Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia tiazoli o wlasciwosciach farmakologicznych.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1145 884 znane sa tiazole o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 moga byc takie same lub rózne i ozna¬ czaja podstawione grupy arylowe (które moga byc grupami heteroarylowymi) a R* oznacza grupe alifatycznego kwasu karboksylowego zawieraja¬ cego 2—6 atomów wegla, jego soli, estru, amidu, nitrylu lub pochodnej acylohydroksyloaminy, przy czym rodnfflk R8 jest polaczony z pierscieniem tiazolowym poprzez atom wegla lancucha alifaty¬ cznego, oraz sole addycyjne z kwasem tych zwiaz¬ ków.Zwiazki o wzorze 1 opisane w brytyjskim opisie patentowym nr 1 145 884 posiadaja dzialanie far¬ makologiczne, zwlaszcza dzialanie przeciwzapalne.Przykladami grup R1 i R2 w zwiazkach o wzorze 1 sa grupy fenylowe ewentualnie podsitawione atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, nitrowa, aminowa, podstawio¬ na grupa aminowa, grupa merkapto, alkilotio, grupa alkilosulfonylowa lulb trichlorowcometylowa.Przeciwzapalne dzialanie szczególnych zwiazków o wzorze 1 wobec spowodowanego mchem islandz¬ kim obrzeku tylnych lap szczurów zostalo szero¬ ko opisane przez Browna i innych w Journal of Medicinal Chemistiry, 1974, tom 17 nr 11, str. 1177—1181. Z wzajemnej zaleznosci struktury i dzia¬ lania wynika, ze dzialanie przeciwzapalne zwiaz¬ ków o wzorze 1 jest optymalne, gdy R2 oznacza grupe 4-chlorofenylowa. Jednakze korzystna gru¬ pa R1 jest grupa fenyIowa i podstawienie tego pierscienia w pozycji 4 zmniejsza dzialanie prze- 5 ciwzapalne. Tak wiec dba podstawniki 4-metoksy i 4Hkarboksy znacznie zmniejszaja aktywnosc, gdy R2 oznacza grupe 4-chlorofenylowa.Wsród zwiazków o wzorze 1 nieoczekiwanie od- 10 kryto grupe kwasów tiazolo-5-octowych, w których R1 oznacza 4^podstawiona grape fenylowa, posia¬ dajacych wyrazne dzialanie przeciwzapalne, zwla¬ szcza przy podawaniu miejscowym. Ponadto ta grupa kwasów tiazolo-5-octowych charakteryzuje 15 sie miska toksycznoscia.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa zawierajaca 2—7 ato- n mów wegla, korzystnie 2—5 atomów wegla, oraz sole tych zwiazków. Przykladami grupy R sa gru¬ pa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutty- rylowa, walerylowa i izowalerylowa. 29 Zwiazki o wzorze Z tworza sola na przyklad sole addycyjne z kwasami, z takimi kwasami jak chlorowodorowy i bromowodorowy, z metalami al¬ kalicznymi, takimi jak sód luta potas lub z meta¬ lami ziem alkalicznych takimi jak wapn. Sole ta¬ kie mozna otrzymywac w znany sposób. 129 3223 129 322 A Dzialanie przeciwzapalne zwiazków o wzorze 2 badano w nastepujacy sposób, w oparciu o publi¬ kacje Tonelli i inni, Endocrinology 77, 625 (1965).Szczury Sprague-Dawley plai zenskiej, wazace 60—70 g, stosuje sie w grupach po 10 osobników.Obrzek ucha wywoluje sie przez wcieranie w btoie strony ucha mieszaniny wywolujacej podraznie¬ nie. Mieszanine zawierajaca 1% oleju krotonowego, 20% pirydyny, 5% wody i 74% eteru etylowego oraz badany zwiazek lub nde zawierajaca badanego zwiazku stosuje sie tylko raz i tylko do prawego ucha. Po uplywie 6 godzin zwierzetom usuwa sie badane narzady. Z obu uszu wykrawa sie kawalki o srednicy 9 mm i wazy sie je. Aktywnosc prze¬ ciwzapalna wyraza sie procentowa róznica przyro¬ stu sredndej wagi miedzy grupa uszu kontrolnych i grupa uszu badanych: % hamowanie = (sredni wzrost wagi) (sredni wzrost wagi) (grup badanych) (grup kontrolnych) 100x (sredni wzrost wagi grup kontrolnych) Wyniki uzyskane dla reprezentatywnych zwiaz¬ ków o wzorze 2 zestawiono w Tablicy I razem z wynikami uzyskanymi w 3 próbach dla korzyst¬ nego zwiazku przytoczonego przez Browna i in¬ nych w J. Med. Chem. (loc-cit), a mianowicie dla kwasu 4-/p-chlorofenylo/-2-fenylotiazolo-5-octowego o wzorze 3.Tablica I 1 Zwiazek o wzorze 2 1 R = H R = = COCH3 R = *= COC4H9 zwiazek 0 wzorze 3 Dawka 50 jjg 500 \xg 2,5 mg 5 mg 50 ij,g 500 pg 2,5 mg 5 mg 50 ixg 500 jig 2,5 mg 5 mg 50 lig 500 yjjg 2,5 mg 5 mg % hamowanie 16% 1 33% 86% 92% — 14% 41% 85% 100% 41% 54% 71% 87% —30, 15, —7% 10, 35, 52% 93, 79, 89% 92, 93, 93% Wszystkie zwiazki wykazuja silne dzialanie przeciwzapalne zblizone do siebie.Toksycznosc zwiazków o wzorze 2 oznaczono podajac badany zwiazek grupom 3 osobników me¬ skich i 3 osobników zenskich nie glodzonych my¬ szy TFW w róznych dawkach. Uzyskane wyniki dla zwiazku o wzorze 2, w którym R = H i dia korzystnego zwiazku o wzorze 3 opisanego w J.Med. Chem. (loc^cit) zestawiono w Tablicy II.Tablica II Dawka mg/kg 450 675 1012,5 1518,8 2278,1 3417,2 Ilosc martwych osobników 1 w zaleznosci od dawki po odpowiednim czasie | Zwiazek 0 wzorze 2 (R=H) po 24 godz. 0 1 1 1 0 0 po 7 dniach 0 1 1 1 0 0 Zwiazek 0 wzorze 3 po 24 godz. 2 3 3 2 3 5 dniach 3 6 6 4 3 6 Powyzsze wyniki wskazuja, ze kwas 4-/p-chloro- fenylo/-2-/p-hydroksyfenylo/tiazolo-5-octowy jest znacznie mniej toksyczny niz jego analog 2-feny- lowy o wzorze 3.Wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania zwia¬ zków o wzonze 2. Procesy takie opisane sa w brytyjskim opisie patentowym nr 1145 884 i 1262 292.Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2 lub ich soli polega na reak¬ cji a-chlorowcokettonu o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym hal oznacza atom chlorowca z tioamidem o ogólnym wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa zawierajaca 2—7 atomów wegla a nastepnie ewentualnie zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w jego sól.Sposoby prowadzenia reakcji sa znane z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1145 884.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga stanowic substancje czynna w kompo¬ zycjach farmaceutycznych. Kompozycje takie za¬ wieraja zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub jego far- tt maceutycznie dopuszczalna sól w polaczeniu z far¬ maceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. Do otrzy¬ mania kompozycji farmaceutycznych stosuje sie znane nosniki, przy czym zwykle jest to nosnik staly lub oiekly lub tez mieszanina nosnika stale- tó go i cieklego. W przypadku kompozycji w aerozolu nosnikiem moze byc gaz.Stale nosniki tworza kompozycje obejmujace proszki, granulki, tabletki, kapsulki takie jak twar¬ de i miekkie kapsulki zelatynowe, czopki i krazki. 50 Staly nosnik moze stanowic jedna lub wiecej sub¬ stancji, które równoczesnie moga byc srodkami smakowymi, smarujacymi, zwiekszajacymi rozpu¬ szczalnosc, tworzacymi zawiesine, napelniaczaimi, srodkami poslizgowymi, zageszczajacymi, srodka- 55 mi wiazacymi lub rozdrabniajacymi tabletki. Nos¬ nikiem moze byc równiez material tworzacy kap¬ sulke. W kompozycjach proszkowych nosnikiem jest subtelnie rozdrobniona stala substancja, któ¬ ra jest zmieszana z subtelnie rozdrobnionym sklad- 60 nikiem aktywnym. W tabletkach skladnik aktyw¬ ny jest zmieszany z nosnikiem, dajacym sie zage¬ szczac w odpowiednich proporcjach i jest spraso¬ wany do pozadanego ksztaltu i wymiarów. Pro¬ szki i tatoleUki korzystnie zawieraja do 99%, na ce przyklad od 0,03 do 99% zwlaszcza od 1 do 80%129 322 5 6 skladnika aktywnego. Do odpowiednich stalych nosnik&w naleza na przyklad fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstry¬ na, skrobia, zelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopiroli- «don, woski o niskiej temperaturze topnienia i zy¬ wice jonowymienne.Okreslenie „kompozycja" obejmuje zestawienie ;skladnika aktywnego z materialem do kapsulko- wania jako nosnikiem, do postaci kapsulki, w któ¬ rej skladnik aktywny (z lub bez innych nosników) jest otoczony przez nosnik, który jest polaczony z tym skladnikiem aktywnym. Podobnie jest z le¬ kami w oplatkach.Ciekle nosniki tworza kompozycje, do których naleza roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy, eliksi¬ ry i kompozycje pod cisnieniem. Skladnik aktywny moze byc na pnzyklad rozpuszczony lub zawieszo¬ ny w farmaceutycznie dopuszczalnym cieklym no¬ sniku, takim jak woda, rozpuszczalnik organiczny lulb mieszanina obu tych nosników lub farma¬ ceutycznie dopuszczalnych olejów lub tluszczów.Ciekly nosnik moze zawierac inne odpowiednie do¬ datki takie jak srodki rozpuszczajace, emulgujace, buforowe, ochronne, slodzace, smakowe, srodki za¬ wieszajace, zageszczajace, barwniki, regulatory lep¬ kosci, stabilizatory lub regulatory zapachu. Przykla" darni odpowiednich cieklych nosników do poda¬ wania doustnego i pozajelitowego sa woda, zwla¬ szcza zawierajaca wymienione powyzej dodatki, na przyklad pochodne celulozy, korzystnie roztwór soli sodowej karb-oiksymetylocelulozy, alkohole obejmujace alkohole jednowodorotlenowe i wielo- wodorotlenowe, na pnzyklad gliceryna i glikole, oraz ich pochodne i oleje (na przyklad frakcjono¬ wany olej kokosowy i arachidowy).Przy podawaniu pozajelitowym nosnikiem moga oyc takze estry olejowe takie jak oleinian etylu i mirystynian izopropylu. Ciekle nosniki do kom¬ pozycji pod cisnieniem moga stanowic chlorowco¬ wane weglowodory lub inne farmaceutycznie do¬ puszczalne propelanty.Ciekle farmaceutyczne kompozycje stanowiace sterylne roztwory lub zawiesiny moga byc stoso¬ wane na przyklad do injekcji domiesniowych, do¬ otrzewnowych lub podskórnych. Sterylne roztwo¬ ry mozna równiez podawac dozylnie. Gdy zwiazek jest aktywny przy podawaniu doustnym, mozna go podawac w postaci cieklej lub stalej kompo¬ zycji.Korzystne jest, aby kompozycja farmaceutyczna stanowila dawke jednostkowa, na przyklad tabletki luib kapsulki. W takiej formie kompozycja jest dzielona na mniejsze czesci w dawki jednostkowe zawierajace odpowiednie ilosci skladnika aktyw¬ nego. Dawki jednostkowe moga byc pakowane, na przyklad pakowane proszki, fiolki, ampulki, na¬ pelnione wczesniej strzykawki lub oplatki zawie¬ rajace ciekle kompozycje. Dawki jednostkowe mo¬ ga stanowic pojedyncze tabletki lub kapsulki lub moga stanowic odpowiednia ilosc takich srodków zapakowanych. Ilosc skladnika aktywnego w daw¬ ce jednostkowej kompozycji moze byc rózna i waha ;sie w zakresie od 0,5 mg lub mniej do 750 mg lub wiecej w zaleznosci od szczególnej potrzeby i ak¬ tywnosci skladnika aktywnego.Zwiazki wyiwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna takze stosowac do otrzymywania pól- 5 stalych lub aerozolowych kompozycji farmaceuty¬ cznych do podawania miejscowego, które zawie¬ raja zwiazek o wzorze 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem odpowiednim do stoso¬ wania miejscowego.Przez „powstale kompozycje farmaceutyczne" ro¬ zumie sitj iiidsci, kremy, masci do nacierania, pa¬ sty, galaretki lub inne farmaceutyczne lub kosme¬ tyczne kompozycje o podobnej konsystencji odpo¬ wiednie do stosowania na sikore. Przyklady pól¬ stalych kompozycji sa podane w rozdziale 17 The Theory and Practise of Industrial Pharmacy, Lach¬ man, Lieberman, and Kanig, wydanym przez Lea and Febiger (1970) oraz w rozdziale 67 Remingtonrs Pnarmaceutical Sciences, wydanie pietnaste (1975), wydane przez Mack Pulblishing Company.Korzystnie kompozycje do miejscowego stosowa¬ nia zawieraja od okolo 0,1% do okolo 20% wago¬ wych skladnika aktywnego. Moga one zawierac na przyklad od okolo 0,5% (korzystnie od okolo 1%) do okolo 10% skladnika aktywnego. Nosnikiem stosowanym do otrzymania tych kompozycji moze byc dowolny nosnik nadajacy sie do wytwarzania kompozycji pólstalych lub aerozolowych do miej¬ scowego podawania. Przyklady odpowiednich no¬ sników do kompozycji pólstalych podaje Lachman, Lieberman and Kanig (loc-cit) i rozdzial 67 Re¬ mington^ Pnarmaceutical Sciences (loc-cit). No¬ snikami do pólstalych kompozycji moga byc na przyklad emulsje typu olej w wodzie, np. emul¬ sje miekkich i cieklych parafin w wodzie. Alterna¬ tywnie nosniki moga byc na bazie absorpcyjnej, na przyklad mieszanina lanoliny i miekkiej para¬ finy. Trzecia grupa nosników sa zwiazki miesza¬ jace sie z woda, na przyklad poliglikole etyleno¬ we o niskim i wysokim ciezarze czasteczkowym.W przypadku, gdy kompozycja jest w postaci aerozolu do podawania miejscowego moze zawie¬ rac skladnik aktywny i latwo -uplynniajacy sie gaz. Przykladami takich gazów sa chlorowcowane weglowodory i zdolne do uplynnienia nizsze weglo¬ wodory, przy czym oba te srodki sa dobrze zna¬ ne jako propelanty do wytwarzania aerozoli.Przez nizsze weglowodory rozumie sie weglowo¬ dory zawierajace do szesciu atomów wegla.Kompozycje zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga zawierac oprócz skladnika aktywnego i nosnika jeszcze inne skladniki takie jak antyuitleniacze, srodki bu¬ forowe, emulgujace, zapachowe, ochronne i roz¬ puszczalniki, które nadaja produktom wlasnosci pozadane w kompozycjach do miejscowego poda¬ wania. Szczególnie mozna dodawac srodki bufo¬ rowe w celu doprowadzenia pH kompozycji do takiego zakresu, na przyklad 4 do 5,5, zwlaszcza 4,8, aby skladnik aktywny utrzymac w postaci wol¬ nego kwasu. Kompozycja moze takze zawierac inne skladniki aktywne.Leczenie stanów zapalnych u zwierzat cieplo- krwiistych (z wyjatkiem ludzi), przy uzyciu zwia- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 129 322 8 zku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku polega na podawaniu zwierzetom miejscowo sku¬ tecznej przeciwzapalnie ilosci zwiazku o wzorze 2.Przez podawanie miejscowe rozumie sie stosowa¬ nie na zewnetrzna powierzchnie skóry. Skladnik aktywny mozna podawac np. w postaci kompozy¬ cji.Przedmiot wynalazku ilustruja nastepujace przy¬ klady wykonania.Przyklad I. Sposób wytwarzania kwasu 4-/4-ohlorofenylo/-2-/4-hydroksyfenylo/tiazolo-5- -ootowego. 27 g kwasu 3-bromo-3-/4-chlorobenzoilo/propiono- wego i 14,6 g 4-hydiroksytiiobenizamidu ogrzewano do 80° w 50 ml dimetyloformamidu. Reagenty utrzy¬ mywano w tej temperaturze przez 1 godzine, ochlodzono i wylano do lodu.. Otrzymana zywice zestalono, przesaczono i przemyto woda otrzymu¬ jac 31,6 g proszku o temperaturze topnienia 184— —194°C (z rozkladem). Produkt przekrystalizowano z wodnego roztworu zopropanolu otrzymujac 25,4 g zwiazku tytulowego w postaci pólwodzia- nu o temperaturze topnienia 192—194° (z rozkla¬ dem).Analiza: Znaleziono: C 57,7; H 3,5; N 3,6; 1 Dla wzoru CnNuClNOfS • —HjO obliczono: C 57,55; 2 H 3,7; N 3,»%.W wyzej opisany sposób kwas 3^bromo-3/4-chloro- benzoilo/propionowy poddaje sie reakcji z 4-acetok- syttiobenzamddem uzyskujac kwas 2-/4-acetoksyfe- nyk/-4-/4Hchlorofenylo/tiazolo-5-octowy o tempera¬ turze topnienia 177—180°C. 10 15 20 30 Analiza: Znaleziono: C 58,94; H 3,87; N 3,43%.Dla wzoru ClfH14ClNC4S obliczono: C 58,84; H 3,64;: N 3,61%.Analogicznie, kwas 3-bromo-3-/4-chlorobenzoilo/ /propionowy poddaje sie reakcji z 4jwaleryloksy- tioibenzamidem uzyskujac kwas 4-/4-chlorofenylo/ /-2-/4-waleryloksyfenylo/tiazolo-5-octowy jako bez¬ barwne cialo stale o temperaturze topnienia 197— —199°C.Analiza: Znaleziono: C 61,6; H 4,61; N 3,11.Dla wzoru C22H20CINO4S obliczono: C 61,46; H 4,69;; N 3,26.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania tiazoli o wzorze ogólnym'. 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe- alkanoilowa zawierajaca 2—7 atomów wegla lub* ich soli, znajnienny tym, ze ct-chlorowx:oketoin. o wzorze ogólnym 4, w którym hal oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji z tioamidem o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym R oznacza atom wodoru: lub grupe alkanoilowa zawierajaca 2—7 atomów wegla a nastepnie ewentualnie zwiazek o wzorze* 2 przeprowadza sie w jego sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym hal. oznacza atom chloru lub bromu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 3-bromo-3-/4-chlorofenylo/-!propionowy pod¬ daje sie reakcji z 4-hydroksytiobenzamidem uzy¬ skujac 'kwas 4-/4-chlorofenylo/-2-/4-hydi,oksyfeny- lo/tiazolo-5-octowy.CL R3 , _ ¦ R' 1— 1 R1 WZÓR 1 CH2C00H ci_/^\_co_CHCH2COóh hal WZtfR 4 OR WZÓR 2 CSNH2 CH2C00H PZGrsf. Koszalin A-1630 90 A-4 Oma KG zl PL PL PL PL PL PL PL PL