DK147913B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK147913B DK147913B DK135081AA DK135081A DK147913B DK 147913 B DK147913 B DK 147913B DK 135081A A DK135081A A DK 135081AA DK 135081 A DK135081 A DK 135081A DK 147913 B DK147913 B DK 147913B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chlorophenyl
- thiazole
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 halogen ketone Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DJNVULSXUFPTJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC(O)=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DJNVULSXUFPTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- VDTNKXSVUGXUOJ-UHFFFAOYSA-N chembl2441358 Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(O)C=C1 VDTNKXSVUGXUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KOQNISNMBYPFKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CN=CS1 KOQNISNMBYPFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCVFLYVLHOXSL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetyloxyphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(CC(O)=O)S1 YLCVFLYVLHOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNCCNIXYMTVCL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(CC(O)=O)S1 BSNCCNIXYMTVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPXLGYTHAWCBA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-(4-pentanoyloxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)CCCC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(CC(O)=O)S1 DKPXLGYTHAWCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGOYRYSKKLREIH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IGOYRYSKKLREIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WAWAMQRRMZLXIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC=1SC(C=2C=CC(O)=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 WAWAMQRRMZLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
o i 147913
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af nye thiazoler, der er i besiddelse af pharmaceutisk aktivitet.
I engelsk patentskrift nr. 1.145.884 beskrives 5 forbindelser med formlen R3'F--Γ R2
I » A
V" 1° R'l 1 2 samt syreadditionssalte deraf, hvor R og R er ens eller forskellige og er substituerede arylgrupper (der kan være 3 heteroarylgrupper), og R er en lavere aliphatisk carboxyl-15 syregruppe med 2-6 carbonatomer eller et salt-, ester-, amid-, nitril- eller hydroxaminsyrederivat deraf, idet gruppen 3 R er knyttet til thiazolringen ved hjælp af et carbonatom på den aliphatiske kæde.
Ifølge ovennævnte engelske patentskrift har for- 20 bindeiser med formlen A pharmacologisk aktivitet, især anti- 1 2 -inflammatorisk aktivitet. Eksempler på R og R er usub-stitueret phenyl og phenyl substitueret med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, amino, substitueret amino, mer-capto, alkylthio, alkylsulphonyl eller trihalogenmethy1.
25 Den anti-inflammatoriske aktivitet hos specifikke forbindelser med formlen A mod med carrageenin fremkaldt ødem i rotters bagpote behandles vidtgående af Brown m.fl. i Journal of Medicinal Chemistry, 1974, bd. 17, nr. 11, side 1177-1181. Strukturel aktivitetsbeslægtethed afslører, 30 at det viser sig, 'at den anti-inflammatoriske aktivitet bli-ver optimal, når R er 4-chlorphenyl. Imidlertid viser det sig, at den foretrukne R^-gruppe er phenyl, og 4-substitue-ring af denne ring reducerer den anti-inflammatoriske aktivitet. Således reducerer 4-methoxy- og 4-carboxysubstitue- 2 35 ring begge aktiviteten væsentligt, når R er 4-chlorphenyl.
Det har nu overraskende vist sig, at en række thiazol-5-eddikesyrer, der ikke er udtrykkelig nævnt ved
O
2 147913 den almene formel (A), hvor R^ er en 4-substitueret phenyl/ er i besiddelse af udpræget anti-inflammatorisk aktivitet, især når de anvendes topisk. Desuden er denne serie thia-zol-5-eddikesyrer kun i besiddelse af ringe toksicitet.
5 Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolyleddikesyrederi-vater med den almene formel n
10 CH2C00H
Y
15 Φ
OR
eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor R er hydro-20 gen eller en alkanoylgruppe med 2-7 carbonatomer. Eksempler på R er acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl og isovaleryl.
Forbindelserne med formlen I danner salte, f.eks. syreadditionssalte med syrer såsom saltsyre og brombrinte-25 syre, eller alkålimetal- (f.eks. natrium eller kalium) eller jordalkalimetal- (f.eks. calcium)-salte. Sådanne farmaceutisk acceptable salte kan fremstilles på kendt måde.
Forbindelser med formlen I afprøves med hensyn til anti-inflammatorisk aktivet ved hjælp af følgende metode, 30 der er baseret på Tonelli m.fl., Endocrinology 77, 625 (1965):
Sprague-Dawley hunrotter, der vejer 60-70 g, anvendes i grupper på 10. Der fremkaldes øreødem ved indgnid-ning af begge sider af øret med en irritationsfremkaldende blanding. Denne blanding, der indeholder 1% crotonolie, 20% 35 pyridin, 5% vand og 74% diethylether med eller uden prøveforbindelse, påføres kun én gang og kun på højre øre. Seks timer senere aflives dyrene; en prøve med en diameter på 9 mm udklippes af begge ører med en propudborer og vejes. Prøve
O
3 147913 midlets anti-inflammatoriske aktivet bedømmes udtrykt i procentvis forskel med hensyn til den gennemsnitlige vægtforøgelse mellem ørerne i kontrolgrupperne og dem i den behandlede gruppe.
5 % inhibering = ί gensn. vægtforøgelse) _ ( gensn. vægtforøgelse) xuu A hos prøvegrupper ) ( hos kontrolgrupper ) (gensn. vægtforøgelse) ( hos kontrolgrupper ) 10
Resultaterne, der opnås for repræsentative forbindelser med formlen I, er angivet i tabellen nedenfor sammen med resultater opnået i 3 prøver med den foretrukne forbindelse, der omtales af Brown m.fl. i J. Med. Chem. som oven-15 for, nemlig 4-(p-chlorphenyl)-2-phenylthiazol-5-eddikesyre (B):
Forbindelse med formlen I_Dosis_% inhibering_ 20 R = H 50 jig 16 500 jig 33 2,5 mg 86 5 mg 92 R = COCH3 50 pg -14 25 500 jig 41 2,5 mg 85 5 mg 100 R = COC4H9 50 jig 41 500 jig 54 30 2,5 mg 71 5 mg 87 50 pg -30, 15, -7 500 pg 10, 35, 52 ''-’λ CH2COOH 2,5 mg 93, 79, 89 35 · 5 mg 92, 93, 93 (B) Ph
O
4 147913
Forbindelserne viser alle udpræget anti-inflamma-torisk aktivitet af omtrent samme størrelsesorden.
Toksicitet af forbindelser med formlen I måles ved hjælp af en prøve, hvor prøveforbindelsen indgives o-5 ralt til grupper på 3 han- og 3 hun-TFW-mus, der ikke er fastende, ved en række doseringsniveauer. De opnåede resultater for forbindelsen med formlen I (R * H) og den foretrukne forbindelse med fomlen B fra J. Med. Chem. som nævnt ovenfor er vist i nedenstående tabel: 10 _Antal døde (tid fra dosering)_
Dosering Formel X (R = H) Formel B_ mg/kg_' 24 timer 7 dage 24 timer 7 dage 450 0 0 2 3 15 675 1136 1012,5 1136 1518,8 11 24 2278.1 0 0 3 3 3417.2 00 56 20
Disse resultater viser, at forbindelsen 4-(p-chlor-phenyl)-2-(p-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre er .betydelig mindre toksisk end den tilsvarende 2-phenyl-analoge (formel B).
25
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at (a) en α-halogenketon med f oml en 30
p-chlorphenyl-C0-CHCHoC00H II
hal hvor hal er et halogenatom, omsættes med et thioamid med 35 f omlen csnh9
O
5 147913
, O
OR
hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller (b) en forbindelse med formlen 10 Cl
\ / CH2C00H
15
OR
20 hvor R har den ovenfor anførte betydning, dehydratiseres eller (c) en forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen, acyleres med et acyleringsmiddel omfattende en C2-C^ alkanoyldel R, eller 25 (d) en forbindelse med formlen
Cl^_
W . CH„C00H
30 V s 2
N<s^s V
OR4 35 4
O
6 147913 hvor R er alkyl eller aralkyl, dealkyleres, eller (e) en mono- eller diester med formlen b \ ^CH2C00R5 ΓΊ 10 9
OR
15 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R er H eller 5 en alkyl- eller aralkylgruppe, forudsat at R og R ikke beg-- ge er hydrogen, hydrolyseres, hvorefter om ønsket en opnået forbindelse med formlen I omdannes til et farmaceutisk ac-20 ceptabelt salt deraf, eller et salt omdannes til den fri forbindelse I.
Analoge fremgangsmåder til udførelse af (a) og (b) ovenfor er detaljeret beskrevet i engelske patentskrifter nr. 1.145.882 og 1.262.292.
25 Acylering af en forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen, kan ske ved hjælp af standardmetoder, idet der anvendes et acyleringsmiddel, der indbefatter en alka-noyl-R-molekyldel, såsom et anhydrid eller acylhalogenid, f.eks. chlorid.
30 Fremgangsmåder til udførelse af dealkylering i trin (d) er kendt, f.eks. behandling afetherne med hydro-genbromid, hydrogeniodid eller bortribromid. Fortrinsvis 4 er R alkyl med 1-4 carbonatomer, særlig foretrukket methyl.
Hydrolyse af forbindelser med formlen VI kan udfø-35 res på kendt måde, f.eks. ved anvendelse af et alkalimetalhydroxid og syrning.
O
7 147913
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf kan sammen med en pharmaceutisk acceptabel bærer anvendes i et pharmaceutisk præparat. Der kan 5 anvendes alle kendte egnede bærestoffer inden for området til fremstilling af det pharmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærestoffet i reglen et fast eller flydende stof eller en blanding af et fast og et flydende stof.
I visse aerosolpræparater kan bærestoffet være en gas.
10 Forbindelserne med formlen I kan anvendes til be handling af inflammation hos varmblodede dyr eller mennesker ved topisk påføring af en anti-inflammatorisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgen-15 de blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddlkesyre 20 1,26 g 4-(4-chlorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)thia- zol-5-eddikesyre (3,5 mmol) opvarmes ved tilbagesvaling i en blanding af 10 cm^ iseddike og 20 cm^ 48%'s brombrintesyre i 4 timer. Ved afkøling udkrystalliserer brombrintesaltet af den i overskriften nævnte forbindelse (1,03 g). Krystal-25 lerne opsamles, vaskes med vand og ether og tørres, smeltepunkt 239-241°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for C^H^CINO^S.HBr: C 47,8, H 3,1, N 3,3, ionisk brom 18,7 30 Fundet: C 47,7, H 3,1, N 2,4, ionisk brom 19,2.
Eksempel 2 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 27 g 3-brom-3-(4-chlorbenzoyl)propionsyre og 14,6 g 35 4-hydroxy-thiobenzamid opvarmes til 80°C i 50 ml dimethyl- formamid. Reaktanterne holdes på denne temperatur i en time, afkøles og hældes på is. Den fremkomne gummi størkner og filtreres og vaskes med vand, hvilket giver 31,6 g pulver, smel- o 8 147913 tepunkt 184-194°C (sønderdeling). Dette omkrystalliseres ud fra vandig isopropanol, hvilket giver 25,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse, hemihydrat, smeltepunkt 192-194°C (sønderdeling).
5 Analyse:
Beregnet for C17H12ClN03S.l/2 H20: C 57,55, H 3,7, N 3,9 Fundet: C 57,7, H 3,5, N 3,6.
10 Eksempel 3 2-(4-Acetoxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)thiazol-5-eddikesyre 7,0 g 4-(4-chlorphenyl)-2-(4-hydroxypheny1)-thia-zol-5-eddikesyre (0,016 mol) opløses i 493 ml 0,1N natriumhydroxid (0,372 mol) og afkøles til 0°C. 1,5 ml eddikesyre- 15 anhydrid (*0,016 mol) tilsættes, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 3 timer. Til opløsningen sættes fortyndet saltsyre, og det fremkomne bundfald filtreres fra, vaskes med en smule vand, tørres og omkrystalliseres ud fra methyl-ethylketon, hvilket giver den i overskriften nævnte forbin-20 delse som et farveløst fast stof (2,4 g), smeltepunkt 177-180°C.
Analyse:
Beregnet før C^H^CINO^S: C 58,84, H 3,64, N 3,61 Fundet: C 58,94, H 3,87, N 3,43 25
Eksempel 4 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-valeryloxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 3,81 g 4-[4-chlorphenyl]-2-[4-hydroxypheny1]-thia-zol-5-eddikesyre (0,011 mol) opløses i 55 ml 0,2N natriumhy-30 droxid (0,027 mol) og afkøles til 0°C. Der tilsættes 2,0 g (0,011 mol) valerylanhydrid, og reaktionskolben rystes kraftigt i 4 minutter. Der tilsættes fortyndet saltsyre, og den fremkomne gummi ekstraheres over i chloroform. Chloro-formlaget vaskes med vand, fraskilles, tørres over magnesium-35 sulphat, hvilket giver et hvidt fast stof. Det faste stof omrøres med vand ved ca. 50°C i 15 minutter, filtreres, og o 9 147913 tørres, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som et farveløst fast stof, der vejer 3,68 g, smeltepunkt 197-199°C.
Analyse: 5 Beregnet for C22H20ClNO4S: C 61,46, H 4,69, N 3,26 Fundet: C 61,16, H 4,61, N 3,11.
Eksempel 5 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 10 Ved en fremgangsmåde, der er analog med den ifølge eksempel 2, omsættes methyl-3-brom-3-(4-chlorbenzoyl)propio-nat og 4-hydroxy-thiobenzamid, hvorved fås methyl-4-(4-chlor-phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-acetat. Denne forbindelse hydrolyseres ved hjælp af 2N natriumhydroxid, hvilket 15 giver den i overskriften nævnte forbindelse, der som semi-hydrat har smeltepunkt 192-194°C (sønderdeling).
Eksempel 6 20 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 2- (4-Acetoxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-thiazol-5--eddikesyre (fremstillet ifølge eksempel 3) hydrolyseres ved hjælp af 2N natriumhydroxid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse, smp. som i eks. 5.
25
Eksempel 7 4-(4-Chlorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)thiazol-5-eddikesyre 3- Brom-3-(4-chlorbenzoyl)propionatsyre og en ækvi-molær mængde 4-hydroxythio-benzamid omrøres i isopropylal- 30 koholopløsningsmiddel indeholdende natriumcarbonat, hvilket giver 4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-2-thi-azolin-5-eddikesyre. Denne forbindelse dehydratiseres ved opvarmning, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smp. som i eks. 5.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thia-zoler med formlen ^ ^pHgCOOH S I I 1° 1 OR 15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor R er hydrogen eller en C2-C^-alkanoylgruppe, kendetegne t ved, at (a) en α-halogenketon med formlen 20 p-chlorphenyl-CO-CHCH0COOH II i ‘ hal hvor hal er et halogenatom, omsættes med et thioamid med formlen
25 CSI\lH„ Λ III V
30 OR hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller (b) en forbindelse med formlen 147913 11 · o Cl XHjCOOH HO 0
10 Ir hvor R har den tidligere anførte betydning, dehydratiseres, eller (c) en forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen, acyleres med et acyleringsmiddel omfattende en C2“C7- 15 -alkanoyldel R eller (d) en forbindelse med formlen C. .. || 1 CHoC00H .s o X1 hvor R er alkyl eller aralkyl, dealkyleres, eller (e) en mono- eller diester med formlen 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8011251 | 1980-04-03 | ||
| GB8011251 | 1980-04-03 | ||
| GB8013860 | 1980-04-26 | ||
| GB8013860 | 1980-04-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK135081A DK135081A (da) | 1981-10-04 |
| DK147913B true DK147913B (da) | 1985-01-07 |
| DK147913C DK147913C (da) | 1985-07-22 |
Family
ID=26275077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK135081A DK147913C (da) | 1980-04-03 | 1981-03-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4356185A (da) |
| EP (1) | EP0037710B1 (da) |
| KR (1) | KR850000011B1 (da) |
| AR (1) | AR227304A1 (da) |
| AT (1) | ATE8779T1 (da) |
| AU (1) | AU543800B2 (da) |
| CA (2) | CA1154680A (da) |
| CH (1) | CH652715A5 (da) |
| DE (1) | DE3165175D1 (da) |
| DK (1) | DK147913C (da) |
| DO (1) | DOP1981002974A (da) |
| ES (1) | ES8201993A1 (da) |
| FI (1) | FI73985C (da) |
| FR (1) | FR2479820A1 (da) |
| GR (1) | GR74148B (da) |
| IE (1) | IE51132B1 (da) |
| IL (1) | IL62400A (da) |
| IN (1) | IN151559B (da) |
| IT (1) | IT1144691B (da) |
| LU (1) | LU83273A1 (da) |
| NO (1) | NO154965C (da) |
| NZ (1) | NZ196555A (da) |
| PH (2) | PH16493A (da) |
| PL (1) | PL129322B1 (da) |
| PT (1) | PT72756B (da) |
| YU (1) | YU42391B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746669A (en) * | 1985-12-23 | 1988-05-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiazoles as immunoregulants |
| WO1993024472A1 (fr) * | 1992-05-29 | 1993-12-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de thiazole |
| US5639770A (en) * | 1992-05-29 | 1997-06-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| HUP0303829A3 (en) * | 2001-04-16 | 2006-02-28 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-acitvated k channel opener compounds, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| PE20060315A1 (es) * | 2004-05-24 | 2006-05-15 | Irm Llc | Compuestos de tiazol como moduladores de ppar |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR950290A (fr) * | 1944-05-18 | 1949-09-22 | Kodak Pathe | Procédé de préparation des acides 4-arylthiazol (et sélénazol)-5-acétiques et de leurs esters |
| NL130759C (da) * | 1965-10-07 | |||
| GB1145884A (en) | 1966-11-18 | 1969-03-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiazole derivatives |
| GB1137529A (en) * | 1967-05-04 | 1968-12-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiazole compositions |
| FR1561433A (da) * | 1968-02-12 | 1969-03-28 | ||
| CY800A (en) * | 1968-04-09 | 1976-12-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel thiazoline derivatives, the preparation thereof and compositions containing the same |
| US3539585A (en) * | 1968-10-03 | 1970-11-10 | American Home Prod | 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids |
| FR2096994A1 (en) * | 1970-07-24 | 1972-03-03 | Roussel Uclaf | 2-para-cyclopropyl phenyl-4-(halo)phenyl-5-thiazolyl - alkanoic acids -antiinflammatory analgesic, antipyretic agents |
| FR2146575A5 (da) * | 1971-07-20 | 1973-03-02 | Labo Braglia Spa | |
| GB1574583A (en) * | 1978-02-09 | 1980-09-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Process for preparing thiazoles |
-
1981
- 1981-03-16 GR GR64404A patent/GR74148B/el unknown
- 1981-03-17 IL IL62400A patent/IL62400A/xx unknown
- 1981-03-18 NZ NZ196555A patent/NZ196555A/en unknown
- 1981-03-20 CA CA000373568A patent/CA1154680A/en not_active Expired
- 1981-03-20 AU AU68604/81A patent/AU543800B2/en not_active Expired
- 1981-03-20 CA CA000373494A patent/CA1152083A/en not_active Expired
- 1981-03-24 AR AR284724A patent/AR227304A1/es active
- 1981-03-25 US US06/247,461 patent/US4356185A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-25 DK DK135081A patent/DK147913C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 US US06/247,460 patent/US4385059A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-27 PT PT72756A patent/PT72756B/pt unknown
- 1981-03-31 ES ES500909A patent/ES8201993A1/es not_active Expired
- 1981-03-31 PH PH25451A patent/PH16493A/en unknown
- 1981-03-31 PH PH25451D patent/PH16437A/en unknown
- 1981-04-01 CH CH2221/81A patent/CH652715A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 LU LU83273A patent/LU83273A1/fr unknown
- 1981-04-02 IT IT20901/81A patent/IT1144691B/it active
- 1981-04-02 KR KR1019810001113A patent/KR850000011B1/ko not_active Expired
- 1981-04-02 DO DO1981002974A patent/DOP1981002974A/es unknown
- 1981-04-02 FR FR8106620A patent/FR2479820A1/fr active Granted
- 1981-04-02 IN IN367/CAL/81A patent/IN151559B/en unknown
- 1981-04-02 NO NO811134A patent/NO154965C/no unknown
- 1981-04-02 AT AT81301428T patent/ATE8779T1/de active
- 1981-04-02 PL PL1981230483A patent/PL129322B1/pl unknown
- 1981-04-02 IE IE760/81A patent/IE51132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 YU YU874/81A patent/YU42391B/xx unknown
- 1981-04-02 FI FI811019A patent/FI73985C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 EP EP81301428A patent/EP0037710B1/en not_active Expired
- 1981-04-02 DE DE8181301428T patent/DE3165175D1/de not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3538107A (en) | Aryl-thiazolyl-acetic acid derivatives | |
| US3895028A (en) | Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid | |
| DK147913B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazoler | |
| US3476766A (en) | Certain 2,4 - diarylthiazole-5-alkanoic acids and derivatives thereof | |
| US5449783A (en) | Diphenylthiazole derivative | |
| JPH0222059B2 (da) | ||
| CA2103891A1 (en) | Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals | |
| PL128997B1 (en) | Process for preparing novel,2- and 4-substituted 5-thiazolocarboxylic acids and their esters | |
| GB2027693A (en) | (aryloxycarboxylic acid) compounds their preparation and their preparation and their use in therapy bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| JPH033658B2 (da) | ||
| GB2038800A (en) | Antihypertensive sulphurcontaining compounds | |
| GB2073194A (en) | 2,4-diaryl Thiazol-5-yl-acetic Acids | |
| IL31915A (en) | Thiazolines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| CA1137493A (en) | Thermolysis of 2-(3-aryl-isoxazol-5-yl) benzoic acids, salts and halides from 3'-(aryl) -spiro [isobenzofuran-1(3h), 5'(4'h)isoxazol] -3-ones | |
| US5132304A (en) | Benzothiazine derivatives and their applications as medicinal products or as synthesis intermediates for medicinal products | |
| US4128550A (en) | 1-Methyl-4-piperidyl 5-phenyl-2-furoates | |
| GB1574583A (en) | Process for preparing thiazoles | |
| US3546342A (en) | Method of relieving inflammation by administration of 2,4 - diarylthiazole- 5 - alkanoic acids and derivatives thereof | |
| FI81782B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. | |
| JPH0174A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| CA1109885A (en) | Process for the preparation of 2-methyl-2-phenoxy- propionic acid derivatives | |
| JPH0639465B2 (ja) | 置換チアモルホリノン誘導体 | |
| CA1101874A (en) | Thiophene compounds | |
| US4010173A (en) | Synthesis of 4-cyanothiazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |