CN1636007A - 环状salen-金属化合物:在疾病治疗和预防中用作抗氧化剂的活性氧清除剂 - Google Patents
环状salen-金属化合物:在疾病治疗和预防中用作抗氧化剂的活性氧清除剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及抗氧化的环状salen-金属化合物以及具有超氧化物活性、过氧化氢酶活性和/或过氧化物酶活性的含有所述化合物的组合物。本发明还涉及用所述抗氧化环状salen-金属组合物治疗或预防自由基如超氧化物所造成的细胞或组织损伤相关的疾病。
Description
技术领域
除了其他因素之外,本发明涉及抗氧化剂组合物,包括药物组合物,该组合物含有合成的具有催化活性的环状salen-金属抗氧化剂以及用于治疗和预防疾病、防止氧自由基介导的氧化作用的活性氧清除剂;用该环状salen-金属抗氧化剂预防和治疗病理状态的方法;该环状salen-金属抗氧化剂用作防腐剂和氧自由基淬灭剂的方法;该环状salen-金属抗氧化剂用于肿瘤化疗期间组织和/或细胞的定靶保护方法;以及在个体暴露于活化的氧化剂或受到其他氧化损伤特别是氧源氧化成分如超氧基或过氧化氢时,用该环状salen-金属抗氧化剂预防毒性损伤的方法。另外,本发明还涉及防止人类移植器官内的氧化损伤以及抑制缺血组织再灌注后造成的再氧合损伤的组合物和方法。本发明还提供用于化学致癌作用和涉及环氧化物或氧自由基中间物的药物代谢作用改变的化学预防的组合物和方法。本发明还涉及具有治疗价值的催化活性的新型环状salen-金属化合物(CSMC),以及含有该新型化合物的组合物。
技术背景
分子氧是包括人类在内的非兼性需氧生物体的基本营养物质。氧参与许多重要的生理反应,即:作为终末电子受体参与氧化磷酸化反应、许多二氧合酶反应包括从类胡萝卜素合成前列腺素和维生素A、大量的水解酶反应包括类固醇激素的合成与修饰以及包括致癌物在内的异源微生物的活化与灭活。在大量的重要细胞反应中广泛存在的P-450系统也利用分子氧。自然界也以同样的方式在许许多多的酶催化反应中利用自由基。
过量的各种形式的活性氧和自由基可以对生命体系造成严重的负面效应,如膜脂质的过氧化、核酸碱基的羟基化以及硫氢基团和蛋白质上的其他敏感基团的氧化。一旦失控,就会造成突变和/或细胞死亡。
生物抗氧化剂包括已熟知的各种酶,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶以及磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶。非酶类生物抗氧化剂包括维生素E、生育三烯酚类、类胡萝卜素、苯醌、胆红素、抗坏血酸、尿酸以及金属结合蛋白。各种抗氧化剂,不管是脂溶性的还是水溶性的,在细胞和组织的各个组分都存在,尽管每种特定的抗氧化剂都有其特征性的分布类型。所谓的ovothiols,是巯基组氨酸的衍生物,也可以非酶解方式降解过氧化物。
自由基,尤其是分子氧来源的自由基,在各种生物学现象中发挥基础性作用。事实上,许多所谓的关键性疾病都被认为有氧自由基病理生理学的因素(Zimmerman,J.J.(1991)Chest 100:189S)。在许多疾病的发病机制中都显示有氧自由基造成的损伤,如肺的氧毒性、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管肺发育不良,败血综合征以及各种缺血-再灌注综合征包括心肌梗死、中风、心肺搭桥、器官移植、坏死性小肠结肠炎、急性肾小管坏死和其他疾病。氧自由基可以与蛋白质、核酸、脂类以及其他生物大分子反应,造成细胞和组织的损伤,特别是在那些处于危重状态的患者体内。
自由基是指那些含有未配对电子的原子、离子或分子(Pryor,W.A.(1976)FreeRadicals in Biol.1:1)。自由基通常是不稳定的且半衰期很短。元素氧是高度负电性的,易于接受来自于细胞色素和其他被还原的细胞组分的单电子;参与有氧呼吸的细胞消耗的一部分O2被还原为一价的超氧基(即·O2 -)(Cadenas,E.(1989)Ann.Rev.Biochem.58:79)。接着,·O2 -的一价还原产生过氧化氢(即H2O2)、羟自由基(即·OH)和水。
自由基由许多来源产生,如有氧呼吸、细胞色素P-450催化的药物和异源有机物的单氧化反应(如三氯化甲基自由基,即CCl3·,是由四氯化碳氧化反应形成的)以及离子化辐射。例如,当组织受到γ射线照射后,沉积于细胞内的大部分能量被水吸收,结果水分子的氢和氧之间的共价键断裂,氢原子上保留一个单电子,氧原子上保留一个单电子,因而产生两个自由基H·和·OH。羟自由基·OH是化学领域已知的最活泼的基团。它可以和生物分子相互作用而引发链式反应,还可以和核酸分子上的嘌呤和嘧啶碱基反应。由自由基造成的损伤确实可以引发辐射诱导的肿瘤形成(Breimer,L.H.(1988)Brit.J.Cancer 57:6)。另外,活化的中性粒细胞的“氧化性爆发”会产生大量的超氧化物自由基,这些基团被认为是活化的中性粒细胞产生毒性效应的主要因素。缺血组织的再灌注也会产生高浓度的氧自由基,主要是超氧化物(Gutteridge和Halliwell(1990)Arch.Biochem.Biophys.283:223)。超氧化物也可以在生理条件下由内皮细胞产生,与一种生理调节因子一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐,即ONOO-,ONOO-一般快速衰变,形成羟自由基·OH(Marletta,M.A.(1989)Trends Biochem.Sci.14:488;Moncada等(1989)Biochem.Pharmacol.38:1709;Saran,等(1990)Free Rad.Res.Commun.10:221;Beckman,等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci(U.S.A.)87:1620)。氧自由基的其他来源为从破裂的线粒体或内质网电子传递链、前列腺素合成、儿茶酚胺氧化以及血小板活化“漏出”的电子。
氧虽然是有氧代谢的必需物质,但也可以转化成毒性代谢物,如超氧化物阴离子和过氧化氢,通称为活性氧(ROS)。病理条件下活性氧形成的提高被认为通过这些高反应性分子与蛋白质、脂类和DNA作用而引起细胞损伤。在炎症过程中,活化的巨噬细胞可以产生ROS。如上所述,在中性粒细胞“呼吸爆发”过程中超氧化物负离子由膜结合的NADPH氧化酶产生。据信在组织缺血后再灌注也会造成ROS积聚。
许多自由基反应会对细胞组分造成严重损伤,例如可以造成蛋白交联、DNA突变和脂质过氧化。自由基一旦形成就会发生相互作用生成其他的自由基和非自由基氧化剂如单线态氧(1O2)和过氧化物。自由基反应的某些产物的降解也会产生具有潜在毒性的化学物质。例如,丙二醛是过氧化脂质的反应产物,它可以和任何含胺的分子反应。氧自由基也可以引起蛋白质的氧化修饰(Stadtman,E.R.(1992)Science257:1220)。
一般需氧细胞都有一套对抗氧自由基及其反应产物毒性作用的防卫机制。超氧化物歧化酶(SODs)催化如下反应:
此反应可以去除超氧化物,生成过氧化氢。H2O2不是自由,但对细胞也有毒性,可以被过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)酶解清除。过氧化氢催化如下反应:
GSH-Px通过将还原谷胱甘肽(GSH)氧化成氧化谷胱甘肽(GSSG)而清除过氧化氢,反应如下:
其他一些酶如磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶(PLOOH-GSH-Px)可以将活泼的磷脂氢过氧化物、游离脂肪酸氢过氧化物以及胆固醇氢过氧化物转化成相应的无害的脂肪酸醇。谷胱甘肽S转移酶也参与有机过氧化物的解毒过程。在不存在这些酶而存在过渡金属如铁或铜的情况下,超氧化物和过氧化氢可以通过如下反应产生极其活泼的羟自由基即·OH-:
除了酶催化可以使自由基和氧化剂解毒外,许多小分子抗氧化剂如谷胱甘肽、抗坏血酸、维生素E、泛醌、胆红素以及尿酸,都可以作为自然产生的生理抗氧化剂(Krinsky,N.I.(1992)Proc.Soc.Exp.Biol.Med.200:248-54)。类胡萝卜素是另一类小分子抗氧化剂,研究显示其可以作为保护剂对抗氧化压力和慢性疾病。Canfield,等(1992)Proc.Soc.Exp.Biol.Med.200:260,总结了文献报道的类胡萝卜素与各种慢性疾病之间的关系,包括冠心病、白内障和肿瘤。类胡萝卜素可以显著降低某些患者特定前肿瘤状态(如粘膜白斑病)发生的几率。
为了防止自由基造成的损伤效应和自由基相关的疾病的发生,已经投入了大量的精力开发新的抗氧化剂,这些抗氧化剂应该能够有效清除有害的氧自由基,特别是超氧化物和过氧化氢,制造成本低廉,性质稳定,拥有优越的药代动力学特性如能够穿越血脑屏障和渗透到组织中的能力。最近Malfroy-Camine等人达到了这一目的,他们意外地发现,原来被认为是环氧化催化剂即所谓的salen-金属复合物的一类化合物中有一些成员也具有很强的超氧化物歧化酶活性和/或过氧化氢酶活性,因而在体外和体内都可以作为催化剂有效清除自由基(见美国专利5,403,834,5,834,509,5,696,109和5,827,880号,上述专利都属于Malfroy-Camine,其描述本文已纳入作为参考)。在此发现之前,salen-过渡金属复合物只是作为手性环氧化催化剂用于化学合成加以描述和使用(见Fu等(1991)J.Org.Chem.56:6497;Zhang,W.和Jacobsen,E.N.(1991)J.Org.Chem.56:2296;Jacobsen等(1991)J.Am.Chem.Soc.113:6703;Zhang等(1990)J.Am.Chem.Soc.112:2801;Lee,N.H.和Jacobsen,E.N.(1991)TetrahedronLett.32:6533;Jacobsen等(1991)J.Am.Chem.Soc.113:7063;Lee等(1991)Tetrahedron Lett.32:5055)。
Malfroy-Camine等人最近发现salen-金属复合物作为高效抗氧化剂也可以有各种生物学应用,其中包括用于制备预防和/或治疗自由基相关的疾病的药物。药物制剂、食品添加剂、改进的细胞和器官培养基、改进的冷冻保存液、局部用软膏以及化学保护和放射保护组合物现在都可以用至少一种抗氧化salen-金属复合物以有效剂量或浓度加以制备。另外,Malfroy-Camine等人发现salen-金属复合物还可用于部分或全部阻止神经变性疾病的发展。例如,抗氧化剂salen-金属复合物可用于治疗和预防神经变性疾病如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默病等。salen-金属复合物的其他用途在美国专利5,403,834,5,834,509,5,696,109和5,827,880号中有描述。
尽管Malfroy-Camine等人的贡献在抗氧化剂领域引起了一场革命,使其能用于预防和治疗自由基相关的疾病,但是如果salen-金属化合物能够有更好的稳定性将使其更优越。本发明的目的就在于实现这一目标及其他目标。
发明概要
最近发现通过在3,3’位置环化salen-金属化合物就可以增加salen-金属化合物或者说salen-金属复合物的稳定性。为达到此目的,一方面本发明公开了稳定性增高的环状salen-金属化合物。本发明还公开了含有所述抗氧化环状salen-金属化合物的药物组合物,这种抗氧化环状salen-金属化合物的治疗用途以及这种抗氧化环状salen-金属化合物在医用或兽医用诊断、治疗和研究应用中的方法及组合物中的应用。
在一个实施方案中,本发明公开了含有下列通式的环状salen-金属化合物:
在另一个实施方案中,本发明公开了含有下列通式结构式的环状salen-金属化合物:
在结构式I和II中,M代表金属,优选是过渡金属,A代表阴离子,优选是卤素或有机阴离子(如乙酸根)。合适的过渡金属以举例说明而非限定的方式列举如下:Mn、Cr、Fe、Zn、Cu、Ni、Co、Ti、V、Ru以及Os。合适的阴离子以举例说明而非限定的方式列举如下:PF6、(芳基)4、BF4、B(芳基)4、卤素、乙酸根、乙酰基、甲酰基、甲酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根,另外,阴离子也可以是以双键结合在金属即M上的氧原子。X1和X2是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。结构式I和II中的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。R1、R2、R3和R4是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。条件是,R1和R2之一可以和R3和R4之一共价连接而形成环状结构。结构式I和II中的Z是桥接基团。结构式I和II中的Q1和Q2是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。指数“n”代表0,1或2。
另一方面,本发明还公开了药物组合物,该组合物具有高效抗氧化作用和/或自由基清除特性和功能,在体外和体内都可以作为抗氧化剂。本发明的药物组合物至少包含一种有效剂量的具有结构式I或II的环状salen-金属复合物,典型的是salen-镁复合物如salen-Mn(III)复合物。这些药物组合物都有歧化超氧化物的活性(即超氧化物歧化酶活性)以及更优越的将过氧化氢转化为水和氧的能力(即过氧化氢酶活性)。因此,本发明的药物组合物可以有效降低与活性氧(ROS)形成有关的病理损伤。
在另一方面,本发明还公开了用本发明提供的环状salen-金属化合物预防和/或治疗自由基相关损伤或自由基相关的疾病的方法。特别是,本发明公开了利用环状salen-金属化合物治疗或保护受到或预计要遭受下列损伤的方法:(1)缺血性发作如心肌梗死、脑缺血损伤、移植手术、心脏手术、选择性血管成形术、冠状动脉搭桥、脑手术、肾梗死、创伤性出血、止血器械应用;(2)使用产生自由基的化疗药物进行抗肿瘤或驱虫治疗;(3)内毒素中风或败血症;(4)暴露于电离辐射;(5)暴露于属于或能产生自由基的外源性化学物质;(6)烧伤、化学烫伤或溃疡形成;(7)高压氧;(8)预先确定的细胞群调亡(如淋巴细胞调亡);(9)炎症反应;或(10)老龄化相关的病理改变或状态。
更具体的,本发明还公开了如下目的的方法和组合物:(1)预防患者缺血再氧合损伤;(2)移植前在无氧、低氧或高氧状态下保存移植器官;(3)防止正常组织在受到电离辐射(紫外光、γ射线等)和/或化疗(如使用博来霉素)时产生自由基诱导的损伤;(4)防止细胞和组织在暴露于能直接产生或通过细胞色素P-450系统单氧化反应而产生自由基的异源有机化合物时自由基诱导的损伤;(5)通过改善细胞、组织、器官或有机体的生存能力而延长其冷冻保存时间。(6)预防或治疗神经损伤和/或神经变性疾病;以及(7)预防性给药以防止癌变、细胞老化、白内障形成、丙二醛加成物形成、HIV感染以及大分子如胶原蛋白交联。
本发明的其他特点、目的和优势以及优选实施方式将在下文作详细描述。
附图简要说明
图1说明了本发明的优选环状salen-金属化合物。
发明的详细描述及优选实施方式
I.概述
本发明涉及具有增强的稳定性的环状salen-金属化合物。本发明特别涉及在3,3’位置环化的salen-金属化合物。重要的是本发明涉及的环状salen-金属化合物具有清除超氧化物的活性(即超氧化物歧化酶活性)以及优越的将过氧化氢转化成水和氧的能力(即过氧化氢酶活性)。因此,本发明涉及的环状salen-金属化合物具有高效抗氧化剂活性和/或作为抗氧化剂清除体外及体内ROS的特性和功能。
因此,本发明除了涉及环状salen-金属化合物以外,还涉及利用该环状salen-金属化合物预防和治疗病理状态的组合物和方法;利用该环状salen-金属化合物制备防腐剂和氧自由基淬灭剂的方法;利用该环状salen-金属化合物针对性地保护肿瘤化疗期间各种组织和/或细胞的方法;以及在暴露于激发的氧化剂或其他来源的氧化性损伤、特别是氧源氧化性成分如超氧化物自由基时利用该环状salen-金属化合物使个体免受毒性损伤的方法。另外,本发明还涉及预防人类移植器官内的氧化性损伤以及抑制缺血组织再灌注后发生的再氧合损伤的组合物和方法。而且,本发明提供用于癌变以及涉及环氧化物或氧自由基中间体在内的药物代谢改变的化学预防的组合物和方法。利用本发明所涉及的环状salen-金属化合物制备的其他组合物和方法也在此作了描述。
一般来说,下面所描述的术语及用于细胞培养、分析化学、有机合成化学及药剂学的实验方法都是已熟知的并且在本领域中广泛应用。化学合成、化学分析、药剂制备和给药方法以及患者治疗采用的都是标准方法。
II.定义
除了特别说明以外,本发明所采用的所有技术和科学术语与本领域熟练技术人员所理解的完全相同。在此所描述的定义意于增补而不是要代替普遍接受的定义。
这里所说的“抗氧化剂”是指一种物质,当存在于含可氧化生的物分子的混合物或结构中时,该物质能够有效延迟或阻止该生物分子的氧化。抗氧化剂可以通过清除生物学上重要的活泼自由基或其他活性氧(即·O2 -、H2O2、·OH、HOCl、高铁基、过氧基、过氧亚硝酸盐及烷氧基),或者通过阻止上述物质的形成,或者通过催化自由基或其他活性氧转变成较不活泼的物质来发挥功能。本发明所提供的salen过渡金属复合物一般都具有可检测的ROS清除活性。当将本发明的salen过渡金属复合物加入到细胞培养液或检测反应液中时,与未加复合物的平行的细胞培养物或检测反应相比,产生可检测到的自由基如超氧化物或非自由基活性氧如过氧化氢的量减少,因此可以说salen过渡金属复合物具有抗氧化活性。自由基成分的相对量通常通过测定次级指示剂(如氧化的底物,过氧化的脂质、还原的NBT、细胞色素c)来确定。适宜的浓度(即有效剂量)可以通过各种方法确定,其中包括绘制经验剂量曲线,通过QSAR方法或分子建模法预测类似物的潜能和效力,以及其他药剂学常用方法。由于氧化性损伤通常都有累积效应,因此无法确定与效力相关的最小阈值(或剂量),尽管可以确定对某些特定疾病状态产生可检测的治疗或预防效果的最小剂量。本发明抗氧化salen metal复合物通常具有谷胱甘肽过氧化物酶或过氧化物酶活性。
这里的“salen过渡金属复合物”是指具有结构式I或II的化合物。在结构式I和II中,轴向配体(A)一般为卤素或有机阴离子(如乙酸根、丙酸根、丁酸根或甲酸根)。金属(M)一般为过渡金属(如Mn、Mg、Co、Fe、Cu、Zn、V、Cr以及Ni;较佳的为Mn或V;更佳的为Mn;在此一般氧化态为+3)。
这里所说的“自由基相关的疾病”指至少是部分因为自由基、特别是氧自由基和其他活性氧的产生或与之接触而导致个体出现的病理状态。一个本领域熟练技术人员所熟悉的事实是大多数病理状态都是多因素的,多种因素都可以对疾病的状态产生影响,对于任何个体的病情来说,要指定或确定哪一个是主要致病因素是十分困难的。因此,这里的术语“自由基相关的疾病”是将本领域熟知的病理状态解释为下面一种状态:自由基或活性氧造成的损伤促成了疾病的病理状态,或者当给予自由基抑制剂(如去铁胺)、清除剂(如维生素E,谷胱甘肽)或催化剂(如SOD,过氧化氢酶)时可以减轻临床症状,增加存活率或提供有助于治疗和预防病理状态的其他临床效果。下面以举例而非限定的方式说明这里所说的病理状态是指自由基相关的疾病(如缺血性再灌注损伤,炎症性疾病,系统性红癍狼疮,心肌梗死,中风,创伤性出血,脑及脊索创伤,节段性回肠炎,自身免疫病(即类风湿关节炎,糖尿病),白内障,色素层炎,肺气肿,胃溃疡,氧毒性,恶性肿瘤,非正常细胞调亡,放射病以及在此描述的其他病理状态如毒血症和急性肺损伤)。这些疾病可包括“调亡相关的ROS”,这里的“调亡相关的ROS”是指活性氧(如O2 -,HOOH)能对关键细胞组分造成损伤(如脂质的过氧化作用),进而刺激细胞调亡,这样的调亡相关的ROS可以在细胞内应对调亡刺激因子而形成,以及/或者由非呼吸电子传递链产生(即,氧化磷酸化产生的ROS以外的物质)。
本发明所提供的治疗和预防自由基相关的疾病的方法包括给予病人治疗有效量的抗氧化salen-金属药物组合物。在优选实施方式中,本方法用于预防、阻止或治疗下列疾病:(1)神经损伤如帕金森氏病或阿尔茨海默病,(2)心肌缺血造成的心肌坏死,(3)自身免疫神经变性(即脑脊髓炎),(4)败血症和毒血症造成的急性肺损伤,(5)缺血(即脑卒中,溺水,脑手术)或创伤(即脑震荡,脊索中风)造成的乙溴醋胺损伤,以及(6)辐射诱导的损伤。
这里所说的术语“SOD模拟物”,“SOD类似”,“超氧化物歧化酶模拟物”以及“超氧化物催化剂”是指具有可检测的清除超氧化物催化活性的化合物。一般来说,SOD模拟物在重量上至少要相当于0.001%的人Mn-SOD或Zn、Cu-SOD的SOD活性,测定方法为如下面实施例中所用的标准分析方法。
术语“药剂或药物”在此指化学化合物或组合物,当适当地给予病人时,能够产生所需的治疗作用。
术语“取代的”在这里一般是指可以用一个或多个宽范围的取代基取代的烷基或芳基基团。当“取代的”与烷基合用时,取代基可以在烷基上侧挂,或者取代基可以插在烷基基团中间,或者二者兼而有之。
这里的术语“独立选择”是指所描述的基团可以是相同的,也可以是不同的。
术语“烷基”在这里指分枝的或未分枝的、饱和的或不饱和的具有1-30个碳原子的烃基,较佳的是4-20个碳原子的烃基,更佳的是6-18个碳原子的烃基。含有1-6个碳原子的烷基基团有时被称作“低级烷基”。合适的烷基包括含有一个或多个亚甲基或次甲基的结构。分枝结构具有与异-丙基、叔-丁基、异-丁基、2-乙基丙基等相似的分枝部分。在这里该术语包含“取代的烷基”。
这里“取代的烷基”是指如上面描述的含有一个或多个如下功能基团的烷基:低级烷基、芳基、酰基、卤素(即卤代烷基,如CF3)、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、酰基氨基,酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、巯基、饱和和不饱和的环烃、杂环等。这些基团可以连接到烷基部分的任何碳原子上。
术语“芳基”或“Ar”在这里指含有单个或多个芳香环的芳香族取代基,这些芳香环可以稠合在一起,共价连接或连接到同一个基团如亚甲基或亚乙基上。该同一个连接基团也可以是羰基如二甲苯酮内的羰基。芳香环包括苯基、萘基、联苯、二苯甲基和二甲苯酮。“芳基”包括“芳烷基”。
这里所说的术语“烷基芳烃”是指芳基的一个亚类,其中芳基可以用这里定义的烷基取代。
“取代的芳基”是指如上面描述的含有一个或多个如下功能基团的芳基:低级烷基、酰基、卤素、卤代烷基(如CF3)、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、酰基氨基,酰氧基、巯基以及饱和和不饱和的环烃。这些环烃可以与芳香环稠合,共价连接或连接到同一个基团如亚甲基或亚乙基上。连接基团也可以是羰基如环乙基苯基酮的羰基。“取代的芳基”包括“取代的芳烷基”。
术语“酰基”用于描述酮取代基,-C(O)R,这里R是指本文定义的烷基或取代的烷基,芳基或取代的芳基。
这里的“卤素”或“卤化物”是指氟、溴、氯和碘原子。
“羟基”在这里指基团-OH。
术语“氨基”在这里用于描述伯氨基-NR’R”,R’和R”是指独立的氢、烷基或取代的烷基,或者是芳基或取代的芳基。术语“季胺”是指带正电荷的基团,其中R’、R”和R是指独立选择的烷基或芳基。优选氨基为-NH2。
这里的“甲硅烷基”是指有机金属取代基,其中至少有一个硅原子连接到至少一个碳原子上;甲硅烷取代基的一个例子是三甲基甲硅烷取代基(CH3)3Si-。为了达到本发明的目的,术语“烃基”应该指由碳链组成的有机基团,氢和其他元素连接在碳链上。烃基包括烷基、烯基、炔基和芳基,具有饱和和不饱和键的混合基团,碳环,也包括上述基团的组合。也可以指直链、支链、环状结构或其组合。
术语“烷氧基”在这里指-OR基团,这里R是指如本文描述的低级烷基,芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、苯氧基、取代的苯氧基、苄氧基、苯乙氧基、叔丁氧基等。
术语“芳氧基”是指具有-O-Ar结构的基团,这里Ar是芳香基团,优选芳氧基是苯氧基。
术语“烷基氨基”是指仲或叔氨基,其中烷基可以是相同的,也可以是不同的,可以是直链的也可以分枝的,可以是饱和烃也可以是不饱和烃。
术语“不饱和环烃”用于描述至少含有一个双键的非芳香基,如环戊烯、环己烯等,以及其取代的类似物。
这里的术语“杂芳基”是指芳香环,其中有一个或多个芳环的碳原子被杂原子如氮、氧或硫取代。杂芳基可以是单个芳香环、多个芳香环、或者一个或多个芳香环与一个或多个非芳香环偶合的结构。在具有多个芳香环的结构中,环可以稠合在一起,共价连接或连接到一个共同的基团如亚甲基或亚乙基上。该共同的连接基团也可以是羰基如苯基吡啶基酮的羰基。如本文所描述的,噻吩、吡啶、异噁唑、邻苯二甲酰亚胺、吡唑、吲哚、呋喃等,或这些环的苯并稠合类似物都被定义为“杂环”。
“烷基杂芳基”是指具有烷基取代基的杂芳基的一个亚类。
“取代的杂芳基”是指如上面描述的杂芳基,其中杂芳核被一个或多个如下功能基团所取代:低级烷基、酰基、卤素、卤代烷基(如CF3)、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、酰基氨基,酰氧基、巯基等。因此,杂芳环取代类似物如噻吩、吡啶、异噁唑、邻苯二甲酰亚胺、吡唑、吲哚、呋喃等,或具有这些环的苯并稠合类似物都被定义为“取代杂芳基”。
这里“杂环”用于描述含有单环或多个稠合环的饱和或不饱和非芳香基,其中环的碳原子数为1-12个,杂原子数为1-4个,杂原子选自氮、硫或氧。这些杂环的例子有四氢呋喃、吗啉、哌啶、吡咯烷等。
术语“取代的杂环”用于描述杂环的一个亚类,其中杂环核被一个或多个如下功能基团所取代:低级烷基、酰基、卤素、卤代烷基(如CF3)、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、酰基氨基,酰氧基、巯基等。
术语“烷基杂环基”定义具有烷基取代基的杂环的一个亚类。
术语“取代的杂环烷基”定义“杂环烷基”的一个亚类,其中杂环核被一个或多个如下功能基团所取代:低级烷基、酰基、卤素、卤代烷基(如CF3)、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、巯基等。
这里的“脂肪酸酯”是指取代基,该取代基来源于去掉了一个氢原子的脂肪酸。当存在时,脂肪酸酯一般不会占超过两个取代基位置,并且两个取代基通常是一样的。可衍生出脂肪酸酯的脂肪酸的实施例在下面的表I、表II和表III中列出。
表I
CH3-(CH2)f-(CH=CH)g(CH2)CO2H
碳原子数
f
G
h
酸
16 5 1 7 棕榈油酸
18 7 1 7 油酸
18 10 1 4 岩芹酸
18 5 1 9 11-十八碳烯酸
18 3 3 7 石榴油酸
18 1 4 7 十八碳四烯酸
20 9 1 7 顺-9-二十碳烯酸
22 9 1 9 鲸蜡烯酸
表II
CH3-(CH2)n-(CH=CH-CH2)m(CH2)p-CO2H
碳原子数
n
m
p
酸
18 4 2 6 油酸
18 1 3 6 麻酸
20 4 4 2 花生四烯酸
表III
碳原子数
w
酸
12 10 月桂酸
14 12 肉豆蔻酸
16 14 棕榈酸
18 16 硬脂酸
20 18 二十碳酸
22 20 山萮酸
应该认识到的是由于存在一个或多个不饱和位置,不饱和脂肪酸出现了异构体形式。本发明涉及的化合物趋向于包括单个的双键异构体及其混合物。本发明所涉及的脂肪酸酯可以通过本领域熟知的酰化技术获得(见March,《高级有机化学》(Advanced Organic Chemistry),第三版,John Wiley & Sones编,New York(1985),299页,348-351页,和353-354页,本文已纳入作为参考)。
本文中的其他化学术语与本领域的常规用法相同,解释见《McGraw-Hill化学术语词典》(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(Parker,S编,1985,McGraw-Hill,San Francisco),本文已纳入作为参考。
III.环状的salen-金属化合物
本发明提供具有增强的稳定性的环状salen-金属化合物。具体的,本发明提供在3,3’位置环化的salen-金属化合物或salen-金属复合物。在一个优选实施方式中,本发明公开了在3,3’位置环化的salen-金属化合物。在一个实施方式中,本发明还公开了含有如下通式的环状salen-金属化合物。
在另一个实施方式中,本发明公开了含有如下通式的环状salen-金属化合物。
在结构式I和II中,“M”代表金属,在一个优选实施方式中,“M”是过渡金属,包括而非限定如下金属:Mn、Mg、Co、Fe、Cu、Zn、V、Cr和Ni。在更优选实施方式中,“M”代表Mn、Cu或Fe。值得注意的是,当M为过渡金属时,本发明所涉及的化合物也被称作“环状的salen过渡金属化合物或复合物”。“A”在结构式I和II中代表阴离子,在一个优选实施方式中,A代表卤素(氯、溴、氟或碘原子)或者有机阴离子(如乙酸根、丙酸根、丁酸根、甲酸根和三氟甲磺酸根)。在一个优选实施方式中,A代表氯或乙酸根。X1和X2是独立选择的功能基团,种类包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。结构式I和II中的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6是独立选择的功能基团,种类包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。R1、R2、R3和R4是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。条件是,R1和R2之一可以和R3和R4之一共价连接而形成环状结构。结构式I和II中的”Z”是桥接基团,即任何能在3和3’位置之间形成桥接的基团。Q1和Q2是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基。指数“n”代表0,1或2。
在结构式I和II的范围内,X1和X2的某些实施方式是优选的。比如在一个实施方式中,X1和X2是独立选择的功能基团,种类包括而不限于如下基团:氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基。在另一个优选实施方式中,X1和X2都是氢。而在另外一个实施方式中,X1和X2都是烷氧基。还有一个优选实施方式,X1和X2都是烷基
在结构式I和II的范围内,Y1、Y2、Y3和Y4的某些实施方式是优选的。比如在一个实施方式中,Y1、Y2、Y3和Y4独立选自如下基团:氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基。在另一个优选实施方式中,Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6都是氢。而在另外一个实施方式中,Y1和Y4都是卤素,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。还有一个优选实施方式,Y1和Y4都是氨基,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。另外的一个优选实施方式中,Y1和Y4都是烷氧基,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
在结构式I和II的范围内,“n”、“Q1”、“Q2”、“Q2”、“R1”、“R2”、“R3”和“R4”的某些实施方式是优选的。比如在一个实施方式中,n为0,R1、R2、R3和R4都是氢;在另一个优选实施方式中,n为0,R1和R3都是芳氧基,R2和R4都是氢。而在另外一个优选实施方式中,n为0,R1和R3都是芳基,R2和R4都是氢。还有一个优选实施方式,n为0,R1和R3都是烷氧基,R2和R4都是氢。另外的一个优选实施方式中,n为0,R1和R2之一与R3和R4之一共价连接形成五元环或六元环结构。另外还有一个优选实施方式,R1和R2之一与R3和R4之一共价连接形成六元环结构。优选的六元环结构实施例包括而不限于环己基环、苯环及吡啶环。在另外一个优选实施方式中,n为1,Q1和Q2都是氢。
在结构式I和II的范围内,“Z”的某些实施方式是优选的。在一个实施方式中,桥接基团Z为-(CH2)m-,其中“m”等于或大于1。在该实施方式中,“m”优选2-6,更优的是3。在另一个实施方式中,Z为-(CR5R6)m-,其中R5和R6是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:氢、羟基、烷基、烷氧基、酰基和氨基;“m”大于或等于1。在该实施方式中,“m”优选2-6,更优的是3。需要注明的是包围R5和R6的圆括号用于定义单体单元。在任何给定的桥接基团Z中都可以有“m”个单体。根据任何给定的“m”值,R5和R6可从一种单体变为另一种单体。在一个优选实施方式中,“m”大于或等于3,其中至少有一个(CR5R6)单体被杂原子如氧、硫或氮取代。较佳的杂原子是。在该实施方式中优选桥接基团Z的例子如下:
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-;和
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-
在另一个优选实施方式中,桥接基团Z具有如下通式结构式:
-(CR7R8)m-R9-(CR10R11)p-
在上面的结构式中,R7、R8、R10和R11都是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:羟基、烷基、烷氧基、酰基和氨基。R9也是独立选择的功能基团,包括而不限于如下基团:烷基、取代的烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基和杂原子(如氧、硫和氮)。指数“m”和“p”是独立选择的,等于1、2、3或4。就象上面解释的那样,包围CR7R8和CR9R10的圆括号用于定义单体单元。在任何给定的桥接基团Z中都可以有CR7R8的“m”个单体和CR9R10的“p”个单体。根据任何给定的“m”或“p”值,R7、R8、R10和R11的定义会在不同单体间发生变化。
在一个优选实施方式中,R9为芳基(如苯)。在另一个优选实施方式中,R9为环烷基(如环己基)。还有一个优选实施方式,R9为饱和或不饱和烷基,较佳的是不饱和烷基(如烯烃)。在另一个优选实施方式中,R9为杂原子,较佳的是氧原子。在此实施方式中优选的桥接基团Z例子如下:
-CH2-CH=CH-CH2-和
-CH2-O-CH2-
图1中列举的本发明涉及的环状salen-金属化合物都是特别优选的。本表以及本文中所列举的salen-金属化合物用数字表示出来仅仅为了使用的方便并且严格限定在本发明的目的之内。
本发明的某些环状salen-金属化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键;所有的外消旋物、非对映立体异构体、几何异构体以及单个异构体都包括在本发明的范围之内。具有旋光活性的(R)和(S),或(D)和(L)异构体都可以用手性合成子或手性试剂合成,或用常规技术拆分。当这里描述的化合物含有烯属双键或其他几何非对称中心时,除非作了特别说明,E和Z两个几何异构体一般都包括在内。同样,所有的互变异构体也包括在内。
本发明所涉及的环状salen-金属化合物可以通过常规合成化学技术以各种方法合成。经典的合成方法是实施例I,B描述的反应方案。在这个方案的第一步中,2,3-二羟苯甲醛与烷基二卤化物反应生成3,3’-亚烷基二氧-双(2-羟基苯甲醛)。在第二步中3,3’-亚烷基二氧-双(2-羟基苯甲醛)与二胺(如1,2乙二胺,1,2苯二胺等)和四水合乙酸锰(II)反应生成具有3,3’桥接基团的环状salen-金属化合物。反应所用的适宜有机溶剂、温度和时间条件都是本领域熟练技术人员所熟知的。
还可以用另外的方法合成本发明所涉及的环状salen-金属化合物,例如流程1-4所列方法。如方案1所描述的那样,来源于二胺的环部分是通过在醛i和二胺之间形成Schiff氏碱而制备的。所得到的Schiff氏碱进一步用氰基硼氢化钠或类似的还原剂还原而形成ii。
流程1
一系列闭环反应可用于生成本发明的化合物。如流程2所描述,含有离去基团(如卤素)的二胺连接的苯基ii与烯丙基硼酸酯反应生成相应的环状加合物iii。烯丙基硼酸酯的偶合化学是本领域所熟知的(见,Miyaura等,TetrahedronLett.22:127(1981))。所得到的大环的烯基随后被氢化而生成本发明所涉及的化合物。具有给电子和吸电子取代基的烯烃的氢化反应是本领域所熟知的(见,Rylander,《氢化方法》(Hydrogenation Methods);Academic Press:New York1985)。
流程2
a.L2B-CH=CH-(CH2)n-CH=CH-BL2;Pd(Ph3)4;碱
带有离去基团的苄基部分也可以通过和烯丙基硼酸酯反应转化成本发明的大环。以苄基为基础合成大环的方法在流程3中作了描述。在流程3中,化合物iv中的带有离去基团的苄基碳原子与烯丙基硼酸酯偶联形成闭合的大环,生成化合物v。所得到的大环中的链烯基团如上面所描述的那样进一步还原。
流程3
a.L2B-CH=CH-(CH2)n-CH=CH-BL2;Pd(Ph3)4;碱
本发明的大环也可以如流程4描述的那样在烯烃置换的基础上合成。从带有两个链烯基的化合物vi开始,通过烯烃置换使大环闭合而生成化合物vii。通过烯烃置换使大环闭合的技术是本领域所熟知的(见,Kroll等,Chem.Commun.839(1971))。许多烯烃置换催化剂都是本领域所熟知的,并且其中很多都适合催化流程4中的反应(见,Grubbs等,Acc.Chem.Res.28:446-452(1995))。
流程4
b.烯烃置换催化剂
本发明的环状salen-金属化合物制备出来后,就可以用本文及美国专利5,403,834,5,834,509,5,696,109,5,827,880号和PCT专利申请PCT/US96/10267号所描述的分析方法检测其催化活性和生物学活性。例如,制备的环状salen-金属化合物的SOD活性就可以通过本领域熟知的以及下文描述的SOD标准检测方法来测定。至少具有0.001重量%的人SOD水溶液的活性的环状salen-金属化合物被称作抗氧化salen-金属化合物。在一个优选实施方式中,抗氧化环状salen-金属化合物至少要具有相当于每单位重量0.01%的人SOD活性,更佳的是具有至少每单位重量0.1%的SOD活性。另外,如下文实施例所描述的那样,本发明所涉及的环状salen-金属化合物可以用本领域所熟知且常用的标准分析方法来筛选其他催化活性(即过氧化氢酶活性,过氧化物酶活性等)和其他生物学活性。
IV.环状salen-金属化合物使用方法
在另一个实施方式中,本发明公开了使用结构式I或II的环状salen-金属化合物预防和/或治疗自由基相关的损伤或自由基相关的疾病的方法。在一个优选实施方式中,含有至少一种本发明的环状salen-金属化合物的药物组合物用于治疗或保护患者出现或可能出现以下情况:(1)缺血,如心肌梗死,脑缺血,移植手术,心脏外科手术,选择性血管成形术,冠状动脉搭桥手术,脑外科手术,肾梗死,创伤性出血,止血器械使用;(2)使用能产生自由基的化疗药进行抗肿瘤或抗虫化疗;(3)内毒素中风或败血症;(4)电离辐射;(5)接触本身是自由基或能产生自由基的外源性化合物;(6)热烧伤、化学烧伤或溃疡形成;(7)高压氧;(8)预先确定的细胞群调亡(即淋巴细胞调亡)。
本发明的另一方面,治疗或预防剂量的含有结构式I或II的环状salen-金属化合物可以单独或联合以下物质给药:(1)一种或几种抗氧化酶,如Mn-SOD,Cu,Zn-SOD或过氧化氢酶;和/或(2)一种或几种自由基清除剂,如维生素E、抗坏血酸、谷胱甘肽、DMTU、N-乙酰半胱氨酸或N-2-巯基巯基丙酰基甘氨酸;和/或(3)一种或几种氧自由基抑制剂,如去铁胺或别嘌呤醇;和/或(4)一种或几种生物调节因子,如钙激活蛋白酶抑制剂。正如本领域熟练技术人员所熟悉的那样,实际使用的药剂要根据治疗或预防的特定病理状态、制剂的形式和给药途径以及病人的年龄、性别、身体状况而定。这种组合物给药的病症包括而不限于:(1)预防患者缺血/再氧合损伤;(2)移植前在无氧、低氧或高氧状态下保存移植器官;(3)保护正常组织在受到电离辐射和/或化疗(如博莱毒素时产生自由基诱导的损伤;(4)防止细胞和组织在暴露于能直接产生或通过细胞色素P-450系统单氧化反应而产生自由基的异源有机化合物时自由基诱导的损伤;(5)通过改善细胞、组织、器官或有机体的生存能力而延长其冷冻保存时间;以及(6)预防性给药以防止癌变、细胞老化、白内障形成、丙二醛加合物形成、HIV感染以及大分子如胶原蛋白交联。
本发明的另一方面涉及以治疗或预防剂量的环状salen-金属复合物治疗或预防病理状态的方法。特别涉及预防或减轻关键组织如心肌和中枢神经系统缺血/再灌注损伤的方法。本发明还涉及预防和减轻细胞暴露于能产生具有潜在毒性的自由基和电离辐射如紫外光或电离辐射的各种化合物时所受到的损伤。这种方法主要包括给予机体有效治疗或预防剂量的复合物,该复合物至少含有一种含结构式I或II的环状salen-金属复合物,较佳的是具有可检测SOD活性和更好是过氧化氢酶活性的环状salen-金属复合物。如本文所描述,这种抗氧化的环salen过渡金属复合物可以通过各种途径给药,包括不经胃肠道的,局部的和口服的给药途径。
另一方面,本发明涉及促进温血动物皮肤创伤修复的方法,如手术切口、烧伤、炎症(如银屑病、特异性皮炎等)、溃疡(如胃溃疡、糖尿病溃疡等)或氧化损伤造成的小刺激等。这种方法主要包括给予皮肤创伤或刺激以治疗有效量的结构式I或II的环状salen-金属复合物,或者给予某些病例有效预防剂量的结构式I或II的环状salen-金属复合物。
本发明的另一方面,抗氧化的结构式I或II的环状salen-金属复合物用于调控氧化压力应答元素(即抗氧化应答元素,ARE)转录控制下的天然基因或其他多聚核苷酸序列的表达,如谷胱甘肽5转移酶基因或NAD(P)H:醌还原酶基因的抗氧化应答元素。抗氧化的结构式I或II的环状salen-金属复合物还可用于调控培养细胞(如胚胎干细胞(ES细胞))和完整动物,尤其是转基因动物的ARE调节的多聚核苷酸序列的转录,其中转基因包含一个或几个AER作为转录调控序列。
本发明还涉及预防食品腐烂和氧化的方法,该方法是在食品中添加至少一种有效剂量的抗氧化环状salen-金属复合物。本发明也涉及用于预防食品腐烂的组合物,该组合物包括至少一种有效剂量的结构式I或II的抗氧化环状salen-金属复合物,任选同时添加至少一种其它食品防腐剂(如丁基化的羟基甲苯丁基化的产在苯甲醚、硫酸盐、亚硝酸钠、硝酸钠)。例如,抗氧化环状salen-金属复合物加入到会变合的食品中后其抗氧化作用可以使食品在接触氧时降低其氧化分解的速率。
本发明的另一方面涉及抗氧化组合物及使用该组合物抑制有害的烃聚合物形成的方法,该烃多聚物通过自由基介导的聚合机制产生,尤其是通过氧自由基介导的聚合机制和/或氧自由基介导的变合或胶的形式。本发明的抗氧化环状salen-金属复合物还可用于各种烃以降低有害的氧化和/或聚合反应的发生,或者在合适的聚合状态淬灭聚合反应(如在达到希望的分子量或平均链长时)。这种饱和及不饱和烃包括而不限于下列物质:石油馏出物、石化产品、松节油、油漆、合成及天然橡胶、蔬菜油和蜡、动物脂肪、可聚合的树脂、聚烯烃等。
本发明还涉及将环状salen-金属化合物添加到烃中以降低和/或控制异常多聚物的产生,这种异常多聚物会污染上述烃组合物,包括存在于水相、水:有机二相体系及有机溶剂体系中的烃。本发明涉及用于控制该系统中聚合物形成的方法和组合物,该组合物包括含有环状salen-金属化合物的抗氧化组合物,任选和除salen-金属化合物以外的抗氧化剂或稳定剂(如BHT、BHA、儿茶酚、维生素E、氢醌等)一起使用。抗氧化组合物中每一组分的含量根据自由基聚合造成的异常多聚物形成的严重程度以及所使用的salen-金属化合物活性而定的。
如上所述,本发明公开的环状salen-金属化合物具有过氧化物酶活性,因而该化合物能够有效替代过氧化物酶。该化合物可用作预防包括而不限于下列病理状态的药物:肿瘤、体细胞调亡、皮肤老化,白内障及其他类似疾病;以及可作为抗氧化剂清除H2O2及其他过氧化物。另外,本发明所涉及的环状salen-金属化合物还可用于诊断检测。例如,本发明salen-金属化合物可以代替传统的抗氧化清除剂如辣根过氧化物酶用于许多诊断检测。正如本领域熟练技术人员所熟知的那样,使用本发明的salen-金属化合物进行诊断检测的方法和使用辣根过氧化物酶及其他抗氧化清除剂的方法是一样的。
本发明还涉及还原H2O2及其他过氧化物的方法,该方法包括将H2O2及其他过氧化物与适当剂量的有效还原H2O2及其他过氧化物的任一本发明化合物接触。另外,本发明涉及治疗受试者体内过氧化物诱导的病况的方法,该方法包括给予受试者一定剂量的任一本发明化合物以有效还原受试者体内的过氧化物,从而达到治疗过氧化物诱导的病况的目的。另外,本发明还涉及由一定剂量的任一本发明化合物和药用载体组成的药物组合物,其中本发明的化合物可以清除具有过氧化物诱导状态的受试者体内的过氧化物。本发明还涉及治疗受试者如人的过氧化物诱导状态的方法,该方法包括以一定的途径如局部、口服、静脉注射、腹膜内注射、肌肉注射、真皮内注射或皮下注射给予受试者一定剂量的抗氧化环状salen-金属化合物以有效清除受试者体内的过氧化物,从而达到治疗过氧化物诱导状态的目的。过氧化物诱导的状态可以包括白内障、组织炎症、缺血、应激反应或氧化压力造成的病理状态。在治疗过氧化物诱导的白内障时,给药途径可通过与眼表面局部接触来进行,但不仅限于此。
本领域熟练技术人员通过阅读本文很容易地理解其他应用含结构式I或II的环状salen-金属化合物的方法,这些方法也都包括在本发明的范围之内。
V.药物制剂
本发明的另外一个方面涉及药物组合物,该组合物包括至少一种有效治疗或预防量的环状salen-金属化合物,优选环salen过渡金属化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂。用在本发明所涉及方法中的组合物可以是各种形态的,包括固体,半固体和液体,如片剂,丸剂,粉剂,液体溶液或悬液,脂质体包裹,可吸入、可注射和难溶的液体。优选形态根据给药途径及治疗或预防用途不同而不同。一般来说,溶于水溶剂(即盐水)中的环状salen-金属化合物无菌水溶液用于静脉注射。优选的组合物还含有常规药学上可接受的载体或佐剂,这些载体或佐剂都是本领域熟练技术人员所熟知的。见,《Remington药剂学》(Remingtong’sPharmaceutical Science,Mack Publishing Co.:Easton,PA,17版(1985)。通常的给药途径包括口服或胃肠外给药(包括皮下注射,肌肉注射,静脉注射和真皮内注射),局部给药或体腔内输注,以及手术中作为组织浸浴液。
当然,很容易理解,本发明所涉及的方法和组合物还可以配合其他抗氧化剂一起使用,这些抗氧化剂具有SOD活性、过氧化氢酶活性、过氧化物酶活性,以及能够清除自由基或抑制自由基的形成。在能够单独给予本发明的活性组分即环状salen-金属组合物的情况下,优选的是作为药物制剂的一部分给药。本发明的药物制剂包括至少一种有效治疗或预防剂量的环状salen-金属化合物,配佐一种或几种药用或治疗用载体,也可以选择配佐其他治疗组分。制备治疗和预防药物制剂的各种方案在Gilman等(eds)(1990)《Goodman和Gilman:治疗的药理学基础》(Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Bases of Therapeutics),第8版,Pergamon Press和上面所提到的《Remington药剂学》中有描述,每一方案都已纳入本文作为参考。上述两书中也讨论了给药方法,如口服、静脉、腹膜内及肌肉注射给药,以及其他给药模式。
本文中所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何标准药用载体,如无菌溶液,片剂,包被片剂和胶囊。典型的此类载体都含有赋形剂,如淀粉,奶,糖,特定类型的黏土,明胶,硬脂酸及硬脂酸盐-硬脂酸镁或硬脂酸钙,滑石,植物脂或植物油,树胶,甘油,或其他已知的赋形剂。这里的载体还可以包括香料和颜色添加剂,或其他组分。药学上可接受的载体包括而不限于如下种类:水,盐水,缓冲液,惰性物质,无毒固体(如甘露醇,滑石),以及在Merck索引中列出的其他化合物(Merck & Co.,Rahway,NJ,本文已纳入作为参考)。
含有上述载体的组合物可以通过已知的常规方法制成制剂。根据给药途径和使用目的的不同,组合物可以是固体、半固体形态,或液体剂型,如粉末,颗粒,晶体,液体,悬液,脂质体,糊剂,乳膏,软膏等,也可以是单位剂量形态以适于相对精确剂量的给药。对于半固体组合物适于制成糊剂和乳膏以方便局部用药,环状salen-金属复合物可以分别或与常规非毒性载体如芦荟胶、角鲨烷、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、十六烷醇、硬脂酸、丙二醇及其他载体混合使用。上述组合物含有的活性成分约为0.005-100%,较佳的约为0.5-25%。在这些制剂中可选择的salen-金属复合物的浓度范围很宽,应根据主要用途、粘度等以及所需要的特定给药途径加以选择。在任何情况下,使用的组合物或制剂含有的环状salen-金属复合物的量应足以达到所希望的治疗或预防效果。典型的组合物应包括含有水和/或乙醇的洗液,以及润滑剂,如烃油和烃蜡、硅酮油、植物/动物/海产品?脂或油、甘油酯衍生物、脂肪酸或脂肪酸酯、醇或醇醚、卵磷脂、羊毛脂及其衍生物、多羟基醇或酯、蜡酯、固醇、磷脂等,尽管某些润滑剂具有天然的乳化特性,但一般都还要加入乳化剂。这些通用组分通过调整组分的不同比例和/或添加增厚剂如树胶或其他形式的亲水胶质可被配制成除洗液以外的凝胶或固体棒。上述组份在此称为皮肤病学用的载体。
在一个实施方式中,本发明涉及的药物组合物经胃肠外途径或口服给药以达到预防和/或治疗的目的。根据给药方法的不同,药物组合物可以各种单位剂量形式给药。例如,适于口服的单位剂量形式有粉剂、片剂、丸剂、胶囊和糖衣片。
对于口服给药途径,药学上可接受的非毒性组合物制备时可加入任何常用赋形剂,如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁的碳酸盐等。上述组合物可以是液体、悬液、片剂、胶囊、粉剂,缓释剂型以及其他类似的剂型。上述组合物含有0.01-95%的活性组分,优选1-70%。
胃肠外给药途径一般指注射,皮下、肌肉或静脉注射。可注射制剂可以制备成常规形式:溶液或悬液、能在注射前用液体稀释成溶液或悬液的固体或乳剂。合适的赋形剂包括水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇及其类似物质。另外,如果需要,注射的药物组合物也可以添加非毒性辅料如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂,以及类似的物质如乙酸纳、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯等。
最近出现的一种胃肠外给药途径是将慢释或缓释系统植入以维持一个恒定的血药浓度。见美国专利3,710,795号,本文已纳入作为参考。抗氧化环状salen-金属复合物也可以通过跨皮药贴(如离子电渗传输)以达到局部或全身给药的目的。
通过胃肠外途径给药的组合物通常包括溶于可接受载体的抗氧化环状salen-金属复合物或其混合物溶液,优选水载体或有机溶剂(如乙醇,溶剂化的PEG等)。由于本发明所涉及的环状salen-金属复合物是亲脂性的,因此较佳的是溶于疏水性载体中(如聚乙二醇、Tween 20等)。各种水性载体也可以使用,如水、缓冲水、0.9%的盐水、0.3%的甘氨酸以及类似物质。这些溶液需要无菌并且一般不含微粒子物质。这些组合物可以通过常规的已知技术灭菌。如果需要,组合物可以含有药用辅料以达到合适的生理条件,如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂,以及类似物质如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的抗氧化环状salen-金属复合物浓度的选择范围很宽,从约小于1nM,通常至少约1μM到100mM,主要根据液体体积、粘度等以及所要采用的给药途径来决定。抗氧化环状salen-金属复合物最常用的浓度为0.2mM-10mM。例如,用于静脉注射的典型制剂为溶于生理盐水或Ringer溶液中的浓度为1-5mM的抗氧化环状salen-金属复合物无菌溶液。由于某些优选的抗氧化环状salen-金属复合物通常具有疏水性质,因此可用疏水载体,也可用含有去污剂或其他亲脂性物质(如Tween、NP-40、PEG)的水性载体。另外,抗氧化环状salen-金属复合物也可以制成溶于水性载体中的悬液或乳剂使用。
这样,用于肌肉注射的典型药物组合物可以制备成含有1ml无菌水和约0.1-100mg抗氧化环状salen-金属复合物的溶液。用于静脉注射的典型组合物可以制备成含有250ml无菌水和约10-1000mg抗氧化环状salen-金属复合物的溶液。亲脂性环状salen-金属复合物制剂可以含有亲脂性药剂。制备胃肠外给药组合物的实际方法对于本领域熟练技术人员来说是已知的或明显的,具体细节描述于《Remington药剂学》(Remingtong’s Pharmaceutical Science,15版MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania(1980),本文已纳入作为参考。用于局部用药的典型药物组合物可以用合适的皮肤软膏、乳膏、洗液、眼药膏和滴眼液、呼吸气雾剂以及其他赋形剂加以制备。赋形剂应与抗氧化环状salen-金属复合物具有化学相容性,抗氧化环状salen-金属复合物是制剂中的主要活性组分,赋形剂一般不应增加活性组分的分解、变性或凝集。赋形剂通常含有亲脂成分如油乳剂和脂乳剂。
如本文所描述的那样,本发明涉及的药物组合物可以通过静脉给药。因此本发明公开了用于静脉注射的组合物,该组合物为溶于或悬浮于可接受载体中的化合物溶液,优选水性载体。各种水性载体都可以使用,如水,缓冲水,0.9%的盐水以及类似物质。通常抗氧化环状salen-金属复合物都可以溶解到有机溶剂中并直接使用或稀释到水性溶剂中。典型的抗氧化环状salen-金属复合物都有相当高的亲脂性,可以溶解到有机溶剂中,如果需要,也可以随后稀释到高极性溶剂如水中。这些组合物有时用常规的已知灭菌技术灭菌,或者优选过滤灭菌。所得到的水溶液包装起来,或冻干后包装,在使用前用灭菌水混合。如果需要,组合物可以含有药用辅料以达到合适的生理条件,如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂,湿润剂以及类似物质如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇单月桂酸酯,三乙醇胺油酸酯以及类似物质。
对于固体组合物来说,可以使用常规的非毒性固相载体,包括药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐及其类似物。如果是口服给药,药学上可接受的非毒性组合物可以通过加入任何常用赋形剂制备,如上面所列举的载体,通常含0.001-95%的活性组分,较佳的约为20%。
本发明的抗氧化salen-金属复合物也可以制备成试剂盒用于保护机体免受或治疗自由基相关的损伤或自由基相关的疾病。这样,本发明的组合物通常以包装在容器内的冻干物或水溶液的形式单独制备,或者与其他环状或非环状的所需类型的抗氧化salen-金属复合物混合在一起制备。抗氧化salen-金属复合物包装在试剂盒内,包装在试剂盒内的还有缓冲液如Tris、磷酸盐、碳酸盐等,稳定剂,杀虫剂,惰性蛋白质如血清白蛋白,或类似物质,以及一套使用说明书。通常这些材料的重量少于抗氧化环状salen-金属复合物重量的约5%,以浓度来说至少占总量的约0.001%。一般来说,试剂盒内还要有惰性添加剂或赋形剂以稀释活性组分,赋形剂的重量占整个组合物重量的比例约为1-99.999%。
而且,本发明所涉及的环状salen-金属复合物可以加入低体温心脏停博溶液,其浓度至少约为1mM,参见Amano等(1982)Jpn.J.Surg.12:87,本文已纳入作为参考。
如本文所描述的,模拟SOD的环状salen-金属复合物的剂量根据给药途径不同而变化。一般来说,组合物用于系统给药或局部用药。系统给药包括经口腔途径和胃肠外途径,而局部用药包括原位给药。原位的意思包括内窥镜药团洗肠和/或静脉旁注射或在低GI治疗的病例中灌肠。如上面所解释的,胃肠外途径包括皮下、真皮内、肌肉以及静脉注射。模拟SOD的环状salen-金属复合物的量约为0.02-5000mg或更高,较佳的约为1-1000mg,根据给药时间间隔和给药途径的不同,其范围可以从单口服剂量,胃肠外给药剂量和/或局部消耗到几天或5周以上的多口服剂量,胃肠外给药剂量,和/或局部剂量。另外,剂量也根据病情严重程度而改变。
对于本领域熟练技术人员来说显而易见的是,本发明的抗氧化salen-金属复合物可以冻干储存,在使用时重新溶解到合适的载体中。另外,本领域熟练技术人员都可以估计到,尽管无法准确估计,冻干及再溶可能会导致不同程度的抗氧化活性丢失,因此,使用量可以调整以补偿所丢失的活性。
另外,对于本领域熟练技术人员来说显而易见的是,本发明的环状salen-金属复合物可以单独使用,也可以和其他已知的抗氧化剂和治疗药物配合使用。例如,在一个优选实施方式中,至少一种抗氧化环状salen-金属复合物与一种或几种其他活性组分一起使用,其中包括而不限于:N-2-巯基巯基丙酰基甘氨酸,N-乙酰半胱氨酸,谷胱甘肽,二甲基硫脲,去铁铵,甘露醇,α-维生素E,抗坏血酸,别嘌呤醇,21-氨基类固醇,钙激活蛋白酶抑制剂,谷氨酸盐受体拮抗剂,组织纤溶酶原活化因子,链激酶,尿激酶,非类固醇类抗炎症药,可的松以及类胡萝卜素。抗氧化环状salen-金属复合物也可以联合具有SOD和/或过氧化氢酶活性的多肽使用,特别是考虑到本发明所涉及的环状salen-金属复合物具有穿过血脑屏障的能力(不象大多数SOD多肽),因而可以作为系统SOD给药的补充。
由于氧化损伤的发生是与自由基和活性氧的量成比例的,因此可以预见的是即使给予少量的抗氧化环状salen-金属复合物也可以产生氧化损伤保护效应。也就是说,可以预见不存在抗氧化环状salen-金属复合物无效的阈值。
如本文所描述的,给予患者有效治疗或预防剂量的抗氧化salen过渡金属复合物就可以治疗或预防自由基相关的疾病。所给予的剂量要考虑自由基相关的疾病的性质,疾病的严重程度和持续时间,以前的治疗措施,患者的健康状况和对抗氧化salen过渡金属复合物的敏感性以及主治医师的判断。一般来说,治疗自由基相关的疾病,抗氧化环状salen-金属复合物的合适有效剂量在每天每公斤体重0.001-1000mg范围内,较佳的在每天每公斤体重0.1-100mg范围内。选择给予一种或几种组合物要根据药物的剂量以及主治医师所采用的剂量模型。在任何情况下,药物制剂所含有的抗氧化salen过渡金属复合物的量都应足以有效治疗患者。在一个优选实施方式中,所需剂量在一天内以适当间隔分1、2、3、4或更多次给予。每次给予的药物可以以单位剂量的形式,例如,每单位剂量中含有的活性成分为0.01-10000mg,优选1-1000mg。
另外,含有本发明所涉及的抗氧化环状salen-金属复合物及其混合物的组合物还可以作为预防和/或治疗用药。如用于治疗,组合物可给予已患自由基相关的疾病的病人,给药的量要足以治愈或至少部分缓解病症及其并发症。达到上述目的的剂量在这里被定义为“治疗有效剂量或治疗有效量”,或“有效剂量或有效量”。所需的有效量根据疾病的严重程度、患者的一般状况及给药途径不同而不同,但通常使用的为一次剂量含有约1mg-10g的抗氧化环状salen-金属复合物,更常用的是每个病人给予10mg-2000mg的剂量。例如,在治疗急性心肌缺血/再氧合时,通过静脉注射系统给予患者约10-1000mg的抗氧化环状salen-金属复合物,或者通过心包内注射给予患者约1-500mg的抗氧化环状salen-金属复合物以增高SOD活性物质在心肌内的局部浓度。
如用于预防,含抗氧化环状salen-金属复合物及其混合物的组合物可给予未出现疾病状态的个体以增强其对自由基损伤的耐受,或延缓疾病的进展。达到上述目的的剂量在这里被定义为“有效预防剂量或有效预防量”。所需的准确剂量也要根据患者的健康状况及一般免疫水平来确定,但通常使用的为一次剂量含有约1mg-10g,更常用的是每个病人给予10mg-2000mg的剂量。抗氧化环状salen-金属复合物的典型制剂为一个剂量单位约含有2.5-250mg环状salen-金属复合物。
患者的状况一旦改善,如需要就应给予维持剂量。然后,给药剂量、给药频率或二者同时应根据症状的情况减少到改善状况得以维持的水平。当症状减轻到期望的水平时就应停止给药。但是,如果出现症状复发或作为预防症状复发的预防措施,也可以对患者实施长期的间歇治疗。
VI.环状salen-金属化合物的其他用途及组合物。
A.环状salen-金属化合物用于保护血液、组织和器官
在另外一个方面,本发明涉及的抗氧化环状salen-金属复合物可以加到输血用采集血液中以便在储存过程中抑制氧自由基对血细胞和其他成分造成损伤。另外,上述抗氧化环状salen-金属复合物在体内或体外也可用于减轻氧自由基对血细胞造成的损伤。
还可以加到器官和组织灌注、洗涤或储存液中,用于器官移植或外科手术洗涤。例如,在移植到受者体内前摘除的器官通常放在保存液中。该保存液至少含有一种抗氧化环状salen-金属复合物以达到减轻由于储存期间缺血和移植到受者体内后发生的再灌注造成的损伤,其中抗氧化环状salen-金属复合物的浓度通常约为0.01mM-10mM。本领域所描述的各种溶液都适于加入环状salen-金属复合物,其中包括而不限于下列文献中的描述:美国专利5,145,771号;Beyersdorf(1990)Chem.Abst.113:84849w;美国专利4,879,283;4,873,230和4,798,824号,上述所有文献都已纳入本文作为参考。
一般来说,存在于洗涤液或储存液中抗氧化环状salen-金属复合物的浓度约为1μM-1mM,优选的约为10-100μM。例如,但不是限制本发明,合适的洗涤液包括Ringer’s液(102mM NaCl,4mM KCl,3mMCaCl2,28mM乙酸钠,pH7.0)或含有0.1mM腺苷的Ringer’s液和终浓度为50μM的本发明的一种抗氧化环状salen-金属复合物。洗涤液还可以包含其他的抗氧化剂(如谷胱甘肽,别嘌醇等)。含有抗氧化环状salen-金属复合物的储存液、灌注液或洗涤液可用于改善器官的储存或冲洗(如肾、肝、胰腺、肺、胎儿神经组织、心脏、血管移植物、骨、韧带、跟腱、皮肤、角膜等),据认为可以提高组织的存活能力和增强组织对氧自由基损伤的耐受(即,缺血/再灌注损伤)。
另外,由于抗氧化环状salen-金属复合物具有催化还原活性氧的能力,因此可用于抑制或降低氧自由基对组织和细胞造成的损伤。例如,苯甲酰基过氧化物被广泛用于治疗粉刺,但是过量使用或错误使用苯甲酰基过氧化物(如意外加如眼中)时可以局部使用本发明的抗氧化环状salen-金属复合物处理(如果需要也可全身用药)。同样,由于受到紫外线照射、吸烟以及衰老造成的氧自由基诱导的结缔组织(如胶原)损伤也可以通过在紫外线照射、吸烟或其他氧自由基产生过程(如细胞衰老)中使用抗氧化环状salen-金属复合物加以减轻。
B.环状salen-金属化合物用于化学防护和辐射防护
抗氧化环状salen-金属复合物,常用的是抗氧化环salen过渡金属复合物,可以保护细胞和组织免受自由基产生剂的伤害,例如电离辐射(如紫外辐射,γ辐射等)和化疗药(如博来霉素)。较佳的是通过一种或几种途径(如口服、静脉注射、腹膜内注射、胃肠冲洗、灌肠、门静脉注射、局部给药或喷雾吸入)每公斤体重给予至少含有约1μg环状salen-金属复合物的保护剂。优选的是在开始化疗和/或放疗前约24小时内预先给予抗氧化环状salen-金属复合物,更优选的是在开始化疗和/或放疗前约3-6小时内。也可以在治疗期间和/或治疗后(即治疗完成后立刻)继续给予病人抗氧化环状salen-金属复合物。
在一个优选实施方式中,通过脂质体或免疫脂质体注射的方式将抗氧化环状salen-金属复合物运送到靶组织以保护正常细胞,例如保护细胞免受与恶性肿瘤化疗或放疗相关的自由基损伤。比方说,将抗氧化环状salen-金属复合物溶液包裹在微团中形成免疫脂质体(见,美国专利5,043,164,4,957,735,4,925,661号;Connor和Huang(1985)J.Cell Biol.101:582;Lasic,D.D.(1992)Nature 355:279;Novel Drug Delivery(eds.Prescott L.F.and Nimmo W.S.:Wiley,New York,1989);以及Reddy等(1992)J.Immunol.148:1585;以上文献本文都已纳入作为参考)。包裹抗氧化环状salen-金属复合物的免疫脂质体含有靶向成分(如单克隆抗体),可以引导免疫脂质体到达对放疗或化疗敏感的正常细胞或肿瘤细胞。例如,含有单克隆抗体的免疫脂质体可以特异地与造血干细胞抗原结合,这些抗原是肿瘤细胞所没有的,因此可以使抗氧化环状salen-金属复合物到达造血干细胞,使之免受放疗或化疗损伤。这种措施比较适合用于能在体内产生自由基的化疗药(如博来霉素)。
抗氧化环状salen-金属复合物也可用于预防自由基发生剂造成的辐射损伤或化学损伤。例如,从事核工业、核医药和/或核化学工业的军人和人员可以预防性地给予环状salen-金属复合物。抗氧化环状salen-金属复合物也可以作为化学保护剂预防化学致癌;特别是能产生自由基中间体(如苯并-[a]-芘,苯并蒽)的致癌物和能直接或间接产生或促使产生自由基的致癌物(如,苯巴比妥、TPA、苯甲酰基过氧化物、过氧化物酶复合体增生剂:环丙贝特、氯贝特等)。暴露于上述化学致癌物的人预先给予抗氧化环状salen-金属复合物可以降低发生肿瘤的几率或风险。
抗氧化环状salen-金属复合物也可以加入到亲脂性基质(如果需要,也可以是水性载体)中制成局部使用的化妆品或防晒霜和防晒洗液。典型的化妆品、防晒霜和防晒洗液含有抗氧化环状salen-金属复合物的量约为1μg-50mg/1g化妆品、防晒霜和防晒洗液。当用于防止紫外线对皮肤的损伤时,可在接触紫外线前、受紫外线照射时或紫外线照射后将环状salen-金属复合物局部涂于皮肤表面。在一个优选实施方式中,在接触紫外线前、受紫外线照射时或紫外线照射后将环状salen-金属复合物局部涂于皮肤表面。
抗氧化环状salen-金属复合物还可用于深海潜水者或处于高气压环境中的人,这些环境具有损害健康的氧毒性。给予有效剂量的抗氧化环状salen-金属复合物可使个体在呼吸高压气体和/或富氧气体时受到氧毒性损伤的风险降低。据推测有效剂量的抗氧化环状salen-金属复合物也能降低和减轻与臭氧相关的毒性和生物损伤。预先给予接触或即将接触臭氧的人以抗氧化环状salen-金属复合物预计可以增强其对臭氧毒性的耐受能力,如在高臭氧水平地区发生的臭氧诱导的肺损伤(如洛杉矶地区)。
C.环状salen-金属化合物用于制备化妆品
如上所述,本发明所涉及的抗氧化环状salen-金属复合物可以添加到化妆品中作局部应用,和/或降低氧分子和氧自由基对化妆品的氧化作用。在本发明的一个优选实施方式中,抗氧化环状salen-金属复合物添加到化妆品制剂中用于防止紫外线对皮肤造成的损伤效应。在本发明的另一个优选实施方式中,抗氧化环状salen-金属复合物添加到化妆品制剂中用于预防或延缓皮肤老化。
D.环状salen-金属化合物用于制备抗炎症组合物
本发明在另一方面公开了用于治疗炎症反应的组合物。在一个优选实施方式中,环状salen-金属化合物加上载体、赋形剂或佐剂制备成药物制剂。在另一个优选实施方式中,环状salen-金属化合物加入到化妆品或牙膏(即牙周炎)中用于预防局部炎症和/或由炎症造成的组织损伤(如银屑病、过敏性皮炎等)。本领域熟练技术人员容易理解的是,本发明的环状salen-金属化合物本身就可用于治疗炎症,或者可以和其他已知的抗炎药物联合使用。各种类固醇类及非类固醇类抗炎药物都可以与本发明的抗氧化环状salen-金属化合物联合使用,用于治疗炎症。
适宜的类固醇类抗炎药物包括而不限于如下品种:皮质类固醇,如氢化可的松、α甲基地塞米松、地塞米松磷酸盐、氯地米松二丙酸盐、氯倍他索戊酸盐、羟泼尼缩松双乙酸盐、去氧米松、去氧皮质酮乙酸盐、地塞米松、二氯去氧强的松、二氟拉松双乙酸盐、二氢可龙戊酸盐、fluadrenolone、flucloroloneacetonide、氟氢可的松、氟米松新戊酸盐、氟轻松丙酮化合物、氟轻松醋酸酯、flucortine butylester、fluocortolone、氟泼尼定乙酸盐、flurandrenolone、氯氟舒松、氢化可的松乙酸盐、氢化可的松丁酸盐、甲基泼尼松龙、氟羟强的松龙丙酮化合物、可的松、可托多松、flucetonide、fluradrenolone acetonide、甲羟松、amcinafel、安西非特、倍他米松and the balance of its ester、氯泼尼松、氯泼尼松乙酸盐、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟尼缩松、fluoromethalone、氟培龙、flupreclnisolone、氢化可的松戊酸盐、氢化可的松环苯丙酸盐、hydrocortamate、pammethasone、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙,上述药物也可联合使用。在一个优选实施方式中,本发明的抗氧化环状salen-金属化合物与氢化可的松联合使用。
适宜的非类固醇类抗炎药物包括而不限于如下品种:吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康、CP-14,304、阿司匹林、disalcid、benorylate、trilisate、safapryn、solprin、二氟苯水杨酸、芬度柳、二氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、甲苯酰吡咯乙酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、环氯茚酸、奥昔平酸、联苯乙酸、甲灭酸、meclofenamic、flufenamic、niflumic、tolfenamic acids、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、tiaprofenic、保泰松、氧保泰松、非普拉宗、阿扎丙宗、三甲保泰松以及类似物质。这些药物可以混合使用,其药学上可接受的盐及酯也可使用。在这些非类固醇类抗炎药物中,布洛芬、酮洛芬、萘普生、flufenamic acid、mifenamic acid、meclofenamic acid、吡罗昔康和联苯乙酸是较佳的,布洛芬、萘普生和flufenamic acid是最佳的。另外,依托芬那酯、flufenamic acid衍生物常作局部用药。
最后,所谓“天然”抗炎药物也可用于本发明。例如,candelilla wax、α没药醇、aloe vera、Mabjistha(从茜草属植物提取的,特别是Rubia Cordifolia)和Guggul(从commiphora属植物提取的,特别是commiphora mukul)也可以使用。
本发明所涉及的药用/化妆品用组合物液体制剂一般含有药学上和化妆品上可接受的有机溶剂。术语“药学上可接受的有机溶剂”和“化妆品上可接受的有机溶剂”是指该有机溶剂除了能够消散和溶解所含的环状salen-金属化合物以及其他抗炎药物以外,还具有合适的安全性(即刺激和致敏特性)和良好的美学特性(即不会感到油腻和发粘)。这种溶剂最典型的例子是异丙醇。其他有机溶剂包括而不限于:二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇、丁二醇、水及上述物质的混合物。一般来说,这些溶液含有约0.0001-20%的抗氧化环状salen-金属复合物,较佳的含有约0.01-1%抗氧化环状salen-金属复合物,还可以选择加入约0.01-5%的抗炎药物,较佳的是加入约0.5-2%的抗炎药物,以及加入约80-99%的合适有机溶剂,较佳的是加入约90-98%的合适有机溶剂。
如本文所描述的,“润滑剂”是指用于防止和延缓产品变干和保护皮肤的材料。本领域熟练技术人员熟知的很多合适润滑剂都可以用于本发明(见,Sagarin,Cosmetics,《科学与技术》(Science and Technology),第二版,卷1,32-43页(1972),本文已纳入作为参考,该书列举了许多合适材料的例子)。可用的润滑剂种类包括而不限于:烃油和烃蜡;硅酮油;甘油三酯;乙酸甘油酯;乙氧基化的甘油酯;具有10-20个碳原子的脂肪酸烷基酯;具有10-20个碳原子的烯基脂肪酸烯酯;具有10-20个碳原子的脂肪酸;具有10-20个碳原子的脂肪醇;脂肪醇醚;醚-酯如乙氧基化的脂肪醇的脂肪酸酯;羊毛酯及其衍生物;羟基醇和聚醚衍生物;多羟基醇酯;蜡酯如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸脂酯;蜂蜡衍生物;植物蜡包括腊棕榈和candelilla;磷脂如卵磷脂及其衍生物;固醇;以及酰胺。每一类可用润滑剂典型例子的详细列表见美国专利5,403,834,5,834,509,5,696,109和5,827,880号。
特别常用是那些具有皮肤调节特性的润滑剂,如甘油,己三醇、丁三醇、乳酸及其盐、脲、吡咯烷酮羧酸及其盐、氨基酸、胍、二甘油、三甘油。另外,其他优选的皮肤调节剂为丙氧基化的甘油衍生物。
本发明更详细的描述是通过特定实施例的形式来进行的。下面实施例是以举例说明而非限定的方式提供的。本领域熟练技术人员很容易认识到为得到同样的结果可以改变和调整各种非关键参数。
实施例
I.实施例I
本实施例描述的是salen-金属化合物的制备方法,尤其是在3,3’位置含桥接基团的环状salen-金属化合物的制备方法。
A.salen-金属化合物的通用制备方法:
步骤I:制备2-羟基-3-烷氧基苯甲醛
在氩气将无水DMSO(4ml/g)/2,3-二羟苯甲醛(1个当量)溶液加到无水DMSO(10ml/g)/NaH(2.3个当量)悬液中为时1小时,并强力搅拌。温度控制在25℃以下。搅拌1小时后,加入1份1个当量的RX,即烷基卤化物(氯、溴或碘化物)。此混合物搅拌24小时,然后用水淬灭。得到的溶液用乙酸乙酯抽提2次。这些有机抽提液中含有少量未反应的烷基卤化物,因而要弃掉。水层用6M HCl酸化到pH约为1,再用乙酸乙酯抽提三次。得到的混合有机提取物用水洗涤,用Na2SO4(无水的)干燥,浓缩得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯和己烷梯度溶剂体系在硅胶柱上纯化。产率为60%。产物用NMR来确证。
步骤II:制备锰salen复合物:
将2-羟基-3-烷氧基苯甲醛(1个当量)溶解到无水乙醇(15ml/g)中。随后将1,2乙二胺(1个当量)和四水合乙酸锰(II)(1个当量)加入到上述溶液中,搅拌24小时。在反应液中通4小时压缩空气(或氧)以完成氧化过程。然后将反应混合液用旋转蒸发器浓缩,所得到的残留物用丙酮磨碎,过滤并干燥。产率为80%。粗产物从甲醇-乙醚中结晶。产物用元素方法确证。
B.环化的salen-金属化合物的通用制备方法:
步骤I:制备3,3’-亚烷二氧基-双(2-羟基苯甲醛)
在氩气下将无水DMSO(4ml/g)/2,3-二羟苯甲醛(1个当量)溶液加到无水DMSO(10ml/g)/NaH(2.3个当量)悬液中,强力搅拌1小时。温度控制在25℃以下。搅拌1小时后,加入1份0.47个当量的烷基二胺(氯、溴或碘化物)。此混合物搅拌24小时,然后用水淬灭。得到的溶液用乙酸乙酯抽提2次。这些有机抽提液中含有少量未反应的烷基二胺,因而要弃掉。水层用6M HCl酸化到pH约为1,再用乙酸乙酯抽提三次。得到的混合有机提取物用水洗涤,用Na2SO4(无水的)干燥,浓缩得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯和己烷梯度溶剂体系在硅胶柱上纯化。产率为60%。产物用NMR来确证。
步骤II:制备环化的salen-金属化合物:
将二-醛(1个当量)溶解到无水乙醇(1333ml/g)中。随后将二胺(1个当量的1,2苯二胺或1,2乙二胺)和四水合乙酸锰(II)加入到上述溶液中,搅拌24小时。在反应液中通4小时压缩空气(或氧)以完成氧化过程。然后将反应混合液用旋转蒸发器浓缩,所得到的残留物用丙酮磨碎,过滤并干燥。产率为80%。粗产物从甲醇-乙醚中结晶。产物用元素分析或GPC分析加以确证。
C.制备C155的通用方法:
本实施例描述的是制备C155的方法,在本文中也称作FC-06-155。
1.实验过程
通用。所有原材料都来自Aldrich并就此使用。所有对水分敏感的反应都是在干燥的氮气环境下进行。干的DMSO通过4A活性分子筛蒸馏得到并保存在4A活性分子筛中。
2.II-1-三乙二醇二甲苯-4-磺酸酯(FC-06-145)
下面的试验过程来自于Cornforth,J.W.等,Tetrahedron,1973,29,1659-1667,其内容已纳入本文作为参考。
将甲苯-4-磺酰氯(84g)/THF(150mL)溶液边振荡边以小量地加入到三-(乙二醇)(30g)/NaOH(21g)水溶液(100mL)中。混合液振荡2小时后放置过夜。产物用甲苯抽提,甲苯抽提物用水洗涤,用Na2CO3水溶液和水稀释,干燥(CaCl2)度蒸发至干。残留物从甲苯/乙醚中结晶。沉淀过滤,用乙醚洗涤几次,形成白色粉末(80.96g,88%的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d,J=8.4Hz,4H,HAr),7.35(d,J=8.4Hz,4H,HAr),4.15(m,4H,TsOCH2CH2O),3.66(m,4H,TsOCH2CH2O),3.41(S,4H,TsOCH2CH2O),2.46(S,6H,CH3);质谱,(EI,70eV)m/z=286(M-TsOH,0.69%);计算值C20H26O8S2;C,52.39;H,5.72。实测值:C,52.67;H,5.31。
3.II-2-3,3’-(3,6-二氧杂辛烷-1,8-二基二氧)双(2-羟基苯甲醛)(FC-06-148)
下面的试验过程来自于Van Staveren,C,J.,J.Am.Chem.Soc.,1998,110,4994-5008,其内容已纳入本文作为参考。
在通氮气(6.48g,0.16)的条件下,将40ml无水DMSO/2,3-二羟苯甲醛(10.18g,0.073mol)溶液加到35ml无水DMSO/NaH(溶于油中,60%)悬液中,强力搅拌2小时。温度控制在25℃以下。搅拌1小时后,加入1份(FC-06-148)(16.73g,0.036mol)。此混合物在室温下搅拌24小时,然后加入300ml水。水性层用6M HCl酸化到pH=1,然后用CHCl3(1L)抽提。混合的有机层用MgSO4干燥。去除溶剂后得到粗产物,然后用色谱柱(CH2Cl2,iPrOH 2.5%)纯化。合并含有Rf=0.35的产物层,将溶剂除去。将MeOH加入到黏性橙色油中直到化合物沉淀下来。沉淀物过滤后真空干燥,得到淡黄色的固体(6.3g,44%的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ10.88(s,2H,OH),9.95(s,2H,CHO),7.19(m,4H,HAr),6.92(m,2H,HAr),4.22(t,J=5.1Hz,4H,ArOCH2CH2O),3.90(t,J=5.1Hz,4H,ArOCH2CH2O),3.78(s,4H,OCH2CH2O);质谱,(EI,70eV)m/z=390(M+,18.47%);IR(Nujol)1637(C=O)cm-1;计算值:C20H22O8:C,61.53;N,5.68。实测值:C,60.67;H,5.40。
4.II-3-EUK-500(FC-06-155或C155)
先将(FC-06-148)粉碎以获得精细的粉末。在通氮气的条件下,将(FC-06-148)(0.92g,2.3mmol)、(1R,2R)-(+)-二苯基-乙二胺(0.50g,2.3mmol)和四水合乙酸镁(II)(0.57g,2.3mmol)同时加入到500mL无水乙醇中。反应混合液在室温下搅拌过夜。然后在溶液中通空气4小时。去除溶剂后,得到的黑色油状物溶解到最低量的丙酮中,然后通过加入大量己烷使之沉淀。沉淀物过滤,用己烷洗涤数次,真空干燥72小时,得到黑色粉末(1.7g,98%的产率)。
质谱,(ES-MS,MeOH)m/z=619.2(M+);紫外-可见光谱(MeOH HPLC梯度)λ(εmol-1Lcm-1):236(51.1×103),288(15.3×103),324(13.5×103),412(5.2×103);计算值:C36H35N2O8Mn·3H2O:C,59.02;H,5.64;N,3.82实测值:C,58.76;H,5.32;N,3.72。
D.制备C151的通用方法:
本实施例描述了制备C151的方法,本文中C151也被称作FC-06-151。
1.实验过程
通用。所有原材料都来自Aldrich并就此使用。所有对水分敏感反应都是在干氮气环境下进行。干DMSO通过4A活性分子筛蒸馏得到并保存在4A活性分子筛中。
2.II-I-三乙二醇二甲苯-4-磺酸酯
下面的实验过程来自于Cornforth,J.W.等,Tetrahedron,1973,29,1659-1667,其内容已纳入本文作为参考。
将甲苯-4-磺酰氯(84g)/THF(150mL)溶液边振荡边小量地加入到三-(乙二醇)(30g)/NaOH(21g)水溶液(100mL)中。混合液振荡2小时后放置过夜。产物用甲苯抽提,甲苯抽提物用水洗涤,用Na2CO3水溶液和水稀释,干燥(CaCl2)并蒸发至干。残留物从甲苯/乙醚中结晶。沉淀过滤,用乙醚洗涤几次,形成白色粉末(80.96g,88%的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d,J=8.4Hz,4H,HAr),7.35(d,J=8.4Hz,4H,HAr),4.15(m,4H,TsOCH2CH2O),3.66(m,4H,TsOCH2CH2O),3.41(S,4H,TsOCH2CH2O),2.46(S,6H,CH3);质谱,(EI,70eV)m/z=286(M-TsOH,0.69%):计算值:C20H26O8S2;C,52.39;H,5.72。实测值:C,52.67;H,5.31。
3.II-2-3,3’-(3,6-二氧杂辛烷-1,8-二基二氧)双(2-羟基苯甲醛)(FC-06-148)
下面的实验过程来自于Van Staveren,C,J等.,J.Am.Chem.Soc.,1998,110,4994-5008,其内容已纳入本文作为参考。
在通氮气(6.48g,0.16)的条件下,将40ml无水DMSO/2,3-二羟苯甲醛(10.18g,0.073mol)溶液加到35ml无水DMSO/NaH(溶于油中,60%)悬液中,强力搅拌2小时。温度控制在25℃以下。搅拌1小时后,加入1份(FC-06-148)(16.73g,0.036mol)。此混合物在室温下搅拌24小时,然后加入300ml水。水性层用6M HCl酸化到pH=1,然后用CHCl3(1L)抽提。混合的有机层用MgSO4干燥。去除溶剂后得到粗产物,然后用色谱柱(CH2Cl2,iPrOH 2.5%)纯化。合并含有Rf=0.35的产物层是混合的,溶剂可以被除去。将MeOH加入到黏性橙色油状物中直到化合物沉淀下来。沉淀物过滤后真空干燥,得到淡黄色的固体(6.3g,44%的产率)。
1H NMR(CDCl3)δ10.88(s,2H,OH),9.95(s,2H,CHO),7.19(m,4H,HAr),6.92(m,2H,HAr),4.22(t,J=5.1Hz,4H,ArOCH2CH2O),3.90(t,J=5.1Hz,4H,ArOCH2CH2O),3.78(s,4H,OCH2CH2O);质谱,(EI,70eV)m/z=390(M+,18.47%);IR(Nujol)1637(C=O)cm-1;计算值:C20H22O8:C,61.53;N,5.68。实测值:C,60.67;H,5.40。
4.II-3-EUK-500(FC-06-151或C151)
先将(FC-06-148)粉碎以获得精细的粉末。在通氮气的条件下,将(FC-06-148)(1.99g,5.1mmol)、(1R,2R)-(-)-二氨基环己烷(0.58g,5.1mmol)和四水合乙酸镁(II)(1.25g,5.1mmol)同时加入到500mL无水乙醇中。反应混合液在室温下搅拌过夜。然后在溶液中通空气4小时。去除溶剂后,得到的黑色油状物溶解到最低量的甲醇中,然后通过加入大量乙醚使之沉淀。沉淀物过滤,用乙醚洗涤数次,真空干燥22小时,得到黑色粉末(2.5g,78%的产率)。
质谱,(ES-MS,MeOH)m/z=521.2(M+);紫外-可见光(MeOH HPLC梯度)λ(εmol-1Lcm-1):232(44.5×103),292(13.3×103),320(12.0×103),402(5.1×103);计算值:C28H33N2O8Mn·2.5H2O:C,53.76;H,6.12;N,4.47实测值:C,53.95;H,5.86;N,4.32。
II.实施例II
本实施例描述了筛选本发明所涉及的环状salen-金属化合物(CSMCs)生物学活性的各种分析方法。另外,筛选本发明所涉及的环状salen-金属化合物(CSMCs)生物学活性的适当分析方法在美国专利5,403,834,5,834,509,5,696,109和5,827,880号中也有描述。其内容已纳入本文作为参考。
A.筛选催化活性的分析方法
下面的试验用于筛选抗氧化催化活性,尤其是用于筛选超氧化物歧化酶活性和过氧化氢酶活性。
化合物的SOD活性可以通过评价其对黄嘌呤加黄嘌呤氧化酶导致的氧自由基发生系统产生的细胞色素c还原的抑制作用来确定。细胞色素c还原可以通过分光光度计测量550nm处吸光度的变化来测定,方法见Darr等(1987)Arch.Biochem.Biophys.258:351,本文已纳入作为参考。可以通过调节黄嘌呤氧化酶的浓度使细胞色素c还原的速率保持在每分钟0.025吸收单位(550nm)。在此条件下,将细胞色素c还原速率抑制到50%(即,每分钟0.0125吸收单位)所需要的SOD活性量定义为一个活性单位。在这些标准试验条件下,1mM的环状salen-金属化合物如果至少有0.1单位的活性就被确定为抗氧化剂。
过氧化氢酶活性也可以用分光光度法来测定,其中过氧化氢的分解可在240nm波长下检测,方法见Aebi等(1984)Methods Enzymol.105:121,本文已纳入作为参考。每分钟分解1μmol过氧化氢所需要的酶(或salen-金属复合物)量定义为一个过氧化氢酶活性单位。
经检测的每一化合物都可以加水或盐水做成制剂,其中的化合物是稳定的,即在室温下储存数个星期不会有活性丢失。通常理想的方法是先将环状salen-金属复合物溶于有机溶剂(如乙醇)中,然后再将溶液稀释到极性较高的溶剂如水中。这种方法尤其适用于那些疏水性相对较高的salen-金属化合物。
A.筛选脑缺血体内生物学活性的分析方法
用下面描述的分析方法,本发明的CSMCs可以很容易地被筛选出是否具有治疗脑缺血(中风)的潜能。
有一种广泛使用的分析方法可以确定环状salen-金属化合物是否具有治疗脑缺血(中风)的潜能,其中包括评价环状salen-金属化合物所具有的防止保存在生理条件下的脑切片内缺氧发作而诱发不可逆损伤的能力。大鼠脑切片放置在界面室中,温度保持在35℃,容器中含有人工脑脊髓液,其成分包括:124mM NaCl,3mM KCl,1.25mM KH2PO4,3mM CaCl2,1mM MgCl2,26mM NaHCO3,10mM D-葡萄糖和2mM L-抗坏血酸,持续通以O2∶CO2(95∶5)混合气。除了在诱导缺氧发作期间用N2代替外,室内的气氛也持续通以O2∶CO2(95∶5)混合气。电刺激轴突,所激发的兴奋性后突触电位(EPSPs)用微电极记录下来。
一般来说,先在正常条件下记录一段EPSPs,然后用N2代替O2五分钟(模拟缺血发作),再重新通氧30-40分钟。永久损伤的程度可以通过测定EPSP的振幅(以mV表示)和初始斜率(以mV/msec表示)来量化。更具体的是,脑切片孵育在含有及不含50μM环状salen-金属化合物的溶液中,经历缺血/再氧合过程。记录基线5分钟后,以N2代替O2平均五分钟,然后重新通氧并继续记录50分钟。可以测定反复缺血后能继续存活的切片所占百分比作为预防效果的附加评价指标。如果增加刺激强度后能诱发3mV的EPSP就说明切片是可以继续存活的。
C.帕金森氏病动物模型中的试验分析
利用下面的分析方法,本发明的CSMCs可以很容易地被筛选出是否具有治疗帕金森氏病的潜能。
通过MPTP诱发产生羟自由基的帕金森氏病动物模型(Chiueh等(1992)Synapse 11:346,本文以纳入作为参考)可用于评价本发明所涉及的环salen-metal化合物对自由基诱导损伤的保护效应。神经毒素MPTP能导致脑内多巴胺神经元退化变性,因此提供了一种试验诱发帕金森氏病的良好模型(如,医源性毒性)。此模型已被本领域广泛接受用于评价治疗帕金森氏病的潜在药物。
小鼠分为四组,分别经过如下处理:(1)单独MPTP,(2)抗氧化环状salen-金属化合物(CSMC),(3)先用CSMC预处理,再给予MPTP,以及(4)未处理对照组,小鼠脑内多巴胺神经元的数目通过测定多巴胺重摄取配基-马吲哚的结合量来确定。氚标记的马吲哚用于鼠脑苍白球、尾核和纹状体标本的结合试验,试验方法是常规的;通过放射自显影或膜结合(特异地结合到膜成分上)确定氚标记的马吲哚的特异性结合量。一般来说试验要持续7天。MPTP组鼠只在腹膜内注射MPTP(第一、第二天每天注射40mg/Kg)。MPTP+CSMC组鼠在第一和第二天注射MPTP前预先用CSMC(33mg/Kg,腹膜内注射)处理,在第三天再给予CSMC(33mg/Kg),7天后处死动物,分析结果。
D.筛选预防局部缺血和再灌注的分析方法
下面的分析方法可用于评价本发明的CSMCs是否具有预防心肌功能性和结构性局部缺血/再灌注的能力。
大鼠每三天肌肉注射一次0.25ml的铁-葡萄糖溶液(100g氢氧化铁,99g葡萄糖,用水稀释到1L),连续注射5周,预先达到使心肌组织内的铁显著超载的目的。铁-葡萄糖溶液处理阶段结束后,大鼠用戊巴比妥钠(40mg/Kg)麻醉,股静脉注射肝素(1000U/Kg)。心脏摘除下来后立即通过主动脉灌注,持续流速为11ml/分钟,方法见Langendorff,(1985)Pflügers Aech.61:291。灌注液为经改动的Krebs-Henseleit缓冲液,含有(以mmol/l计):NaCl 118,KCl 5.9,NaHCO3 25,MgCl21.2,NaH2PO40.6,CaCl2 2.4,葡萄糖11。灌注液在37℃O2-CO2(95%-5%)达到饱和时,pH应维持在约7.4±0.05。灌注器械应良好保温以使灌注液在进入主动脉时温度保持在37.0±0.5℃左右。主动脉灌注开始后立即将一个超薄气囊插到左室中,使其膨胀以获得5mmHg的终末舒张压。放置好气囊后立刻开始15分钟的稳定期。稳定期结束时通过连接到气囊上的压力传感器记录室内收缩压和舒张压以及心率(HR)。通过计算收缩压与舒张压之差得到左室压差(LVDP),HR与LVDP的乘积作为氧消耗指数。然后将心脏进行15分钟的全心脏体温正常性缺血,接着用上述灌注液再灌注15分钟。监测15分钟再灌注期间的心率、舒张压和收缩压。再灌注开始后记录1分钟的早期心室纤维颤动。
通常试验分为三组。第一组给心脏灌注标准灌注液(对照组);第二组给心脏灌注含二甲基硫脲(DMTU,10mM)的灌注液;第三组给心脏灌注含CSMC(50μM)的灌注液。分别于灌注结束、缺血开始前15分钟,再灌注1分钟以及再灌注15分钟后记录三个试验组的心率(HR)、收缩压(SP)、舒张压(DP)和HR×LVDP。同时也记录再灌注开始1分钟时发生心室纤维颤动的心脏数。
为了制作电镜切片,再灌注开始15分钟后,每组取三个心脏灌注2.5%的戊二醛。然后制作超薄切片(500-600Å)。电镜下观察线粒体和肌小节。线粒体分为三型:A型(正常)、B型(肿涨,未断裂)、C型(膜破裂)。肌小节分为二型:A型(正常)、B型(相互连接和/或坏死)。
E.筛选防止有症状的实验性自身免疫性脑髓炎发展能力的分析方法
利用下面的分析方法,本发明的CSMCs可以很容易地被筛选出是否具有防止有症状的实验性自身免疫性脑髓炎发展的能力。
实验性自身免疫性脑髓炎(EAE)是一种多发性硬化症模型。通常把30只10周龄的SJL雌性鼠分成两组,一组20只(对照),另一组10只(CSMC处理)。
两组鼠都用致脑炎的PLP肽加完全福氏佐剂皮下注射免疫,然后给予百日咳内毒素(IV)。免疫后3天重复给予百日咳内毒素一次。
CSMC组鼠每天腹腔注射CSMC(每只鼠1mg,约为40mg/Kg),免疫前2天开始,一直持续到免疫后14天。如果动物发生有症状的实验性自身免疫性脑髓炎就开始分析,分期如下:
I期:跛尾综合症
II期:后腿麻痹
III期:后腿麻痹-拖拉动作
IV期:麻痹性固定,体重下降
F.筛选治疗急性肺损伤(ALI)能力的分析方法
利用下面的分析方法,本发明的CSMCs可以很容易地被筛选出是否具有治疗内毒素诱导人ALI(如败血症诱导ALI)的能力。
活性氧代谢物(ROM’s)是败血症和内毒素血症中急性肺损伤的重要介质。在脂多糖(LPS;内毒素)灌注前用本发明的CSMC处理时,可以防止猪体内多种LPS诱导的ALI症状的出现。LPS注射后用CSMC处理可以确定CSMC是否具有防止猪发生内毒素诱导ALI的能力。
所有猪在T=-18小时时预先用大肠杆菌0111:B4 LPS(20μ/kg)处理。Ringer乳酸盐组的猪不再进行任何处理。从T=0到T=60分钟,LPS组和LPS/CSMC组的猪用LPS(250mg)处理,注射完LPS后,立即在T=-60分钟开始给LPS/C7组猪注射CSMC丸剂(10mg/kg溶于5%葡萄糖溶液中),然后持续注射(即每小时10mg/kg)。监测反应肺功能的各项指标(Gonzalez等(1995)J.Pharm.Exp.Ther.275:798)。测定处死后的肺湿/干重量比。在T=300分钟时收获肺实质组织,荧光测定其脂质成分中硫代巴比土酸反应产物的量来评价肺脂质过氧化程度。
G.筛选防止酸中毒诱导的脂质过氧化能力的分析方法
利用下面的分析方法,本发明的CSMCs可以很容易地被筛选出是否具有防止酸中毒诱导的脂质过氧化的能力。已知酸中毒可以诱导强烈的氧化损伤。脂质过氧化是这种损伤的结果,已发现脂质过氧化与人体的许多病理症状有关。
制备Sprague-Dawley大鼠海马切片(400μm厚),放置于预先氧化(95%O2/5%CO2)的Krebs-Ringer磷酸介质(pH=7.4)中,该介质含有NaCl 120mM,KCl 5mM,CaCl2 1.3mM,MgCl2 1.2mM,磷酸钠16mM(pH=7.4)和葡萄糖10mM。在35℃水浴中搅拌预孵育15分钟后,缓冲液用同样的缓冲液(对照)或经调整的缓冲液(乳酸盐缓冲液)替换,乳酸盐缓冲液含有NaCl 90mM,KCl 5mM,CaCl2 1.3mM,MgCl2 1.2mM,磷酸钠16mM(pH=7.4)和乳酸30mM。在加入环状salen金属复合物的情况下,在预孵育和孵育期间加入环状salen-金属复合物(50μM)。100分钟后,收集切片并在0.9ml 5%的TCA中均质化,whereas将0.35ml 5%的TCA加到0.5ml孵育液中。
脂质过氧化的测定方法如下:将0.25ml硫代巴比土酸试剂(TBAR)加到0.85mlTCA提取物中,85-93℃孵育60分钟。然后加入2×0.5ml 1-丁醇剧烈振荡10秒后2000rpm离心10分钟提取脂质,532nm波长下用分光光度计测定乙醇相中过氧化脂质的吸光度。数据以丙二醛(MDA)的纳摩尔数表示,用标准MDA绘制标准曲线。TCA提取物中的蛋白量用Bradford提供的方法测定(Anal.Biochem.,72:248-254(1976)),最终结果表示为生成的MDA纳摩尔数/mg蛋白。
H.筛选防止神经损伤能力的分析方法
小鼠体内的6-OHDA。成年雄性CFW小鼠用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉后在定向性装置上固定。将6-OHDA是氢溴化盐溶于含1%抗坏血酸的生理盐水中,用10μl的Hamilton注射器将50μg 6-OHDA注射到侧脑室中。连续4天每天给予本发明的CSMC(66mg/kg,腹腔注射)。大约7天后处死动物,通过测定纹状体组织匀浆中结合的3H-马吲哚的量来估计神经损伤情况。
利用上面的分析方法,本发明的CSMCs可以很容易地被筛选出是否具有防止6-OHDA诱导神经元损伤,即6-OHDA诱导的黑纹状体多巴胺能神经元丢失的能力。
I.筛选过氧化物酶活性的分析方法
利用下面的方法,可以筛选具有过氧化物酶活性的CSMC。
过氧化物酶活性可以用分光光度计测定2,2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6)磺酸(ABTS)的过氧化氢依赖的氧化作用来分析。标准测定混合液含有50mM磷酸钠(pH=8.1)、0.9%的氯化钠、0.5mM的ABTS、水和本发明的CSMC。在某些实施方式中,可以用pH6.0或7.1的50mM磷酸钠缓冲液代替。试验在约27±0.2℃的条件下进行。在740或500nm波长处测定ABTS的氧化作用是为了消除CSMC产生的干扰,因为CSMC的吸收接近氧化ABTS的λmax,同时也可以避免吸收值超出分光光度计的线性范围。在已发表的405nm波长下的摩尔消光系数(36,800)的基础上通过计算20,300M-1cm1的Δ∈740或3400M-1cm1的Δ∈500来估计氧化ABTS的量。
J.筛选细胞保护的分析方法
利用下面的分析方法,本发明的CSMCs可以很容易地被筛选出是否具有保护细胞免受葡萄糖和葡萄糖氧化酶(一种过氧化氢发生系统)损伤的能力。
将人皮肤成纤维细胞(美国典型培养中心,ATCC)接种到96孔板中使之生长稠合,培养基由DMEM(4.5g葡萄糖/升)加10%牛血清和抗生素组成。为了诱导氧化毒性,将细胞接种到含0.02U/ml葡萄糖氧化酶的培养基中孵育18小时,根据图例指示加入或不加检测物质(salen-镁复合物或牛肝过氧化氢酶)。孵育结束后,细胞层用磷酸盐缓冲液和不含葡萄糖氧化酶的新鲜培养基洗涤,然后加入检测物质。按照说明书上方法用XTT试剂计算细胞的存活能力,用微量反应板读数器(model3550,BioRad,Hercules,Calfornia)记录490nm处吸光度。细胞存活能力也可以通过在反相显微镜下肉眼观察单层细胞来确定。在这些条件下,salen-镁复合物不会干扰XTT相关的显色。
III.实施例III
本实施例说明了用于筛选迟发型超敏反应的小鼠模型。
小鼠先用3%噁唑酮在腹部致敏,第8天时,再在耳部局部给予1.7%的噁唑酮以诱导炎性水肿,然后立即将C113或乙醇(溶剂对照)局部用于耳部。通过比较致敏耳和对照耳的组织含水量(湿重减去干重)的差异可以知道耳水肿程度。对照组右、左水肿(左右耳含水百分数)分别为C113组的8.1%和4.6%,C113组鼠每只耳给予27纳摩尔的C113。
IV.实施例IV
本实施例描述了含本发明的salen-金属化合物的局部用制剂的例子。除了特别说明以外,这里的百分数和比例都是指重量比。典型的保湿性洗液外用药膏可以用常规技术混合下列组分制备:
组分 组合物重量百分比
水(纯化的) 70.94
卡波姆粘度控制剂(R.I.T.A.公司有Acritamer系列的商品) 0.23
羟苯烷酯 0.90
甘油 3.50
氢氧化钾 0.09-0.15
十六烷醇 1.25
硬脂酸 0.75
硬脂酸甘油酯 0.63
聚氧乙烯硬脂醇(ICI Americas,Inc.公司有Brij系列的商品) 1.75
椰油辛酸酯/癸酸酯 2.00
C12-C15醇苯甲酸酯(Finsolv TN,Finetex,Inc.有商业化产品) 2.00
环状salen-金属化合物 2.00
甲氧基肉桂酸辛基酯 7.50
二苯甲酮-3 1.00
辛基二甲对氨基苯甲酸 1.00
二甲聚硅氧烷 0.30
咪唑烷基脲 0.10
乙烯丙烯酸酯共聚物 3.80
酪氨酸 0.10
此洗液可作为局部用药抑制急性或慢性紫外线辐射损伤。适宜的用量要足以在紫外线辐射前立即在皮肤上沉淀约0.1-100μg/cm2的CMSC。在紫外线辐射前4小时或紫外线辐射后30分钟内在皮肤上涂用本药膏也可以达到实质相同的效果。如果用p-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮及其混合物全部或部分代替甲氧基肉桂酸辛基酯、二苯甲酮-3和辛基二甲对氨基苯甲酸也可以达到实质相同的效果。
皮肤洗液可以用常规技术混合下列组分制备:
组分 组合物重量百分比
4-(2-羟基乙氧基)-二苯甲酰甲烷的4-N,N-(2-乙基己基)甲氨基 10.00
苯甲酸酯
水(纯化的) 47.54
二甲基异山梨醇 8.00
马来酸二辛酯 8.00
C12-C15醇苯甲酸酯(Finsolv TN,Finetex,Inc.有商业化产品) 8.00
甘油 3.50
乙烯丙烯酸酯共聚物 3.80
抗氧化salen-金属化合物(如C7) 2.00
十六烷醇 1.75
聚氧乙烯硬脂醇(ICI Americas,Inc.公司有Brij系列的商品) 1.75
硬脂酸 1.25
硬脂酸甘油酯 1.13
对羟苯甲酸烷酯 0.90
二氧化钛 0.90
二甲聚硅氧烷 0.30
卡波姆粘度控制剂(R.I.T.A.公司有Acritamer系列的商品) 0.23
咪唑烷基脲 0.10
氢氧化钾 0.15
酪氨酸 0.10
这种皮肤洗液可作局部用药用于防止急性或慢性紫外线辐射以及处于氧自由基环境中而造成的损伤。适宜的用量要足以在紫外线辐射前立即在皮肤上沉淀约0.1-100μg/cm2的CMSC。在紫外线辐射前4小时或紫外线辐射后30分钟内在皮肤上涂用本洗液也可以达到实质相同的效果。
V.实施例V
本实施例描述了本发明典型的环状salen-金属化合物在大鼠血浆和酸中的稳定性。
A.环状salen-金属复合物在大鼠血浆中的稳定性。
每一种化合物(12-16μM)都加入到用水稀释三倍的大鼠血浆中在37℃孵育。从水浴中取出等分样品(混合约20-30秒后以尽快的速度取出T1等分样品)后用甲醇-1%三氯乙酸抽提,抽提物用HPLC分析所含有的母体化合物。
化合物 | 时间(分钟) | %剩余(%T1) |
非环状参照物 | 20128 | 606 |
C117 | 20128 | 10089 |
C113 | 20128 | 7542 |
B.环状salen-金属复合物在酸中的稳定性
每一种化合物(50-100μM)都在1M HCl中孵育24小时。剩余化合物的量用分光光度计测定。
化合物 | 24小时后剩余百分数(%) |
非环状参照物 | <6 |
C101 | 78 |
C113 | 26 |
很容易理解上述描述是为了说明而不是为了限定。本领域熟练技术人员通过阅读上面的说明书可以很容易理解许多实施方式。因此,本发明的范围不是参照上述说明书来确定,而是以权利要求书的内容,以及权利要求书所涵盖的整个范围为准。说明书中提到的所有文章和参考文献,包括专利申请文件和出版物,都已纳入本文作为参考。
Claims (122)
1.一种具有下列通式结构的salen-金属化合物:
其中:
M代表金属;
A代表阴离子;
X1和X2独立选自下列基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立选自如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;
R1、R2、R3和R4独立选自如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;条件是,R1和R2之一可以和R3和R4之一共价连接而形成环状结构;
Z代表桥接基团;
Q1和Q2独立选自如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;以及
n代表0,1或2。
2.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,所述金属是过渡金属。
3.如权利要求2所述的salen-金属化合物,其中,所述过渡金属选自Mn、Mg、Co、Fe、Cu、Zn、V、Cr和Ni。
4.如权利要求3所述的salen-金属化合物,其中,所述过渡金属是Mn。
5.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,所述阴离子选自卤素和有机阴离子。
6.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,所述阴离子是有机阴离子。
7.如权利要求6所述的salen-金属化合物,其中,所述有机阴离子选自乙酸根、丙酸根、丁酸根、甲酸根和三氟甲磺酸根。
8.如权利要求7所述的salen-金属化合物,其中,所述有机阴离子是乙酸根。
9.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,所述阴离子是卤素。
10.如权利要求9所述的salen-金属化合物,其中,所述卤素是-Cl。
11.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,X1和X2独立选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基。
12.如权利要求11所述的salen-金属化合物,其中,X1和X2都是氢。
13.如权利要求11所述的salen-金属化合物,其中,X1和X2都是烷氧基。
14.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,Y1、Y2、Y3和Y4独立选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基。
15.如权利要求14所述的salen-金属化合物,其中,Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6都是氢。
16.如权利要求14所述的salen-金属化合物,其中,Y1和Y4都是卤素,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
17.如权利要求14所述的salen-金属化合物,其中,Y1和Y4都是氨基,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
18.如权利要求14所述的salen-金属化合物,其中,Y1和Y4都是烷氧基,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
19.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1、R2、R3和R4都是氢。
20.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1和R3都是芳基,R2和R4都是氢。
21.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1和R3都是芳氧基,R2和R4都是氢。
22.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1和R3都是酰氧基,R2和R4都是氢。
23.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1和R2之一与R3和R4之一共价连接而形成六元环。
24.如权利要求23所述的salen-金属化合物,其中,所述六元环选自环己基环、苯环和吡啶环。
25.如权利要求23所述的salen-金属化合物,其中,所述六元环是苯环。
26.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,n为1,Q1和Q2都是氢。
27.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团Z是-(CH2)m-,且其中m等于或大于1。
28.如权利要求27所述的salen-金属化合物,其中,m为2-6。
29.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团Z是-(CR5R6)m-,其中R5和R6独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、酰基和氨基;且m等于或大于1。
30.如权利要求29所述的salen-金属化合物,其中,m为2-6。
31.如权利要求29所述的salen-金属化合物,其中,m等于或大于1;且其中至少有一个(CR5R6)基团被杂原子取代。
32.如权利要求31所述的salen-金属化合物,其中,所述杂原子为氧。
33.如权利要求31所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团Z选自
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-;和
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
34.如权利要求1所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团具有以下通式:
-(CR7R8)m-R9-(CR10R11)p-
其中:
R7、R8、R10和R11独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、酰基和氨基;
R9独立选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基和杂原子;以及
m和p是独立选择的,等于1、2、3或4。
35.如权利要求34所述的salen-金属化合物,其中,R9是芳基。
36.如权利要求35所述的salen-金属化合物,其中,所述芳基是苯。
37.如权利要求34所述的salen-金属化合物,其中,R9是环烷基。
38.如权利要求37所述的salen-金属化合物,其中,所述环烷基是环己基。
39.如权利要求34所述的salen-金属化合物,其中,R9是烷基。
40.如权利要求39所述的salen-金属化合物,其中,所述烷基是链烯。
41.如权利要求34所述的salen-金属化合物,其中,所述R9是选自氧、硫和氮的杂原子。
42.如权利要求41所述的salen-金属化合物,其中,R9是氧原子。
44.具有如下通式结构的salen-金属化合物:
其中:
M代表金属;
A代表阴离子;
X1和X2独立选自下列基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立选自如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;
R1、R2、R3和R4独立选自如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;条件是,R1和R2之一可以和R3和R4之一共价连接而形成环状结构;
Z代表桥接基团;
Q1和Q2独立选自如下基团:氢、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基、甲硅烷基、氨基、脂肪酸酯、烷氧基、芳氧基以及酰氧基;以及
n代表0,1或2。
45.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,所述金属指过渡金属。
46.如权利要求45所述的salen-金属化合物,其中,所述过渡金属选自Mn、Mg、Co、Fe、Cu、Zn、V、Cr和Ni。
47.如权利要求46所述的salen-金属化合物,其中,所述过渡金属是指Mn。
48.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,所述阴离子选自卤素和有机阴离子。
49.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,所述阴离子是有机阴离子。
50.如权利要求49所述的salen-金属化合物,其中,所述有机阴离子选自乙酸根、丙酸根、丁酸根、甲酸根和三氟甲磺酸根。
51.如权利要求50所述的salen-金属化合物,其中,所述有机阴离子是乙酸根。
52.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,所述阴离子是卤素。
53.如权利要求52所述的salen-金属化合物,其中,所述卤素是-Cl。
54.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,X1和X2独立选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基。
55.如权利要求54所述的salen-金属化合物,其中,X1和X2都是氢。
56.如权利要求54所述的salen-金属化合物,其中,X1和X2都是烷氧基。
57.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,Y1、Y2、Y3和Y4独立选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基。
58.如权利要求57所述的salen-金属化合物,其中,Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6都是氢。
59.如权利要求57所述的salen-金属化合物,其中,Y1和Y4都是烷氧基,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
60.如权利要求57所述的salen-金属化合物,其中,Y1和Y4都是卤素,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
61.如权利要求57所述的salen-金属化合物,其中,Y1和Y4都是氨基,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
62.如权利要求57所述的salen-金属化合物,其中,Y1和Y4都是烷氧基,Y2、Y3、Y5和Y6都是氢。
63.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1、R2、R3和R4都是氢。
64.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1和R3都是芳基,R2和R4都是氢。
65.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1和R3都是芳氧基,R2和R4都是氢。
66.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1和R3都是酰氧基,R2和R4都是氢。
67.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,n为0,R1与R2之一与R3与R4之一共价连接而形成一个六元环。
68.如权利要求67所述的salen-金属化合物,其中,所述六元环选自环己基环,苯环和吡啶环。
69.如权利要求67所述的salen-金属化合物,其中,所述六元环是苯环。
70.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,n为1,Q1和Q2都是氢。
71.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团Z是-(CH2)m-,且其中,m等于或大于1。
72.如权利要求71所述的salen-金属化合物,其中,m为2-6。
73.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团Z是-(CR5R6)m-,其中R5和R6独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、酰基和氨基;且m等于或大于1。
74.如权利要求73所述的salen-金属化合物,其中,m为2-6。
75.如权利要求73所述的salen-金属化合物,其中,m等于或大于1;且其中至少有一个(CR5R6)基团被杂原子取代。
76.如权利要求75所述的salen-金属化合物,其中,所述杂原子为氧。
77.如权利要求73所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团Z选自
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-和
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
78.如权利要求44所述的salen-金属化合物,其中,所述桥接基团具有以下通式:
-(CR7R8)m-R9-(CR10R11)p-
其中:
R7、R8、R10和R11独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、酰基和氨基;
R9独立选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代杂芳基和杂原子;以及
m和p是独立选择的,等于1,2,3或4。
79.如权利要求78所述的化合物,其中,R9为芳基。
80.如权利要求79所述的化合物,其中,所述芳基是苯。
81.如权利要求78所述的化合物,其中,R9是环烷基。
82.如权利要求81所述的化合物,其中,所述环烷基是环己基。
83.如权利要求78所述的化合物,其中,R9是烷基。
84.如权利要求83所述的化合物,其中,所述烷基是链烯。
85.如权利要求78所述的化合物,其中,所述R9是选自氧、硫和氮的杂原子。
87.一种药物组合物,它含有如权利要求1或权利要求44所述的salen-金属化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或佐剂。
88.如权利要求87所述的药物组合物,其中,所述药物组合物含有抗氧化剂量的所述salen-金属化合物。
89.如权利要求87所述的药物组合物,其中,所述salen-金属化合物以一定的量存在,这样所述的药物组合物溶于水溶液后每毫摩尔具有预定的超氧化物歧化酶活性和/或可检测的过氧化氢酶活性。
90.如权利要求1或44所述的salen-金属化合物,它具有可检测的超氧化物歧化酶活性。
91.如权利要求1或44所述的salen-金属化合物,它具有可检测的过氧化氢酶活性。
92.如权利要求1或44所述的salen-金属化合物,它具有可检测的过氧化物酶活性。
93.如权利要求1或44所述的salen-金属化合物,它具有可检测的过氧化氢酶和过氧化物酶活性。
94.如权利要求1或44所述的salen-金属化合物,它具有可检测的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶活性。
95.一种抑制活性氧诱导的细胞损伤的方法,其特征在于,所述方法包括使所述细胞与如权利要求1或44所述的抗氧化salen-金属化合物接触。
96.如权利要求95所述的方法,其中,所述细胞是血细胞。
97.如权利要求95所述的方法,其中,所述细胞存在于离体器官中。
98.如权利要求97所述的方法,其中,所述离体器官选自心脏、肾脏、胰腺、肝脏、肺、皮肤、角膜和脉管系统。
99.一种在哺乳动物中防止或治疗自由基相关的疾病状态的方法,其特征在于,所述方法包括对所述哺乳动物使用治疗有效量的如权利要求1或44所述的抗氧化salen-金属化合物。
100.如权利要求99所述的方法,其中,所述salen-金属化合物和载体、赋形剂或佐剂一起被制成药学上可接受的形式。
101.如权利要求99所述的方法,其中,所述自由基相关的疾病状态选自因帕金森氏病、阿尔茨海默病或暂时性大脑缺氧造成的神经损伤;因心肌缺血造成的心肌组织坏死;自身免疫性神经变性;因败血症和/或内毒素血症造成的急性肺损伤;因缺氧或创伤造成的神经元损伤;和医源性自由基毒性。
102.如权利要求99所述的方法,其中,所述哺乳动物是人。
103.一种治疗由因心肌缺血造成的心肌组织坏死、因败血症和/或内毒素血症造成的急性肺损伤、因缺氧或创伤造成的神经元损伤、或因MPTP中毒造成的医源性自由基毒性的方法,其特征在于,所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1或44所述的抗氧化salen-金属化合物。
104.一种治疗缺血或再氧合损伤的方法,其特征在于,所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1或44所述的抗氧化salen-金属化合物。
105.一种治疗哺乳动物炎症的方法,其特征在于,所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1或44所述的salen-金属化合物。
106.如权利要求105所述的方法,其中,所述salen-金属化合物和载体、赋形剂或佐剂一起被制成药学上可接受的形式。
107.如权利要求105所述的方法,其中,所述salen-金属化合物被加到药学上可接受的的局部用载体中。
108.一种预防或延缓皮肤老化的方法,其特征在于,所述方法包括对所述皮肤施用有效量的如权利要求1或44所述的salen-金属复合物。
109.一种防止紫外线对皮肤造成的有害作用的方法,其特征在于,所述方法包括对所述皮肤局部施用有效量的如权利要求1或44所述的salen-金属复合物。
110.如权利要求109所述的方法,其中,所述salen-金属复合物是在紫外线照射前局部用于所述皮肤的。
111.如权利要求109所述的方法,其中,所述salen-金属复合物是在紫外线照射时局部用于所述皮肤的。
112.如权利要求109所述的方法,其中,所述salen-金属复合物是在紫外线照射后局部用于所述皮肤的。
113.一种促进哺乳动物皮肤创伤修复的方法,其特征在于,所述方法包括对所述皮肤施用有效量的如权利要求1或44所述的salen-金属复合物。
114.如权利要求113所述的方法,其中,所述创伤选自外科手术切口、烧伤、炎症、溃疡和氧化性损伤造成的刺激。
115.一种保护细胞免受电离辐射有害作用的方法,其特征在于,所述方法包括:使所述细胞与有效量的如权利要求1或44所述的salen-金属化合物接触。
116.如权利要求115所述的方法,其中,所述电离辐射是紫外线辐射。
117.如权利要求115所述的方法,其中,所述电离辐射是γ-辐射。
118.如权利要求115所述的方法,其中,所述细胞是人细胞。
119.如权利要求115所述的方法,其中,所述接触通过对人施用所述salen-金属化合物来进行。
120.一种保护细胞免受化疗剂有害作用的方法,其特征在于,所述方法包括:使所述细胞与有效量的如权利要求1或44所述的salen-金属化合物接触。
121.如权利要求2所述的方法,其中,所述细胞是人细胞。
122.一种局部应用的组合物,其特征在于,所述组合物含有局部用载体和如权利要求1或44所述的salen-金属化合物。
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