DK147913B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazoler - Google Patents

Description

o i 147913

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af nye thiazoler, der er i besiddelse af pharmaceutisk aktivitet.

I engelsk patentskrift nr. 1.145.884 beskrives 5 forbindelser med formlen R3'F--Γ R2

I » A

V" 1° R'l 1 2 samt syreadditionssalte deraf, hvor R og R er ens eller forskellige og er substituerede arylgrupper (der kan være 3 heteroarylgrupper), og R er en lavere aliphatisk carboxyl-15 syregruppe med 2-6 carbonatomer eller et salt-, ester-, amid-, nitril- eller hydroxaminsyrederivat deraf, idet gruppen 3 R er knyttet til thiazolringen ved hjælp af et carbonatom på den aliphatiske kæde.

Ifølge ovennævnte engelske patentskrift har for- 20 bindeiser med formlen A pharmacologisk aktivitet, især anti- 1 2 -inflammatorisk aktivitet. Eksempler på R og R er usub-stitueret phenyl og phenyl substitueret med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, amino, substitueret amino, mer-capto, alkylthio, alkylsulphonyl eller trihalogenmethy1.

25 Den anti-inflammatoriske aktivitet hos specifikke forbindelser med formlen A mod med carrageenin fremkaldt ødem i rotters bagpote behandles vidtgående af Brown m.fl. i Journal of Medicinal Chemistry, 1974, bd. 17, nr. 11, side 1177-1181. Strukturel aktivitetsbeslægtethed afslører, 30 at det viser sig, 'at den anti-inflammatoriske aktivitet bli-ver optimal, når R er 4-chlorphenyl. Imidlertid viser det sig, at den foretrukne R^-gruppe er phenyl, og 4-substitue-ring af denne ring reducerer den anti-inflammatoriske aktivitet. Således reducerer 4-methoxy- og 4-carboxysubstitue- 2 35 ring begge aktiviteten væsentligt, når R er 4-chlorphenyl.

Det har nu overraskende vist sig, at en række thiazol-5-eddikesyrer, der ikke er udtrykkelig nævnt ved

O

2 147913 den almene formel (A), hvor R^ er en 4-substitueret phenyl/ er i besiddelse af udpræget anti-inflammatorisk aktivitet, især når de anvendes topisk. Desuden er denne serie thia-zol-5-eddikesyrer kun i besiddelse af ringe toksicitet.

5 Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolyleddikesyrederi-vater med den almene formel n

10 CH2C00H

Y

15 Φ

OR

eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor R er hydro-20 gen eller en alkanoylgruppe med 2-7 carbonatomer. Eksempler på R er acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl og isovaleryl.

Forbindelserne med formlen I danner salte, f.eks. syreadditionssalte med syrer såsom saltsyre og brombrinte-25 syre, eller alkålimetal- (f.eks. natrium eller kalium) eller jordalkalimetal- (f.eks. calcium)-salte. Sådanne farmaceutisk acceptable salte kan fremstilles på kendt måde.

Forbindelser med formlen I afprøves med hensyn til anti-inflammatorisk aktivet ved hjælp af følgende metode, 30 der er baseret på Tonelli m.fl., Endocrinology 77, 625 (1965):

Sprague-Dawley hunrotter, der vejer 60-70 g, anvendes i grupper på 10. Der fremkaldes øreødem ved indgnid-ning af begge sider af øret med en irritationsfremkaldende blanding. Denne blanding, der indeholder 1% crotonolie, 20% 35 pyridin, 5% vand og 74% diethylether med eller uden prøveforbindelse, påføres kun én gang og kun på højre øre. Seks timer senere aflives dyrene; en prøve med en diameter på 9 mm udklippes af begge ører med en propudborer og vejes. Prøve

O

3 147913 midlets anti-inflammatoriske aktivet bedømmes udtrykt i procentvis forskel med hensyn til den gennemsnitlige vægtforøgelse mellem ørerne i kontrolgrupperne og dem i den behandlede gruppe.

5 % inhibering = ί gensn. vægtforøgelse) _ ( gensn. vægtforøgelse) xuu A hos prøvegrupper ) ( hos kontrolgrupper ) (gensn. vægtforøgelse) ( hos kontrolgrupper ) 10

Resultaterne, der opnås for repræsentative forbindelser med formlen I, er angivet i tabellen nedenfor sammen med resultater opnået i 3 prøver med den foretrukne forbindelse, der omtales af Brown m.fl. i J. Med. Chem. som oven-15 for, nemlig 4-(p-chlorphenyl)-2-phenylthiazol-5-eddikesyre (B):

Forbindelse med formlen I_Dosis_% inhibering_ 20 R = H 50 jig 16 500 jig 33 2,5 mg 86 5 mg 92 R = COCH3 50 pg -14 25 500 jig 41 2,5 mg 85 5 mg 100 R = COC4H9 50 jig 41 500 jig 54 30 2,5 mg 71 5 mg 87 50 pg -30, 15, -7 500 pg 10, 35, 52 ''-’λ CH2COOH 2,5 mg 93, 79, 89 35 · 5 mg 92, 93, 93 (B) Ph

O

4 147913

Forbindelserne viser alle udpræget anti-inflamma-torisk aktivitet af omtrent samme størrelsesorden.

Toksicitet af forbindelser med formlen I måles ved hjælp af en prøve, hvor prøveforbindelsen indgives o-5 ralt til grupper på 3 han- og 3 hun-TFW-mus, der ikke er fastende, ved en række doseringsniveauer. De opnåede resultater for forbindelsen med formlen I (R * H) og den foretrukne forbindelse med fomlen B fra J. Med. Chem. som nævnt ovenfor er vist i nedenstående tabel: 10 _Antal døde (tid fra dosering)_

Dosering Formel X (R = H) Formel B_ mg/kg_' 24 timer 7 dage 24 timer 7 dage 450 0 0 2 3 15 675 1136 1012,5 1136 1518,8 11 24 2278.1 0 0 3 3 3417.2 00 56 20

Disse resultater viser, at forbindelsen 4-(p-chlor-phenyl)-2-(p-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre er .betydelig mindre toksisk end den tilsvarende 2-phenyl-analoge (formel B).

25

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at (a) en α-halogenketon med f oml en 30

p-chlorphenyl-C0-CHCHoC00H II

hal hvor hal er et halogenatom, omsættes med et thioamid med 35 f omlen csnh9

O

5 147913

, O

OR

hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller (b) en forbindelse med formlen 10 Cl

\ / CH2C00H

15

OR

20 hvor R har den ovenfor anførte betydning, dehydratiseres eller (c) en forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen, acyleres med et acyleringsmiddel omfattende en C2-C^ alkanoyldel R, eller 25 (d) en forbindelse med formlen

Cl^_

W . CH„C00H

30 V s 2

N<s^s V

OR4 35 4

O

6 147913 hvor R er alkyl eller aralkyl, dealkyleres, eller (e) en mono- eller diester med formlen b \ ^CH2C00R5 ΓΊ 10 9

OR

15 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R er H eller 5 en alkyl- eller aralkylgruppe, forudsat at R og R ikke beg-- ge er hydrogen, hydrolyseres, hvorefter om ønsket en opnået forbindelse med formlen I omdannes til et farmaceutisk ac-20 ceptabelt salt deraf, eller et salt omdannes til den fri forbindelse I.

Analoge fremgangsmåder til udførelse af (a) og (b) ovenfor er detaljeret beskrevet i engelske patentskrifter nr. 1.145.882 og 1.262.292.

25 Acylering af en forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen, kan ske ved hjælp af standardmetoder, idet der anvendes et acyleringsmiddel, der indbefatter en alka-noyl-R-molekyldel, såsom et anhydrid eller acylhalogenid, f.eks. chlorid.

30 Fremgangsmåder til udførelse af dealkylering i trin (d) er kendt, f.eks. behandling afetherne med hydro-genbromid, hydrogeniodid eller bortribromid. Fortrinsvis 4 er R alkyl med 1-4 carbonatomer, særlig foretrukket methyl.

Hydrolyse af forbindelser med formlen VI kan udfø-35 res på kendt måde, f.eks. ved anvendelse af et alkalimetalhydroxid og syrning.

O

7 147913

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf kan sammen med en pharmaceutisk acceptabel bærer anvendes i et pharmaceutisk præparat. Der kan 5 anvendes alle kendte egnede bærestoffer inden for området til fremstilling af det pharmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærestoffet i reglen et fast eller flydende stof eller en blanding af et fast og et flydende stof.

I visse aerosolpræparater kan bærestoffet være en gas.

10 Forbindelserne med formlen I kan anvendes til be handling af inflammation hos varmblodede dyr eller mennesker ved topisk påføring af en anti-inflammatorisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgen-15 de blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.

Eksempel 1 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddlkesyre 20 1,26 g 4-(4-chlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)thia- zol-5-eddikesyre (3,5 mmol) opvarmes ved tilbagesvaling i en blanding af 10 cm^ iseddike og 20 cm^ 48%'s brombrintesyre i 4 timer. Ved afkøling udkrystalliserer brombrintesaltet af den i overskriften nævnte forbindelse (1,03 g). Krystal-25 lerne opsamles, vaskes med vand og ether og tørres, smeltepunkt 239-241°C (sønderdeling).

Analyse:

Beregnet for C^H^CINO^S.HBr: C 47,8, H 3,1, N 3,3, ionisk brom 18,7 30 Fundet: C 47,7, H 3,1, N 2,4, ionisk brom 19,2.

Eksempel 2 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 27 g 3-brom-3-(4-chlorbenzoyl)propionsyre og 14,6 g 35 4-hydroxy-thiobenzamid opvarmes til 80°C i 50 ml dimethyl- formamid. Reaktanterne holdes på denne temperatur i en time, afkøles og hældes på is. Den fremkomne gummi størkner og filtreres og vaskes med vand, hvilket giver 31,6 g pulver, smel- o 8 147913 tepunkt 184-194°C (sønderdeling). Dette omkrystalliseres ud fra vandig isopropanol, hvilket giver 25,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse, hemihydrat, smeltepunkt 192-194°C (sønderdeling).

5 Analyse:

Beregnet for C17H12ClN03S.l/2 H20: C 57,55, H 3,7, N 3,9 Fundet: C 57,7, H 3,5, N 3,6.

10 Eksempel 3 2-(4-Acetoxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)thiazol-5-eddikesyre 7,0 g 4-(4-chlorphenyl)-2-(4-hydroxypheny1)-thia-zol-5-eddikesyre (0,016 mol) opløses i 493 ml 0,1N natriumhydroxid (0,372 mol) og afkøles til 0°C. 1,5 ml eddikesyre- 15 anhydrid (*0,016 mol) tilsættes, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 3 timer. Til opløsningen sættes fortyndet saltsyre, og det fremkomne bundfald filtreres fra, vaskes med en smule vand, tørres og omkrystalliseres ud fra methyl-ethylketon, hvilket giver den i overskriften nævnte forbin-20 delse som et farveløst fast stof (2,4 g), smeltepunkt 177-180°C.

Analyse:

Beregnet før C^H^CINO^S: C 58,84, H 3,64, N 3,61 Fundet: C 58,94, H 3,87, N 3,43 25

Eksempel 4 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-valeryloxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 3,81 g 4-[4-chlorphenyl]-2-[4-hydroxypheny1]-thia-zol-5-eddikesyre (0,011 mol) opløses i 55 ml 0,2N natriumhy-30 droxid (0,027 mol) og afkøles til 0°C. Der tilsættes 2,0 g (0,011 mol) valerylanhydrid, og reaktionskolben rystes kraftigt i 4 minutter. Der tilsættes fortyndet saltsyre, og den fremkomne gummi ekstraheres over i chloroform. Chloro-formlaget vaskes med vand, fraskilles, tørres over magnesium-35 sulphat, hvilket giver et hvidt fast stof. Det faste stof omrøres med vand ved ca. 50°C i 15 minutter, filtreres, og o 9 147913 tørres, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som et farveløst fast stof, der vejer 3,68 g, smeltepunkt 197-199°C.

Analyse: 5 Beregnet for C22H20ClNO4S: C 61,46, H 4,69, N 3,26 Fundet: C 61,16, H 4,61, N 3,11.

Eksempel 5 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 10 Ved en fremgangsmåde, der er analog med den ifølge eksempel 2, omsættes methyl-3-brom-3-(4-chlorbenzoyl)propio-nat og 4-hydroxy-thiobenzamid, hvorved fås methyl-4-(4-chlor-phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-acetat. Denne forbindelse hydrolyseres ved hjælp af 2N natriumhydroxid, hvilket 15 giver den i overskriften nævnte forbindelse, der som semi-hydrat har smeltepunkt 192-194°C (sønderdeling).

Eksempel 6 20 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 2- (4-Acetoxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-thiazol-5--eddikesyre (fremstillet ifølge eksempel 3) hydrolyseres ved hjælp af 2N natriumhydroxid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse, smp. som i eks. 5.

25

Eksempel 7 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 3- Brom-3-(4-chlorbenzoyl)propionatsyre og en ækvi-molær mængde 4-hydroxythio-benzamid omrøres i isopropylal- 30 koholopløsningsmiddel indeholdende natriumcarbonat, hvilket giver 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-2-thi-azolin-5-eddikesyre. Denne forbindelse dehydratiseres ved opvarmning, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smp. som i eks. 5.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thia-zoler med formlen ^ ^pHgCOOH S I I 1° 1 OR 15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor R er hydrogen eller en C2-C^-alkanoylgruppe, kendetegne t ved, at (a) en α-halogenketon med formlen 20 p-chlorphenyl-CO-CHCH0COOH II i ‘ hal hvor hal er et halogenatom, omsættes med et thioamid med formlen

25 CSI\lH„ Λ III V

30 OR hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller (b) en forbindelse med formlen 147913 11 · o Cl XHjCOOH HO 0

10 Ir hvor R har den tidligere anførte betydning, dehydratiseres, eller (c) en forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen, acyleres med et acyleringsmiddel omfattende en C2“C7- 15 -alkanoyldel R eller (d) en forbindelse med formlen C. .. || 1 CHoC00H .s o X1 hvor R er alkyl eller aralkyl, dealkyleres, eller (e) en mono- eller diester med formlen 30