DE2019307A1 - Neue Mandelamidinderivate und ihre Verwendung als Mittel gegen hohen Blutdruck - Google Patents

Description

Köln, den 13.4.1970 Kl /Ax

ORSYMONDE

17 , Faubourg Montmartre, Paris 9^e (Frankreich).

Neue Mandelamidinderivate und ihre Verwendung als Mittel gegen hohen Blutdruck -

Die Erfindung "betrifft neue Mandelamidinderivate der Formel

(I)

in der R. und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe oder Methansulfonylaminogruppe "stehen'mit der Maßgabe, daß R. und R₂ nicht beide Wasserstoffatome sind, oder worin R.. und Rp beide für Chloratome stehen können, die an die 3- und 4-3tellung des Phenylringes gebunden sind, und R-, und R, gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Waaseratoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylreat oder Fhenylrest stehen, wobei insbesondere R₇ ein Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist. Die Erfindung umfaßt ferner die ungiftigen Jäureadditionssalze der Mandelamidinderivate .

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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel das Kardiovaskuläre System beeinflußen und besonders wertvoll für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck sind.

Das Verfahren zur Herstellung der Mandelamidine der Formel (I) umfaßt die folgenden Stufen:

1) Ein niederer aliphatischer Alkohol wird mit Mandelsäurenitril der Formel

<7 \\_CHOH - C=N

in der R₁ und R_? die oben genannten Bedeutungen haben, zum entsprechenden Iminoester umgesetzt.

2) Dieser Iminoester wird mit einem Amin der Formel

NHc^ , in der R^ und R. jeweils für ein Wasserstoff-

^R4

atom oder einen niederen Alkylrest oder Phenylrest stehen, zum entsprechenden Mandelamidin der Formel (I) umgesetzt.

3) Zur Herstellung der Mandelamidine der Formel (I), in der einer der Reste R^ oder R. eine -OH-Gruppe ist (Mandelamidoxime), werden auf die oben beschriebene _s Weise erhaltene Mandelamidine der Formel (i), in der R, und R. Wasserstoffatome sind, mit Hydroxylamin umgesetzt.

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Beispiel 1
Hydrochloric! von 5«4—Dichlormandelamiüin

CHOH-C^ , HGl

Zu einer gekühlten Suspension von 35 g 3i4-Dichlorbenzaldehyd (0,2 Mol) in 15 ml einer Natriumbis ulf itlös ung von 40° Be werden unter kräftigem Rühren sehr langsam einerseits eine wäßrige Lösung von 14 g Kaliumcyanid (0,21 g Mol) und andererseits 40 ml einer 5n-Salzsäurelösung gegeben« Dann wird noch 1 Stunde gerührt, "worauf die ölige Schicht des gebildeten Nitrils zweimal mit je 100 ml ithyläther extrahiert wird. Dann wird noch 1 Stunde gerührt, worauf die ölige Schicht des gebildeten Nitrils zweimal mit je 100 ml Äthyläther extrahiert wird. Die Ätherlösuns wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei werden 40 g rohes 3j4-Dichlormandelsäurenitril in Form eines gelben Öls erhalten.

Dieses Produkt wird in 200 ml wasserfreiem Äthyläther und 24 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird in %

der Kälte mit einem Strom trockener gasförmiger Salzsäure gesättigt. Man läßt 24 Stunden in der Kälte (O⁰C) stehen und vollendet die Ausfällung des gebildeten Hydrochloride des 3,4-Dichlormandeliminoäthylesters durch Zusatz von Äthyläther₀ Man filtriert, nutscht ab und trocknet unter vermindertem Druck. Das in einer Ausbeute von 80>& (45,5 g) erhaltene Produkt hat einen scharfen Schmelzpunkt von 128⁰C.

Dieses Produkt wird in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird in der Kälte mit einem trockenen Ammo.-

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niakgasstrom gesättigt. Man läßt 2 Stunden stehen und engt unter vermindertem Druck ein. Das gebildete Hydrochlorid des 3,4-Dichlormandelamidins wird durch Zusatz von Äthyläther ausgefällt, abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Äthyläther umkristallisiert.

Das in einer endgültigen ^Ausbeute von 60$ (32 g) erhaltene Hydrochlorid von 3,4-Dichlormandelaimidin hat die Form von weißen Kristallen. Es ist löslich in Wasser (etwa 8$), Äthanol und Methanol und unlöslich in Äthyläther, Petroläther und Benzol. Die Verbindung hat einen scharfen Schmelzpunkt von 180 C.

Beispiel 2 Hydrochlorid von 3,4-Dichlormandelamidoxim

NH CHOH-C^ , HCl

Zu einer Lösung von 12,25 g des in Beispiel 1 beschriebenen Hydrochlorids von 3,4-Dichlormandelamidin in Methanol gibt man eine alkoholische Lösung von Hydroxylamin, das aus 5,6 g Hydroxylaminhydrochlorid (0,08 Mol) mit 4,3 g Natriummethylat freigesetzt worden ist. Man läßt 48 Stunden stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein, nimmt in Wasser auf und filtriert. Man erhält 9,4 g 3,4-Dichlormandelamidoxim, das einen scharfen Schmelzpunkt von 158⁰C hat.

Das Hydrochlorid wird durch Ansäuern mit methanolischer Salzsäure und Ausfällung durch Zusatz von Äthyläther erhalten. Es wird durch Kristallisation des rohen Produkts in einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther gereinigt. Das in einer Ausbeute von 58$ (7,8 g) erhaltene Hydrochlorid von 3,4-Dichlormandelamidoxim hat die Form eines weißen Pulvers, das einen scharfen Schmelzpunkt

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von 162-165°0 hat. Es ist löslich in Wasser (etwa 20$), Methanol und Äthanol und unlöslich in Äthyläther, Petrol— äther und Benzol.

Die erhaltenen Verbindungen bestehen aus einem Gemisch von zwei Isomeren. Die Trennung bzw. Herstellung der rechtsdrehenden und l'inksdrehenden Verbindungen ist leicht durchführbar.

Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Hydrochlorid von 3-Nitromandelimidin (Schmelzpunkt 202⁰C) Hydrochlorid von 3-Methansulfonylaminomandelamidin (Schmelzpunkt 174°Q)

Auf die pharmakologischen Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung wird nachstehend ausführlicher eingegangen.

Wirkungen des Hydrochlorids von 3,4-Dichlormandelamidin (Beispiel 1)

I) Akute Toxizität

Die LDcq bei der Maus (intravenös) beträgt 66 + 6 mg/ kg.

Symptome: Bei einer Dosis ab 25. mg/kg ,wird Diarrhöe, gesträubtes Pell, rot gefärbter Urin, aber keine Hämatie beobachtet,,

Beobachtung von Tieren, die 25 mg/kg des Produkts intramuskulär erhalten haben:

Das Vorhalten ist normal. Es werden lediglich einige Abdominalkontraktionen und eine Hypothermie von 1,7 C beobachtet.

II) Kardiovaskuläre Eiporujchaften

1) Untersuchung der ß-blockierenden Wirkung auf das isolierte Kaninchcnherz:

1 rn^/ml (3 Herzen):

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schwach negative inotrope Wirkung keine chronotrope Wirkung

Verminderung der inotropen Wirkung von Isoprenalin um 74$.

100 γ/ml (4 Herzen):

fast keine inotrope Wirkung

keine chronotrope Wirkung

Verringerung der inotropen Wirkung von Isoprenalin um 55$.

10 γ/ml (4 Herzen):

keine inotrope und chronotrope Wirkung Verringerung der Wirkung von Isoprenalin um 72$

2) Blutdruck der wachen Ratte

25 mg/kg intramuskulär: Im Durchschnitt senkt das Produkt den Blutdruck bei 5 Tieren um 31$. Die Wirkung setzt nach 30 bis 60 Minuten ein, erreicht ihr Maximum zwischen der dritten und fünften Stunde und hält mehr als 6 Stunden an.

50 mg/kg oral: Bei oraler Verabfolgung übt die Verbindung unterschiedliche Wirkungen von Tier zu Tier aus« Beobachtet wurden bei 2 Ratten eine Blutdrucksenkung um 18$, bei einer Ratte keine Wirkung und bei 2 anderen Ratten eine Blutdrucksteigerung um 28$.

3) Blutdruck der hypertensiven Ratte

Versuche wurden mit 100 mg/kg oral an 5 Ratten vorgenommen. In allen Fällen wurde eine mittlere Blutdrucksenkung urn 26$ beobachtet, die nach 90 bis 180 Minuten einsetzt und 300 Minuten anhält.

Beim Menschen wurden mit dem Produkt gute Ergebnisse bei einer Dosis von 20 mg/Tablette mit täglich 3 Tabletten erzielt.

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Wirkung des Hydrochlorids von 3,4-Dichlormandelamidoxim (Beispiel 2)

I) Akute Toxizität

Bei der Maus beträgt die LD₁-Q bei intravenöser Verabreichung 178 + 12 mg/kg und bei oraler Verabfolgung 490 + 66 mg/kg.

Symptome: Die Dauer des Blutens an der Injektionsstelle ist verlängert. Beobachtet werden Hämaturie, Ptosis und Konvulsionen.

Beobachtung von Tieren, die 78 mg/kg des Produkts infcramuskulär erhalten haben:

Diarrhöe, gesträubtes Fell, Verdrehung des Körpers, keinerlei beruhigende oder analgetische Wirkung.

II) Kardiovaskuläre Eigenschaften:

1) Untersuchung einer evtl. ß-blockierenden Wirkung auf die isolierte Herzklappe des Mehrschweinchens:

Bei einer Dosis von 10 γ/ml hat die Verbindung keine Wirkung. Bei einer Dosis von 100 γ/ml übt die Verbindung eine negative inotrope Wirkung aus (-60$, -20$). Es übt eine schwache oder keine negative chronotrope Wirkung aus (-16$, 0). Die Verbindung verändert nicht die stimulierenden Wirkungen von Isoprenalin. Bei einer Dosis von λ 1 mg/ml bringt die Verbindung den Schlag der Herzklappe zum Stillstand, verhindert jedoch nicht die stimulierende Wirkung von Isoprenalin.

2) Isoliertes Kaninchenherz

An zwei Herzen unter Perfusion mit Bariumchlorid wird bei einer Dosis von 10 γ/ml die Durchflußmenge der Kranzgefäße um 52# gesteigert, eine schwache negative inotrope Wirkung ausgeübt (-14$) und der Herzkammerrhythmus nicht verändert. Eine Dosis von 100 7/ml steigert die Durchfluß-· menge der Kranzgefäße um 109$, übt eine negative inotrope

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Wirkung von -53$ und eine unterschiedliche chronotrope Wirkung (0 oder +30$) aus.

III) Blutdrucksenkende Wirkung

1) Wache Ratte

A. Intramuskulär: Bei 5 Ratten mit normalem Blutdruck und einer Ratte mit Hypertension bewirkt das Produkt bei einer Dosis von 12 mg/kg intramuskulär (1/15 der LD₁-Q i.v. bei der Maus) im Durchschnitt eine maximale Blutdrucksenkung um 18$. Die Wirkung setzt nach 30 bis 60 Minuten ein, erreicht ihr Maximum nach 4 Stunden und scheint sich in dieser Höhe bis zur 5»Stunde zu stabilisieren, (der Versuch wird nach 5 Stunden abgebrochen).

B. Oral: Bei 5 Ratten mit normalem Blutdruck senkt die Verbindung bei einer Dosis von 160 mg/kg oral (etwa 1/3 der LD₁-Q oral bei der Maus) den Blutdruck im Durchschnitt um 45$. Die Wirkung setzt in 30 Minuten ein, erreicht ihr Maximum in 4 Stunden und hält länger als 6 Stunden an. Nach der ersten halben Stunde nach der Verabreichung fällt der Druck sehr schnell, da die Senkung bereits 29$ erreicht (von 120 auf 86 mm Hg).

2) Anästhesiertes Kaninchen

Bei intramuskulärer Verabreichung des Produkts in einer Dosis von 90 mg/kg (etwa 1/2 der LDj-q i.v. bei der Maus) wird der Blutdruck von zwei Tieren nicht verändert,

IV) Magenverträglichkeit

Das Produkt wurde 6 Ratten an drei aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 25 mg/Ratte in einem Volumen von 2 ml/Ratte mit der Magensonde verabreicht. Die Ratten wurden etwa 5 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet, worauf ihr Magen untersucht wurde. Die Dosis von 25 mg entspricht einer halben Tablette. Weder Kongestion noch Ulzeration wurden beobachtet.

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Beim Menschen wurde die Verbindung erfolgreich.in Form von Tabletten, die je 50 und 25 mg Wirkstoff enthielten, verwendet· Ferner wurden Ampullen mit je 50 mg Wirkstoff hergestellt. Die Präparate wurden dreimal bis viermal täglich gegeben.

Wirkung des Hydrochlorids von m-Methansulfonylaminomandelamidin _; \ '

I) Akute Toxizität

Bei der Maus beträgt die IjDcq i.v. 195 + 17 mg/kg.

Symptome: Stark gesträubtes Fell, Erregung und bei

200 mg/kg Exophthalmus. f

Beobachtungen an Tieren, die 100 mg/kg i.m. erhalten

haben: ' - .

Erregung, gesträubtes Fell, keine beruhigende oder analgetische Wirkung.

II).Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz

1) Wirkung des Produkts allein am normalen Herzen Eine Dosis von 100 γ/ml (5 Herzen) steigert die Durchflußmenge der Koronarartherien nur wenig, nämlich um 15$, übt eine mäßige positive inotrope Wirkung von +67$ aus und verändert den Rhythmus -nicht.-

2) Einfluß von Propanolol auf die inotrope Wirkung der Verbindung

Propanolol in einer Dosis, die die Wirkung von Isoprenalin aufhebt, verändert in einem Fall die inotrope Wirkung der Verbindung nicht und verringert sie in einem anderen Fall um

Diese Verbindung i3t weder ß-blockierend noch ß-stimulierend, hat jedoch eine positive inotrope Wirkung auf das isolierte Kaninchenherz.

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Claims (11)

1. Patentansprüche Mandelamidinderivate der Formel

   ^Ε1"/Λ-

   R₂ 34

   in der R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder Methansulfonylaminogruppe stehen mit der Maßgabe, daß R₁ und Rp nicht beide für Wasserstoffatome stehen, oder R₁ und R₂ beide für Chloratome stehen, die an die 3- und 4-Stellung des Phenylringes gebunden sind, und R-z und R. gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest oder Phenylrest stehen, und ungiftige Säureadditionssalze dieser Mandelamidinderivate.
2. 2) Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R* ein Wasserstoffatom und R. ein Wasserstoffatom oder eine OH-Gruppe ist.
3. 3) 3i4-Dichlormandelamidin und sein Hydrochlorid.
4. 4) 3,4-Dichlormandelamidoxim und sein Hydrochlorid.
5. 5) 3-Nitromandelamidin und sein Hydrochlorid.
6. 6) 3-Methansulfonylaminomandelamidin und sein Hydrochlorid.
7. 7) Mittel zur Behandlung von hohem Blutdruck, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Träger.
8. 8) Mittel nach Anspruch 7* gekennzeichnet durch einen Gehalt an ^^-Dichlormandelamidinhydrochlorid.
9. 9) Mittel nach Anspruch 7* gekennzeichnet durch einen Ge-

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   - Ii -

   halt an 3,4-Dichlormandelamidinhydrochlorid.
10. 10) Mittel nach Anspruch 7 j gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3* ^-Dichlormandelamidoximhydrochlorid·
11. 11) Mittel nach Anspruch 7» gekennzeichnet durch einen Gehalt an Methamethansulfonylaminomandelamidin-hydrochlorid.

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