JP2006508972A - 一酸化炭素の治療的放出 - Google Patents
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Abstract
金属カルボニルが、例えば血管拡張や血小板凝集の阻害等の生理活性を有するCOの放出のために、少なくとも一つのグアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤との組合せで使用される。その二つの成分は、同時又は連続して投与することが出来る。特に記述された組合せは、トリカルボニルクロロ(グリシネート)ルテニウム(II)と薬剤YC−1のものである。
Description
本発明は、薬剤調合物、特に人及び他の哺乳類に対する一酸化炭素の治療的放出のための調合物、治療薬の放出の方法、及びこの目的のためのキットに関するものである。
一酸化窒素(NO)及び一酸化炭素(CO)ガスの血管拡張の効果は、かなりの間、知られてきている(非特許文献3)。L−アルギニン/NOシンターゼ経路(synthase pathway)は、血管内皮に存在し、哺乳類における血管の弛緩と動脈血圧の制御において基本的な役割を演じてきた(非特許文献4)。増大した一酸化炭素(CO)の発生は、血管組織内でヘムオキシゲナーゼ−1酵素の活性化に続いて起こり、さらに生体内(in vivo)での急激な高血圧の抑制(非特許文献6)及び生体外(ex vivo)での血管の収縮の予防をもたらすこととなる(非特許文献7)。
ごく最近になって、一連の遷移金属カルボニルが、血管緊張低下を引き出したり、血圧の上昇を引き止めるために、生物学的システムにおいて、CO放出分子(CO−RMs)として利用可能であることが、報告された(非特許文献5)。
NO及びCOによる血管の弛緩には、可溶性ヘム依存性グアニル酸シクラーゼ(sGC)(非特許文献3;非特許文献6;非特許文献7)の活性化を通じて、細胞内の環状3’,5’−グアノシン一リン酸塩(cGMP)レベルの増加が伴うように思われる。しかしながら、試験管内(in vitro)の研究において、COは、NOと比較すると、sGCの促進剤として劣ることが知られている;精製したグアニル酸シクラーゼの酵素活性は、NO及びCOとの相互作用により、それぞれ、130倍と4.4倍とに増加した(非特許文献8)。
興味深いことに、文献からのデータは、sGCの触媒率が、実質的には、ベンジル−インダゾール誘導体の3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)−1−ベンジル−インダゾール(YC−1)により改善され得ることを、明らかにしている。YC−1の作用の基礎となるメカニズムは、その活性コンフォメーションにおけるグアニル酸シクラーゼの安定化であり得るのである。そして、そこでは、また、YC−1がグアニル酸シクラーゼの製造を促進することがあることも、示唆されている。
2002年11月21日に公開された、本発明者等の研究に基づく、WO02/092075(特許文献1)は、体の細胞や組織への一酸化炭素の放出に利用可能である様々な金属カルボニル化合物について、開示している。そこに開示されている金属カルボニル化合物の一部は、一般的に、CO以外の配位子が含まれており、そしてそれは、本発明において利用可能である。そこでは、YC−1は、配位子として利用可能であることが、述べられている。
本発明の目的は、人又は他の哺乳類の体への一酸化炭素の放出によって、改善された治療的効果を達成する方法を提供することにある。
以下に詳記する実験データによって例証されているように、本発明者らは、金属カルボニル化合物が、グアニル酸シクラーゼ刺激剤又は安定剤(guanylate cyclase stimulant or stabilizer)との組合せにより、生理学的効果の改善を与えるものとして利用可能であることを見出した。
従って、第一の態様によれば、本発明は、金属カルボニル化合物又はそれの薬学的に許容し得る塩と、グアニル酸シクラーゼ刺激剤又は安定剤と、少なくとも一つの薬学的に許容し得るキャリヤとを含む薬剤調合物を、提供する。一般に、かかる金属カルボニルは、生理学的対象に一酸化炭素を放出するために、生理学的効果に適したCOを利用可能とするものである。
前記調合物は、金属カルボニルとグアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤を一つの組成物中に含めることが出来、又は、これら二つの成分は、同時に若しくは連続して投与するように、別個に処方することも出来る。
第二の態様によれば、本発明は最初の態様による薬剤調合物を投与する工程を含む、哺乳類への治療薬の方法を提供する。
第三の態様によれば、本発明は、
a)金属カルボニルを投与すること;及び
b)グアニル酸シクラーゼ刺激剤又は安定剤を投与すること、
を含む哺乳類への治療薬の導入方法を提供する。
a)金属カルボニルを投与すること;及び
b)グアニル酸シクラーゼ刺激剤又は安定剤を投与すること、
を含む哺乳類への治療薬の導入方法を提供する。
前記金属カルボニルと前記グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤は、単一の組成物として、又は二つの別々の組成物として、どちらも同時に投与することが可能である。該金属カルボニルと該グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤は、連続して投与されてもよい。好適には、初めに該安定剤/刺激剤が、続いて該金属カルボニルが投与されるが、この順序は逆であってもよい。
第四の態様によれば、本発明は、a)金属カルボニル化合物と、b)グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤とを含むキットを提供する。
二つの成分は、同時に又は連続して投与することが可能である。
本発明は、ここで、最初に、金属カルボニルが生理学的効果のために利用可能なCOを作り出す、生理学的対象への一酸化炭素の放出を含むものとして議論したが、一方、金属カルボニルがCOを放出しないで直接作用するような、異なる機構が含まれているものを、除外しない。
本発明の様々な態様が、生きた哺乳類における様々な体の細胞を処理するために利用可能である。加えて、隔離された器官、例えば体外の器官、又は、血液供給源から隔離された原位置の(in situ)器官が、処理可能である。該器官は、例えば、循環器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神経器官、筋肉若しくは皮膚切片又は成長細胞を含む人工器官であってもよい。特に、該器官は、心臓、肺、腎臓又は肝臓であってもよい。しかしながら、処理可能な体の組織は限定されたものではなく、体外又は動物の体における原位置のどちらでも、如何なる人又は哺乳類の組織であってもよい。
本発明の様々な態様が、生理学的効果を提供するため、例えば、神経刺激伝達若しくは血管拡張の刺激、又は急性の、肺の、慢性の高血圧の如き様々な高血圧症、放射線障害、内毒素性ショック、炎症、喘息や慢性関節リウマチのような炎症に関わる疾病、酸素過剰が要因の疾病、アポトーシス、癌、移植による拒絶反応、動脈硬化、虚血後の臓器障害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、セプシス、陰茎勃起性機能不全、成人の呼吸窮迫症候群、及び血小板凝集阻害等を処理するために使用される。
様々な態様は、また、例えば移植手術用の器官の保存及び/又は輸送の間等の、哺乳類の生きた体外の器官の潅流培養(perfusion)、又は、例えば外科手術の間等の、体内にはあるが、血流からは一時的に隔離された器官の処理のために、利用可能である。この目的のために、該金属カルボニルは溶解した形態、特に水溶液であることが好ましい。
本発明の様々な態様において、好ましくは、前記金属カルボニルは、以下の何れかの方法のうち少なくとも一つによりCOを利用可能とする:
1)該金属カルボニルの解離により放出されたCOが、組成物中に、溶解形態にて存在している;
2)溶媒又は配位子との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
3)組織、器官又は細胞との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
4)照射により、該金属カルボニルがCOを放出する。
1)該金属カルボニルの解離により放出されたCOが、組成物中に、溶解形態にて存在している;
2)溶媒又は配位子との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
3)組織、器官又は細胞との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
4)照射により、該金属カルボニルがCOを放出する。
最も好ましい金属カルボニルは、水溶性の金属カルボニルである。
ある種の金属カルボニル化合物は、適した溶媒との接触によって、COの放出が可能である。金属カルボニル成分が、液体形態にて投与されるとき、この溶媒は、成分の一部分を形成する。従って、薬剤調合物は、溶解形態にて、金属カルボニルから放出されたCOを含んでいる。金属カルボニル成分の調合の間に、カルボニル化合物が溶媒へ溶解される状態下では、そのようなCOの放出は、溶液中において保持されるように制御されてもよい。解離した成分と解離していないカルボニルとの間に平衡が存在する場合には、これが促進されてもよい。
元の金属カルボニルから解離した成分は、それ自身が、さらにCOを放出し得る金属カルボニル錯体であってもよい。例えば、[Ru(CO)3Cl2]2がDMSOに溶解しているとき、COは溶液中に遊離され、そして、トリ−カルボニル及びジ−カルボニル錯体の混合物が形成され、これら自身がさらにCOを放出することが可能である。
或いは、前記金属カルボニル成分は、それ自身に溶解したCOを含まなくても、適切な溶媒又は媒体との接触によってCOを放出するように調製されてもよい。例えば、前記組成物は、例えば血液又はリンパ液等の水溶性の生理学的液体との接触のような、水との接触によって、COを放出し得る金属カルボニル化合物を含むようにしてもよい。該金属カルボニル化合物は、また、パーフルオロカーボン型の血液代用液との接触、又は、心筋保護液との接触によって、COを放出するようにしてもよい。
或いはまた、前記薬剤組成物は、投与の前に水に溶解させるようにしてもよい。そのような金属カルボニル成分は、溶液にて、又はタブレット形態のような、固体形態にて、調製されてもよい。もし、それらが溶液形態の場合には、適切な物質との接触によってのみCOの放出が行われるように、一般的には、金属カルボニル化合物の解離を支持しない溶媒中にて調製される。
或いは、又はそれに加えて、カルボニルからのCOの放出は、例えば、かかる錯体の配位子の一つの置換により該錯体からのCOの損失に至るというような、溶液中の配位子との反応によって刺激されてもよい。配位子は、硫黄又は窒素を含むものであってもよい。金属カルボニルには、グルタチオン又はヒスチジンのような生物学的な配位子との接触によってCOを放出するものもある。
他に代わるものとして、金属カルボニル成分は、組織、器官、又は細胞との接触によってCOを放出する金属カルボニル化合物を含んでもよい。ある種の金属カルボニル化合物は、溶液に対してはCOを放出しないが、それにも拘わらず、生理学的な細胞物質又は血管内皮のような組織に対しては、COを放出し得ることが知られている。例えば、[Fe(SPh)2(2,2’−ビピリジン)(CO)2]は、溶液中でミオグロビンに対してCOを放出しないが、それにも拘わらず、予め収縮させた大動脈環の拡張を促進することが出来る。何れの特定の理論によっても限定されることは、望まないところであるが、恐らく、COは、シトクロムのような細胞の成分により媒介された、酸化還元反応の結果として、そのような化合物から放出されると、考えられる。
しかしながら、本発明は、COの放出についての機構として、酸化還元反応に限定されたものではない。それは、錯体からの少なくとも最初のCO分子の損失は、酸化還元でなくても、起き得るからである。
また更に、他に代わるものとして、前記金属カルボニル成分は、照射によってCOを放出する金属カルボニル化合物を含んでいてもよい。該化合物は、例えばCOを溶解させた溶液を生成するように、投与の前に照射されても、又は投与後に、原位置で照射されてもよい。そのような組成物は、COの放出を制御し、局部的に制限するように使用されることも、意図されている。例えば、このタイプの薬剤組成物は、外科手術中に投与されてもよく、また、例えば、レーザー又は紫外線等の、その他の放射エネルギー源による特定の場所への照射により血管拡張を引き起こすように、それを必要とする箇所に特定して、COを放出してもよい。
本発明の金属カルボニル成分は、一般的に、溶解した形態において、治療の対象に利用し得るように、COを放出する。しかしながら、ある環境では、COは、非溶媒アクセプター分子に対して、直接、金属カルボニルから放出され得るものである。
かかる金属カルボニル化合物は、一般に、遷移金属の錯体を含み、好ましくは、第6族から第10族の遷移金属(本明細書では、周期表の族は、1から18までのIUPAC命名法に従い、番号が付けられている。)である。少なくとも一つのカルボニル配位子が存在すれば、カルボニル配位子の数は限定されない。好適な金属は、低分子量の遷移金属であり、特に、Fe、Ru、Mn、Co、Ni、Mo及びRhである。他に使用可能な金属は、PdとPtの二つである。本発明で使用される金属カルボニル錯体において、該金属は、一般的に、低い酸化状態、すなわち0、I、又はIIのものである。好適な金属は、一般的に、酸化状態が、FeII、RuII、MnI、CoIIよりも高くなく、好ましくは、CoI、RhIII、さらに好ましくはRhI、NiII、MoIIである。そのような金属は、放射性核種でないものが、好ましい。Feは、哺乳類に多量に存在するため、特に適した金属の一つである。
金属中心に配位したCO基を含んでいるため、前記金属カルボニル化合物は、錯体とみなしてもよい。しかしながら、該金属は、配位結合以外の結合により、例えばイオン結合や共有結合により、その他の基に結合していてもよい。従って、金属カルボニル化合物の一部分を形成するCO以外の基は、孤立電子対を介して金属中心に配位するという意味では、厳密に「配位子」である必要はないが、ここでは参照し易くするために、「配位子」と呼ぶことにする。
従って、金属への配位子は、例えば[Mn2(CO)10]におけるように、全てが、カルボニル配位子であってもよい。あるいは、カルボニル化合物は、少なくとも一つの調節的な配位子(modulatory ligand)を含めてもよい。これは、COではないが、錯体の特定の特性、例えば、COを放出する傾向や、溶解性、疎水性、安定性、電気化学的ポテンシャル等を調節する配位子であることを意味する。従って、配位子の適切な選択は、化合物の挙動を調節するために行われ得る。例えば、それは、有機及び/又は水系溶媒における化合物の溶解性を調節し、細胞膜を通過する能力、特定の溶媒若しくは細胞種との接触、又は照射によるCOの放出率などを調節することが望ましいであろう。
そのような配位子は、概して、ハロゲン化物のような中性若しくはアニオン性の配位子又はルイス塩基の誘導体で、配位原子としてN、P、O、S又はCを有するものである。好適な配位原子は、N、O又はSである。例としては、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、例えば、グリシン、システイン及びプロリン等の天然及び合成アミノ酸とそれらの塩、NEt3及びH2NCH2CH2NH2のようなアミン、例えば、ビ−2,2’−ピリジル、インドール、ピリミジン及びシチジン等の芳香族塩基及びそれらの類似化合物、ビリベルジン及びビリルビンのようなピロール、EtSH、PhSHのようなチオール及びチオレート、塩化物、臭化物及びヨウ化物、ホルメート、アセテート、オキサレートのようなカルボキシレート、Et2O及びテトラヒドロフランのようなエーテル、EtOHのようなアルコール及びMeCNのようなニトリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。特に好適なものは、アミノ酸のような配位結合による配位子であり、それは、水溶液中で安定なカルボニル錯体を与える。その他の可能な配位子は、ジエンのような共役炭素基である。本発明において有用な金属カルボニル化合物を与え得る配位子の一種は、シクロペンタジエニル(C2H5)及び置換シクロペンタジエニルである。置換シクロペンタジエニルにおける置換基は、例えば、アルカノール、エーテル及びエステルであり、例えば、−(CH2)nOH[但し、nは1乃至4である]、特に、−CH2OH、−(CH2)nOR[但し、nは1乃至4であり、Rは炭化水素、好適には、1乃至4の炭素原子を有するアルキルである]及び−(CH2)nOOCR[但し、nは1乃至4であり、Rは炭化水素、好適には、1乃至4の炭素原子を有するアルキルである]である。そのようなシクロペンタジエニル又は置換シクロペンタジエニルのカルボニル錯体において、好適な金属は、Feである。シクロペンタジエニルカルボニル錯体は、カチオン性で、塩化物のようなアニオンと会合するために、好ましい。
それ故に、本発明の薬剤組成物の特性は、金属カルボニル化合物における、金属中心及び会合した配位子の数と種類を適切に選択することにより、必要に応じて調製することが出来るのである。
前記金属カルボニル化合物は、適切な箇所へのCOの放出を促進するために、さらに標的部分(targeting moiety)を含んでもよい。該標的部分は、概して、必要な箇所へのCOの放出を促進するために、特定の標的となる細胞表面上において、レセプターと結合することが出来る。該標的部分は、標的となる細胞の表面上で発見されたレセプターと結合し得る調節的な配位子の一部分であっても、又は適切なリンカーによって該錯体に繋がっている、特定のレセプターに対して割り当てられている抗体のような、その他の分子から誘導してもよい。
本発明は、また、式:M(CO)xAy[但し、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、Mは金属であり、各Aは、イオン結合、共有結合又はCO以外の配位結合によってMに結合した原子又は基であり、1<yの時、各Aは、同じものか、又は異なるものである]にて表されるか、又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩を、金属カルボニル成分として含む。概して、Mは、遷移金属、特に6族から10族までのものであり、Aは、ハロゲン化物のような中性若しくはアニオン性の配位子、又はルイス塩基からの誘導体で、配位原子として、N、P、O、S又はCを有するもの中から選択され得る。単座、二座又は多座配位子が使用され得る。好適な金属及び配位子についての更なる詳細については、上に記載のとおりである。該化合物の分子量は、好ましくは1000未満、例えば822以下である。いくつかのCO放出カルボニル(CO-releasing carbonyls)と、それらの放出特性を、図3Aから図3Fに示した。
前記カルボニル錯体は、薬学的に許容し得る、特に、無毒又は予想される投薬量レベルにおいて許容し得る毒性であるべきである。
前記金属カルボニル成分は、式:M(CO)xAyBz[但し、Mは、Fe、Co又はRuであり、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、zはゼロ又は少なくとも1であり、各Aは、CO以外の配位子であり、且つ、Mに対する単座配位子又は多座配位子であり、且つ、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンの如きアミノ酸、[O(CH2COO)2]2-、及び[NH(CH2COO)2]2-の中から選択されるものであり、またBは、任意、且つ、CO以外の配位子である]にて表される化合物であってもよい。
xは、好ましくは3であり、yは、好ましくは1であり、zは、好ましくは1である。
ここで使用するアミノ酸という用語には、グリシナト(glycinato)のような、酸性水素を失うことにより得られる種も、含まれる。
Bzは、一つ又はそれ以上の任意のその他の配位子を表す。Bは、特に限定されたものではなく、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物、及びアセテート等のカルボキシレートのような配位子を使用することが出来る。
Mは、Fe、Ru及びCoから選択される。これらの金属は、上述したように、低い酸化状態のものが、好ましい。
公知の鉄化合物[Fe(SPh)2(2,2’−ビピリジン)(CO)2]及び[Fe(SPh)2(NH2CH2CH2NH2)(CO)2]の使用もまた、本発明において考慮に入れられている。
前記グアニル酸シクラーゼ安定剤/刺激剤化合物は、グアニル酸シクラーゼの製造を刺激するか、又は、特に、グアニル酸シクラーゼの活性形態において、グアニル酸シクラーゼを安定化する、如何なる化合物であってもよい。単一の化合物が用いられ得、又は、化合物の組合せが、同時的な又は連続した投与の何れにでも使用され得る。即ち、様々な形態が、少なくとも一つのグアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤化合物を含み、又は使用する。
例としては、3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)−1−ベンジル−インダゾール(YC−1)、4ピリミジナミン−5−シクロプロピル−2−[1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−yl](BAY41−2272)、BAY 50−6038(ortho−PAL)、BAY 51−9491(meta PAL)及びBAY 50−8364(para PAL)が、含まれる。オルト−、メタ−及びパラ−PALの構造は、図2に示されている。これらの化合物は、グアニル酸シクラーゼ上の活性サイトと結合することが分かっており(非特許文献9)、そして、同様にサイトに結合する、その他の如何なる化合物も、グアニル酸シクラーゼ安定剤/刺激剤として、有用である。また、NOドナー並びに1−ベンジル−3−(31−エトキシカルボニル)−フェニル−インダゾール、1−ベンジル−3−(31−ヒドロキシメチル)−フェニル−インダゾール、1−ベンジル−3−(51−ジエチルアミノメチル)−フリル−インダゾール、1−ベンジル−3−(51−メトキシメチル)−フリル−インダゾール、1−ベンジル−3−(51−ヒドロキシメチル)−フリル−6−メチル−インダゾール、1−ベンジル−3−(51−ヒドロキシメチル)−フリル−インダゾル−ベンジル−3−(51−ヒドロキシメチル)−フリル−インダゾール、1−ベンジル−3−(51−ヒドロキシメチル)−フリル−6−フルオロ−インダゾール、1−ベンジル−3−(51−ヒドロキシメチル)−フリル−6−メトキシ−インダゾール、及び1−ベンジル−3−(51−ヒドロキシメチル)−フリル−5,6−メチレンジオキソインダゾール、又はそれらの薬学的に許容し得る塩が、有用である。
前記金属カルボニル成分及び/又はグアニル酸シクラーゼ安定剤/刺激剤成分は、一般的に、薬学的に許容し得る、賦形剤、キャリヤ、緩衝剤、安定剤、又はその他の当業者によく知られた物質を含む。そのような物質は、無毒であるべきであり、且つ、活性成分の効果を過度に阻害しないものであるべきである。キャリヤ又はその他の物質の正確な性質は、例えば、口、静脈、皮下、鼻、筋肉内、腹腔内又は座薬等の投与の経路に依存するであろう。
経口投与のための成分/調合物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体の形態にすることが出来る。錠剤は、ゼラチン若しくは補助薬(adjuvant)、又は遅放出性のポリマー(slow-release polymer)のような固体キャリヤを含んでいてもよい。液体組成物/調合物は、一般に、水、石油、動物性又は植物性の油、鉱油又は合成油の如き液体キャリヤを含む。生理食塩水、ブドウ糖若しくはその他の糖の溶液、又は、エチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールが、含まれてもよい。特に、組成物中に含まれる特定の金属カルボニル化合物の溶解に必要な、薬学的に許容し得る量の、その他の溶媒も、また、含まれてもよい。かかる組成物は、さらに、沈殿防止剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素添加食用油脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非含水媒質(例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール又は分留植物油);防腐剤(例えば、メチル若しくはプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸);及びエネルギー源(例えば、グルコースのような炭水化物、パルミチン酸エステルのような脂肪又はアミノ酸)のような、薬学的に許容し得る添加物を含んでいてもよい。
静脈、皮膚若しくは皮下注射、又は病気の部位への注射のために、前記活性成分は、一般的に、発熱物質を含まず、適切なpHであり、等張性及び安定性を有する、非経口的に許容し得る溶液の形態にある。それらに関連の当業者であれば、例えば、生食注射、リンゲル注射、乳酸加リンゲル注射のような等張性媒質を使用して適当な溶液を上手に調製することが出来る。防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び/又はその他の添加剤を、必要に応じて、含んでもよい。針を用いない注射のための放出システムも、また、知られており、そのようなシステムと共に使用するための組成物が、それに応じて調合されてもよい。
投与は、好適には、予防に効果的な量又は治療に効果的な量(但し、場合により、予防も治療と考えられることがある)であり、これは、各個人に対する利益を明らかにする充分なものとする。投与される実際の量並びに投与の割合及び時間的経過は、何が治療されるかによって、その性質及び厳格さに依存するであろう。例えば、投与量の決定等のような処置乃至は治療の処方は、一般開業医及びその他の医師の責任の範囲内であり、一般的に、治療される疾病、個々の患者の健康状態、放出の部位、投与の方法、及び、医師が知るその他の要因が考慮される。上で述べた技術やプロトコルの例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed), 1980 で調べることが出来る。
本発明に従う組成物/調合剤を調合する(formulating)際には、活性成分、刺激剤/安定剤及び/又は溶媒の毒性が、よく考慮されなければならない。医学的利益と毒性とのバランスを考慮に入れるべきである。投薬及び調合は、一般的に、構成物質の毒性によるあらゆるリスクにも勝る医学的利益が与えられるように、決定されるだろう。例としては、St.Thomas 病院液、Euro-Collins 液、Wisconsin 大学液、Celsior 液、リンゲル乳酸液、Bretschneider 液、及びパーフルオロカーボン等が含まれる。
前記金属カルボニル化合物及び前記刺激剤/安定剤は、単一の組成物として調合することが出来、それは、あらゆる物理的形態が可能である。この場合、成分は、同時に投与されるだろう。あるいは、該成分は、同時に又は連続して投与し得る二つの組成物として調合することも可能である。
本願を通して、医学的な処置(treatment)のための言及は、人の処置及び獣医学的な処置の両方を含むものであり、従って、薬剤組成物についての言及は、人の処置及び獣医学的な処置に使用するための組成物を包含するものである。
CORM−3(100mM)の貯蔵液が、実験を始める前に、蒸留水に該化合物を溶解することにより調製された。トリカルボニルジクロロルテニウム(II)二量体([Ru(CO3)Cl2]2)、3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)−1−ベンジル−インダゾール(YC−1)及びその他の全ての試薬は、Sigma-Aldrich 社 (Poole, Dorset)から購入された。
全てのデータは、mean±s.e.m.で示してある。分析を行ったグループ間の違いについては、両側検定のt−テスト(Student's two-tailed t-test)により評価し、二つ以上の処置を比較する場合には、分散分析(ANOVA)を行った。結果は、P<0.05であり、統計的に有意であると考えられるものであった。
以下の実施例では、「mM」及び「μM」は、濃度(それぞれ millimolar 及び micromolar)を意味する。
合成
図3Aから図3Fの金属カルボニル化合物を得るための合成方法は、WO02/092075に記述されており、その内容の全体が、参考として、ここに組み入れられる。これらの化合物は、本発明において有用なものの実施例である。図3Aから図3FにおけるCO放出のデータは、WO02/092075に説明されている。
図3Aから図3Fの金属カルボニル化合物を得るための合成方法は、WO02/092075に記述されており、その内容の全体が、参考として、ここに組み入れられる。これらの化合物は、本発明において有用なものの実施例である。図3Aから図3FにおけるCO放出のデータは、WO02/092075に説明されている。
Ru(CO) 3 Cl(NH 2 CH 2 CO 2 )[M R 294.5]の調製
グリシン錯体。参照番号:CORM−3
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g、0.25mmol)及びグリシン(0.039g、0.50mmol)を、窒素雰囲気下で、丸底フラスコ中に入れた。メタノール(75cm3)及びナトリウムエトキシド(0.034g、0.50mmol)を加え、そして18時間攪拌して、反応させた。その後、圧力下で溶媒を取り除き、そして黄色の残渣をTHFに再溶解させて、ろ過し、過剰の40−60軽質石油を加えた。その黄色溶液を濃縮して、黄白色の固体(0.142g、96%)を得た。CORM−3は、密閉式の小瓶に詰めて4Cで保存し、実験の日に新たに使用した。
グリシン錯体。参照番号:CORM−3
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g、0.25mmol)及びグリシン(0.039g、0.50mmol)を、窒素雰囲気下で、丸底フラスコ中に入れた。メタノール(75cm3)及びナトリウムエトキシド(0.034g、0.50mmol)を加え、そして18時間攪拌して、反応させた。その後、圧力下で溶媒を取り除き、そして黄色の残渣をTHFに再溶解させて、ろ過し、過剰の40−60軽質石油を加えた。その黄色溶液を濃縮して、黄白色の固体(0.142g、96%)を得た。CORM−3は、密閉式の小瓶に詰めて4Cで保存し、実験の日に新たに使用した。
代替としての、Ru(CO) 3 Cl(NH 2 CO 2 CO 2 )[M R 294.6]の好適な調製
グリシン錯体。参照番号:CORM−3
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g、0.25mmol)及びグリシン(0.039g、0.50mmol)を、窒素雰囲気下で、丸底フラスコ中に入れた。メタノール(40cm3)及びナトリウムメトキシド(0.5Mメタノール溶液、1.00cm3、0.50mmol)を加え、そして18時間攪拌して、反応させた。HCl(2.0Mジエチルエーテル溶液)を、溶液IR分光法において、1987cm-1におけるIRのバンドが検出されなくなるまで、少しずつ分割して加えた。その後、溶媒を減圧下で取り除き、黄色の残渣をTHFに再溶解させて、ろ過し、そして過剰の40−60軽質石油を加えた。得られた沈殿物を、母液をピペットで除くことによって分離し、高真空下で乾燥した。同じ作業を、一度、濃縮した母液に対して繰り返し行った。生成物の色は、白色から黄白色の間で変化し、0.133g(90%)の平均収量にて生成した。
グリシン錯体。参照番号:CORM−3
[Ru(CO)3Cl2]2(0.129g、0.25mmol)及びグリシン(0.039g、0.50mmol)を、窒素雰囲気下で、丸底フラスコ中に入れた。メタノール(40cm3)及びナトリウムメトキシド(0.5Mメタノール溶液、1.00cm3、0.50mmol)を加え、そして18時間攪拌して、反応させた。HCl(2.0Mジエチルエーテル溶液)を、溶液IR分光法において、1987cm-1におけるIRのバンドが検出されなくなるまで、少しずつ分割して加えた。その後、溶媒を減圧下で取り除き、黄色の残渣をTHFに再溶解させて、ろ過し、そして過剰の40−60軽質石油を加えた。得られた沈殿物を、母液をピペットで除くことによって分離し、高真空下で乾燥した。同じ作業を、一度、濃縮した母液に対して繰り返し行った。生成物の色は、白色から黄白色の間で変化し、0.133g(90%)の平均収量にて生成した。
実施例1
隔離したラットの大動脈環の調製及び実験のプロトコル
隔離した大動脈環(isolated aortic rings)の調製の方法は、以前に記述されたものである(非特許文献5;非特許文献7)。Sprague-Dawley ラット(350−450g)から隔離した胸部の大動脈を、118mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.2mMのKH2PO4、1.2mMのMgSO4・7H2O、22mMのNaHCO3、11mMのグルコース、0.03mMのK+EDTA、2.5mMのCaCl2を含む、冷やした Krebs-Henseleit 緩衝液(4℃、pH7.4)で洗い、10μMのインドメタシンを追加した。各大動脈は、外膜組織が切り分けられ、そして環状部分(〜3mm長)が、動脈の環節の中心部分から形成された。かかる環は、その後、37℃に保たれ、連続的に95%O2−5%CO2のガスを供給した、Krebs-Henseleit 緩衝液を含む9−mLの器官浴(organ bath)中にて、二つのステンレススチールのフックの間に取り付けられた。一つのフックはGrassFT03等張力変換器(isometric force transducer)に取り付け、もう片方を、大動脈環を張った状態にして、ハンマーで打ち付けて固定した。該環は、まず最初に、予め決定した最適条件である、2gの張力を30分間かけて平衡にさせた。張力の連続的な記録は、Grass 7D polygraph (Grass Instruments 社, Quincy, MA)を、AcqKnowledgeTM software (Linton Instruments 社, Norfolk, UK)を使用した Biopac MP100 システムとの組合せにより、行った。各プロトコルを実行する前に、内部基準(internal reference)を供給し、そして組織間の収縮性の感度における変異性を制御するために、該環を、標準投与量のKCl(100mM)にて収縮させた。YC−1(最終濃度5μM、30分間のプレインキュベーション)の有無によるCORM−3(25μM)の弛緩応答は、フェニレフリン(1μmol/L)にてあらかじめ収縮させた動脈環において評価した。
隔離したラットの大動脈環の調製及び実験のプロトコル
隔離した大動脈環(isolated aortic rings)の調製の方法は、以前に記述されたものである(非特許文献5;非特許文献7)。Sprague-Dawley ラット(350−450g)から隔離した胸部の大動脈を、118mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.2mMのKH2PO4、1.2mMのMgSO4・7H2O、22mMのNaHCO3、11mMのグルコース、0.03mMのK+EDTA、2.5mMのCaCl2を含む、冷やした Krebs-Henseleit 緩衝液(4℃、pH7.4)で洗い、10μMのインドメタシンを追加した。各大動脈は、外膜組織が切り分けられ、そして環状部分(〜3mm長)が、動脈の環節の中心部分から形成された。かかる環は、その後、37℃に保たれ、連続的に95%O2−5%CO2のガスを供給した、Krebs-Henseleit 緩衝液を含む9−mLの器官浴(organ bath)中にて、二つのステンレススチールのフックの間に取り付けられた。一つのフックはGrassFT03等張力変換器(isometric force transducer)に取り付け、もう片方を、大動脈環を張った状態にして、ハンマーで打ち付けて固定した。該環は、まず最初に、予め決定した最適条件である、2gの張力を30分間かけて平衡にさせた。張力の連続的な記録は、Grass 7D polygraph (Grass Instruments 社, Quincy, MA)を、AcqKnowledgeTM software (Linton Instruments 社, Norfolk, UK)を使用した Biopac MP100 システムとの組合せにより、行った。各プロトコルを実行する前に、内部基準(internal reference)を供給し、そして組織間の収縮性の感度における変異性を制御するために、該環を、標準投与量のKCl(100mM)にて収縮させた。YC−1(最終濃度5μM、30分間のプレインキュベーション)の有無によるCORM−3(25μM)の弛緩応答は、フェニレフリン(1μmol/L)にてあらかじめ収縮させた動脈環において評価した。
結果
図1Aは、フェニレフリンに対する血管の反応性の典型プロット及び、この実施例におけるCORM−3のみ、又はYC−1との組合せにおける血管拡張の効果を示している。YC−1の不在下において、予め収縮させた環へのCORM−3(各25μM)の三回の連続した添加は、血管緊張低下(vasorelaxation)を引き起こした(一番上のプロット参照)。その弛緩を、フェニレフリンを介した収縮の極大のパーセンテージとして表すと、CORM−3は、初めの添加後に10.3%の弛緩、二回目の添加後に24.1%の弛緩、そして三回目の添加後に38%の弛緩を引き起こした(図1B)。器官浴中におけるYC−1の存在は、CORM−3により媒介される観測された血管拡張の効果を増幅し(図1A、一番下のプロット参照)、COキャリヤの最初の添加後に33%の弛緩、二回目の添加後に66.6%の弛緩、三回目の添加後に80.9%の弛緩を引き起こした(図1B)。これらのデータは、CORM−3により放出されたCOは、血管拡張の効果を媒介し、その効果は、sGC活性化剤YC−1の添加によって更に高めることが出来ることを示している。COの存在下において、YC−1により増加したcGMPレベルは、血小板凝集の完全な阻害に導く(非特許文献1)という事実から考えて、ここにある結果は、血小板凝集の増加によって特徴付けられる病理生理学的な状態における、YC−1との組合せによるCORM−3の潜在的な治療目的での使用の可能性を示している。
図1Aは、フェニレフリンに対する血管の反応性の典型プロット及び、この実施例におけるCORM−3のみ、又はYC−1との組合せにおける血管拡張の効果を示している。YC−1の不在下において、予め収縮させた環へのCORM−3(各25μM)の三回の連続した添加は、血管緊張低下(vasorelaxation)を引き起こした(一番上のプロット参照)。その弛緩を、フェニレフリンを介した収縮の極大のパーセンテージとして表すと、CORM−3は、初めの添加後に10.3%の弛緩、二回目の添加後に24.1%の弛緩、そして三回目の添加後に38%の弛緩を引き起こした(図1B)。器官浴中におけるYC−1の存在は、CORM−3により媒介される観測された血管拡張の効果を増幅し(図1A、一番下のプロット参照)、COキャリヤの最初の添加後に33%の弛緩、二回目の添加後に66.6%の弛緩、三回目の添加後に80.9%の弛緩を引き起こした(図1B)。これらのデータは、CORM−3により放出されたCOは、血管拡張の効果を媒介し、その効果は、sGC活性化剤YC−1の添加によって更に高めることが出来ることを示している。COの存在下において、YC−1により増加したcGMPレベルは、血小板凝集の完全な阻害に導く(非特許文献1)という事実から考えて、ここにある結果は、血小板凝集の増加によって特徴付けられる病理生理学的な状態における、YC−1との組合せによるCORM−3の潜在的な治療目的での使用の可能性を示している。
実施例2及び実施例3は、COの放出及び血管緊張低下におけるCORM−3の効果を例証するために、ここでバックグラウンドとして示されている。
実施例2
COガス及びCORM−3によるミオグロビン(Mb)の一酸化炭素−ミオグロビン(MbCO)への転換
還元状態でのミオグロビン(Mb)は、555nmに最大吸収ピークを有する特性スペクトルを示す(図4A、点線を参照)。Mb(50μM)の溶液中に、1分間、COガス(1%)を吹き込むと、一酸化炭素−ミオグロビン(MbCO)への急速な転換が観察される。図4A(実線)に示すように、MbCOは、それぞれ、540nmと576nmに二つの最大吸収ピークを有する特徴的なスペクトルを示す。この方法は、CO−RMsから放出されたCOの量をモニターし、決定するために、以前より発展してきたものである(非特許文献7)。確かに、CORM−3[Ru(CO)3Cl(グリシナト)]を初めに水に溶解し、そこにMb溶液を加えると、MbCOの形成が確認された(図4B、実線)。形成されたMbCO量は、瞬時のものであり、そしてそれは、CORM−3の1モル当たりCOの1モルが速やかに放出されたことを示している(非特許文献7)。興味深いことに、CORM−3を、pH=7.4のリン酸バッファ中において37℃で一晩中インキュベートしたままにすると、COは急速に失われる。この工程は、不活性な化合物(iCORM−3)を発生させ、それは、MbをMbCOへ転換せず(図4B、点線を参照)、薬理学的活性のためのテストのときに、CORM−3の負のコントロールとして使用される。
COガス及びCORM−3によるミオグロビン(Mb)の一酸化炭素−ミオグロビン(MbCO)への転換
還元状態でのミオグロビン(Mb)は、555nmに最大吸収ピークを有する特性スペクトルを示す(図4A、点線を参照)。Mb(50μM)の溶液中に、1分間、COガス(1%)を吹き込むと、一酸化炭素−ミオグロビン(MbCO)への急速な転換が観察される。図4A(実線)に示すように、MbCOは、それぞれ、540nmと576nmに二つの最大吸収ピークを有する特徴的なスペクトルを示す。この方法は、CO−RMsから放出されたCOの量をモニターし、決定するために、以前より発展してきたものである(非特許文献7)。確かに、CORM−3[Ru(CO)3Cl(グリシナト)]を初めに水に溶解し、そこにMb溶液を加えると、MbCOの形成が確認された(図4B、実線)。形成されたMbCO量は、瞬時のものであり、そしてそれは、CORM−3の1モル当たりCOの1モルが速やかに放出されたことを示している(非特許文献7)。興味深いことに、CORM−3を、pH=7.4のリン酸バッファ中において37℃で一晩中インキュベートしたままにすると、COは急速に失われる。この工程は、不活性な化合物(iCORM−3)を発生させ、それは、MbをMbCOへ転換せず(図4B、点線を参照)、薬理学的活性のためのテストのときに、CORM−3の負のコントロールとして使用される。
実施例3
血管緊張低下を引き起こす能力におけるCORM−3とiCORM−3との比較
フェニレフリン(Phe)で予め収縮させた、隔離された大動脈環へのCORM−3(100μM)の添加は、添加から数分以内に、約54%の弛緩を促進した(図5、実線を参照)。対照的に、100μMのiCORM−3(これはCOを放出することは出来ない)は、血管の緊張力において如何なる重要な変化も起こさなかった(図5、点線を参照)。これらの結果は、CORM−3から遊離したCOが、観測された薬理学的な効果に直接的に責任があることを示している。
血管緊張低下を引き起こす能力におけるCORM−3とiCORM−3との比較
フェニレフリン(Phe)で予め収縮させた、隔離された大動脈環へのCORM−3(100μM)の添加は、添加から数分以内に、約54%の弛緩を促進した(図5、実線を参照)。対照的に、100μMのiCORM−3(これはCOを放出することは出来ない)は、血管の緊張力において如何なる重要な変化も起こさなかった(図5、点線を参照)。これらの結果は、CORM−3から遊離したCOが、観測された薬理学的な効果に直接的に責任があることを示している。
実施例4A、4B及び4C
隔離されたラットの大動脈環の調製及び実験プロトコル
隔離された大動脈環の調製及び張力の記録は、実施例1と同様である。各プロトコルを実行する前に、内部基準を供給し、そして組織間の収縮性の感度における変異性を制御するために、該環を、標準投与量のKCl(100mM)で収縮させた。YC−1(最終濃度1μM、30分間のプレインキュベーション)の有無によるCORM−3(25、50及び100μM)の弛緩応答は、フェニレフリン(1μm)によりあらかじめ収縮させた動脈環において評価した。CORM−3は、三回の累積した添加物として、10分間隔で大動脈環に添加し、そして各添加後に、生じた弛緩のパーセンテージを記録した。もう片方の実験セットにおいて、グアニル酸シクラーゼ阻害剤(ここではODQと呼ぶ、H−(1,2,4)オキサジアゾロ(4,3−a)キノキサリン−1−オン、10μM)及びATP依存カリウムチャンネルの阻害剤(グリベンクラミド、10μM)を、CORM−3依存血管緊張低下を調節する能力について試験した。ODQ及びグリベンクラミドは、CORM−3の添加より前に、大動脈環調製物に添加した(それぞれ15分と30分)。一酸化窒素(NO)のシンターゼ経路が、CORM−3により介在された血管緊張低下の効果に係わっているという可能性を試験するために、NOシンターゼ阻害剤(L−ニトロアルギニンメチルエステル又はL−NAME、10μM)を、CORM−3の添加の30分前に、大動脈環に添加した。追加の実験セットは、CORM−3の添加前に大動脈組織から移動させた血管内皮にて行った。CORM−3による直接的なグアニル酸シクラーゼの活性化の指標として、環状グアノシン一リン酸塩(cGMP)のレベルも、また、以前に記載された(非特許文献7)市販のELISA kit(Amersham)を使用した、凍結して固めた(freeze-clamped)大動脈組織抽出物において、測定した。大動脈組織におけるcGMPのレベルは、CORM−3(100μM)の三回の累積的な添加のそれぞれ8分後に測定し、cGMPの基礎レベル(比較対照、何も処置しない)と比較した。
隔離されたラットの大動脈環の調製及び実験プロトコル
隔離された大動脈環の調製及び張力の記録は、実施例1と同様である。各プロトコルを実行する前に、内部基準を供給し、そして組織間の収縮性の感度における変異性を制御するために、該環を、標準投与量のKCl(100mM)で収縮させた。YC−1(最終濃度1μM、30分間のプレインキュベーション)の有無によるCORM−3(25、50及び100μM)の弛緩応答は、フェニレフリン(1μm)によりあらかじめ収縮させた動脈環において評価した。CORM−3は、三回の累積した添加物として、10分間隔で大動脈環に添加し、そして各添加後に、生じた弛緩のパーセンテージを記録した。もう片方の実験セットにおいて、グアニル酸シクラーゼ阻害剤(ここではODQと呼ぶ、H−(1,2,4)オキサジアゾロ(4,3−a)キノキサリン−1−オン、10μM)及びATP依存カリウムチャンネルの阻害剤(グリベンクラミド、10μM)を、CORM−3依存血管緊張低下を調節する能力について試験した。ODQ及びグリベンクラミドは、CORM−3の添加より前に、大動脈環調製物に添加した(それぞれ15分と30分)。一酸化窒素(NO)のシンターゼ経路が、CORM−3により介在された血管緊張低下の効果に係わっているという可能性を試験するために、NOシンターゼ阻害剤(L−ニトロアルギニンメチルエステル又はL−NAME、10μM)を、CORM−3の添加の30分前に、大動脈環に添加した。追加の実験セットは、CORM−3の添加前に大動脈組織から移動させた血管内皮にて行った。CORM−3による直接的なグアニル酸シクラーゼの活性化の指標として、環状グアノシン一リン酸塩(cGMP)のレベルも、また、以前に記載された(非特許文献7)市販のELISA kit(Amersham)を使用した、凍結して固めた(freeze-clamped)大動脈組織抽出物において、測定した。大動脈組織におけるcGMPのレベルは、CORM−3(100μM)の三回の累積的な添加のそれぞれ8分後に測定し、cGMPの基礎レベル(比較対照、何も処置しない)と比較した。
結果−実施例4A
CORM−3により介在された血管緊張低下に関するグアニル酸シクラーゼ及びカリウムチャンネル阻害剤の効果
図6、7及び8でグラフが示している構成において、「添加0」における100%の値は、CORM−3の添加前の血管収縮性の値である。
CORM−3により介在された血管緊張低下に関するグアニル酸シクラーゼ及びカリウムチャンネル阻害剤の効果
図6、7及び8でグラフが示している構成において、「添加0」における100%の値は、CORM−3の添加前の血管収縮性の値である。
予め収縮させた大動脈環を、上記したように、CORM−3(25、50及び100μM)の濃度を増加させていきながら処置した。三回の累積的なCORM−3の添加が行われ、各添加の最後に、血管緊張低下のパーセンテージを算出した。図6Aにおいて示されているように、CORM−3は、濃度依存の挙動において、かなりの弛緩を引き起こしている(グラフ中で、収縮の減少として示されている)。そのグラフから、100μMのCORM−3での処理後、三回の累積的な添加により引き起こされた弛緩のパーセンテージは、それぞれ37.5±5.3%、48.2±4.4%、及び53.9±4.3%であるということが分かる。COを放出しないiCORM−3(100μM)の添加は、血管の収縮性に、如何なる検出可能な変化も生じなかった。そのデータは、各グループについて6つの独立した実施例(*p<0.05 vs.iCORM−3)の mean±s.e.m.として表した。図6Bは、CORM−3を介した血管緊張低下における、ODQ(グアニル酸シクラーゼ阻害剤)及びグリベンクラミド(Gli、ATP依存カリウムチャンネルの阻害剤)の効果を示すものである。両方の阻害剤は、共に、CORM−3により引き起こされる弛緩を弱めることにおいて非常に有効である。例えば、最初の添加の後で、CORM−3により引き出された37.5±5.3%の弛緩は、ODQ及びグリベンクラミドの存在下では、それぞれ、1.0±0.8%と13.2±4.1%とに減少した。CORM−3の初めの二回の添加の間、弛緩の阻害は、ODQを用いることによって顕著であると言明される。データは、各グループについて6つの独立した実験例(*p<0.05 vs.CORM−3)の mean±s.e.m.として表した。
結果−実施例4B
CORM−3を介した血管緊張低下に関するYC−1の効果
YC−1は、Friebeなど(非特許文献1;非特許文献2)によって以前に報告されているように、COガスの効果に対して、グアニル酸シクラーゼ(sGC)を敏感にする。CORM−3の存在下において、同様の効果が観測されるか、どうかを試験するために、CORM−3の添加30分前に、YC−1を、大動脈環調製物に添加した。図7Aに示されているように、YC−1の存在は、CORM−3(注:YC−1のみの前処理は、血管の収縮性に対して如何なる重大な変化も引き起こしていない)により引き起こされた弛緩の効果を増加させた。特に、YC−1は、使用された全ての濃度において、CORM−3により介在された収縮性の減少を著しく増幅した。例えば、三回目の添加後、25μMのCORM−3のみは、約31%の弛緩を引き起こしたが、一方、YC−1による血管の前処理は、弛緩の範囲を77%まで増加させた(図7B)。YC−1による弛緩の増強を示す同様のパターンが、50μM(図7C)及び100μM(図7D)のCORM−3を使用した実験においても得られた。これらの結果は、CORM−3により放出されたCOが、血管拡張の効果を媒介し、それは、sGC活性化剤YC−1の添加によりさらに強化することができるということを示している。データは、各グループについて6つの独立した実験例(*p<0.05 vs.CORM−3)の mean±s.e.m.として表した。
CORM−3を介した血管緊張低下に関するYC−1の効果
YC−1は、Friebeなど(非特許文献1;非特許文献2)によって以前に報告されているように、COガスの効果に対して、グアニル酸シクラーゼ(sGC)を敏感にする。CORM−3の存在下において、同様の効果が観測されるか、どうかを試験するために、CORM−3の添加30分前に、YC−1を、大動脈環調製物に添加した。図7Aに示されているように、YC−1の存在は、CORM−3(注:YC−1のみの前処理は、血管の収縮性に対して如何なる重大な変化も引き起こしていない)により引き起こされた弛緩の効果を増加させた。特に、YC−1は、使用された全ての濃度において、CORM−3により介在された収縮性の減少を著しく増幅した。例えば、三回目の添加後、25μMのCORM−3のみは、約31%の弛緩を引き起こしたが、一方、YC−1による血管の前処理は、弛緩の範囲を77%まで増加させた(図7B)。YC−1による弛緩の増強を示す同様のパターンが、50μM(図7C)及び100μM(図7D)のCORM−3を使用した実験においても得られた。これらの結果は、CORM−3により放出されたCOが、血管拡張の効果を媒介し、それは、sGC活性化剤YC−1の添加によりさらに強化することができるということを示している。データは、各グループについて6つの独立した実験例(*p<0.05 vs.CORM−3)の mean±s.e.m.として表した。
結果−実施例4C
CORM−3を介した血管緊張低下に関するL−NAME及び内皮の除去の効果
NOシンターゼ阻害剤、L−NAMEは、CORM−3が、NOの内生的な発生を含む機構を通して、その効果を媒介するのか、どうかを確かめるために、使用されている。図8Aに示されているように、L−NAME(100μM)は、CORM−3の各添加により引き起こされた弛緩効果を著しく弱めた。例えば、最初の添加の後で、CORM−3は約37%の弛緩を引き起こしたが、器官浴中におけるL−NAMEの存在は、弛緩の程度を5%に減少させた。興味深いことに、L−NAMEの効果は、CORM−3の濃度(200及び400μM)の増加により逆になる。同様な効果が、前記血管から内皮を除去することによって得られた。図8Bに示されているように、内皮を失った大動脈血管(−Eとしてグラフに示されている)は、CORM−3の濃度が400μMまでの間における無傷の環(+E)と同様に、CORM−3に応答しない。これらの結果は、NO及び内皮により形成されるその他の要因が、血管緊張低下を促進するCORM−3の血管弛緩の能力を促進する事を示している。データは、各グループについて6つの独立した実験例(*p<0.05 vs.CORM−3)の mean±s.e.m.として表した。
CORM−3を介した血管緊張低下に関するL−NAME及び内皮の除去の効果
NOシンターゼ阻害剤、L−NAMEは、CORM−3が、NOの内生的な発生を含む機構を通して、その効果を媒介するのか、どうかを確かめるために、使用されている。図8Aに示されているように、L−NAME(100μM)は、CORM−3の各添加により引き起こされた弛緩効果を著しく弱めた。例えば、最初の添加の後で、CORM−3は約37%の弛緩を引き起こしたが、器官浴中におけるL−NAMEの存在は、弛緩の程度を5%に減少させた。興味深いことに、L−NAMEの効果は、CORM−3の濃度(200及び400μM)の増加により逆になる。同様な効果が、前記血管から内皮を除去することによって得られた。図8Bに示されているように、内皮を失った大動脈血管(−Eとしてグラフに示されている)は、CORM−3の濃度が400μMまでの間における無傷の環(+E)と同様に、CORM−3に応答しない。これらの結果は、NO及び内皮により形成されるその他の要因が、血管緊張低下を促進するCORM−3の血管弛緩の能力を促進する事を示している。データは、各グループについて6つの独立した実験例(*p<0.05 vs.CORM−3)の mean±s.e.m.として表した。
実施例5
平均動脈血圧におけるCORM−3及びYC−1の効果
Lewis ラット(280−350g)は、1mL/kgのHypnormの筋肉内注射により麻酔された(anaesthetised)。大腿部の動脈及び静脈のために特別に設計されたカテーテルを、以前に記述されているように(非特許文献5;非特許文献6)、外科手術によって挿入し、ポリグラフ(多元記録器)を使用して、血圧を連続的にモニターした。ラットにCORM−3(30μモル/kg)の丸薬(bolus)を一つ投与し、20分後、次の丸薬を投与した。CORM−3は、静脈に注射され、各注射の後、平均動脈血圧MAPの変化を20分間記録した。YC−1を使用した実験において、sGC活性化剤(1.2μモル/kg)は、CORM−3の最初の注射の5分前に静脈に投与された。生体内における平均動脈血圧(mean arterial pressure: MAP)における、CORM−3のみの、又は、YC−1との組み合わせの効果は、図7に総括した。CORM−3の二つの丸薬(30μモル/kg)は、互いに20分の間隔を空けて静脈に注射し、MAPの変化を記録した。YC−1を使用した実験において、sGC活性化剤(1.2μモル/kg)は、CORM−3の最初の注射の5分前に静脈に投与された。示されているように、CORM−3のみが、MAPの急速な、かなりの減少を引き起こした;特に、CORM−3の最初の注射が、9.4±2.8 mmHgのMAPの減少を引き起こし、その一方、二番目のCORM−3の丸薬は、13.3±4.9 mmHgの低下をもたらした。YC−1の注射は、CORM−3により介在される、血圧を下げる効果を増強させた。YC−1の投与は、5分後にMAPの減少(7.0±1.6 mmHg)を導いた;次のCORM−3の注射は、この効果を増幅し、最初及び次の注射の後、それぞれ37.0±2.4と22.0±2.3 mmHgのMAPの減少という結果をもたらした。これらの結果は、CORM−3により放出されたCOが生体内で血圧を下げる効果を媒介し、それはsGC活性化剤YC−1との組合せによってさらに強化されることを、示している。
平均動脈血圧におけるCORM−3及びYC−1の効果
Lewis ラット(280−350g)は、1mL/kgのHypnormの筋肉内注射により麻酔された(anaesthetised)。大腿部の動脈及び静脈のために特別に設計されたカテーテルを、以前に記述されているように(非特許文献5;非特許文献6)、外科手術によって挿入し、ポリグラフ(多元記録器)を使用して、血圧を連続的にモニターした。ラットにCORM−3(30μモル/kg)の丸薬(bolus)を一つ投与し、20分後、次の丸薬を投与した。CORM−3は、静脈に注射され、各注射の後、平均動脈血圧MAPの変化を20分間記録した。YC−1を使用した実験において、sGC活性化剤(1.2μモル/kg)は、CORM−3の最初の注射の5分前に静脈に投与された。生体内における平均動脈血圧(mean arterial pressure: MAP)における、CORM−3のみの、又は、YC−1との組み合わせの効果は、図7に総括した。CORM−3の二つの丸薬(30μモル/kg)は、互いに20分の間隔を空けて静脈に注射し、MAPの変化を記録した。YC−1を使用した実験において、sGC活性化剤(1.2μモル/kg)は、CORM−3の最初の注射の5分前に静脈に投与された。示されているように、CORM−3のみが、MAPの急速な、かなりの減少を引き起こした;特に、CORM−3の最初の注射が、9.4±2.8 mmHgのMAPの減少を引き起こし、その一方、二番目のCORM−3の丸薬は、13.3±4.9 mmHgの低下をもたらした。YC−1の注射は、CORM−3により介在される、血圧を下げる効果を増強させた。YC−1の投与は、5分後にMAPの減少(7.0±1.6 mmHg)を導いた;次のCORM−3の注射は、この効果を増幅し、最初及び次の注射の後、それぞれ37.0±2.4と22.0±2.3 mmHgのMAPの減少という結果をもたらした。これらの結果は、CORM−3により放出されたCOが生体内で血圧を下げる効果を媒介し、それはsGC活性化剤YC−1との組合せによってさらに強化されることを、示している。
本発明を、以上で記述した好適な具体例に関連して記述してきたが、数多くの同様な修正及び変形が、この開示を得た時に、当業者にとって明らかであろう。従って、上記にある本発明の好適な具体例は、あくまでも例示的なものであり、本発明を限定するものではないものと見なされる。記載された具体例の様々な変更は、本発明の精神や範囲を逸脱することなしに、行うことが出来る。
Claims (35)
- 金属カルボニル化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、グアニル酸シクラーゼ刺激剤又は安定剤と、少なくとも一つの薬学的に許容し得るキャリヤとを含んでいることを特徴とする薬剤調合物。
- 前記金属カルボニルが、生理学的対象に一酸化炭素を放出するために、生理学的効果に適したCOを利用可能とする請求項1に記載の薬剤調合物。
- 前記金属カルボニル化合物が、以下の何れかの方法のうち少なくとも一つにより、COを利用可能とする請求項2に記載の薬剤調合物:
1)該金属カルボニルの解離により放出されたCOが、組成物中に、溶解形態にて存在している;
2)溶媒又は配位子との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
3)組織、器官又は細胞との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
4)照射により、該金属カルボニルがCOを放出する。 - 前記金属カルボニル化合物と前記グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤とが、単一の組成物として合同されている請求項、請求項2又は請求項3に記載の薬剤調合物。
- 前記金属カルボニル化合物と前記グアニル酸シクラーゼ安定剤/刺激剤と が、同時に又は連続して投与される別個の組成物中に存在している請求項1、請求項2又は請求項3に記載の薬剤調合物。
- 前記金属カルボニル化合物が、式:M(CO)xAy[但し、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、Mは金属であり、各Aはイオン結合、共有結合又はCO以外の配位結合によってMに結合した原子又は基であり、1<yの時、各Aは同じ又は異なるものである]にて表されるか、又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩である先行の請求項の何れか一つに記載の薬剤調合物。
- 前記Mが、遷移金属である請求項6に記載の薬剤調合物。
- 前記Aが、ハロゲン化物のような、中性若しくはアニオン性の配位子、又はルイス塩基からの誘導体で、配位原子として、N、P、O、S又はCを有するものの中から選択される請求項6又は請求項7に記載の薬剤調合物。
- 前記金属カルボニル化合物が、式 M:(CO)xAyBz[但し、Mは、Fe、Co又はRuであり、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、zはゼロ又は少なくとも1であり、各Aは、CO以外の配位子であり、且つ、Mに対する単座配位子又は多座配位子であり、且つ、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンの如きアミノ酸、[O(CH2COO)2]2-、及び[NH(CH2COO)2]2-の中から選択されるものであり、またBは、任意、且つ、CO以外の配位子である]にて表される請求項1乃至請求項5の何れか一つに記載の薬剤調合物。
- 前記グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤が、YC−1である先行の請求項の何れか一つに記載の薬剤調合物。
- 口、静脈、皮下、鼻、吸入、筋肉、腹膜、又は座薬を経由して放出するのに適合せしめられた先行の請求項の何れか一つに記載の薬剤組成物。
- 先行する請求項の何れか一つに記載の薬剤調合物を投与する工程を含む、哺乳類への治療薬の導入方法。
- a)金属カルボニルを投与すること;及び
b)グアニル酸シクラーゼ刺激剤又は安定剤を投与すること、
を含む哺乳類への治療薬の導入方法。 - 生理学的対象にCOを放出するべく、前記金属カルボニルが、生理学的効果のためにCOを利用可能にする請求項13に記載の方法。
- 前記金属カルボニル化合物が、以下の何れかの方法のうち少なくとも一つにより、COを利用可能とする請求項14に記載の方法:
1)該金属カルボニルの解離により放出されたCOが、組成物中に、溶解形態にて存在している;
2)溶媒又は配位子との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
3)組織、器官又は細胞との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
4)照射により、該金属カルボニルがCOを放出する。 - 前記金属カルボニルと前記グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤の投与の工程が、同時である請求項13乃至請求項15の何れか一つに記載の方法。
- 前記金属カルボニルとグアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤の投与の工程が、連続している請求項13乃至請求項15の何れか一つに記載の方法。
- 前記金属カルボニル化合物が、式:M(CO)xAy[但し、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、Mは金属であり、各Aはイオン結合、共有結合又はCO以外の配位結合によってMに結合した原子又は基であり、1<yの時、各Aは同じ又は異なるものである]にて表されるか、又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩である請求項13乃至請求項17の何れか一つに記載の方法。
- 前記Mが、遷移金属である請求項18に記載の方法。
- 前記Aが、ハロゲン化物のような中性又はアニオン性の配位子、若しくはルイス塩基からの誘導体で、配位原子として、N、P、O、S又はCを有するものの中から選択された請求項18又は請求項19に記載の方法。
- 前記金属カルボニル化合物が、式:M(CO)xAyBz[但し、Mは、Fe、Co又はRuであり、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、zはゼロ又は少なくとも1であり、各Aは、CO以外の配位子であり、且つ、Mに対する単座配位子又は多座配位子であり、且つ、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンの如きアミノ酸、[O(CH2COO)2]2-、及び[NH(CH2COO)2]2-の中から選択されるものであり、またBは、任意、且つ、CO以外の配位子である]にて表される請求項13乃至請求項17の何れか一つに記載の方法。
- グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤が、YC−1である請求項13乃至請求項21に記載の何れか一つに記載の方法。
- 金属カルボニル化合物及び/又はグアニル酸シクラーゼ安定剤/刺激剤が、口、静脈、皮下、鼻、吸入、筋肉、腹膜、又は座薬を経由して投与される請求項15乃至請求項22の何れか一つに記載の方法。
- 前記金属カルボニルとグアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤が、体外に置かれた体の器官に対して投与される請求項12乃至請求項23の何れか一つに記載の方法。
- 前記投与が、血管拡張の刺激を目的とするものであり、又は、急性の、肺の又は慢性の高血圧の如き高血圧症、放射線障害、内毒素性ショック、炎症、喘息や慢性関節リウマチのような炎症に関わる疾病、酸素過剰が要因の疾病、アポトーシス、癌、移植による拒絶反応、動脈硬化、虚血後の臓器障害、心筋梗塞、アンギナ、出血性ショック、セプシス、陰茎勃起性機能不全、成人の呼吸窮迫症候群、及び血小板凝集阻害のうちの何れかの処理を目的とするものである請求項12乃至請求項24の何れか一つに記載の方法。
- a)金属カルボニル化合物;及びb)グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤を含むキット。
- 前記金属カルボニルが、生理学的効果に適したCOを利用可能とする能力を有している請求項26に記載のキット。
- 前記金属カルボニル化合物が、以下の何れかの方法のうち少なくとも一つにより、COを利用可能とする請求項27に記載のキット:
1)該金属カルボニルの解離により放出されたCOが、組成物中に、溶解形態にて存在している;
2)溶媒又は配位子との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
3)組織、器官又は細胞との接触により、該金属カルボニルがCOを放出する;
4)照射により、該金属カルボニルがCOを放出する。 - 前記金属カルボニルとグアニル酸シクラーゼ安定剤/刺激剤とが、同時に又は連続して投与される別個の組成物中に存在している請求項26又は請求項27に記載のキット。
- 前記金属カルボニル化合物が、式:M(CO)xAy[但し、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、Mは金属であり、各Aはイオン結合、共有結合又は配位結合によってMに結合したCO以外の原子又は基であり、1<yの時、各Aは同じ又は異なるものである]にて表されるか、又はそのような化合物の薬学的に許容し得る塩である請求項26乃至請求項29の何れか一つに記載のキット。
- 前記Mが、遷移金属である請求項30に記載のキット。
- 前記Aが、ハロゲン化物のような中性若しくはアニオン性の配位子、又はルイス塩基からの誘導体で、配位原子として、N、P、O、S又はCを有するものの中から選択される請求項30又は請求項31に記載のキット。
- 前記金属カルボニル化合物が、式:M(CO)xAyBz[但し、Mは、Fe、Co又はRuであり、xは少なくとも1であり、yは少なくとも1であり、zはゼロ又は少なくとも1であり、各Aは、CO以外の配位子であり、且つ、Mに対する単座配位子又は多座配位子であり、且つ、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンの如きアミノ酸、[O(CH2COO)2]2-、及び[NH(CH2COO)2]2-の中から選択されるものであり、またBは、任意、且つ、CO以外の配位子である]にて表される請求項26乃至請求項29の何れか一つに記載のキット。
- 前記グアニル酸シクラーゼ刺激剤/安定剤が、YC−1である請求項26乃至請求項33の何れか一つに記載のキット。
- 前記金属カルボニル化合物及び/又はグアニル酸シクラーゼ安定剤/刺激剤が、口、静脈、皮下、鼻、吸入、筋肉、腹膜、又は座薬を経由して放出するのに適合せしめられている請求項26乃至請求項34の何れか一つに記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007269665A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Hidetoshi Tsuchida | 配位子置換型輸液製剤 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19944226A1 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zum Nachweis von oxidierten Formen der löslichen Guanylatzyklase und Verfahren zum Screening nach Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase mit oxidiertem Hämeisen |
GB0111872D0 (en) | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
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US20080026984A1 (en) * | 2002-02-04 | 2008-01-31 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
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GB2395432B (en) | 2002-11-20 | 2005-09-14 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs |
DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
WO2007073226A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co |
GB0601394D0 (en) | 2006-01-24 | 2006-03-01 | Hemocorm Ltd | Therapeutic delivery of carbon monoxide |
CA2754549A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | The Uab Research Foundation | Enhancing coagulation or reducing fibrinolysis |
US8927750B2 (en) | 2011-02-04 | 2015-01-06 | Universitaet Zu Koeln | Acyloxy- and phosphoryloxy-butadiene-Fe(CO)3 complexes as enzyme-triggered co-releasing molecules |
JP5978291B2 (ja) | 2011-04-19 | 2016-08-24 | アルファーマ インコーポレイテッドAlfama,Inc. | 一酸化炭素放出分子およびその使用 |
ES2628634T3 (es) | 2011-07-21 | 2017-08-03 | Alfama, Inc. | Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas |
DE102014008685A1 (de) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Lorenz Meinel | Freisetzungssystem für therapeutisches Gas |
CN108752389A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-11-06 | 广西师范学院 | 治疗高血压的芳基钌配合物及其制备方法和用途 |
CN108752391A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-11-06 | 广西师范学院 | 治疗胃癌的芳基钌配合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10501539A (ja) * | 1994-06-18 | 1998-02-10 | エルティエス ローマン テラピイ−システム ジイエムビイエイチ | 一酸化炭素供給を行う活性物質を含む経皮吸収型製剤 |
WO2000056743A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Anormed Inc. | Pharmaceutical compositions comprising metal complexes |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994022482A1 (en) * | 1993-03-26 | 1994-10-13 | Biorelease Technologies, Inc. | Compositions including heme-containing proteins and methods relating thereto |
US7678390B2 (en) * | 1999-04-01 | 2010-03-16 | Yale University | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent |
GB9920566D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Univ London | Screen for axon viability |
GB0111872D0 (en) * | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
-
2002
- 2002-11-20 GB GB0227135A patent/GB2395431A/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-20 US US10/535,226 patent/US20060147548A1/en not_active Abandoned
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- 2003-11-20 JP JP2004552908A patent/JP2006508972A/ja active Pending
- 2003-11-20 AU AU2003302013A patent/AU2003302013A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-20 EP EP03811438A patent/EP1562579A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10501539A (ja) * | 1994-06-18 | 1998-02-10 | エルティエス ローマン テラピイ−システム ジイエムビイエイチ | 一酸化炭素供給を行う活性物質を含む経皮吸収型製剤 |
WO2000056743A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Anormed Inc. | Pharmaceutical compositions comprising metal complexes |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6010021483, Can J Pharmacol, 2000, 78,4, 343−349 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007269665A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Hidetoshi Tsuchida | 配位子置換型輸液製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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