KR850000011B1

KR850000011B1 - 티아졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850000011B1
Application number: KR1019810001113A
Authority: KR
Inventors: 프레드릭 카발라 존; 아더 프랭클린 리차드
Original assignee: 죤 와이어스 앤드 브라더 리미리드; 데이비드 이. 지벤스
Priority date: 1980-04-03
Filing date: 1981-04-02
Publication date: 1985-02-08
Also published as: IT8120901A0; IL62400A0; IN151559B; FR2479820B1; NZ196555A; PL129322B1; ES500909A0; KR830005176A; IL62400A; PL230483A1; US4356185A; IT1144691B; EP0037710B1; DK147913B; IE810760L; DOP1981002974A; ES8201993A1; GR74148B; YU87481A; AU6860481A

Abstract

내용 없음.

Description

티아졸 유도체의 제조방법

본 발명은 소염제로 유용한 다음 일반식(I)의 티아졸 화합물 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 수소 또는 C₂내지 C₇의 알카노일 그룹을 나타낸다. R의 예를들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 및 이소발레릴이 있다.

영국 특허 제1,145,884호에는 다음 일반식(A)의 화합물과 이들의 산 부가염이 기술되어 있다.

상기식에서,

R¹과 R²는 서로 같거나 다르며 치환된 아릴기(헤테로아릴기일 수 있다)이며;

R³는 C₂내지 C₆의 저급지방족 카복실산기 또는 이들의 염, 에스테르, 아미드, 니트릴 또는 하이드록삼산유도체이며, 이 R³기는 지방족쇄의 한 탄소원자에 의해 티아졸환에 결합되어 있다.

영국 특허 제1,145,884호에 의하면 이 일반식(A)의 화합물은 약물학적 활성, 특히 소염작용을 나타낸다. R¹과 R²의 예를들면 비치환된 페닐 및 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 메르캅토, 알킬티오, 알킬설포닐 또는 트리할로메틸 등으로 치환된 페닐이 있다.

일반식(A)화합물의, 래트에 있어서 캐라지닌-유도성 발뒤꿈치의 부종에 대한 소염효과는 브라운 등에 의해 광범위하게 기술되어 있다[참조 Brown et al., Journal of Medical Chemistry, 1974,Vol. 17,No.11,pp 1177내지 1181]. 구조와 활성관계로 볼때는 R²가 4-클로로페닐일때가 소염작용이 최적인 것으로 나타났다. 그러나 R¹으로서 바람직한 것은 페닐이며 이 환의 4-위치가 치환되면 소염작용이 감소된다. 따라서 R²가 4-클로로페닐일때는 4-메톡시와 4-카복시 치환된것은 활성이 현저히 감소된다.

본 발명자들은 놀랍게도 일반식(A)의 화합물중 특별히 언급되지 않았던 것으로서 탁월한 소염작용을 나타내며 특히 국소 투여했을때 우수한 작용을 나타내는 R¹이 4-치환된 페닐인 일련의 티아졸-5-아세트산을 발견하였다. 더우기 이러한 티아졸-5-아세트산 계열은 독성이 낮다.

일반식(I)의 화합물은 염산, 브롬화수소산과 같은 산과의 산부가염 또는 알칼리금속(예 : 나트륨 또는 칼륨)이나 알칼리토금속(예 : 칼슘)염과 같은 염을 형성한다. 이러한 염은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(I) 화합물의 소염작용을 다음과 같은 토넬리등의 방법을 기초로하여 실험하였다. [Tonelli et al, Endocrinology 77, 625(1965)].

체중 60내지 70g의 스프래그-다울리종암컷래트를 그룹당 10마리씩 사용하였다. 래트의 귀양쪽면에 자극성 혼합물을 도찰하여 귀부종을 유발시킨다. 이 혼합물은 1%크로톤오일, 20%피리딘, 5%물 및 74%디에틸에테르를 함유하며 시험 화합물이 들어있거나 들어있지 않은 것으로써 오른쪽 귀에만 단한번 바른다. 6시간후 동물들을 치사시켜 코르크 천공기로 양쪽귀를 직경 9mm의 크기로 떼어내어 무게를 단다. 시험물질의 소염작용은 처리군과 대조군의 귀의 중량의 평균 증가량의 차이의 퍼센트로서 나타낸다.

일반식(I)의 화합물중 대표적인 화합물에 대한 시험 결과와 상기 참증 문헌인 브라운등의 문헌[J.Med.Chem.]에 바람직한 화합물로서 지적된 화합물, 즉 4(

-클로로페닐)-2-페닐티아졸-5-아세트산(B)를 3회 시험한 결과를 다음표에 나타내었다.

이 화합물들은 모두 거의 같은 정도로 탁월한 소염작용을 나타내었다.

일반식(I) 화합물의 독성은 절식시키지 않은 수컷 마우스와 3마리의 암컷 마우스로 구성된 TFW 마우스 그룹에 일련의 용량으로 시험화합물을 경구 투여하여 측정한다. R〓H인 일반식(I)의 화합물과 상기의 화합물 B를 사용하여 실험한 결과를 다음표에 나타내었다.

이 표에서 볼 때 4-(

-클로로페닐)-2-(

-하이드록시 페닐)티아졸 -5-아세트산이 상응하는 2-페닐 동족체(구조식B)에 비하여 독성이 현저히 낮음을 알수 있다.

본 발명은 일반식(II)의 α-할로케톤을 일반식(III)의 티오아미드와 반응시켜 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 수소 또는 C₂내지 C₇의 알카노일이고; hal은 할로겐 원자이다.

본 발명에서는 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 무독한 염과 약학적으로 무독한 담체로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다. 이 조성물의 제조에는 당 분야에 공지된 모든 담체를 사용할 수 있다. 이러한 조성물에 사용되는 담체에는 일반적으로 고체, 액체, 또는 고체와 액체의 혼합물이 있다. 에어로졸 조성물에는 기체담체를 사용할 수 있다 .

고체형태의 조성물에는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제(예 : 경질 및 연질 젤라틴 캅셀), 좌제 및 페서리제가 있다. 고체 담체로서는 향미제, 활제, 용해제, 현탁제, 충진제, 윤활제, 압축보조제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용하는 한 가지 이상의 담체가 사용될 수 있으며 이들은 또한 캅셀충진물질이 될 수도 있다. 산제에서 담체는 미세하게 분산된 활성성분과 혼합된, 미세하게 분산된 고체물질이다. 정제는 활성성분을 필요한 압축성을 가진 담체와 적절한 비율로 혼합하고 원하는 형태와 크기로 타정하여 제조한다. 산제와 정제는 활성성분을 99%까지 예를들어 0.03내지 99%, 바람직하게는 1내지 80%함유하는 것이 좋다. 적절한 고체담체로는 예를들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 서당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라티, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온교환 수지등이다.

"조성물"에는 활성성분과 담체물질로서의 캅셀충진 물질로 이루어진 활성성분 (담체와 혼합하거나 혼합하지 않은것)을 담체로 둘러싼 캅셀도 포함된다. 이와 유사하게 카시에도 포함된다.

액상 조성물로는 예를들어 용액, 현탁액, 유탁액, 시럽, 엘릭서 및 가압 조성물이 있다. 활성성분은 물,. 유기용매, 약학적으로 무독한 오일과 지방의 혼합물등과 같은 약학적으로 무독한 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 이 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충화제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증량제, 색소, 점도조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적절한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적함한 액체담체에는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 예를들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 용액을 함유한 것), 알콜(알콜과 다가 알콜포함, 예 : 글리세롤과 글리콜)및 이들의 유도체 및 오일(예 : 분획 코코넛 오일과 아라키스오일)등이 있다. 비경구 투여용 담체로는 에틸올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일상 에스테르도 사용할 수 있다. 비경구응 멸균액체 형태의 조성물에는 멸균액체 담체를 사용한다. 가압조성물에 사용되는 액체담체로는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약학적으로 무독한 추진제가 있다.

멸균용액 또는 현탁액인 액체 약학적 조성물은 예를들면 근육내, 복강내 또는 피하주사에 사용할 수 있다. 멸균용액은 또한 정맥내 주사할 수도 있다. 투여화합물이 경구적으로 활성을 나타낼 때는 액체 또는 고체형태의 조성물을 경구투여할 수 있다.

바람직하게는 이 약학적 조성물을 단위 용량형, 예를들면 정제나 캅셀제로 만든다. 이러한 제형에는 본조성물을 활성성분을 적량 함유하는 단위 용량으로 나눈다. 이 단위용량 형은 포장된 산제, 바이알, 앰풀,. 미리 충진시킨 주사기 또는 액체가 담긴 향낭과 같은 포장된 조성물로 만들 수 있다. 단위용량형으로는 캅셀이나 정제 또는 적절한 수의 조성물을 포장한 것이 있다. 조성물의 단위 용량내에 함유되는 활성성분의 분량은 0.5mg 내지 750mg 내외에서, 활성성분의 활성도에 따라 변경할 수 있다. 본 발명에는 활성성분만을, 담체없이 단위용량형으로 만든것도 포함된다.

본 발명에서는 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 무독한 염을 약학적으로 무독한 국소투여용 담체와 혼합된 형태로 함유하는 국소투여용 반고체 또는 에어로졸 약학적 조성물도 제공한다.

반고체 약학적 조성물이란 연고, 크림, 고약, 파스타제, 젤리 또는 기타 피부에 바르기에 적절하며, 거의 유사한 성분을 함유하는 약제 또는 화장품용 조성물을 말한다. 반고체 조성물의 예는 하기문헌에 기술되어 있다.[참조 : Chapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman Lieberman and Kaing Published by Lea and Febiger (1970) and in Chapter 67 of Remington's Pharmaceuti-cal Sciences, 15th Ed(1975) Published by Mack Publishing Company].

바람직하게는 본 발명의 국소용 조성물은 0.1내지 20중량%의 활성성분을 함유하는 것이 좋다. 이 조성물은 예를들어 약 0.5%(바람직하기로는 약 1%)내지 약 10중량%의 활성성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 국소용 조성물에 사용되는 담체는 국소용 반고체 조성물이나 국소용에어로졸 조성물을 제조하기에 적합한 모든 담체이다. 반고체 조성물에 적합한 담체는 하기 문헌에 기술되어있다.

[Lachman, Lieberman and Kanig(상기 참조문헌) and in Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Sciences(상기 참조문헌)]. 반고체 조성물용 담체의 예를들면 물에 오일을 유탁시킨 종류의 유탁액 기제(예 : 물에 연성 및 액체 파라핀을 유탁시킨 유탁액)가 있으며 또한 흡착기제(예 : 모(毛)지방 및 연성파라핀)가 있고 세번째로는 수혼화성 기제(예 : 저분자량 폴리에틸렌글리콜과 고분자량 폴리에틸렌글리콜의 혼합물)가 있다.

조성물이 국소용 에어로졸 형일때는 이 조성물은 활성성분및 쉽게 액화되는 기체로 구성된다. 이러한 액화성 기체로는 할로겐화 탄화수소 및 액화저급 탄화수소가 있으며 이들은 둘다 에어로졸 분야에서 추진제로서 공지되어 있다("저급탄화수소"란 탄소수 6이하의 탄화수소를 말한다).

본 발명의 조성물에는 활성성분과 담체기제 외에도 산화방지제, 완충제, 유화제, 향신료, 방부제 및 생성물에 국소 투여용으로 바람직한 성질을 부여해주는 용매등의 성분을 함유시킬 수 있다. 특히 완충제는 조성물의 pH를 예를들면 4내지 5.5(예 : 4.8)로 조절하여 활성성분을 유리산의 형태로 유지시키는데에 사용할 수 있다. 이 조성물에는 기타 활성성분을 함유시킬 수 있다.

또한 본 발명에서는 본 발명의 일반식(I)의 화합물 유효량을 국소 투여함으로써 인체 이외의 온혈 동물의 염증을 치료하는 방법도 제공한다. "국소투여"란 표피에 투여함을 말한다. 활성성분은 본 발명에 의한 조성물의 형태로 투여할 수 있다.

[실시예 1]

4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시 페닐)-티아졸-5-아세트산

4-(클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-아세트산(1.26g, 3.5밀리몰)을 빙초산(10cm³)과 48% 브롬산(20cm³)의 혼합물 중에서 4시간동안 환류하에 가열한다. 냉각시킴에 따라 표제화합물의 하이드로브로마이드염이 석출된다(1.03g). 이 결정을 여과하여 물과 에테르로 세척하고 건조시킨다.

융점 : 239내지 241^o(분해)

분석 : C₁₇H₁₂CINO₃S·HBr

계산치 : C47.8; H,3.1; N2.3; 이온성브롬 18.7%

실측치 : C47.7; H3.1; N2.4; 이온성브롬 19.2

[실시예 2]

4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)티아졸-5-아세트산

3-브로모-3-(4-클로로벤조일)프로피온산(27g)과 4-하이드록시-티오벤즈 아미드(14.6g)를 디메틸포름아미드(50ml)중에서 80^oC로 가열한다. 반응물을 이 온도로 1시간동안 유지시킨 후 냉각시켜 얼음에 붓는다. 생성된 고무상 물질을 응고시켜 여과한 후 물로 세척하여 31.6g의 분말을 수득한다. 융점 : 184내지 194^oC(분해). 이 분말을 수성 이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물의 헤미하이드레이트 25.4g을 수득한다.

융점 : 192내지 194^oC (분해)

분석 : C₁₇H₁₂CINO₃S·

H₂O

계산치 : C57.55, H3.7, N3.9%

실측치 : 57.7, 3.5, 3.6%

[실시예 3]

2-(4-아세톡시페닐)-4-(4-클로로페닐)티아졸-5-아세트산

4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-티아졸-5-아세트산(7.0g,

0.016몰)을 0.1N 수산화나트륨(493ml,0.372몰)에 녹이고 0^oC까지 냉각시킨다. 아세트산 무수물(1.5ml, 0.016몰)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 이 용액에 묽은 염산을 첨가하고 생성된 침전을 여과하여 소량의 물로 세척하고 메틸에틸케톤으로부터 재결정화하여 표제화합물을 무색의 고체(2.4g)로서 수득한다.

융점 : 177 내지 180^oC

분석 : C₁₉H₁₄CINO₄S

계산치 : C58.84, H3.64, N3.61%

실측치 : 58.94, 3.87, 3.43%

[실시예 4]

4-(4-클로로페닐)-2-(4-발레릴옥시페닐)티아졸-5-아세트산

4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-티아졸-5-아세트산(3.81g, 0.011몰)을 0.2N 수산화나트륨(55ml, 0.027몰)에 녹이고 0^oC까지 냉각시킨다. 발레릴산 무수물(2.0g,0.011몰)을 첨가하고 반응 플라스크를 4분간 격렬히 진탕시킨다. 묽은 염산을 첨가하고 생성된 검을 클로로포름에 추출시킨다. 클로로포름층을 물로 세척하고 분리시켜 황산마그네슘상에서 탈수시켜 백색의 고체를 얻는다. 이 고체를 50^oC에서 1/4시간동안 물과 함께 교반하고 여과 및 건조시켜 표제화합물을 무색의 고체로서 수득한다(3.68g).

융점 : 197내지 199^oC

분석 : C₂₂H₂₀CINO₄S

계산치 : C61.46, H4.96, N3.26

실측치 : 61.16, 4.61, 3.11

[실시예 5]

4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)티아졸-5-아세트산

실시예 2와 유사한 방법에 의해 메틸-3-브로모-3-(4-클로로벤조일)프로피오네이트와 4-하이드록시-티오벤즈아미드를 반응시켜 메틸 4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)티아졸-5-아세테이트를 수득한다. 이 화합물을 2N 수산화 나트륨으로 가수분해하여 표제화합물을 수득한다.

[실시예 6]

4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)티아졸-5-아세트산

2-(4-아세톡시페닐)-4-(4-클로로페닐)-티아졸-5-아세트산(실시예 3에의해 제조)을 2N 수산화나트륨으로 가수분해시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 7]

4-(4-클로로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)티아졸-5-아세트산

3-브로모-3-(4-클로로벤조일)프로피오네이트와 동몰량의 4-하이드록시티오-벤즈아미드를 탄산나트륨을 함유하는 이소프로필알콜 용매중에서 교반하여 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-2-티아졸린-5-아세트을 수득한다. 이 화합물을 가열하여 탈수시켜 표제화합물을 수득한다.

Claims

일반식(II)의 α-할로케톤을 일반식(III)의 티오아미드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R은 수소 또는 C₂내지 C₇의 알카노일이고 ; hal은 할로겐 원자이다.