TWI669120B - 鎳超氧歧化酶擬態化合物用於製備癌症治療藥物的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種鎳超氧歧化酶擬態化合物用於製備腫瘤治療藥物的用途,其包含提供鎳超氧歧化酶擬態化合物及施予其至癌症的癌細胞。鎳超氧歧化酶擬態化合物的結構如下所示:
其中R1代表H或A-R’;A為鍵結或O或N;L為乙腈、水或異氰酸叔丁酯;R’為H、經取代或未經取代之烷基、聚亞烷氧基、聚二甲基矽氧烷基或聚氨酯等高分子素材或胺基酸基團;R2為經取代或未經取代之烷基、烷氧基、矽氧基、胺基、烷胺基、或烴基;R3為H或選自經取代或未經取代之胺基、烷胺基、矽氧烷胺基、矽氧烷胺基吸附至磁性奈米粒子;且該Ni為二價或三價。
Description
本發明係屬於超氧歧化酶擬態化合物(SOD)的用途領域,具體而言,係為鎳超氧歧化酶擬態化合物的(Ni-SOD)用於製備癌症治療藥物的用途。
活性氧化物(Reactive Oxygen Species,ROS)為生物體新陳代謝過程中的副產物,其廣泛地存在於生物體內,且具有高度的活性,亦因此在細胞訊息傳遞及體內平衡方面扮演很重要的角色。一般而言,ROS的例子如:過氧化氫(H2O2)、次氯酸(HClO)、羥基自由基(HO‧)、超氧離子自由基(O2-‧)等。
ROS對細胞新陳代謝造成的效應,已被充分研究。根據文獻指出,ROS不僅可扮演細胞凋亡初期調控的角色,亦可引發基因的主體防禦,啟動離子運輸系統。例如,血小板可藉由釋放ROS,召集更多血小板到受傷部位,達到傷口修復修復及維持體內血液平衡的作用。然而,當ROS過量時,反而會攻擊生物體內的DNA、蛋白質與細胞膜脂質,而形成氧化壓力,影響細胞內所有含SH基的分子的作用及其參與的機轉,如蛋白質、DNA等,更可能造成細胞內訊息傳遞混亂、細胞膜的損害、細胞離子溝通損傷、引發細胞膜脂質過氧化等,進而導致身體機能失調或引發疾病。
一般情況下,當ROS過量時,人體會藉由如α-1-微球蛋白(alpha-1-microglobulin)、超氧歧化酶(superoxide dismutases,SODs)、過氧化氫酶(catalases)、乳過氧化物酶(lactoperoxidases)、麩胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidases)以及過氧氧化還原蛋白(peroxiredoxins)等體內清除自由基的系統防止ROS造成傷害。其中,超氧歧化酶能夠清除超氧離子自由基,防止活性氧的傷害、更因此在抑制老年疾病以及預防衰老等方面起著重要作用。藉由上述特性,搭配2000年Huang P等團隊所指出,腫瘤細胞中具有高含量的O2-‧,其中SOD的活性被抑制,顯示腫瘤的成因極有可能是過量的ROS的結果,可見,若能對腫瘤細胞提供高超氧歧化酶濃度的環境,或許是癌症治療的有效解決方案。然而,天然的超氧歧化酶的生產、保存皆有製造流程及成本上的難處。而且,若欲將人工合成的超氧歧化酶擬態物應用於癌症治療方面,則必須審慎選擇毒性較低者,以免對人體產生額外的傷害。現有技術中,中華民國專利公告號I449699B揭露鎳超氧歧化酶擬態物作為一種抗氧化劑或自由基清除劑具有良好的效果,且更揭露其適用於保健食品或化妝品,可見生物相容性良好。然而,目前為止,仍未見將其用於製備抗癌藥物之用途。
鑒於上述,本發明參照中華民國專利公告號I449699B,藉由化學大量合成具有超氧歧化酶活性之擬態化合物,憑藉其類SOD之特性,將其用於製備新穎抗癌藥物,藉以誘導細胞凋亡及毒殺腫瘤細胞,實可取代上述天然超氧歧化酶的功效,更比生產天然超氧歧化酶具有更簡易的製造流程及較低的生產成本。
在本發明的一態樣中,提供一種鎳超氧歧化酶擬態化合物(Ni-SOD)用於製備治療癌症之藥物的用途,其包含:提供鎳超氧歧化酶擬態化合物以及施予鎳超氧歧化酶擬態化合物至癌症的癌細胞。其中,鎳超氧歧化酶擬態化合物的結構如式(1)所示:
其中R1代表H或A-R’;A為鍵結或O或N;L為乙腈、水或異氰酸叔丁酯;R’為H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之聚亞烷氧基、經取代或未經取代之聚二甲基矽氧烷基、聚氨酯等高分子素材或胺基酸基團;R2為苯基環之對位取代基,苯基環之對位取代基係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之矽氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷胺基、或經取代或未經取代之烴基;R3為H或吡啶環之對位取代基,吡啶環之對位取代基係選自經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷胺基、經取代或未經取代之矽氧烷胺基、經取代或未經取代之矽氧烷胺基吸附至磁性奈米粒子;且Ni為二價或三價。
較佳地,鎳超氧歧化酶擬態化合物可具有如式(2)或式(3)的結構:
的結構。
較佳地,癌症可選自胰腺癌、大腸癌、前列腺癌、肺腺癌及乳癌所組成之群組。
較佳地,施予鎳超氧歧化酶擬態化合物的劑量係為0.17mg/kg~0.37mg/kg。
較佳地,施予鎳超氧歧化酶擬態化合物的頻率係每2天一次~每1天一次。
較佳地,施予鎳超氧歧化酶擬態化合物的期間係18天。
較佳地,施予鎳超氧歧化酶擬態化合物係藉由靜脈注射、肌肉注射、皮下注射或其組合的途徑施予。
較佳地,癌細胞之宿主係選自人類或齧齒類。
較佳地,鎳超氧歧化酶擬態化合物可誘導細胞凋亡。
本發明將超氧歧化酶活性之擬態化合物用於製備新穎抗癌藥物。利用此用途所製備的抗癌藥物,可以其類SOD之特性誘導細胞凋亡及毒殺腫瘤細胞,達到良好的治療效果。相較於現有技術,確為具有發展潛力之用途。
第1圖是本發明的Ni-SOD用於製備癌症治療藥物的用途的示意圖。
第2A圖及第2B圖是本發明的Ni-SOD與細胞共培養後的細胞存活率統計圖。
第3圖是施予本發明的Ni-SOD之癌症細胞後的流式細胞儀分析結果及顯微鏡照片。
第4A圖及第4B圖施予本發明的Ni-SOD之癌症細胞後的螢光染色顯微鏡照片。
第5圖是本發明的Ni-SOD調控腫瘤細胞中細胞凋亡相關蛋白質的分析結果。
第6圖是本發明的Ni-SOD調控腫瘤細胞中細胞凋亡相關蛋白質的分析結果。
第7圖是施予本發明的Ni-SOD至癌症模型小鼠後各組別的腫瘤大小量測結果。
第8圖是第7圖之腫瘤大小量測結果之量化圖表及癌症模型小鼠的體重變化圖。
第9A圖及第9B圖是施予本發明的Ni-SOD至癌症模型小鼠後腫瘤部分切片之H&E染色結果。
第10A圖及第10B圖是施予本發明的Ni-SOD至癌症模型小鼠後各器官切片之H&E染色結果。
在本發明的實施例中,提供一種鎳超氧歧化酶擬態化合物用於製備癌症治療藥物的用途,其包含提供鎳超氧歧化酶擬態化合物及施予其至癌症的癌細胞,如第1圖所示。
以下,將提供鎳超氧歧化酶擬態化合物的過程及證實毒殺腫瘤細胞效果之過程將被逐步詳細地描述。
提供鎳超氧歧化酶擬態化合物的過程,係合成具有式(1)結構的鎳超氧歧化酶擬態化合物:
其中R1代表H或A-R’;A為鍵結或O或N;L為乙腈、水或異氰酸叔丁酯;R’為H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之聚亞烷氧基、經取代或未經取
代之聚二甲基矽氧烷基、聚氨酯等高分子素材或胺基酸基團;R2為苯基環之對位取代基,苯基環之對位取代基係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之矽氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷胺基、或經取代或未經取代之烴基;R3為H或吡啶環之對位取代基,吡啶環之對位取代基係選自經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷胺基、經取代或未經取代之矽氧烷胺基、經取代或未經取代之矽氧烷胺基吸附至一磁性奈米粒子;且該Ni為二價或三價。
較佳地,鎳超氧歧化酶擬態化合物可為具有式(2)結構的Wct003及具有式(3)結構的Wct006,Wct003及Wct006的製備過程將被詳細描述。
Wct003之製備
在一實施例中,具有式(2)結構的鎳超氧歧化酶擬態化合物Wct003、及具有式(3)結構的Wct006或其衍生物之製備方法已揭露於中華民國專利公告號I449699B,詳細的製備方法及過程可詳參該專利。具體地,該專利提供含鎳錯合物或其衍生物,用以模擬含鎳超氧化物岐化酶(Ni-SOD)的活性中心,形成Ni-SOD擬態化合物。本發明則提供Ni-SOD擬態化合物或其衍生物的新穎用途,用於製備癌症治療藥物。
概括而言,鎳超氧化物岐化酶的合成係參照反應式(1),由[2,6-bis(((S)-2-(diphenylhydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl)methyl)pyridine](H2BDPP)或其衍生物單獨與[Ni(CH3CN6)](ClO4)2反應,或其同時與氫化鈉(NaH)和[Ni(CH3CN6)](ClO4)2反應。
例如,以羥基附帶著吡咯烷基的OH-BDPP作為反應前驅物。依序地,取0.128克(0.2mmol)的OH-BDPP與0.12克(0.5mmol)的氫化鈉和0.101克(0.2mmol)[Ni(CH3CN6)](ClO4)2反應,在室溫下放置兩小時取得五配位二價的鎳錯合物Ni-OH-BDPP。Ni-OH-BDPP經由進一步配置可產生兩個衍生物:五配位三價的鎳錯合物[Ni-OH-BDPP]PF6及六配位二價的鎳錯合物Ni-OH-H2BDPP(Wct006)。同樣地,Wct003也可由此製備方法製備。
接著,合成的鎳超氧歧化酶擬態化合物,可經由體外及體內實驗,證實具有毒殺腫瘤細胞的效果。其中,體外實驗所選用之細胞模型有人類
胰臟癌細胞株(MiaPaCa-2及Panc-1)、人類大腸癌細胞株(HCT116)、人類前列腺癌細胞株(LNCap)、人類肺腺癌細胞株(A549)及人類乳癌細胞株(SKBR3)。體內實驗所選取之動物模型為小鼠,品種為BALB/c Nude Mouse。以下,體外實驗所涉及的細胞毒性分析、細胞凋亡及細胞型態之分析、共軛焦螢光顯微鏡分析、細胞凋亡路徑之分析;以及體內實驗所涉及的活體動物實驗分析、腫瘤切片與組織免疫染色分析的分析方法及結果將被詳細地描述。
細胞毒性分析(MTT cell proliferation assay)
細胞毒性分析係利用MTT作為測試劑。MTT全名為3-(4,5-cimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide,為黃色化合物,是一種接受氫離子的染料,可作用於活細胞粒線體中的呼吸鏈,在琥珀酸去氫酶(SDH)和細胞色素C的作用下會使得tetrazolium環開裂而生成藍色結晶,結晶的生成量與活細胞數目成正比(死細胞中琥珀酸脫氫酶消失,不能將MTT還原)。利用測量MTT光譜吸收峰的吸光值,可得知細胞還原MTT的能力來間接代表活細胞數目,故MTT細胞毒性分析可用作細胞存活率的指標。
在一實施例中,如第2A圖及第2B圖所示,將不同濃度(0-50μM)之鎳擬態化合物(Wct003)與人類胰腺癌細胞株MiaPaCa-2(第2A圖第i部分)人類胰腺/導管上皮癌細胞株Panc-1(第2A圖第ii部分)、人類前列腺腺癌細胞株LNCap(第2A圖第iii部分)、人類結直腸癌細胞株HCT116(第2B圖第i部分)、人類肺原位癌細胞株A549(第2B圖第ii部分)及人類乳癌細胞株SKBR3(第2B圖第iii部分)共培養24hrs,並利用上述細胞毒性分析探討Wct003之毒殺效果,其結果以長條圖呈現。
由第2圖及第3圖可見,與Wct003共培養之MiaPaCa-2、Panc-1、HCT116及LNCap在50μM濃度之細胞存活率均下降至20%以下,IC50分別為4.7μM(MiaPaCa-2)、6.1μM(Panc-1)、19.6μM(HCT116)及5.6μM(LNCap),對於肺癌細胞株(A549)及乳癌細胞株(SKBR3)之IC50則分別為11.6μM及27.3μM。顯而易見地,Wct003對於MiaPaCa-2、Panc-1及LNCap等腫瘤細胞株均可有效抑制生長,且其IC50皆小於10μM,具有可製備為抗癌藥物之用途的潛力。其中又以MiaPaCa-2之毒殺效果最為顯著。
細胞凋亡及細胞型態之分析(Cell apoptosis and cellular morphology assay)
在一實施例中,利用流式細胞儀分析鈣依賴型磷脂結合蛋白(Annexin-V)及碘化丙啶(Propidium iodide,PI)之螢光訊號來判定細胞是否走向凋亡。其中,Annexin-V是一種Ca+依賴的磷脂結合蛋白(35~36kDa),對磷脂絲氨酸(Phosphatidylserine,PS)具高度親和性,當細胞進行細胞凋亡時,細胞膜的磷脂絲氨酸會外翻到外膜,而外翻的PS可被Annexin-V辨識並結合,所以在偵測細胞有無凋亡時可用此種蛋白作為辨識。而PI則可以穿透死亡的細胞而將細胞核染成紅色螢光,故該染劑與Annexin-V雙染法可以用來判讀細胞凋亡的階段,確認其處於細胞凋亡早期或晚期的階段。此外,本實施例更利用抗體胱天蛋白酶3(caspase 3)標定細胞後,再由流式細胞儀分析細胞是否有走向凋亡的路徑。上述實驗過程中,同時配合顯微鏡的拍攝,以觀察細胞型態的改變。
如第3圖所示,將劑量濃度4.7μM之Wct003與人類胰腺癌細胞株(MiaPaCa-2)共培養4、8、12及24hrs,利用Annexin-V/PI結合測定及細胞型態分析探討Wct003對於人類胰腺癌細胞株之毒殺效果。第3圖第i部分是Annexin-V/PI
結合測定的結果,其中,MiaPaCa-2與Wct003共培養後誘發細胞凋亡路徑的細胞數量百分比分別為38.2%(4hrs)、70.7%(8hrs)、84.7%(12hrs)及91.4%(24hrs)。明顯地,在8hrs即有大於50%之細胞走向凋亡,直到24hrs更有大於90%之細胞走向凋亡。此外,由第3圖第ii部分之顯微鏡細胞型態影像亦可觀察到,細胞因與Wct003共培養,而產生凋亡小體,其中比例尺為100μm。而根據第4圖第iii部分所示,MiaPaCa-2與Wct003共培養第4小時過後即有明顯表現caspase 3的現象,且隨著時間增加螢光訊號更強。由此可證,Wct003確實可以誘導細胞走向凋亡路徑,並且在第4小時便有顯著之效果。
共軛焦螢光顯微鏡分析(Confocal fluorescence microscopy assay)
在一實施例中,係以共軛焦螢光顯微鏡搭配免疫螢光染色觀察細胞施予本發明的Ni-SOD後的情形。依序地,將腫瘤細胞(細胞數約為1×105個細胞)分別種植於蓋玻片(24mm×24mm)上,使其生長24hrs。接著,將腫瘤細胞與Wct003(4.7μM)在37℃下共培養4hrs。之後,再以PBS buffer清洗3次,以4% formaldehyde於室溫下固定30mins,並加入一級抗體(primary antibody)2mL置於4℃下隔夜作用。隔日,以PBS buffer清洗3次,再加入二級抗體(secondary antibody)在常溫下作用30mins,並以PBS buffer清洗3次。最後,將蓋玻片以PBS:glycerol=1:1混合液固定於玻片上,以共軛焦螢光顯微鏡觀測細胞型態及蛋白質表現。在本實施例中,細胞核以DAPI進行免疫螢光染色,而細胞凋亡相關蛋白質以FITC染色。
在第4A圖及第4B圖中,藍色(DAPI)代表細胞核,而在第i部分到第v部分中綠色(FITC)分別代表誘導細胞凋亡途徑之相關蛋白質抗胱天蛋白酶8(anti-caspase 8)、抗胱天蛋白酶9(anti-caspase 9)、抗胱天蛋白酶3(anti-caspase 3)、
抗BAK及抗Annexin-V,其中比例尺為40μm。比較各組別間相對比例可得到,細胞凋亡相關蛋白質相對於僅含細胞培養液的控制組之表現量分別為2.3(caspase 8)、3.6(caspase 9)、2.2(caspase 3)、3.3(BAK)及5.9(Annexin-V)倍。
細胞凋亡路徑之分析(Apoptosis pathway assay)
在一實施例中,搭配西方墨點法,藉由各凋亡指標蛋白的表現情形可以分析細胞是否有走向凋亡路徑。依序地,將MiaPaCa-2養至細胞數為1×106時於37℃環境下與Wct003(IC50劑量)共培養1小時,以PBS buffer清洗2次後收集細胞並使用RIPA buffer萃取細胞蛋白,利用12%十二烷基磺酸鈉-聚丙烯醯胺膠電泳(Polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)進行蛋白質分離,並將細胞蛋白分離後以1.2mA/cm2電流轉印45分鐘,使蛋白質轉漬於PVDF膜(ImmobilonTM-P Transfer Membrane,Millipore)上。接著,以抗體標定後做呈色分析。本實施例分析細胞凋亡路徑之抗體有caspase 3、caspase 8、caspase 9、p-AKT、p-ERK1/2、p-p38及p-STAT3,其結果如第5圖所示。
根據第5圖第i部分所示,caspase 8於24hrs時大量表現,約為0hr的2.6倍,進而調控caspase 9、caspase 3及PARP大量表現,表現量分別約為0hr的2.3、2.0及3.3倍。此外,第5圖第ii部分及第iii部分呈現TNFR1及CD95 antibodies block TNFα及FasL受體對於caspase 9及caspase 3表現量之影響結果,如圖所示,添加TNFR1之組別於24hrs時,caspase 8蛋白質表現量約為0hr的0.9倍,caspase 3表現量則為0hr的2.2倍;添加CD95之組別於24hrs時,caspase 8蛋白質表現量約為0hr的1.5倍,caspase 3表現量則為0hr的1.5倍。
此外,第6圖第i部分更呈現其他細胞凋亡相關蛋白質p-AKT、p-ERK1/2及p-STAT3的表現量。由圖可知,於12hrs時,凋亡相關蛋白質p-AKT、
p-ERK1/2及p-STAT3表現量下降,分別為0hr的0.7、0.7及0.6倍;而p-p38的表現量則明顯上升,約為0hr的1.3倍。於24hrs時,趨勢亦沒有太大改變。
第6圖第ii部分及第iii部分則分別呈現進一步添加p38 inhibitor及STAT3 activtor後凋亡相關蛋白質的表現量受到的影響結果。如圖所示,於12hrs時,p-p38及p-STAT3蛋白質表現量分別為0hr的0.8及0.5倍。進行由上述結果證實Wct003確實誘導細胞凋亡。
活體動物實驗分析(In vivo study)
在一實施例中,培養裸鼠(BALB/cAnN.Cg-Foxn1nu/CrlNarl mice)至6週齡時,將腫瘤細胞(MiaPaCa-2)以1×106細胞數注射於裸鼠右後腿皮下,待腫瘤增長至125mm3時,尾靜脈注射Wct003(0.27mg/kg)及對照組藥物(Doxorubicin(0.27mg/kg)、Taxatere(0.27mg/kg)、CPT(0.27mg/kg)及Gemzar(0.27mg/kg))及控制組(PBS)至裸鼠體內,並以注射PBS的組別作為控制組。實驗進行至第18天,每2天進行腫瘤量測,腫瘤體積量測公式如下:1/2(L×W2);L代表腫瘤最長直徑;W代表腫瘤最短直徑。實驗全程以3重複平均值±標準差(Mean±SD)表示。其結果如第7圖到第8圖所示。
如第7圖及第8圖第i部分所示,Wct003及對照組藥物於實驗期間,均有抑制腫瘤生長的效果。然而,Wct003於第14天即可有效地完全毒殺腫瘤,而對照組藥物則至實驗結束之第18天為止,皆無法完全毒殺腫瘤。在實驗結束的第18天時,量測各組別腫瘤生長情形,可得到腫瘤大小分別為0(Wct003)、64(Doxorubicin)、68(Taxatere)、52(CPT)及30(Gemzar)mm3,而PBS組的腫瘤隨著時間增長,達到約600mm3。由此可知,提供藥物的組別均可抑制
腫瘤生長,其中已Wct003抑制效果最顯著,於第14天即完全毒殺腫瘤;其次則為Doxorubicin及Taxatere。
此外,如第8圖第ii部分所示,在18天的藥物施予期間,各組別裸鼠均無明顯體重變化,可知Wct003及對照組藥物對裸鼠均無明顯副作用產生。
腫瘤切片與組織免疫染色分析(Tumor section and immunohistochemistry studies)
在一實施例中,將前述活體動物實驗進行18天後之裸鼠犧牲並取出腫瘤細胞,浸泡於福馬林作石蠟包埋切片。藉由腫瘤切片的組織免疫螢光染色,可進一步分析Wct003在體內實驗是否也具備毒殺腫瘤細胞之功效。本實施路中以H&E染色作為示例,以分析腫瘤組織的型態,並以抗體(caspase 9、caspase 3、Bak、PARP、Bcl-XL、Bcl-2及Bax)標靶呈色分析細胞凋亡指標蛋白之表現情形。
第9A圖及第9B圖呈現腫瘤部分切片的染色結果。由圖可見,注射Wct003之腫瘤組織切片均有凋亡相關蛋白質caspase 9、caspase 3、Bak、PARP及Bax表現(褐色),而Bcl-XL、Bcl-2組別之褐色部分較注射Wct003之組別少,即代表其表現量有減少傾向。此結果與前述利用共軛焦螢光顯微鏡探討細胞凋亡相關蛋白質表現量之結果一致。由此可知,Wct003確實可有效地藉由誘導細胞凋亡,進而毒殺腫瘤。圖中,比例尺為100μm。
第10A圖及第10B圖呈現其他器官部分切片的染色結果。由圖可知,注射Wct003之裸鼠的器官組織切片形態與僅注射PBS之組別無明顯差異;由此可推測,Wct003是一安全的抗癌藥物,僅會作用於腫瘤,而對於其他正常器官,則不會有明顯的傷害產生。圖中,比例尺為100μm。
綜上所述,藉由上述各體外及體內實驗可證實,本發明確實將鎳超氧歧化酶擬態化合物用於製備癌症治療藥物的用途,且具有良好效果。較佳地,利用本發明之用途製備的癌症治療藥物,不僅可施予至裸鼠等齧齒類,更可適用於人類。
較佳地,上述體外及體內實驗使用的細胞株,亦證實利用本發明的用途製備的癌症治療藥物,可對胰腺癌、大腸癌、前列腺癌、肺腺癌、乳癌等產生良好效果。較佳地,施予鎳超氧歧化酶擬態化合物的劑量則可為0.17mg/kg~0.37mg/kg,且頻率係每2天一次~每1天一次,並較佳地,持續18天。
本發明藉由化學大量合成具有超氧歧化酶活性之擬態化合物,憑藉其類SOD之特性,將其用於製備新穎抗癌藥物,藉以誘導細胞凋亡及毒殺腫瘤細胞,實可取代上述天然超氧歧化酶的功效,更比生產天然超氧歧化酶具有更簡易的製造流程及較低的生產成本,其效果已藉由前述實驗分析證實,相較於現有技術,確為具有發展潛力之用途。
雖然描述了本發明的例示性實施例,此僅為示例性的,所屬領域具通常知識者應當理解可在不背離以下申請專利範圍所定義之本發明概念的精神及範圍下對其作各種形態及細節及其等效物上的改變。
Claims (8)
- 一種鎳超氧歧化酶擬態化合物用於製備癌症治療藥物的用途,其包含:提供一鎳超氧歧化酶擬態化合物,其結構如式(1)所示:其中R1代表H或A-R’;A為一鍵結或O或N;L為乙腈、水或異氰酸叔丁酯;R’為H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之聚亞烷氧基、經取代或未經取代之聚二甲基矽氧烷基、聚氨酯等高分子素材或胺基酸基團;R2為H或苯基環之對位取代基,該苯基環之對位取代基係選自經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之矽氧基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷胺基、或經取代或未經取代之烴基;R3為H或吡啶環之對位取代基,該吡啶環之對位取代基係選自經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷胺基、經取代或未經取代之矽氧烷胺基、經取代或未經取代之矽氧烷胺基吸附至一磁性奈米粒子;且該Ni為二價或三價;以及施予該鎳超氧歧化酶擬態化合物至該癌症的一癌細胞;其中施予該鎳超氧歧化酶擬態化合物的劑量係為0.17mg/kg~0.37mg/kg。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該鎳超氧歧化酶擬態化合物具有如式(2)或式(3)的結構:
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該癌症係選自胰腺癌、大腸癌、前列腺癌、肺腺癌及乳癌所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中施予該鎳超氧歧化酶擬態化合物的頻率係每2天一次~每1天一次。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中施予該鎳超氧歧化酶擬態化合物的期間係18天。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中施予該鎳超氧歧化酶擬態化合物係藉由靜脈注射、肌肉注射、皮下注射或其組合的途徑施予。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該癌細胞之宿主係選自人類或齧齒類。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該鎳超氧歧化酶擬態化合物誘導癌細胞凋亡。
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