CN113620983A - 一种光控有机co供体分子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及荧光探针领域，具体涉及一种光控有机CO供体分子及其制备方法和应用。为解决CO供体分子在实际应用时存在稳定性差、剂量难掌控、生物毒性强、缺乏靶向性等问题，本发明开发了一种无重原子的、可被红光调控的有机CO供体分子及其制备、应用，该有机CO供体分子是由硅吡啰红染料与羧基经多步化学反应偶联制得，该供体分子本身的最大吸收峰和发射峰分别为639nm和664nm，当受LED灯照射后，会生成硅吡啰红酮染料，最大吸收峰和发射峰分别蓝移至416nm和516nm处，从而可以利用吸收或荧光的比率变化来定量检测CO的释放。
Description
技术领域
本发明涉及荧光探针领域，具体涉及一种光控有机CO供体分子及其制备方法和应用。
背景技术
一氧化碳(CO)是一个重要的内源性气体信使分子，内源性的CO主要由血红素加氧酶(Heme oxygenase,HO)催化分解血红素生成，其在细胞内的浓度约为10-250ppm，发挥着抗炎、抗凋亡、抗癌等重要生理功能，因此，CO在生物体中的有效输送受到了人们的广泛关注。然而，由于CO和血红蛋白之间有很强的亲和力，直接吸入CO气体会导致高水平的碳氧血红蛋白，引起CO中毒，难以实现其生理和医学效应。因此，研究人员利用外源性CO供体，实现CO在特定位置和时间的释放，以此达到研究目的。目前，CO供体分子(carbon monoxidereleasing molecules,CORMs)的研究相对成熟且部分已商品化，最常用的CORMs是过渡金属羰基络合物和有机小分子化合物。过渡金属羰基络合物通常不溶于水，且在实际应用时存在稳定性差、剂量难掌控、生物毒性强、缺乏靶向性等问题；然而，有机小分子CO供体由于好的生物兼容性越来越受到人们的关注。由于CO的生物学效应存在浓度依赖性，如何控制其在生物体内精准定量释放是临床应用的关键问题，近年来,研究人员开发的光刺激响应型CORMs,可在空间上和时间上实现CO的可控释放,以此减少潜在的毒副作用，然而，报道的大部分光刺激响应型CORMs是由紫外光或可见光触发的，在实际应用是受到一定的限制。因此，设计新型的能在近红外光照射下有效释放CO的有机小分子型CORMs更有临床应用价值；此外，由于CO本身的毒副作用,实时监控CO的释放行为和浓度有非常重要的意义。在本发明中，我们开发了一个有机小分子型CO供体，该供体不仅可以在红光照射下有效释放CO，而且具有稳定性高、水溶性好、生物毒性低等优点；重要的是，该供体本身具有近红外的荧光，光照释放CO后，生成绿色荧光产物，因此可以通过荧光比率变化同时实现CO控释和实时浓度的监控。
发明内容
本发明开发了一种无重原子的、可被红光调控的有机CO供体分子及其制备、应用，该有机CO供体分子(探针)是由硅吡啰红染料与羧基经多步化学反应偶联制得，探针本身的最大吸收峰和发射峰分别为639nm和664nm，当探针受LED灯照射后，会生成硅吡啰红酮染料，最大吸收峰和发射峰分别蓝移至416nm和516nm处，从而可以利用吸收或荧光的比率变化来定量检测CO的释放。
为了达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
一种光控有机CO供体分子，所述有机CO供体分子的结构式如下：
一种所述的光控有机CO供体分子的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将3-甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷(化合物1)和吡啶溶于二氯甲烷中，并在冰浴下冷却至0℃，将草酰氯单乙酯(化合物2)逐滴滴入上述溶液，滴加结束后，撤掉冰浴，反应液在室温下搅拌反应18小时，反应结束后，反应液用水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用饱和CuSO4洗涤、无水MgSO4干燥、过滤并旋干和柱色谱分离后得草酸((3-甲基噁丁环烷-3-基)甲基)乙酯(化合物3)，为无色油状的中间体，在0℃、氮气保护下，将该化合物3溶于二氯甲烷中，向上述溶液中逐渐滴加三氟化硼乙醚，反应液升到室温并继续搅拌反应18小时；反应结束后，向反应液中加入三乙胺，搅拌10分钟后，旋干并经柱色谱分离后得到4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(化合物4)；
步骤2，在氮气保护下，将3-溴-N，N-二甲基苯胺(化合物5)溶于超干四氢呋喃中，反应液控温至-78℃后，向上述溶液中逐滴加入正丁基锂，在此温度下搅拌0.5小时；随后缓慢加入二氯二甲基硅烷，反应液缓慢升至室温并搅拌3小时；将盐酸水溶液小心加入到反应液中，反应液经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离后得到双(3-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷(化合物6)为无色油状液体，在冰浴下，将双(3-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷(化合物6)溶于乙腈中，随后逐渐加入N-溴代琥珀酰亚胺，混合物在此温度下继续搅拌反应1小时；反应结束后，向上述反应液中加入饱和NaHCO3溶液，反应液经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离后得到双(2-溴-5-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷(化合物7)；
步骤3，在氮气保护下，将双(2-溴-5-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷(化合物7)溶于超干四氢呋喃中，反应液控温至-78℃后，向上述溶液中逐滴加入正丁基锂，在此温度下搅拌0.5小时后升温至-20℃；随后缓慢滴加4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(化合物4)的THF溶液，反应液缓慢升至室温并搅拌反应18小时；反应结束后，将饱和NH4Cl溶液加入到反应液中，反应液经萃取、洗涤、干燥后重新溶解在甲醇中，并加入盐酸水溶液，室温搅拌反应1小时，反应液经萃取、洗涤、干燥后得到9-(4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷)硅吡啰红(化合物8)，将9-(4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷)硅吡啰红(化合物8)重新溶解在甲醇中，并加入NaOH溶液，反应液在60℃下搅拌反应18小时；反应结束后，反应液用乙酸酸化后，经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离后得到有机CO供体分子(化合物SiR-CO)。
进一步，所述步骤1中3-甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷与吡啶的摩尔比为1.5:2，所述草酸((3-甲基噁丁环烷-3-基)甲基)乙酯与三氟化硼乙醚摩尔比为4:1。
进一步，所述步骤1中两次柱色谱分离展开剂乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:2。
进一步，所述步骤2中3-溴-N，N-二甲基苯胺、正丁基锂与二氯二甲基硅烷的摩尔比为2.4:2.4:1，双(3-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:2.1。
进一步，所述步骤2中盐酸水溶液的浓度为1mol/L，所述两次柱色谱分离展开剂乙酸乙酯：石油醚的体积为1:9。
进一步，所述步骤3中双(2-溴-5-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷、正丁基锂、4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯的摩尔比为1:4.4:2.2，所述盐酸水溶液的浓度为1mol/L。
进一步，所述步骤3中9-(4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷)硅吡啰红与NaOH的摩尔比为1:8，所述NaOH溶液的浓度为1mol/L，所述柱色谱分离展开剂二氯甲烷：甲醇的体积为10:1。
一种所述的光控有机CO供体分子的应用，利用吸收或荧光的比率变化来定量检测CO的释放。
荧光比率检测CO释放的机理如图9所示。供体分子SiR-CO受625nm的LED照射后，吸收峰由639nm蓝移到416nm，发射峰由664nm蓝移到516nm。
与现有技术相比本发明具有以下优点：
(1)该供体分子可被红光激活，光损伤小；
(2)可以利用吸收或荧光的比率变化来定量检测CO的释放过程；
(3)该供体分子生物兼容性好，有望应用于活体中。
附图说明
图1为化合物4的1H NMR图(CDCl3,600MHz)；
图2为化合物4的HRMS图；
图3为化合物7的1H NMR图(CDCl3,600MHz)；
图4为化合物SiR-CO的1H NMR图(CDCl3,600MHz)；
图5为化合物SiR-CO的HRMS图；
图6为化合物SiR-CO在PBS缓冲溶液(10mM,pH 7.4)中处理30min的紫外可见光谱图和荧光光谱图；λex＝610nm；
图7为化合物SiR-CO在不同pH缓冲体系中紫外可见光谱随时间的变化图，图7(a)在pH＝2～5的缓冲体系中紫外可见光谱随时间的变化图，图7(b)在pH＝6～9的缓冲体系中紫外可见光谱随时间的变化图，图7(c)在pH＝10～12的缓冲体系中紫外可见光谱随时间的变化图。
图8为化合物SiR-CO用LED灯(625nm,1W/cm2)照射不同时间后紫外可见光谱和荧光光谱随时间的变化图；λex＝440nm；
图9为荧光比率检测CO释放的机理图。
具体实施方式
实施例1
一种有机CO供体分子，所述有机CO供体分子的结构式如下：
一种光控有机CO供体分子的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物4的制备：将化合物1(2.74mL,27.5mmol,1.5当量)和吡啶(2.96mL,36.6mmol,2当量)溶于二氯甲烷中(35mL)，并在冰浴下冷却至0℃。将化合物2逐滴滴入上述溶液，滴加结束后，撤掉冰浴，反应液在室温下搅拌反应18小时。反应结束后，反应液用水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用饱和CuSO4洗涤、无水MgSO4干燥、过滤并旋干和柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/2，v/v)后得无色油状的化合物3(3.37g，91％)。在0℃、氮气保护下，将化合物3(3.05g,15.1mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向上述溶液中逐渐滴加三氟化硼乙醚(535mg,3.77mmol,0.25当量)，反应液升到室温并继续搅拌反应18小时；反应结束后，向反应液中加入三乙胺(5mL)，搅拌10分钟后，旋干并经柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/2，v/v)后得到化合物4为白色固体(1.3g，产率为43％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(s,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(s,3H).ESI-MS[M+Na]+:calcd for 225.0739,Found 225.0735.
(2)化合物7的制备：氮气保护下，将化合物5(16.35g,75.3mmol,2.4eq)溶于超干四氢呋喃(150mL)中，反应液控温至-78℃后，向上述溶液中逐滴加入正丁基锂(正己烷溶液,75.3mmol,2.4eq)，在此温度下搅拌0.5小时；随后缓慢加入二氯二甲基硅烷(3.79mL,31.4mmol)，反应液缓慢升至室温并搅拌3小时；将盐酸水溶液(1mol/L)小心加入到反应液中，反应液经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/9，v/v)后得到化合物6为无色油状液体(10.23g,产率为98％)。在冰浴下，将化合物6(1.95g,6.54mmol)溶于乙腈(40mL)中，随后逐渐加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.44g,13.73mmol,2.1当量)，混合物在此温度下继续搅拌反应1小时；反应结束后，向上述反应液中加入饱和NaHCO3溶液(40mL)，反应液经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/9，v/v)后得到化合物7为亮黄色固体(2.72g,产率为91％)。1H NMR(600Hz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝3.0Hz,2H),6.63(dd,J1＝3.0Hz,J2＝8.4Hz,2H),2.90(s,12H),0.78(s,6H)。
(3)化合物SiR-CO的制备：在氮气保护下，将化合物7(150mg,0.312mmol)溶于超干四氢呋喃(7.5mL)中，反应液控温至-78℃后，向上述溶液中逐滴加入正丁基锂(正己烷溶液,1.37mmol,4.4eq)，在此温度下搅拌0.5小时后升温至-20℃；随后缓慢滴加化合物4(139mg,0.687mmol,2.2eq)的THF溶液(7.5mL)，反应液缓慢升至室温并搅拌反应18小时；反应结束后，将饱和NH4Cl(15mL)小心加入到反应液中，反应液经萃取、洗涤、干燥后重新溶解在甲醇(10mL)中，并加入1M HCl(500μL)，室温搅拌反应1小时，反应液经萃取、洗涤、干燥后得到化合物8。将化合物8(100mg,0.186mmol)重新溶解在甲醇(6mL)中，并加入1M NaOH(1.49mL,1.49mmol,8eq)，反应液在60℃下搅拌反应18小时；反应结束后，反应液用乙酸(500μL)酸化后，经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇，10/1，v/v)后得到化合物SiR-CO为深绿色固体(1.30g,产率为43％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm)8.29(d,J＝9.6Hz,2H),6.94(s,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),3.29(s,12H),0.46(s,6H).ESI-MS[M]+:calculated 353.1680,found 353.1678.
实施例2
性能测试
1.溶液配制
将化合物SiR-CO用乙腈配成2mM的储存液，随后用20mM的PBS(pH7.4)或者B-R缓冲稀释至测试浓度。
2.化合物SiR-CO的稳定性
由于化合物SiR-CO在水中具有良好的溶解性，故测试体系均选取纯PBS缓冲体系。首先在PBS(20mM,pH 7.4)中研究化合物SiR-CO的稳定性，如图6所示，在PBS(20mM,pH 7.4)中，化合物SiR-CO(2μM)的最大吸收和最大发射峰值分别为639nm和664nm，在该体系中动态检测30min后，化合物SiR-CO的吸收峰和发射峰均未发生明显变化，说明该化合物SiR-CO在PBS体系中具有较强的稳定性；随后，研究在不同pH条件下化合物SiR-CO的稳定性，如图7(a)～(c)显示，化合物SiR-CO在2～12的pH范围内均可以稳定存在。鉴于化合物SiR-CO良好的水溶性和稳定性，该化合物SiR-CO有望在细胞及活体水平实现应用。
3.化合物SiR-CO的性能研究
在PBS(20mM,pH 7.4)体系中，进一步研究了化合物SiR-CO在LED光源(624nm，1W/cm2)照射前后紫外可见光谱及荧光光谱的变化，如图8所示，化合物SiR-CO(2μM)的最大吸收峰和发射峰值分别为639nm和664nm，随着光照时间变长，化合物SiR-CO在639nm处的吸收峰和664nm处的发射峰逐渐下降，分别在416nm和516nm处出现新的吸收峰和发射峰，该吸收峰和发射峰的强度逐渐上升且在2h后趋于稳定，说明化合物SiR-CO光照后生成了与化合物SiR-CO本身荧光性质完全不同的荧光产物，因此可以通过探针光照前后的荧光变化来定量检测CO的生成。
Claims (9)
1.一种光控有机CO供体分子，其特征在于，所述有机CO供体分子的结构式如下：
2.一种权利要求1所述的光控有机CO供体分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将3-甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷和吡啶溶于二氯甲烷中，并在冰浴下冷却至0℃，将草酰氯单乙酯逐滴滴入上述溶液，滴加结束后，撤掉冰浴，反应液在室温下搅拌反应18小时，反应结束后，反应液用水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并的有机相分别用饱和CuSO4洗涤、无水MgSO4干燥、过滤并旋干和柱色谱分离后得到草酸((3-甲基噁丁环烷-3-基)甲基)乙酯，在0℃、氮气保护下，将草酸((3-甲基噁丁环烷-3-基)甲基)乙酯溶于二氯甲烷中，向上述溶液中逐渐滴加三氟化硼乙醚，反应液升到室温并继续搅拌反应18小时；反应结束后，向反应液中加入三乙胺，搅拌10分钟后，旋干并经柱色谱分离后得到4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯；
步骤2，在氮气保护下，将3-溴-N，N-二甲基苯胺溶于超干四氢呋喃中，反应液控温至-78℃后，向上述溶液中逐滴加入正丁基锂，在此温度下搅拌0.5小时；随后缓慢加入二氯二甲基硅烷，反应液缓慢升至室温并搅拌3小时；将盐酸水溶液小心加入到反应液中，反应液经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离后得到双(3-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷为无色油状液体，在冰浴下，将双(3-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷溶于乙腈中，随后逐渐加入N-溴代琥珀酰亚胺，混合物在此温度下继续搅拌反应1小时；反应结束后，向上述反应液中加入饱和NaHCO3溶液，反应液经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离后得到双(2-溴-5-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷；
步骤3，在氮气保护下，将双(2-溴-5-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷溶于超干四氢呋喃中，反应液控温至-78℃后，向上述溶液中逐滴加入正丁基锂，在此温度下搅拌0.5小时后升温至-20℃；随后缓慢滴加4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯的THF溶液，反应液缓慢升至室温并搅拌反应18小时；反应结束后，将饱和NH4Cl溶液加入到反应液中，反应液经萃取、洗涤、干燥后重新溶解在甲醇中，并加入盐酸水溶液，室温搅拌反应1小时，反应液经萃取、洗涤、干燥后得到9-(4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷)硅吡啰红，将9-(4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷)硅吡啰红重新溶解在甲醇中，并加入NaOH溶液，反应液在60℃下搅拌反应18小时；反应结束后，反应液用乙酸酸化后，经萃取、洗涤、干燥、柱色谱分离后得到所述光控有机CO供体分子。
3.根据权利要求2所述的一种光控有机CO供体分子的制备方法，其特征在于，所述步骤1中3-甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷与吡啶的摩尔比为1.5:2，所述草酸((3-甲基噁丁环烷-3-基)甲基)乙酯与三氟化硼乙醚摩尔比为4:1。
4.根据权利要求2所述的一种光控有机CO供体分子的制备方法，其特征在于，所述步骤1中两次柱色谱分离展开剂乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:2。
5.根据权利要求2所述的一种光控有机CO供体分子的制备方法，其特征在于，所述步骤2中3-溴-N，N-二甲基苯胺、正丁基锂与二氯二甲基硅烷的摩尔比为2.4:2.4:1，双(3-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:2.1。
6.根据权利要求2所述的一种光控有机CO供体分子的制备方法，其特征在于，所述步骤2中盐酸水溶液的浓度为1mol/L，所述两次柱色谱分离展开剂乙酸乙酯：石油醚的体积为1:9。
7.根据权利要求2所述的一种光控有机CO供体分子的制备方法，其特征在于，所述步骤3中双(2-溴-5-(二甲氨基)苯基)二甲基硅烷、正丁基锂、4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯的摩尔比为1:4.4:2.2，所述盐酸水溶液的浓度为1mol/L。
8.根据权利要求2所述的一种光控有机CO供体分子的制备方法，其特征在于，所述步骤3中9-(4-甲基-2,6,7-三氧双环[2.2.2]辛烷)硅吡啰红与NaOH的摩尔比为1:8，所述NaOH溶液的浓度为1mol/L，所述柱色谱分离展开剂二氯甲烷：甲醇的体积为10:1。
9.一种权利要求1所述的光控有机CO供体分子的应用，其特征在于，利用吸收或荧光的比率变化来定量检测CO的释放。
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