NO154965B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av tiazo-ler,- som har farmasøytisk aktivitet.

I GB patent 1 145 884 er det beskrevet og krevet beskyttelse for forbindelser med den generelle formel (A):

og syreaddisjonssalter derav, hvor R og R er like eller for-skjellige og er substituerte arylradikaler (som kan være hete-roarylradikaler) og R<3> er en lavere alifatisk karboksylsyre-

radikal med fra 2 til 6 karbonatomer eller et salt-, ester-,

amid-, nitril- eller et hydroksamsyre-derivat derav, idet nevnte radikal R<3> er bundet til tiazolringen ved hjelp av et karbona-

tom på den alifatiske kjede.

Ifølge GB patent 1 145 884 har forbindelsene med formel

A farmakologisk aktivitet, spesielt anti-inflammatorisk aktivi-

tet. Eksempler på R 1 og R 2 er usubstituert fenyl og fenyl substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro,

amino, substituert amino, merkapto, alkyltio, alkylsulfonyl el-

ler trihalogenmetyl.

Den anti-inflammatoriske aktivitet for spesielle forbindelser med formel A mot karragen-indusert ødem i rottebakpote er uttømmende beskrevet av Brown et al., i Journal of Medicinal Chemistry, 1974, vol. 17, nr. 11, sidene 1177 til 1181. Struk-turaktivitets-forhold avslørte at den anti-inflammatoriske ak-2 1

tivitet var best nar R var 4-klorfenyl. Den foretrukne R -

gruppe ble imidlertid funnet å være fenyl og 4-substitusjon av denne ring reduserte den anti-inflammatoriske aktiviteten. Således reduserte 4-metoksy- og 4-karboksy-substitusjon aktivi-

2

teten betydelig nar R var 4-klorfenyl.

Det er nå overraskende funnet en serie tiazol-5-eddiksyrer

som ikke er spesielt nevnt i den generelle formel (A) hvor R^" betyr 4-substituert fenyl, som har markert anti-inflammatorisk aktivitet, spesielt når de administreres lokalt. Videre har denne serie av tiazol-5-eddiksyrer lav toksisitet.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen:

og salter derav hvor R betyr

en alkanoylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis

2 til 5 karbonatomer. Eksempler på R er acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl og isovaleryl.

Forbindelsene med formel I danner salter, f.eks. syreaddisjonssalter med syrer som f.eks. hydroklor- og hydrobrom-syre, eller alkalimetall- (f.eks. natrium eller kalium) eller jord-alkalimetall- (f.eks. kalsium)salter. Slike salter kan fremstilles på kjent måte.

Forbindelser med formel I ble testet på inflammatorisk aktivitet ved hjelp av følgende fremgangsmåte basert på Tonelli et al., Endocrinology 77, 625 (1965): Spraguc-Dawley hunrotter, som veide fra 60 til 70 gram, brukes i grupper på 10. Øreødem induseres ved å dynke begge si-der av øret med en irriterende blanding. Denne blanding inneholder 1% krotonolje, 20% pyridin, 5% vann og 74% dietyleter, med eller uten testforbindelse, og påføres bare en gang og bare på det høyre øre. Seks timer senere drepes dyrene; en del på 9 mm i diameter av hvert øre skjæres ut med et korkbor og veies. Den anti-inflammatoriske aktiviteten til testforbindelsen fast-slås ved å uttrykke prosenten av forskjellen i gjennomsnittlig vektøkning mellom ørene til kontrollgruppene og den behandlede gruppe.

Resultater funnet for representative forbindelser med formel I er oppført i tabellen nedenfor, sammen med resultater funnet* i 3 tester for den foretrukne forbindelsen som er beskrevet av Brown et al. i J.Med. Cehm (loe.eit), nemlig 4- (p-klorfenyl)-2-fenyltiazol-5-eddiksyre (B) :

r 11

Alle forbindelser oppviser markant anti-inflammatorisk aktivitet av omtrent samme størrelsesorden.

Toksisiteten for forbindelser med formel I ble målt ved

å administrere testforbindelsen oralt til grupper på 3 han- og 3 hun-TWF-mus som ikke hadde sultet, i en serie av doserinqer. Resultatene som ble oppnådd for forbindelsen fra eksempel 4 (R=COC^Hg) og den foretrukne forbindelse med formel B fra J.Med. Chem. (loe eit) er vist i tabellen nedenfor:

Disse resultater viser at forbindelsen 4-(p-klorfenyl)--2-4-valeryloksyfenyl)tiazol-5-eddiksyre er betydelig mindre toksisk enn den tilsvarende 2-fenyl-analog (formel B).

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formel I analogt fremgangsmåter angitt i GB patenter 1 145 884 og 1 262 292 ved

a) å omsette en a-halogensyre med den generelle formel: hvor hal er et halogenatom, med et tioamid med den generelle formel:

hvor R er som definert ovenfor, eller

b) å dehydratisere en forbindelse med formelen: hvor R er som definert ovenfor for å gi en tilsvarende forbindelse med formel I, eller c) å acylere en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen for å gi en forbindelse med formel I hvor R er en alkanoylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, eller d) at en forbindelse med formel I overføres til et salt derav, eller et salt overføres til en forbindelse med formel I.

Fremgangsmåtene a) og b) er beskrevet uttømmende i GB patenter 1 145 882 og 1 262 292.

Acylering av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen kan utføres ved standardmetoder ved å bruke et acylerings-middel som omfatter en C2-C^-alkanoyl-R-del, som f.eks. et anhydrid eller acylhalognid, f.eks. klorid.

Et farmasøytisk preparat kan inneholde en forbindelse med den generelle formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i forbindelse med en farmasøytisk godtagbar bærer. Enhver egnet bærer som er kjent på området, kan brukes for å frem-stille det farmasøytiske preparatet. I et slikt preparat er bæreren vanligvis et fast stoff eller en væske, eller en blanding av et fast stoff og en væske. I noen aerosolpreparater kan bæreren være en gass.

Preparater i fast form omfatter pulvere, granuler, tabletter, kapsler (f.eks. hårde og myke gelatinkapsler), suppo-sitorier og pessarier. En fast bærer kan eksempelvis være en eller flere substanser som også kan opptre som smaksstoffer, smøremidler, løsningsmidler, suspenderingsmidler, fyllstoffer, glidere, kompresjonshjelpemidler, bindemidler eller tablett-desintegrerings-midler. Den kan også være et innkapslingsmid-del.' ' 1 pulvere er bæreren et findelt faststoff som foreligger som en blanding med den findelte, aktive ingrediens. I tabletter er den aktive ingrediens blandet med en passende mengde bærer som har nødvendige kompresjonsegenskaper, og som sammen-presses i ønsket form og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis opp til 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, fortrinnsvis 1 til 80%, av den aktive ingrediens. Egnede faste bærere omfatter eksempelvis kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksynretylcellulose, polyvinylpyrroii-din, lavtsmeltende voks og ioneveksler-harpikser.

Uttrykket "preparat" er ment å omfatte blandingen av en aktiv ingrediens sammen med et innkapslingsmateriale som bærer for å gi en kapsel hvor den aktive ingrediens (med eller uten andre bærere) er omgitt av bæreren, som således er i forbindelse med den. På lignende måte er poser inkludert.

Preparater i flytende form omfatter eksempelvis løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper, eliksirer og preparater under trykk. Den aktive ingrediens kan f.eks. være oppløst eller suspendert i en farmasøytisk godtagbar, flytende bærer som f. eks. vann, et organisk løsningsmiddel, en blanding av begge eller farmasøytisk godtagbare oljer og fett. Den flytende bæreren kan inneholde andre egnede farmasøytiske additiver som f. eks. solubiliseringsmidler, emulgatorer, buffere, konserveringsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, suspenderingsmidler, for-tykningsmidler, fargestoffer, viskositetsreguleringsmidler, sta-biliseringsmidler eller osmo-regulatorer. Egnede eksempler på flytende bærere for oral og parenteral administrasjon omfatter vann (spesielt inneholdende additiver som ovenfor, f.eks. cellu-losederivater, fortrinnsvis natriumkarboksyrnetylccllulose-løs-

ning), alkoholer (omfattende monohydriske alkoholer og poly-hydriske alkoholer, f.eks. glycerol og glykoler) og deres de-

rivater, og oljer (f.eks. fraksjonert kokosnøttolje og arakis-

olje). For parenteral administrasjon kan bæreren også være en olje-ester som f.eks. etyl-oleat og isopropylmyristat. Sterile, flytende bærere brukes i sterile, flytende preparater for parenteral administrasjon. Den flytende bæreren for preparater under trykk kan være et halogenert hydrokarbon eller et annet farmasøytisk godtagbart drivmiddel.

Flytende farmasøytiske preparater som er sterile løsnin-

ger eller suspensjoner kan eksempelvis brukes for intramusku-

lær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. Sterile løs-

ninger kan også administreres intravenøst. Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den administreres oralt enten i form av et flytende eller fast preparat.

Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseringsform, f.eks. som tabletter eller kapsler. I slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser som inneholder passende meng-

der av den aktive ingrediens; enhetsdoseringsformen kan være pakkede preparater, f.eks. pakkede pulvere, medisinglass, ampul-

ler, forhåndsfylte sprøyter eller små poser med væske. Enhetsdoseringsformen kan eksempelvis være en tablett eller kapsel i seg selv, eller den kan være det passende antallet av slike preparater i pakket form. Mengden av aktiv ingrediens i en en-hetsdose av preparat kan varieres eller justeres fra 0,5 mg el-

ler mindre til 750 mg eller mere, avhengig av det aktuelle be-

hov og aktiviteten til den aktive ingrediens. Oppfinnelsen kan også omfatte forbindelsene i fravær av bærer, når forbindelsene er i enhetsdoseringsform.

Et farmasøytisk halv-fast eller aerosol-preparat for lokal administrasjon, omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav sammen med en farmasøytisk godtagbar, lokal bærer.

Med et "halv-fast farmasøytisk preparat" menes en salve,

krem, pasta, gelé eller et annet farmasøytisk eller kosmetisk preparat med i hovedsak tilsvarende konsistens, som er egnet for påførting på huden. Eksempler på halv-faste preparater er angitt i kapittel 17 i The Theory and Practice of Industrial --Pharamacy, Lachman, Liebermann og Kanig, publisert av Lea and Febiger (~r9 70) og i kapittel 67 i Remington's Pharmaceutical Sciences, 15de utg. (1975) publisert av Mack Publishing Company.

Preparatene for lokal applikasjon inneholder fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 20 vektprosent av den aktive ingrediens. Preparatene kan eksempelvis inneholde fra ca. 0,5% (fortrinnsvis fra ca. 1%) til ca. 10 vektprosent av den aktive ingrediens.

Den bærer som brukes i preparatene for lokal applikasjon, kan'være enhver bærer som er egnet for fremstilling av lokale, halv-faste eller lokale aerosol-preparater. Eksempler på egnede bærere er angitt i Lachman, Lieberman og Kanig, (loc-cit) og i kapittel 67 i Remington's Pharmaceutical Sciences, (loc-cit) . Bæreren for det halv-faste preparatet kan eksempelvis være en emulsjonsbasis av olje-i-vann-klassen (f.eks. en emul-sjon av myke og flytende paraffiner i vann). Alternativt kan bæreren være en absorpsjonsbasis (f.eks. en blanding av ullfett og myk paraffin). En tredje klasse av egnede bærere er vann-blandbare baser (f.eks. blandinger av polyten-glykoler med høy og lav molekylvekt).

Når preparatet er i aerosol-form, kan preparatet omfatte den aktive ingrediens og en lett flytendegjort gass. Eksempler på slike gasser som lett kan gjøres flytende, er halogenerte hydrokarboner og flytendegjorte, lavere hydrokarboner, som begge er velkjente som drivmidler på aerosol-fagområdet. (Med "lavere hydrokarbon" menes et hydrokarbon som inneholder opp til seks karbonatomer).

I tillegg til den aktive ingrediens og bærergrunnlaget kan preparatene inneholde andre ingredienser som f.eks. antioksydan-ter, buffere, emulgatorer, parfymer, konserveringsmidler og løs-ningsmidler som gir produktet egenskaper som er ønskelige i et preparat for lokal applikasjon. Spesielt kan det anvendes buffere for å justere pH i preparatene til et område av f.eks.

4 til 5,5 (f.eks. 4,8) for å holde den aktive ingrediens i sin

fire syreform. Preparatene kan også inneholde andre aktive ingredienser .

Inflammasjoner hos varmblodige, ikkehumane dyr kan behan-dles ved lokal administrasjon av en anti-inf]ammatorisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I til dyret. Ved "lokal administrasjon" menes adjninistras jon på den ytre hudover f laten. Den'aktive ingrediens kan administreres i form av et preparat som beskrevet ovenfor.

EKSEMPEL 1 (mellomprodukt)

4-( 4- klorfenyl)- 2-( 4- hydroksyfenyl) tiazol- 5- eddiksyre 4- (klorfenyl)-2-(4-metoksyfenyl)tiazol-5-eddiksyre

(1,26 g, 3,5 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i en blanding av iseddik (10 cm 3) og 48%-ig hydrobromsyre (20 ml) i 4 timer. Ved avkjøling krystalliserte hydrobromidsaltet av tittelforbindelsen (1,03 g). Krystallene ble oppsamlet, vasket med vann og eter og tørket, smp. 239 - 241°C (spaltn.)

Analyse:

Funnet: C, 47,7; H, 3,1; N, 2,4; ionisk brom, 19,2. <C>17<H>12C1N03S'HBr krever: C, 47,8; H, 3,1; N, 3,3;-ionisk brom, 18,7%.

EKSEMPEL 2

4- ( 4- klorfenyl)- 2-( 4- hydroksyfenyl) tiazol- 5- eddiksyre 3- Brom-3-(4-klorbenzoyl)propionsyre (27 g) og 4-hydroksy-tio-benzamid (14,6 g) ble oppvarmet til 80°C i dimetylformamid (50 ml). Reaktantene ble holdt ved denne temperatur i 1 time, avkjølt og helt på is. Den oppnådde gummi ble fast og ble frafiltrert og vasket med vann for å gi 31,6 g pulser, smp.

184 - 194°C (spaltn.). Dette ble omkrysta]lisert fra vandig isopropanol og det ble oppnådd 25,4 g av tittelforbindelsens hemihydrat, smp. 192 - 194°C (spaltn.).

Analyse:

Funnet: C, 57,7; H, 3,5; N, 3,6

C17H12C1N03S'^H2° krever: c' 57-55; H, 3,7; N, 3,9%.

EKSEMPEL 3

2-( acetoksyfenyl)- 4-( 4- klorfenyl) tiazol- 5- eddiksyre 4- (4-klorfenyl)-2- (4- hydroksyfenyl )tiazol-5-eddiksyre (7,0 g, 0,016 mol) ble oppløst i 0,ln natriumhydroksyd (493 ml, 0,372 mol) og avkjølt til 0°C. Eddiksyreanhydrid (1,5 ml, 0,016 mol) ble tilsatt og blandingen fikk stå ved romstempera-tur i 3 timer. Til løsningen ble det tilsatt fortynnet salt-

syre og det oppnådde bunnfall ble frafiltrert, vasket med litt vann, tørket og omkrystallisert fra metyletylketon for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (2,4 g), smp.

177 - 180°C.

Analyse:

Funnet: C, 58,94; H, 3,87; N, 3,43%.

C19H14C1N04S krever: C' 58,85; H, 3,64; N, 3,61%.

EKSEMPEL 4

4-( 4- klorfenyl)- 2-( 4- valeryloksyfenyl) tiazol- 5- eddiksyre 4-(4-klorfenyl)-2-(4-hydroksyfenyl)tiazol-5-eddiksyre (3,81 g, 0,011 mol) ble oppløst i 0,2n natriumhydroksyd (55 ml, 0,027 mol) og avkjølt til 0°C. Valerylanhydrid (2,0 g, 0,011 mol) ble tilsatt og reaksjonskolben rystet kraftig i 4 minut-ter. Fortynnet saltsyre ble tilsatt og den oppnådde gummi ek-strahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med vann,

separert og tørket over magnesiumsulfat for å gi et hvitt faststoff. Faststoffet ble omrørt med vann ved ca. 50°C i 1/4 time, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (3,68 g), smp. 197 - 9°C.

Analyse:

Funnet: C, 61,16; H, 4,61; N, 3,11.

C22H20ClNO4S krever: C, 61,46; H, 4,69; N, 3,26.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel: eller et salt derav, hvor R betyr en alkanoylgruppe med 2-7 karbonatomer, karakterisert ved at:<a>) et ot-halogenketon med den generelle formel: hvor hal er et halogenatom, omsettes med et tioamid med den generelle formel: hvor R er som definert foran, eller b) en forbindelse med formel: hvor R er som definert foran, dehydratiseres for å gi en tilsvarende forbindelse med formel I, eller c) en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, acyle-res for å gi en forbindelse med formel I hvor R er en alkanoylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, eller d) en forbindelse med formel I omdannes til et salt derav eller et salt omdannes til en forbindelse med formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-(4-acetoksyfenyl)-4-(4-klorfenyl)tiazol-5-eddiksyre eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(4-klorfenyl)-2-(valeryloksyfenyl)tiazol-5-eddiksyre eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer