DE2805485A1

DE2805485A1 - Alpha-cyano-beta-diketo-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2805485A1
Application number: DE19782805485
Authority: DE
Inventors: Derek Richard Buckle; Harry Smith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-09
Publication date: 1978-08-17
Also published as: GB1555753A; NL7801550A; FR2380272A1; FR2380272B1; BE863881A

Description

Brentford, Middlesex/ Grossbritannien

" (X-Cyano-ß-diketo-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

beanspruchte Priorität:

11. Februar 1977 - Grossbritannien - Kr. 5856/77

Es ist bekannt, dass einige Zellarten durch Antikörper-Antigen-Kombinationen aktiviert werden und Substanzen freisetzen, die die allergische Reaktion verursachen. Diese langsam reagierende Anaphyüaxie-Substanz (SRE-A) spielt bei der Entwicklung von allergischen und asthmatischen Phänomenen eine wichtige Folie.

Es wurde festgestellt, dass einige O^-Cyano-ß-diketo-Verbincungen bei Säugetieren die wirkung von SRS-A heitmen und ausserdeir gegen die durch Antikörper-Antigen induzierte Freisetzung von SPS-A

809833/0925

und anderen Vermittlern der allergischen Reaktion schützen. Diese Verbindungen sind somit für die Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten geeignet, in denen allergische Mittlersubstanzen die Syirptoir.e kontrollieren, z.B. für Bronchialasthma, Rhinitis, Leufieber und allergisches Ekzem.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze

(D

in der B ein Sauerstoffatom ocer ein kovalente Bindung, R₁, R- und A₁ oder A- je ein Kasserstoffatoir oder ein niederer Alkylrest ist und der andere Rest A. oder A- ein Rest der Formel II

X-Q-O -

(ID

in der X ein Sauerstoffatom oder eine kovalente Bindung, Q ein Alkylenrest der Formel -(CH,,) - ist, in der η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und ein Kohlenstof fatcir, jedoch nicht ein Kohlenstof fatom das an Sauerstoff oder an X gebunden ist, wenn X

BC^B 3 3/0925

- jr-

ΛΌ

Sauerstoff bedeutet, gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe

substituiert ist, und R_ ,

j-/ R_fi und R_ je ein Wasserstof f-

oder Kalogenatom, ein niederer Alkyl-, alkoxy- oder Alkanoylrest ist, ir.it der Massgabe, dass irindestens einer der Reste R₁, R₂, A₁ und A₂ ein Wasserstoffatom ist.

Der Ausdruck "nieder" bedeutet hier, dass die Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste bis zu 6 Kohlenstoffatoire enthalten.

Die erfincungsgeirässen Verbindungen der Forrrel I können in verschiedenen tautoir.eren Formen vorliegen; Hinweise auf Verbindungen der Formel I beziehen sich in gleicher Weise auch auf deren tautoirere Foriren. Die für eine besondere Verbindung der Formel I vorherrschenden tautorreren Formen hängen von der Art des £ubstituenten E ab. Bedeutet B eine Bindung, so liegt die Verbindung der Formel I hauptsächlich in folgenden Tautorreren vor:

(III)

Bedeutet L ein Eauerstoffator, so ist die verherrschende tautcrere Forir:

■. >B33/0925

(IV)

Für R₁ bis R₇ geeignet sind als Alkylreste der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylrest.

Sind R- bis R₇ niedere Alkoxyreste, so sind Methoxy-, A'thoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste geeignet.

Beispiele für geeignete Alkanoylreste sind der Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl- und Isobutyrylrest.

Geeignete Kalogenatoir.e für R-, bis R₇ sind das Fluor-, Chlor- und Bromatom, wobei das Fluoratom bevorzugt ist.

Für C geeignet ist der Methylen-, Ä'thylen-, Propylen- und Butylenrest. Die hydroxylgruppe kann jedes nicht an Sauerstoff gebundene Kohlenstoffatom tragen} geeignete Beispiele sind der 2-hydroxypropylen- und 2- oder 3-Kydroxybutylenrest.

Bei Verbindungen der Formel I, die viele Substituenten tragen, müssen die Substituenten gemäss ihrer sterisehen Verträglichkeit ausgewählt werden. Sind z.B. 2 oder 3 Substituenten stark ver-

8 0 9833/0925

zweigte niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylreste, so dürfen sich diese nicht in benachbarten Positionen befinden. Je nach Art des Substituenten A₁/ A₂, P₁ bis P₇ sind einige erfindungsgemässe Verbindungen geeigneter als andere.

Erfindungsgemässe Verbindungen mit einem günstigen Aktivitätsspiegel sind Verbindungen der Formel I, die in o-£tellung des Phenylrings des Substituenten der Formel II einen niederen Alkylrest tragen, d.h. R₃ oder R₇ ist ein niederer Alkylrest, insbesondere der Methylrest, wobei die anderen Reste gemäss Formel I definiert sind.

Ebenfalls geeignet sind Verbindungen,in denen der Phenylring des Substituenten der Formel II ein einziges Fluoratom trägt, d.h. einer der Reste R₃ bis R₇ ist ein Fluoratom, die anderen sind Wasserstoff atome. Am zweckirässigsten ist R,- das Fluoratom.

Weitere geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, in denen, der Phenylring des Substituenten der Formel II keine Substituenten trägt, d.h. R₁, R,# B, A₁ und A- sind wie in Formel I definiert und R₃ bis R₇ bedeuten Wasserstoff atome. Verbindungen der Formel I, in der R₁ und R_ sowie einer der Reste A₁ oder A- VJassersto:
ihrer leichteren Synthese bevorzugt.

einer der Reste A₁ oder A- VJasserstoffatome sind, werden wegen

Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der B ein Sauerstoffatom und A„ ein Rest der Formel.II ist, haben im allgemeinen eine höhere biologische aktivität. Diese biologische Aktivität

809833/0925

- JT-

wird noch höher, wenn R₁ ein niederer Alkylrest, ^₁ und R₂ Wasserstoffatome sind. Eesonders günstig ist die Aktivität, wenn R- und A₁ Wasserstoffatome sind und R₂ ein niederer ?lkylrest ist.

Bedeutet B in Formel I eine Bindung, so v/erden Verbindungen e'er Formel I, in der R₁ ein niederer ilkylrest, A₁ ein Wasserstoffatom, A₂ ein Rest der Formel II und R₂ ein Wasserstoffatom ist, sowie Verbindungen der Formel I, in der R₁ und A₁ Wasserstoffatome, A₂ ein Rest der Formel II und R₂ ein niederer Alkylrest ist, bevorzugt.

Brfindungsgemässe Verbindungen der Formel I, in der X eine kovalente Bindung und Q der Methylenrest ist, zeichnet sich durch günstige orale Absorptionseigenschaften aus.

Spezielle Beispiele für besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind:

3-Cyano~4-hydroxy-6-(2-phenyläthoxy)-cumarin 3-Cyano-4-hydroxy-7-(2-phenyläthoxy)-cumarin 3-Cyano-4-hydroxy-7-(3-phenylpropoxy)-cumarin 3-Cyano-4-hydroxy-7~(4-phenylbutoxy)-cumarin

3-Cyano-4-hydroxy-7- (3-^2~, 3,5-trimethylphenoxy_7-propoxy) -cumarin

3-Cyano-4-hyciroxy-7- (3-/_4-f luorphenoxy_7-propoxy) -cumarin 2-Cyano-5-(2-phenyläthoxy)-indan-1,3-dion

2-Cyano-5-(3-/2, 3,5-trim.ethylphenoxy_7-propoxy)-indan-1,3-dion

2-Cyano-5-methyl-6- (3-phencxypropoxy) -indan-1, 3-dion .

809833/0925

3-Cyano-4-hydroxy-7-(3-phencxypropoxy)-cumarin hat einen besonders günstigen Aktivitätsspiegel.

Als Salze der erfincungsgemässen Verbindungen der Forrr.el I geeignet sind Alkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze/ Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiurrsalze, Alurrdniumsalze und Salze ir.it organischen Basen,wie Aminen oder Aminoverbindungen, z.B. N-Methyl-D-glucosarcin.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur herstellung der Verbindungen der Formel I, in der B ein Sauerstoffatom ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Forirel V

OCOCH-

(V)

in der R-, R-,

und A„ wie in Formel I definiert sind und D

eine aktivierte Carbonylgruppe ist, mit einem Carbanion der Formel NC-Ch-R umsetzt, in der R ein Carbonsäureesterrest ist, und gegebenenfalls die entstandene Verbindung der Forr.el I in ein Salz umwandelt.

Das Carbanicn kann curch Umsetzen einer Verbindung der Forirel NC-Ch₂-R mit einem, ilkalir-etall- oder Ercalkaliretallhydrid

80 9 833/0925

-X-

oder -alkoxid hergestellt werden. Für diesen Zweck geeignet sind fcatriumäthoxid und Natriuirhydrid.

Für D in Fornel V geeignet ist ein Rest der Formel -COE, in der E ein Chlor- oder Broir.atom oder der Rest eines gemischten Anhydrids ist. Für E bevorzugt ist das Chloratoir.

Die Art des Esterrests R ist für den Erfolg der Reaktion nicht kritisch; es wurde jedoch festgestellt, dass Alky!ester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie der üthylester» besonders geeignet sind. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V werden aus Dihydroxybenzoesäureester der Formel VI gemäss folgenden-, Schema hergestellt:

809833/0925

HO

-r-

CO₂Me

Ar-Y

(VI)

OCOCH

3 (V)

2806485

CO₂Me

(VII)

1. Hydrolyse

2. Ac₃O

(VIII)

wobei

und R₂ wie in Formel I definiert sind.

also Der Substituent der Forrrel II (A₁ oder A-) wird/durch Kuppeln des halogenids der Fonr.el Ar-Y eingeführt, wobei Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und Ar ein Rest der Forrcel

χα

809833/092B

ist, wobei R-. bis R₇, X und C wie in Formel II definiert sine?. A in Formel VI bedeutet entweder A₁ oder A₂, jedoch nicht den Substituenten der Formel II.

Die Verbindung der Forrrel VII wird dann hydrolysiert und acetyliert, die freie Säuregruppe wird dann in ein geeignetes aktiviertes Carbonylderivat umgewandelt, wie in ein Eäurehalogenid oder aktiviertes Säureanhydric, unter Verwendung eines geeigneten Kalogenierungsmittels, wie Thionylchlorid oder -bromid.

Verbindungen der Formel I , in der B eine Bindung bedeutet, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel IX

CO₂Rg

CO₂R₉

(IX)

in der A₁, A₀, R₁ und R„ wie in Formel I definiert und P₀ und Rg niedere Alkylreste sind, mit Acetonitril in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.

Für dieses Verfahren geeignete Easen sind ^lkalirr.etallhydride, insbesondere Natriumhydrid, und Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze von niederen Alkanolen, insbesondere Natrium-

80 Q 3 33/0925

methoxid und -äthoxid. Für P_p und P„ in Forirel IX sind Methyloder A'thylreste geeignet.

Die als Ausgangsrraterial verwendeten Verbindungen der Formel IX können gemäss der Herstellung für die Verbindungen der Forrr.el VII durch Alkylierung erhalten werden.

Verbindungen der Forirel I, in der B eine Eindung ist, können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Forrrel X,

CHCN

(X)

in der A.., A₂, R. und R₂ v/ie in Forrr.el I definiert sind, irit einer Base umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.

Für diese Reaktion geeignete Basen sind Alkalimetall- unc Lrdalkalimetall-alkoxide, insbesondere Natrium- oder Kaliumüthoxid.

Die Ausgangsverbindungen der Formel X kann iran dadurch herstellen, dass man den Ester der Forirel IX hydrolysiert, aus der entstandenen Säure Kasser abspaltet und das entstandene Phthalsäureanhydrid dann mit Cyanessigsäure und einer tertiären Ease, wie Fyricin, umsetzt. Man kann die Verbindungen der Formel X jedoch auch aus einem ^.ziconaphthcchinon der Formel XI geräss

B 3 9 S 3 3 / 0 9 2 B

der DT-OS 2 519 713 herstellen

(XI)

in der R₁, R-/ A. und A_ wie in Formel I definiert sind.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff in Kombination ir.it üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsiritteln gekennzeichnet sind.

Die erfincungsgeir.ässen Arzneipräparate können als feinstverteilte Pulver für die Insufflation (wobei die Teilchen des Wirkstoffs dann einen Durchmesser von unter 50 jLL , vorzugsweise von unter 10/U, haben) oder in Form eines Aerosols oder einer Lösung für einen Zerstäuber vorliegen. Für Injektionen wird der Wirkstoff ir.it einer sterilen Flüssigkeit verdünnt. Man kann die erfindungsgeir.ässen Arzneipräparate jedoch auch als Salbe, Creme, Lotion, als Lösung für eine lokale Anwendung oder als Suppositorien konfektionieren.

der

Für die orale Verabreichung geeignete aktive Verbindungen/Formel I können in Form von Sirup, Tabletten oder Kapseln (z.E. aus Gelatine), als Lösung oder Suspension vorliegen. Vorzugsweise liegen die erfindungsgeirässen Arzneipräparate als Einzeldosen

B03833/092S

- W-

« 280548b

oder in einer Forir vor, der sich der Patient selbst eine Einzeldosis entnehmen kann. Geeignete Kilfsstoffe für Tabletten sind z.B. Magnesiüir.stearat, Stärke, Lactose, Glukose, Reisirehl oder

Kreide. Geeignete Trägermittel für Flüssigkeiten sind lithyl-

eine
alkohol, Glyzerin, Wasser oder/Natriumchloriclösung, denen

Geschmack-oder Farbstoffe zugesetzt werden können.

Eine Einzeldosis der erfindungsgeir.ässen Arzneipräparate enthält 0,1 'bis 500 mg Wirkstoff, wobei die Menge von der verv.^Tendeten Verbindung der Formel I abhängt. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis bei 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht.

Die erfindungsgeir.ässen Arzneipräparate können ausserdem noch geringe Mengen von antiasthmatischen Mitteln oder Bronchodilatoren enthalten, z.B. sympathomimetische Amine, wie Isoprenalin, Isoätharin, Ealbutairol, Phenylephrin und Ephedrin, Xanthin-Derivate, wie Theophyllin und Aminophyllin, Corticosteroide, wie Prednisolon, und Jdrenalin-Stiirulantien, wie ACTH.

Wie allgemein üblich werden die erfindungsgeirässen Arzneipräparate von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen für die Verwendung in der medizinischen Behandlung begleitet, in dieserr Fall als antiallergisches Mittel für die Eehandlung von z.B. Asthma, Leufieber oder Rhinitis.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

S03833/092B

*1 ' 280^485

Beispiel 1

2-Cyano-5-(3-phenoxypropoxy)-indan-1,3-dion

Ein Gemisch von 6,5 g (19 mMol) 4-(3-Phenoxypropoxy)-phthalsäuredimethylester, 10 ml Acetonitril und 0,69 g lOOprozentigem Natriumhydrid wird 6 Stunden bei 100°C gerührt. Das abgekühlte gelbe Produkt wird mit Äther versetzt, der Feststoff wird abfiltriert, und in Wasser wieder aufgelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure·stark angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol/verdünnter Salzsäure umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Verbindung in 86prozentiger Ausbeute, Fp. 148 bis 150°C (Zersetzung).

^C1	9^H1	5^NO4	,0.	5H₂O	ber.:	C%	08	H%	88	N%	24
					gef.:	69,	OO	4,	90	4,	41
					69,	4,	4,

Die in Tabelle I zusammengefassten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

S03333/0925

Tabelle

Beispiel

Verbindung

Fp.,⁰C Ausbeute,

Analyse

Ο"' ÜO CO

2-Cyano-5-(2-phenyläthoxy)· indan-1,3-dion

2-Cyano-5-£3-(2,3,5-trimethylphenoxy) -propoxy_7-indan-1,3-dion

2-Cyano-5-methyl-6-(3-phenoxypropoxy)-indan-1,3-dion

168 (Zersetzung)	26	C₁₈H₁₃NO₃.0.5H₂O ber.: gef. :	C% 71 ,99 72,08	H% . 4,70 4,61	N% 4,67 4,97
191-195 (Zersetzung)	69	^C22^H21^NO4 ber. : gef. :	C% 72,71 72,87	H% 5,82 5,80	N% 3,86 4,22
140-143 (Zersetzung)	12	^C2O^H17^NO4 ber. : gef. :	C% 71 ,63 71 ,58	H% 5,11 5,19	N% 4,18 3,93

O Q

(Ö

!M GD •CT'

-er

CO

2806485

Beispiel 5

2-Hydroxy-4-(3-phenoxypropoxy)-benzoesäure-methy!ester 33,6 g (0,2 Mol) 2,4-Dihydroxybenzoesäure-methylester und 34,8 g (0,3 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat in 300 ml trockenem Butanon werden gerührt und unter Rückfluss erhitzt, wobei dem Gemisch 4 3,Og (0,2 Mol) 1-Brom-3-phenoxypropan in 50 ml Butanon zugesetzt werden. Das Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zu einem weissen Feststoff eingedampft, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 38,7 g (64 %) der gewünschten Verbindung, Fp. 90 bis 92°C.
V _a (muli) : 1660, 1615, 1598, 1580 cm"¹.

ITIaX

^C17^H18°5	ber.:	C%	54	H%	00
	gef. :	67,	69	6,	22
	67,	6,

Die in Tabelle II zusammengefassten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

8:^833/0925

Beispiel

Verbindung

Tabelle II Pp.,⁰C Ausbeute,

Analyse

4-/3-(4-Fluor-phenoxy)- 92-94 propoxy_7-2-hydroxy- 3-methy1-benzoesäure-methylester

2-Hydroxy-4-/I-(2,3,5-tri- 97-98 methylphenoxy) -propoxy_7-benzoesäure-methylester

2-Hydroxy-4-(3-phenyl- 60-62 propoxy)-benzoesäuremethy!ester

45

^C18^H	19^FO5	ber.:	C% 64,66	H% 5,73
		gef.:	64,65	6,04
^C20^H	24°5	ber.:	C% 69,75	H% 7,02
		gef.:	69,56	7,34
C₁₂H	18°4	ber.:	C% 71,16	H% 6,45
		gef.:	71,31	6,34

Beispiel 9

2-Hydroxy-4-(3-phenoxypropoxy)-benzoesäure

Ein Gemisch von 18,55 g 2-Hydroxy-4-(3-phenoxypropoxy)-benzoesäure-methylester, 40 ml Methanol und 100 ml lOprozentiger Natronlauge wird bei 6O°C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist, dann abgekühlt und angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt und aus Cyclohexan/Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15,09 g (85 %) der gewünschten Säure, Fp. 161°C.

^C16^H16°5	ber.:	C%	65	H%	59
	gef.:	66,	46	5,	71
	66,	5,

Die in Tabelle III zusammengefassten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

80 9 833/0925

Tabelle III Bei- Verbindung Pp.,⁰C Ausbeute, Analyse

spiel %

10 4-/3-(4-Fluorphenoxy)- 160-161 97 C₁₇H₁₇PO₅
propoxy_7-2-hydroxy-3-

methy!benzoesäure

11 2-Hydroxy-4-/I-(2,3,5- 181-183 48 ^C19^H22°5"°
trimethylphenoxy)-pro-

poxyy-benzoesäure

12 2-Hydroxy-4-(3-phenyl- 159-162 98 C₁₆H₁₆O₄

propoxy)-benzoesäure

CO CjO

	C%	86	H%
ber.	:62,	20	5,43
gef.	:63,		5,21
	C%	14	H%
ber.	:68,	05	6,77
gef.	:68,		6,85
	C%	57	H%
ber.	:70,	85	5,92
gef.	:70,	6,04

2? 2805465

Beispiel 13

2-Acetoxy-4-(3-phenoxypropoxy)-benzoesäure

Eine Lösung von 13,07 g 2-Hydroxy-4-(3-phenoxypropoxy)-benzoesäure in 80 ml eines Gemisches von Essigsäure und Essigsäureanhydrid im verhältnis 1:1 wird 90 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 14,22 g (95 %) der gewünschten Verbindung, Fp. 130

bis	132°C.	■	ber.:	C%	,45	H%	49
^C18	^H18°6		gef.:	65	/31	5,	79
			65		5,

Die in Tabelle IV zusammengefassten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

80~333/092Ε

Bei- Verbindung spiel

Tabelle
Fp.,⁰C

IV

Ausbeute, %

Analyse

O CD 00 CO

O CO N>

14

15

.16

2-Acetoxy-4-/3-(4-fluor- 127-129 phenoxy) -propoxy_7-3-methylbenzoesäure

2-Acetoxy-4-/3"- (2,3·, 5-trimethylphenoxy)-propoxy_7-benzoesäure

2-Acetoxy-4-(3-phenylpropoxy)-benzoesäure

140-143

119-122

93

87

^C19^H19^FO6

^C21^H24°6

^C18^H18°5

C% H%

ber.: 62,98 5,28

gef.: 63,21 5,52

C% H%

ber.; 67,73 6,50

gef.: 68,22 6,66

C% H%

ber.: 68,78 5,77

gef.: 68,69 5,91

Beispiel 17

3-Cyano-4-hydroxy-7-(3-phenoxypropoxy)-cumarin 13,80 g 2-Acetoxy-4-(3-phenoxypropoxy)-benzoesäure werden mit 20 ml Thionylchlorid in 100 ml trockenem Benzol behandelt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 14,5Og (100 %) eines schwach gelben Öls, das in 75 ml trockenem Äther gelöst und unter Rühren tropfenweise zu einem am Rückfluss siedendem Gemisch von 14,92 g Cyanessigsäure-äthylester in 275 ml trockenem Äther und 6,00 g 50prozentigem Natriumhydrid ■ gegeben wird. Das Gemisch wird gerührt und weitere 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen.wird das Gemisch in 500 ml Wasser, das 2,5 g Natriumhydroxid enthält, eingegossen und 30 Minuten stark gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Äther gewaschen. Nach dem Ansäuern der wässrigen Lösung mit verdünnter Salzsäure erhält man einen cremefarbenen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 12,03 g, Fp. 160 bis 170°C. Nach zweimaliger ümkristallisation aus Äthanol erhält man 4,88 g (36 %) des analytisch reinen Hemiäthanolats, Fp. 178°C.

C% H% N% gef.: 66,65 5,03 3,88

Die in Tabelle V zusammengestellten Verbindungen werden entsprechend hergestellt.

809833/0925

Beispiel

Verbindung

Tabelle
o„

Fp.

V Ausbeute,

Analyse

18 3-Cyano-7-/3-(4-fluor- 212-215 phenoxy) -propoxyj⁷- 4-hydroxy-8-methylcumarin

19 3-Cyano-4-hydroxy-7-/_i"3- 157-158 (2,3,5-trimethylphenoxy)-

pr opoxy_7-c umar in

20 3-Cyano-4-hydroxy-7-(3-phenylpropoxy)-cumarin

10

25

^C22^H21	NO₅-O	.2H₂O ber.:	C% 63,61	H% 6,	07	N% 3,37
		gef.:	63,86	⁵'	74	3,53
^C19^H15	NO₄	ber. :	C% 71 ,02	H% 4,	70	N% 4,36
		gef.:	7O,76	4,	80	4,06

Biologische Versuche

Antagonisten-Aktivität gegen die langsam reagierende Anaphylaxie-Substanz (SRStA)

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Wirkung als direkte Antagonisten für die langsam reagierende Anaphylaxie-Substanz XSRS-A) am isolierten Meerschweinchen-Ileum untersucht. Die Substanz wird aus der Bauchhöhle der Ratte nach passiver peritonealer Anaphylaxie gemäss R.P. Orange, D.J. Stechschulte und K.F. Austen in "J.Immunology", Band 105, Seite 1087 (1970) und B.A. Spicer, J.W. Ross und H. Smith in "Clin. exp. Immunol." Band 21, Seite 419 (1975) erhalten. Das sensibilisierte Rattenserum enthält den von Spicer et al. beschriebenen Antikörper.

2 ml einer 1 zu 5 Verdünnung des sensibilisierten Serums werden Ratten intraperitoneal injiziert. Nach 2 Stunden erhalten die Ratten auf die gleiche Weise 5 ml einer Tyrode-LÖsung, die 0,4 mg/ ml Ovalbumin und 50 /ig/ml Heparin enthält. 5 Minuten nach dieser Injektion werden die Ratten getötet und ausgeblutet, die Peritonealflüssigkeiten werden in eisgekühlten.Eblycarbonatröhrchen gesammelt. Nach 5minütigem Zentrifugieren bei 150g werden die überstände vereinigt, 5 Minuten in einem siedenden Wasserbad erhitzt, abgekühlt und bei -20°C gelagert. Die vereinigten Peritonealflüssigkeiten, die SRS-A enthalten, werden auf ihre Antagonistenwirkung untersucht, und zwar an isolierten Streifen von Meerschweinchen-Ileum in Tyrode-Lösung, die 0,5yuMol Atropin und 1 ^uMoI Mepyramin enthält (vgl. W.E. Brocklehurst in"J.Physiology", Band 151, Seite 416 (196O).

809833/0925

Die Wirkung der Anuagonisten wird anhand ihrer Fähigkeit, die durch SRS-A induzierte submaximale Reaktion zu reduzieren, bestimmt. 4-ml-Pröben werden mit 0,1-ml-Portionen der Antagonisten in wässriger Lösung 30 Sekunden vor der Zugabe von SRS-A versetzt; die Antagonisten sind während der induzierten Kontraktion vorhanden. Es werden 2 oder 3 verschiedene Antagonistenkonzentrationen verwendet, die prozentuelle Hemmung der SRS-A-Reaktion wird gegen die Probenkonzentration des Antagonisten aufgetragen. Die den Versuchspunkten am besten angepasste Kurve wird eingezeichnet, die Konzentration, die 50 % Hemmung IC₅₀ verursacht, wird graphisch abgelesen.

Passiver Haut-Anaphylaxie-Test Nach dem Verfahren von O.Mota in "Immunology" Band 7, Seite 681

(1964) werden in Ratten hitzelabile hamocytotrope Antikörper mit Bordettela-pertussis-Impfstoff produziert.

Der passive Haut-Anaphylaxie-Test wird gemäss A.Overy und O.G. Bier in "Proc.Soc.Exp.Biol.Med." Band 81, Seite 584 (.1952) und J. Goose und A.M.J.N.Blair in "Immunology" Band 16, Seite 769 (1969) durchgeführt.

Je 0,1 ml von 6 Proben einer zweifachen Serumsverdünnungsreihe in O,9prozentiger Natriumchloridlösung werden 250 bis 300 g schweren "männlichen Wistar-Ratten an verschiedenen Stellen des rasierten Rückens intradermal injiziert. 72 Stunden später wird den Tieren intravenös 0,3 ml einer Iprozentigen Ovalbuminlösung in isotoner, mit 0,5 m Phosphat auf pH 7,2 gepufferten Natriumchloridlösung, die 0,2 ml einer Sprozentigen Farbstoff-

800833/09 25

lösung von "Pontamine Sky Blue" in isotoner Natriumchloridlösung enthält, injiziert. Nach 20 Minuten werden die Ratten getötet^

es wird der Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörperinjektionsstellen gemessen.

Die Serumverdünnungsreihe wird so angesetzt, dass an der Injektionsstelle der höchsten Verdünnung keine Reaktion und bei den niedrigsten Verdünnungen eine maximale Reaktion erfolgt. Im allgemeinen werden 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihe von 1/4 bis 1/128 verwendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, den Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörper-Injektionsstellen zu verkleinern, die bei den Kontrollen keine maximale Reaktion zeigen, untersucht. Jede Dosis der erfindungsgemässen Verbindung wird unmittelbar vor der intravenösen Ovalbumin-Injektion 6 Ratten intravenös als isotone Natriumchloridlösung, die gegebenenfalls auf pH 7 mit Natriurcbicarbonat eingestellt wurde (2 ml/kg Körpergewicht), verabreicht. Kontrollgruppen von je 6 Tieren wird das gleiche Volumen Trägerflüssigkeit zur gleichen Zeit verabreicht.

Die Ergebnisse werden wie folgt berechnet:

% Hemmung des passiven Hautanaphylaxie-Tests = 100 · (1 - ~ ); a = die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken, die in der Testgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen entstehen, bei denen alle Kontrolltiere keine maximale Reaktion zeigen ;

8 0 9833/09 25

b = die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken, die in der Kontrollgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen entstehen, bei denen mindestens 5 von 6 Tieren keine maximale
Reaktion zeigen. Eine typische Variation in der Kontrollgruppe ist SEM±6%.

Die für eine Hemmung des passiven Hautanaphylaxie-Tests notwendige Dosis von 50 % erhält man aus der logarithmischen
Dosis-Reaktion-Kurve.

Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefasst.

8GJ 833/0925

T a b e 1 1 e VI

Approximative Konzentration (uMol) _fum 50 % Hemmung einer weniger als maximalen Reaktion auf SRS-A zu erhalten_;und Dosis (mg/kg), um den passiven Haut-Anaphylaxie-Test bei . Ratten zu hemmen.

Verbindung des Beispiels	SRS-A-Antagonismus am Meerschweinchen- Ileum, μΜοΙ	Haut-Anaphylaxie-Test, Dosis (mg/kg)
1	0,9	>2
2	2	> ²
3	1	>5
4	5	> 5
17	2	2
18	3	> 2
19	3	>2
20	10	>2

8 G .1 S 3 3 / 0 9 2 5

Claims

280540b Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze

(D

in der B ein Sauerstoffatom oder eine kovalente Bindung, R R^ und A₁ oder A. je ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und der andere Rest A₁ oder A, ein Rest der Formel II ist

R₇

X-Q-O-

(II)

in der X ein Sauerstoffatom oder eine kovalente Bindung, Q ein Alkylenrest der Formel -(CH₂) - ist, in der η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und ein Kohlenstoffatom, jedoch nicht ein Kohlenstoffatom, das an Sauerstoff oder an X gebunden ist, wenn X Sauerstoff bedeutet, gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist,, und R_, R., R-, R- und R_ je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein niederer Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylrest ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der

und A^ ein Wasserstoffatom ist.

Reste R₁, R_,

809833/0925

280548b

2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der R₃ oder R₁ ein niederer Alkylrest ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ oder R₁ der Methylrest ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

einer der Reste R-, R., R_c, R- oder R_ ein Fluoratom ist und

J 4 D ο /

die anderen Reste Wasserstoffatome sind.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ das Fluoratom ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-, R., R,-r R/. und R- Wasserstoff atome sind.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Q der Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Butylenrest ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass B Sauerstoff bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass A_. ein Rest der Formel II ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ein niederer Alkylrest ist, A₁ und R_? Wasserstoffatome sind.

8 C ?■ G 3 3 / 0 3 2 5

11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R_ ein niederer Alkylrest ist und R₁ und A- Wasserstoffatome sind. ·

12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass B eine kovalente Bindung bedeutet.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass A- ein Rest der Formel II, R, ein niederer Alkylrest ist und R- und A₁ Wasserstoffatome sind.

14. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff bedeutet.

15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass X eine kovalente Bindung ist.

16. 3-Cyano-4-hydroxy-7-(3-phenoxypropoxy)-cumarin.

17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der B ein Sauerstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

(V)

β 0 3 S 3 3 / 0 9 2 5

in der R₁, R_, A₁ und A- nach Anspruch 1 definiert sind und D eine aktivierte Carbonylgruppe ist, mit einem Carbanion der Formel NC-CH-R umsetzt, in der R ein Carbonsäureesterrest ist,/ gegebenenfalls die entstandene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man das Carbanion durch Umsetzen einer Verbindung der Formel NC-CH₂-R mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid oder -alkoxid herstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallhydrid Natriumhydrid verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoxid Natriumäthoxid verwendet.

21. Verfahren nach Anspruch 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbanion der Formel NC-CH-R verwendet, in der R ein Alkylesterrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

22. Verfahren nach Anspruch 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel NC-cH-R verwendet, in der R ein Äthylesterrest ist.

23. Verfahren nach Anspruch 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, in der D eine aktivierte Carbonylgruppe der Formel -COE ist, in der E ein

809833/0925

ς 2806485

Chlor- oder Bromatom oder der Rest eines gemischten Anhydrids ist.

24. Verfahren nach Anspruch 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, in der D eine aktivierte Carbonylgruppe der Formel -COE ist, in der E das Chloratom ist.

25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der B eine kovalente Bindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX

CO₂R₈

(ix)

in der A₁, A_, R₄ und R_ nach Anspruch 1 definiert und R₀ und

IZlZ ο

Rq niedere Alkylreste sind, mit Acetonitril in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallhydrid verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallhydrid Natriumhydrid verwendet.

28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass

8GS333/0925

man als Base ein Alkalimetallalkoxid verwendet.

29. Verfahren· nach Anspruch 25 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoxid Natriummethoxid oder -äthoxid verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX verwendet, in der R_ und R- Methyl- oder Äthylreste sind.

31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der B eine kovalente Bindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X

(X)

in der A₁, A₂, R. und R, nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxid verwendet.

BD3333/0925

280548b

33. Verfahren nach Anspruch 31 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoxid Natriumäthoxid verwendet.

34. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

0 03333/0925