DE2019307B2 - Mandelamidinderivate und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Mandelamidinderivate und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

NR,R,
in der Ri ein Wasserstoffatom und R.2 eine m-Methansulfonylaminogruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome oder R3 ein Wasserstoffatom und R» eine Hydroxylgruppe sind, oder Ri und R2 Chloratome sind, die an die 3- und 4-Stellung des Phenylrings gebunden sind, und R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine Hydroxylgruppe sind, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstände.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel das kardiovaskuläre System beeinflussen und besonders wertvoll für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck sind.
Das Verfahren zur Herstellung der Mandelamidine der Formel (I) umfaßt die folgenden Stufen:
1) Ein niederer aliphatischer Alkohol wird mit Mandelsäurenitril der Formel
R,
CHOH C-
in der Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, zum entsprechenden Iminoester umgesetzt. 2) Dieser Iminoester wird mit einem Amin der Formel
NH
in der R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, zum entsprechenden Mandelamidin der Formel (I) umgesetzt.
3) Zur Herstellung der Mandelamidine der Formel (I), in der e>ner der Reste R3 oder R4 eine — OH-Gruppe ist (Mandelamidoxirre), werden auf die oben beschriebene Weise erhaltene Mandelamidine der Formel (1), in der R3 und R4 Wasserstoffatome sind, mit Hydroxylamin umgesetzt.
Beispiel
Hydrochlorid von 3,4-Dichlormandelamidoxim
NH
Cl
y v
CHOH — C
HCl
Cl
NH-OH
Zu einer gekühlten Suspension von 35 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd (0,2 Mol) in 15 ml einer Natriumbisulf tlösung von 40° Be werden unter kräftigem Rühren sehr langsam einerseits eine wäßrige Lösung von 14 g Kaliumcyanid (0,21 Mol) und andererseits 40 ml einer 5 n-Salzsäurelösung gegeben. Dann wird noch 1 Stunde gerührt, worauf die ölige Schicht des gebildeten Nitrils zweimal mit je 100 ml Athyläther extrahiert wird. Dann wird noch 1 Stunde gerührt, worauf die ölige Schicht des gebildeten Nitrils zweimal mit je 100 ml Athyläther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Hierbei werden 40 g rohes 3,4-Dichlormandelsäurenitril in Form eines gelben Öls erhalten.
Dieses Produkt wird in 200 ml wasserfreiem Äthyläther und 24 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird in der Kälte mit einem Strom trockener gasförmiger Salzsäure gesättigt. Man läßt 24 Stunden in der Kälte (00C) stehen und vollendet die Ausfällung des gebildeten Hydrochloride des 3,4-Dichlormandeliminoäthylesters durch Zusatz von Athyläther. Man filtriert, nutscht ab und trocknet unter vermindertem Druck. Das in einer Ausbeute von 80% (45,5 g) erhaltene Produkt hat einen scharfen Schmelzpunkt von 128° C.
Dieses Produkt wird in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird in der Kälte mit einem trockenen Ammoniakgasstrom gesättigt. Man läßt 2 Stunden stehen und engt unter vermindertem Druck ein. Das gebildete Hydrochlorid des 3,4-Dichlormandelamidins wird durch Zusatz von Athyläther ausgefällt, abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Athyläther umkristallisiert.
Das in einer endgültigen Ausbeute von 60% (32 g) erhaltene Hydrochlorid von 3,4-Dichlormandelamidin hat die Form von weißen Kristallen. Es ist löslich in Wasser (etwa 8%), Äthanol und Methanol und unlöslich in Äthyläther, Petroläther und Benzol. Die Verbindung hat einen scharfen Schmelzpunkt von 180° C.
Zu einer Lösung von 12,25 g des Hydrochloride von 3,4-Dichlormandelamidin in Methanol gibt man eine alkoholische Lösung von Hydroxylamin, das aus 5,6 g Hydroxylaminhydrochlorid (0,08 Mol) mit 4,3 g Natriummethylat freigesetzt worden ist. Man läßt 48 Stunden stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein, nimmt in Wasser auf und filtriert. Man erhält 9,4 g 3,4-Dichlormandelamidoxim, das einen scharfen Schmelzpunkt von 158° C hat.
Das Hydrochlorid wird durch Ansäuern mit methanolischer Salzsäure und Ausfällung durch Zusatz von Athyläther erhalten. Es wird durch Kristallisation des rohen Produkts in einem Gemisch von Äthanol und Athyläther gereinigt. Das in einer Ausbeute von 58% (7,8 g) erhaltene Hydrochlorid von 3,4-Dichlormandelamidoxim hat die Form eines weißen Pulvers, das einen scharfen Schmelzpunkt von 162-165° C hat. Es ist löslich in Wasser (etwa 20%), Methanol und Äthanol und unlöslich in Athyläther, Petroläther und Benzol.
Die erhaltenen Verbindungen bestehen aus einem Gemisch von zwei Isomeren. Die Trennung bzw. Herstellung der rechtsdrehenden und linksdrehenden Verbindungen ist leicht durchführbar.
Auf die vorstehend beschriebene Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Hydrochlorid von 3-Methansulfonylaminomandelamidin (Schmelzpunkt 1740C).
Auf die pharmakologischen Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung wird nachstehend ausführlicher eingegangen.
Wirkung des Hydrochlorids von 3,4-Dichlormandelamidoxim
I) Akute Toxizität
Bei der Maus beträgt die LD» bei intravenöser Verabreichung 178 ± 12 mg/kg und bei oraler Verabfolgung 490 ± 66 mg/kg.
Symptome
Die Dauer des Blutens an der Injektionsstelle ist verlängert Beobachtet werden Hämaturie, Ptosis und Konvulsionen.
Beobachtung von Tieren, die 78 mg/kg des Produkts intramuskulär erhalten haben
Diarrhöe, gesträubtes Fell, Verdrehung des Körpers, keinerlei beruhigende oder analgetische Wirkung.
II) Kardiovaskuläre Eigenschaften
1) Untersuchung einer evtl. ^-blockierenden
Wirkung auf die isolierte Herzklappe des Meerschweinchens
Bei einer Dosis von 10 y/ml hat die Verbindung keine Wirkung. Bei einer Dosis von 100 y/ml übt die Verbindung eine negative inotrope Wirkung aus (-60%, -20%). Es übt eine schwache oder keine negative chronotrope Wirkung aus (—16%, 0). Die Verbindung verändert nicht die stimulierenden Wirkungen von Isoprenalin. Bei einer Dosis von 1 mg/ml bringt die Verbindung den Schlag der Herzklappe zum Stillstand, verhindert jedoch nicht die stimulierende Wirkung von Isoprenalin.
2) Isoliertes Kaninchenherz
An zwei Herzen unter Perfusion mit Bariumchlorid wird bei einer Dosis von 10 y/ml die Durchflußmenge der Kranzgefäße um 52% gesteigert, eine schwache negative inotrope Wirkung ausgeübt ( — 14%) und der Herzkammerrhythmus nicht verändert. Eine Dosis von 100 y/ml steigert die Durchflußmenge der Kranzgefäße um 109%, übt eine negative inotrope Wirkung von — 53% und eine unterschiedliche chronotrope Wirkung (Ooder +30%) aus.
III) Blutdrucksenkende Wirkung
1) Wache Ratte
A. Intramuskulär
Bei 5 Ratten mit normalem Blutdruck und einer Ratte mit Hypertension bewirkt das Produkt bei einer Dosis von 12 mg/kg intramuskulär (Vi 5 der LDs0 i. v. bei der Maus) im Durchschnitt eine maximale Blutdrucksenkung um 18%. Die Wirkung setzt nach 30 bis 60 Minuten ein, erreicht ihr Maximum nach 4 Stunden und scheint sich in dieser Höhe bis zur 5. Stunde zu stabilisieren (der Versuch wird nach 5 Stunden abgebrochen).
B. Oral
Bei 5 Ratten mit normalem Blutdruck senkt die Verbindung bei einer Dosis von 160 mg/kg oral (etwa '/3 der LD50 oral bei der Maus) den Blutdruck im Durchschnitt um 45%. Die Wirkung setzt in 30 Minuten ein, erreicht ihr Maximum in 4 Stunden und hält länger als 6 Stunden an. Nach der ersten halben Stunde nach der Verabreichung fällt der Druck sehr schnell, da die Senkung bereits 29% erreicht (von 120 auf 86 mm Hg).
2) Anästhesiertes Kaninchen
is Bei intramuskulärer Verabreichung des Produkts in einer Dosis von 90 mg/kg (etwa V2 der LD50 L v. bei der Maus) wird der Blutdruck von zwei Tieren nicht verändert
IV) Magenverträglichkeit
Das Produkt wurde 6 Ratten an drei aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 25 mg/Ratte in einem Volumen von 2 i?.l/Ratte mit der Magensonde verabreicht Die Ratten wurden etwa 5 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet worauf ihr Magen untersucht wurde. Die Dosis von 25 mg entspricht einer halben Tablette. Weder Kongestion noch Uizeration wurden beobachtet
Beim Menschen wurde die Verbindung erfolgreich in
j» Form von Tabletten, die je 50 und 25 mg Wirkstoff enthielten, verwendet Ferner wurden Ampullen mit je 50 mg Wirkstoff hergestellt. Die Präparate wurden dreimal bis viermal täglich gegeben.
r, Wirkung des Hydrochlorids von
m-Methansulfonylaminomandelamidin
I) Akute Toxizität
Bei der Maus beträgt die LD50 i. v. 195 + 17 mg/kg. Symptome
Stark gesträubtes Fell, Erregung und bei 200 mg/kg Exophthaimus.
Beobachtungen an Tieren, die 100 mg/kg i. m. erhalten haben
Erregung, gesträubtes Fell, keine beruhigende oder analgetische Wirkung.
rM II) Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz
1) Wirkung des Produkts allein am normalen Herzen
Eine Dosis von 100 y/ml (5 Herzen) steigert die
τ> Durchflußmenge der Koronarartherien nur wenig, nämlich um 15%, übt eine mäßige positive inotrope
Wirkung von +67% aus und verändert den Rhythmus
nicht.
2) Einfluß von Propanolol auf die inotrope Wirkung der Verbindung
Propanolol in einer Dosis, die die Wirkung von Isoprenalin aufhebt, verändert in einem Fall die inotrope Wirkung der Verbindung nicht und verringert t<r- ">e in einem anderen Fall um 46%.
Diese Verbindung ist weder ^-blockierend noch /^-stimulierend, hat jedoch eine positive inotrope Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz.
Nachstehend werden Vergleichsversuche und ihre Ergebnisse beschrieben:
Verglichen wurden das 3,4-Dichlormandelamidoximhydrochlorid und das m-Methansulfonylaminomandelamidinhydrochlorid gemäß vorliegender Erfindung mit dem Propranolol sowie dem p-Chlormandelamidinhydrochlorid, dem p-Methoxymandelamidinhydrochlorid, dem S-Methoxy^-hydroxymandelamidinhydrochlorid und dem S.^Dichlormandelamidinhydrochlorid.
Die Verliehe wurden wie folgt durchgeführt:
Bestimmung an der isolierten Herzkammer des Meerschweinchens nach der von J. Trendelenburg in J. Pharm. Exp. Ther. 1960, 130, 450 beschriebenen Methode.
Bestimmung am isolierten Herz des Kaninchens nach der von O. Langendorff-Pflugers, Arch. Ges. Physiol. 1895,61,291 beschriebenen Methode.
Bestimmung des arteriellen Blutdrucks. Dieser wird bei den mit Urethan anästhesierten Türen (Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen) oder mit Pentobarbital anästhesierten Tieren (Katzen, Hunden) mit Hilfe eines Intracarotidiskatheters gemessen, der an ein Quecksilbermanometer oder an eine Statham-P 23 AA angeschlossen ist, die ihrerseits an einen Offner Beckman-Dynographen angeschlossen ist
Der arterielle Blutdruck der wachen Ratten und Kaninchen wird wie vorstehend beschrieben evaluiert, während der von wachen Hunden mit Hilfe einer Kautschukmanschette gemessen wird, die an die Schwanzbasis des Tiers angeschlossen ist und mit einem Oszillomete- Racia PN 51 registriert.
Eine experimentelle Hypertension wird nach der von I. H. Page, Science 1939,89,273 beschriebenen Methode hervorgerufen. Diese Methode besteht darin, daß man eine Niere mit einem Cellophanblatt umhüllt und 3 Wochen später eine kontrolaterale Nephrectomie durchführt. Die Tiere, die einen mittleren Überdruck von 140 mm Hg haben, werden als hypertensiv angesehen.
A.S^-Dichlormandelamidoximhydrochlorid 1) Akute Toxizität
Bei der Maus beträgt die DL5O intravenös 178 mg/kg und oral 490 mg/kg (in wäßriger Lösung, die Tween 80 enthält).
2) Kardiovaskuläre Eigenschaften
a) Untersuchung einer evtl. Jj-blockierenden
Wirkung auf die isolierte Herzkammer des Meerschweinchens
Bei einer Dosis von lOy/ml zeigt die Verbindung keine ^-blockierende Wirkung. Bei einer Dosis von 100 y/ml modifiziert die Verbindung die stimulierende Wirkung des lsoprenalins nicht. Bei einer Dosis von 1 mg/ml bringt die Verbindung den Schlag der Herzklappe zum Stillstand, verhindert jedoch nicht die stimulierende Wirkung von Isoprenalin.
Schlußfolgerung
Die geprüfte Verbindung hat überhaupt keine ^-blockierende Wirkung.
b) Isoliertes Kaninchenherz
An zwei isolierten Kaninchenherzen, die mit Bariumchlorid perfundiert waren, steigerte die Verbindung in einer Dosis von lOy/ml die Durchflußmenge der Koronargefäße um 52%.
Schlußfolgerung
Die geprüfte Verbindung hat eine vasodilatorische Koronarwirkung
3) Hypotensive Wirkung auf wache Ratten
Bei 5 Ratten mit normalem Blutdruck senkte die in
ίο einer Dosis von 12 mg/kg intramuskulär gegebene
Verbindung den arteriellen Blutdruck um 18%; bei einer Dosis von 40 mg/kg intramuskulär betrug die Senkung
30%. Bei 5 Ratten mit normalem Blutdruck, die die
Verbindung in einer Dosis von 160 mg/kg oral erhalten
hatten, wurde der arterielle Druck um 45% gesenkt
Schlußfolgerung
Die Verbindung hat eine aktive hypotensive Wirkung. 4) Magenverträglichkeit
Das Produkt wurde 6 Ratten an drei aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 25 mg/Ratte gegeben und rief weder Kongestion noch Ulceration hervor.
B. m-Methansulfonylaminomandelamidinhydrochlorid
1) Akute Toxizität Die DLsobei Mäusen beträgt intravenös 195 mg/kg.
J!) 2) Kardiovaskuläre Eigenschaften
a) Wirkung auf die isolierte Herzklappe des
Meerschweinchens
Das Produkt zeigt weder eine ^-blockierende, noch ->5 eine ^-stimulierende Wirkung auf die Herzklappe des Meerschweinchens.
b) Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz
Die Verbindung in einer Dosis von lOy/ml steigert die koronare Durchflußmenge des isolierten Herzens des Kaninchens um 15%.
c) Hypotensive Wirkung
Bei 4 wachen Ratten mit Normaldruck verringerte die
•»'s Verbindung in einer Dosis von 50 mg/kg intramuskulär den arteriellen Druck um 18% im Durchschnitt nach 30
Minuten. Der ursprüngliche Blutdruck wird nach
ungefähr 1 Stunde und 30 Minuten wieder erreicht. Bei 4 wachen Ratten mit normalem Blutdruck ergibt die
Verbindung bei einer Dosis von 50 mg/kg oral eine
geringe sofortige Hypotension, die 1 Stunde 30 Minuten dauert.
Schlußfolgerung
Das Produkt hat eine reproduzierbare hypotensive arterielle Wirkung.
C. Vergleichsverbindung Propranolol
Das Propranolol ist als 0-Blockierer bekannt. Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung hat k?ine jS-blockierende Wirkung. Daher sind die Produkte eigentlich nicht miteinander vergleichbar. Es wurden dennoch Versuche durchgeführt, die zu den folgenden Ergebnissen führten: 1) Akute Toxizität: Die DL50 beträgt bei Mäusen intravenös 40 mg/kg
2) Kardiovaskuläre Eigenschaften: Wirkung auf die isolierte Herzkammer bzw. Herzklappe des Meerschweinchens.
a) Die Verbindung blockiert in einer Dosis von 50 y/ml total die Wirkung von Isoprenalin. Sie ist ein ß- Blockierer.
b) Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz: Die Verbindung verringert in einer Dosis von lOy/ml die koronare Blutdurchflußmenge des isolierten Kaninchenherzens um 32% anstatt sie zu vergrößern. Diese Verbindung ist ein koronares gefäßverengendes Mittel im Gegensatz zu den Verbindungen gemäß der Erfindung, die gefäßerweiternde Mittel sind.
3) Kypotensive Wirkung: Bei wachen Rallen mil normalem Blutdruck ruft die Verbindung in einer Dosis von 12 mg/kg intramuskulär keine wahrnehmbare hypotensive Wirkung hervor.
Schlußfolgerung
Das Propranolol hat keine vasodilatorischen und hypotensiven Eigenschaften wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus hat es eine /^-blockierende Wirkung, die bei den Verbindungen gemäß der Erfindung nicht erwünscht ist.
D. Vergleichsversuche und deren Ergebnisse mit
Verbindungen, die den Verbindungen der
vorliegenden Erfindung sehr nahe kommen
1) p-Chlormandelamidinhydrochlorid
a) Akute Toxizität: Die DL50 bei der Maus intravenös beträgt 83 mg/kg.
b) Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz: In einer Dosis von lOOy/ml verringert die getestete Verbindung die koronare Blutdurchflußmenge beim isolierten Kaninchenherz um 20% anstatt sie zu vergrößern.
Daraus folgt, daß diese Verbindung eine gefäßverengende Wirkung hat im Gegensatz zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die gefäßerweiternde Wirkungen haben.
c) Hypotensive Wirkung: Bei wachen Ratten mit normalem Blutdruck senkt die Verbindung in einer Dosis von 40 mg/kg intramuskulär den arteriellen Blutdruck um 23%, hat jedoch be oraler Verabreichung keine hypotensive Wirkung 2) p-Methoxymandelamidinhydrochlorid
a) Akute Toxizität: Die DL50 bei Mäusen intravenös > beträgt 111,5 mg/kg.
b) Wirkung am isolierten Kaninchenherz: Die Verbindung hat überhaupt keine Wirkung auf die koronare Blutdurchflußmenge am isolierten Herz des Kaninchens.
c) Hypotensive Wirkung: Bei wachen Ratten mit normalem Blutdruck muß man eine hohe Dosis von 60 mg/kg (die Hälfte der DL») intramuskulär anwenden, um eine 20%ige Hypotension zu erreichen. Die Verbindung ist oral inaktiv.
3) 3-Methoxy-4-hydroxymandeiamidinhydrochiorid
a) Akute Toxizität: Die DLj0 bei Mäusen intravenös beträgt 400 mg/kg.
b) Wirkung am isolierten Kaninchenherz: Die Verbindung modifiziert die koronare Blutdurchflußmenge beim isolierten Herz des Kaninchens in einer Dosis von 100 y/ml nicht
c) Hypotensive Wirkung: Bei wachen Ratten mit normalem Blutdruck hat die Verbindung in einer sehr hohen Dosis von 200 mg/kg intramuskulär keine hypotensive Wirkung.
4) 3,4-Dichlormandelamidinhydrochlorid
a) Akute Toxizität: Die DL50 bei Mäusen intravenös beträgt 66 mg/kg.
b) Kardiovaskuläre Wirkung: ^-blockierende Wirkung auf die isolierte Herzkammer des Meerschweinchens: die geprüfte Verbindung ist ein /3-Blocker und verringert die isotrope Wirkung des Isoprenalins um 74%.
Wirkung am isolierten Kaninchenherz: Die Verbindung hat überhaupt keine Wirkung auf die koronare Blutdurchflußmenge im isolierten Kaninchenherz.
c) Hypotensive Wirkung: Bei wachen Ratten mit normalem Blutdruck senkt die Verbindung in
«0 einer Dosis von 25 mg/kg intramuskulär den
arteriellen Druck um 34%. Bei einer oralen Verabreichung bei Ratten in einer Dosis von 25 mg/kg pro Tag ruft die Verbindung jedoch Ptosis, Diarrhöe und Entzündung der Eingeweide hervor.
Die obigen Vergleichsversuchsergebnisse zeigen die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Mandelamidinderivatf der Formel
    Ri
    R,
    CH OH —C
    NH
DE2019307A 1969-04-24 1970-04-22 Mandelamidinderivate und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2019307C3 (de)

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