JP2007269665A - 配位子置換型輸液製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】配位子結合部位に一酸化炭素または一酸化窒素が結合したヘムを包含し、生体の血管内に投与された後に一酸化炭素または一酸化窒素を徐放し、血管拡張作用または細胞保護効果を示すことを特徴とする輸液製剤。
【選択図】 なし
Description
Djordjevich & Miller, Fed. Proc. 1977; 36:567 Sakai et al., Crit. Care Med. 2004;32(2); 539-45 Sakai et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999; 276 (2): H553-62 Sakai et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 285 (6): H2543-51 Goda et al., J. Clin. Invest. 1998; 101 (3): 604-12 Otterbein et al., Nat. Med. 2000; 6 (4): 422-8. Johnson et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003; 42:3722-9 Zuckerbraun et al., Shock 2005; 23 (6): 527-32. Tsuchida et al., Polymer Adv. Technol. 2002; 13: 845-50
Hb小胞体(HbV)は、既報(H. Sakai et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004; 311:874-84)に従って調製した。具体的には、Hb溶液に一酸化炭素を結合させて60℃にて10時間の加熱処理を行い、さらに限外濾過膜処理により高純度高濃度Hb溶液を得た。これにアロステリック因子としてピリドキサル5’−リン酸を添加した。次いで、混合脂質粉末(ジパルミトイルホスファチジルコリン/コレステロール/負電荷脂質/ポリエチレングリコール結合型ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン)を添加して形成された多重層のHb小胞体を、エクストルージョン法を用いて平均粒径を250nmに制御した。酸素気流下、可視光の照射によりHbに結合した一酸化炭素を光解離させ、酸素と置換させた。最後に、ガラス容器に封入して、窒素ガスを通気して完全に酸素を除去して保存した。使用直前に空気を通気して酸素を結合したHb小胞体とした。
比較例1で調製し、脱酸素状態でガラス容器に封入保存されていたHb小胞体の分散液(容量10mL)について、ブチルゴム製の蓋に金属製の導入針を刺し、COガスをバブルし、Hbの配位子を全てCOとし、つまり100%HbCOとした。この溶液8.6mLに対し、25%濃度のアルブミン溶液を1.4mL添加し、膠質浸透圧を約20mmHgに調節した。結果としてHb濃度は8.6グラム/dLになった。これを蘇生液(HbV−CO/HSA)とした。
ウィスター系ラットの赤血球を得るため、ラット(雄、体重250〜300g)をエーテル麻酔下、開腹し、下大静脈より採血した。これを遠心分離(2000g、15分)して赤血球層を得て、さらに5%アルブミン溶液を添加して遠心分離、再分散する操作を2回繰り返した。この洗浄赤血球分散液10mLを50mLガラス容器に入れ、ブチルゴム製の蓋で封入した。金属製の導入針を刺し、COガスを通気し、Hbの配位子を全てCOとし、つまり100%HbCOとした。通気の操作で溶血が認められたので、再度遠心分離して上澄みを除去し、再度5%アルブミン溶液を添加し、最終的にHb濃度を8.6g/dLに調節した。これを蘇生液(wRBC−CO/HSA)とした。採血から投与試験に用いるまでの所要時間は、3時間以内とした。
修飾Hbとして、ウシヘモグロビンをグルタルアルデヒドで重合したポリHb溶液について、Hb小胞体とCOの放出速度の相違を検討した。先ずポリHbおよびHb小胞体分散液([Hb]=10g/dL)に一酸化炭素ガスを通気し、一酸化炭素を結合させた溶液を調製した。ラットの血液から洗浄赤血球を調製し、Hb濃度を10g/dLにした。酸素を結合したラット赤血球4.5mLに対し、一酸化炭素が結合したポリHbまたはHb小胞体を0.5mL添加し、速やかにボルテックスミキサーで混合した。ポリHbまたはHb小胞体に結合した一酸化炭素が徐々に遊離して赤血球に結合するので、混合後30秒、1分、3分後に、0.5mLを採取し、遠心分離(2000g、30秒)して上澄みのポリHbまたはHb小胞体の分画について、カルボニルヘモグロビン(HbCO)の割合を測定した。亜ニチオン酸ナトリウム粉末を添加して酸素を除去したときの可視吸光度スペクトルにおけるデオキシHb(430nm)とHbCO(419nm)のピーク比からHbCOの割合を算出した。ポリHb溶液の場合、HbCOの割合は混合後35%(30秒)、15%(1分)、9%(3分)のように低下したのに対し、Hb小胞体の場合は、42%(30秒)、23%(1分)、11%(3分)となり、Hb小胞体の方がポリHbよりもCO放出速度が遅く、CO徐放性に優れていた。
Claims (6)
- 配位子結合部位に一酸化炭素または一酸化窒素が結合したヘムを包含し、生体の血管内に投与された後に一酸化炭素または一酸化窒素を徐放し、血管拡張作用または細胞保護効果を示すことを特徴とする輸液製剤。
- 配位子結合部位に一酸化炭素が結合したヘムを包含し、虚血状態の生体の血管内に投与された後に一酸化炭素を徐放し、その後酸素運搬体として機能することにより虚血再灌流障害を防止することを特徴とする輸液製剤。
- 50nm〜1000nmの粒径を有する粒子の形態にあることを特徴とする請求項1または2に記載の輸液製剤。
- ヘモグロビンを内包したリン脂質小胞体粒子の形態にある請求項1〜3のいずれか1項に記載の輸液製剤。
- 生理学的に許容され得る分散媒に分散した形態にある請求項1〜4のいずれか1項に記載の輸液製剤。
- 血液から取り出した赤血球の形態にある請求項1または2に記載の輸液製剤。
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