CS209847B2 - Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro - Google Patents
Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro Download PDFInfo
- Publication number
- CS209847B2 CS209847B2 CS802611A CS261180A CS209847B2 CS 209847 B2 CS209847 B2 CS 209847B2 CS 802611 A CS802611 A CS 802611A CS 261180 A CS261180 A CS 261180A CS 209847 B2 CS209847 B2 CS 209847B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- trifluoroethoxy
- bis
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 methylmethylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- IOGHKZJZTCOVHH-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpiperidin-2-yl)methyl]-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide Chemical compound CCN1CCCCC1CNC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F IOGHKZJZTCOVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- RXCBHSJSTYMELN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate Chemical compound FC(F)(F)COC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F RXCBHSJSTYMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFTHGQZJWAXFGG-UHFFFAOYSA-N N-(1-hydroxyiminopropan-2-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C=NO KFTHGQZJWAXFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- BOUQQJSBLIPJOU-UHFFFAOYSA-N [N].NC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [N].NC(=O)C1=CC=CC=C1 BOUQQJSBLIPJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- CQDZPECTECONTE-UHFFFAOYSA-N n-(piperidin-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1CCCCN1 CQDZPECTECONTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEKNBLYGRWKNSE-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpiperidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCCC1CN LEKNBLYGRWKNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZRHQMTFCUHPD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCCN1 JBZRHQMTFCUHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(N)=O GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical class CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- TULLTQXXQKJCKV-UHFFFAOYSA-N n-[(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)methyl]-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCCCC1CNC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F TULLTQXXQKJCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVRIGSOUNTLCT-UHFFFAOYSA-N n-[(1-methylpiperidin-2-yl)methyl]-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide Chemical compound CN1CCCCC1CNC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F ACVRIGSOUNTLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCC1 VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů benzamldu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro, obecného vzorce I
(0 kde
Rj znamená perfluoralkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, n znamená 1 až 3, p znamená 1 nebo 2,
Q znamená vazbu uhlík—dusík, methylenovou skupinu nebo methylmethylenovou skupinu a každý ze substituentů
R a R‘ znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí.
Perfluoralkylový zbytek značící skupinu
Rt má vzorec
CmFžm + l , kde symbol m znamená 1 až 3.
Methylenovou skupinu vyjadřuje vzorec —CH2— a methylmethylenovou skupinu vzorec —CH(CH3)—.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující výše uvedené sloučeniny a nové meziprodukty, použitelné při způsobu podle vynálezu. Sloučeniny, které lze získat způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou účinnými prostředky proti srdeční arytmii. Vynález rovněž popisuje způsoby přípravy některých z nových meziproduktů.
V americkém patentu č. 3 719 687 jsou popsány některé amidy kyseliny benzoové, substituované na aromatickém kruhu 1,1-dihydroperfluoralkoxylovými substltuenty. Nové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se strukturně liší od sloučenin popsaných ve výše uvedeném americkém patentu tím, že
1. benzamidový atom dusíku je vázán k atomu uhlíku pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu přes methylenovou skupinu nebo přímou vazbou dusík—uhlík,
2. tyto sloučeniny mohou být buď sekundárními, nebo terciárními aminy a
3. ve sloučeninách získaných způsobem podle vynálezu je benzamidový atom dusíku vázán·· k pyrrolidinovému. nebo piperidinovému kruhu pouze přes jediný (atom uhlíku nebo· přímo bez prostřednictví atomu uhlíku.
Sloučeniny, které lze získat způsobem podle vynálezu, mají s výhodou a ve většině případů asymetrický atom uhlíku.
Výhodnými sloučeninami získanými způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, u nichž Q znamená 1. vazbu dusík—uhlík směřující do polohy 3 pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu, nebo. .2. methylenovou nebo methylmethylenovou spojovací skupinu vázanou do polohy 2 pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu. Tyto sloučeniny jsou výhodné proto, že mají obecně větší antiarytmický účinek, jak bylo zjištěno pokusy na zvířatech. U některých z nich bylo rovněž zjištěno, že se vyznačují nižšími vedlejšími účinky ve srovnání se známými příslušnými sloučeninami. Také některé soli těchto volných bází mají nižší vedlejší účinky.
Rovněž výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, které lze získat způsobem podle vynálezu, u nichž n je 2, Rf znamená trifluormethylovou skupinu a dihydroperfluorethoxyskupiny jsou vázány v polohách
2. a 3.
Sloučeniny, které lze získat způsobem podle vynálezu a které mají alespoň jeden asymetrický uhlík, tj. atom uhlíku pyrrolidinového· nebo piperidinového kruhu, na nějž je vázána skupina Q, se mohou známými způsoby rozdělit na opticky aktivní enantiomery (antipody) známými způsoby. Kromě toho jsou možná i jiná asymetrická centra, například znamená-li Q alkylmethylenovou skupinu nebo R‘ znamená methylovou nebo 'ethylovou skupinu. Všechny tyto opticky aktivní isomery spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu-se mohou používat přímo· nebo ve formě farmaceuticky vhodných adičních solí • s< kyselinami, zejména jako rozpustné soli ^'kyseliny octové, chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, jiné takové soli zahrnují kombinace s kyselinou bromovodíkovou, sul fumovou, ; metbansulfonovou, benzensulfonovou, veWamdisulfofíovou, citrónovou, maleinovou, šťavelovou, jantarovou, jablečnou, fumarovou a vinnou. Rovněž je možno použít farmaceutlcky vhodných kvartérních amoniOvých solí, například alkyl jodidových a •-bromidových solí.
Antlarytmlcká účinnost těchto· sloučenin se projevuje jejich schopností blokovat chloroformem vyvolanou ventrikulární fibrilaci u myši, jak se to projevuje při testu, který • podrobně popsal J. W. Lawson v časopisu J. Pharmacol. Exp. Therap. 160, 22—31, 1968.
''Výhodnými sloučeninami, které se mohou získat způsobem podle vynálezu a které mají -vysokou antiarytmickou účinnost, jsou benzamidové sloučeniny, báze, odpovídající vhyapooMoridovým,· solím z příkladů 1, 2 a >'6>r a-^be^Bmldové1 sloučeniny z příkladů 7,
19, 20 a 2.1, .jakož iúfarmaceuticky. vhodné soli těchto sedmi sloučenin.
Při klinické praxi se sloučeniny,, které se • mohou ^získat způsobem podle vynálezu, obvykle 'podávají jako· antiarytmické prostředky orálně nebo injekcemi ve formě farmaceutických preparátů,, obsahujících aktivní složku jakožto volnou bázi nebo jako obvyklou .některou terapeuticky vhodnou sůl, například .octan nebo; hydrochlorid ve spojení s farmaceuticky vhodným· nosičem. Nosičem může -býtí pevná látka;- pastovitá látka nebo. kapalina nebo stravitelná kapsle.
Pro parenterální použití injekcemi obsahují preparáty s výhodou vodný, obvykle solný, roztok ve vodě rozpustné, farmaceuticky vhodné soli aktivní látky a popřípadě také stabilizátor .a/nebo pufr, například octan sodný.
Kromě toho se některé ze sloučenin, které lze získat způsobem podle vynálezu; vyznačují lokálním anestetickým účinkem, napříuklad přixmfstní nebo·· injekčnňiapljkaci.í•Lokální anestetická účinnost se zkouší reflexním testem na rohovce králíků jako pokusných zvířat. Tato pokusná metoda je popsána F. P. Luduenou. a J. O. ífeppern v.„časopisu J. Pharmacol. Exp. Therap., 104, 40,
1952.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce
IIIA
(III A) kde
Q, p, R a R‘ mají výše -uvedený· význam, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a vzniklá sloučenina obecného vzorce III
kde
Q, p, R a; R‘ mají výše uvedený výskám, se nechá· reagovat sa slouěe»ineu obecnfého vzorce II <5
(ID . kde
Z znamená chlor nebo 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy' uhlíku a
Rf-a n mají výše uvedený význam.
-i Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je benzen, monomethylglyoxim, toluen nebo dlethylether. S výhodou R neznamená vodík. Znamená-li Z halogen, po; užívá se obvykle akceptor kyseliny, například terciární amin. Znamená-li Z 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinu, provádí se reakce obvykle zahříváním reakčních složek pod zpětným chladičem bez rozpouštědla nebo s inertním rozpouštědlem, jako je mo. nomethylglyoxim, s následnou izolací meziproduktu.
Výhodným katalyzátorem pro katalytickou redukci vodíkem je kysličník platiny. Redukce se obvykle provádí za kyselých podmínek, například v kyselině octové jako rozpouštědle v přítomnosti chlorovodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou s výhodou připravit z příslušných kyselin (tedy sloučenin obecného vzorce II, kde Z znamená skupinu OH), kteréžto kyseliny jsou známé (například z amerického-patentu č. 3 655 728). Sloučeniny obecného vzorce II, u nichž Z znamená halogen, · například chlor, se mohou připravit zahříváním příslušných kyselin pod zpětným chladičem s nadbytkem thionylhalogenidu, například thionylchloridu, v přítomnosti malého množství dimethylformamidu. Nadbytek thionylhalogenidu se potom odstraní destilací.
Sloučeniny obecného vzorce II, u nichž Z znamená 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinu, jsou popsány v americkém patentu číslo
655 728 a mohou se získat reakcthydroxya polyhydroxyaromatických kyselin s alkylačnimi..činidly obecného vzorce V
UF,SO OCll R· (V), kde
Rf má výše uvedený význam, v přítomnosti hydrogenuhličitanu; sodného, hydrogenuhličitanu draselného: nebo hydrogenuhličitanu jiného kovu v . inertním, rozpouštědle, jako je aceton. Výsledný l,l-dihydroperfluoralkoxyskuplnou substituovaný aromatický ester se potom může hydrolyzovat na volnou kyselinu (sloučeninu;obecného vzorce II, kde Z znamená hydrox-yskupinu j.
Sloučeniny obecných vzorců III. a.IIIA jsou známé , nebo se mohou vhodně připravit známými postupy. Přitom se účelně vychází z příslušných oximů, které se připravují z příslušných aldehydů reakcí s hydroxylaminhydrcchloridem.
V dále uvedených příkladech jsou všechny teplotní údaje vyjádřeny ve stupních Celsia.
Přikladl
Směs 3,9 g (0,01 molu] 2,5-bis( 2,2,2-trifluorethoxy )^-( 3-pyridyl jbenzamidu, 8,4 N chlorovodíku v 2,4 ml (0,02 molu] isopropylalkoholu, 0,2 g kysličníku platiny a 100 ml kyseliny octové se protřepává v Parrově hydrogenačním. přístroji 4 hodiny při teplotě přibližně 25 °C. Poté se směs filtruje a filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se po odbarvení aktivním uhlím překrystaluje ze směsi ethanolu a isopropylalkoholu. Jako produkt se získá hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy) -N-(3-piperidyl jbenzamidu ve formě bílých jehliček o teplotě tání 224 až 225 °C.
Postupem popsaným v příkladě 1 se -připraví sloučeniny z příkladů 2 až 7 uvedené v tabulce 1.
TABULKA 1
| Příklad číslo | Sloučenina | Teplota tání (°Cj |
| 2 | hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy j -N- (2-piperidylmethyl) benzamidu | 228 až 229 |
| 3 | 3/4 hydrát hydrochloridu 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (2-piperidyl j benzamidu | sklovitý produkt s přijatelnou analýzou |
| 4 | hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy )-N- (3-piperidylmethyl j benzanjidu | 189 až 191,5 |
| 5 | hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy j -N- (4-piperidyl j benzamidu | 193,5 až 195 |
| 6 | hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy j-N- [ (6-methyl-2-piperidyl) methyl ] benzamidu | 215 až 222 |
| 7 | 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy)-N-[1-(2-plper idy 1 ] ethyl ] benzamid | 95 až 97,5 |
Příklad 8
V atmosféře dusíku se k 28,4 g (0,249 molu)., 2-aminomethylpiperidinu přikape během 25 minut 10 g (0,0249 molu) 2,2,2-trif luorethyl-[2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy )benzoátu], Po .3 hodinách se přidá 50 ml benzenu a směs se míchá při teplotě 45 CC poi dobu 40 hodin. Potom- se směs odpaří za sníženého tlaku. Ochlazením odparek ztuhne, předestiluje se vodní párou, oddělí filtrací a extrahuje dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Síran horečnatý s-e odfiltruje a k dichlormethanovému roztoku se za míchání přidá 8,4 N roztok chlorovodíku ve 4 ml isopropylalkoholu. Po 2 hodinách se směs ochladí na teplotu přibližně 0 °C a surový produkt se izoluje filtrací, promyje diethyletherem a vysuší ve vakuové sušárně. Po odbarvení aktivním uhlím a po -překrystalování ze směsi stejných Objemů ísopropylalkoholu a methanolu se získá jako produkt hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy ) -N- (2-piperidylmethyl) benzamidu o teplotě tání 228 až 229 °C.
Příklad 9
Postupuje se přibližně jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že se místo benzenu použije monomethylglyoximu a amin se přidá k esteru; výsledným produktem je hydrochlorid
2,5-bis (2,2,2-trlfluorethoxy) -N- (4-piperidylmethylj benzamidu o teplotě tání 179 až 180 °C.
Postupem podle příkladu 1 nebo 8 se připraví sloučeniny z příkladů 10 až 17, které jsou uvedeny v tabulce 2.
TABULKA 2
Příklad číslo Sloučenina
3- (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (2-piperidylmethyljbenzamid hydrochlorid 3,4-bis( 2,2,2-trif luorethoxy )-N- (2-piperidyl.methyl) benzamidu hydrochlorid 2,4,6-tri(2,2,2-trifluorethoxy)
-N- (2-piperidyl.methyl} benzamidu hydrochlorid 2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N- (2-piperidylmethyl) benzamidu hydrochlorid 3,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy)-N- (2-piperidylmethyl) benzamidu hydrochlorid 2,4-bis (2,2,2-trif luorethoxy)-N- (2-piperidylmethyl} benzamidu hydrochlorid 2,3-bis (2,2,2-trif luorethoxy )-N- (2-piperidylmethyl) benzamidu hydrochlorid 2,6-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N- (2-piperidylm-ethyl j benzamidu
Teplota tání (°Cj
107.5 až 109
157.5 až 159,5
264 až 265
196 až 197,5
202 až 204
271 až 272
199 až 201
266 až 268
Příklad 18
Za použití 2,2,2-trifluorethyl-[2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy}benzoátu] a 2-(l-aminoethyljpiperidinu jako výchozích látek se postupem podle příkladu 8 získá jako produkt se získá 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-piperidyl) ethyl jbenzamid ve formě bílých jehliček o teplotě -tání 95 až 97 °C.
P ř í k 1 a d 19
2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy j -N- (2-piperidylmethyl jbenzamid se nechá reagovat podle Eschweiler-Clarkovy reakce. Jako produtk se získá 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy )-N- [ (l-methyl-2-piperidyl j methyl ] benzamid ve formě pevné bílé látky o- teplotě tání 99 až 102 °C.
Příklad 20
Postupem podle příkladu 8 se nechá rea-a-minomethylpyrrolidin nechá reagovat s govat l-ethyl-2-aminomethylpiperidin s 2,2,2-trif luorethyl- [ 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy j benzoátem] v monomethylglyoximu, čímž se získá volná báze, 2,5-bis’( 2,2,2-trif luorethoxy j -N- [ (l-ethyl-2-piperldyl) methyl ] benzamid, ve formě smetanově bílých jehliček o teplotě tání 95 až 97 °C.
Příklad 21
Postupem podle příkladu 8 se l-ethyl-2-aminomethylpyrolidin nechá reagovat s 2,2,2-trifluorethyl-[2,5-bis(2,2,2-.trifluorethoxyjbenzoátem], čímž se získá 2,5-bis(2,2,2-trif luorethoxy) -N- [ (l-ethyl-2-pyrr o lidy 1 j methyl jbenzamid ve formě pevné bílé látky o teplotě tání 78 až 80 °C.
P ř í k 1 a d 22
V 10 ml isopropylalkoholu se rozpustí 2,07 g (0,005 molu) 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxyj-N1 (2-piperidylmethyl j benzamidu a k získanému roztoku se přidá roztok 1 ekvivalentu kyseliny octové v 1 ml isopr-opylalk-o209847 holu. Ochlazením se získá pevný produkt, který se oddělí filtrací. Produkt se prekrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se získá acetátová sůl o teplotě tání 145 až 147 °C.
Postupem popsaným v příkladu 22 se připraví řada farmaceuticky vhodných solí 2,5 -bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (2-piperidylmethyl Jbenzamidu, které jsou uvedeny v ta bulce 3.
TABULKA 3
Příklad číslo Kyselina
Rozpustnost Teplota tání (°C) v horké vodě
| ‘23 24 25 | HžSOl HsPOd CH=CH |
| 26 | HOOC COOH CH3SO3H |
| 27 | HCOOH |
| 28 | |
| 29 | COOH CH3(CH2)14COOH |
| 30 | CH3CH2COOH |
| 31 | CH2CH2COOH |
| COOH |
| > 2 % | 100 |
| > 5 % | 210 |
| > 5 % | 122 až 124 |
| > 10 % | 115 až 121 |
| > 10 % | 171 až 172 |
| nerozpustný | — |
| nerozpustný | _ |
| > 10 % | —. |
| > 5 % | — |
Příklad 32
V uzavřené trubici se asi po 90 minut zahřívá při teplotě 56 až 57 °C směs 2,7 g (0,0063 molu) jemně práškového 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy) -N-[ (l-methyl-2-piperidyl) methyl jbenzamidu a 6 ml methyljodidu. Poté se směs extrahuje methanolem. Methanolové extrakty se zahustí a získá se krystalická pevná látka, která se po odbarvení aktivním uhlím překrystaluje z 50 ml ethylacetátu a asi 2 ml isopropylalkoholu. Výsledný produkt se vysuší. Získá se 2-(2,5-bis( 2,2,2-trif luorethoxy) benzamidomethyl ]-l,l-dimethylpiperidiniumjodid ve for-
Claims (1)
- mě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až172,5 °C.Příklad 33Použitím postupu z příkladu 32 se 2,5-bis(2,2,2-trifluore.thoxy)-N-[(l-ethyl-2-piperidyl) methyl jbenzamid nechá reagovat s methyljodidem, čímž se získá 2-[2,5-bis(2,2,2-trif luorethoxy) benzamidomethyl] -1-ethyl-l-methylpiperidiniumjodid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 162 až 165 QC.VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů benzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro, obecného vzorce íQ znamená vazbu dusík—uhlík, methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu a každý ze substituentů R a R‘ znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí, ze sloučeniny obecného vzorce II kdeRf znamená perfluoralkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, n znamená 1 až 3, p znamená 1 nebo 2, kdeZ znamená chlor nebo 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Rf a n mají výše uvedený význam, a sloučeniny obecného vzorce IIIA R (III) kdeQ, p, R a R‘ mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina výše uvedeného obecného vzorce IIIA vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a vzniklá sloučenina obecného vzorce III kdeQ, p, R a R‘ mají výše uvedený'význam, se nechá reagovat se sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce II, a popřípadě se vzniklá bazická sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s kyselinou nebo bází za vzniku příslušné farmaceuticky vhodné adiční soli sloučeniny obecného vzorce I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS802611A CS209847B2 (cs) | 1974-04-01 | 1980-04-15 | Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US457099A US3900481A (en) | 1974-04-01 | 1974-04-01 | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| CS752168A CS209846B2 (en) | 1974-04-01 | 1975-03-28 | Method of making the benzamide derivatives containing th pyrrolidine or piperidine core |
| CS802611A CS209847B2 (cs) | 1974-04-01 | 1980-04-15 | Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209847B2 true CS209847B2 (cs) | 1981-12-31 |
Family
ID=25745578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802611A CS209847B2 (cs) | 1974-04-01 | 1980-04-15 | Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS209847B2 (cs) |
-
1980
- 1980-04-15 CS CS802611A patent/CS209847B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3900481A (en) | Derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| US6900327B2 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
| Turner et al. | Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US2846437A (en) | Lower alkyl 4-phenyl-1-(substituted-alkyl) piperidine-4-carboxylates and preparationthereof | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| US4097481A (en) | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| US3103516A (en) | J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta- | |
| JPS595577B2 (ja) | チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| US4005209A (en) | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides | |
| GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4339587A (en) | 5-Benzyloxy or 5-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamide | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| CS209847B2 (cs) | Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| US4013670A (en) | Derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
| NO136841B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner. | |
| EP0294183A1 (en) | Use of ethylamine derivatives as antihypertensive agents | |
| US4061640A (en) | 2-(Benzamido piperidine) quinolyl derivatives | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
| US3412097A (en) | Indole derivatives | |
| US2650230A (en) | Xanthene-9-carboxylic acid esters of nuclearly alkylated 4-piperidinols and salts thereof |