WO2013127380A1 - Kohlenstoffmonoxid freisetzende materialien und deren verwendung - Google Patents

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Ralf Wyrwa
Matthias Schnabelrauch
Cindy Altmann
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Friedrich-Schiller-Universität Jena
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    • D01F1/02—Addition of substances to the spinning solution or to the melt
    • D01F1/10—Other agents for modifying properties

Definitions

  • the invention relates to materials which release carbon monoxide by exposure to light and their use in medicine, biology, medical technology, cosmetics and the pharmaceutical industry.
  • hemoxygenases HO-1 and HO-2
  • CO hemoxygenases
  • HO-1 is active in the liver and spleen
  • HO-2 is mainly produced in the brain.
  • carbon monoxide acts in the nervous system. It is a widely applicable therapeutic because of the following physiological properties:
  • CO carbon monoxide
  • R. Foresti R. Motterlini: The heme oxygene pathway and its interaction with nitric oxide in the control of cellular homeostasis, Free Radical Research 1999, 31, 459-475
  • vasodilatory effects eg, BIA Sammut, R. Foresti, JE Clark, DJ Exon, MJ Vesely, P. Sarathchandra, CJ Green, R.
  • Motterlini Carbon monoxide is a major contributor to the regulation of vascular tone in aortas expressing high levels of haem oxygenase -1, British Journal of Pharmacology, 125 (7), 1998, 1437-1444) and controls the growth of smooth, Vascular Muscle Cells (T. Morita, SA Mitsialis, H. Koike, Y. Liu, S. Kourembanas: Carbon Monoxide Controls the Proliferation of Hypoxia Vascular Smooth Muscle Cells, Journal of Biological Chemistry, 272, 1997, 32804-32809).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • the synapses release acetylcholine and increase muscle contraction.
  • carbon monoxide also affects memory performance: Hemoxygenase blockers inhibit long-term potentiation.
  • Carbon monoxide also regulates calcium-dependent potassium ion channels. These ion channels are of high relevance in maintaining cardiac rhythm and in neuronal signal processing in embryonic development (Hou, R. Xu, Heinemann, H. Hoshi: The RCK1 high-affinity Ca sensor confers carbon monoxide sensitivity to Slo 1 BK Channels, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105, 4039-4043.)
  • the low solubility of about 1 mmol / 1 (20 ° C) in water and the lack of selectivity of free carbon monoxide make a targeted safe therapeutic use of the free gas, however, very difficult.
  • Skrydstrup Silacarboxylic Acids as Efficient Carbon Monoxide Releasing Molecules: Synthesis and Application in Palladium Catalyzed Carbonylation Reactions, Journal of the American Chemical Society, 133, 201 1, 181 14-181 17).
  • Fig. 1 shows an overview of known CORM systems which are described in the literature.
  • Organometallic CO compounds are the most suitable candidates for CORMs.
  • Many carbon monoxide complexes with various metals, ligand environments, and varying CO levels have been synthesized (D. Crespy, K. Landfester, US Schubert, A. Schiller: Potential photoactivated metallopharmaceuticals: from active molecules to supported drugs, Chemical Communications, 2010, 46, 6651-6662; U. Schatzschneider: Photoactivated Biological Activity of Transition Metal Complexes, European Journal of Inorganic Chemistry, 2010, 1451-1467). This includes photoactive metal carbonyl complexes.
  • CORM-1 dimangandecacarbonyl
  • II tricarbonyl-dichlororuthenium dimer
  • CORM-2 tricarbonyl-dichlororuthenium dimer
  • the water-insoluble compounds show different properties. While CORM-1 developed carbon monoxide only under light irradiation, CORM-2 dissolved in DMSO immediately released CO. Furthermore, it has been shown that these CORMs require the relaxation of blood vessels in vitro as well as attenuating coronary vessel narrowing in vivo and reducing acute hypertension (R. Motterlini, JE Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, BE Mann, CJ Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circular Research 2002, 90, El 7- E24).
  • CORM-3 tricarbonylchloro (glycinato) ruthenium (II) (CORM-3), a water-soluble CO releasing molecule was available in 2003 for the first time (See, Clark, P. Naughton, S. Shurey, CJ Green, TR Johnson, BE Mann, R. Foresti, R. Motterlini: Cardioprotect! Ve actions by a water-soluble carbon monoxide-releasing molecule, Circular Research 2003, 93, e2-e8). CORM-3 can only be applied systemically; a local application would not be possible. In addition, after CO release, CORM-3 again generates a deleterious biologically active metal fragment.
  • An interesting class of compounds which includes well-known ligands and light-induced carbon monoxide release, are sulfur complexes derived from cysteine.
  • Westerhausen et al. described a water-soluble dicarbonylbis (cysteamine) iron (II) complex (CORM-S l) which cleaves carbon monoxide with visible light (R. Kretschmer, G. Gessner, H. Görls, SH Heinemann, M. Westerhausen: Dicarbonyl -bis (cysteamine) iron (II): A light-induced carbon monoxide releasing molecule based on iron (CORM-S 1), Journal of Inorganic Biochemistry, 201 1, 105, 6-9).
  • WO 98/48848 A1 describes metal carbonyls which are based on radionuclides and are intended for diagnostic purposes. Radiation emanating from the radionuclides represents a major disadvantage, since the therapeutic approach could be counteracted by additional contamination. Furthermore, the degradation of corresponding radionuclides is not fully understood.
  • WO 1/01128 Al and WO 91/01301 Al describe the use of polyene esters and their Tricarbonyleisenderivaten for the treatment of acne, skin aging and psoriasis.
  • the resulting therapeutic effects are based on the corresponding polyene esters, whose metabolic degradation is not described. CO release as an explanation for the therapeutic effects can thus not be assumed.
  • WO 95/05814 A1 WO 00/56743 A1 and US Pat. No. 7,045,140 B2 describe a large variety of possible metal carbonyls.
  • water-soluble CORMs which release light-induced carbon monoxide.
  • iron pentacarbonyl and Dimangandecacarbonyl are described there. There are no hints on how to get to or in water-effective, light-induced CO-releasing materials there.
  • CO-releasing molecules must - especially for applications in medicine, cosmetics and pharmacy - meet special requirements, such as water solubility, controlled CO release and pharmacological safety of the complexes and their degradation products.
  • special requirements such as water solubility, controlled CO release and pharmacological safety of the complexes and their degradation products.
  • many of the compounds mentioned can not or do not fully meet the strict criteria of pharmacological safety (absorption, distribution, metabolization and excretion (ADME) properties of pharmacological substances in the organism).
  • ADME metabolization and excretion
  • WO2011127218 describes the incorporation of metal carbonyls into silicone nanofibers which can be used as composite materials for electronic switches, sensors, photodetectors and batteries.
  • Mn 2 (CO) 10 and Fe (CO) 5 are also used here, but these are not irradiated with light and are not used for CO release.
  • the group of Greiner and Wendorff also used a metal carbonyl (Co 2 (CO) 8 ) as a precursor for magnetic nanoparticles in electrospun PMMA fibers (O. Krina, M. Becker, M. Lehmann, D. Krina, J. Krieglstein, M Yosef, S. Schlecht, RB Wehrspohn, JH Wendorff, A. Greiner: Connection of Hippocampal Neurons by Magnetically Controlled Movement of Short Electrospun Polymer Fibers - A Route to Magnetic Micromanipulators, Advanced Materials, 2007, 19, 2483-2485).
  • Co 2 (CO) 8 was used here as precursor for magnetic nanoparticles and not as CORM for CO release from PMMA.
  • Hubeil et al. developed polymeric micelles, which include Ru (CO) 3 Cl (aminoacidate) as a CO-donating substance.
  • the micelles consist of triblock copolymers (poly (ethylene glycol) - poly (ornithine acrylamide) - poly (n-butylacrylamide)) and are cell membrane continuous.
  • triblock copolymers poly (ethylene glycol) - poly (ornithine acrylamide) - poly (n-butylacrylamide)
  • JA Hubbell Carbon Monoxide Releasing Micelles for Immunotherapy, Journal of the American Chemical Society, 2010, 132, 18273-18280.
  • Kunz et al. immobilized covalently the known photolabile organometallic fac-Mn (CO) 3 fragment via bis (pyridylmethyl) amine ligand to methacrylate and methacrylamide polymers for a light-induced CO release (NE Brückmann, M. Wahl, GJ R possess, M. Kohns, W. Wöjen, PC Kunz: Polymer Conjugates of Photoinducible CO-Releasing Molecules, European Journal of Inorganic Chemistry, 201 1, 2011, 4571-4577).
  • the invention is therefore based on the object to provide carbon monoxide-releasing and biocompatible materials that can be produced with the least possible effort, as well as their use in water in the simplest possible way and without disturbing secondary effect carbon monoxide release efficiently.
  • the carbon monoxide-releasing materials should be able to be used largely without risks as a pharmacological drug carrier.
  • CO-releasing materials based on CO-releasing substances (CORMs)
  • CORMs CO-releasing substances
  • the at least one CO-releasing substance can be homogeneously dissolved in the polymer or polymer blend or embedded therein particulate.
  • the at least one CO-donating substance may be on the surface of the polymeric materials.
  • the CORMs consist of atomic or ionic metal, such as Fe, Co, Ru, Rh, Re, Ni, Mo, Mn, Os and V, bound carbon monoxide, one or more metal centers and optionally further organic mono- and multidate ligands, such as amines, imines, carboxamides or phosphines.
  • Fe (CO) 5 of the formula II as carbon monoxide-releasing substance embedded in the polymer or polymer blend.
  • carbon monoxide-releasing substances could be complexes of the general formulas III or IV
  • P donor (PPh 3 , 7) embedded in the polymer or polymer blend.
  • polyethers poly (etherimides) (PEI), poly (ether ketones), polyether ether ketones), Poly (ethylene oxides) (PEO), poly (vinyl alcohol) (PVA), poly (vinyl acetate) (PVAc), polystyrenes (PS), polyethylenes, polypropylenes, poly (vinyl halides), poly (tetrafluoroethylene), poly (vinylidene fluorides), poly ( butadienes), polyacrylonitriles (PAN), polyesters (PE), poly (hydroxycarboxylic acids (PHC), polyurethanes (PU), polyamides (PA), polycarbonates (PC), polyanhydrides, polysulfones (PS), poly (ether sulfones), polymethacrylates , Polyacrylates, polyvinyl butyrals, poly (amino
  • the polymer or the polymer blend with the at least one embedded CO-donating substance may expediently be present as a film or film-like coating or else as a fiber or non-woven fabric, wherein in particular the method of electro-spinning can be used for fiber production. With this method it is possible to realize a large surface and thus a fast and efficient carbon monoxide release.
  • the carbon monoxide-releasing materials of the present invention can be used, for example, as a CO donor which releases carbon monoxide under the action of light, in particular as a CO source in biology, medicine, cosmetics and pharmacy, without being limited thereto.
  • the incorporation rates of CO metal complexes are enormous and can be up to 70 wt .-% CO metal complex in the polymer. This allows efficient CO delivery after photoactivation.
  • the extremely low water solubility of the embedded metal-CO complex prevents the release of complexes or a metal fragment after photoactivation. Leaching rates amount to only 1% within a week.
  • organic polymers can be spun together with photolabile CO metal complex to nanofibrous nonwovens.
  • very surprising was the emergence of highly porous fibers. From the fibers with diameters in the nanometer and the lower micrometre range, a controlled release of CO was detected photoinduced, which proceeds very effectively due to the high porosity. The achieved porosity could not be achieved with previous methods.
  • a multiplicity of water-insoluble, photoactivatable metal carbonyls can be used instead of the formulas I to IV.
  • excitation of iron carbonyls with visible light is possible.
  • innumerable known and new metal-carbonyl complexes can be used for embedding in polymers in order to generate water-releasing CO-releasing materials.
  • CO-releasing materials correspond in contrast to previously known CORMs also the requirements mentioned above, the Ford et al. (RD Rimmer, AE Pierri, PC Ford: Photochemically Activated Carbon Monoxide Release for Biological Targets, Toward developing air-stable photoCORMs Labilized by Visible Light, Coordination Chemistry Reviews, 2012, DOI: 10.1016 / j.ccr.201 1.12.009) provide new and innovative CORMs.
  • the adverse metal fragment effect can also be effectively suppressed.
  • Fig. 1 Overview of known CORM systems
  • Fig. 2 Myoglobin assay for the detection of released CO
  • a 1 to 80% polymer solution is first prepared in a conventional manner in a suitable solvent.
  • suitable solvents are halogenated solvents (such as for example, chloroform, methylene chloride), ethers (such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, tert-butyl methyl ether), alcohols (such as methanol, ethanol, isopropanol, hexafluoroisopropanol), ketones (for example acetone, ethyl methyl ketone, cyclohexanone), organic acids and hydrocarbons (such as hexane, octane) and mixtures of these.
  • halogenated solvents such as for example, chloroform, methylene chloride
  • ethers such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, tert-butyl methyl ether
  • alcohols such
  • a CO metal complex is dissolved or homogeneously suspended in this solvent or solvent mixture.
  • the content of CO metal complex is in the concentration range of 0.01 to 70 wt.%, Based on the polymer used before.
  • the polymer / CO-metal complex mixture produced in this way can be processed in a manner known per se into films, coatings and fibers.
  • the film formation by evaporation of the solvent / solvent mixture is preferred.
  • Coatings may preferably be produced by dipping once or more. Fibers can be conveniently made by electrospinning.
  • Example 1 The solution prepared as in Example 1 is used directly for coatings. In the dark or under red light, a glass specimen (disc 3 x 8 cm, 1 mm thick) is immersed in the solution. After evaporation of the solvent, a firmly adhering Mn 2 (CO) i 0 -containing photosensitive Polylactidbe- coating with about 1 wt.% Mn 2 (CO) ] 0 .
  • Example 1 The solution prepared in Example 1 is überbowt in an electrospinning system consisting of a syringe pump and a controllable high voltage generator. At a flow rate of 1.5 ml / h, 22 kV and an electrode distance of 22 cm, the polymer solution is spun under the exclusion of strong light. On the collector, the material is deposited as a fine electrospun photosensitive Polylactid- nonwoven, which contains about 1 wt.% Mn 2 (CO) 10 .
  • a light yellow photosensitive polystyrene film is prepared, which contains about 10 wt.% Mn 2 (CO) ) 0 .
  • a pale yellow photosensitive polystyrene film is prepared, which contains about 10 wt.% Mn 2 (CO) i 0 .
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • Mn 2 (CO) io Mn 2 (CO) i 0 .
  • a solution prepared analogously from Example 11 is, as mentioned in Examples 3-7 and 10, transferred to an electrospinning plant and spun (2 ml / h, 22 kV, 12 cm). The result is a elektrogesponnnenes polylactide nonwoven, which contains about 5 wt.% Fe (CO) 5 .
  • Figure 2 shows the myoglobin assay for detection of released CO.
  • a UV / Vis spectrum is recorded every 10 min, and band degradation at 560 nm and band construction at 548 and 580 nm clearly correlate with bound CO on myoglobin.
  • the use of the CORMs for the materials according to the invention is not limited to the known CORM systems mentioned at the outset (cf also Fig. 1).
  • Fig. 3 graphically shows the crystal structure of [(bpb) Ru (CO) (H 2 O)]. Crossings and endpoints represent the electron density of atoms. The designations are: C for carbon, N for nitrogen, O for oxygen and Ru for ruthenium.

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Abstract

Aufgabe war es, neue Materialien zu schaffen, welche bei ihrer Anwendung auch in Wasser auf möglichst einfache Weise und ohne störende Sekundärwirkung effizient Kohlenstoffmonoxid freisetzen. Erfindungsgemäß ist die CO-emittierende Substanz in ein Polymer eingebettet, beispielsweise entsprechend Schema 1. Anwendung finden diese Materialien insbesondere als CO-Donator bzw. CO-Quelle in der Biologie, Medizin, Kosmetik und Pharmazie.

Description

Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Materialien, die durch Lichteinwirkung Kohlenstoffmonoxid freisetzen, und deren Verwendung in der Medizin, Biologie, Medizintechnik, Kosmetik und der pharmazeutischen Industrie.
Kohlenstoffmonoxid (CO) kontrolliert wichtige Stoffwechselprozesse in Zellen und Organen des menschlichen Körpers. Aufgrund seiner zentralen Rolle als Signalmolekül wird Kohlenstoffmonoxid unter der Substanzgruppe der„Gasotransmitter" geführt.
Weitere wichtige Signalmoleküle, wie Stickstoffmonoxid (NO) und Schwefelwasserstoff (H2S), zählen ebenfalls zu den Gasotransmittern (B. E. Mann, R. Motterlini: CO and NO in medicine, Chemical Communications, 2007, 4197-4208).
Alle Gasotransmitter werden im Körper enzymatisch hergestellt. Im Fall von Kohlenstoffmonoxid spalten Hämoxygenasen (HO-1 und HO-2) mittels Sauerstoff und anderen Kofaktoren CO aus Häm- Verbindungen ab, die vorwiegend aus dem roten Blutfarbstoff Hämoglobin stammen. Während HO-1 in Leber und Milz wirksam sind, wird das Enzym HO-2 hauptsächlich im Gehirn hergestellt.
Ähnlich wie Stickstoffmonoxid agiert Kohlenstoffmonoxid im Nervensystem. Es stellt sich auf Grund der nachstehenden physiologischen Eigenschaften als breit anwendbares Therapeutikum dar:
So ist Kohlenstoffmonoxid (CO) ein fundamentaler Botenstoff (R. Foresti, R. Motterlini: The heme oxy genäse pathway and its interaction with nitric oxide in the control of cellular homeostasis, Free Radical Research 1999, 31 , 459-475), wirkt gefäßerweiternd (z. B. I. A. Sammut, R. Foresti, J. E. Clark, D. J. Exon, M. J. Vesely, P. Sarathchandra, C. J. Green, R. Motterlini: Carbon monoxide is a major contributor to the regulation of vascular tone in aortas expressing high levels of haeme oxygenase-1, British Journal of Pharmacology, 125(7), 1998, 1437-1444) und kontrolliert das Wachstum von glatten, vaskulären Muskelzellen (T. Morita, S. A. Mitsialis, H. Koike, Y. Liu, S. Kourembanas: Carbon Monoxide Controls the Proliferation of Hypoxie Vascular Smooth Muscle Cells, Journal of Biological Chemistry, 272, 1997, 32804-32809).
Es löst eine cGMP-Kaskade aus (cGMP = zyklisches Guanosinmono- phosphat). An neuromuskulären Synapsen aktiviert es cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) und hemmt gleichzeitig den cAMP-Abbau. Dadurch setzen die Synapsen Acetylcholin frei und verstärken die Muskelkontraktion. Im Hippocampus beeinflusst Kohlenstoffmonoxid auch die Gedächtnisleistung: Hämoxygenase-Blocker hemmen die Langzeitpotenzierung.
Darüber hinaus unterdrückt Kohlenstoffmonoxid die Abstoßung von transplantierten Herzen (K. Sato, J. Balla, L. Otterbein, R. N. Smith, S. Brouard, Y. Lin, E. Csizmadia, J. Sevigny, S. C. Robson, G. Vercellotti, A. M. Choi, F. H. Bach, M. P. Soares: Carbon Monoxide Generated by Herne Oxy genäse- 1 Suppresses the Rejection of Mouse-to- Rat Cardiac Transplants, The Journal of Immunology, 166, 2001 , 4185- 4194), besitzt anti-inflammatorische Effekte (L. E. Otterbein, F. H. Bach, J. Alam, M. Soares, L. H. Tao, M. Wysk, R. J. Davis, R. A. Flavell, A. M. Choi: Carbon monoxide has anti-inflammatory effects involving the mitogen-activated protein kinase pathway, Nature Medicine, 2000, 6, 422-428) und fördert den Schutz vor ischämischer Gewebsschädigung (T. Fujita, K. Toda, A. Karimova, S. F. Yan, Y. Naka, S. F. Yet, D. J. Pinsky: Paradoxical rescue from ischemic lung injury by inhaled carbon monoxide driven by derepression of fibrinolysis, Nature Medicine, 2001 , 7, 598-604).
Kohlenstoffmonoxid reguliert ebenfalls Kalzium-abhängige Kaliumionenkanäle. Diese Ionenkanäle besitzen hohe Relevanz in der Aufrechterhaltung des Herzrhythmus und in der neuronalen Signalverarbeitung bei der embryonalen Entwicklung (S. Hou, R. Xu, S. H. Heinemann, T. Hoshi: The RCK1 high-affinity Ca sensor confers carbon monoxide sensitivity to Slo 1 BK Channels, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105, 4039-4043.) Die geringe Löslichkeit von ca. 1 mmol/1 (20 °C) in Wasser und die mangelnde Selektivität von freiem Kohlenstoffmonoxid machen einen gezielten sicheren therapeutischen Einsatz des freien Gases jedoch sehr schwierig.
Die Erforschung von Kohlenstoffmonoxid freisetzenden Molekülen, den so genannten„CO releasing molecules" (CORMs), welche Kohlenstoffmonoxid gezielt an den Ort der gewünschten Wirkung transportieren und dort abgeben, ist der entscheidende Schritt bei der Nutzung von Kohlenstoffmonoxid als Therapeutikum. Im Jahr 2002 sind die ersten pharmakologisch aktiven CORMs publiziert worden (R. Motterlini, J. E. Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, B. E. Mann, C. J. Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circ.Res. 2002, 90, E17-E24).
Eine überschaubare Menge an verschiedenen CO-freisetzenden Molekülen sind daraufhin synthetisiert und untersucht worden. Neben organometallischen Komplexen wurden a, a-Dialkylaldehyde (M. N. De Matos, C. C. Romäo, US 2007219120 AI), Oxalate, Borcar- boxylate (R. Motterlini, P. Sawle, J. Hammad, R. Alberto, R. Foresti and C. J. Green, FASEB Journal, 2005, 19, 284-286) und Silacarboxylate (S. D. Friis, R. H. Taaning, A. T. Lindhardt, T. Skrydstrup: Silacar- boxylic Acids as Efficient Carbon Monoxide Releasing Molecules: Synthesis and Application in Palladium-Catalyzed Carbonylation Reactions, Journal of the American Chemical Society, 133, 201 1 , 181 14- 181 17) verwendet.
Nur sehr wenige Verbindungen können durch den externen Auslöser Licht Kohlenstoffmonoxid freisetzen (U. Schatzschneider: Photo- CORMs: Light-triggered release of carbon monoxide from the coordination sphere of transition metal complexes for biological applications, Inorganica Chimica Acta, 201 1 , 374, 19-23). Abb. 1 zeigt eine Übersicht bekannter CORM- Systeme, die in der Literatur beschrieben sind.
Organometallische CO Verbindungen sind die geeignetsten Kandidaten für CORMs. Um den Mechanismus der CO-Abgabe zu untersuchen, wurden viele Kohlenstoffmonoxid-Komplexe mit verschiedenen Metallen, Ligandenumgebungen und variierenden CO-Gehalten synthetisiert (D. Crespy, K. Landfester, U. S. Schubert, A. Schiller: Potential photoactivated metallopharmaceuticals: from active molecules to supported drugs, Chemical Communications, 2010, 46, 6651-6662; U. Schatzschneider: Photoactivated Biological Activity of Transition- Metal Complexes, European Journal of Inorganic Chemistry, 2010, 1451-1467). Darunter fallen auch photoaktive Metall-Carbonyl- Komplexe. Diese sind rar und zurzeit ein aktuelles Forschungsfeld (R. D. Rimmer, A. E. Pierri, P. C. Ford: Photochemically activated carbon monoxide release for biological targets. Toward developing air- stable photoCORMs labilized by visible light, Coordination Chemistry Reviews, 2012, DOI: 10.1016/j.ccr.201 1.12.009). Allerdings sind unter physiologischen Bedingungen viele CORMs unlöslich; die wenigen wasserlöslichen CORMs erzeugen nach CO-Freisetzung als Nachteil möglicherweise ein biologisch-aktives Metall -Fragment, welches die bestimmungsgemäße Verwendung stören oder zumindest beeinträchtigen kann oder systemisch im Organismus verteilt wird und aufgrund von Zell- und Organtoxizitäten unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.
Mit Dimangandecacarbonyl (CORM-1) und dem Tricarbonyl- dichlororuthenium(II)-dimer (CORM-2) wurden 2002 die ersten pharmakologisch aktiven CORMs publiziert. Die wasserunlöslichen Verbindungen zeigen dabei unterschiedliche Eigenschaften. Während CORM-1 nur unter Bestrahlung mit Licht Kohlenstoffmonoxid entwickelte, setzte CORM-2 gelöst in DMSO sofort CO frei. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass diese CORMs in vitro die Relaxation von Blutgefäßen fordern sowie in vivo koronare Gefaßverengungen abschwächen und die akute Hypertonie senken (R. Motterlini, J. E. Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, B. E. Mann, C. J. Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circular Research 2002, 90, El 7- E24).
Mit Tricarbonylchloro(glycinato)ruthenium(II) (CORM-3) stand 2003 erstmals ein wasserlösliches CO freisetzendes Molekül zur Verfügung (J. E. Clark, P. Naughton, S. Shurey, C. J. Green, T. R. Johnson, B. E. Mann, R. Foresti, R. Motterlini: Cardioprotect! ve actions by a water-soluble carbon monoxide-releasing molecule, Circular Research 2003, 93, e2-e8). CORM-3 lässt sich nur systemisch applizieren; eine lokale Anwendung wäre nicht möglich. Außerdem erzeugt CORM-3 nach CO-Frei setzung wiederum ein nachteiliges biologisch-aktives Metall-Fragment.
2005 wurde das seit 1967 bekannte Boranocarbonat (L. J. Malone, R. W. Parry, Inorg.Chem. 1967, 6, 817-822) als zweites wasserlösliches CORM-Al identifiziert (J. E. Clark, P. Naughton, S. Shurey, C. J. Green, T. R. Johnson, B. E. Mann, R. Foresti, R. Motterlini: Cardioprotect! ve Actions by a Water-Soluble Carbon Monoxide-Releasing Molecule, Circular Research 2003, 93, e2-e8). Die gleichen Nachteile wie bei CORM-3 sind hier zu erwarten.
Eine neue Generation von CORMs wurde 2008 von Schatzschneider et al. eingeführt. Hierbei dienen wasserlösliche Tricarbonylmangan- Komplexe mit Tris(pyrazolyl)methan als Liganden zur photoinduzierten CO-Freisetzung (U. Schatzschneider: PhotoCORMs: Light-triggered release of carbon monoxide from the coordination sphere of transition metal complexes for biological applications, Inorganica Chimica Acta, 201 1, 374, 19-23). Die gleichen Nachteile wie bei CORM-3 sind hier zu erwarten.
Eine interessante Verbindungsklasse, welche körperbekannte Liganden und lichtinduzierte Kohl enstoffmonoxidfrei setzung beinhaltet, stellen Schwefelkomplexe, die sich von Cystein ableiten, dar. Westerhausen et al. beschrieb einen wasserlöslichen Dicarbonyl-bis(cysteamine)eisen(II)- Komplex (CORM-S l) welcher mit sichtbarem Licht Kohlenstoff- monoxid abspaltet (R. Kretschmer, G. Gessner, H. Görls, S. H. Heinemann, M. Westerhausen: Dicarbonyl-bis(cysteamine)iron(II): A light induced carbon monoxide releasing molecule based on iron (CORM-S l), Journal of Inorganic Biochemistry, 201 1 , 105, 6-9). Die gleichen Nachteile wie bei CORM-3 sind auch hier zu erwarten. Ein aktueller Review-Artikel aus der Gruppe von Ford beschreibt die neuesten Errungenschaften im Bereich photoaktiver CORMs (R. D. Rimmer, A. E. Pierri, P. C. Ford: Photochemically activated carbon monoxide release for biological targets. Toward developing air- stable photoCORMs labilized by visible light, Coordination Chemistry Reviews, 2012, DOI: 10.1016/j.ccr.201 1.12.009). Ford et al. zählen drei wesentliche Erfordernisse von neuen, innovativen photoaktiven CORMs auf: Stabilität, Wasserlöslichkeit, Vermeidung des Metall-Fragment- Effekts nach CO-Freisetzung, denen jedoch die bekannten CORMs entweder nicht, nicht hinreichend bzw. nicht in der Summe dieser Erfordernisse gerecht werden.
US 5,882,674 A beschreibt die Anwendung von Metallkomplexen, wie Eisenpentacarbonyl und Dieisendodecacarbonyl. Beide Verbindungen sind jedoch toxisch und in Wasser unlöslich.
In WO 98/48848 AI sind Metallcarbonyle beschrieben, welche auf Radionukliden beruhen und für diagnostische Zwecke vorgesehen sind. Die von den Radionukliden ausgehende Strahlung stellt dabei einen großen Nachteil dar, da somit der therapeutische Ansatz durch eine zusätzliche Kontamination kontrainduziert werden könnte. Des Weiteren ist der Abbau entsprechender Radionuklide nicht vollständig geklärt.
WO 1/01128 AI sowie WO 91/01301 AI beschreiben die Anwendung von Polyenestern und dessen Tricarbonyleisenderivaten zur Behandlung von Akne, Hautalterung und Schuppenflechte. Die dabei resultierenden therapeutischen Effekte gehen jedoch von den entsprechenden Polyenestern aus, deren metabolischer Abbau nicht beschrieben wird. Von einer CO-Freisetzung als Erklärung für die therapeutischen Effekte kann somit nicht ausgegangen werden.
WO 95/05814 AI, WO 00/56743 AI und US 7,045,140 B2 beschreiben eine große Vielfalt an möglichen Metallcarbonylen. Unter den dort angeführten Beispielen befinden sich keine wasserlöslichen CORMs, welche lichtinduziert Kohlenstoffmonoxid freisetzen. Lediglich die bereits bekannten Verbindungen Eisenpentacarbonyl und Dimangandecacarbonyl werden dort beschrieben. Hinweise, wie man zu in Wasser wirksamen, lichtinduzierten CO-freisetzenden Materialien gelangt oder kommen könnte, finden sich dort nicht.
Die CO-freisetzenden Moleküle (CORMs) müssen - speziell für Anwendungen in der Medizin, Kosmetik und Pharmazie - besondere Anforderungen erfüllen, wie Wasserlöslichkeit, gesteuerte CO-Abgabe und pharmakologische Unbedenklichkeit der Komplexe sowie ihrer Abbauprodukte. Viele der genannten Verbindungen können die strengen Kriterien der pharmakologischen Unbedenklichkeit jedoch nicht bzw. nicht in der Gänze erfüllen (Aufnahme-, Distributions-, Metabolisierungs- und Exkretions- (ADME) Eigenschaften pharmakologischer Substanzen im Organismus). Neben der Verwendung in Wasser ist die pharmakologische Unbedenklichkeit der COR s nach CO-Freisetzung noch immer ein oder nicht zufriedenstellend gelöstes Problem.
Wasserlösliche CORMs sind deshalb immer noch eine große Herausforderung in der CORM Forschung. Gegenstand vieler Arbeiten ist es, den Erhalt der CO-Abgabe mit einer guten Wasserlöslichkeit zu kombinieren. Allerdings werden damit drastische Haupt- und Nebenwirkungen des zurückbleibenden Metallfragments nach der CO- Abgabe verifiziert. Die sogenannten toxischen Metaboliten (Metallfragmente nach CO Abgabe) verursachen oftmals stärkere physiologische Reaktionen als das freigewordene CO selbst. Zum Beispiel ist die zytotoxische Wirkung von Tricarbonylmangantris(pyrazolyl)methan- Komplexen auf HT29 Kolon Krebs-Zellen eher auf das Metall fragment als auf die photoinduzierten zwei Äquivalente CO zurückzuführen (J. Niesei, A. Pinto, H. W. P. N'Dongo, K. Merz, I. Ott, R. Gust, U. Schatzschneider: Photoinduced CO release, cellular uptake and cytotoxicity of a tris(pyrazolyl) methane (tpm) manganese tricarbonyl complex, Chemical Communications, 2008, 1798-1800).
Im Gegensatz zu diesen wasserlöslichen CORMs kann es in Anbetracht der genannten Nachteile in Wasser aktiver CORMs sogar vorteilhaft sein, wasserunlösliche CO-abgebende Materialien (CORMAs) einzusetzen, die nach der CO-Abgabe zusammen mit den Zersetzungsprodukten (Metall-Fragmente als Metaboliten) entfernt werden können.
2005 wurden von Tyler et al. Polyurethane mit (C5H4R)(CO)3Mo- Mo(CO)3(C5H4R)-Einheiten im Polymerrückgrat modifiziert. Bei Bestrahlung mit Licht konnte das Polymer zerlegt werden und CO Gas wurde freigesetzt. Biologische Wirkungen sind allerdings nicht untersucht worden (R. Chen, J. Meloy, B. C. Daglen, D. R. Tyler: Photochemically Reactive Polymers. Identification of the Products Formed in the Photochemical Degradation of Polyurethanes That Contain (C5H4R)(CO)3Mo-Mo(CO)3(C5H4R) Units along Their Backbones, Organometallics, 2005, 24, 1495-1500). Hier wird das Polymer-Rückgrat unter Bestrahlung mittels CO-Freisetzung zerlegt. Somit werden weitere potenziell toxische Metaboliten erzeugt.
WO201 1127218 beschreibt den Einbau von Metallcarbonylen in Silikon- Nanofasern welche als Komposit-Materialien für elektronische Schalter, Sensoren, Photodetektoren und Batterien verwendet werden können. Unter anderen werden hier auch Mn2(CO)io und Fe(CO)5 eingesetzt, diese werden allerdings nicht mit Licht bestrahlt und dienen nicht der CO-Freisetzung.
Zang et al. beschreiben die Einbettung des Rhenium-Carbonyl- Komplexes Re(CO)3(Bphen)Br, (Bphen = 4,7-Diphenyl- 1 ,10- phenanthrolin) in elektroversponnene Fasern und beobachten matrixabhängige Photolumineszenz (Y. Wang, H.-J. Mao, G.-Q. Zang, Y.-S. Yu, Z.-H. Tang: Photoluminescence properties of Re(I) complex doped composite submicron fibers prepared by electrospirming, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2011 , 78, 469-473). Ziel dieser Studie war es, eine matrixabhängige Photolumineszenz zu beobachten. Die Materialien dienten nicht zur photoaktiven CO-Freisetzung.
Lewkowitz-Shpuntoff et al. demonstrierten mit Hilfe von Fe(CO)5 im elektroversponnenen Komposit aus Ethylenvinylacetat und organischen Tonmineralien eine gesteigerte Proliferation von Osteoblasten im Magnetfeld. Magnetische Eisen-Nanokomposite werden als Erklärung dafür genannt. (H. M. Lewkowitz-Shpuntoff, M. C. Wen, A. Singh, N. Brenner, R. Gambino, N. Pernodet, R. Isseroff, M. Rafailovich, J. Sokolov: The effect of organo clay and adsorbed Fe03 nanoparticles on cells cultured on Ethylene Vinyl Acetate Substrates and fibers, Biomaterials, 2009, 30, 8-18). Eine CO-Freisetzung im sichtbaren Licht wird nicht erwähnt, da die thermische Behandlung eine Umwandlung von Fe(CO)5 in Eisen-Nanopartikel vorsah.
Die Gruppe um Greiner und Wendorff verwendete ebenfalls ein Metallcarbonyl (Co2(CO)8) als Precursor für magnetische Nanopartikel in elektroversponnenen PMMA-Fasern (O. Krina, M. Becker, M. Lehmann, D. Krina, J. Krieglstein, M. Yosef, S. Schlecht, R. B. Wehrspohn, J. H. Wendorff, A. Greiner: Connection of Hippocampal Neurons by Magnetically Controlled Movement of Short Electrospun Polymer Fibers - A Route to Magnetic Micromanipulators, Advanced Materials, 2007, 19, 2483-2485). Co2(CO)8 wurde hier als Precursor für magnetische Nanopartikel eingesetzt und nicht als CORM für eine CO-Freisetzung aus PMMA.
In der Literatur sind bis heute lediglich drei nachfolgend aufgeführte Verfahren beschrieben, wie CO-abgebende Metallkomplexe in polymere Systeme kovalent eingebunden wurden. In allen Studien wird die mögliche biologische Anwendung diskutiert oder untersucht.
Hubeil et al. entwickelte polymere Mizellen, welche Ru(CO)3Cl(aminoacidat) als CO-abgebende Substanz beinhalten. Die Mizellen, mit einem Durchmesser zwischen 30 und 40 nm, bestehen aus Triblock-Copolymeren (Poly(ethylenglycol) - Poly(ornithinacrylamid) - Poly(n-butylacrylamid)) und sind Zellmembran durchgängig. (U. Hasegawa, A. J. van der Vlies, E. Simeoni, C. Wandrey, J. A. Hubbell: Carbon Monoxide-Releasing Micelles for Immunotherapy, Journal of the American Chemical Society, 2010, 132, 18273-18280).
Schatzschneider et al. nutzte Siliziumdioxid-Nanopartikel für die Immobilisierung von funktionalisierten [Mn(CO)3(tpm)]+-Komplexen (tpm = Tris(pyrazolyl)methan). Die partikulären PhotoCORMS sind möglicherweise in der Krebstherapie einsetzbar (G. Dördelmann, H. Pfeiffer, A. Birkner, U. Schatzschneider: Silicium Dioxide Nanoparticles As Carriers for Photoactivatable CO-Releasing Molecules (PhotoCORMs), Inorganic Chemistry, 201 1, 50, 4362-4367).
Kunz et al. immobilisierte kovalent das bekannte photolabile organometallische fac-Mn(CO)3 Fragment über Bis(pyridylmethyl)amin- Liganden an Methacrylat- und Methacrylamidpolymere für eine lichtinduzierte CO-Abgabe (N. E. Brückmann, M. Wahl, G. J. Reiß, M. Kohns, W. Wätjen, P. C. Kunz: Polymer Conjugates of Photoinducible CO-Releasing Molecules, European Journal of Inorganic Chemistry, 201 1 , 2011 , 4571 -4577).
In allen drei genannten Methoden müssen Liganden für die kovalente Immobilisierung in sehr aufwendiger Weise synthetisiert werden. Außerdem sind die Einbauraten (Gehalt an CO-Komplex im Polymer) sehr gering.
Ausgehend von den genannten Nachteilen bekannter eingangs beschriebener Systeme besteht die dringende Notwendigkeit mittels prozesstechnisch einfacher Verfahren CO-Release- Systeme zu ermöglichen, um den steigenden Bedarf aus Medizin, Biologie, Medizintechnik sowie der Kosmetik und der pharmazeutischen Industrie zu decken.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, Kohlenstoffmonoxid- freisetzende und bioverträgliche Materialien zu schaffen, die mit möglichst geringem Aufwand herstellbar sind, sowie bei ihrer Anwendung in Wasser auf möglichst einfache Weise und ohne störende Sekundärwirkung Kohlenstoffmonoxid effizient freisetzen.
Damit sollen die Kohlenstoffmonoxid-freisetzenden Materialien weitgehend ohne Risiken als pharmakologische Wirkstoffträger eingesetzt werden können.
Diese Aufgabe wird durch Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien auf Grundlage von CO-abgebenden Substanzen (CORMs), gelöst, indem die zumindest eine CO-abgebende Substanz jeweils in ein Polymer oder ein Polymerblend (Mischung von Polymeren) eingebettet ist, beispielsweise entsprechend Schema 1
Figure imgf000013_0001
Polymer
Die zumindest eine CO-abgebende Substanz kann dabei im Polymer bzw. Polymerblend homogen gelöst oder partikulär darin eingebettet sein.
Zweckmäßig kann sich die zumindest eine CO-abgebende Substanz an der Oberfläche der Polymermaterialien befinden.
Die CORMs bestehen aus an atomares oder ionisches Metall, wie Fe, Co, Ru, Rh, Re, Ni, Mo, Mn, Os und V, gebundenem Kohlenstoffmonoxid, einem oder mehreren Metallzentren und ggf. weiteren zusätzlichen organischen mono- und multidendaten Liganden, wie Amine, Imine, Carboxamide oder Phosphine.
Es ist vorteilhaft, wenn als CO-freisetzende Substanz CORM-1 der Formel I
CO OC CO
, co \
OC-Mn Mn CO (I) oc co oc co
in das Polymer oder Polymerblend eingebettet ist.
Vorteilhaft kann auch sein, wenn als Kohlenstoffmonoxid abgebende Substanz Fe(CO)5 der Formel II
Figure imgf000014_0001
in das Polymer oder Polymerblend eingebettet ist.
Des Weiteren könnten als Kohlenstoffmonoxid freisetzende Substanzen Komplexe der allgemeinen Formeln III oder IV
Figure imgf000014_0002
Fe(ll), Ru(ll)
O-Donor (H20,...)
N-Donor (Pyridin,...)
P-Donor (PPh3,...)
Figure imgf000015_0001
M = Fe(ll), Ru(ll)
X = 0-Donor (H20,...)
N-Donor (Pyridin,...)
P-Donor (PPh3,...) in das Polymer oder Polymerblend eingebettet sein.
Als Polymer, in welches die Kohlenstoffmonoxid freisetzende Substanz homogen gelöst oder partikulär eingebettet ist, könnten ein organisches Polymer, vorzugsweise aus der Klasse der Polyether, Poly(etherimide) (PEI), Poly(ether-ketone), Polyether-ether-ketone), Poly(ethyleneoxide) (PEO), Poly(vinylalcohole) (PVA), Poly(vinylacetat) (PVAc), Polystyrole (PS), Polyethylene, Polypropylene, Poly(vinylhalogenide), Poly(tetrafluoroethylen), Poly(vinylidenefluoride), Poly(butadiene), Polyacrylnitrile (PAN), Polyester (PE), Poly(hydroxycarbonsäuren (PHC), Polyurethane (PU), Polyamide (PA), Polycarbonate (PC), Polyanhydride, Polysulfone (PS), Poly(ethersulfone), Polymetha- crylate, Polyacrylate, Polyvinylbutyrale, Poly(aminosäuren), Poly(orga- nosiloxane), davon abgeleitete Copolymere, Blends dieser Polymere sowie Biopolymere, vorzugsweise Polysaccharide und Polysaccharidderivate, wie Chitosan, Dextran, Chitosan, Celluloseacetat (CA), Proteine, wie Kollagene sowie Mischungen dieser Polymere, Anwendung finden. Das Polymer oder das Polymerblend mit der zumindest einen eingebetteten CO-abgebender Substanz kann zweckmäßig als Folie bzw. folienartige Beschichtung oder auch als Faser bzw. Faservlies vorliegen, wobei insbesondere die Methode des Electrospinning zur Faserherstellung verwendet werden kann. Mit dieser Methode ist es möglich, eine große Oberfläche und damit eine schnelle und effiziente Kohlenstoffmonoxidfreigabe zu realisieren.
Die erfindungsgemäßen Kohlenstoffmonoxid-freisetzenden Materialien können beispielsweise als CO-Donator, der unter Lichteinwirkung Kohlenstoffmonoxid abgibt, insbesondere als CO-Quelle in der Biologie, Medizin, Kosmetik und Pharmazie, verwendet werden, ohne dies darauf zu beschränken.
Überraschend hat sich gezeigt, dass die vorgeschlagenen Materialien, welche vorteilhaft mit vertretbarem Aufwand herstellbar und bioverträglich sind sowie auch in Wasser Kohlenstoffmonoxid freisetzen.
Die Einbauraten an CO-Metallkomplexen sind enorm groß und können bis zu 70 Gew.-% CO-Metallkomplex im Polymer betragen. Dies ermöglicht eine effiziente CO-Abgabe nach Photoaktivierung. Die extreme geringe Wasserlöslichkeit des eingebetteten Metall-CO- Komplexes verhindert das Freisetzen von Komplexen oder eines Metallfragments nach Photoaktivierung. Leaching Raten belaufen sich auf nur 1% innerhalb einer Woche.
Es wurde weiter gefunden, dass besonders unter Anwendung des Electrospinning-Verfahrens organische Polymere gemeinsam mit photolabilen CO-Metallkomplex zu nanofasrigen Vliesen versponnen werden können. Sehr überraschend war dabei das Entstehen hochporöser Fasern. Aus den Fasern mit Durchmessern im Nanometer- und unterem Mikrometerbereich wurde photoinduziert eine gesteuerte CO- Freisetzung nachgewiesen, die aufgrund der hohen Porosität sehr effektiv verläuft. Die erreichte Porosität konnte mit bisherigen Verfahren noch nicht erreicht werden.
Derartige Materialkombinationen aus organischem Polymer und CO- Metallkomplexen, die unter Lichteinwirkung in der umgebenden Atmosphäre sowie auch in Wasser CO freisetzen, sind der Fachwelt bisher nicht bekannt.
Besonders vorteilhaft ist, dass eine Vielzahl von wasserunlöslichen, photoaktivierbaren Metallcarbonylen an Stelle der Formeln I bis IV verwendet werden kann. Darunter fallen unter anderem V(CO)6, Mo(CO)6, Mn(CO)5X (X = Cl, Br), Fe2(CO)9, Fe3(CO)12, Fe(CO)4X2 (X = Cl, Br, I) Co2(CO)8, Co(CO)4I, Re2(CO)l0, Ru(CO)4. Darüber hinaus ist auch eine Anregung von Eisen-Carbonylen mit sichtbarem Licht möglich.
Mit der vorliegenden Erfindung können unzählige bekannte und neue Metall-Carbonyl-Komplexe für die Einbettung in Polymere genutzt werden, um auch in Wasser wirksame CO freisetzende Materialien zu generieren. Diese CO-freisetzenden Materialien entsprechen im Gegensatz zu bisher bekannten CORMs auch den eingangs genannten Anforderungen, die Ford et al. (R. D. Rimmer, A. E. Pierri, P. C. Ford: Photochemically activated carbon monoxide release for biological targets. Toward developing air-stable photoCORMs labilized by visible light, Coordination Chemistry Reviews, 2012, DOI: 10.1016/j.ccr.201 1.12.009) an neue und innovative CORMs stellen. Mit der vorgeschlagenen Einbettung bekannter und neuer CORMs in Polymere oder Polymerblends kann auch der nachteilige Metall- Fragment-Effekt wirksam unterdrückt werden.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von in der Zeichnung dargestellten Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert werden.
Es zeigen:
Abb. 1 : Übersicht zu an sich bekannten CORM-Systemen
Abb. 2: Myoglobin- Assay zum Nachweis von freigesetztem CO
Abb. 3: Grafische Darstellung der Kristallstruktur von
[(bpb)Ru(CO)(H20)]
Zur Herstellung der erfindungsmäßen Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien wird zunächst in an sich bekannter Weise eine 1 - 80 %ige Polymerlösung in einem geeignetem Lösungsmittel hergestellt. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Lösungsmittel (wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid), Ether (wie z. B. Dieethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, tert.-Butylmethylether), Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Hexaflouroisopropanol), Ketone (z. B. Aceton, Ethylmethylketon, Cyclohexanon), organische Säuren und Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Octan) sowie Gemische aus diesen.
In diesem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch wird vorschlagsgemäß ein CO-Metallkomplex gelöst bzw. homogen suspendiert. Der Gehalt an CO-Metallkomplex liegt dabei in Konzentrationsbereich von 0,01 - 70 Gew.%, bezogen auf das eingesetzte Polymer, vor.
Das so hergestellte Polymer/CO-Metallkomplex-Gemisch kann auf an sich bekannte Weise zu Folien, Beschichtungen und Fasern verarbeitet werden. Bevorzugt ist die Folienbildung durch Verdunstung des Lösungsmittels/Lösungsmittelgemisches.
Beschichtungen können bevorzugt durch ein- und mehrmaliges Tauchen erzeugt werden. Fasern können zweckmäßig mittels Electrospinning hergestellt werden.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne den Schutzumfang der Erfindung auf diese Herstellungsbeispiele zu beschränken.
Beispiel 1:
Mn2(CO)10-haltige Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Folie
1 19 mg Poly(L-lactid-co-D/L-lactid) (M = 1 ,4 Mio. g/mol, gemessen mit Polystyrol-Standard) werden in 2,5 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 1,2 mg Mn2(CO)10 gegeben. Die Reaktionsmischung wird in der Dunkelheit bis zur Auflösung des Metallkomplexes gerührt. Anschließend wird die Lösung in der Dunkelheit in eine Teflonschale gegossen. Nach Verdunstung des Lösungsmittels erhält man eine Mn2(CO))0-haltige lichtempfindliche Polylactidfolie mit einem Mn2(CO)10-Gehalt von ca. 1 Gew.%. Beispiel 2:
Mn2(CO)io-haltige Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Beschichtung
Die wie im Beispiel 1 hergestellte Lösung wird direkt für Beschichtungen eingesetzt. In der Dunkelheit oder unter Rotlicht wird ein Glasprobekörper (Scheibe 3 x 8 cm, 1 mm dick) in die Lösung getaucht. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels erhält man eine festhaftende Mn2(CO) i0-haltige lichtempfindliche Polylactidbe- schichtung mit ca. 1 Gew.% Mn2(CO)]0.
Beispiel 3 (CORMA-1):
Mn2(CO)10 haltiges Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Vlies (1 Gew.-%)
Die in Beispiel 1 hergestellte Lösung wird in einer Electrospinning- Anlage bestehend aus einer Spritzenpumpe und einem regelbaren Hochspannungsgenerator überfuhrt. Bei einer Flussrate von 1,5 ml/h, 22 kV und einem Elektrodenabstand von 22 cm wird die Polymerlösung unter Ausschluss starker Lichteinwirkung versponnen. Auf dem Kollektor wird das Material als feines elektrogesponnenes lichtempfindliches Polylactid- Vlies abgeschieden, welches ca. 1 Gew.% Mn2(CO)10 enthält.
Beispiel 4 (CORMA-1):
Mn2(CO)10-haltiges Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Vlies (10 Gew.-%)
108 mg Poly(L-lactid-co-D/L-lactid) (M = 1,4 Mio. g/mol, gemessen mit Polystyrol-Standard) werden in 4 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 12 mg Mn2(CO)i0 gegeben. Die Reaktionsmischung wird in der Dunkelheit bis zur Auflösung des Metallkomplexes gerührt. Die Lösung wird, wie in Beispiel 3 beschrieben, in einer an sich bekannten Electrospinning-Anlage versponnen (1,5 ml/h, 24 kV, 21 cm). Es ergibt sich ein hellgelbes elektrogesponnenes lichtempfindliches Polylyctidvlies, welches ca. 10 Gew.% Mn2(CO)io enthält. Beispiel 5 (CORMA-1):
Mn2(CO)10-haltiges Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Vlies (20 Gew.-%)
96 mg Poly(L-lactid-co-D/L-lactid) (M = 1 ,4 Mio. g/mol, gemessen mit Polystyrol-Standard) werden in 4 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 24 mg Mn2(CO)10 gegeben. Die Reaktionsmischung wird in der Dunkelheit bis zur Auflösung des Metallkomplexes gerührt. Die Lösung wird, wie in den Beispielen 3 und 4 genannt, wiederum in einer Electrospinning- Anlage versponnen (1 ,5 ml/h, 20 kV, 20 cm).
Es ergibt sich ein gelbes elektrogesponnenes lichtempfindliches Polylactidvlies, welches ca. 20 Gew.% Mn2(CO)]0 enthält.
Beispiel 6:
Mn2(CO)10-haltiges Polystyrol-Vlies
1 ,08 g Polystyrol mit einer Molmasse von 195.000 g/mol werden in 1 ,6 g eines Gemisches aus drei Volumenteilen Chloroform und einem Volumenteil Dimethylformamid (DMF) gelöst. Zu der Lösung werden in der Dunkelheit 120 mg Mn2(CO)i o gegeben und die Mischung bis zur vollständigen Auflösung des Metallkomplexes gerührt. Die Lösung wird, wie in den Beispielen 3, 4 und 5 genannt, wiederum, in eine Electrospinning-Anlage überführt und versponnen (1 ,5 ml/h, 20 kV, 21 cm). Es ergibt sich ein hellgelbes elektrogesponnenes, lichtempfindliches Polystyrolvlies, welches ca. 10 Gew.% Mn2(CO) io enthält.
Beispiel 7:
Mn2(CO)10-haltiges Polystyrol- Vlies
1 ,08 g Polystyrol mit einer Molmasse von 195,000 g/mol werden in 2,5 ml Hexafluoroisoproanol gelöst. Zu der Lösung werden in der Dunkelheit 120 mg Mn2(CO) i o gegeben und die Mischung bis zur vollständigen Auflösung des Metallkomplexes gerührt. Die Lösung wird, wie in den Beispielen 3 - 6 genannt, in eine Electrospinning-Anlage überführt und versponnen (1 ,2 ml/h, 20 kV, 21 cm). Es ergibt sich ein hellgelbes elektrogesponnenes lichtempfindliches Polystyrolvlies, welches ca. 10 Gew.% Mn2(CO)]0 enthält. Beispiel 8:
Mn2(CO)10-haltige Polystyrol-Folie
Aus einer entsprechend Beispiel 7 hergestellten Lösung wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, eine hellgelbe lichtempfindliche Polystyrolfolie hergestellt, die ca. 10 Gew.% Mn2(CO))0 enthält.
Beispiel 9:
Mn2(CO)t0-haltige Polystyrol-Beschichtung
Aus einer entsprechend Beispiel 7 hergestellten Lösung wird, wie unter Beispiel 2 beschrieben, eine hellgelbe lichtempfindliche Polystyrolfolie hergestellt, die ca. 10 Gew.% Mn2(CO) i0 enthält.
Beispiel 10:
Mn2(CO)]0-haltiges Polymethylmethacrylat-Vlies
0,76 g Polymethylmethacrylat (PMMA) mit einer Molmasse von 100.000 g/mol werden in 5,8 ml Hexafluoroisopropanol gelöst. Zu der Lösung werden in der Dunkelheit 40 mg Mn2(CO) io gegeben und die Mischung bis zur vollständigen Auflösung des Metallkomplexes gerührt. Die Lösung wird, wie in den Beispielen 3 - 7 genannt, in eine Electro- spinning-Anlage überführt und versponnen (1 ,0 ml/h, 20 kV, 20 cm). Es ergibt sich ein gelbliches elektrogesponnenes lichtempfindliches PMMA-Vlies, welches ca. 5 Gew.% Mn2(CO) i0 enthält.
Beispiel 1 1 :
Fe(CO)5-haltige Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Folie
1 14 mg Poly(L-lactid-co-D/L-lactid) (M = 1 ,4 Mio. g/mol, gemessen mit Polystyrol-Standard) werden in 2,4 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 6 mg Fe(CO)s gegeben. Die Reaktionsmischung wird in der Dunkelheit bis zur Auflösung des Metallkomplexes gerührt. Anschließend wird die Lösung in der Dunkelheit in eine Teflonschale gegossen. Nach Verdunstung des Lösungsmittels erhält man eine Polylactidfolie mit ca. 5 Gew.% Fe(CO)5. Beispiel 12:
Fe(CO)5-haltige Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Beschichtung
Aus einer dem Beispiel 1 1 entsprechend hergestellten Lösung wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, eine Polylactidbeschichtung erhalten, die ca. 5 Gew.% Fe(CO)5 enthält.
Beispiel 13:
Fe(CO)5-haltiges Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Vlies
Eine aus dem Beispiel 1 1 analog hergestellte Lösung wird, wie in den Beispielen 3 - 7 und 10 genannt, in eine Electrospinning-Anlage überfuhrt und versponnen (2 ml/h, 22 kV, 12 cm). Es ergibt sich ein elektrogesponnnenes Polylactid- Vlies, welches ca. 5 Gew.% Fe(CO)5 enthält.
Im Folgenden wird die CO-Freisetzung mittels UV-A-Licht der Wellenlänge λ = 366 nm aus einem Mn2(CO)io-haltigen Poly(L-lactid- co-D/L-lactid)-Vlies (10 Gew.-%) beschrieben. Dazu wird der sogenannte Myoglobin-Assay verwendet, der zur Zeit der wichtigste Assay für die CO-Detektion in Wasser ist (R. Motterlini, J. E. Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, B. E. Mann, C. J. Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circulation Research, 2002, 90, el7-24). Bei einer Bestrahlung von 40 min mit einer Leistung von 3 mW/cm können mikromolare Konzentrationen von CO in Wasser generiert werden. Bei höheren Leistungen können solche Konzentrationen innerhalb weniger Minuten erzeugt werden. Mikromolare Konzentrationen von CO sind für die physiologische Aktivität notwendig.
Abb. 2 zeigt den Myoglobin-Assay zum Nachweis von freigesetztem CO. Ein Mn2(CO)i0-haltiges Poly(L-lactid-co-D/L-lactid)-Vlies (10 Gew.-%) wird 60 min lang mit Licht der Wellelänge λ = 366 nm (3 mW/cm2) bestrahlt. Alle 10 min wird ein UV/Vis Spektrum aufgezeichnet, und der Abbau der Bande bei 560 nm und der Aufbau der Banden bei 548 und 580 nm korreliert eindeutig mit gebundenem CO an Myoglobin. Die Verwendung der CORMs für die erfindungsgemäßen Materialien beschränkt sich nicht auf die eingangs aufgeführten bekannten CORM- Systeme (vgl. auch Fig, 1 ).
Nachfolgend soll die Synthese eines noch nicht der Fachwelt bekannten CORMs [(bpb)Ru(CO)(H20)] der Formel V beschrieben werden, welcher der im Anspruch 6 angegebenen allgemeinen Formel IV unterliegt:
Figure imgf000023_0001
[Ru3(CO)12] (0,088 g, 0,1376 mmol) und l,2-Bis(pyridin-2- carboxamido)benzen (0, 1305 g, 0,4099 mmol) werden in einem 50 ml Dreihalskolben in 6 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) vorgelegt. Die hellrote Lösung wird in einer Stickstoff- Atmosphäre 19 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 0,1095 g, 0,2363 mmol, 57,65%.
Abb. 3 zeigt grafisch die Kristallstruktur von [(bpb)Ru(CO)(H20)]. Kreuzungen und Endpunkte stellen die Elektronendichte von Atomen dar. Die Bezeichnungen lauten: C für Kohlenstoff, N für Stickstoff, O für Sauerstoff und Ru für Ruthenium.

Claims

Patentansprüche
1. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien auf Grundlage von CO- abgebenden Substanzen (CORMs), wobei die CORMs aus an atomares oder ionisches Metall, wie Fe, Co, Ru, Rh, Re, Ni, Mo, Mn, Os und V, gebundenem Kohlenstoffmonoxid, einem oder mehreren Metallatomen und ggf. weiteren zusätzlichen organischen mono- und multidendaten Liganden, wie Amine, Imine, Carboxamide oder Phosphine, bestehen, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine CO-abgebende Substanz jeweils in ein Polymer oder ein Polymerblend eingebettet ist.
2. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest eine CO-abgebende Substanz im Polymer homogen gelöst oder partikulär eingebettet ist.
3. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich die zumindest eine CO- freisetzende Substanz an der Oberfläche der Polymermaterialien befindet.
4. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als CO- abgebende Substanz Dimangandecacarbonyl der Formel I
Figure imgf000024_0001
in das Polymer oder Polymerblend eingebettet ist.
5. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als CO- abgebende Substanz Fe(CO)5 der Formel II
Figure imgf000025_0001
in das Polymer oder Polymerblend eingebettet ist.
6. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als CO- abgebende Substanzen Komplexe der allgemeinen Formeln III oder IV
Figure imgf000025_0002
M = Fe(ll), Ru(ll)
X = 0-Donor (H20,...)
N-Donor (Pyridin,...)
P-Donor (PPh3,...)
Figure imgf000026_0001
M = Fe(ll), Ru(ll)
X = 0-Donor (H20,...)
N-Donor (Pyridin,...)
P-Donor (PPh3,...)
in das Polymer oder Polymerblend eingebettet sind.
7. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Polymer ein organisches Polymer, vorzugsweise aus der Klasse der Polyether, Poly(etherimide) (PEI), Poly(ether-ketone), Polyether- ether-ketone), Poly(ethyleneoxide) (PEO), Poly(vinylalcohole) (PVA), Poly(vinylacetat) (PVAc), Polystyrole (PS), Polyethylene, Polypropylene, Poly(vinylhalogenide), Poly(tetrafluoroethylen), Poly(vinylidenefluoride), Poly(butadiene), Polyacrylnitrile
(PAN), Polyester (PE), Poly(hydroxycarbonsäuren (PHC), Polyurethane (PU), Polyamide (PA), Polycarbonate (PC), Polyanhydride, Polysulfone (PS), Poly(ethersulfone), Polymethacrylate, Polyacrylate,
Polyvinylbutyrale, Poly(aminosäuren), Poly(organosiloxane), davon abgeleitete Copolymere, Blends dieser Polymere sowie Biopolymere, vorzugsweise Polysaccharide und Polysaccharidderivate, wie Chitosan, Dextran, Celluloseacetat (CA), Proteine, wie Kollagene sowie Mischungen dieser Polymere, Anwendung finden.
8. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mit der eingebetteten CO-abgebender Substanz als Folie oder folienartige Beschichtung vorliegt.
9. Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer mit der eingebetteten CO-abgebender Substanz als Faser oder Faservlies vorliegt, insbesondere unter Verwendung des Electrospinning zur Faserherstellung.
10. Verwendung der Kohlenstoffmonoxid freisetzenden Materialien gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 als CO-Donator, der unter Lichteinwirkung Kohlenstoffmonoxid emittiert, insbesondere als CO-Quelle in der Biologie, Medizin, Kosmetik und Pharmazie.
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