, 15 ml 28%-os ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk hatszor. Az egyesített extraktumokat csökkentett nyomáson bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyét használva.
1,72 g 7-benzil-amino-6,7-dihidro-5H-benzo-cikloheptén-2-olt kapunk halványbama olajos anyag alakjában. IR(film): 3270,2650,2550,1600,1570 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
1,95-2,15 (2H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,30 (1H, széles), 3,45-3,55 (1H, m), 3,83 (1H, d, J= 13,2 Hz),
3,90 (1H, d, J=13,2 Hz), 5,92 (1H, dd, J=12,2 Hz,
4,0 Hz), 6,31 (1H, dd, J=12,2 Hz, 1,8 Hz),
6,5-6,65 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,2-7,35 (6H, m).
TS (m/z): 265 (M+), 158 (bázis), 91.
38. példa
2,0 g 6-klór-2-piridil-aldehid 20 ml dietil-éterben készült oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk 0 °Con 5,65 ml 3M metil-magnézium-bromid dietil-éteres oldatot. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük, majd 10 ml ammónium-klorid telített oldatát adjuk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztillálva tisztítjuk, így
2,13 g l-(6-klór-2-piridil)-etanolt kapunk.
Forráspont: 140-145 °C/5 Hgmm.
IR(neat): 3375, 1585, 1560,1435,1410 cm-'.
NMR (CDC13-D2O), δ:
1,52 (3H, d, J=6,6 Hz), 4,87 (1H, q, J=6,6 Hz),
7,20-7,34 (2H, m), 7,66 (1H, t, J=7,8 Hz).
TS (m/z): 156 (M+), 142,114, 78.
39. példa ml kloroformban visszafolyató hűtő alatt forralunk 8 órán át 2,13 g l-(6-klór-2-piridil)-etanolt és 8,4 g magnézium-dioxidot. Miután a reakciókeverék lehűlt, celitrétegen szűrjük át, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztillálva tisztítjuk, 1,84 g 2-acetil-6-klórpiridint kapunk.
Forráspont: 105-110 °C/5 Hgmm.
IR(neat): 1700, 1570,1560 cm-'.
NMR (CDClj), δ:
2,71 (3H, s), 7,52 (1H, dd, J=l,0 Hz, 7,9 Hz),
7,81 (1H, pszeudo t, J=7,8 Hz), 7,97 (1H, dd,
J=l,0 Hz, 7,6 Hz).
TS(m/z): 156 (M+).
40. példa
7,48 g 2-acetil-6-klór-piridin 112 ml 1,4-dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 12,6 ml 4 n hidrogén-klorid dioxános oldatához. Az oldathoz 30 °C-on cseppenként hozzáadunk 13,51 ml szulfuril-kloridot. Félórás kevertetés után 150 ml jeges vizet adunk az oldathoz, és a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/toluol 1:1 arányú elegyét használva. 7,05 g klór-metil-(6-klór-2-piridil-keton)-t kapunk por alakjában.
Olvadáspont: 61-62 °C.
IR (nujol): 1720 cm1.
NMR (CDC13), δ:
5,07 (2H, s), 7,57 (1H, dd, J=l,0 Hz, 7,9 Hz),
7,86 (1H, pszeudo t, J=7,7 Hz), 8,03 (1H, dd,
J=l,0 Hz, 7,6 Hz).
HU 218 941 Β
41. példa
8,126 g klór-metil-(6-klór-2-piridil-keton) 32 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és 5,7 ml 1,OM borán tetrahidrofurános oldatát 1,5 óra alatt -5 °C hőmérsékleten és nitrogéngáz alatt egyidejűleg hozzáadjuk 8,9 ml 0,335M (R)-tetrahidro-3,3-difenil-lH,3Hpirrolo[l,2-c][l,3,2]-oxazaborol tetrahidrofurános oldat és 4,3 ml 1,0 M borán tetrahidrofurános oldat elegyéhez. A reakcióelegyet 3,5 órán át kevertetjük, majd 0 °C-on cseppenként 10,4 ml metanolt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és 1 n sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 7,98 g (-)-2klór-l-(6-klór-2-piridil)-etanolt nyerünk olajos anyag alakjában.
[a]$=-16,3° (c=0,81, diklór-metán).
42. példa
Az alábbi vegyületet a 41. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
(-)-2-Klór-l-(2-naftil)-etanol Olvadáspont: 93-94 °C.
[a]D= -40,09° (c=l,07, diklór-metán).
IR(nujol): 3210 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
2,80 (1H, széles), 3,5-3,9 (2H, m), 5,05 (1H, dd,
J=3,6 Hz, 8,5 Hz), 7,4-7,5 (3H, m), 7,8 (4H, m).
43. példa ml száraz diizopropil-éterben 1,028 g (-)-2klór-l-(6-klór-2-piridil)-etanolt, 1,8 ml izopropenil-acetátot és 2,06 g lipáz PS Amanót kevertetünk szobahőmérsékleten 2,5 napon át. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 0,40 g (-)-2-klór-l-(6-klór-2-piridil)-etanolt kapunk. [01]¾8=-30,0° (c=0,935, diklór-metán).
IR(neat): 3375,1580,1560 cm-·.
NMR (CDClj), δ:
3,54 (1H, d, J=6,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J=6,l Hz,
11,1 Hz), 3,91 (1H, dd, J=4,8 Hz, 11,1 Hz),
4,90-5,04 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,40 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,71 (1H, pszeudo t,
J=7,7 Hz).
44. példa
0,2 ml dietil-éterben és 3,9 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetünk 390 mg (-)-2-klór-l-(6-klór-2-piridil)-etanolt. A reakcióelegyhez sóoldatot és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 259 mg (-)-l-(6-klór-2-piridil)etán-l,2-epoxidot kapunk olajos anyag alakjában.
[α]3®}8=-34,4° (c=0,57, diklór-metán).
IR(neat): 1590, 1560,1540,1420 cm-·.
NMR (CDC13), δ:
2.88 (1H, dd, J=2,5 Hz, 5,8 Hz), 3,18 (1H, dd,
J=4,1 Hz, 5,8 Hz), 3,99 (1H, dd, J=2,5 Hz, 4,1 Hz),
7,16 (1H, dd, J=0,7 Hz, 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd,
J=0,7 Hz, 7,9 Hz), 7,65 (1H, pszeudo t, J=7,7 Hz).
TS(m/z): 156 (M+).
45. példa
Az alábbi vegyületet a 44. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(+)-2-N aftil-oxirán Olvadáspont: 75-76 °C.
[a]D=+34,17° (c=l,03, toluol).
IR (nujol): 1265,1240, 820, 740 cm-».
NMR (CDC13), δ:
2.89 (1H, dd, J=2,6 Hz, 5,5 Hz), 3,20 (1H, dd,
J=4,1 Hz, 5,5 Hz), 4,01 (1H, dd, J=2,6 Hz, 4,1 Hz),
7,31 (1H, dd, J=7,l Hz, 8,5 Hz), 7,4-7,5 (2H, m),
7,8 (4H, m).
TS(m/z): 170(M+)és 141.
46. példa
7,0 g 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-on 70 ml metanolban készült oldatához hozzáadunk 1,29 g nátrium-bór-hidridet. A hidrid adagolását kis adagokban végezzük 21-30 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. Az oldatot 210 ml jeges vízhez öntjük, a keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, és megszárítva
6,81 g 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-olt kapunk.
Olvadáspont: 116-118 °C.
[a]$= + 18,6° (c=0,79, DMSO).
IR (nujol): 3260, 3160,1520,1340 cm-».
NMR (CDC13), δ:
1,25-2,18 (7H, m), 2,66-3,10 (2H, m),
4,89-5,06 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=8,2 Hz),
7,99 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,2 Hz), 8,38 (1H, d,
J=2,5 Hz).
47. példa
70,67 g 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-ol és 53,00 gkálium-hidrogén-szulfát keverékét 160 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. A lehűlés után a keveréket hozzáadjuk 400 ml víz és 400 ml etil-acetát keverékéhez. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 150 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/kloroform 1:1 arányú elegyét használjuk.
48,1 g 2-nitro-6,7-dihidro-5H-benzo-cikloheptént nyerünk.
Olvadáspont: 43 °C.
HU 218 941 Β
IR (nujol): 1520, 1340, 1280, 1085, 930, 900, 835,
760, 740 cm-1.
NMR (CDClj), δ:
1,88-2,10 (2H, m), 2;40-2,59 (2H, m),
2,83-3,03 (2H, m), 6,06 (1H, dt, J=12 Hz, 4,5 Hz,
4,5 Hz), 6,45 (1H, dt, J=12,2 Hz, 2,0 Hz, 2,0 Hz),
7,22 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,93 (1H, dd, J=2,4 Hz,
8.2 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,4 Hz).
48. példa
48,10 g 2-nitro-6,7-dihidro-5H-benzo-cikloheptént és 65,75 g m-klór-perbenzoesavat (80%) 962 ml kloroformban forralunk visszafolyató hűtő alatt 4 órán át. Lehűlés után 350 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és 100 g szilikagélt adunk az oldathoz. Az oldhatatlan anyagot kiszűijük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 53,90 g 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-5,6-epoxidot kapunk. Olvadáspont: 62-64 °C.
IR (nujol): 1610,1580,1520,1340 cm-1.
NMR (CDClj), δ:
1,43-2,32 (4H, m), 2,82-3,08 (2H, m),
3,35-3,54 (1H, m), 4,06 (1H, d, J=4,2 Hz),
7,26 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1H, dd, J=2,4 Hz,
8.3 Hz), 8,37 (1H, d, J=2,4 Hz).
49. példa
53,9 g 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5,6-epoxid 540 ml benzolban készült oldatát szobahőmérsékleten és nitrogéngáz alatt hozzáadjuk
41,9 g cink-jodidhoz, és a reakcióelegyet 1 napon át kevertetjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 50 g szilikagélt, s az oldhatatlan anyagot kiszűijük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 33,83 g 3-nitro6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ont kapunk. Olvadáspont: 84-86 °C.
IR (nujol): 1700,1550,1505,1340 cm1.
NMR (CDC13), δ:
1,95-2,17 (2H, m), 2,55-2,71 (2H, m),
3,00-3,16 (2H, m), 3,83 (2H, s), 7,34 (1H, d,
J=8,0 Hz), 8,01-8,17 (2H, m).
50. példa
1,2 ml víz és 4 ml etanol elegyében visszafolyató hűtő alatt 2 órán át fonalunk 0,20 g 3-nitro-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ont, 218 mg vasport és 52 mg ammónium-kloridot. Lehűlés után az oldhatatlan anyag szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 153 mg 3-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-ont kapunk.
IR (CHC13): 3375,1690,1610 cm-1.
NMR(CDC13), δ:
1,90-2,06 (2H, m), 2,48-2,66 (2H, m),
2,77-2,94 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,45-6,60 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=8,5 Hz).
57. példa
Az alábbi vegyületeket az 50. példában leírt módon állítjuk elő.
IR (neat): 3680, 3450, 3390,1660 cm-1.
Akonformer: NMR(CDC13-D2O), δ:
1,14-1,46 (1H, m), 1,78-2,20 (3H, m),
2,39-2,73 (3H, m), 3,04-3,88 (2H, m),
4,36-4,78 (2H, m), 6,26-6,90 (3H, m),
7,20-7,44 (í >H, m), 8,27( 1H, s).
B konformer: N MR(C DC13- -D2O),6:
1,14-1,46 (1H, m), 1,78-2,20 (3H, m),
2,39-2,73 (3H, m), 3,04-3,88 (2H, m),
4,36-4,78 (2H, m), 6,26-6,90 (3H, m),
7,20-7,44 (5H, m), 8,39 (1H, s).
A konformer: B konformer= 1:2,3.
TS (m/z): 294 (M+), 159,144,131, 91.
52. példa
9,42 g 3-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-on 1,85 ml ecetsav, 9,24 ml tömény kénsav és
24,56 ml víz elegyében készült oldatához adagonként hozzáadjuk 4,08 g nátrium-nitrát 6 ml vízben készült oldatát. Az adagolás alatt az oldatot jeges fürdőben tartjuk, és az adagolás után 1 órán át kevertetjük. Az oldatot hozzáadjuk 10,02 g réz(I)-bromid és 9,40 g nátrium-bromid
27,72 ml 47%-os bróm-hidrogénsav és 61,52 ml víz elegyében készült 75 °C hőmérsékletű oldatához, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük. Lehűlés után 100 ml vizet és 200 ml kloroformot adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot kiszűijük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és 0,65 g aktív szenet adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluolt használva. 6,34 g 3-bróm6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ont nyerünk. Olvadáspont: 51-59 °C.
IR (nujol): 1700 cm-*.
NMR (CDC13), δ:
1,89-2,08 (2H, m), 2,47-2,65 (2H, m),
2,83-3,00 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,03 (1H, d,
J=7,7 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,33 (1H, dd,
J=7,7 Hz, 2,0 Hz).
53. példa
2,00 g 3-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ont, 1,26 g etil-akrilátot, 94 mg palládiumacetátot, 764 mg trisz(2-metil-fenil)-foszfint, 1,69 g trietil-amint 20 órán át nitrogéngáz alatt kevertetünk 100 °C hőmérsékleten 20 ml N,N-dimetil-formamidban. A lehűlés után 20 ml vizet adunk a reakcióelegy19
HU 218 941 Β hez, a keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és 20 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 1,34 g etil[(E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il)-akrilát]-ot kapunk.
Olvadáspont: 87-88 °C.
ÍR (nujol): 1705,1690 cm-1.
NMR (CDClj), δ:
1,34 (3H, t, J=7,l Hz), 1,91-2,12 (2H, m),
2,52-2,67 (2H, m), 2,89-3,07 (2H, m), 3,74 (2H, s),
4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 6,40 (1H, d, J=16,0 Hz),
7,18 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,32 (1H, d, J=l,0 Hz),
7,36 (1H, dd, J=7,7 Hz, 1,0 Hz), 7,64 (1H, d,
J=16,0 Hz).
54. példa
400 mg etil-[(E)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-2-il)-akrilát] 8 ml etanolban készült oldatát 24 mg 10%-os palládium/szén katalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 10:1 arányú elegyét használva. 311 mg etil-[3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-2-il)-propionát]-ot kapunk. Olvadáspont: 66-68 °C.
IR(nujol): 1720,1695 cm-».
NMR (CDC13), δ:
1,23 (3H, t, J=7,l Hz), 1,91-2,08 (2H, m),
2,48-2,70 (4H, m), 2,80-3,02 (4H, m), 3,70 (2H, q, J=7,l Hz), 6,96-7,06 (3H, m).
55. példa
0,80 g N-benzil-N-formil-(3-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amin 16 ml hangyasavban készült oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, 1 n sósavval és végül sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol 20:1 arányú elegyét használva. 0,84 g N-benzil-N-formil-(3-formil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amint kapunk.
IR (CHC13): 3660, 3425, 3400,1690,1660 cm-».
NMR (CDC13), δ:
1,16-1,49 (1H, m), 1,80-2,30 (3H, m), 2,42-2,82 (3H, m), 3,07-3,90 (3H, m), 4,28-4,86 (2H, m),
6,50-7,20 (3H, m), 7,20-7,46 (5H, m),
7,66-7,93 (1H, m), 8,25-8,66 (2H, m).
TS (m/z): 322 (M+), 187,172,159.
56. példa
100 mg nátrium-hidridet (60%-os diszperzió olajban) petroléterrel mosunk, és 675 mg N-benzil-Nformil-(3-formil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amin 10 ml tetrahidrofúránban készült oldatát adjuk hozzá jeges fürdőben történő hűtés közben. 20 percen át kevertetjük, majd 0,28 ml etil-(bróm-acetát) 1 ml tetrahidrofúránban készült oldatát adjuk hozzá, és 1 órán át tovább kevertetjük. A reakcióelegyhez ammónium-klorid telített vizes oldatát adjuk, a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol 50:1 arányú elegyét használva. 752 mg etil-{N-[(8N-benzil-formil-amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-2-il]-formil-amino-acetát} -ot kapunk. IR(CHC13): 2940,1745,1665 cm-».
NMR (CDC13), δ:
1.28 (3H, t, J=7,l Hz), 1,22-1,50 (1H, m),
1,83-2,84 (6H, m), 3,09-3,76 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,l Hz), 4,28-4,86 (4H, m), 6,64-7,15 (3H, m), 7,21-7,46 (5H, m), 8,24-8,46 (2H, m).
TS (m/z): 408 (M+), 307, 273, 245,172.
57. példa
501 mg etil-[N-[(8-N-benzil-formil-amino)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il]-formil-aminoacetát]-ot 6,1 ml 6 n sósav és 10 ml etanol elegyében forralunk 1 napon át visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldatot 20 ml jeges vízhez öntjük, és az oldat kémhatását nátrium-hidroxid-oldattal pH=12 értékre állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/etanol 2:1 arányú elegyét használva. 217 mg etil-{[(8-benzil-amino)6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il]-aminoacetát}-ot kapunk.
IR(neat): 3400, 1735, 1610,1585,1510 cm-». NMR(CDC13): δ:
1.29 (3H, t, J = 7,l Hz), 1,34-2,09 (5H, m),
2,52-2,95 (5H, m), 3,82 (1H, s), 3,85 (1H, s),
3,88 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,15 (1H, t, J=5,3 Hz),
4,24 (2H, q, J=7,l Hz), 6,35 (1H, dd, J=2,5 Hz,
8,0 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,90 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,17-7,36 (5H, m).
TS (m/z): 352 (M+), 219, 207,146.
58. példa
33,85 g (Z)-l-(3-metoxi-fenil)-2-nitro-etén 315 ml 1,4-dioxánban készült oldatát cseppenként erőteljes keverés mellett hozzáadjuk 15,77 g nátrium-bór-hidrid 315 ml 1,4-dioxán és 98 ml etanol elegyében készült szuszpenziójához. Az adagolást fél óra alatt hajtjuk végre, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C-on tartjuk. 2 órás kevertetés után a nyert sűrű szuszpenziót 393 ml jeges vízzel meghígítjuk, és a nátrium-bór-hidrid-felesleget 47,4 ml 50%-os vizes ecetsav hozzáadásával elbontjuk. Az oldathoz hozzáadunk 68 g nátriumkloridot és etil-acetátot. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szer20
HU 218 941 Β vés fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot csökkentett nyomáson desztillálva tisztítjuk, 23,62 g l-metoxi-3-(2-nitro-etil)-benzolt nyerve.
Forráspont: 104-107 °C/Hgmm.
IR(neat): 1540, 1375 cm-'.
NMR (CDClj), δ:
3,29 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,60 (2H, t,
J=7,4 Hz), 6,70-6,87 (3H, m), 7,19-7,33 (1H, m).
59. példa
22,59 g l-metoxi-3-(2-nitro-etil)-benzol és 15,98 g terc-butil-akrilát 180 ml diklór-metánban készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,90 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 45 ml diklór-metánban készült oldatát. 18,5 órás szobahőmérsékleten történő kevertetés után 70 ml jeges vizet adunk az oldathoz. A szerves fázist elválasztjuk, 1 n sósavval, majd sóoldattal mossuk. Az oldathoz hozzáadunk 70 g szilikagélt, és csökkentett nyomáson bepárolva 29,39 g tercbutil-5-(3-metoxi-fenil)-4-nitro-valerátot kapunk. IR(neat): 1720,1600,1545 cm1.
NMR (CDClj), δ:
1,37 (9H, s), 1,98-2,34 (4H, m), 2,94 (1H, dd,
J=5,9 Hz, 14,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J=8,5 Hz,
14,1 Hz), 3,71 (3H, s), 4,64-4,83 (1H, m),
6,61-6,75 (3H, m), 7,09-7,21 (1H, m).
TS(m/z): 308(M+-l).
60. példa
10,00 g terc-butil-[5-(3-metoxi-fenil)-4-nitrovalerát] 10 ml 1,4-dioxánban készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 17,8 ml 4 n hidrogén-klorid 1,4-dioxános oldatot. 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet, majd hozzáadunk 60 ml vizet és 6 g nátrium-kloridot. Az oldat kémhatását nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával pH=9,5 értékre állítjuk be, és az oldatot etil-acetáttal mossuk. Miután az oldat kémhatását 6 n sósavval pH = l értékre állítottuk be, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és 20 g szilikagélt adunk hozzá. Az oldatot bepárolva 8,00 g 5-(3-metoxifenil)-4-nitro-valeriánsavat kapunk.
IR(neat): 2950-2300,1700,1540 cm ·.
NMR (CDC13), δ:
2,03-2,57 (4H, m), 3,03 (1H, dd, J=6,l Hz,
14,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J=8,2 Hz, 14,1 Hz),
3,79 (3H, s), 4,72-4,91 (1H, m), 6,68-6,90 (3H, m), 7,17-7,31 (1H, m)
TS (m/z): 252 (M+-l).
61. példa
1,00 g 5-(3-metoxi-fenil)-4-nitro-valerinsav és 0,34 ml tionil-klorid 2 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyét 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után 0,53 g alumínium-kloridot adunk -12 °C-on az oldathoz, és 0,5 óra hosszat keverjük. Az oldatot 15 ml jeges vízbe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves réteget telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 772 mg 2-metoxi-8-nitro6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-ont kapunk. Olvadáspont: 120-122 °C.
IR (nujol): 1665,1590,1545 cm·.
NMR (CDC13), δ:
2,21-2,55 (2H, m), 2,65-2,84 (1H, m),
2,93-3,14 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J=5,6 Hz,
14,6H), 3,62 (1H, dd, J=7,8 Hz, 14,6 Hz),
3,87 (3H, s), 4,85-5,03 (1H, m), 6,76 (1H, d,
J=2,5 Hz), 6,91 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,7 Hz),
7,82 (1H, d, J=8,7 Hz.
62. példa (S)-(-)-4-acetil-amino-5-(3-metoxi-fenil)-valeriánsav 2,1 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,25 ml tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 2,1 ml diklór-metánt és -10 °C-on adagonként 0,72 g alumínium-kloridot. Miután 2 órán át kevertettünk, az oldatot jeges vízhez öntjük, és az oldat kémhatását híg sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexán/etil-acetát elegyében kristályosítva 329 mg (S)-(-)-8-aceto-amin-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-ont kapunk por alakjában.
Olvadáspont: 132 °C.
[α]2·0·=-97,2° (c=0,51, MeOH).
IR (nujol): 3310, 1650,1595 cm-·.
NMR (CDC13), δ:
1.38- 1,60 (1H, m), 1,98 (3H, s), 2,10-2,32 (1H, m), 2,50-2,84 (2H, m), 2,90 (1H, dd, J=14,4 Hz, 5,0 Hz), 3,19 (1H, dd, J=14,4 Hz, 5,2 Hz), 3,86 (3H, s), 4,37-4,58 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,67 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz).
63. példa
0,20 g 2-metoxi-8-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-on 2 ml ecetsavban készült oldatát 4 atmoszféra nyomású hidrogéngázban hidrogénezzük 0,20 g 10%-os palládium/szén jelenlétében. Miután a katalizátort eltávolítottuk, az oldat kémhatását nátriumhidroxid-oldattal pH=12 értékre állítjuk be, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 153 mg 3-metoxi-6,7,8,9-5Hbenzo-ciklo-heptén-6-amint kapunk.
NMR (CDC13), δ:
1.38- 2,1 (4H, m), 1,41 (2H, széles s),
2,60-3,06 (5H, m), 3,77 (3H, s), 6,64 (1H, dd,
J = 8,l Hz, 2,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,7 Hz),
6,98 (1H, d, J=8,l Hz).
HU 218 941 Β
64. példa
0,31 g terc-butil-[5-(3-metoxi-fenil)-4-nitro-valerát]-ot 0,31 g 10%-os palládium/szén katalizátort és 0,63 g ammónium-formiátot 3,1 ml metanolban kevertetünk szobahőmérsékleten 0,5 órán át. Miután az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 245 mg terc-butil-[4-amino-5-(3metoxi-fenil)-valerát]-ot nyerünk.
IR(neat): 3455,1620,1600,1580 cm'.
NMR(CDC13), δ:
1,44 (9H, s), 1,51-1,95 (2H, m), 2,05 (2H, széles s), 2,21-2,47 (2H, m), 2,50 (IH, dd, J=8,6 Hz,
13,3 Hz), 2,80 (IH, dd, J=4,8 Hz, 13,3 Hz), 3,80 (3H, s), 6,65-6,86 (3H, m), 7,15-7,30 (IH, m).
TS (m/z): 280 (M+), 224.
0,22 g terc-butil-[4-amino-5-(3-metoxi-fenil)valerát] 0,2 ml 1,4-dioxánban készült oldatához hozzáadunk 0,08 ml ecetsavanhidridet, és az oldatot 80 percen át kevertetjük. Etanolt adva az oldathoz a kevertetést 15 percen át folytatjuk, majd kémhatását nátriumhidroxid-oldattal pH = 12 értékre állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 246 mg terc-butil-[4acetil-amino-5-(3-metoxi-fenil)-valerát]-ot kapunk.
IR (neat): 3275, 3060, 1720, 1640, 1540, 1365 cm-'. NMR (CDC13), δ:
1,43 (9H, s), 1,52-1,90 (2H, m), 1,83 (3H, s),
2,15-2,41 (2H, m), 2,70 (IH, dd, J = 7,2 Hz,
13,5 Hz), 2,85 (IH, dd, J = 5,6 Hz, 13,5 Hz),
3,79 (3H, s), 4,01-4,24 (IH, m), 5,56 (IH, széles d,
J=8,5 Hz), 6,67-6,84 (3H, m), 7,15-7,28 (IH, m). TS (m/z): 322 (M+), 266, 206.
65. példa
508 m terc-butil-[4-acetil-amino-5-(3-metoxi-fenil)-valerát] 2 ml 1,4-dioxánban készült oldatához hozzáadunk 4 ml 4 n hidrogén-klorid 1,4-dioxános oldatot, és az oldatot 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 6 ml jeges vízhez öntjük, és kémhatását nátrium-hidroxid-oldattal pH=12 értékre állítjuk be. Az oldatot diizopropil-éterrel, majd etil-acetáttal mossuk, és kémhatását 6 n sósavval pH=l értékre állítjuk be. Etilacetáttal extrahálva az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 362 mg 4-acetil-amino-5-(3metoxi-fenil)-valerinsavat nyerünk.
IR(neat): 3300, 2950-2300,1700 cm-'.
NMR (CDClj), δ:
1,55-1,98 (2H, m), 1,93 (3H, s), 2,30-2,47 (2H, m), 2,65-2,92 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,09-4,33 (IH, m), 5,88 (IH, széles d, J=8,9 Hz,
6,67-6,87 (3H, m), 7,13-7,26 (IH, m), 9,42 (IH, széles s).
TS(m/z): 266(M+ + 1).
66. példa
151 mg 4-acetil-amino-5-(3-metoxi-fenil)-valerinsavat és 110 mg (+)-cinkonint 2,6 ml 1,4-dioxánban forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldatot hagyjuk kihűlni. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, megszárítva 117 mg (S)-4-acetil-amino-5-(3-metoxi-fenil)-valerinsav és (+)-cinkonin képezte sót kapunk. Ezt a vegyületet 1,4-dioxánban átkristályosítva 61 mg tiszta sót nyerünk.
Olvadáspont: 122-126 °C.
[a]23ö2= +123,3° (c=1, MeOH).
IR (nujol): 3250, 3180,2725,1660,1590 cm '.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,29-2,00 (7H, m), 1,75 (3H, s), 2,02-2,39 (3H, m),
2,41-2,84 (5H, m), 2,90-3,15 (2H, m),
3,20-4,90 (IH, széles m), 3,72 (3H, s),
3,78-4,04 (IH, m), 4,99-5,20 (2H, m),
5,28-5,45 (IH, m), 5,98-6,21 (IH, m), 6,68-6,85 (3H, m), 7,10-7,26 (IH, m), 7,49-7,82 (3H, m),
7,54 (IH, d, J=4,4 Hz), 8,00 (IH, d, J=8,4 Hz),
8,25 (IH, d, J=8,4 Hz), 8,83 (IH, d, J=4,4 Hz).
67. példa
55,7 g (S)-4-acetil-amino-5-(3-metoxi-fenil)-valerinsav és (+)-cinkonin képezte sót etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenzió kémhatását hígított sósavval pH=l értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva
26,40 g (S)-(-)-4-acetil-amino-5-(3-metoxi)-valerinsavat kapunk.
Olvadáspont: 66-70 °C.
[a]23ö2=-4,3° (c=l,06, MeOH).
IR (nujol): 3270, 1730,1610 cm '.
NMR (CDCI3), δ:
1,55-1,98 (2H, m), 1,92 (3H, s), 2,30-2,46 (2H, m),
2.64- 2,92 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,08-4,30 (IH, m),
6.19 (IH, széles d, J=8,8 Hz), 6,67-6,85 (3H, m),
7,13-7,26 (IH, m), 9,82 (IH, széles s).
68. példa
1.20 g (S)-(-)-8-aceto-amino-2-metoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-5-on 23,9 ml bór-trifluorid-éter komplexben készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,42 ml trietil-szilánt, és 3 napon keresztül kevertetjük. Az oldatot jeges vízhez öntjük, és a kémhatást nátrium-hidroxid-oldattal pH=9 értékre állítjuk be. Kloroformmal extrahálunk, az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nhexánban átkristályosítva 1,09 g (S)-(-)-N-acetil-3metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6amint kapunk.
Olvadáspont: 185 °C.
[a]2b2=-45,0° (c=0,51, MeOH).
IR (nujol): 3290, 1635 cm >.
NMR (CDCI3), δ:
1,43-1,80 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 1,89 (3H, s),
2.64- 2,82 (2H, m), 2,84 (IH, dd, J=13,8 Hz,
HU 218 941 Β
7,8 Hz), 3,02 (1H, dd, J= 13,8 Hz, 1,7 Hz), 3,78 (3H, s), 4,13-4,31 (1H, m), 5,26 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,64-6,75 (2H, m), 7,02 (1H, d, J=8,9 Hz).
69. példa
0,75 g (S)-(-)-N-acetil-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amint és 15,84 g káliumhidroxidot 11,2 ml víz és 45 ml metanol elegyében forralunk visszafolyató hűtő alatt 3 napon át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acettátal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, és 0,71 ml 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és megszárítva 606 mg (S)-(+)-3-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-aminhidrokloridot kapunk színtelen por alakjában. [a]18ö°=+30,3° (c=l,49, MeOH).
70. példa mg 7-metoxi-l-tetralon és 69,48 g trimetil-szulfónium-jodid 330 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 38,21 g kálium-tercbutoxid 165 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát 24-28 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 500 ml lehűtött vízhez öntjük, és 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 500 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 48,15 g nyers piro[3,4-dihidro-7-metoxi-naftalin-l(2H),2’-oxirán]-t kapunk halványsárga olaj alakjában.
IR (film): 1610, 800, 720 cm-‘.
NMR (CDClj), δ:
1,75-1,95 (1H, m), 1,95-2,20 (3H, m),
2,80-2,95 (2H, m), 2,96 (2H, s), 3,76 (3H, s),
6,61 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,76 (1H, dd, J=8,4 Hz,
2,7 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz).
TS(m/z): 189 (M-l).
71. példa
22,53 g benzil-amin 120 ml 1-propanolban készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 40,0 g spiro[3,4dihidro-7-metoxi-naftalin-l(2H),2’-oxirán] 40 ml 1propanolban készült oldatát gyenge forralás mellett, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet gyengén forraljuk visszafolyató hűtő alatt 4 órán át. Az oldószert elpároljuk, és 200 ml etil-acetátot adunk a bepárlási maradékhoz. Az etil-acetátos extraktumot 200 ml vízzel négyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatával reagáltatjuk. Az l-benzil-amino-metil-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenol-hidroklorid-terméket fehér por alakjában kapjuk meg.
Olvadáspont: 188-189 °C.
IR(nujol): 3340,1610,1600, 740, 700 cm-'.
NMR (DMSO-t^), δ:
1,40-1,90 (3H, m), 2,15-2,35 (1H, m),
2,55-2,70 (2H, m), 2,97 (2H, széles s), 3,69 (3H, s), 4,19 (2H, széles s), 5,93 (1H, széles s),
6,75-6,80 (1H, m), 6,95-7,05 (2H, m),
7,35-7,55 (3H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 8,94 (1H, széles s), 9,57 (1H, széles s).
TS(m/z): 298(M+1)+.
72. példa
45,00 g l-benzil-amino-metil-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenol-hidroklorid, 25,50 g ammóniumformiát és 4,5 g 10%-os palládium/szén (50% nedvesség) katalizátor metanolban készült szuszpenzióját 40 percen át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Miután lehűlt, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz hozzáadunk 45 ml vizet, 90 ml klór-hidrogénsavat és 120 ml dietil-étert. A vizes fázist elválasztjuk, 45 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 600 ml etil-acetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 27,89 g l-amino-metil-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenolt kapunk halványsárga por alakjában.
Olvadáspont: 79-81 °C.
IR (nujol): 3360, 3300,1610, 810, 730, 700 cm-'. NMR(CDC13): δ:
1,60-2,20 (7H, m), 2,60-2,80 (2H, m),
2,80-3,00 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,75 (1H, dd,
J=8,4 Hz, 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,06 (1H, d, J=2,7 Hz).
TS(m/z): 207 (M+), 178,121.
73. példa
27,50 g l-amino-metil-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro1-naftalenol 250 ml 10%-os vizes ecetsavban készült oldatához 8-9 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 10,07 g nátrium-nitrit 61 ml vízben készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán kevertetjük ugyanezen a hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként nhexán/etil-acetát/kloroform 5:1:3 arányú elegyét használva. 19,39 g 3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-ont kapunk fehér por alakjában.
Az így nyert vegyület spektrumadatai megegyeznek az összehasonlító minta adataival.
74. példa
220 g 3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-on 1300 ml metanolban készült oldatához
6-30 °C hőmérsékleten adagonként hozzáadunk 22,0 g nátrium-bór-hidridet, majd a reakcióelegyet 40 percen át kevertetjük, és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 liter etil-acetát és 1 liter víz között megoszlatjuk. A szerves fázist 500 ml 1 n sósavval, 500 ml nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatá23
HU 218 941 Β val és 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva 3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén6-ol-t kapunk fehér por alakjában.
Olvadáspont: 57-59 °C.
IR(film): 3350,1610, 760, 740, 700 cm ’. NMR(CDC13), δ:
1,40-1,65 (2H, m), 1,70-1,95 (2H, m),
1.95- 2,20 (1H, m), 2,65-2,75 (2H, m),
2,90-3,10 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,65-3,90 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J=8,l Hz, 2,7 Hz), 6,73 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,l Hz).
TS(m/z): 192 (M+), 135.
75. példa
221 g (RS)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-ol, 380 ml izopropenil-acetát és 221 g lipáz PS (Amano) 4,8 liter diizopropil-éterben készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 4 napon át. A reakcióelegyet celite-rétegen átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot „tlash”-kromatográfíával tisztítjuk szilikagélen, eluensként diklór-metánt, majd diklór-metán/metanol, 20:1 arányú elegyét használva. Az első eluátummal
138,2 g (R)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-acetátot kapunk halványsárga olaj alakjában. A második eluátummal 104,4 g (S)-3-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-olt kapunk színtelen por alakjában.
(R) -3-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-acetát [a]jj= + 16,l° (c=1,18, diklór-metán).
IR(film): 1715,1610, 810 cm-’.
NMR(CDC13), δ:
1,35-1,65 (1H, m), 1,65-2,00 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,00-2,20 (1H, m), 2,65-2,80 (2H, m),
2,87 (1H, széles d, J=13,6 Hz), 3,10 (1H, dd, J=13,6 Hz, 9,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 6,60-6,75 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=7,9 Hz).
TS (m/z): 234 (M+), 174.
(S) -3-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ol
Olvadáspont: 75-78 °C.
[a]]} = + 16,11° (c=0,72, diklór-metán).
IR(nujol): 3350,3270,1610, 810, 700 cm-’. NMR(CDC13), δ:
1,30-1,65 (2H, m), 1,65-1,95 (2H, m),
1.95- 2,15 (1H, m), 2,60-2,75 (2H, m),
2,90-3,10 (2H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,78 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J=8,l Hz, 2,7 Hz), 6,74 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,1 Hz).
TS(m/z): 192 (M+), 135.
76. példa
136 g (R)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-il-acetát 1,36 liter metanolban készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk
46,4 g nátrium-hidroxid 232 ml vízben készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 liter etil-acetát és 550 ml sóoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist 550 ml 1 n sósavval, 550 ml 1 n nátrium-hidroxid vizes oldatával és 550 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 108,96 g (R)-3-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ol-t kapunk fehér por alakjában.
Olvadáspont: 76-78 °C.
[α]|?=-15,16ο (c=l,2, diklór-metán).
IR (nujol): 3300,1610, 810, 760, 700 cm-’.
NMR(CDC13): δ:
1,40-1,65 (2H, m), 1,70-1,95 (2H, m),
1.95- 2,20 (1H, m), 2,65-2,75 (2H, m),
2,90-3,10 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,65-3,90 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J=8,l Hz, 2,7 Hz), 6,73 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz).
TS(m/z): 192 (M+), 135.
77. példa
108,96 g (R)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-ol 550 ml piridinben készült oldatához 10-13 °C hőmérsékleten adagonként hozzáadunk 129,66 g p-toluolszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1 napon át. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot 1600 ml etil-acetát és 1080 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist 1080 ml 1 n sósavval, 1080 ml nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és végül 500 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva egy színtelen port kapunk. Az így nyert terméket n-hexánnal kétszer mossuk 182,23 g (R)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-4-metil-ben- zolszulfonátot nyerve.
Olvadáspont: 88-89 °C.
[α]π = +26,40° (c=2,5, diklór-metán).
IR (nujol): 1610,1590,1350,1180, 760 cm-’.
NMR (CDC13), δ:
1,20-1,50 (1H, m), 1,75-2,25 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,55-2,70 (2H, m), 2,84 (1H, dt, J=13,8 Hz,
1,7 Hz), 3,08 (1H, dd, J=13,8 Hz, 10,1 Hz),
3,75 (3H, s), 4,40-4,55 (1H, m), 6,44 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,2 Hz, 2,7 Hz),
6,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,40 (2H, m),
7,75-7,85 (2H, m).
TS (m/z): 346 (M+), 174.
78. példa
Az alábbi vegyületeket a 77. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
1) (S)-3-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-4-metil-benzolszulfonát
Olvadáspont: 92-95 °C.
[a]$=-30,99° (c=l,01, diklór-metán).
IR (nujol): 1610, 1600, 1580, 1350, 1180, 760,
720 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
1,10-1,50 (1H, m), 1,75-2,20 (3H, m), 2,46 (3H, m), 2,55-2,75 (2H, m), 2,75-2,95 (1H, m),
2.95- 3,15 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,35-4,55 (1H,
HU 218 941 Β
m), 6,45 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,2 Hz,
2.6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d,
J=8,l Hz), 7,79 (2H, d, J=8,l Hz).
TS (m/z): 346 (M+), 174.
2) 3-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-4-metil-benzolszulfonát
Olvadáspont: 76-78 °C.
IR (nujol): 1600,1350,1170, 820, 750 cm-·.
NMR (CDC13), δ:
1.15- 1,50 (1H, m), 1,75-2,20 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,35-4,55 (1H, m), 6,45 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,65 (1H, dd, J=8,2 Hz,
2.7 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d,
J=8,l Hz), 7,79 (2H, d, J=8,l Hz).
TS (m/z): 346 (M+), 174.
3) 3-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-metánszulfonát
Olvadáspont: 96-97 °C.
IR (nujol): 1610,1340,1200, 770, 740, 720 cm-·. NMR(CDC13), δ:
1,35-1,70 (1H, m), 1,75-2,15 (2H, m),
2.15- 2,40 (1H, m), 2,70-2,75 (2H, m),
3,00 (3H, s), 3,10-3,30 (2H, m), 3,78 (3H, s),
4,65-4,85 (1H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8,l Hz)
TS(m/z): 270 (M+), 159.
79. példa
181,0 g (R)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-il-4-metil-benzolszulfonát 2170 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához szobahőmérsékleten adagonként hozzáadunk 67,93 g nátrium-azidot. A reakcióelegyet 2,2 liter etil-acetát és 2,2 liter jeges víz keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1,1 liter nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, 1,1 liter vízzel háromszor és végül 550 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szenet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így nyert 117 g bepárlási maradékot 350 g szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként nhexán/etil-acetát 10:1 arányú elegyét használva. A nyert termék egy nyers azidoforma [IR (film):2100 cm(—N3)]. 111,2 g ilyen azidoformában lévő terméket,
96,82 g ammónium-formiátot és 7,78 g 10%-os palládium/szén keveréket (50%-os nedvesség) metanolban forralunk visszafolyatós hűtő alatt 1 órán át. Miután a keverék lehűlt, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 liter etil-acetát és 1,5 liter 2 n nátrium-hidroxid vizes oldata között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1 liter vízzel és 500 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 4 n hidrogénklorid etil-acetátos oldatával reagáltatjuk jeges hűtés mellett. 86,8 g (S)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-amin-hidrokloridot kapunk színtelen por alakjában.
Olvadáspont: 258-261 °C.
[a]g=+30,59° (c=l,50, MeOH).
IR (nujol): 2610, 2500,1610, 830, 760, 720 cm ·. NMR (DMSO-d6), δ:
1,15-1,25 (1H, m), 1,65-2,05 (2H, m),
2,05-2,25 (1H, m), 2,60-2,75 (2H, m),
2,85-3,10 (3H, m), 3,72 (3H, s), 6,60-6,75 (2H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 8,15 (3H, széles s).
TS(m/z): 191 (M+), 148.
80. példa
Az alábbi vegyületeket a 79. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
1) (R)-3-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 264-265 °C.
[a]#=-29,59° (c=l,22, MeOH).
IR (nujol): 2610, 2500,1610, 830, 760, 720 cm-·. NMR (DMSO-ds), δ:
1.15- 1,25 (1H, m), 1,65-2,05 (2H, m),
2,05-2,25 (1H, m), 2,60-2,75 (2H, m),
2,75-3,10 (3H, m), 3,72 (3H, s), 6,60-6,75 (2H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 8,20 (3H, széles s).
TS (m/z): 191 (M+), 148.
2) 3-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén6-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 230-233 °C (bomlik).
IR (nujol): 2600, 2520,1610, 760 cm-·.
NMR (DMSO-dé), δ:
1.15- 1,45 (1H, m), 1,60-2,05 (2H, m), 2,05-2,30 (1H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 2,80-3,15 (3H, m),
3,72 (3H, s), 6,60-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (1H, m), 8,19 (3H, széles s).
TS(m/z): 191 (M+), 148.
81. példa
1,00 g (S)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-ol, 0,77 g ftálimid és 1,36 g trifenilfoszfin vízmentes tetrahidrofüránban készült oldatához 26-33 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,91 g dietil-azo-dikarboxilát 3 ml vízmentes tetrahidrofúránban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2 napon át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva a bepárlási maradékhoz hozzáadunk 30 ml dietil-étert, és kevertetjük. A nyert csapadékot (trifenil-foszfin-oxidot) szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 5:1 arányú elegyét használva. 0,43 g (R)-N-(3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-ftálimidet kapunk fehér por alakjában.
Olvadáspont: 132-133 °C.
[a]o = -40,76° (c=0,91, diklór-metán).
IR (nujol): 1770, 1700,1610, 800, 720 cm-·.
NMR (CDClj), δ:
1.15- 1,70 (1H, m), 1,90-2,20 (2H, m),
2,40-3,00 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,90-4,10 (1H, m), 4,10-4,30 (1H, m), 6,60-6,70 (2H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,60-7,75 (2H, m),
7,80-7,90 (2H, m).
TS (m/z): 321 (M+), 227,174.
HU 218 941 Β
82. példa
0,50 g (R)-N-(3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-ftálimidet és 0,2 ml hidrazinmonohidrátot 8,0 ml etanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 1 órán át. A nyert csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és 1 n nátrium-hidroxid vizes oldata között oszlatjuk meg. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatával reagáltatva, 0,29 g (R)-3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-amin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 264-265 °C.
83. példa
7,00 g 2-bróm-acetil-naftalin és 0,905 g tetra-nbutil-ammónium-bromid 226 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát 3,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot nhexánnal mosva 5,43 g 2-klór-acetil-naftalint kapunk sárga por alakjában.
IR (nujol): 1680 cm-1.
NMR (CDC13), δ:
4,81 (2H, s), 7,5-7,6 (2H, m), 7,8-8,0 (4H, m),
8,43 (1H, s).
TS (m/z): 206 és 204 (M+), 155,127.
84. példa
3.40 g 2-acetonaftont és 4,88 g szelén-dioxidot 200 ml dioxán és 1 ml víz elegyében kevertetjük és forraljuk visszafolyató hűtő alatt 6 órán át, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot kétszer sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 3,21 g 2,2”oxi-bisz[2-hidroxi-2 ’-aceto-nafton]-t kapunk. Olvadáspont: 112-122 °C.
IR(nujol): 3320,1690 cm->.
NMR (CDClj), δ:
5,06 (2H, széles s), 6,58 (2H, s), 7,2-8,3 (12H, m),
8,75 (2H, s).
TS(m/z): 184,155,127.
85. példa
Az alábbi vegyületeket a 84. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
2) 2,2”-Oxi-bisz[2-hidroxi-l ’-acetonnafton] Olvadáspont: 89-91 °C.
IR (nujol): 3410,3170,1665 cm-·.
NMR (CDClj), δ:
5,16 (2H, széles s), 6,50 (2H, s), 7,4-7,7 (6H, m),
7,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,2 Hz),
8.40 (2H, dd, J=l,l Hz, 7,4 Hz), 8,99 (2H, dd,
J=0,8 Hz, 8,4 Hz).
TS(m/z): 184,155.
2) 2,2”-Oxi-bisz[2-hidroxi-(5’-indanil)-etanon]
Olvadáspont: 111-122 °C.
IR(nujol): 3380,1670,1600 cm-’.
NMR (CDClj), δ:
2,06 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,14 (2H, t, J=7,4 Hz),
2,94 (8H, t, J=7,4 Hz), 5,06 (2H, d, J=10,0 Hz),
6,33 (2H, d, J=10,0 Hz), 7,29 (2H, d, J=11,9 Hz),
7,92 (2H, d, J=ll,9 Hz), 7,95 (2H, s).
3) 2,2”-Oxi-bisz[ 1 -(5 ’-benzofurazanil)-2-hidroxietanon]
NMR (CDCI3), δ:
4,46 (2H, d, J=10 Hz), 5,72 (2H, d, J=10 Hz),
7,9-8,2 (4H, m), 8,6-8,7 (2H, m).
86. példa
0,82 g kálium-terc-butoxid 6,6 ml tetrahidrofuránban készült jéghideg szuszpenziójához hozzáadunk
6,6 ml dimetil-szulfoxidban 1,5 g trimetil-szulfóniumjodidot (98% tisztaságú). Miután a hozzáadás megtörtént, 3,3 ml tetrahidrofuránban 1,0 g piperonált adunk cseppenként a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. Szobahőmérsékleten történő 1 órás kevertetés után a reakcióelegyet vízhez öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer, majd sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 1,0 g 3,4-metilén-dioxi-fenil-oxiránt nyerünk, amit a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használunk fel.
NMR (CDClj), δ:
2,74 (1H, dd, J=2 Hz, 5 Hz), 3,09 (1H, dd, J=4 Hz,
Hz), 3,78 (1H, dd, J=2 Hz, 4 Hz), 5,94 (2H, s,
6,6-6,9 (3H, m).
TS(m/z): 164.
87. példa
41,0 g L-tirozin-benzil-észter-p-toluolszulfonát
16,4 ml piridin 92 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 7,8 ml metil-klór-formiátot. A reakcióelegyet jeges fürdőben kevertetjük 1 órán át, majd vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal egyszer extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, a gradienselúcióhoz kloroform/etil-acetát elegyét használva, melyben az arányt 10:1-ről 5:1-re változtatjuk. 22,0 g N-metoxi-karbonil-L-tirozin-benzil-észtert kapunk. Olvadáspont: 100-101 °C.
IR(nujol): 3360,1720,1700 cm-’.
NMR (CDC13), δ:
3,01 (2H, d, J=6 Hz), 3,65 (3H, s), 4,5-4,8 (1H, m), 4,8-4,6 (4H, m), 6,6-6,8 (2H, m),
6,8-7,0 (2H, m), 7,2-7,6 (5H, m).
TS(m/z): 329.
88. példa
22,0 g N-metoxi-karbonil-L-tirozin-benzil-észtert,
10,8 ml metil-jodidot, 24,0 g kálium-karbonátot 87 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetünk szobahőmérsék26
HU 218 941 Β létén 5 órán át. A keveréket 87 ml diklór-metánnal meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket petroléterben elporítva tisztítjuk, 16,0 g N-metoxi-karbonil-O-metil-L-tirozin-benzilésztert nyerve.
Olvadáspont: 83-84 °C.
IR(nujol): 3430,1730 cm-·.
NMR (CDClj), δ:
3,03 (2H, d, J=6 Hz), 3,66 (3H, s), 3,76 (3H, s),
4,5-4,8 (ÍH, m), 5,0-5,3 (3H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 7,2-7,5 (5H, m).
TS (m/z): 268 (M-H2-NCO2Me)+.
89. példa
14,5 g N-metoxi-karbonil-O-metil-L-tirozin-benzil- észtert, 0,73 g 10%-os palládium/szén katalizátort 145 ml tetrahidrofurán és 14,5 víz elegyében rázatunk szobahőmérsékleten hidrogéngáz alatt 2 órán át. További 0,73 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk a keverékhez, és a rázatást 2 órán át folytatjuk. A katalizátort kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 10,5 g N-metoxi-karbonil-O-metil-Ltirozint kapunk.
Olvadáspont: 85-86 °C.
IR(nujol): 3260,3140, 1730,1660 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
2,9-3,2 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,79 (3H, s),
4,5-4,8 (ÍH, m), 5,0-5,2 (ÍH, m), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,2 (2H, m).
TS (m/z): 221 (M-CH3OH)+.
90. példa
0,5 g N-metoxi-karbonil-O-metil-L-tirozin 2 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 0,29 ml tionil-kloridot. Szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk, és jeges fürdőben 4,4 ml 0,9 M etil-alumíniumdiklorid diklór-metánban készült oldatával reagáltatjuk. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen, és egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet jégdarát tartalmazó tömény sósavhoz öntjük, és diklór-metánnal egyszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát 10:1 arányú elegyét használva. 0,12 g 6-metoxi-2-(metoxi-karbonilamino)-indán-l-on-t kapunk.
Olvadáspont: 174-177 °C.
IR(nujol): 3330,1720,1680 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,87 (ÍH, dd, J=5 Hz, 16 Hz), 3,38 (ÍH, dd,
J=8 Hz, 16 Hz), 3,54 (3H, s), 3,80 (3H, s),
4,26 (ÍH, ddd, J=5 Hz, 8 Hz, 8 Hz), 7,11 (ÍH, d,
J=2 Hz), 7,28 (ÍH, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,45 (ÍH, d,
J=8 Hz), 7,69 (ÍH, d, J=8 Hz).
TS(m/z): 235.
91. példa
0,30 g 6-metoxi-2-(metoxi-karbonil-amino)-indán1-ont, 0,90 ml bór-trifluor-éterátot 0,90 ml etán-ditiolban kevertetünk szobahőmérsékleten 2 órán át. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, gradienseluensként nhexán/etil-acetát elegyet használva, melyben az arány 5:1-ről 2:1-re változik. 0,48 g 6-metoxi-2-(metoxi-karbonil-amino)-indán-1 -on-etilén-ditio-acetált kapunk olajos anyag alakjában.
IR(film): 3330, 1700 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
2,63 (ÍH, dd, J=8 Hz, 15 Hz), 3,0-3,6 (5H, m),
3,72 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,5-4,8 (ÍH, m),
5,3-5,6 (ÍH, m), 6,78 (ÍH, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
6,9-7,1 (2H, m).
TS(m/z): 311.
92. példa
0,12 g 6-metoxi-2-(metoxi-karbonil-amino)-indán1-on-etilén-ditio-acetált, 5 ml Raney-nikkel vizes szuszpenzióját 12 ml etanolban forraljuk visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán át. A reakciókeveréket szűrjük, a katalizátort fonó etanollal mossuk. A szűrletet és a mosóleveket egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. 0,08 g 5-metoxi-N-metoxi-karbonil-indán-2-amint kapunk.
Olvadáspont: 120-121 °C.
IR(nujol): 3290,1670 cm-'.
NMR (DMSO-ds), δ:
2,5-2,9 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,52 (3H, s),
3,69 (3H, s), 4,1-4,3 (ÍH, m), 6,68 (ÍH, dd,
J=2 Hz, 8 Hz), 6,77 (ÍH, d, J=2 Hz), 7,07 (ÍH, d,
J=8Hz), 7,3-7,5 (ÍH, m).
TS(m/z): 221.
93. példa ml 47%-os bróm-hidrogénsavban 0,25 g 5-metoxi-N-metoxi-karbonil-indán-2-amint fonalunk visszafolyató hűtő alatt 4 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékhoz toluolt adunk, és az oldatot szárazra párolva 0,26 g 5-hidroxi-indán-2-amin-hidrobromidot nyerünk. Olvadáspont: >235 °C (bomlik).
IR(nujol): 3370 cm-*.
NMR (DMSO-d6), δ:
2,7-3,0 (2H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,8-4,1 (ÍH, m), 6,5-6,8 (2H, m), 7,04 (ÍH, d, J = 8 Hz), 8,03 (3H, széles s), 9,24 (ÍH, széles s).
TS(m/z): 149.
HU 218 941 Β
94. példa
0,66 g 5-hidroxi-indán-2-amin-hidrobromidot, 0,95 ml trietil-amint, 0,75 g di(terc-butil)-dikarbonátot
6,6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetünk szobahőmérsékleten 4 órán át. A reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítjuk, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 5:1 arányú elegyét használva. 0,44 g N-terc-butoxi-karbonil-5-hidroxi-indán-2-amint nyerünk.
IR(film): 3330,1670 cm-*.
NMR(CDC13), δ:
1,45 (9H, s), 2,6-2,8 (2H, m), 3,1-3,4 (2H, m),
4.3- 4,6 (1H, széles m), 4,6-4,9 (1H, széles m),
5,32 (1H, széles s), 6,64 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
6,70 (1H, széles s), 7,04 (1H, d, J=8 Hz).
TS(m/z): 249.
95. példa
0,42 g N-terc-butoxi-karbonil-5-hidroxi-indán-2amint, 0,34 g kálium-karbonátot, 0,24 ml etil-(brómacetát)-ot 4,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetünk szobahőmérsékleten 20 órán át. További 0,12 ml etil-(bróm-acetát)-ot és 0,17 g kálium-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, és a kevertetést tovább folytatjuk 12 órán át. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a csapadékot kiszűqük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát, 5:1 arányú elegyét használva. 0,44 g Nterc-butoxi-karbonil-5-etoxi-karbonil-metoxi-indán-2amint nyerünk.
Olvadáspont: 73-75 °C.
IR(nujol): 3400,1750,1700 cm-*.
NMR(CDC13): δ:
1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,44 (9H, s), 2,6-2,9 (2H, m),
3,1-3,4 (2H, m), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz),
4.3- 4,5 (1H, széles m), 4,58 (2H, s), 4,6-4,9 (1H, széles m), 6,72 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,76 (1H, széles s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz).
TS(m/z): 335.
96. referenciapélda
0,39 g N-terc-butoxi-karbonil-5-etoxi-karbonil-metoxi-indán-2-amint 11,6 ml 4 n hidrogén-klorid 1,4dioxános oldatában szobahőmérsékleten hagyjuk állni 2 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott szilárd anyagot diizopropil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítva 0,247 g 5(etoxi-karbonil-metoxi)-indán-2-amin-hidrokloridot nyerünk.
Olvadáspont: 155-160 °C.
IR(nujol): 2600, 1750 cm '.
NMR (DMSO-dg), δ:
1,21 (3H, t, J=7 Hz), 2,8-3,0 (2H, m),
3,0-3,4 (2H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 4,15 (2H, q,
J=7 Hz), 4,73 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
6,85 (1H, d, J=2 Hz), 7,16 (1H, d, J=8 Hz),
8,23 (3H, széles s).
TS(m/z): 235.
97. példa
1) 1,0 g 6-amino-3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptént, 0,58 g (R)-3-klór-sztiroloxidot 7,6 ml n-propanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 3 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatogafálva tisztítjuk gradienselúcióhoz n-hexán/etil-acetát 3:1 arányú elegyéből kiindulva, etil-acetáttal folytatva, majd etil-acetát/etanol elegyével befejezve, mely utóbbi elegyben a komponensek aránya 25:1-ről 10:1-re változik. így 0,8 g nyersterméket nyerünk, amit szilikagéloszlopon kromatografálva tovább taszítunk a gradienselúcióhoz n-hexán/etil-acetát 1:3 arányú elegyéből indulunk ki, és etil-acetát/etanol 25:1 arányú elegyével fejezzük be. 0,60 g (ÍR, 6’R)- és (ÍR,6’S)-2-[(3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3klór-fenil)-etanol keveréket kapunk.
2) A nyert 0,60 g keveréket 2,5 ml etil-acetátban oldjuk, hűtés mellett 3,5 ml 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatával reagáltatjuk. 5 perces kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml etanolban oldjuk, és 40 ml n-hexán hozzáadásával lecsapjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, n-hexánnal mossuk, és megszárítva 0,54 g (ÍR,6’R) és (1 R,6 ’ S)-2-[(3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)etanol-hidroklorid keveréket kapunk.
Olvadáspont: 114-119 °C.
IR (nujol): 3400, 3170,1740 cm-*.
NMR (DMSO-de), δ:
1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz),
1.1- 1,5 (2H, m), 1,7-2,1 (4H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 2,5-2,9 (4H, m), 2,9-3,4 (12H, m), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,70 (2H, s),
4,71 (2H, s), 4,9-5,1 (2H, m), 6,3-6,4 (2H, m),
6,6-6,8 (2H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,3-7,6 (8H, m), 8,8-9,6 (2H, m).
FAB-TS (m/z): 420 (M++3-HC1), 418 (M+ + 1-HC1).
98. példa
Az alábbi vegyületeket a 97. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
1) (ÍR,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(2-etoxi-karbonil-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
IR (film): 3300, 1740 cm-*.
NMR (CDC13), δ:
1,29 (6H, t, J=7 Hz), 1,3-2,3 (8H, m),
2,3-2,6 (2H, m), 2,9-2,9 (4H, m), 2,9-3,5 (10 H, m), 4,26 (4H, q, J = 7 Hz), 4,56 (4H, s),
5.2- 5,8 (2H, m), 6,4-6,8 (4H, m), 6,9-7,6 (10 H, m), 8,2-8,8 (2H, m), 9,6-10,4 (2H, m).
FAB-TS (m/z): 420 (M++3-HC1), 418 (M+ + 1-HC1).
HU 218 941 Β
2) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(3-etoxi-karbonil-metoxi5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzo-ciklooktén-6-il)-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 62-66 °C.
IR (nujol): 3275, 1750, 1605, 1575, 1500, 1200 cm1. NMR (DMSO-d6), δ:
0,80-1,0 (2H, m), 1,20 (6H, t, J=7,l Hz), 1,30-1,90 (10H, m), 2,57-2,89 (4H, m), 3,0-3,45 (10H, m), 4,16 (4H, q, J = 7,l Hz),
4,72 (4H, m), 4,95-5,13 (2H, m), 6,3-6,4 (2H, m),
6.7- 6,8 (2H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,35-7,6 (8H, m), 8,5-9,4 (4H, m).
FAB-TS (m/z): 434 (M++3-HC1), 432 (M+ + 1-HC1).
3) (lR,6’S)-2-[(3-Etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klórfenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 91-98 °C.
IR(nujol): 3360,1750,1595 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,4 (1H, m),
1.7- 2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9-3,3 (5H, m), 4,15 (2H, d, J=7 Hz),
4.70 (2H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 6,33 (1H, d, J=4 Hz), 6,66 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,87 (1H, d, J=2 Hz), 7,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,6 (4H, m),
8.6- 9,3 (2H, m).
FAB-TS (m/z): 420 (M++3-HC1), 432 (M+ + 1-HC1). Elemanalízis a C23H2gClNO4.HCl.H2O képlet alapján: számított:C: 58,47%, H: 6,61%, N: 2,96%; mért: C: 58,63%, H: 6,79%, N: 2,98%.
4) (lR,6’R)-2-[(3-Etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klórfenil)-etanol-hidroklorid
IR(nujol): 3500-2000,1740 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,1-1,4 (1H, m),
1.6- 2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9-3,4 (5H, m), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz),
4.71 (2H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 6,34 (1H, d, J=3 Hz), 6,67 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,81 (1H, d, J=2 Hz), 7,04 (1H, d, J=8 Hz), 7,4-7,6 (4H, m),
8.6- 8,9 (1H, m), 9,1-9,4 (1H, m).
FAB-TS (m/z): 420 (M++3-HC1), 418 (M+ + 1-HC1).
5) (1R,2’R)- és (lS,2’S)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxi1.2.3.4- tetrahidro-2-nafitil)-amino]-l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 175-180 °C.
IR(nujol): 3320, 2500,2400,1750 cm->.
NMR (DMSO-d6), δ:
1.20 (6H, t, J=7 Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 2,6-3,6 (14H, m), 4,15 (4H, q, J=7 Hz),
4,71 (4H, s), 4,9-5,1 (2H, m), 6,02 (4H, s),
6,1-6,2 (2H, m), 6,6-6,8 (4H, m), 6,8-7,1 (8H, m), 8,7-9,1 (2H, széles m), 9,2-9,6 (2H, széles m). TS (m/z): 414(M+1)+.
6) (1R,2’S)- és (lS,2’S)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxi1.2.3.4- tetrahidro-2-naftil)-amino]-l-(5-benzofurazanil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 205-220 °C.
IR(nujol): 3300,1750 cm-1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,20 (6H, t, J=7 Hz), 1,6-2,0 (2H, m),
2,2-2,5 (2H, m), 2,6-3,7 (14H, m), 4,15 (4H, q,
J=7 Hz), 4,72 (2H, s), 5,25 (2H, m), 6,5-6,9 (6H, m), 7,02 (2H, d, J=8 Hz), 7,71 (2H, d, J=9 Hz), 8,05 (2H, s), 8,12 (2H, d, J=9 Hz), 8,9-9,3 (2H, széles m), 9,4-9,8 (2H, széles m).
TS(m/z): 412(M+1)+.
7) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[3-(2-etoxi-karbonil-propán-2-il-oxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 95-106 °C.
IR(nujol): 3170,1720,1600 cm-1.
NMR (DMSO-dg), b:
1,0-1,3 (8H, m), 1,4-1,6 (12H, m), 1,8-2,2 (4H, m), 2,4-2,8 (6H, m), 2,9-3,7 (10H, m), 4,05-4,3 (4H, m), 4,6-5,6 (6H, m), 6,3-8,0 (26H, m), 10,2-11,2 (2H,m).
TS(m/z): 536 (M+ + 1-HC1).
8) (-)-(2’S)-l-(6-Klór-2-piridil)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]etanol
Olvadáspont: 107-109 °C.
[a]28ö4=-93,4° (c=0,20, etanol).
IR (nujol): 3260, 1730 cm-1.
NMR (CDClj), δ:
1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,46-1,73 (1H, m),
1,96-2,15 (1H, m), 2,44-3,30 (7H, m),
1,70-3,10 (2H, széles m), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz),
4,66-4,80 (1H, m), 6,59 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,69 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,67 (1H, pszeudo t, J=7,7 Hz).
9) (1R,2’R)- és (lR,2’S)-l-(3-klór-fenil)-2-(N-metiltio-etil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amino)etanol
IR(neat): 3400,1510,1340 cm1.
NMR (CDC12), δ:
1,46-1,95 (2H, m), 1,99-2,24 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,40-3,24 (22H, m), 4,26 (2H, széles s), 4,57-4,75 (2H, m), 7,26 (10 H, s), 7,40 (2H, s), 7,90-8,09 (4H, m).
10) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-l-[N-Benzil-(3-etoxi-karbonil-metil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-dihidroklorid
Olvadáspont: 132-134 °C.
IR (nujol): 3225,1740 cm-1.
99. példa
Az alábbi vegyületeket a 97. példa 1) pontjában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
1) (1R,2’R)- és (lR,2’S)-2-[(5-etoxi-karbonil-metoxi2-mdanil)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol Olvadáspont: 104-105 °C.
IR (nujol): 1760 cm1.
NMR(CDC13), δ:
1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 2,6-3,3 (12H, m),
3,6-3,8 (2H, m), 4,26 (4H, q, J=7 Hz), 4,58 (4H,
HU 218 941 Β
s), 4,65 (2H, dd, J=3 Hz, 8 Hz), 6,6-6,8 (4H, m), 7,09 (2H, d, J=8 Hz), 7,1-7,5 (8H, m).
TS (m/z): 392 (M++3), 390 (M+ + 1).
2) (lR,6’R)-2-[(3-Etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 98-100 °C.
[a]2D’=-38,3° (c=0,62, EtOH).
IR (diklór-metán): 3450-3400,1750 cm-*.
NMR (DMSO-de), δ:
1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-2,1 (4H, m), 2,5-2,9 (7H, m), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,5-4,7 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,3-5,6 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,73 (1H, d, J=2 Hz), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,5 (4H, m).
TS (m/z): 420 (M+3), 418 (M+l).
Elemanalízis a C23H28C1NO4 képlet alapján:
számított:C: 66,10%, H: 6,75%, N: 3,35%; mért: C: 66,21%, H: 6,94%, N: 3,36%.
3) (1R,6’R)- vagy (1R,6’S)-, vagy (1S,6’R)-, vagy (IS,6’S)-l-(2-naftil)-2-[N-benzil-(3-hidroxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-etanol (A izomer)
NMR(CDClj), δ:
1,2-1,3 (1H, széles), 2,0 (3H, széles, 2,6-2,8 (7H, m), 3,67 (1H, d, J=23,6 Hz), 3,97 (1H, d, J=13,6 Hz),
4,70 (1H, dd, J=3,9 Hz, 9,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J=2,6 Hz, 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, 2,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,1-7,5 (8H, m), 7,8 (4H, m).
TS(m/z): 438(M+ + 1).
4) (1R,6’R)- vagy (1R,6’S)-, vagy (1S,6’R)-, vagy (IS,6’S)-l-(2-naftil)-2-[N-benzil-(3-hidroxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-etanol (B izomer)
NMR (CDC13), δ:
1,2-1,3 (1H, széles), 1,4-1,7 (1H, m),
1,9-2,0 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,6-3,1 (7H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,84 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,59 (1H, dd, J=3,6 Hz, 10,1 Hz), 6,51 (1H, dd, 2,6 Hz, 9,0 Hz), 6,59 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,1-7,5 (8H, m), 7,7-7,8 (4H, m).
5) (1R,2’S)- vagy (lS,2’S)-l-(2-naftil)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amino]etanol
Olvadáspont: 113-114 °C.
[a]D=-74,16° (c=0,48, MeOH).
IR (nujol): 3430,1725 cm '.
NMR (CDC13), δ:
1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,5-1,9 (1H, m), 2,0 (1H, m), 2,2-3,2 (9H, m), 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz),
4,56 (2H, s), 4,89 (1H, dd, J=3,6 Hz, 8,8 Hz),
6,59 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,4-7,5 (3H, m),
7,8-7,9 (4H, m).
TS(m/z): 420(M+ + l), 401 és 388.
100. példa
0,69 g 2-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-amint, 0,44 g (R)-3-klórsztirol-oxidot 5,2 ml n-propanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát/etanol 100:1 arányú elegyét használva. 0,46 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(2-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol keveréket kapunk.
Az így kapott 0,33 g keveréket 3,3 ml etanolban oldjuk és 71 mg oxálsav 3,3 ml etanolban készült oldatával reagáltatjuk. 5 perc elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot 3,3 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot megszárítva 0,40 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(2-etoxi-karbonil-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]l-(3-klór-fenil)-etanol-oxalát keveréket kapunk. Olvadáspont: 65-87 °C.
IR(nujol): 3500-2200,1750-1730 cm-'.
NMR (DMSO-dé), δ:
1.1- 1,5 (2H, m), 1,20 (6H, t, J=7 Hz), 1,6-2,4 (6H, m), 2,5-2,8 (4H, m), 2,9-3,4 (10H, m),
4,15 (4H, q, J=7 Hz), 4,71 (4H, s), 4,8-5,1 (2H, m), 5,1-6,5 (4H, m), 6,5-6,8 (4H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 7,3-7,6 (8H, m).
FAB-TS (m/z): 420 (M++3-C2H2O4),
418 (M++1-C2H2O4).
101. példa
0,30 g (lR,6’R)-2-[(3-etoxi-karbonil-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]l-(3-klór-fenil)-etanol 7,0 ml 50%-os vizes etanolban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,09 g nátriumhidroxidot. Szobahőmérsékleten történő 1,5 órás kevertetés után a reakcióelegyhez 0,8 ml 3 M sósavat adunk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, és hideg vízzel mossuk. A csapadékot 20 ml etanolban szuszpendáljuk, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Szűrés és csökkentett nyomáson történő szárítás után 0,22 g (R)-[8-[(R)-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-iloxi]-ecetsavat kapunk.
Olvadáspont: 265-266 °C.
[a]3D°=-22,4° (c=0,56,1 n NaOH).
IR(nujol): 3500-2200,1600 cm >.
NMR(DMSO-ds+NaOD), δ:
1,0-2,1 (4H, m), 2,3-3,0 (7H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 6,4-7,0 (3H, m),
7.1- 7,5 (4H,m).
TS (m/z): 392 (M+3), 390 (M+l).
102. példa
Az alábbi vegyületeket a 101. példában leírt módon állítjuk elő.
1) (S)-[8-[(R)-2-(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il-oxi]ecetsav
Olvadáspont: 247-249 °C (bomlik).
[α]22ρ8= =+26,2° (c=0,205,1 n NaOH).
IR (nujol): 2700, 2350,1600, 1580,1540 cm~L
HU 218 941 Β
NMR (DMSO-d6+NaOD), δ:
1.19- 2,04 (5H, m), 2,42-2,86 (6H, m), 4,02 (2H, s), 4,47-4,66 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J=8,l Hz,
2,5 Hz), 6,61 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,l Hz), 7,17-7,55 (4H, m).
Elemanalízis a C21H24CINO4 képlet alapján:
számított: C: 64,69%, H: 6,20%, N: 3,59% mért: C: 64,47%, H: 6,29%, N: 3,59%
2) 2- {(RS)-8-[(R)-2-(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-iloxi} -2-metil-propionsav
Olvadáspont: 134-141 °C (bomlik).
IR(nujol): 1565,1145 cm1.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,0-1,3 (2H, m), 1,47 (6H, s), 1,50 (6H, s),
1,4-3,1 (20 H, m), 4,8-4,95 (2H, m), 6,55 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,68 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=8,0 Hz),
7,3-7,5 (8H, m).
3) 3- {(RS)-8-[(R)-2-(3-K.lór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il]propionsav
Olvadáspont: 221-224 °C.
IR (nujol): 3210,2650, 2325 cm-1.
NMR (DMSO-dfi), δ:
1,18-2,10 (8H, m), 2,39-3,00 (22H, m), 4,58-4,75 (2H, m), 5,51 (2H, széles s), 6,86-7,08 (6H, m), 7,23-7,48 (8H, m).
4) (E)-3- {(RS)-8-[(R)-2-(3-Klór-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il}-akrilsav
Olvadáspont: 222-228 °C.
ÍR (nujol): 3500,2670,2340 cm-·.
NMR (DMSO-d6), δ:
1.20- 2,23 (8H, m), 2,58-3,25 (14H, m), 4,74-5,00 (2H, m), 5,55 (2H, széles s), 6,48 (2H, d, J=15,9 Hz), 7,13 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,25-7,64 (14H, m).
103. példa
Az alábbi vegyületeket a 100. példában leírtak szerint állítjuk elő.
1) (1R,7’R)- és (lR,7’S)-l-(3-klór-fenil)-2-[(2-etoxikarbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-7-il)-amino]-etanol-oxalát
Olvadáspont: 90-93 °C (bomlik).
IR (nujol): 3300, 2750-2300, 1745, 1600, 1195 cm-1. NMR(DMSO-d6),ő:
1,21 (6H, t, J=7,l Hz), 1,15-1,45 (4H, m),
2,2-2,35 (4H, m), 2,65-2,85 (8H, m), 2,95-3,35 (6H, m), 4,16 (4H, kvartett, J=7,l Hz), 4,71 (4H, s),
4,90 (2H, széles d, J=7,4 Hz), 5,55 (8H, széles),
6,63 (2H, dd, J=8,2 Hz, 2,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=2,6 Hz), 7,04 (2H, J=8,2 Hz), 7,39 (6H, m),
7,48 (2H, m).
FAB-TS (m/z): 420 és 418 [M+ (szabadul],
2) (1R,2’R)- és (lR,2’S)-l-(3-klór-fenil)-2-(N-metiltio-etil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amino)-etanol-oxalát
Olvadáspont: 90-109 °C.
IR(nujol): 3250 cm-1.
NMR (DMSO-d6+D2O), δ:
1,66-2,05 (2H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,13 (6H, s), 2,72-3,50 (22H, m), 4,88-5,07 (2H, m), 7,27-7,61 (10 H, m), 7,90-8,13 (4H, m).
3) (1R,2’S)- és (lS,2’S)-l-(6-klór-2-piridil)-2-[(7-etoxikarbonil-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]etanol-oxalát
Olvadáspont: 111-125 °C (bomlik).
IR (nujol): 3250 (széles), 2800-2300 (széles), 1750, 1640, 790, 700 cm-1.
NMR (DMSO-do+D^), δ:
1,20 (3H, t, J=7,l Hz), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 2,05-2,40 (4H, m), 2,95-3,35 (12H, m), 4,15 (2H, q, J=7,l Hz), 4,16 (2H, q, J=7,l Hz), 4,30-4,45 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,85-5,05 (2H, m), 6,65-6,95 (6H, m), 7,35-7,55 (8H, m).
TS (m/z): 418 (M-l), 388, 278, 249.
4) [(1R,6’R)- és (1R,6’S)]- vagy (1S,6’R) és (1S,6’S)]l-(6-klór-2-piridil)-2-[(3-etoxi-karbonil-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-etanol-oxalát
Olvadáspont: 60-66 °C.
IR(nujol): 3150,2660,2350,1730,1580 cm-1.
NMR (CDCI3), δ:
1.1- 1,2 (6H, m), 1,95 (4H, m), 2,24 (2H, m),
2,5 (4H, m), 2,63 (4H, m), 3,0-3,5 (10H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 4,70 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,9 (2H, m), 6,67 (2H, dd, J=8,l Hz, 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,85 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,l Hz), 7,48 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,5-7,6 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m).
TS (m/z): 421 és419 [M+ (szabadul].
104. példa
0,20 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-P4-benzil-(3-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol keveréket, 98 mg kálium-karbonátot 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetünk 60 °C hőmérsékleten 1 órán át. A reakcióelegyet hagyjuk szoba-hőmérsékletűre hűlni, majd jeges fürdőben lehűtjük. Ehhez a reakcióelegyhez hozzáadunk 7,6 mg n-tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,12 ml dietil-bróm-malonátot (95%-os tisztaságú). A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük jeges fürdőben hűtve. Etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és a csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, vízzel kétszer, sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél (230-400 mesh) oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 7:1 arányú elegyét használva. 0,12 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-[N-benzil-(3-bisz(etoxi-karbonil)-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol diasztereomer keveréket kapunk.
IR(film): 3400, 1740 cm-1.
NMR (CDCI3), δ:
1.1- 1,4 (14H, m), 1,4-2,4 (10H, m),
2,4-3,2 (10H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 4,2-4,5 (9H,
HU 218 941 Β
m), 4,5-4,7 (1H, m), 6,8-7,1 (6H, m), 7,1-7,5 (18H, m).
TS (m/z): 582 (M+2+H)+, 580 M+H)+.
105. példa
0,42 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-(3-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol keverék 5 ml N,Ndimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 0,15 g kálium-karbonátot. Szobahőmérsékleten történő félórás kevertetés után 0,1 ml bróm-acetont adunk a reakcióelegyhez, szobahőmérsékleten tovább kevertetjük 18 órán át. A reakcióelegyet vízhez öntjük, és etil-acetáttal egyszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol 100:1 arányú elegyét használva. A nyert szabad amint a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Az így kapott szilárd terméket diizopropil-éterben eldörzsölve (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[3-(2-oxo-propoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid keveréket kapunk.
Olvadáspont: 66-75 °C.
IR (nujol): 3200,2600,1725 cm-'.
0,9-1,3 (3H, m), 1,8-2,25 (10H, m), 2,5-2,9 (6H, m), 2,9-3,65 (10 H, m), 4,4-5,55 (10H, m),
6,3-7,95 (26H, m), 9,9-10,3 (2H, m).
TS (m/z): 478 (M+ + 1-HC1).
106. példa
Az alábbi vegyületeket a 105. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
1) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[3-(2-oxo-butoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 81-88 °C.
IR(nujol): 3200,2570,1715, 1600 cm-'.
NMR(DMSO-d6), δ:
0,8-1,4 (8H, m), 1,65-2,25 (4H, m), 2,25-2,8 (10H, m), 2,9-3,7 (10H, m), 4,4-5,6 (10H, m),
6,2-8,0 (26H, m), 10,0-10,9 (2H, m).
TS (m/z): 492 (M+-HC1).
2) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-l-[N-benzil-[3-(3,3-dimetill-oxo-butoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 93-101 °C.
IR(nujol): 3180,2580,1710,1600 cm-'.
NMR (DMSO-dg), δ:
1,0-1,3 (20H, m), 1,9-2,2 (4H, m), 2,4-2,8 (6H, m), 2,8-3,7 (10H, m), 4,4-5,5 (10H, m), 6,3-8,0 (26H, m), 9,9-10,8 (2H,m).
107. példa
0,63 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[2-bisz(etoxi-karbonil)-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol keverék 6,3 ml etanolban készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 2,6 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Szobahőmérsékleten történő 5 órás kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a nyert zöldes, szilárd anyagot etanollal mossuk és szárítjuk 0,59 g nyersterméket kapva. A nyersterméket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk (C-18 szilikagél, 15% acetonitril vízben). 0,38 g (2R,6’R)- és (2R,6’S)-8-[2-(3klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-2-il-oxi]-malonsav-dinátriumsó keveréket kapunk szilárd anyag alakjában.
IR (nujol): 3380,1620 cm1.
NMR(D2O), δ:
1,4-2,3 (8H, m), 2,6-3,3 (14H, m), 6,6-6,9 (4H, m), 7,09 (2H, d, J=8 Hz), 7,2-7,6 (8H, m).
108. példa
0,30 g (lR,6’R)-2-[(3-etoxi-karbonil-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]l-(3-klór-fenil)-etanolt 6 ml 2-metoxi-etil-aminban kevertetünk szobahőmérsékleten 72 órán át. Az oldószert elpárolva a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, a gradienselúcióhoz etil-acetátot, majd etil-acetát/etanol elegyét használva, melyben a komponensek aránya 50:1-ről 25:1-en keresztül 5:1re változik. A kívánt termék kloroform hozzáadásával szilárd anyagként válik ki. Ezt a szilárd anyagot 11 ml diizopropil-éter/kloroform 10:1 arányú elegy ében szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. A csapadékot szűréssel összegyűjtve és csökkentett nyomáson megszárítva 0,21 g (lR,6’R)-l-(3klór-fenil)-2-[[3-/(2-metoxi-etil)-amino-karbonil-metoxi/-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]aminoj-etanolt kapunk.
Olvadáspont: 55 °C.
[α]β=-33,6° (c=0,25, EtOH).
NMR (CDClj), δ:
1.2- 2,2 (5H, m), 2,5-2,9 (7H, m), 3,1-3,4 (4H, m), 3,22 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,5-4,7 (1H, m),
5,39 (1H, d, J=4 Hz), 6,64 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
6,67 (1H, d, J=2 Hz), 6,98 (1H, d, J=8 Hz),
7.2- 7,4 (4H, m), 7,9-8,1 (1H, m).
TS (m/z): 449 (M+2+H)+, 447 (M+H)+.
109. példa mg (lR,2’S)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxil,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol és 300 mg 2-metoxi-etil-amin 0,5 ml etanolban készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 22 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldata között megoszlatjuk. A szerves fázist sóoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot a szokásos módon oxaláttá alakítjuk. Az oxalátot dietil-éterrel mosva 20 mg (lR,2’S)-l-(3-klór-fenil)-2[[7-/(2-metoxi-etil)-amino-karbonil-metoxi/-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-amino]-etanol-oxalátot kapunk színtelen por alakjában.
Olvadáspont: 120-124 °C.
HU 218 941 Β [α]3&4=-69,75° (c=0,205, MeOH).
IR (CHC13): 3430, 3400, 3250, 2950-2400, 1735,
1650,1605,1240 cm-'.
NMR (DMSO-d6), 8:
1,75 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,65-2,95 (3H, m),
3,05-3,45 (11H, m), 4,42 (2H, s), 4,98 (1H, d,
J=9,4 Hz), 5,1 (4H, széles), 6,65-6,8 (2H, m),
7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35-7,55 (4H, m),
8,05 (1H, m).
110. példa
172 mg (R)-2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol, 205 mg
3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-on és 0,27 ml ecetsav 4 m metanolban készült oldatához adagonként hozzáadunk 94 mg ciano-bór-hidridet, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük
1,5 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, 28%-os ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol 50:1 arányú elegyét használva. A kapott szabad amint a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk át. A nyert szilárd anyagot dietil-éterben eldörzsölve 220 mg (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid keveréket kapunk.
Olvadáspont: 178-182 °C.
IR (nujol): 3270,1580,1340 cm'.
NMR (DMSO-dJ, δ:
1,17-1,47 (2H, m), 1,80-2,20 (4H, m), 2,25-2,45 (2H, m), 2,80-3,5 (14H, m), 5,0-5,18 (2H, m),
6,32-6,45 (2H, m), 7,33-7,6 (10 H, m),
8,0-8,1 (2H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,75-9,05 (2H, m), 9,3-9,7 (2H, m).
TS(m/z): 361 (M+ + 1-HC1).
111. példa
343 mg (R)-2-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol és 354 mg 7-nitro-2-tetralon 9 ml metanolban készült oldatához 26-29 °C hőmérsékleten hozzáadunk 189 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 0,6 ml ecetsavat. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldathoz hozzáadunk 1 ml tömény sósavat 0 °C hőmérsékleten, majd 3,5 órán át kevertetjük, és ezután 10 ml vizet és 2 ml 28%-os ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, és 0,6 ml 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatot adunk hozzá. A nyert csapadékot szűréssel összegyűjtve és megszárítva 0,60 g (1R,2’R)- és (lR,2’S)-l-(3-klór-fenil)-2-[(7nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]-etanol-hidroklorid keveréket kapunk. A kapott por alakú anyagot 12 ml etanol és 5 ml metanol elegyében átkristályosítva, 0,17 g (1R,2’R)- vagy (lR,2’S)-l-(3-klór-fenil)-2[(7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]-etanol-hidrokloridot nyerünk.
Olvadáspont: 216-219 °C (bomlik).
[a]2l02= + 18,5° (c=0,35, DMSO).
IR (nujol): 3325, 2750, 2660 cm-·.
NMR (DMSO-dJ, δ:
1.71- 2,03 (1H, m), 2,28-2,52 (1H, m),
2,76-3,69 (7H, m), 5,03-5,21 (1H, m),
6.39 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,30-7,60 (5H, m),
7,92-8,13 (2H, m), 9,13 (1H, széles s), 9,74 (1H, széles s).
A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva és a bepárlási maradékot izopropanolban és dimetil-éterben eldörzsölve 0,32 g (1R,2’R)- és (lR,2’S)-l-(3-klór-fenil)-2-[(7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]-etanol-hidrokloridot kapunk.
A diasztereomer: NMR(DMSO-dJ, δ:
1.72- 2,05 (1H, m), 2,30-2,50 (1H, m),
2,78-3,69 (7H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,24 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,30-7,58 (5H, m), 7,94-8,10 (2H, m), 9,11 (1H, széles s), 9,74 (1H, széles s).
B diasztereomer: NMR (DMSO-dJ, 8:
1,72-2,05 (1H, m), 2,30-2,50 (1H, m),
2,78-3,69 (7H, m), 5,02-5,21 (1H, m), 6,40 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,30-7,58 (5H, m), 7,94-8,10 (2H, m), 9,11 (1H, széles s), 9,74 (1H, széles s).
A diasztereomer: B diasztereomer= 1:7.
112. példa
200 mg (1R,2’R)- és (lR,2’S)-l-(3-klór-fenil)-2[(7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]-etanolhidroklorid keverék 5 ml metanolban készült oldatát 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, az oldatot 8,5 mg 10%-os palládium/szén katalizátor felett hidrogénezzük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, 0,4 ml 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatot adunk hozzá a szűrlethez. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot izopropanolban és dietil-éterben eldörzsölve 191 mg (1R,2’R)- és (lR,2’S)-2-[(7-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2naftil)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 182-185 °C.
IR (nujol): 2750-2500 cm->.
NMR (DMSO-dg), δ:
1,66-2,02 (2H, m), 2,24-2,46 (2H, m),
2,60-3,81 (16H, m), 5,12 (2H, széles d, J=7,7 Hz),
6.40 (2H, széles m), 7,06-7,60 (14H, m), 9,04 (2H, széles s), 10,31 (4H, széles s).
113. példa
Az alábbi vegyületeket a 110. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
1) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(3-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klórfenil)-etanol
Olvadáspont: 107-120 °C.
IR (nujol): 3140, 3060,1580,1570 cm-'.
HU 218 941 Β
NMR (CDC13-D2O), δ:
1,40-2,15 (8H, m), 2,48-3,10 (14H, m),
4,50-4,67 (2H, m), 6,95 (2H, d, J=7,8 Hz),
7,14-7,42 (12H, m).
2) Etil-3-{(RS)-8-[(R)-2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il}-propionát
Olvadáspont: 81-85 °C.
IR (nujol): 3300, 3100,1720 cm1.
NMR (CDC13), δ:
1,23 (6H, t, J=7,l Hz), 1,44-2,14 (6H, m),
1,60-2,90 (4H, széles m), 2,49-3,10 (22H, m),
4,12 (4H, q, J=7,l Hz), 4,50-4,66 (2H, m),
6,90-7,44 (14H, m).
114. példa
Az alábbi vegyületet a 111. példában leírt eljárással állítjuk elő.
Etil-(E)-3-{(RS)-8-[(R)-2-[2-(3-klór-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il}-akrilát-oxalát (2:1)
Olvadáspont: 123-140 °C.
IR(nujol): 3250,1700 cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,13-1,44 (2H, m), 1,71-2,40 (6H, m), 2,65-3,36 (14H, m), 4,18 (4H, q, J=7,0 Hz), 4,88-5,07 (2H, m), 5,66-7,40 (10 H, széles m), 6,56 (2H, d, J=16,0 Hz), 7,12-7,70 (16H, m).
115. példa
110 mg (1R,6’R)- vagy (1R,6’S)-, vagy (1S,6’R)-, vagy (lS,6’S)-l-(2-naftil)-2-[N-benzil-(3-hidroxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]etanolt (A izomer), 11 mg 60%-os nátrium-hidrid olajos szuszpenzióját, 46 mg etil-(bróm-acetát)-ot 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepárolva, (1R,6’R)- vagy (1R,6’S)-, vagy (1S,6’R)- vagy (lS,6’S)-l-(2-naftil)-2[N-benzil-(3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-etanolt kapunk olajos anyag alakjában (különálló A izomer).
NMR (CDC13), δ:
1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,0-2,8 (11H, m), 3,74 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,00 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,59 (2H, s), 4,72 (1H, dd, J=3,6 Hz,
9,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,2-7,5 (7H, m), 7,8 (4H, m), 8,01 (1H, s).
TS (m/z): 524 (M+ + 1), 506 és 366.
116. példa
Az alábbi vegyületet a 115. példában leírtak szerint állítjuk elő.
(1R,6’R)- vagy (1R,6’S)-, vagy (1S,6’R)-, vagy (lS,6’S)-l-(2-naftil)-2-[N-benzil-(3-etoxi-karbonilmetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-etanol (B izomer önmagában)
NMR (CDC13), δ:
1,2 (3H, t, J=7,l Hz), 1,3-3,1 (12H, m), 3,70 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,77 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,20 (2H, q, J=7,l Hz), 4,5 (2H, s), 4,5-4,7 (1H, m),
6,59 (1H, dd, J=2,6 Hz, 8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,l Hz), 7,2-7,5 (7H, m), 7,6-7,8 (4H, m), 8,01 (1H, s).
117. példa
5,0 g 8-benzil-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-2-ol-hidrokloridot, 5,7 ml N,N-diizopropil-etil-amint, 3,8 g (R)-3-klór-sztirol-oxidot 16,4 ml etanolban forralunk visszafolyatós hűtő alatt 40 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 4:1 arányú elegyét használva. 6,3 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil)-(3-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol diasztereomer keveréket kapunk olaj alakjában.
IR(film): 3250 cm-'.
NMR (CDC13), δ:
0,8-1,0 (1H, m), 1,1-1,5 (3H, m), 1,5-1,8 (1H, m), 1,8-2,1 (4H, m), 2,1-2,4 (1H, m),
2,4-2,9 (11H, m), 3,07 (1H, dd, J-10 Hz, 13 Hz),
3,75 (2H, q, J=13 Hz), 3,80 (2H, q, J=13 Hz), 4,0-5,2 (2H, széles m), 4,35 (1H, dd, J=4 Hz, 10 Hz), 4,46 (1H, dd, J=4 Hz, 10 Hz), 6,52 (2H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,61 (1H, d, J=2 Hz), 6,64 (1H, d, J=2 Hz), 6,89 (2H, d, J=8 Hz), 7,0-7,4 (18H, m).
TS (m/z): 424 (M+2+H)+, 422 (M+H)+.
118. példa mg (R)-3-klór-sztirol-oxid és 84 mg 6,7-dihidro2-nitro-5H-benzo-cikloheptén-7-amin 3 ml etanol és 1 ml dioxán elegyében készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol elegyet használva. A kapott olajos terméket a szokásos módon oxaláttá alakítjuk. Az oxalátot dietil-éterben átkristályosítva 48 mg (R,7’R)- és (lR,7’S)-l-(3-klór-fenil)2-[(6,7-dihidro-2-nitro-5H-benzo-cikloheptén-7-il)aminoj-etanol-oxalátotot kapunk halványbama por alakjában.
Olvadáspont: 100-108 °C (bomlik).
IR (nujol): 3300, 2750-2300, 1710, 1600, 1515,
1350 cm-'.
NMR (DMSO-dJ, δ:
2,1 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,95-3,3 (8H, m),
4,15 (2H, m), 4,95 (2H, m), 6,14 (1H, széles d,
J=12,8 Hz), 6,20 (1H, széles d, J=12,8 Hz),
6,86 (2H, d, J=12,8 Hz), 7,25-7,55 (10H, m),
8,06 (2H, dd, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 8,19 (2H, d,
J=2,4 Hz), 6,0-9,0 (8H, széles).
FAB-TS (m/z): 361 és 359 (M+-C2H2O4+1).
HU 218 941 Β
119. példa
77,3 mg 2,2”-oxi-bisz[2-hidroxi-2’-aceto-nafton],
114,3 mg (S)-2-amino-7-etoxi-karboml-metoxi-l,2,3,4tetrahidronaftalin-hidroklorid és 0,07 ml trietil-amin 3 ml etanolban készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, miközben jeges vízben hűtjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 45,4 mg nátrium-bór-hidridet, és a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk 1 órán át. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert olajos terméket a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk,
90,7 mg (1R,2’S)- és (lS,2’S)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-amino]-l-(2-naftil)-etanol-hidrokloridot kapunk színtelen por alakjában. Olvadáspont: 154-156 °C.
IR (nujol): 3350,2800-2300,1730 cm-·.
NMR (DMSO-dg), δ:
1,20 (6H, t, J = 7,l Hz), 1,7-2,0 (2H, m),
2,2-3,6 (16H, m), 4,15 (4H, q, J = 7,l Hz),
4,72 (4H, s), 5,2-5,4 (2H, m), 6,3-6,4 (2H, m),
6,6-6,8 (4H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,3 Hz),
7,5-7,7 (6H, m), 7,8-8,1 (8H, m), 9,03 (2H, széles s), 9,63 (2H, széles s).
TS(m/z): 262,233.
120. példa
Az alábbi vegyületeket a 119. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
1) (1R,2’S)- és (lS,2’S)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxi1.2.3.4- tetrahidro-2-naftil)-amino]-1 -(1 -naftil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 70- 84 °C.
IR (nujol): 3300, 2750-2250,1750 cm ·.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,20 (6H, t, J=7,l Hz), 1,6-2,0 (2H, m), 2,2-3,6 (16H, m), 4,15 (4H, q, J=7,l Hz), 4,70 (2H, s),
4,71 (2H, s), 5,8-6,0 (2H, m), 6,33 (2H, d,
J = 3,7 Hz), 6,6-6,8 (4H, m), 7,01 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,5-7,7 (6H, m), 7,80 (2H, J=6,9 Hz),
7,9-8,1 (4H, m), 8,3-8,4 (2H, m), 8,91 (2H, széles s), 9,96 (2H, széles s).
TS (m/z): 420 (M++1), 262, 233.
2) (1R,2’S)- és (15,2’S)-2-[(7-etoxi-karbonil-metoxi1.2.3.4- tetrahidronaftil)-amino)-l-(5-indanil)-etanol-hidroklorid
IR (nujol): 3325, 2750,2510,2490,1740 cm-·. NMR(CDC13), δ:
1,29 (6H, t, J=7,l Hz), 2,01 (2H, t, J=7,4 Hz),
2,8 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,00-2,28 (2H, m), 2,42-2,62 (2H, m), 2,65-3,02 (14H, m), 3,10-3,61 (10 H, m),
4,25 (4H, q, J=7,l Hz), 4,51 (4H, s), 5,44 (2H, széles d, J=8,3 Hz), 6,55 (2H, d, J=2,5 Hz), 6,71 (2H, dd, J=2,5 Hz, 8,4 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,14-7,26 (4H, m), 7,31 (2H, s), 8,91 (2H, széles s),
10,17 (2H, széles s).
121. példa
0,34 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-(3-etoxikarbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino-l-(3-klór-fenil)-etanol keveréket, 68 mg 10%-os palládium/szén katalizátort (50% nedvesség), 0,29 g ammónium-formiátot 17 ml etanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 20 percen át. A katalizátort kiszűrjük, és etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes, telített oldatával és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát/etanol 25:1 arányú elegyét használva. 0,21 g (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(3etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-il)-amino]-1 -3-klór-fenil)-etanol diasztereomer keveréket kapunk olajos anyag alakjában. Ezt az olajos terméket 2,1 ml etil-acetátban oldjuk, és
1,4 ml 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatot adunk hozzá. Az oldószer elpárlása után a maradékot 2,0 ml diizopropil-éter/etil-acetát 3:1 arányú elegyében eldörzsöljük. A csapadékot összegyűjtjük, diizopropiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítva (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(3-etoxi-karbonil-metoxi6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid diasztereomer keveréket kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. A királis HPLC-analízis bizonyítja, hogy a reakció alatt a termék benzilcsoportjánál a hidroxilcsoport részleges epimerizációja történt meg.
Olvadáspont: 152-154 °C.
IR (nujol): 3350, 3270, 3160, 2770,1730 cnrL NMR (DMSO-4), δ:
1,0-1,4 (2H, m), 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 1,7-2,1 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m),
2,5-2,8 (4H, m), 2,9-3,4 (10H, m), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 4,70 (2H, s),
4,71 (2H, s), 4,9-5,1 (2H, m), 6,20 (2H, d, J=4 Hz), 6,67 (2H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,81 (1H, d, J=2 Hz), 6,87 (1H, d, J=2 Hz), 7,03 (2H, d, J=8 Hz), 7,2-7,5 (10 H, m), 8,6-9,0 (2H, széles m), 9,1-9,6 (2H, széles m).
TS(m/z): 384(M+H)+.
122. példa
35,3 g (S)-N-benzil-3-etoxi-karbonil-metoxi6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-amint, 20,0 g (R)-3-klór-sztirol-oxid (97%-nál nagyobb ee) 99 ml etanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 45 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva a nyersterméket szilikagéloszlopon (230-400 mesh) kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használva. 37,7 g (lR,6’S)-2-[Nbenzil-(3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanolt kapunk halványsárga olaj alakjában. Ezt az olajos terméket 340 ml etil-acetátban oldjuk, és jeges fürdőben való hűtés mellett 37 ml 4 n hidrogén-klorid etil-acetátos oldatot adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk, az oldat hőmérsékletét 40 °C-ra emeljük, és lassan hígítjuk 40 °C-ra előzetesen felmelegített 300 ml diizopropil-éterrel. A nyert szuszpenziót hagyjuk szobahő35
HU 218 941 Β mérsékletre hűlni, és összesen 3,5 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket megszűrjük, a kiszűrt anyagot 90 ml diizopropil-éter/etil-acetát 4:4 arányú elegyével mossuk. A terméket csökkentett nyomáson megszárítva 35,7 g (lR,6’S)-2-[N-benzil-(3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. A királis HPLC-analízis azt bizonyítja, hogy a termék több mint 99%-os tisztaságú diasztereomer szempontból.
[a]2D2=+29,2° (c=0,40, EtOH).
Olvadáspont: 152-153 °C.
IR(nujol): 3270,2670,2600,1750 cm-L Az NMR-analízis szerint a termék két rotamert tartalmaz dimetil-szulfoxidban.
A fő rotamer kémiai eltolódásait adjuk meg.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,0-1,4 (1H, m), 1,22 (3H, t, J=7 Hz),.
1.9- 2,3 (2H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,5-2,9 (2H, m), 2,9-3,7 (5H, m), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz),
4,4-4,8 (3H, m), 4,73 (2H, s), 6,3-6,4 (1H, m),
6,6-6,8 (1H, m), 6,9-7,0 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 7,2-7,6 (7H, m), 7,8-8,0 (2H, m),
9,8-10,0 (lH,m).
TS (m/z): 510 (M+2+H)+, 508 (M+H)+.
123. példa
Az alábbi vegyületeket a 122. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.
1) (1 R,6 ’R)-2-[N-Benzil-(3 -etoxi-karbonil-metoxi6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid [a]2D°=-53,2° (c=0,53, EtOH).
Olvadáspont: >128°.
IR (nujol): 3250,2600, 1760 cm-L
NMR-analízis szerint a termék két rotamert tartalmaz dimetil-szulfoxidban.
A fő rotamer kémiai eltolódásait adjuk meg.
NMR (DMSO-dft), δ:
1,0-1,4 (1H, m), 1,21 (3H, t, J=7 Hz),
1.9- 2,3 (3H, m), 2,4-2,9 (3H, m), 2,9-4,0 (4H, m), 4,16 (2H, q, J=8 Hz), 4,70 (2H, s) 4,4-5,0 (3H, m), 6,49 (1H, széles m), 6,64 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,83 (1H, széles s), 6,9-7,1 (1H, m),
7.2- 7,6 (7H, m), 7,84 (2H, széles s),
10.2- 10,6 (1H, széles m).
TS (m/z): 510 (M+2+H)+, 508 (M+H)+.
2) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-(3-pentil-oxi6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-1 -(3 -klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 154-165 °C.
IR(nujol): 3280,2600,1600 cm-L
NMR (DMSO-d6), δ:
0,9-1,0 (6H, m), 1,0-1,5 (10H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 1,85-2,2 (4H, m), 2,35-2,8 (6H, m), 2,95-3,7 (10H, m), 3,8-4,0 (4H, m), 4,4-5,5 (6H, m), 6,25-7,95 (26H, m), 9,9-10,2 (2H, m).
3) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[3-(2-oxo-pentiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 75-85 °C.
IR (nujol): 3200, 2600,1720,1610 cm-L NMR (DMSO-de), δ:
0,87 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,0-1,4 (2H, m),
1,4-1,7 (4H, m), 1,8-2,3 (4H, m), 2,3-2,9 (10 Hz, m), 2,9-3,7 (10H, m), 4,4-5,6 (10H, m),
6.2- 8,0 (26H, m), 10,1-11,1 (2H, m).
TS(m/z): 506 (M++1-HC1).
4) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[3-((RS)-2-oxopentán-3-il-oxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 104-109 °C.
IR (nujol): 3200,2580,1710,1600 cm-L NMR (DMSO-dJ, δ:
0,9-1,35 (8H, m), 1,6-2,25 (14H, m), 2,35-2,9 (6H, m), 2,9-3,7 (10H, m), 4,3-5,5 (8H, m),
6.3- 8,0 (26H, m), 9,8-10,8 (2H, m).
TS(m/z): 506 (M+ + 1-HC1).
5) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[2-bisz(etoxi-karbonil)-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: >95 °C.
IR(nujol): 3400,1740 cm-L
NMR (DMSO-d6), δ:
1.1- 1,4 (2H, m), 1,19 (12H, t, J=7 Hz),
1.8- 2,3 (4H, m), 2,3-2,9 (8H, m), 2,9-3,8 (8H, m),
4,22 (8H, q, J=7 Hz), 4,3-4,8 (6H, m), 5,62 (1H, s),
5,64 (1H, s), 6,3-6,6 (2H, m), 6,7-6,9 (4H, m),
7.1- 8,0 (20H, m), 9,7-10,1 (1H, m).
TS (m/z): 582 (M+2+H)+, 5,80 (M+H)+.
124. példa
Az alábbi vegyületeket a 117. példában leírtak szerint állítjuk elő.
1) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-(3-etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol
IR (film): 3400, 3000,2900,2830,1740 cm-L NMR (CDC13), δ:
1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-1,4 (2H, m), 1,5-3,0 (2H, széles m), 1,6-1,8 (1H, m),
1.8- 2,9 (18H, m), 3,09 (1H, dd, J= 10 Hz, 13 Hz),
3,77 (2H, q, J=13 Hz), 3,82 (2H, q, J=13 Hz),
4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 4,30 (1H, dd, J=3 Hz, 10 Hz), 4,48 (1H, dd, J=3 Hz, 10 Hz), 4,57 (2H, s), 4,59 (2H, s), 6,5-6,7 (2H, m),
6,73 (1H, d, J=2 Hz), 6,78 (1H, d, J=2 Hz),
6,95 (2H, d, J=8 Hz), 7,1-7,4 (18H, m).
TS (m/z): 510 (M+2+H)+, 508 (M+H)+.
2) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[3-((RS)-l-etoxikarbonil)-etoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 90-99 °C.
IR (film): 3300, 2580,1730 cm-L
NMR (DMSO-de), δ:
1,0-1,4 (8H, m), 1,4-1,6 (6H, m), 1,8-2,2 (4H, m), 2,4-2,9 (6H, m), 2,9-3,7 (10H, m), 4,0-4,3 (4H, m), 4,4-5,6 (8H, m), 6,3-8,0 (26H, m), 10-11,2 (2H,m).
HU 218 941 Β
125. példa
1) 290 mg (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[N-benzil-[3-(2oxo-propoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid keveréket 20 mg 10%-os palládium/szén (50% nedvesség) katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten 3 ml etanol és 3 ml klór-benzol elegyében. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform/metanol 50:1 arányú elegyét használva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3-(2-oxopropoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanolt kapunk.
2) A fentiek szerint kapott szabad amint a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A nyert szilárd anyagot dietil-éterben eldörzsölve (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3(2-oxo-propoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-hidroklorid keveréket kapunk.
Olvadáspont: 155-161 °C.
IR (nujol): 1720,1575 cm-·.
NMR (DMSO-d6), 8:
1.1- 1,35 (2H, m), 1,75-2,1 (4H, m), 2,14 (6H, s),
2.2- 2,4 (2H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 2,9-3,3 (10 H, m), 4,73 (2H, s), 4,75 (2H, s), 4,95-5,1 (2H, m),
6.3- 6,4 (2H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 6,75-6,9 (2H, m), 6,95-7,1 (2H, m), 7,3-7,55 (8H, m),
8,7-8,9 (2H, m), 9,05-9,35 (2H, m).
TS(m/z): 388 (M+1-HC1)+.
126. példa
Az alábbi vegyületeket a 125. példa 1) pontjában leírtak szerint állítjuk elő.
1) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3-(3,4-dimetil-2-oxo-butoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 100-103 °C.
ÍR (nujol): 1715,1600 cm-·.
NMR(CDC13), δ:
1,24 (18H, s), 1,4-3,1 (22H, m), 4,5-4,65 (2H, m), 4,84 (4H, ms), 6,55-6,75 (4H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,4 (8H, m).
TS(m/z): 430(M+l)+.
2) (1R,6’R)- és (ÍR,6’S)-2-[[3-(3-pentil-oxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l(3-klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 102-106 °C.
IR(nujol): 1605,1570,1285 cm*.
NMR(CDC13), δ:
0,92 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,3-2,1 (22H, m),
2,5-3,1 (14H, m), 3,92 (4H, t, J=6,5 Hz), 4,5-4,6 (2H, m), 6,6-6,75 (4H, m), 6,95-7,05 (2H, m),
7,15-7,40 (8H, m).
3) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3-(2-oxo-pentil-oxi)6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 94-95 °C.
IR (nujol): 3320, 3260,1720 cm-·.
NMR (CDC13), δ:
0,94 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,4-2,1 (12H, m),
2,5-3,1 (18H, m), 4,51 (4H, s), 4,45-4,66 (2H, m), 6,55-6,75 (4H, m), 6,9-7,05 (2H, m), 7,15-7,4 (8H, m).
4) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3-((RS)-l-etoxi-karbonil)-etoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-2-il]-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 97-101 °C.
IR (nujol): 1742, 1605 cm-*.
NMR (CDC13), δ:
1.24 (6H, t, J=7,l Hz), 1,60 (6H, d, J=5,8 Hz),
1,50-2,10 (10H, m), 2,45-3,1 (14H, m),
4,10-4,30 (4H, m), 4,50-4,65 (2H, m), 4,70 (2H, q, J=6,8 Hz), 6,50-6,65 (2H, m), 6,65-6,75 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,15-7,40 (8H, m).
5) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(3-etoxi-karbonil-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol
IR(CHC13): 3420,1735,1615,1580 cm-*.
NMR (CDC13), δ:
1,28 (6H, t, J=7,4 Hz), 1,34-2,20 (8H, m), 2,54-3,16 (16H, m), 3,86 (4H, s), 4,22 (4H, q, J=7,l Hz), 4,31 (4H, széles s), 4,72-4,89 (2H, m), 6,28-6,54 (4H, m), 6,89 (2H, d, J=8,0 Hz),
7,26-7,46 (8H, m).
TS(m/z): 417 (M+), 275,246.
6) (1R,6’R)- vagy (1R,6’S)-, vagy (1S,6’R)-, vagy (1 S,6 ’ S)-1 -(2-naftil)-2- [(3-etoxi-karbonil-metoxi6.7.8.9- tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-etanol (B izomer önmagában)
Olvadáspont: 97-99 °C.
[a]D=-26,42° (c=0,28, diklór-metán).
IR (nujol): 3200,1778 cm-*.
NMR (CDC13), δ:
1.25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,48 (1H, széles), 1,84 (2H, m), 2,11 (1H, m), 2,6-3,0 (7H, m), 7,17 (1H, dd, J=8,8 Hz, 3,2 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,l Hz), 4,55 (2H, s), 5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=2,5 Hz,
8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,4-7,5 (3H, m), 7,8-7,8 (4H, m).
TS (m/z): 434 (M+ +1) és 416.
7) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[(3-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-1 -(3klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 180-181 °C.
IR(nujol): 3150,2620 cm-*.
NMR (DMSO-t^), δ:
1.2- 2,0 (10H, m), 2,4-2,9 (14H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,39 (2H, széles s), 6,43 (2H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,5-6,6 (2H, m), 6,83 (2H, d, J=8 Hz),
7.2- 7,5 (8H, m), 8,99 (2H, széles s).
TS (m/z): 334 (M+2+H)+, 332 (M+H)+.
HU 218 941 Β
8) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[2-bisz(etoxi-karbonil)-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 95 °C.
IR (nujol): 1700, 1740 cm '.
NMR (CDClj), 8:
1,30 (12H, t, J=7 Hz), 1,4-1,7 (2H, m),
1.7- 2,0 (4H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 2,6-3,8 (18H, m), 4,31 (8H, q, J = 7 Hz), 4,7-4,9 (2H, m),
5,15 (2H, s), 6,65 (2H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,75 (2H, d, J=2 Hz), 7,06 (2H, d, J=8 Hz), 7,2-7,3 (6H, m),
7,37 (2H, széles s).
TS (m/z): 492 (M+2+H)+, 490 (M+H)+.
9) (lR,6’R)-2-[(3-Etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-1 -(3klór-fenil)-etanol
Olvadáspont: 98-100 °C.
[a]$=-38,3° (c=0,62, EtOH).
IR(nujol): 3500-2500,1760,1720cm-'.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,2-2,1 (6H, m), 2,4-2,9 (6H, m), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,5-4,6 (1H, m),
4,68 (2H, s), 5,40 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,72 (1H, d, J=2 Hz), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,5 (4H, m).
TS (m/z): 420 (M+2+H)+, 418 (M+H)+.
10) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3-(2-etoxi-karbonilpropán-2-il-oxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-1 -(3-klór-fenil)-etanol Olvadáspont: 101-115 °C.
IR (nujol): 1735,1600 cm-'.
NMR(CDC13), δ:
1,24 (6H, t, J=7,l Hz), 1,57 (12H, s), 1,40-2,05 (8H, m), 2,45-3,10 (14H, m), 4,21 (4H, q, J=7,l Hz),
4,12 (2H, q, J=7,l Hz), 4,50-4,60 (2H, m),
6,50-6,65 (2H, m), 6,65-6,70 (2H, m), 6,85-7,00 (2H, m), 7,15-7,40 (8H, m).
127. példa
Az alábbi vegyületeket a 125. példában leírtak szerint állítjuk elő.
1) (lR,6’S)-2-[(3-Etoxi-karbonil-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il)-amino]-1 -(3klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 103 °C.
[a]g= +11,5 °C (c=0,32, EtOH).
IR(nujol): 3380,2400,1760 cm '.
NMR (DMSO-d6), δ:
1,1-1,4 (1H, m), 1,19 (3H, t, J=7 Hz),
1.7- 2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,9-3,3 (5H, m), 4,15 (2H, q, J=7 Hz),
4,70 (2H, s), 5,0-5,2 (1H, széles m), 6,34 (1H, széles d, J=4 Hz), 6,67 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
6,88 (1H, d, J=2 Hz), 7,03 (1H, d, J=8 Hz),
7,3-7,6 (4H, m), 8,6-9,4 (2H, széles m).
TS (m/z): 420 (M+2+H)+, 418 (M+H)+.
2) (1R,6’R)- és (ÍR,6’S)-2-[[3-(2-oxo-butoxi)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-l-(3klór-fenil)-etanol-hidroklorid
Olvadáspont: 119—121 °C.
IR (nujol): 3400, 3190,1715 cm-'.
NMR(DMSO-dg), δ:
0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz),
1.1- 1,35 (2H, m), 1,75-2,1 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,5-2,8 (8H, m), 2,95-3,3 (10H, m), 4,74 (2H, s), 4,75 (2H, s), 4,95-5,1 (2H, m), 6,3-6,4 (2H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 6,75-6,9 (2H, m), 6,95-7,1 (2H, m), 7,3-7,55 (8H, m), 8,7-8,95 (2H, m),
9.1- 9,4 (2H,m).
TS (m/z): 402 (M+1-HC1)+.
128. példa
Az alábbi vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a 125. példa 1) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet oxálsavval reagáltatjuk.
1) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3-bisz(etoxi-karbonil)-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-oxalát
NMR (DMSO-d6+D2O), δ:
1.1- 1,4 (14H, m), 1,7-2,1 (4H, m), 2,1-2,4 (2H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 2,9-3,4 (10H, m), 4,0-4,4 (8H, m), 4,8-5,0 (2H, m), 5,57 (2H, s),
6,6-7,2 (6H, m), 7,3-7,6 (8H, m).
TS (m/z): 492 (M+2+H) +, 490 (M+H)+.
2) (1R,6’R)- és (lR,6’S)-2-[[3-((RS)-2-oxo-pentán-3-iloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol-oxalát
Olvadáspont: 70-79 °C.
IR (nujol): 1710 cm-'.
NMR(DMSO-d6), δ:
0,75-1,0 (8H, m), 1,15-1,4 (2H, m), 1,7-2,05 (6H, m), 2,13 (6H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 2,4-3,35 (14H, m), 4,5-4,65 (2H, m), 4,85-5,0 (2H, m),
6.5- 7,1 (6H, m), 7,3-7,6 (8H, m).
TS (m/z), 416 (M+1-C2H2O4)+.
3) (1R,6’R)- vagy (1R,6’S)-, vagy (1S,6’R)-, vagy (1 S,6 ’ S)-1 -(2-naftil)-2-[[3-etoxi-karbonil-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il]-amino]-etanol-oxalát (A izomer egymagában)
Olvadáspont: 90-99 °C.
IR (KBr): 3183, 2856,1751,1207 cm '.
NMR (CDClj), δ:
1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-3,4 (12H, m), 4,2 (2H, q, J = 7,l Hz), 4,46 (2H, s), 4,86 (1H, széles),
6.5- 6,9 (3H, m), 7,2-7,4 (3H, m), 7,6-7,8 (4H, m).
TS (m/z): 434 (M++1) és 416.

Claims (12)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1) R1 jelentése a fenti, azonban adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttól eltérő, vagy
1) R1 jelentése a fenti, azonban adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoporttól eltérő, vagy
1. (I) általános képletű vegyület - ahol a képletben R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport, a szomszédos szénatomjain metilén-dioxi- vagy trimetiléncsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített piridilcsoport vagy benzofurazanil-csoport, R2 nitro- vagy hidroxicsoport, halogénatom, karboxivagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; adott esetben (1-6 szénato38
HU 218 941 Β mos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített aminocsoport; vagy adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-,
2) R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport, mely adott esetben 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített; vagy
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
n jelentése 0,2 vagy 3, és a vastag vonal jelentése egyszeres kötés.
2) R2 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport, mely adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített; vagy
2-7 szénatomos alkanoil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-(l -6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-6 szénatomos)alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-(l—6 szénatomos)alkil-csoport, n jelentése 0,1,2 vagy 3; és a vastag vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés, feltéve, hogy ha n jelentése 1, akkor
3) R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített metoxicsoport.
3) R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy
4) a vastag vonal jelentése kettős kötés vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk az (I) általános képletű - ahol R1, R2, R3, n és a vastag vonal jelentése azonos a tárgyi kör szerinti meghatározásokkal - vegyületet vagy sóját nyerve; vagy
b) egy (la) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az észterképző csoportot (Ib) általános képletű vegyületet nyerve - ahol R1, R3, n és a vastag vonal jelentése azonos a tárgyi kör szerinti meghatározásokkal;
R2a jelentése észterezett karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R2b jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
vagy
c) egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját egy X-R4 általános képletű (IV) vegyülettel reagáltatunk (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol a fenti képletekben
R1, n és a vastag vonal jelentése azonos a fenti meghatározásokkal;
R3a jelentése a fent R3-ra megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő;
R2C jelentése adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-7 szénatomos alkanoil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-7 szénatomos alkanoil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-amino-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése halogénatom;
vagy
d) egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoportján képezett reaktív származékát vagy sóját egy 1-6 szénatomos alkoxi-1-6 szénatomos alkil-aminnalreagáltatjuk (le) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol
R1, R3, n és a vastag vonal jelentése azonos a tárgyi kör szerinti meghatározásokkal,
HU 218 941 Β
R2b jelentése karboxi-(l-6 szénatomosjalkoxi-csoport, és
R2d jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
vagy
e) egy (V) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, egy (If) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol R1, R2 és n jelentése azonos a tárgyi kör szerinti meghatározásokkal; vagy
f) egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk egy (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol R1, R3, n és a vastag vonal jelentése azonos a tárgyi kör szerinti meghatározásokkal; vagy
g) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk redukálószerjelenlétében (I) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerve, ahol R1, R2, R3, n és a vastag vonal jelentése azonos a tárgyi kör szerinti meghatározásokkal; vagy
h) egy (Ii) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az N-védőcsoportot (Ij) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R1, R2, n és a vastag vonal jelentése azonos a tárgyi kör szerinti meghatározásokkal, és R3b jelentése N-védőcsoport, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése klóratommal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített metoxicsoport, és n jelentése 2.
4) a vastag vonal jelentése kettős kötés valamint gyógyászati szempontból alkalmazható sói.
5. Az 1. igénypont szerinti (lR,6’S)-2-[3-(etoxi-karbonil-metoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol vagy annak hidrokloridsója.
6. Eljárás az (I) általános képletű - ahol
R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport, a szomszédos szénatomjain metilén-dioxi- vagy trimetiléncsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített piridilcsoport vagy benzo-furazonilcsoport
R2 nitro- vagy hidroxicsoport, halogénatom, karboxivagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; adott esetben (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített aminocsoport; vagy adott esetben karboxi-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 2-7 szénatomos alkanoil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-6 szénatomos)alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-(l—6 szénatomos)alkil-csoport, n jelentése 0,1, 2 vagy 3; és a vastag vonal jelentése egyszeres vagy kettős kötés; feltéve, hogy ha n jelentése 1, akkor
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése karboxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
n jelentése 0, 2 vagy 3, és a vastag vonal jelentése egyszeres kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és
R2 jelentése 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
9. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése klóratommal helyettesített fenilcsoport;
R2 jelentése etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített metoxicsoport, és n jelentése 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
10. A 6. igénypont szerinti eljárás az (lR,6’S)-2-[3(etoxi-karbonil-metoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cikloheptén-6-il-amino]-l-(3-klór-fenil)-etanol vagy annak hidrokloridsója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol R1, R2, R3 és n az 1. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból alkalmazható, lényegében nem toxikus vivő- és adalékanyagok kíséretében.
12. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és n a 6. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból alkalmazható, lényegében nem toxikus vivőés adalékanyagokkal szokásos dózisformává alakítunk.
HU9303112A 1992-02-03 1993-02-01 Szimpatomimetikus működést fokozó és pollakiuria ellenes hatású etanol-amin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU218941B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929202236A GB9202236D0 (en) 1992-02-03 1992-02-03 New ethanolamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB929217991A GB9217991D0 (en) 1992-08-24 1992-08-24 New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
PCT/JP1993/000113 WO1993015041A1 (en) 1992-02-03 1993-02-01 Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303112D0 HU9303112D0 (en) 1994-01-28
HUT65351A HUT65351A (en) 1994-05-02
HU218941B true HU218941B (hu) 2001-01-29

Family

ID=26300256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303112A HU218941B (hu) 1992-02-03 1993-02-01 Szimpatomimetikus működést fokozó és pollakiuria ellenes hatású etanol-amin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5387710A (hu)
EP (1) EP0583485B1 (hu)
JP (2) JP2819435B2 (hu)
KR (1) KR100250922B1 (hu)
CN (1) CN1063430C (hu)
AT (1) ATE156804T1 (hu)
AU (1) AU666162B2 (hu)
CA (1) CA2107566A1 (hu)
DE (1) DE69313051T2 (hu)
DK (1) DK0583485T3 (hu)
ES (1) ES2105286T3 (hu)
GR (1) GR3025106T3 (hu)
HK (1) HK1000768A1 (hu)
HU (1) HU218941B (hu)
IL (1) IL104567A (hu)
MX (1) MX9300552A (hu)
TW (1) TW225513B (hu)
UA (1) UA41869C2 (hu)
WO (1) WO1993015041A1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2142453C1 (ru) * 1995-04-15 1999-12-10 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[ω-(3,4-ДИГИДРО-2-НАФТАЛИНИЛ)АЛКИЛ]ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
SG72727A1 (en) * 1996-02-19 2000-05-23 Kissei Pharmaceutical 3,4-Disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
EP0958835A4 (en) 1996-08-19 2001-04-18 Kissei Pharmaceutical THERAPEUTIC OR PREVENTIVE REMEDY AGAINST INCONTINENCE OR FREQUENT URINARY ELIMINATION
AUPO565997A0 (en) * 1997-03-17 1997-04-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2003035600A1 (fr) * 2001-10-19 2003-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production de derive de benzocycloheptene
US20060100195A1 (en) * 2001-11-19 2006-05-11 Takayuki Maruyama Remedies for urinary frequency
MXPA04008918A (es) * 2002-03-14 2004-11-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de aminoalcohol como agonistas del receptor adrenergico beta-3.
ZA200503510B (en) 2002-11-07 2006-12-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
US9181187B2 (en) 2007-02-16 2015-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
WO2011112499A1 (en) * 2010-03-08 2011-09-15 Medicinova, Inc. Compositions, methods, and devices for the treatment of dysmenorrhea
EP2556049A1 (en) * 2010-04-08 2013-02-13 MediciNova, Inc. Methods and compositions for the treatment of irritable bowel syndrome
US20120309796A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CN111233820B (zh) * 2018-11-29 2022-11-18 睿阜隆(杭州)生物医药有限公司 含有冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物
CA3218884A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 David Nutt Therapeutic aminoindane compounds and compositions
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1199339B (it) * 1986-12-23 1988-12-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti N-alchil derivati della 2-ammino-6,7-dimetossi tetralina,procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'an tiipertensiva che li contengono
FR2643076B1 (fr) * 1989-02-14 1991-06-21 Midy Spa Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
EP0499755A1 (fr) * 1991-02-18 1992-08-26 MIDY S.p.A. Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06506955A (ja) 1994-08-04
JP2819435B2 (ja) 1998-10-30
HUT65351A (en) 1994-05-02
ES2105286T3 (es) 1997-10-16
JP3282799B2 (ja) 2002-05-20
CN1063430C (zh) 2001-03-21
WO1993015041A1 (en) 1993-08-05
DK0583485T3 (da) 1997-10-06
HK1000768A1 (en) 1998-04-24
KR100250922B1 (ko) 2000-05-01
UA41869C2 (uk) 2001-10-15
GR3025106T3 (en) 1998-01-30
DE69313051T2 (de) 1998-01-08
TW225513B (hu) 1994-06-21
ATE156804T1 (de) 1997-08-15
EP0583485A1 (en) 1994-02-23
AU3367993A (en) 1993-09-01
IL104567A (en) 1997-03-18
JPH1192432A (ja) 1999-04-06
US5387710A (en) 1995-02-07
IL104567A0 (en) 1993-05-13
CA2107566A1 (en) 1993-08-04
CN1084846A (zh) 1994-04-06
EP0583485B1 (en) 1997-08-13
AU666162B2 (en) 1996-02-01
MX9300552A (es) 1993-09-01
HU9303112D0 (en) 1994-01-28
DE69313051D1 (de) 1997-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218941B (hu) Szimpatomimetikus működést fokozó és pollakiuria ellenes hatású etanol-amin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4637351B2 (ja) 神経変性疾患の処置法
FI85692B (fi) Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet.
KR100483635B1 (ko) β3작동약으로서유용한페닐에탄올아민화합물,그의제법및그의제조에서의중간체
JP2003514793A (ja) 消化管障害の治療に有用なアミノアルコール誘導体
EP0428434A2 (fr) Composés aromatiques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2005297138A1 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives
JPH04270219A (ja) 胃酸分泌阻害物質
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
JP3708624B2 (ja) ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
US6498196B1 (en) Compounds useful in pain management
EP1150970B1 (fr) Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2002523484A (ja) アミノアルコール誘導体およびβ３アドレナリン性受容体作用薬としてのそれらの使用
US6696489B1 (en) 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US6953797B2 (en) Use of phenylheteroalkylamine derivatives
JP4746253B2 (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
RU2125983C1 (ru) Производные этаноламина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
FR2700540A1 (fr) alpha-méthyl-(R)-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides ligands aux récepteurs des gastrines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
JP4852230B2 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US20050080100A1 (en) Pyridylamino compounds and methods of use thereof
WO1997038970A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetralincarboxamide
JP2005511687A6 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
MXPA00011847A (en) Method for treating neurodegenerative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee