SU1731043A3 - Способ получени этил-р-[(Е)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил)-пропенил]-бензоата - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  полицикли- ческих веществ, в частности получени  этил-р- Ј(Е )-2-(6,7,8,9-тетрагидро7 ,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2- ил)-пропенил -бензоата, использовать который можно дл  местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов , сопровождающихс  усиленным или патологическим ороговением, а также при воспалительных и аллерги- /ческих дерматологических поражени х Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  СН СН СВ СН-СН±С-С(0) и (СНг)г-С(СН%)г-(СН2)г-С С СН СА-СН СН, где (СН3)Р®. (CgH,.); В - «|ор- мильный остаток или если (О)-СН3, В -СН2Р(0)(Alk)2 при Alk - низший ал- кил, анион иода, хлора, брома, HS04 и тозилоксигруппа. Новое вещество активно в дозах 0,1-50 мг/кг, терапевтический показатель выше известного (регресси  диаметра папилом достигает 78 против 48%)о 1 табл. (Л С

Description

инертные или фармакодинамически актив- JQ куумом), К 79 г хлористого алюмини 

ные добавки о Таблетки или гранулы мо гут содержать, например, целый р д св зующих, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты существуют, например, в виде стерильного , смешиваемого с водой раствора0 Капсулы могут содержать нар ду с действующим началом также наполнитель или загуститель,, Кроме того, препараты могут содержать ароматизирующие вещества, вещества, которые обычно примен ютс  в качестве консервантов, стабилизаторов, увлажнителей и эмульгаторов , а также дл  изменени  осмо тического давлени , буферы и другие добавки.

Упом нутые выше носители и разбавители могут состо ть из органических или неорганических веществ, таких как вода, желатина, молочный сахар, крахмал , стеарат магни , тальк, аравийска  камедь, полиалкиленгликоли и Т0п0 Единственным условием дл  использовани  всех вспомогательных веществ в получении препаратов  вл етс  их нетоксичное

Дл  местного применени  действующие начала целесообразно использовать в виде мазей, тинктур, кремов, раствр- ров, лосьонов, аэрозолей, взвесей. Предпочтение отдаетс  маз м, кремам и растворам. Предназначенные дл .местного применени  препараты приготовл ют смешением предлагаемых продуктов в качестве действующего начала с нетоксичными , инертными, пригодными дл  местного применени  и обычно примен емыми дл  этих целей твердыми или жидкими носител ми

Целесообразными дл  местного применени   вл ютс  растворы концентраций 0,1 - 5%, предпочтительно 0,3 - 2%, и мази или кремы концентраций 0,1 - 5%, предпочтительно 0,3 - 2%„

При необходимости в препараты могут быть добавлены противоокисЛители, например токоферол, N-метил-у-токофе- рамин, а также бутилированный оксиани- сол или бутилированный окситолуол.

20

25

30

в 650 мл метиленхлорида в атмосфере аргона в течение 3,5 ч добавл ют при готовленный выше хлорангидрид кислот растворенный в 300 мл метиленхлорида jc Затем перемешивают массу еще 10 мин, после чего ее выливают на лед Орга- ническую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают После хроматографии на силикагеле смесью низко- кип щего петролейного эфира и этил- ацетата (98:2) получают 62 г 6,7,8, 9-тетрагидро 7,7-диметил-5Н-бензо- циклогептен-5-она„

б„ 34 г полученного выше соединени  в течение 3 сут нагревают до тем пературы дефлегмации (температура ба ни 180 - 190°С) вместе с 19,5 мл гид разингидрата и 22,4 г гидроокиси кали  в 200 мл диэтиленгликол . Затем реакционную массу охлаждают, раздел  ют по фазам с помощью диэтилового эфира и воды, после чего полученную органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают В результат хроматографии на силикагеле низкоки- п щим петролейным эфиром получают 22,2 г 6,7«8.9-тетрагидро-7,7-диме- тил-5Н-бензоцикпогептена в виде бесцветного масла, которое выкристаллизовываетс  при сто нии

в К 6,20 г полученного выше соединени  в аргоновой атмосфере в 65 мл 1,2-дихлорэтана при -10е С сначала Добавл ют 2,9 мл ацетилхлорида и потом 6,0 г хлористого алюмини  Полученной реакционной массе дают нагретьс , после чего ее по истечении 30 мин вы ливают на лед и экстрагируют диэти- ловым эфиром. Экстракт промывают во- rg дои, высушивают и выпаривают„ В результате получают 8,40 г 2-ацетил- 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил 5Н- бензоциклогептена в виде бесцветного масла о

Б. Реакци  Хорнера. К 770 мг гидрида натри  (50%-ный раствор в минеральном масле) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре в аргоновой атмосфере добавл ют 5,30 г этил-

35

40

45

Q куумом), К 79 г хлористого алюмини 

0

5

0

в 650 мл метиленхлорида в атмосфере аргона в течение 3,5 ч добавл ют приготовленный выше хлорангидрид кислоты, растворенный в 300 мл метиленхлорида„ c Затем перемешивают массу еще 10 мин, после чего ее выливают на лед Орга- ническую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают После хроматографии на силикагеле смесью низко- кип щего петролейного эфира и этил- , ацетата (98:2) получают 62 г 6,7,8, 9-тетрагидро 7,7-диметил-5Н-бензо- циклогептен-5-она„

б„ 34 г полученного выше соединени  в течение 3 сут нагревают до температуры дефлегмации (температура бани 180 - 190°С) вместе с 19,5 мл гид- разингидрата и 22,4 г гидроокиси кали  в 200 мл диэтиленгликол . Затем реакционную массу охлаждают, раздел ют по фазам с помощью диэтилового эфира и воды, после чего полученную органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают В результате хроматографии на силикагеле низкоки- п щим петролейным эфиром получают 22,2 г 6,7«8.9-тетрагидро-7,7-диме- тил-5Н-бензоцикпогептена в виде бесцветного масла, которое выкристаллизовываетс  при сто нии

в К 6,20 г полученного выше соединени  в аргоновой атмосфере в 65 мл 1,2-дихлорэтана при -10е С сначала Добавл ют 2,9 мл ацетилхлорида и потом 6,0 г хлористого алюмини  Полученной реакционной массе дают нагретьс , после чего ее по истечении 30 мин выливают на лед и экстрагируют диэти- ловым эфиром. Экстракт промывают во- дои, высушивают и выпаривают„ В результате получают 8,40 г 2-ацетил- 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил 5Н- бензоциклогептена в виде бесцветного масла о

Б. Реакци  Хорнера. К 770 мг гидрида натри  (50%-ный раствор в минеральном масле) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре в аргоновой атмосфере добавл ют 5,30 г этил-

5

0

5

7173

(диэтокеифосфинил)-р-тсшуата„ После еремешивани  в течение 2 ч по капл м обавл ют 2,55 г 2-ацетил-6,7,8,9- тетрагидро-7,/ диметил-5Н-бензоцикло- ептена, растворенного в небольшом количестве ДМФ. Через 2 ч массу выивают на лед и экстрагируют диэтило- вым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают После хроматографии на силикагеле смесью низкокип щего петролейного эфи- ра и этилацетата (9:1) получают 3,40 г этшг-р Ј(Е)2-(6, 7,3,-9-тетрагидро-7,7 иметил 5Н-бензоциклогептен-2 ил)- пропеншЛбензоата с тспл. 87 - 88 С (из гексана)с

Пример2„ К 400 мг 6,7,8,9- тетрагидро-of, 7, 7-триметшт-бензоцикло- гептен 2-метанола, растворенного в

4 мл ацетонитрила, добавл ют 0,9 г трифенилфосфиигидробромида и перемешивают при 40 С в течение 24 ч„ Затем растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток раздел ют по фазам с помощью гексана и этанола/воды (8: :2)„ Более т желую фазу выпаривают и дважды упаривают метил енхлоридом., После высушивани  при пониженном давлении получают 0,96 г фосфониевой соли, которую в качестве сырь  подвергают дальнейшей переработке

Фосфониевую соль в течение 20 ч нагревают до температуры дефлегмации с 470 мг сложного этилового эфира 4- формилбензойной кислоты в 3 мл окиси бутилена,, После охлаждени  реакционную смесь раздел ют по фазам с помощью этанола/воды (8:2) и гексана, после чего более легкую фазу высушивают и выпариваюто После хроматографии на силикагеле смесью низкокип ще- го петролейного эфира и этилацетата (97:3) получают 420 мг р-(Е)2-(6, 7,8 9-тетрагидро 7,7-диметил 5Н бензо циклогептён-2-ил)пропенил бензоата с т„плс, 87 - 88°С (из гексана).

Примен емый как исходный материал 6,7,8,9-тетрагидро-, 7,7 триметйл- 5Н-бензоциклогептен 2-метанол получают восстановлением 2-ацетил-6,7,8, 9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н бензоцик- логептена с NaBH

Приготовление лекарственных форм иллюстрируетс  следующими примерами.

ПримерЗ. Капсулы из твердой желатины получают, использу  следующие компоненты, мг/капсула: Порошок, высушенный распы0438

лением, содержащий 75% целевого соединени 200 Диоктилсульфосукшшат натри 0 ,2 Карбоксиметилцеллюлоза натри  4,8 Целлюлоза микрокристаллическа  86,0 0 Тальк 8,0 Стеарат магни 1,0

Всего300,0

Высушенный распылением порошок, содержащий действующее начало, жела5 тину и микрокристаллическую целлюлозу и имеющий среднюю крупность зерна Й мкм (по данным аутокоррел ционной спектроскопии), увлажн ют водным раствором карбоксиметилцеллюлозы натри  и

диоктилсульфосукцината натри  и мес т. Полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают через сито. Полученный гранул т смешивают с микрокристаллической целлюлозой, тальком и стеара том магни  о Порошок засыпают в капсулы размера 0.

Пример4„ Таблетки получают, использу  следующие компоненты, мг/таблетка:

0 Целевое соединение в виде

тонкоразмолотого порошка 500 Сахар молочный порошкообразный100 Крахмал кукурузный белый 60

5 Povidone К 308

Крахмал кукурузный белый 112 Тальк 16

Стеарат магни 4

0

Всего

5

0

5

800

Тонкоразмолотое вещество смешивают с молочным сахаром и частью кукурузного крахмала. Смесь увлажн ют водным раствором Povidone К 30 и мес т. Полученную массу гранулируют, высушивают и просеиваюто Полученный гранул т смешивают с оставшимс  кукурузным крахмалом, тальком и стеаратом магни  и из смеси прессуют таблетки подход щей величины.

Пример 5. Капсулы из м гкой желатины получают, использу  следующие компоненты, мг/капсула Целевое соединение 50 Триглицерид450

Всего500

10 г целевого соединени  с перемешиванием в атмосфере инертного газа и в защищенном от воздействи  света

917

состо нии раствор ют в 90 г тригли- церида с цеп ми средней длины. Этот раствор используетс  дл  заполнени  капсул из м гкой желатины с содержа- нием действующего начала по 50 мг кажда .

П р и м е р 6. Лосьон получают, использу  следующие компоненты, г: Целевое соединение (тонкораз- молотое3,0

Carbopol 9340,6

Гидроокись натри До рН 6

Этанол (94%-ный)50,0

Вода деминерализованна  До 100,

Под защитой от воздействи  света смешивают действующее начало с 94%-ны водным раствором этанола„ Carbopol 934 добавл ют до полного превращени  массы в гель, а необходимое значение рН регулируют добавлением гидроокиси натри «,

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Ю

   зоата, отличающийс  тем, что соединение формулы I

   9

   подвергают взаимодействию с соединением формулы II

   15

   СООС2Н5

   В

   20

   где когда А обозначает остаток -OUCH P CCgH,-) J, то В обозначает формильный остаток, или когда А обозначает остаток о

   25 -ССН, обозначает остаток

   алк - низший алкил или тозилокси