CS203970B2 - Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových heterocyklyloxyhydroxyaminopropanů obecného· vzorce I,

CH3

I

Het—O—CHz—CH(OH)—CH₂—NH—C—R2

I Ri (I) v němž znamená

Ri vodík nebo methylovou skupinu,

Rž nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě nižším! azylovými skupinami nebo· nižšími alkoxyskupinarni vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo halogenem· substituovanou fenyl(nižší)alkylovou skupinu s Ί až 7 atomy uhlíku v nižším alkylovém zbytku, a

Het pyridylový zbytek vzorce

Rj Rft nebo· jeho N-oxidy, přičemž

R3 znamená halogen, kyanoskupinu, nitroískupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě halogenem, trifluormethylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxymethylovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy · uhlíku nebo nižší alkenyloxyskupinou s 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu, nižší alkylaminokarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku · v nižší alkylové části, nižší alkoxykarbouylamino(nižší)alkylovciu skupinu sl až 7 atomy uhlíku vždy v nižší alkoxylové a nižší alkylové částí,

Rí znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydro'xy( nižší) alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší a-lkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkylové části nebo nižší alkcxykarbcnylamino (nižší )alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku vždy v nižší alkoxylové a nižší alkylové části, nebo

Het znamená pyrazinylovou skupinu vzorce

kde

Rs znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R4 znamená vodík, halogen, nižší alkenyloxyskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxy( nižší) alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé nižší alkoxylové části, nižší alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě halogenem, trifluormethylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebol nižší alkoxyskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku v nižších zbytcích substituovanou fenylthioskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo

Het znamená pyrimidinylovou skupinu vzorce

kde

R3 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižším alkoxylu, nižší alkenyloxyskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkylové části, nižší alkoxy(nižší)alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkoxylové a nižší alkylové části nebo nižší alkylthiof nižší)alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé: z nižších alkylových částí,

Rd znamená vodík nebo di( nižší) alkylajninoskupinu s 1 až '7 atomy uhlíku v každé z nižších alkylových částí, nebo

Het znamená pyridazinylovou skupinu vzorce

nech: potlačením tachykardie vyvolané isoproterenolem na izolovaném srdečním svalu morčete a relaxace vyvolané isoproterenolem na izolované průdušnici morčete při koncentracích od 0,001 do 3 ^ug/ml, potlačením tachykardie a vasodilatace vyvolané isoproterenolem na narkolizované kočce při intravenózním podání dávky 0,01 až 30 mg/kg i. v. Uvedené sloučeniny patří buď do skupiny nekardioselektivních blokátorů β-receptorů, tzn., že blokují β-receptory cév, popřípadě průdušnice v podobných nebo dokonce v nižších dávkách, popřípadě koncentracích než ^-receptory srdce, nebo patří do skupiny tzv. kardioselektivních blokátorů β-receptorů, tzn., že blokují β-receptory srdce již v rozmezí dávek, popřípadě koncentrací, které ještě nezpůsobuje žádnou blokádu β-receptorů cév, popřípadě průdušnice. Jako přídavnou vlastnost má část těchto sloučenin tzv. „Intrinsic sympathominetic activity (ISA)”, tzn., že tyto sloučeniny vedle ^-blokády = hlavní účinek) způsobují parciální ^-stimulaci.

Hlavní účinek nesubstituovaného pyrazinu a pyrimidinů spořívá ve stimulaci adrehergických /З-receptorů, která se dá například na srdci prokázat jako positivně inotropní a positivně chronotropní účinek. Uvedené sloučeniny zvyšují na izolovahých předních komorách srdce srdeční frekvenci a myokardiální intenzitu smrštění v koncentracích od 0,01 do 1 ^g/ml a na narkoitizované kočce při intravenózním podání od 0,001 do 0,1 mg/kg i. v. V koncentracích, které jsou zřetelně vyšší, než ty, které jsou nutné pro ^-stimulaci, vykazují tyto sloučeniny také schopnost blokovat β-receptory. 2- (2^,-Hydroxy-3’-isopropylaimnopropoxyjpyrimidin a 2-(2’-hydroxy-3’-ísopropylaminopropoxyjpyrazin se však kvantitativně zřetelně liší od známých stimulátorů β-receptorů tím, že na narkotizované kočce snižují arteriální krevní tlak teprve v dávce 1 mg/kg i. v., tedy v rozmezí dávek, které jsou podstatně nižší než ty, které jsou potřebné pro zvýšení myokardiální intenzity smrštění a srdeční frekvence. Na izolované průdušnici morčete nevykazují sloučeniny v koncentraci 10 ^g/ml již žádný relaxační účinek. Na základě této vlastnosti se mohou tyto sloučeniny označit jako kardioselektivní stimulátory β-receptorů.

Nové sloučeniny se mohou tudíž používat к ošetřování nemocí srdečního a oběhového systému.

Blokátory ./3-receptorů se mohou používat například к léčení angíny srdeční (Angína pectorisj, hypertonie a poruchy srdečního rytmu. Kardioselektivní přípravky mají oproti nekardioselektivním přípravkům výhodu v tom, že v dávkách, které jsou nutné pro blokádu β-receptorů srdce, není ještě nutno očekávat blokádu β-receptorů jiných orgánů. Riziko nežádoucích vedlejších účinků, jako například křeče kde

R3 znamená vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo morfolinoskupinu, jakož i jejich solí, zejména jejich terapeuticky použitelných adičních solí s kyselinami.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Hlavní účinek substituovaných pyridinů, pyrazinů a pyrimidinů spočívá v blokádě adrenergtckých /3-receptorů, která se dá prokázat jako inhibiční účinek vůči výsledkům působení známých

Stimulátorů ,β-receptorů v různých orgá203970 svalstva průdušek, je tudíž velmi malé. Na rozdíl od kardioselektivních přípravků blokují nekardioselektivní přípravky buď β-receptory všech orgánů přibližně stejně silně, nebo výhodně v určitých orgánech (jako například v cévách).

Stimulátory β-receptorů se mohou používat jako kardíotonika к léčení slabosti srdečního svalu (samotné nebo v kombinaci s jinými preparáty, jako jsou například srdeční glykosidy). Oproti známým stimuláterům β-receptorů mají tyto sloučeniny následující výhody: na základě farmakologieky prokázané kardioselektivity lze očekávat, že se zvýší myokardiální intenzita smrštění, aniž současně dojde к nežádoucímu poklesu krevního tlaku. Dále nutno počítat je!n s nepodstatným zvýšením srdeční frekvence, neboť odpadá reflektorická tachykardie, vyskytující se jako důsledek poklesu krevního tlaku.

Dále se mohou nové sloučeniny používat také jako cenné mezi produkty pro výrobu dalších užitečných látek, zejména farmaceuticky účinných sloučenin.

V části předcházející a v části následující se nižším zbytkem rozumí zejména takový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, především s 1 až 4 atomy uhlíku.

Nižšími alkylovými zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku, především s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou například zbytek methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový nebo nerozvětvený nebo na libovolném, místě vázaný nebo rozvětvený zbytek butylový, pentylový, hexylový nebo heptylový.

Popřípadě substituovanými fenyl (nižší) alkylovými zbytky jsou nižší alkylové zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku, především s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou v libovolném místě substituovány popřípadě substituovanými fenylovými skupinami. Jako substituenty fenylového zbytku přicházejí v úvahu především nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, trifluormethylová skupina a atomy halogenu. Jako příklady lze uvést 3fenyl-n-propyl, a především benzyl a 2- fenylethyl.

Hydroxy (nižší) alkylový zbytek má v nižší alkylové části výhodně 1 až 7 atomů uhlíku především 1 až 4 atomy uhlíku, a je jím například 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, l-methyl-2-hydroxyethyl nebo nerozvětvený nebo v libovolném místě vázaný nebo rozvětvený hydroxybutyl, hydroxypentyl. hydroxyhexyl, hydroxyheptyl a především hydroxymethyl a 2-hydroxyethyl.

Nižší alkenylový zbytek má výhodně 2 až 7 atomů uhlíku a především 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinyl, 2-methylvmyl, methallyl a zejména allyl.

Vhodnými subsituenty popřípadě substituovaného fenylo-vého zbytku jsou halogen, trifluormethyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxymethyl, nižší alkoxyskupina a nižší alkenyloxyskupina. Popřípadě substituovaným fenylem je tudíž především fenyl, chlorfenyl, bromfenyl, trifluormethylfenyl, tolyl, methoxymethylfenyl, metho-xyfenyl, ethoxyfenyl a allyloxyfenyl.

Nižší alkoxyskupiny obsahují výhodně 1 až 7 atomů uhlíku, především 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, přímá nebo rozvětvená, na libovolném místě vázaná butyloxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina nebo heptyloxyskupina nebo především methoxyskupina.

Nižší alkoxyf nižší Jalkylová skupina obsahuje v nižší alkylové části nižší alkoxyskupiny výhodně s 1 až 7 atomy uhlíku, především s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je isopropyl- nebo n-propyl, přímý nebo rozvětvený, v libovolné poloze vázaný butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, zejména ethyl, a především methyl. Nižší alkylová část nesoucí nižší alkoxylovou část má výhodně 1 až 7 atomů uhlíku, především 1 až 4 atomy uhlíku. Tak například je nižší alkoxy (nižší Jalkylovou skupinou skupina methoxymethylová, 2-ethoxyethylová, 3-methoxy-n-propylová, 3-ethoxy-n-propylová, 4-metho!;<y-n-butylová nebo především 2-methoxyethylová a ethoxymethylová.

Nižšími alkenyloxyskupinami jsou skupiny výhodně s 2 až 7 atomy uhlíku, zejména se 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako je methallyloxyskupina nebo především allylcxyskupina.

Nižší alkoxy(nižší)alkoxyskupina má v nižších alkylových částech vždy 1 až 7 atomů uhlíku, především 1 až 4 atomy uhlíku, a její například methoxymethoxyskupina, ethoxymethoxyskupina, 2-methoxyethoxyskupina, 4-methoxy-n-butoxyskupina, a zejména 3-methoxy-n-propoxyskupina.

Nižšími alkylthioskupinami jsou skupiny výhodně s 1 až 7 atomy uhlíku, především s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například ethylthioskupina, n-propylthioskupina, n-butylthioskupina, isopropylthioskupina, nebo zejména methylthíoskupina.

Nižší alkylthio(nižší jalkylová skupina má v nižších alkyloivých částech vždy 1 až 7 atomů uhlíku, především 1 až 4 atomy uhlíku, a je jí například methylthiomiethyl, ethylthlomethyl, 3-methylthiopropyl, 4-methylthiobutyl a zejména 2-methyithioethyI, 2-ethylthioethyl nebo 2-(n-propylthio)ethyl.

Di (nižší) alkylaminoskupiny jsou představovány skupinami výhodně s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z nižších alkylových částí. Oba nižší alkylové zbytky jsou vzájemně nezávislé a tvoří společně s atomem dusíku zbytky jako je například dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylammoskupina, dibutylaminoskupina, nebo zejména dimethylaminoskupina.

Nižší alkoxykarbonylaminoskupina má v nižší alkylové části nižší alkoxyskupiny výhodně s 1 až 7 atomy uhlíku, a především s 1 až 4 atomy uhlíku, a je jí například n203970

-propoxykarbonylaminoskupina, n-butoxykarbonylaminoskupina, isopropoxykarbonylaminoskupina, terc.butoxykarbonylaminoskupina, a především methoxykarbonylaminoskupina a ethoxykarbonylaminoskupina. Jako příklad acylamino· (nižší) alkylových zbytků · jsou tudíž předevšta methoxykarbonylammOmethyl, · ethoxykarbonylaminomethyl, 2-methoxykarbonylaminoethyl a 2-ethoxykarbonylaminoethyl.

Popřípadě substituovanou fenylthioskupinou je například fenylthioskupina nebo halogenem, trifluormethylem, nižším alkylem nebo nižší alkoxyskupinou substituovaná fenylthioskupina je jí tudíž především fenylthioskupina, chlorfenylthioskupina, bromfenylthioskupína, trifluormethylftnylthio'skupina, . methylfenylthioskupina, methoxyfenylthioskupina, nebo ethoxyfenylthioskupina.

Nižší alkoxykarbonylovou skupinou je skupina, která má v nižší alkylové části výhodně 1 až 7 atomů uhlíku a především |1 až 4 atomy · uhlíku, a je představována především · methoxykarbonylovou skupinou a ethoxykarbonylovou skupinou.

Halogenem je fluor, · brom a zcela zvláště chlor.

N- (nižší jalkylaminokarbo-nylová skupina má výhodně 1 až 7 atomů uhlíku v nižší alkylové části, především 1 až 4 atomy uhlíku a je jí tudíž především methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, n-propylaminokarbonylová skupina, n-butylaminokárbonylová skupina, terc.butylamtnoikarbonylová skupina nebo N-hexylaminokarbonylová skupina. .

Podle vynálezu se nové sloučeniny vyrábějí o sobě známým způsobem tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II,

«1 (II) v němž

Het má shora uvedený význam,

X znamená popřípadě nižší alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylo·vou skupinou substituovanou methylenovou skupinu, dále znamená karbonylovou skupinu nebo thiokarbonylcvou skupinu, nebo sůl takové sloučeniny.

Symbol X v obecném vzorci II znamená především substituovanou methylenovou skupinu. Jako substituenty methylenové skupiny přicházejí v úvahu libovolné organické zbytky, přičemž pro hydrolytické odštěpení nehraje· žádnou roli, který druh substituentu je na methylenovém zbytku přítomen. Jako substituenty methylenové skupiny přicházejí v úvahu především nižší alkylový zbytek nebo fenylový zbytek.

Hydrolýza se provádí obvyklým způsobem, například v přítomnosti hydrolyzačních činidel, například v přítomnosti kyselých činidel, jako například vodných minerálních kyselin, jako je kyselina sírová nebo kyselina halogenovodíková, nebo v přítomnosti bazických činidel, například hydroxidů alkalických kovů, jako je hydroxid sodný.

Výchozí látky vzorce II se mohou používat také ve formě svých solí.

Podle reakčních podmínek a výchozích látek se konečné produkty a jejich N-oxidy získají ve volné formě nebo ve formě svých adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají do· rozsahu tohoto vynálezu. Tak se mohou získat například zásadité, neutrální nebo smíšené soli, popřípadě také jejich hemihydráty, monohydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty. Adiční soli nových sloučenin s kyselinami nebo jejich N-oxidů se mohou převádět o sobě známým způsobem na volnou sloučeninu, například působením bazických činidel, jako alkálií nebo· iontoměničů. Na druhé straně mohou získané volné báze nebo· jejich N-oxidy tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Pro přípravu adičních solí s kysel^inami se používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu terapeuticky použitelných solí. Jako takové kyseliny lze uvést například: kyseliny halogenovodíkové, sírové, fosforečné, kyselinu dusičnou, chloristou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako· je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, fumarová nebo pyrohroznová; dále kyselina fenyloctová, · benzoová, anthranllová, p-hydroxybenzoová, salicylová, embonová, methan-sulfonová, · ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová; halogenbenzensulfonová, toíuensulfonová, naftalensulfonová, sulfanilová nebo cyklohexylaminsulfonová.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty nebo· chloristany, mohou sloužit také k čištění získaných volných bází tím, že se volné báze· převedou na; soli, ty se Oddělí a ze solí se opět uvolní báze. · V důslledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejch solí· je vt části přecházející i v částí následující rozumět pod volnými sloučeninami podle smyslu a účelu· popřípadě také odpovídající soli.

Nové sloučeniny se mohou podle zvolených výchozích látek a podle pracovních postupů získávat ve formě optických antipodů nebo, racemátů, nebo, pokud obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, také ve formě směsi isomerů (racemické směsi).

Získané směsi isomerů (racemické směsi) se mohou na základě fyzikálněchemlckých rozdílů jednotlivých složek rozdělit na oba stereoisomerní (diastereomerní) čisté racemáty, například chromatografií nebo/a frakční krystalizací.

Získané racemáty se dají o sobě známými metodami, například překrystalováním z opticky aktivních rozpouštědel, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní kyselinou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílných rozpustností, rozložit na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit antipody. Zvláště upotřebitelnými opticky aktivními kyselinami jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.

Pro provádění reakcí podle vynálezu se používá účelně takových výchozích látek, které vedou ke skupinám reakčních produktů zmíněným shora, a zejména pak ke speciálně popsaným nebo zvláště zdůrazněnými konečným látkám.

Výchozí látky se mohou získat o sobě známými metoldami tím, že se například (R3) (R4)-2-halogenpyridin nebo (R3) (R4)-halogenpyrazin nebo (R3) -halogenpyridazin nebo (R3) (R4)-halogenpyrimidin nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III но-сн^ач—сн cti₂

O^N- C-R_z

v nichž

Ri, R2, R3, R4 а X mají shora uvedené významy.

Výchozí látky mohou být přítomny také ve formě optických antipodů.

Nové sloučeniny nebo jejich N-oxidy se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny samotné nebo ve formě svých solí obsahují ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým, pevným nebo kapalným nosičem, který je vhodný například pro enterální nebo parenterální aplikaci. Pro výrobu takovýchto přípravků přicházejí v úvahu takové látky, které s novými sloučeninami nereagují, jako je například voda, želatina, laktóza, škrob, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkoholy, arabská guma, polyalkylenglykoly, vaselina, cholesterol nebo jiné známé nosiče léčiv. Farmaceutické přípravky se mohou používat například ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, mastí, krému nebo v tekuté formě ve formě roztoků (například elixíru nebo’ sirupu), suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilizují nebo/a obsahují pomocné látky, jako látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli к ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat také ještě jiné terapeuticky cenné látky. Ty přípravky, které se mohou používat také ve veterinární medicíně, se získávají obvyklými metodami.

Denní dávka činí asi 40 až 150 mg, v případě teplokrevných o asi 75 kg tělesné hmotnosti.

Následující příklad vynález objasňují, ianjž ho nňjafcým způsobem omezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

а) К suspenzi 0,5 g hydridu sodného ve 40 ml ethylenglýkoldimethyletheru se přidá 4,9 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-fenylcxazolidinu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 40 až 50°, potom se přidá 2,9 g 2-chlor-6-methoxypyridinu a reakční směs se zahřívá 14 hodin к varu pod zpětným chladičem. Takto získaný roztok 2- (3’-isopropyl-2’-f enyloxazolidin-5’-yl) methoxy-6-methoxypyridinu se hydrolyzuje 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin za stání při teplotě místnosti. Potom se roztok odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 30 ,ml vody a 50 ml etheru. Vodná fáze se silně zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Po vysušení a odpaření se získá 2-(3^,-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy)-6-methoxypyridin, jehož neutrální fumarát taje při 140 až 141° (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu).

Příklad 2

10,7 g 2-chlor-3-morfolinyl-5-methylpyrazinu a 16,6 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidinu se rozpustí ve 130 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné. Do tohoto roztoku se zá míchání při teplotě 0 až 5° přidá během 30 minut 3,6 g 50% suspenze hydridu sodného v parafinovém oleji. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při 0 až 5° a 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na 500 ml ledové vody a vytřepe se do- etheru. Etherické extrakty se promyjí vodou a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se vyjme 200 ml IN kyseliny sírové a míchá se 15 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs proitřepává s etherem. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a potom se protřepává s etherem. Etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek krystaluje ze směsi etheru a pentanu, Takto se získá 2-(3’-isopropylammo-2’-hydro- хургороху) -3-morfolinyl-5-methylpyrazin о teplotě tání 77 až 78°.

Působením kyseliny fumarové připravený hydrogeníumarát krystaluje ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 183 až 184°.

2-Chlor-3-morfolmyl-5-methylpyrazin, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

16,3 g 2,3-dichlor-5-methylpyrazinu a 100 ml morfolinu se zahřívá 6 hodin na 100°. Potom se reakční směs zředí 200 ml etheru a znovu se směs protřepává s vodou. Etherická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodný vývěvy. Zbytek se destiluje ve vakuu vodní vývěvy. Takto se získá 2-chlor-3-morfolinyl-5-methylpyrazin o teplotě varu 166 až 167°/2000 Pa.

Příklad 3

Analogickým způsobem, jako je popsán v přiíkíadu 2, se 8,5 g 2-chlor-3-al]yloxypyrazinu získá 2- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy)-2-ally loxypyrazin.

Z něho se působením kyseliny fumarové připraví fumarát, který krystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Teplota tání 149 až 150°.

Příklad 4

Roztok 31 g surového 3-terc.butyl-5-(3-kyanpyridín-2-yloxymethyl ] -2-fenyloxazolidinu v 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové se poinechá 3 až 4 hodiny prii 20 až 30°. Potom se směs extrahuje 100 ml etheru a vodnjá fáze se zalkalizuje 30 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vyloučený olej se extrahuje ethylacetátem a rozpouštědlo se potom odpaří, načež se získá l-terc.butylamino-3-(3-kyanpyridin-2-yloxy )-2-propanol. Tvoří se neutrální fumarát, který po překrystalování ze směsi methanolu, dioxanu a vody taje při 228 až 230°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

К roztoku 24,4 g 3-terc.butyl-5-hydroxymethyl-2-fenyloxazolidinu ve 100 ml dimethylformamidu se po částech přidá 4,2 g suspenze hydridu sodného. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 40°, ochladí se na 20° a potom se v 3 částech přidá 12,0 g nitrilu 2-chlornikotinové kyseliny. Reakční směs se přitom zahřívá na 60°. Směs se míchá 2 až 3 hodiny, odpaří se ve vakuu, přidá se к ní 30 ml vody a provede se extrakce 200 ml etheru. Odpařením etherického roztoku získaný surový 3-terc.butyl-5-(3-kyanpyridín-2-yloxymethyl) -2-f enyloxazolidin se dále používá v surovém stavu.

Příklad 5

7,4 g 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloixazolidin-5’-у 1 ] methoxy-4-f enylpyridinu se analogicky jako v příkladu 4 hydrolyzuje a získá se

2- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy) -4-fenylpyridin, jehož neutrální fumarát taje při 171 až 173° (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu).

Příklad 6

6,8 g surového 2-(34sopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxy-5-nitropyridinu se analogicky jako v příkladu 4 hydrolyzuje, načež se nasyceným roztokem uhličitanu sodného upraví hodnota pH na 9 a produkt se dále izoluje jako v příkladu 4. Získá se 2- (З’-isopropy lamíno-2’-hydroxypropoxy) -5-nítropyridin o teplotě tání 117 až 123° po překrystalování z isopropylalkoholu).

Příklad 7 g surového 2-(3’-isopropyl-2’-fenyl-axazolidin-5’-yl)methoxy-3-methylpyridinu, rozpuštěného ve 150 ml ethanolu, se hydrolyzuje působením 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin při teplotě 20^p, reakční směs se zpracuje analogicky jako v příkladu 4. Takto se získá 2-(3’-isopropylamino-2’-hydroixypropoxy) -3-methy Ipyridin, která destiluje v límcové baňce při 130 až 140°/4 Pa a jeho fumarát taje při 153 až 155° (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu).

Příklad 8 g 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazo-lidin-5’-yl) methoxy-5-methy laminokar bony lpyridinu se rozpustí ve 200 ml ethanolu a hydrolyzuje se působením 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 až 4 hodin při teplotě 20°. Reakční směs se zpracuje analogicky jako v příkladu 4. Takto se získá 2- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropóxy)-5-methylaminokarbonylpyridin o teplotě tání 118 až 120°.

Příklad 9

4,2 g 55% disperze hydridu sodného se předloží do· 150 ml dimethyloxyethanu a za míchání a za zavádění dusíku se přikape roztok 24,3 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidinu v 50 ml dimethoxyethanu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 45^p. Po přidání 19,96 g 3-chlor-6-morfolinopyridiazinu se reakční směs zahřívá po dobu 24 hodin к varu pod zpětným chladičem, potom se při 20° okyselí 15% kyselinou chlorovodíkovou a míchá se 2 hodiny. Při 40° se dimethoxyethan odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje etherem. Kyselá fáze se zalkalizuje 5N hydroxidem sodným a provede se extrakce chloroformem;. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltruje se pres vatu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografováním na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu 9:1].

Po překrystalování ze směsi methylenchloridu a etheru taje získaný 3-(3’-isopropylamino-2’-hydiOxypropoxy ] -6-morfolinopyridiazin při 112 až 113°.

Příklad 10

12,5 g 2- (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxypyrimidinu se rozpustí v 60 ml IN roztoku kyseliny sírové. Reakční roztok se zahřívá 1 hodinu к varu, ochladí se, vyloučený benzaldehyd se extrahuje etherem, oddělená vodná fáze se smísí s roztokem hydroxidu barnatého v množství potřebném к neutralizaci kyseliny sírové a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu. Získaný olej se destiluje v límcové baňce. Po nepatrném množství předkapu se získá ve formě bezbarvého olejovitého destilátu 2- (3’-isopropylammo-2’-hydroxypropoxyjpyridimin při teplotě 140°/6,7 Pa. Odpovídající hydrogenoxalát taje při 181 až 182° (z acetonu).

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

К suspenzi 1,2 g hydridu sodného, v 50 ml dimethoxyethanu se přidá 11,0 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidiniu, ď směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 5,7 g 2-chlorpyrimidinu, rozpuštěného ve 20 ml dimethoxyéřthanu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá 17 hodin к varu. Potom se směs zfiltruje za účelem odstranění vyloučené anorganické soli. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbylý 2-(3’-isopropyl-2’-f enyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrimidin se izoluje ve formě oleje.

Příklad 11

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 4 až 10 se dá vyrobit následující sloučenina:

[ 3- (34sopropylammo-2’-hy droxypropoxy) -2-(n-butylaminoikarbonyl) ]pyridin, teplota tání 65 až 67°.

Příklad 12

Analogickým způsobem, ^jako· je popsán v příkladech 9 až 10, se dají vyrobit následující sloučeniny:

1) 3-( 3’-isopropylamlno-2’-hydro'xypropoxy )-6-methoxypyridazin, teplota tání 115 až 116°,

2) 3-( 3^,-isopropylamino-2’-hydroxypropoxyJ-6-chlorpyridazin, teplota tání 98 až 99°,

3) 3-( 3^T-isopropylamino-2’-hydroxy propoxyjpyridazin, teplota tání 91 až 93°.

Příklad 13 g surového 2-[ (3’-terc.butyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxy]-3-ethoixy-6-methylpyrldinu se rozpustí ve 150 ml 2N kyseliny sírové a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 20 až 30°. Potom se roztok extrahuje 50 ml etheru, vodná fáze se oddělí a zalkalizuje se koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Extrakce alkalické fáze methylenchloridem a odpaření rozpouštědla skýtá 25 g žlutého oleje, který se destilujte v límcové baňce při 110 až 115°/2,7 Pa. Takto získaný 3-ethoxy-2-(3’-terc.butylamino-2’-hy dr oxypropoxy) -6-methy lpyridin skýtá s polovinou ekvivalentního množství fumarové kyseliny neutrální fumarát o teplotě tání 169 až 170° (ze směsi methanolu a acetonu).

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

К roztoku 17,1 g 3-ethoxy-2-chlor-6-meťhylpyridinu a 25,8 g 5-hydroxymethyl-3-terc.b)Utyl-2-fenyloxazolidinu ve 300 ml anhydridu hexamethylfosforečné kyseliny se během 1 1/2 hodiny při teplotě 0 až 5° přidá 4,8 g 55% disperze hydridu sodného (po částech). Reakční směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě 20 až 30° a 16 hodin při teplotě 70°, potom se vylije do ledové vody a extrahuje se pomocí asi 500 ml etheru 2-[ (3’-terc.butyl-2’-fenyloixazolidin-5’-yl) methoxy ] -3-ethoxy-6-methy lpyridin. Surový produkt, který zbude po odpaření etheru, se používá dále jako takový.

Příklad 14

К roztoku 34 g 2-(3’-isopropyl-2’-fe.nyloxazolidin-5’-yl) methoxy-4-methy lpyridinu ve 200 ml ethanolu se přidá 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ponechá přes noc v klidu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v asi 200 ml vody. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje se methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej, který se destiluje v límcové baňce při 120 až 130°/13,3 Pa. Takto získaný 2- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoixy) -4-methylenpyridin se smísí s polovinou ekvivalentního množství kyseliny fumarové rozpuštěné v methanolu, získaný roztok se odpaří ve vakuu a potom se přidá aceton. Takto¹ vykrystaluje neutrální fumarát o teplotě tání 136—139°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

К roztoku 27,5 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-fenyloxazolidinu ve 100 ml dimethylformamidu se při teplotě 20 až 40° opatrně po částech přidá 4,8 g 55% disperze hydridu sodného' a po ukončení pěnění se směs míchá ještě 1 až 2 hodiny při teplo203970 tě 40°. Potom se přidá 12,7 g 2-chlor-4-methylpyridinu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 80°. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek vyjme etherem, roztok se promyje vodou a etherícký roztok se vysuší síranem hořečnatým· a odpaří se ve vakuu. Takto se získá surový 2- [ 3’-isopr opyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl ] methoxy-4-methylpyridin.

P říklad 15

K roztoku 40 g 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5-yl) methoxy-5-methylpyridinu ve 200' ml ethanolu se přidá 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ponechá v klidu přes noc. Rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v asi 200 ml vody. Vodný roztok se extrahuje· 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem draselným a provede se extrakce methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se· získá tmavý olej, který se destiluje v límcové baňce při 120 až 130713,3 Pa. Takto získaný 2-(3’-isopropylamino-2’-hy droxypropoxy) -5-nlethylpyridin krystaluje a má teplotu tání б2 až 67°. K tomuto produktu se přidá polovina ekvivalentního· množství kyseliny fumarové rozpuštěné v methanolu, roztok se odpaří ve vakuu a přidá se · aceton. Takto· vykrystaluje neutrální fumarát o· teplotě tání 149 až 151°.

příklad 16

K roztoku 35 g 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxaz<^o^:idín-5’-^l.) metho.xy-6-methy lpyridinu ve 200 ml ethanolu se přidá 60· ml 4N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ponechá 1 hodinu v klidu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se· odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v asi 200 ml vody. Tento roztok se extrahuje 100 m'l etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a provede se extrakce methylenchloridem·. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej, který se destiluje v límcové baňce při 13075,3 Pa. K takto· získanému 2- ( 3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy)-6-methylpyridínu se přidá polovina ekvivalentního množství kyseliny fumarové rozpuštěné v methanolu, získaný roztok se odpaří ve vakuu a přidá se aceton. Takto· vykrystaluje neutrální fumarát o teplotě tání 164 až 165°.

Příklad 17

K roztoku 40 g 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxy-3-ethO·xypyridinu ve 200 ml ethanolu se přidá 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a · reakční směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek · se rozpustí v asi 200 ml vody. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej, který se destiluje v límcové baňce při 130 až 14074 Pa. Takto získaný 2 ( 3’-isopropylamino-2’-hydroxypr opoxy) -3-еигохуругМШ se smísí s polovinou ekvivalentního množství kyseliny fumarové rozpuštěné v methanolu, získaný roztok se odpaří ve vakuu a přidá se methylethylketon. Vykrystaluje neutrální fumarát o teplotě tání 142· až 144°.

Přřkladle .

Roztok 30 g 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazo'lidin-5’^^1} methoxy-3-chlor-5- (methylaminokarbonyl) pyridinu ve 260 ml 2N kyseliny sírové se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej, který krystaluje z etheru. Takto získaný 2-(3-’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy)-3-chlor-5- (methylaminokarbonyl) pyridin taje při 130 až 132°. Přidá-11 se k tomuto produktu polovina ekvivalentního množství kyseliny fumarové rozpuštěné · v methanolu a získaný roztok se odpaří ve vakuu, pak přídavkem acetonu vykrystaluje neutrální fumarát o teplotě tání 133 až 136°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

a) Za míchání a chlazení se do· roztoku 16,0 g 2,3-dichlor-5-methylaminokarbonylpyridinu a 18,5 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-fenyloxazolldinu ve 250 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné během 1 hodiny přidá 4,25 g 55% disperze hydridu sodného. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se vylije na 250 ml ledové vody a třikrát se extrahuje vždy 200 ml etheru. Spojené etherické extrakty se odpaří a skýtají surový 2- (3’-isopropyI-2’-fenyloxazolidin-5’-yl jmethoxy-3-chlor-5-methylaminokarbonylpyrldin.

Výchozí látka se dá získat přes následující stupně:

b) K suspenzi 210 g 2-hydroxypyridin-5-karboixylové kyseliny v 1,5 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 80 až 85° přikape roztok 63 g chlorečnanu · draselného v 750 ml vody. Během přikapávání vznikne žlutý roztok, ze kterého se pozvolna znovu vylučují krystaly. Po přikapání (1,5 až 2 hodiny) . se · reakční směs ochladí na ledové lázni a vykrystalovaná 2-hydroxy-3-chlorpyridin-5-karboxylová ky- selina [teplota tání 318 až 322°) se odfiltruje.

c) К suspenzi 108 g chloridu fosforečného v 300 ml toluenu se za míchání během asi 30 minut přidá 45 g 2-hydroxy-3-chlorpyridin-5-karboxylové kyseliny. Reakční směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a potom se důkladně odpaří na rotační odparce ve vakuu, nakonec při teplotě lázně 70 až 80°. Takto získaný surový chlorid 5.6-dichlornikotinové kyseliny se dále používá v surovém stavu.

d) К roztoku 50 g methylaminu ve 250 ml ethanolu se za míchání a chlazení při teplotě 10 až 15° přikape roztok 30 g surového chloridu 5,6-dichlornikotinové kyseliny ve 150 ml chloroformu. Tato reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 20 až 30° a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje 2N roztokem uhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Takto získaný

2,3-dichlor-5-methylaminokarbonylpyridin taje při 134 až 138°.

Příklad 19

Roztok 32 g 2-(3’-ísopropyl-2’-fenyloxazolidin-S^yl^metho^y-S-chlor-S-n-hexylaminokarbonylpyridinu ve 260 ml 2N kyseliny sírové se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a poté se provede extrakce ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej, který krystaluje z etheru. Takto získaný 2-(34sopropylamino-2’-hydroxypropoxy-3-chlor-5-n-hexylaminokarbonylpyridin taje při 131 až 132°. К tomuto produktu se přidá polovina ekvivalentního množství kyseliny fumarové rozpuštěné v methanolu, získaný roztok se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá aceton. Takto vykrystaluje neutrální fumarát o teplotě tání 170 až 172°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

a) Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 18a, se za použití 15,6 g 2,3-dichlor-5-n-hexylaminokarbonylpyridinu, 13,6 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-fenyloxazolidinu a 3,15 g 55% disperze hydridu sodného v oleji ve 250 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné vyrobí 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidm-5’-yl) methoxy-3-chlor-5-n-hexylaminokarbonylpyridin.

Výchozí látka se může vyrobit analogicky jako v příkladu 18d.

b) Za použití 30 g n-hexylaminu se vyrobí 2,3-dichlor-5-n-hexylaminokarbonylpyridin, který po překrystalování ze směsi etheru a n-hexanu taje při 87 až 89°.

P ř í к 1 a d 2 0

Roztok 28 g 2-{3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxy-5-kyanopyridinu ve 260 ml 2N kyseliny sírové se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a poté se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej, který vykrystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru. Takto získaný 2-(3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy)-5-kyanopyridin taje při 124 až 126°.

Příklad 21

Roztok 25 g surového 2-(3’-isopropyl-2’-feny loxazolidin-5’-yl) methoxy-5- [ 2’-aminoethyl) pyridinu ve 150 ml 4N kyseliny sírové se nechá zreagovat analogicky jako v příkladu 35 a odpovídajícím způsobem se také zpracuje. Takto se získá surový 5-(2’~ -aminoethyl j-2- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy) pyridin o čistotě dostačující pro další reakce. Čistý produkt se získá destilací v límcové baňce při 140 až 150°/ /0,7 Pa.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

a) К roztoku 46,8 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-fenyloxazolidinu ve 300 ml 1,2-dimethoxyethanu se při teplotě 20 až 40° opatrně po částech přidá 6,1 g 55% disperze hydridu sodného a po ukončení pěnění se směs ještě 1 až 2 hodiny míchá při teplotě 40°. Potom se přidá 11,0 g 5-(2’-aminoethyl)-2-chlorpyridinu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 80°. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se odparek vyjme etherem, etherický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Takto se získá surový 2- (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidín-5’-yl) methoxy-5- (2’-aminoethyl) pyridin.

b) Výchozí látka se dá vyrobit následujícím způsobem:

К roztoku 30,4 g (6-chlor-3-pyridin)-acetonitrilu v 90 ml methanolu se po; přidání asi 10 g suspenze Raneyova niklu přikape při teplotě 50 až 60° roztok 7,6 g natriumborhydridu v 25 ml 8N roztoku hydroxidu sodného. Chlazením se teplota udržuje při 50 až 60°. Po přikapání se reakční směs míchá ještě dalších 20 minut při teplotě asi 50°. Potom se reakční Jsměs ochladí, nikl se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu.

Zbylý tmavě červený olej se míchá s 15 g pevného hydroixidu draselného 1 hodinu a vzniklá suspenze se extrahuje celkem 200 ml dichlormethanu. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá olej, ze kterého se destilací ve vysokém vakuu izoluje ve formě bezbarvého oleje 5-(2’-ammoethyl]-2-chlorpyridin při 76 až 80°/2,7 Pa.

Příklad 22

К roztoku 24 g 2-(3’-terc.butyl-2'-fenyloxazolidin-5’-yl ] methoxy-3-ethoxy pyridinu ve 100 ml ethanolu se přidá 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ponechá v klidu 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v asi 100 ml vody. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, zalkalizuje se silně koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného! a provede se extrakce etherem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá tmavý olej, který se destiluje v límcové baňce při 13074 Pa. Takto získaný 2-(3’-terc.butylamino-2’-hydroxypropoxy)-3-ethoxypyridin se uvede v reakci s polovinou ekvivalentního množství kyseliny fumarové rozpuštěné v methanolu, získaný roztok se odpaří ve vakuu а к odparku se přidá butanon. Vykrystaluje neutrální fumarát o teplotě tání 170 až 172°. Přeměna krystalů při 161—163°.

Příklad 23

5,2 g 2-[(3’-isopropyloxazolidin-2’-on-5’-yl)methoixy]-4-fenylpyridinu se vaří ve směsi 70 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného 16 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 100 ml etheru a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí a extrahuje se 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý extrakt se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a vyloučený olej se extrahuje etherem. Takto izolovaný 2-(2’-hydroxy-3’-isopropylaminopropoxy) -4-fenylpyridin tvoří neutrální fumarát o teplotě tání 171 až 173°.

Příklad 24

К roztoku 48 g 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxy-3-chlorpyridinu ve 200 ml ethanolu se přidá 50 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ponechá v klidu 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se rozpustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v asi 200 ml vody. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a provede se extrakce methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá olej, z něhož se přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu až do pH 2 až 3 izoluje ve formě hydrochloridu 2- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxyj-3-chlorpyridin. Tento produkt taje po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu při 167 až 169°.

Příklad 25

К roztoku asi 35 g 4-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxy-3-methylpyridinu ve 100 ml ethanolu se přidá 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ponechá 2 hodiny v klidu při teplotě místností. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v asi 100 mi vody. Tento roztok se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se oddělí, silně se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje se methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá žlutý olej, který se destiluje v límcové baňce při 145°/2,7 Pa. Takto získaný 4-(3’-iso~ propylamino-2’-hydroxypropoxy) -3-methylpyridin se nechá reagovat s ekvivalentním množstvím kyseliny fumarové rozpuštěné v methanolu. Získaný roztok se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá isopropylalkohol. Vykrystaluje kyselý fumarát, který má teplotu tání 167 až 169°.

P ř í к 1 a d 2 6 g surového 2-[ (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-y 1) methoixy ] -3-chlor-5- [ (tetrahydropyran-2’-y loxy jmethyl ] pyridinu se rozpustí ve 250 ml 2N kyseliny sírové, roztok se ponechá 4 hodiny v klidu při teplotě místnosti a potom se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se odpaří ve vakuu na objem asi 50 ml, zbytek se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a poté se provede trojnásobná extrakce vždy 150 ml methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 3-chlor-2-(2’-hydroxy-3’-isopropylaminopropoxy) -5-hydroxy-methylpyridin, který destiluje v límcové baňce při 170 až 18075,3 Pa ve formě bezbarvého oleje a tvoří neutrální fumarát o teplotě tání 205 až 207° (z methanolu).

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

a) 27 g surového 2,3-dichlor-5-[ (tetrahydropyran-2-yloxy)methyl]pyridinu se s 25 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-fenylo>xazolidinu a 4,5 g 55% disperze hydridu sodného vaří ve 250 ml 1,2-dimethoxyethanu 16 hodin pod zpětným chladičem a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Takto se získá surový 2-( (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxy ] -3-chtor-5-

-[ (tetrahydropyran-2-yloxy jmethyl jpyridin.

b) Výchozí látka se dá připravit následujícím postupem:

2,3-dichlor-5-hydroxymethylpyridin se známým způsobem převede působením 2,3-dihydropyranu na 2,3-dichlor-5-[ (tetrahydropyran-2-yloxy) methyl ] pyridin (teplota varu 115 až 123710,6 Pa.

Příklad 2 7

Roztok 45 g surového 3-methyl-2-][2-fenyl-3- (4-feny 1-2-butyl) oxazolidin-5-y 1 ] methoxyjpyridinu ve 200 ml ethanolu se hydrolyzuje pomocí 120 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin při teplotě 20° analogicky jako v příkladu 14 a analogickým způsobem se pak také reakční směs zpracuje. Destilací v límcové baňce při 140 až 15075,3 Pa se získá 2-[2’-hydrcxy-3’- (l-methyl-3-fenylpropy lamino ) propoxy]-3-methylpyridin ve formě světle žlutého oleje.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím postupem:

a) 31,1 g 2-fenyl-3-(l-fenyl-3-butyl)-5-hydroxymethyloxazolidinu, rozpuštěného ve 150 ml dimethylformamidu, se nechá reagovat s 55% disperzí hybridu sodného v množství 6,5 g a poté s 34,4 g 2-brom-3-methylpyridinu po dobu 18 hodin. Takto se získá surový 3-methyl-3-{[2-fenyl-3-(4-fenyl-3-butyl) oxazolidin-5-yl ] methoxy}pyridin.

Příklad 28

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá 9,4 g [0,05 mol) 2-chlor-3- (2’-methoxyethoxy) pyrazinu 3- (2’-methoxyethoxy) -2- (З’-isopropy lamino-2'-hydroxypropyloxy)pyrazin. Fumarát vyrobený z této sloučeniny působením kyseliny fumarové krystaluje ze směsi methanolu a acetonu, teplota tání 120 až 121°.

2-Chlor-3- (2^,-methoxyethoxy) pyrazin, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

14,9 g (0,1 mol) 2,3-dichlorpyrazinu a 30 g (0,5 mol) ethylenglykolmonomethyletheru se rozpustí ve 150 ml hexamethyltriamidu. kyseliny fosforečné a při teplotě 0 až 5° se po částech přidá 4,8 g (0,1 mol) 55% suspenze hydridu sodného v parafinovém oleji. Potom se reakční směs míchá 15 hodin při teplotě místnosti. > Potom se reakční směs vylije na 1 litr ledové vody a protřepává se s etherem. Etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 2-chlor-3-(2’-methoxyetho.xy)pyrazin o teplotě varu 7470,4 Pa,n_D ²²: 1,5118.

Příklad 2 9

Směs 0,3 g 3-[(3-isopropyloxazolidm-2-on-5-yl) methoxy]-6-methylpyridin-l-oxidu, 30 ml ethanolu, 1,0 g hydroxidu sodného a 1 ml vody se zahřívá 6 hodin za míchání к varu pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a rozpustí se v ethylacetátu. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá olej, který krystaluje z etheru. Po dvou dalších krystalizacích z etheru taje 3-(2’-hydroxy-3’

-isopropylaminopropoxy) -6-methylpyridin-1-oxid při 87 až 89°.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

К roztoku 4,8 g 3-isopropyl-5-[ (6-methylpyridin-3-yloxy)methyl ] oxazolidm-2-onu v 50 ml dichlormethanu se za míchání během 10 minut přidá roztok 4,1 g m-chlorperbenzoové kyseliny v 30 ml dichlormethanu a směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Po zředění 50 ml dichlormethanu se reakční směs extrahuje vždy 20 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu draselného, potom se extrakty vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a etheru. Takto získaný 3-[ (3-isopropyloxazolidin-2-on-5-yl) methoxy]-6-methylpyridin-l-oxid taje při 137 až 139°.

P ř í к 1 a d. 3 0

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získají následující sloučeniny:

a) Z 17,1 g 2-chlor-3-ethylthlopyrazinuse získá 3-ethylthio-2-(3’-terc.butylamino-2’-hydroxypropoxy)pyrazin, jehož hydrochlorid taje poi prekrystalování ze směsi methanolu a etheru při 147 až 148°.

b) Z 15,6 g 2-chlor-3-methylthiopyrazin.u se získá 3-methylthio-2-(3’-terc.butylamino-2^?-hydroxypropoxy) pyrazin, jehož neutrální fumarát taje po prekrystalování z isopropylalkoholu při 184 až 185°.

c) Z 8,85 g 2-chlor-3-ethylthiopyrazinu se získá 2-(3’-isopropylammo-2’-hydroxypropoxy) -3-ethylthiopyrazin, jehož neutrálnk fumarát taje po prekrystalování ze směsi methanolu a etheru při 158 až 160°.

Příklad 31

1,6 g 5-allyloixy-2-(3^,-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxypyriimdmu se rozpustí v 6 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zahřívá 10 minut к varu, potom se ochladí, vyloučený benzaldehyd se extrahuje etherem а к oddělené vodné fázi se přidají 3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Báze, která se vyloučí v olejovité formě, se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého· tlaku. Získaná olejovitá surová báze se rozpustí v malém množství acetonu а к tomuto roztoku so přidá roztok 0,5 g kyseliny šťavelové ve 2 ml acetonu, načež krystaluje 5-allyloxy-2-(3’-ísopropylammo-2’-hydroxypr opoxy) pyrimidmhydrogencxalát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Teplota tání 152 až 153°.

5-А11уЮху-2- (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxypyrimidin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

К suspenzi 0,13 g hydrídu sodného v 5 ml dimethoxyethanu se přidá 1,2 g 2-icnyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazoliclihu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,2 g 5-allyloxy-2-methylsulfonylpyrimidinu, který je rozpuštěn ve 20 ml dimethoxyethanu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá 10 hodin к varu. Potom se vyloučená anorganická sůl odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbylý olejovitý 5-allyloxy-2- (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxypyrimidin se dále zpracovává bez dalšího čištění.

5-Allyloxy-2-methylsulfonylpyrimidin, který se používá jako výchozí látka, se může získat následujícím způsobem:

4.5 g 5-hydroxy-2-methylthiopyrimidmu, 9,0 g uhličitanu draselného a 3,9 g allylbromidu se společně zahřívá v 50 ml acetonu za míchání a pod zpětným chladičem

4,5 hodiny к varu. Anorganické soli se odfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej skýtá z petroletheru 5-allyloxy-2-methylthiopyrimidin, teplota tání 41 až 42°.

3.5 g 5-allyloxy-2-methylthiopyrJmidmu se rozpustí ve 30 ml ledové kyseliny octové а к tomuto roztoku se přidá 20 ml 20% peroxidu vodíku. Po 46 hodinách při 20° se roztok odpaří za sníženého tlaku při 20°. Odparek skýtá po krystalizaci z etheru 5-allyloixy-2-methylsulfonylpyrimidin, teplota tání 66°.

Příklad 32

44,7 g 2,3-dichlorpyrazinu a 70,5 g 2-fenyl-3-terc.butyl-5-hydroxymethyloxazolídinu se rozpustí ve 300 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné. Do tohoto roztoku se při teplotě 0 až 5° za míchání během 1 hodiny přidá 13,1 g 55% suspenze hydridu sodného v parafinu. Potom se reakční směs míchá 15 hodin při teplotě místnosti, potom se vylije na ledovou vodu a provede se extrakce etherem. Spojené extrakty se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, olejovitý zbytek se vyjme 309 ml 2N roztoku kyseliny sírové, roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se vytřepe do etheru. Vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se směs benzenu a etheru 1 : 1. Extrakty ve směsi benzenu a etheru se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Odparek se překrystaluje ze směsi benzenu a petroletneru. Získá se 3-chlor-2-(3-Lerc.butylamino-2-hydroxy-l-propyloxy jpyrazin o teplotě tání 105 až 106°.

Příklad 33

5,4 g 2-methylmerkapto-4- (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl]metlioxypyrimidinu se rozpustí v 20 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se zahřívá 10 minut к varu, potom se ochladí, vyloučený benzaldehyd se etxrahuje etherem а к oddělené vodné fázi se přidá 10 ml 2N roztoiku hydroixidu sodného. Báze, která se vyloučí v olejovitém stavu se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný olej skýtá z tetrachlormethanu krystalický 2-methylmerkapto-4- (6) - (3’-isopropylamino-2’-hy droxypropoxyjpyrimidin o teplotě tání 82 až 83°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

а] К suspenzi 3,8 g hydridu sodného ve^ 40 ml dimethoxyethanu se přidá 35 g 2-fenyl~3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidinu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přikape 23,5 g 2-meťhylmerkapto-4-chlorpyrimidinu rozpuštěného v 40 ml dimethoxyethanu. Potom se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Potom se odfiltruje vyloučená anorganická sůl, filtrát se odpaří ve vakuu a zbylý olej obsahuje 2-methylmerkapto-4- [ 3’-isopropyl-2’-f enyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrimidin.

Příklad34

Tablety, obsahující 50 mg účinné látky, se připravují obvyklým způsobem o následujícím složení:

složení

2- (З’-terc. but ylamino-2’-hydroxy-

propoxy) -3-morf olinopyrazin	50 mg
pšeničný škrob	59 mg
mléčný cukr	70 mg
koloidní kyselina křemičitá	10 mg
mastek	10 mg
stearan hořečnatý	1 mg
200 mg

Výroba

2- (3’-Terc.butylamino-2’-hydroxypropoxy)-3-morfolinopyrazin se smísí s částí pšeničného škrobu, s mléčným cukrem a kololidní kyselinou křemičitou a směs se protlačí sítem, přičemž se získá práškovitá směs. Další část pšeničného škrobu se zrnazovatí za použití pětinásobného množství vody na vodné lázni a práškovitá směs se prohněte s tímto zmazovatelným škrobem, a to až do vzniku mírně plastické hmoty.

Plastická hmota se protlačí sítem o šíři ok asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu proseje sítem. Poté se přimísí zbývající pšeničný škrob, mastek a stearan hořečnatý a ze směsi se lisují tablety o hmotnosti 200 mg opatřené zářezem.

Denní dávka činí 1/2 až 4 tablety, v případě teplokrevných o hmotnosti asi 75 kg tělesné hmotnosti, přičemž odpovídající dávka účinné látky se může aplikovat také ve formě jediné tablety, která má potom odpovídající složení.

Příklad 35

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se z 11,1 g (0,05 mol) 2-chlor-3-fenylthiopyrazinu a 13,2 g (0,06 mol] 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidinu získá 3-f eny lthio-2- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropyloxy)pyrazin, teplota tání 70 až 71° (ze směsi etheru a petroletheru).

Fumarát vyrobený z této sloučeniny krystaluje z isopropylalkoholu, teplota tání 167 až 169°.

Příklad 36

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se z 10,7 g (0,05 mol) 2-chlor-3-morfolinyl-5-methylpyrazinu a 15,5 g (0,05 mol) 2-fenyl-3-(l-fenyl-3-butyl)-5-hydroxymethyloxazolidinu získá 2- [ 3’- (1-fenyl-3-buty lamino) -2’-hydroxypr opy loxy ] -3-morfolinyl-5-methylpyrazin a z něhoi působením 2,25 g fumarové kyseliny se získá fumarát krystalující ze směsi methanolu a acetonu o teplotě tání 134 až 136°.

Příklad 37

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se z 8,2 g (0,05 mol) 2,3-dichlor-5-methylpyrazinu, 11 g (0,05 mol] 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidinu a 3,4 g 50% suspenze hydridu sodného v parafinovém oleji získá 2-chlor-3- (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropyloxy) -5-methylpyrazin, teplota tání 109 až 110°, z benzenu. Fumarát vyrobený z této sloučeniny působením kyseliny fumarové krystaluje ze směsi methanolu a etheru a má teplotu tání 164 až 165°.

Příklad 38

8,5 g 5- (N-hexylkarbamoyl) -2- (3’-isopropyl-2’-f enyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrimidmu se rozpustí ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zahřívá 10 minut к varu, potom se ochladí, vyloučený benzaldehyd se extrahuje etherem а к oddělené vodné fázi se přidá 13 ml 2N hydroxidu sodného. Báze vyloučená ve formě oleje se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje! se a odpaří se za sníženého· tlaku. Odparek se nechá výkrystalovat z petroletheru. Získá se 5- (N-hexylkarbamoyl) -2- (3-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy) pyrimidin ve formě krystalů (bezbarvých) o teplotě tání 114 až 115°. Hydrogenoxalát této sloučeniny krystaluje z acetonu a taje při 149 až 150°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

a) 9,7 g 5-(N-hexylkarbamoyl )-2,4( 6)-dichlorpyrimidinu se zahřívá ve 100 ml 50·% ethanolu s 20 g zinkového prachu za míchání 1 1/2 hodiny к varu. Potom se za horka reakční směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje ethanolem a filtrát se destilací za sníženého tlaku, pokud možno úplně zbaví ethanolu. Olej, který se vyloučí z vodného roztoku, se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbylý olej se chroimatografuje na 50 g sílikagelu za použití směsi benzenu a etheru (1 : 1) jako elučního· činidla. Frakce obsahující produkt se spojí. Po oddestilování rozpouštědla se získá ve formě bezbarvého oleje 5-(N-hexylkarbamoyl)-2-chlorpyrimidin, který z petroletheru skýtá krystaly o teplotě tání 101 až 102°.

b) К suspenzi 0,88 g hydridu sodného¹ ve 20 ml dimethoxyethanu se přidá 8,2 g 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidinu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přikape 9,0 g 5-(Nhexylkarbamoyl) -2-chlorpyrimidinu, který je rozpuštěn ve 30, ml dimethoxyethanu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se odfiltruje vyloučená anorganická sůl, filtrát se odpaří ve vakuu a zbylý olej obsahuje 5- (N-hexylkarbamoyl )-2- (3’-isoproⁱpyl-2’-f eny loxazolidin-5’-y 1 ] methoxypyrimidin.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

c) К roztoku 22,6 g chloridu 2,4(6)-dichlorpyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve 150 ml diethyletheru se nechá při —10° za míchání během 1 hodiny přikapat 20,2 g n-hexylaminu a směs se potom další hodinu míchá při 0°. Potom se vyloučená sraženina odfiltruje. Z filtrátu se po oddestilování etheru získá ve formě bezbarvého oleje 5- (N-hexylkarbamoyl) -2,4 (6) -dichlorpyrimidin.

Příklad 39

9,0 g 2-dimethylamino-5-ethoxykarbonyl-4(6)-( 3’-isopropyl-2^,-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrimidinu se rozpustí ve 45 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se zahřívá 10 minut к varu, ochladí se, vyloučený benzaldehyd se extrahuje etherem a k oddělené vodné fázi se přidá ' 23 ml 2N hydroxidu sodného. Báze vyloučená ve formě oleje se extrahuje ethylacetátem, získaný extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem^: sodným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí v malém množství acetonu a k tomuto roztoku se přidá roztok 2,9 g kyseliny štavelové v acetonu. Získá se 2-dimethylamino-5-ethoxykarbonyl-4 (6) - (3’-isoproplamino-2’-hydroxypropoxy ] pyrimidínoxalát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Teplota tání 155 až 156°.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

aj K - suspenzi - 0,53 g hydridu sodného ve 20 - ml dimethoxyethanu se přidá 4,8 g 2-fenyl-3-isopropylhydroxymethyloxazO'lidinu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přikape 5,0 g 2-dimethylam.ino-4-chlor-5-ethoxykarbcnylpyrimidinu rozpuštěného v 30 ml dimethoxyethanu. Potom se směs, míchá 18 hodin při teplotě místnosti, nakonec 1 hodinu při teplotě 80°. Potom se ' odfiltruje vyloučená sůl, filtrát se odpaří ve vakuu a zbylý dej obsahuje 2-dimethylamino-5-ethcxykarbonyl-4- (3’-iscprcpyl-2’-f e^^azoJ^^^’^) mei^.ho:^;yp;^jrlmidin.

Výchozí látka se může -vyrobit následujícím způsobem·:

b) , Suspenze 16 g 2-dimethyla-mino-4-hydroxy-5^-^et^(^)^5^1^í^ilbOn^lpi^irimidinu ve 100 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá 1/2 hodiny za míchání k varu, potom se za horka zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého- tlaku. K olejovitému zbytku se přidá 200 g ledu. Poté se přidá 200 ml methylenchloridu a přidává se za chlazení , ledem 30·% roztok hydroxidu sodného tak dlouho, až se dosáhne hodnoty pH 8. Potom se odfiltrují vyloučené anorganické soli a promyjí se methylenchloridem. Organická fáze- se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 2-dimtthylam'inc-4-chlor-5-ethcxykarbcnylpyrimidin ve formě - nažloutlého oleje, který se může bez čištění dále používat.

Příklad 40

7,0 g 5-(2-methoxyethyl )-2-( 3’-isopropyl-2’-f enyloxa-zdidin-5’-yl) methoxypyrim-idihu se rozpustí ve 24 ml lN kyseliny chlorovodíkové. - Roztok se zahřívá 10 minut k varu, potom se. ochladí, vyloučený benzaldehyd se extrahuje etherem a k oddělené vodné fázi se přidá - 12 ml 2N hydroxidu sodného. Báze vyloučená ve formě oleje se extrahuje- ethylacetátem, extrakt - se promyje vodou, vysuší se síranem- sodným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí v malém množství isopiropylalkoholu a potom- se rozpouštědlo pokud možno zcela oddestiluje. Získaný si28 rup se zředí acetonem, načež vykrystaluje

5- (2-meehoxχethyll -2- (3’--s о-ргору 1э mii io -2’-hydroxypropoxy) pyrim-idinhydr ogenfumarát, teplota tání 103 až 104° po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

a-) K suspenzi 0,48 g hydridu sodného v 10 ml dimethoXyethanu se přidá 4,1 g - 2-fenyl-3-lsoprcpyl-5-hydrcxymethylcxazclidinu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá 3,4 g 5-(2-methoxyethyl) -2-chlorгyrimldшu, rozpuštěného v 10 ml dimethoxyethanu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá 3 hodiny k- varu. Poté se odfiltruje vyloučená anorganická sůl, fll^iI^át se odpaří ve vakuu a zbylý olej obsahuje 5- - (2-methoxyethyl)-2- (3’-iscpropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl ] methoxypyrimidin.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

b) 6,0 g 5-(2-methylsulfcnyioxyethyl)uracilu se suspenduje ve 100 ml absolutního methanolu a suspenze se zahřívá v tlakové nádobě 1 hodinu na 120 až 130°. Po ochlazení na teplotu místnosti se získané krystaly odfiltrují a promyjí se methanolem·. Získá - se 5-(2-methoxyethyl)uracil o teplotě tání 232 až 234°.

c) Suspenze 10,3 g 5-(2-methoxyethyl )uracilu v 50 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá 2 hodiny k varu. Získaný roztok se zbaví destilací za sníženého tlaku nadbytečného oxychloridu fosforečného a získaný olej se vylije na 200 g ledu. Potom¹ se produkt extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou a roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se síranem· sodným a odpaří se. Získaný olej se vyjme horkým hexanem, filtrací se zbaví nerozpustných nečistot a destilací za sníženého- tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 5-(2-methoxyethyl )-2,4 (GJ-dichlorpyrimidin - ve formě bezbarvého oleje, který se může dále používat bez čištění.

d) 8,7 g 5-(2-methoxyethyl )-2,4( 6)-dichlcrгyrimidinu se zahřívá ve 100 ml 50% ethandu s 20 g práškového zinku za míchání 1 1/2 hodiny k - varu. Potom se směs zfiltruje za horka, zbytek na filtru se promyje ethandem a filtrát - se destilací za sníženého tlaku pokud možno úplně zbaví ethanolu. Olej vyloučený z - vodného roztoku se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem- sodným a odpaří se. Zbylý olej se chromatografuje na 50 g silikagelu (60 Merk) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1 : 1) j’ako elučního činidla. Frakce obsahující reakční produkt se spojí. Po c.ddestilcvání- rozpouštědla- se získá 5-(2-methoxyeehyl)-2chlorpyrimidin ve formě bezbarvého oleje, který z petroletheru poskytuje krystaly o teplotě tání 25 až 26°.

0 3 9 7 0'

Příklad 41

4,9 g 5methylthiomethyl--2-( З’-isopropyl -2’-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrimidinu se rozpustí ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zahřívá 10 minut k varu, potom se ochladí, vyloučený benzaldehyd se extrahuje etherem a k oddělené vodné fázi se přidá 13 ml 2N hydroxidu sodného: Báze vyloučená ve formě oleje se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí v malém množství isopropylalkoholu a k tomuto roztoku se přidá roztok 0,7 g kyseliny fumarové v 10 ml isopropylalkoholu, načež vykrystaluje 5-methylthirmcthyl-2- ( 3’-isopropylamino-2’-hydrrxyprrprxy) pyrimidinhydrogenfumarát. Teplota tání 142 až 143° po překrystalování z isopropylalkoholu.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:

aj K suspenzi 0,33 g hydridu sodného v 10 ml dimethoxyethanu ss přidá 3,1 g 2-fenyl-3'--soprrpyl-5-hydгoxymelhyloxazolidinu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 2,4 g 5-methyllhiomelhyl-2-chlrrpyrimidinu, rozpouštěného v 10 ml dimethoxyethanu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá 3 hodiny k varu. Potom se odfiltruje vyloučená anorganická sůl, filtrát se odpaří ve vakuu a zbylý olej obsahuje 5-methylthiomethyl-2- (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxypyrimidin.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím. postupem:

b) Do roztoku 14 g 5-hydroxymethyluracilu v 80 ml kyseliny lriflurrrctové se zavádí po; dobu 1 hodiny až do nasycení methylmerkaptan, přičemž se teplota udržuje na 25°. Potom se reakční směs ponechá 2 hodiny v klidu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z ledové kyseliny octové. Získá se

5-mhththtoiomhthylaracil ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 239 až 241°.

cj Suspenze 9,4 g 5-methylthiomethyluracilu ve 100 ml ozychloridu fosforečného se zahřívá za míchání 2 hodiny k varu, potom se směs za horka zfiltruje a filtrát se- odpaří za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidá 200 g ledu, produkt se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou a roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 5-methylthirmethyl-2,4(6)-dichlorpyrimidin ve formě žlutého oleje, který se může používat bez dalšího čištění.

d) 6,6 g 5-methylthiomethyl-2,4(6)-d’chlorpyrimidinu se v 60 ml 50% ethanolu zahřívá s 15 g práškového zinku za míchání 1 1/2 hodiny k varu. Potom se směs za horka filtruje, zbytek na filtru se pro30 myje ethanolem a filtrát se destilací za sníženého tlaku pokud možno zbaví zcela ethanolu. Olej, který se vyloučí z vodného roztoku, se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným^ a odpaří se. Zbylý olej se chromatografuje na 50 g silikagelu (60 Merek) za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí. Po ^destilování rozpouštědla se získá 5-meth.ylthiomethyl-Z-chlorpyrimidin, . který skýtá z petroletheru krystaly o teplotě tání 56 až 57°.

Příklad 42

20,5 g 5-ethy--4 (6j-( 3’-isopropy--2’-eeny- rxazolidin-5’-yl)methoxypyrimidin se rozpustí v 75 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se. zahřívá 10 minut k varu, potom se ochladí, vyloučený benzaldehyd se extrahuje etherem a k oddělené vodné fázi se přidá 38 ml 2N hydroxidu sodného. Báze, která se vyloučí ve formě oleje se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej skýtá z cyklohexanu 5-ethyl-4(6)-( 3’-isrρrrpylam.ino-2’-hydroxypropoxy jpyrimidin ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 56 až 58°. Hydrrgen-umarát vyrobený z této sloučeniny v isopropylalkoholu taje při 136 až 137°.

Výchozí látka se vyrobí následujícímzpůsobem:

a) K suspenzi 1,5 g hydridu sodného ve 20 ml dimethoxyethanu se přidá 13,9 g 2--cnyl-3-isopropyl-5-hydroxymcttlylrxazolidinu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. - Potom se při 0° přidá 9,0 g ^ШуМ (6) -chlorpyrimidinu, rozpouštěného v 50 ml dimethoxyethanu. Potom se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak ještě 1 hodinu při 80°. Vyloučená anorganická sůl se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a- zbylý olej obsahuje eththy 1-4 (6 ) - (3’-isrprrpyl-2^,-- enyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrimidin.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

b) K suspenzi 52 g 5-ethy 1-4(6)-hydroxy-2-merkaptrpyrimidinu v 600 ml vody se při 70 až 80° za míchání během- 1 hodiny po částech přidá 140 g Raneyova niklu a potom se směs zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným- chladičem. Potom se za horka vyloučený nikl odfiltruje, propláchne se horkou vodou a filtrát se za sníženého tlaku úplně odpaří. Zbylý žlutý olej krystaluje při ochlazení, přičemž se po odfiltrování a po promytí produktu na filtru acetonem. a -etherem získá 5-ethyl-4-hydroxypyrimidin. Teplota tání 95 až 97° (po jihnutí při 87 až 88°).

c) Ke směsi 12,5 ml N,N-dieehylanilinu а 50 ml oxychloridu fosforečného se přidá 10 g 5-ethyl-4(6)-hydroxypyri.midinu a směs se zahřívá za míchání 2 hodiny na 100 až 110°. Potom se nadbytečný oxychlorid fosforečný odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se vylije na 100 g ledu. Produkt se extrahuje etherem, etherický extrakt se promyje vodou a roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbylý olej skýtá po destilaci ve vakuu 5-ethyl-4-chlorpyrimidin, teplota varu 95 až 98°/3,333 Pa ve formě bezbarvého oleje.

P ř í к 1 a d 4 3 g surového 2-(3’-terc.butyl-2’-fenyloxazolidm-5’-yl ) methoxy-5-kyanpyridinu se míchá se 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové 3 až 4 hodiny při teplotě 20 až 30°. Reakční směs se promyje 100 ml etheru, vodná fáze se zalkalízuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a vyloučený olej se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Po promytí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušení síranem hořečnatým a odpařením ethylacetátu se získá surový 2-[3’-terc.butylamino-2’-hydroxypropoxy) -5-kyanpyridin, který po překrystalování z malého množství ethylacetátu taje při 132 až 134°. Tvoří neutrální fumarát o teplotě tání 220 až 221°.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

К roztoku 33,2 g 3-terc.butyl-5-hydroxymethyl-2-fenyloxazolidinu ve 200 ml 1,2-dimethoxymethanu se při teplotě 20 až 30° za míchání přidá 4,5 g 55% disperze hydridu sodného a potom se směs míchá 2 hodiny při teplotě 40°. К získané suspenzi se přidá 13,0 g 2-chlor-5-kyanpyridinu a reakční směs se potom vaří 12 až 14 hodin za míchání pod zpětným chladičem:. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi 200 ml etheru a 100 ml vody. Etherická fáze se oddělí, promyje se 50 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se, čímž se ve formě oleje získá surový 2- (3’-terc.butyl-2’-fenyloxazolidm-5’-yl )methoxy-5-kyanpyridin.

Příklad 44

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 10, se z 5-hydroxy-4(6)-(3’-isopropyl-2’~f enyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrlmidinu získá 5-hy droxy-4 (6) - (3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy]pyrimidin, jehož kyselý šťavelan taje po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu při 165 až 166° (za rozkladu).

Příklad 45

Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 2, se z 2-chlorpyrazinu a 2-fenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidinu a následující hydrolýzou 2-(3’-isopropyl-2’-f enyloxazolidin-5’-yl) methoxypyrazinu, který byl získán jako meziprodukt, získá 2- (3^,-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) pyrazin, jehož fumarát taje po překrystalování z isopropylalkoholu při 136 až 137°.

Příklad 46

Analogickým způsobem, jako: je popsán v příkladu 4, se získají následující sloučeniny:

a) Z 3-isopropyl-5-hydroxymethyl-2-fenyloxazolidinu a 2-chlor-5 (2’-methoxykarbonylaminoethyl) pyridinu a následující hydrolýzou 2- (3^,-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl) meth oxy-5-methoxykarbonylaminoethylpyridinu, který byl získán jako meziprodukt, se získá 2-(3’-isopropylamino-2’hydroxypropoxy)-5-(2^,-methoxykarbonylaminoethyljpyridin, který po prekrystalování z malého množství butanonu taje při 97 až 99°.

b) Z 2-chlor-5- (2’-n-butoxykarbonylaminoethyl) pyridinu a 3-isopropyl-5-hydroxymethyl-Ž-fenyloxazolidinu a následující hydrolýzou 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxy-5- (2’-n-butoxykarbonylaminoethyl)pyridinu, který byl získán jako: meziprodukt, se získá 2-(3’-isopropylamino-2’-hydroxypr opoxy )-5-( 2’-n-butoxykarbonylaminoethyl) pyridin, který po překrystalování z butanonu taje při 93 až 95°. Neutrální fumarát taje při 145 až 147°.

c) Z 3-isopropyl-5-hydroxymethyl-2-fenyloxazoilidinu a 2,3-dichlor-5-(2’-methoxykarbonylaminoethyl) pyridinu a následující hydrolýzou 2- (3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl) methoxy-3-chlor-5- (2’-methoxykarbonylaminoethyl) pyridinu, který byl získán jako meziprodukt, se získá 2-(3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy) -3-chlor-

-5- (2’-méthoxykarbonylaminoethyl) pyridin, který po překrystalování z etheru taje při 99 až 101°; neutrální fumarát taje po překrystalování z ethanolu při 179 až 180°.

d) Z 3-isopropyl’5-hydroxymethyl-2-fenyloxazolídinu a 2,3-dichlor-5- (2’-ethoxykarbonylaminoethyl) pyridinu a následující hydrolýzou jakožto: meziproduktu získaného 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxy-3-chlor-5- (2’-ethoxykarbony laminoethyl) pyridinu se získá 2-(3’-isopropylamino-2’-hydroxypropoxy) -3-chlor-5- (2’-ethoxykarbonylaminoethyl) pyridin, který taje při 120 až 122°; neutrální fumarát taje po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu při 149 až 151°.

e) Z 3-isopropyl-5-hydroxymethyl-2-fenyl-oxazolidinu a 2-chlor-5-methoxykarbonylaminoethylpyridinu a následující hydrolýzou, jakožto meziproduktu získaného: 2-(3’-

-Isopropy l-2'-f enyloxazolidin-5’-yl) methose získá 2-(3’-iscpropylaminc-2’-hydrcxypropoxy) -5-meehoxykarbonylaminomethy1pyridin, který po/ překrystalování z etheru taje při 96 až 97°. Neutrální fumarát taje při 138 až 140°.

f) Z 3-isopropyl-5-hydroxymethyl-2-fenyloxazolidinu a 2-chIorl5-nlbutcxykarbonyll amind^m^ttu^!p^i'idinu a následující hydrolýzou, jakožto· meziproduktu získaného 2-(3’liscprcpyl-2’lfenylcxazolidin-5’-yl)methoxyl5-n-butoxyk'arbcnylamincmethylpyl ridinu se získá 2-(3’-isopropylarnino-2’-hydroxypropoxy ] -5-n-butoxykarbonylaminomethylpyridin, který po překrystalování ze směsi dichlormethanu a etheru taje při 85 až 87° (jihne od 79°).

Claims (18)

1. Způsob výroby nových heterocyklyl· oxyhydroxyaminopropanů obecného vzorce I,

CH3

I

Het—-O—CHz—CH (OH) —-CHz—NH-C—Rz

I

Rt (I) v němž znamená

Ri vodík nebo methylovou skupinu,

Rz nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě nižšími alkylovými skupinami nebo nižšími alkoxyskupinami vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo halogenem- substituovanou fenyl (nižší) alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižším alkylovém zbytku, a

Het pyridylový zbytek vzorce nebo jeho N-oxidy, přičemž

R3 znamená halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu · s 1 až· 7 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě halogenem, trifluormethylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxymethylcvcu skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, nižší alkcxyskupincu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo nižší alkenyloxyskupinou s 2 až 7 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu, nižší alkylaminokarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkylové části, nižší alkoxykarbonylamino( nižší) alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku vždy v nižší alkoxylové a nižší alkylové· části,

Rá znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxy (nižší )azylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkylové části nebo nižší alkcxykarbcnylamino(nižší)alkylovcu skupinu· s 1 až 7 atomy uhlíku vždy v nižší alkoxykVé a nižší alkylové části, nebo

Het znamená pyrazinylovou skupinu vzorce >О’’ kde

R3 · znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R4 znamená vodík, halogen, nižší alkenyloxyskupinu se· 2 až 7 a-tomy uhlíku, nižší alkdxylшžší)alkcxyskupinu s 1 až · 7 atomy uhlíku v každé nižší alkoxylové části, nižší aikylthoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě halogenem, trifluorme'-. thylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou nebo· nižší alkoxyskupinou vždy s· 1 až 7 atomy uhlíku v nižších zbytcích substituovanou fenylthioskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo

Het znamená pyrimidinylovou skupinu vzorce kde

R3 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu,· nižší alkozykarbonylovou skupinu s 1 až 7 -atomy uhlíku v nižším alkoxylu, nižší alkenyloxyskupinu se 2 až 7 · atomy uhlíku, nižší alkylkarba.moylovcu skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkylové části, nižší alkcxy(шžší)alkylovcu skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkoxylové a nižší alkylové části nebo · nižší alkytHiolnižší) alkylovou · skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z nižších alkylových· částí,

R4 znamená vodík nebo di(nižší)alky 1aminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z nižších alkylových částí, nebo

Het znamená pyridazinylovou skupinu vzorce kde

R3 znamená vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo morfolinoskupinu, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II, v němž

Ri, R'2, Het a odpovídající symbol R3 a Rd mají shora uvedený význam,

X znamená popřípadě nižší alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou methylenovou skupinu, dále znamená karbonylovou skupinu nebo thiokarbonylcvou skupinu, nebo sůl takové sloučeniny, načež se získaná sloučenina vzorce I, popřípadě její sůl převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou nebo se získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery nebo se získaný racemát rozdělí na optické antipody,

2. Způsob podle bodu 1 к výrobě nových heterocyklyloxyhydroxyaminopropanů obecného vzorce I, [I) СНз I Het—О—CH2—CH (OH) — CH2—NH—C~R₂ l

Ri v němž znamená

Ri vodík nebo methylovou skupinu,

R2 nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě nižšími alkylovými skupinami nebo nižšími alkoxyskupinami vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo halogenem substituovanou fenylf nižší) alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižším alkylovém zbytku, a

Het pyridyloyý zbytek vzorce nebo jeho N-oxidy, přičemž

R3 znamená halogen, kyanoskuplnu, nitroskupinu, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě halogenem, trifluormethylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinou s 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxymethylovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s '1 až 7 atomy uhlíku nebo nižší alkenyloxyskupinou s 2 až 7 atomy uhlíku v nižších zbytcích substituovanou fenylovou skupinu, nižší alkylaminokarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkylové části, nižší alkoxykarbonylamino [ nižší) alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku vždy v nižší alkoxylové a nižší alkylové části,

Rd znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyf nižší)alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nižší alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkylové části nebo nižší alkoxykarbonylamino(nižší)alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku vždy v nižší alkoxylové a nižší alkylové části, nebo

Het znamená pyrazinylovou skupinu vzorce kde

R3 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R4 znamená vodík, halogen, nižší alkenyloxyskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxyfnižší)alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé nižší alkoxylové částí, nižší alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo morfolinoskupinu, *nebo

Het znamená pyrimidinylovou skupinu vzorce kde

R3 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkoxy(nižší)alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v nižší alkoxylové a nižší alkylové části,

Rá znamená vodík nebo di(nižší)alky 1aminoiskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z nižších alkylových částí, nebo ^: .^<2 0 3 9 7 0

Het znamená pyridazinylovou skupinu vzorce

O^r kde

R3 znamená vodík, halogen, nižší alkoxyskuplnu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo morfolinoskupinu, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného^:· vzorce II, v němž

Ri, Rž, Het a odpovídající symboly Rs a Ri mají shora uvedený význam,

X znamená popřípadě nižší alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou methylenovou skupinu, dále znamená karbonylovou skupinu nebo thiokarbonylovou skupinu, nebo sůl takové sloučeniny, načež se získaná sloučenina vzorce I, popřípadě její sůl převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou nebo se získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery nebo se získaný racemát rozdělí na optické antipody.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti kyselých činidel.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující so tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti bazických činidel.

5. Způsob podle bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti vodných minerálních kyselin.

6. Způsob podle bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti hydroxidů alkalických kovů.

7. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti kyselých činidel.

8. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti bazických činidel.

9. Způsob podle bodů 2 a 7, vyznačující se tím, že· se hydrolýza provádí v přítomnosti vodných minerálních kyselin.

10. Způsob podle bodů 2 a. 7, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti hydroxidů alkalických kovů.

11. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-[3’-isopropylamino-Onhydroxypropoxy) -3-chlorpyridinu, jakož i jeho selí, vyznačující se tím, že se 2-(3’-i.sopropyl-2’-fenyloixazolidin-5’-yl)metho.xy-3-chlorpyridin hydrolyzuje 4N roztokem chlorovodíkové kyseliny a získaná sloučenina se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

12. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-(3’-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -3-ethoxypyridinu, jakož i jeho solí, vyznačující se tím, že se 2-(3’-isopгopyl-2’-fehyloaazolidin-S^yl) me.thoxy-a^i^^thoxypyjridin· hydrolyzuje 4N roztokem chlorovodíkové kyseliiny a získaná sloučenina se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s· kyselinou.

13. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-(3’-terc.butylamlno-2’-hydгoaypropoay) -3-ethoaypyrídihu, jakož i jeho solí, vyznačující se tím, že se 2-(3’-terc.butyl-2’-fehyl-oxazolidrn-S^yl) methoxy-3-ethoaypyгidlh hydrolyzuje 4N roztokem chlorovodíkové kyseliny a získaná sloučenina se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

14. Způsob podle bodu 2 k výrobě 1-terc.butylamino-3- (3-kyanpyridm-2-yloxy) -2-propanolu, jakož i jeho. solí, vyznačující se tím, že se 3-terc.butyl-5-(3-kyanpyridin-2-у1охуте1Ьу! ] -2-fenyloxazoliďrn hydrolyzuje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a získaná sloučenina se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s· kyselinou.

15. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-(3’-isopropylamino-2’-hydr oxypr opoxy ] pyrazinu, jakož i jeho solí, vyznačující se tím, že se 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloaazolidih-5^,-yl)methoaypyrazlh hydrolyzuje IN roztokem kyseliny sírové a získaná sloučenina se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

16. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-(3’-isopropylamino-2’-hydroayproρoxy j pyrimidinu, jakož i jeho solí, vyznačující se tím, že ss 2-(3^,-isopropyl-2^,-fenyloxazolidin-5’yljmethoxypyrimidin hydrolyzuje IN roztokem kyseliny sírové a získaná sloučenina, se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

17. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-(3‘-isopropylamiho-2^,-hydroaypropoxy ] -5- (2’-methoxykarbohylamlnQethy 1 j pyridinu, jakož i jeho solí, vyznačující se tím, že se 2-(3’-lsopropyl-2’-fenyloaazolidin-5’-yl]methoxy-5- (2’-methoaykaгbohylammoethyl j pyridin hydrolyzuje působením 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná sloučenina se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

amino;e.thyl) pyridin hydrolyzuje působením

2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná sloučenina se popřípadě převede na terapeuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

18. Způsob podle bodu 2 к výrobě 2-(3’-isOpropylamino-2’-hydroxypropoxy) -3-chlor-5- [ 2’ -ethoxykarbony laminoethy 1) pyridinu, jakož i jeho solí, vyznačující se tím, že se 2-(3’-isopropyl-2’-fenyloxazolidin-5’-yl)methoxy-3-chlor-5-(2’-ethoxykarbonyl-