CN115010939B - 一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体及其制备方法和应用，所述羰基铁载体包括羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物，所述羰基铁类化合物和所述硫醇端基聚合物通过配位反应连接。本发明利用羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物制备出能够供应CO的智能响应型载体，极大简化了递送的流程，提高递送效率，并且该载体能够负载其它的药物或者造影剂，实现疾病的协同治疗。

Description

一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米医学领域，特别涉及一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体及其制备方法和应用。
背景技术
世界卫生组织估计，2021年中有8400万人在没有干预的情况下死于癌症。癌细胞不受控制的增殖和扩散，几乎可以影响人体的任何部位。肿瘤的复杂性、多样性和异质性严重损害了治疗的潜力。气体疗法作为一种新的、有前途的治疗方法，利用治疗/治疗辅助气体(NO、CO、H2S、H2、O2、SO2和CO2)及其前体药物来抑制癌细胞的增殖和转移，在治疗中越来越受到重视。CO作为一种信号分子，在血红蛋白降解过程中产生，并在应激和炎症中触发一系列细胞保护机制。正常机体通过血红素加氧酶-1(HO-1)基因的表达在压力增加的情况下产生CO，然而，该基因在癌细胞中无效。在合适的浓度范围内，CO可以逆转Warburg效应，选择性诱导细胞凋亡，抑制癌细胞的转移，而正常细胞则被诱导进入休眠状态，免受细胞毒性的影响。CO的显著抗癌选择性优于传统的化疗/放疗药物。因此，联合治疗正在成为一种有前途的治疗策略。
CO体积小，跨膜扩散率高且无目的。高血药浓度和低肿瘤内蓄积分别导致CO中毒风险和有限的联合治疗效果。以往的CO治疗研究主要集中在如何有效地将CO输送到肿瘤组织。现有的实现CO气体治疗的手段，主要体现在使用其它复杂的药物载体，实现CO从血液到肿瘤部位的递送。当前CO气体的供应主要依赖于介孔硅、金属纳米笼等载体的递送。传统的递送方法需要额外使用药物载体和封装手段，导致纳米诊疗剂的设计极其复杂，制备困难，流程繁琐，不利于工业化生成或临床实验。而且过多的材料增加了额外的不可控因素和生理毒性。金属纳米笼和介孔硅等载体材料的生物安全性存疑。光控制的CO释放方式同时也意味着材料在光条件下的不稳定。肿瘤组织中CO浓度极难调控，复杂纳米系统的制备也会增加药代动力学的不确定性和操作难度，降低临床转化的可重复性。因此目前亟需一种能够智能响应肿瘤微环境并且精准释放CO的药物载体。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提出了一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体及其制备方法和应用。本发明利用羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物，制备出能够供应CO的智能响应型载体。
本发明提供一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体，包括羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物，所述羰基铁类化合物和所述硫醇端基聚合物通过配位反应连接。
进一步的，所述羰基铁类化合物选自三羰基铁、五羰基铁、九羰基铁、十二羰基三铁中的任意一种。
进一步的，所述硫醇端基聚合物选自聚乙二醇类聚合物、聚丙烯类聚合物、聚苯乙烯类聚合物、聚丙烯乙酯类聚合物中的任意一种。
进一步的，所述硫醇端基聚合物的分子量为1000～8000。随着硫醇端基聚合物分子量的增加，载体中CO的负载量降低，随着硫醇端基聚合物的降低，则相反。硫醇端基聚合物和CO负载量相对比设值为X。随着硫醇端基聚合物分子量和CO负载量变化时，载体的两亲性会发生变化。当X增加时，载体会更加亲水，反之更加疏水，两种状态都不利于载体的使用。硫醇端基聚合物分子量小于1000时，载体水溶性不好，不易溶解。硫醇端基聚合物分子量大于8000时，载体的疏水端占比太小，不能有效载药。所以硫醇端基聚合物的分子量需要在1000-8000之间。
本发明还提供所述的羰基铁载体的制备方法，包括如下步骤：羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物溶于四氢呋喃中，并在氮气流下搅拌；反应结束时，溶液由深蓝色变为棕黄色；冷却至室温，加入液态烷烃获得棕色沉淀，用有机溶剂洗涤并干燥后获得所述的羰基铁载体。
进一步的，所述制备步骤后还包括纯化的步骤，具体如下：将制备得到羰基铁载体的复溶在四氢呋喃中，在-20℃环境中冻存5-24h，将析出的结晶过滤后得到纯化的羰基铁载体。
进一步的，所述羰基铁类化合物和所述硫醇端基聚合物的质量比为1：(4～8)。
进一步的，所述氮气流温度为50-120℃，搅拌时间为1-12h。
进一步的，所述液态烷烃为正已烷或正戊烷。
进一步的，所述有机溶剂为乙醚或正丁醚。
本发明还提供所述的羰基铁载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
1.利用羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物，直接制备出能够供应CO的智能响应型载体，大大简化了递送的流程，提高递送效率，并且该载体能够负载其它的药物或者造影剂，实现疾病的协同治疗。同时聚乙二醇类聚合物已经通过美国联邦食品药物和化妆品法规的食品添加剂增补条例，批准把食物化学品药典级的聚乙二醇直接或间接地用作食品添加剂，材料的安全性具有良好的保障。
2.当前对于CO的供应技术依赖于小分子CO前药的设计，而本发明直接将CO前药设计为聚合物载体，不仅可以作为前药响应型释放，而且可以封装其它药物、造影剂或者纳米系统，更利于实现CO气体治疗的成像监控和协同治疗。
3.本发明制备的羰基铁载体产率高，制备时间短。
4.本发明制备的纳米颗粒能够稳定存在，15天后未出现沉降、凝絮现象。
5.该制备方法简便易行，便于操作推广。
6.该羰基铁载体在肿瘤微环境中响应ROS，释放CO，并能够成功在肿瘤部位富集实现长时间治疗。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明使用PG-CO包载染料的过程示意图；
图2为实施例3利用PG-CO包载荧光染料IR-813后纳米颗粒的吸收随浓度的变化的结果；
图3为实施例4的PG-CO载体包载Bodipy染料后对活性氧的响应验证实验；
图4为实施例5的PG-CO在响应双氧水后逐渐富集沉淀；
图5为实施例6的PG-CO纳米颗粒在高分辨透射电镜下的响应ROS后的聚集图片；
图6为实施例7的HE染色切片表明PG-CO对小鼠脏器无明显影响；
图7为对比例1的PG-CO纳米颗粒在高分辨透射电镜下的图片。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
本发明通过配位反应构建了基于羰基金属的聚合物载体。该载体能够同时存储和响应活性氧簇释放CO。通过硫醇与羰基金属络合物的配位反应，对聚合物末端的羰基铁化合物进行改性，得到了一种新型两亲性聚合物PG-CO。由于金属络合物的强疏水性，PG-CO在氯仿中分散成分子状态，而在水中聚集成纳米颗粒。在活性氧(ROS)存在的情况下，PG-CO会通过类Fenton反应释放出足够的CO气体，羰基铁侧会氧化为氧化铁，导致颗粒沉积。由于缺乏ROS，PG-CO在正常细胞组织中不会释放CO，而在ROS过度表达的肿瘤微环境中，PG-CO会逐渐释放CO并沉积在肿瘤部位进行长期治疗。作为一种多功能智能纳米载体，PG-CO同时满足以下要求：1。作为药物载体；2.活性氧响应CO气体释放系统；3.在肿瘤组织中积聚。4.结构简单，合成方便；5.稳定与安全。
本发明的羰基铁载体的制备方法，步骤如下：
羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物溶于四氢呋喃中，并在氮气流下搅拌；反应结束时，溶液由深蓝色变为棕黄色；冷却至室温，加入液态烷烃获得棕色沉淀，用有机溶剂洗涤并干燥后获得所述的羰基铁载体。
所述制备步骤后还包括纯化的步骤，具体如下：将制备得到羰基铁载体的复溶在四氢呋喃中，在-20℃环境中冻存5-24h，将析出的结晶过滤后得到纯化的羰基铁载体。
其中，羰基铁类化合物选自三羰基铁、五羰基铁、九羰基铁、十二羰基三铁中的任意一种。以下实施例以十二羰基三铁为例，三羰基铁、五羰基铁、九羰基铁均具有相似的理化性质，因此本领域技术人员可以知晓采用三羰基铁、五羰基铁、九羰基铁均能实现本发明的技术方案。
硫醇端基聚合物选自巯基聚乙二醇、巯基聚丙烯、巯基聚苯乙烯、巯基聚丙烯乙酯中的任意一种。以下实施例以巯基聚乙二醇为例，巯基聚丙烯、巯基聚苯乙烯、巯基聚丙烯乙酯均具有相似的理化性质，因此本领域技术人员可以知晓采用巯基聚丙烯、巯基聚苯乙烯、巯基聚丙烯乙酯均能实现本发明的技术方案。
实施例1本发明的羰基铁载体的制备和纯化
十二羰基三铁，由于其强疏水性，一般被涂覆在其他载体上用于输送。本实施例使用十二羰基三铁与硫醇的取代反应来修饰甲基聚乙二醇类聚合物甲氧基聚乙二醇硫醇(mPEG-SH)的一端，来作为活性氧(ROS)响应性两亲性聚合物载体PG-CO。具体的准备过程如下，十二羰基三铁(5-100mg)和mPEG-SH(M.W.≈2000)(100-600mg)溶于四氢呋喃(THF)中，并在50-120℃和氮气流下搅拌1-12h。反应结束时，溶液由深蓝色变为棕黄色。冷却至室温，加入正己烷以获得棕色沉淀，用乙醚洗涤并干燥后获得PG-CO。将PG-CO复溶在THF中，在-20℃环境中冻存5-24h，将析出的结晶过滤后得到新型智能羰基铁载体PG-CO。PG-CO是一种棕色固体，可溶解于水和有机溶液中。
实施例2利用本发明的羰基铁载体合成智能纳米制剂
PG-CO可以用于包覆各种小分子药物、聚合物药物、荧光探针、纳米颗粒等。例如利用FPG-CO包覆聚合物荧光探针TPB、MCH-PPV，Bodipy等。首先将1-50mg PG-CO和5-10mgMCH-PPV染料溶解于THF中。超声5-10min后，加入10ml去离子水，用氮气吹出THF，共沉淀。用超滤管离心5分钟并重复洗涤3次，采用共沉淀来形成稳定且均匀的纳米颗粒，为粒径50-200nm的颗粒。
实施例3利用PG-CO包载荧光染料IR-813后纳米颗粒的吸收随浓度的变化的结果
利用PG-CO包载荧光染料IR-813实验步骤如实施例2，得到的纳米颗粒浓度为100-120mM，将纳米颗粒溶液稀释，分别取5mM，10mM，20mM，40mM，50mM，60mM浓度测量紫外吸收，利用紫外分光光度计分别测量上述浓度纳米颗粒在500-1000nm波长范围内紫外吸收，结果见附图2，浓度由下往上分别为1uM，2uM，3uM，4uM，5uM和6uM。说明其紫外吸收随纳米颗粒浓度增大而增加。
实施例4PG-CO载体包载Bodipy染料后对活性氧的响应验证实验
利用PG-CO包载Bodipy染料实验步骤如实施例2，将得到的纳米颗粒浓度稀释至20-30mM，取1mL放入比色皿，滴加1-2滴0.3‰的过氧化氢溶液，之后0-4小时每隔1小时记录溶液颜色变化。羰基铁和双氧水发生芬顿反应逐渐产生ROS，具体现象表现为纳米颗粒溶液随时间从淡绿色转变为淡粉色，如附图3(溶液逐渐变明亮)。表明加入过氧化氢溶液后，纳米颗粒逐渐释放ROS。
实施例5PG-CO在响应双氧水后逐渐富集沉淀
取制备的PG-CO溶于水制得40-50mM溶液，各取0.5-1mL于两个离心管，往其中一个滴加1-2滴0.3‰的过氧化氢溶液，另一个不做处理。等待1-2小时后观察离心管中溶液，可以看到未处理的PG-CO溶液中无沉淀，而加入过氧化氢溶液后的PG-CO溶液则有沉淀于离心管壁，如附图4。表明PG-CO在响应双氧水后逐渐富集沉淀。
实施例6PG-CO纳米颗粒在高分辨透射电镜下的图片响应ROS后的聚集
取实施例4中加入过氧化氢溶液后的PG-CO溶液，制备电镜样品，寄出去请专业机构拍摄高分辨透射电镜图片，如附图5。可以看到PG-CO纳米颗粒在响应ROS后发生了聚集现象。
实施例7HE染色切片表明PG-CO对小鼠脏器无明显影响
取制备的PG-CO溶于水制得40-50mM溶液，取0.5-1mL通过尾静脉注射的方法注入小鼠体内，正常饲养1-2天后将小鼠解剖，取出脏器，寄出去请专业机构做HE染色切片，如附图6。可以看到小鼠脏器正常，表明PG-CO对小鼠脏器无明显不良影响。
对比例1使用分子量大于8000的硫醇端基聚合物制备羰基铁载体
十二羰基三铁(5-100mg)和mPEG-SH(M.W.≈1w-1.2w)(100-600mg)溶于四氢呋喃(THF)中，并在50-120℃和氮气流下搅拌1-12h。反应结束时，溶液由深蓝色变为棕黄色。冷却至室温，加入正己烷以获得棕色沉淀，用乙醚洗涤并干燥后获得PG-CO。将PG-CO复溶在THF中，在-20℃环境中冻存5-24h，将析出的结晶过滤后得到新型智能羰基铁载体PG-CO。
将1-50mg PG-CO和5-10mg Bodipy染料溶解于THF中。超声5-10min后，加入10ml去离子水，用氮气吹出THF，共沉淀。用超滤管离心5分钟并重复洗涤3次，采用共沉淀来形成稳定且均匀的纳米颗粒。将得到的纳米颗粒浓度稀释至20-30mM，取1mL放入比色皿，滴加1-2滴0.3‰的过氧化氢溶液，制备电镜样品，寄出去请专业机构拍摄高分辨透射电镜图片，如附图7。可以看到PG-CO纳米颗粒与图5相比在响应ROS后并没有发生聚集现象，说明使用分子量大于8000的硫醇端基聚合物制备羰基铁载体不能有效制成均一稳定的纳米颗粒。
综合以上实施例和对比例，本发明合成的羰基铁载体的表征和检测结果证明了其作为载体的能力和对ROS响应释放CO的能力，并利用该羰基铁载体成功包载黄连素药物，如TPE、TPA、MCH-PPV、Bodipy荧光分子和PBPTV荧光聚合物等；证明了该载体的生物安全性，尾静脉注射后对小鼠脏器没有影响；证明了该载体对ROS响应后的富集能力。本发明利用羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物制备出能够供应CO的智能响应型载体，极大简化了递送的流程，提高递送效率，并且该载体能够负载其它的药物或者造影剂，实现疾病的协同治疗。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种响应释放一氧化碳的羰基铁载体，其特征在于，包括羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物，所述羰基铁类化合物和所述硫醇端基聚合物通过配位反应连接；所述羰基铁类化合物选自三羰基铁、五羰基铁、九羰基铁、十二羰基三铁中的任意一种；所述硫醇端基聚合物为巯基聚乙二醇；所述硫醇端基聚合物的分子量为1000~8000。
2.权利要求1所述的羰基铁载体的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
羰基铁类化合物和硫醇端基聚合物溶于四氢呋喃中，并在氮气流下搅拌；反应结束时，溶液由深蓝色变为棕黄色；冷却至室温，加入液态烷烃获得棕色沉淀，用有机溶剂洗涤并干燥后获得所述的羰基铁载体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备步骤后还包括纯化的步骤，具体如下：
将制备得到的羰基铁载体复溶在四氢呋喃中，在-20℃环境中冻存5-24 h，将析出的结晶过滤后得到纯化的羰基铁载体。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羰基铁类化合物和所述硫醇端基聚合物的质量比为1：（4~8）。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氮气流温度为50-120℃，搅拌时间为1-12 h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述液态烷烃为正已烷或正戊烷；所述有机溶剂为乙醚或正丁醚。
7.权利要求1所述的羰基铁载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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