CN110615755A - 一种控释单线态氧的近红外荧光分子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种控释单线态氧的近红外荧光分子及其制备方法，具体是以花菁素为主体结构合成化合物B2，再和丙二腈反应形成C＝N双键得到目标产物C2。本发明的目标化合物C2可以在近红外光的照射下释放单线态氧。通过波长为635nm的激光照射，C2分子在最大吸收波长处的吸光度值降低速率比孟加拉玫瑰红分子快；C2分子在410nm处的吸光度值降低速率也比孟加拉玫瑰红分子快，即单线态氧产生速率比孟加拉玫瑰红分子更快，C2分子单线态氧产率为0.56。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的设计合成和应用领域，具体是一种控释单线态氧的近红外分子及其制备方法。
背景技术
单线态氧是一种高反应性的化学活泼物，具有亲电性，可以对生物分子进行高效氧化，有杀伤癌细胞、使微血管损伤以及诱导局部免疫等作用。目前，已经出现的可控释单线态氧的物质大多数在可见光区或紫外光区出现发射和吸收，这类物质在应用于人体时会对人体细胞产生一定的伤害，而发射或吸收波长在近红外区域的荧光分子更加适用于人体，减少活细胞的损伤，背景荧光和散射较少。
2013年，Czuba等人在体外缺氧环境下，对结肠癌细胞进行光动力治疗，发现其治疗效果和对照组没有差别，通过实验证明了光动力治疗作用与癌细胞所处环境的氧浓度无关，二与细胞内是否可以产生单线态氧有关，
2014年，Tanaka等人报道了将葡萄糖基于抗癌药物二氢卟吩结合制备了葡萄糖结合二氢卟吩结构的药物，该药物产生的细胞毒性是第二代光敏剂他拉泊芬的近30倍。在实验中观察到当药物作用于肿瘤组织使得癌细胞受损，而周边正常组织并没有损伤。葡萄糖基二氢卟吩结构介导的光动力疗法和普通的二氢卟吩相比明显抑制了癌细胞地生长。
光动力治疗(PDT)作为一种新型的癌症治疗方法，具有一定的低损伤性、高效性等优势，已经成为癌症治疗领域的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够控释单线态氧的近红外荧光分子。
实现本发明目的的技术解决方案为：一种控释单线态氧的近红外荧光分子，所述荧光分子的结构式如下所示：
本发明还提供了一种控释单线态氧的近红外荧光分子的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将苯肼和3-甲基-2-丁酮置于三口烧瓶中，再加入冰醋酸搅拌溶解，进行回流反应制备化合物A1的步骤；
步骤二：将步骤一得到的化合物A1置于三口烧瓶中，加入碘乙烷和乙腈，搅拌溶解，进行回流反应制备化合物A2的步骤；
步骤三：将DMF和精馏级二氯甲烷置于三口烧瓶中，恒压滴加三氯氧磷和环己酮，在搅拌下进行回流反应制备化合物B1的步骤；
步骤四：将化合物B1置于三口烧瓶中，再加入化合物A2，乙酸钠和乙酸酐，搅拌溶解，进行回流反应制备化合物C1，即花菁素的步骤；
步骤五：将丙二腈，NaH和DMF置于三口烧瓶中，搅拌溶解，再恒压滴加化合物 C1，进行回流反应制备目标产物C2的步骤。
进一步的，步骤一中，苯肼和3-甲基-2-丁酮的摩尔比为1:1，反应温度为145℃回流反应时间为10h—12h；
进一步的，步骤二中，化合物A1和碘乙烷的质量比为1:3，反应温度为85℃，回流反应时间为24h；
进一步的，步骤三中，环己酮和三氯氧磷的摩尔比为1:4，反应温度为50℃，回流反应时间为3h；
进一步的，步骤四中，乙酸钠、化合物B1和化合物A2的摩尔比为1:1:2，反应温度为130℃，回流反应时间为1h；
进一步的，步骤五中，NaH、丙二腈和化合物C1的摩尔比为8:2:1，反应温度为90℃，回流反应时间为10h—12h。
本发明还提供了另一种控释单线态氧的基于半花菁类近红外荧光分子的制备方法，包括如下步骤：
将花菁素(C1)、丙二腈在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和NaH存在下进行回流制备目标产物C2的步骤。
进一步的，丙二腈和花菁素的摩尔比为2:1，NaH和丙二腈的摩尔比为4:1，反应温度为90℃，回流反应时间为10h—12h。
本发明和现有技术相比，其显著优点有：
(1)控释单线态氧近红外荧光分子的产率较高，合成简便；(2)对于特定波长的光响应快速；(3)具有低毒性、对人体细胞低损伤性、水溶性良好等特点。
附图说明
图1是C2分子在去离子水中的吸光度变化曲线图。
图2是孟加拉玫瑰红在去离子水中的吸光度变化曲线图。
图3是C2分子在酸性水溶液中的吸光度变化曲线图。
图4是孟加拉玫瑰红水溶液在410nm处吸光度变化图。
图5是C2分子水溶液在410nm处吸光度变化图。
图6是孟加拉玫瑰红水溶液在410nm处吸光度变化拟合曲线图。
图7是C2分子水溶液在410nm处吸光度变化拟合曲线图。
具体实施方式
实施例1：控释单线态氧基于半花菁类近红外荧光分子的合成
化合物[C2]的合成(方案一)
(1)向洁净的250ml三口烧瓶中加入苯肼(7.3g，0.068mol)，3-甲基-2-丁酮(6.4g，0.074mol)和60ml冰醋酸，在氩气保护下室温搅拌30min。然后再将反应器置于油浴锅中，升温至145℃，回流反应12h。冷却至室温，旋干溶剂，残留液中加入DCM，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到红色液体。
(2)向洁净的250ml三口烧瓶中加入上述液体(9.96g，0.06mol)，碘乙烷(28.9 g，0.18mol)和85ml乙腈，将反应器置于油浴锅中，升温至85℃，在氩气保护下回流反应24h。冷却至室温，过滤，并用石油醚和无水乙醚洗涤3-4次，自然干燥，得到橙黄色固体。
(3)在氩气保护下，向洁净的100ml三口烧瓶中加入10ml DMF和10ml精馏级 DCM，常温搅拌10min。将9ml三氯氧磷和7.5ml精馏级DCM混溶，用恒压滴液漏斗滴加30min。然后用电子天平称取2.5g环己酮，用恒压滴液漏斗30min内滴加完毕。再将反应器置于油浴锅中，升温至50℃，回流反应3h。将反应后的溶液趁热倒入装有 100g冰的烧杯中，密封冷冻过夜。最后将水层和有机层分离，旋干有机层，过滤，用石油醚清洗3次，自然风干，得到黄色固体。
(4)在洁净的100ml三口烧瓶中加入上述(3)中产物(1.0g，5.8mmol)，(2) 中产物(3.65g，11.6mmol)，无水乙酸钠(0.95g，11.6mmol)和15ml乙酸酐，将反应器置于油浴锅中，升温至130℃，在氩气保护下回流反应1h。冷却至室温，过滤，用石油醚和无水乙醚洗涤3-4次，自然风干，得到有金属光泽的绿色固体。
(5)在氩气保护下，向洁净的100ml三口烧瓶中加入丙二腈(0.04g，0.6mmol)， NaH(0.06g，2.6mmol)和10ml DMF，常温搅拌10min。然后将花菁素(0.2g，0.3mmol) 溶于10mlDMF中，用恒压滴液漏斗滴加0.5h。将反应器置于油浴锅中，升温至90℃，回流反应12h。冷却至室温，用CH2Cl2萃取3次，合并有机层，并用水洗三次，加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，旋干溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到蓝黑色固体(52.6mg，0.097mmol)，产率为32.4％。
蓝黑色固体，产率为32.4％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J＝12.7Hz,2H),7.16(dd,J＝11.4,7.5Hz,4H),6.91(t,J＝7.4Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,2H),5.48(d,J＝12.6Hz,2H),3.72(q,J＝7.0Hz,4H),2.40(t,J＝6.1Hz,4H),1.61(s,12H),1.52(s,6H),1.31(s,2H).
13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ:171.80,163.58,143.07,140.57,134.59,127.75,125.99, 121.94,121.35,120.70,107.17,92.95,47.12,37.34,29.53,26.20,21.41,11.24,1.00.
ESI-MS:m/z＝541.26[M+H+]
化合物[C2]的合成(方案二)
在洁净的100ml三口烧瓶中丙二腈(0.4g，6.1mmol)和NaH(0.6g，25mmol)，再向三口烧瓶中加入10mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌1h。将花菁素(化合物C1， 2g，3.1mmol)溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗滴加30min。再将三口烧瓶放置油浴锅中，设定油浴锅温度为90℃，回流反应12h，冷却至室温，用CH2Cl2萃取3 次，合并有机层，并用水洗三次，加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，旋干溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到蓝黑色固体(0.51g，28.9％)。
蓝黑色固体，产率为28.9％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J＝12.7Hz,2H),7.16(dd,J＝11.4,7.5Hz,4H),6.91(t,J＝7.4Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,2H),5.48(d,J＝12.6Hz,2H),3.72(q,J＝7.0
Hz,4H),2.40(t,J＝6.1Hz,4H),1.61(s,12H),1.52(s,6H),1.31(s,2H).
13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ:171.80,163.58,143.07,140.57,134.59,127.75,125.99, 121.94,121.35,120.70,107.17,92.95,47.12,37.34,29.53,26.20,21.41,11.24,1.00. ESI-MS:m/z＝541.26[M+H+]
测试溶液的配置
1.C2母体溶液的配置
用分析天平称取C2样品34mg，将称取后的样品转移至10mL洁净的容量瓶中，滴加去离子水至刻度线“10”的位置，并将样品进行振荡溶解，得到C2分子的母体溶液，溶液的浓度约为10mmol/L。
2.C2分子待测溶液的配置
用移液枪去0.1ml的母体溶液置于10ml洁净的容量瓶中，滴加去离子水至刻度线“10”的位置，稀释至0.01mmol/L，得到C2分子待测溶液。
3.孟加拉玫瑰红母体溶液的配置
用分析天平称取孟加拉玫瑰红样品10.2mg，将称取后的样品转移至10ml洁净的容量瓶中，滴加去离子水至刻度线“10”的位置，并将样品进行振荡溶解，得到孟加拉玫瑰红母体溶液，配成的溶液浓度为1mmol/L。
4.孟加拉玫瑰红待测溶液的配置
用移液枪移取0.1ml的孟加拉玫瑰红母体溶液置于10ml洁净的容量瓶中，滴加去离子水至刻度线“10”的位置，充分振荡使母液在溶剂中分散均匀，得到孟加拉玫瑰红待测溶液，配成的溶液浓度为0.01mmol/L。
5.1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)溶液的配置
用分析天平称取1,3-二苯基异苯并呋喃27mg，将称取的样品转移至10ml洁净的容量瓶中，滴加去离子水至刻度线“10”的位置，并将样品进行振荡溶解，得到 DPBF分子的母体溶液，溶液的浓度为10mmol/L
在水溶液中产生单线态氧的变化曲线
1.C2分子的单线态氧变化测定
用移液枪吸取2ml C2分子待测液(0.01mmol/L)转移至4ml的比色皿中。测定其吸收光谱后，用移液枪移取一定量的配好的1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)溶液(10 mmol/L)并滴加到装有C2分子待测液的比色皿中，并测试其吸光度，当在410nm处吸光度达到0.5以上时停止滴加DPBF溶液。对混合物进行单线态氧的测定。通过635nm 的光照射比色皿中的溶液，多次照射，每次照射时间5s，照射时间间隔为2min，分别测试每次照射完成后的待测混合液的紫外吸收光谱，如图1所示。
2.孟加拉玫瑰红分子的单线态氧变化测定
用移液枪吸取2ml孟加拉玫瑰红分子待测液(0.01mmol/L)转移至4ml的比色皿中。测定其吸收光谱后，用移液枪移取一定量的配好的1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF) 溶液(10mmol/L)并滴加到装有孟加拉玫瑰红分子待测液的比色皿中，并测试其吸光度，当在410nm处吸光度达到0.5以上时停止滴加DPBF溶液。对混合物进行单线态氧的测定。通过635nm的光照射比色皿中的溶液，多次照射，每次照射时间5s，照射时间间隔为2min，分别测试每次照射完成后的待测混合液的紫外吸收光谱，如图2所示
对比图1和图2的吸光度变化曲线，我们可以发现，C2分子的混合溶液在相同的照射条件下，在410nm处的吸光度数值下降速度要大于孟加拉玫瑰红的混合溶液，这一现象也说明了我们制备的C2分子不仅具有水溶性，而且产生单线态氧的效率要优于孟加拉玫瑰红。
C2分子在酸性环境下产生单线态氧的变化曲线
配置pH值在5-6的酸性水溶液，将C2分子均匀分散在酸性溶液中，使配置的溶液浓度为0.01mmol/L。用移液枪吸取2ml该酸性待测液，转移至4ml的比色皿中。测定其吸收光谱后，用移液枪移取一定量的配好的1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)溶液 (10mmol/L)并滴加到装有孟加拉玫瑰红分子待测液的比色皿中，并测试其吸光度，当在410nm处吸光度达到0.5以上时停止滴加DPBF溶液。对混合物进行单线态氧的测定。通过635nm的光照射比色皿中的溶液，多次照射，每次照射时间5s，照射时间间隔为2min，分别测试每次照射完成后的待测混合液的紫外吸收光谱，如图3所示。
通过观察图3和图5的变化曲线我们发现，C2分子在酸性环境下在410nm处的吸光度数值下降速度要略快于其在中性去离子水中的下降速度，在光照4次共20s后，溶液在410nm处的紫外吸光度就趋于平缓，达到临界值，表明在该波长激光照射下，弱酸性环境对C2分子产生的单线态氧具有促进作用，释放速率和产生速率均要高于中性环境，证明我们制备的光敏剂药物在酸性环境下有促进作用，具有应用到人体内药物测试的开发前景。
实施例5：C2分子和孟加拉玫瑰红紫外最大吸收值变化图及拟合曲线
1.通过照射波长为635nm的激光照射后混合溶液发生吸光度的变化，我们去孟加拉玫瑰红分子和C2分子在最大吸光波长处的吸光值变化数据作图得到实验结果如图4和图5所示。
2.我们取孟加拉玫瑰红分子和C2分子在410nm处吸光度变化的数据，并将两者的数据进行数学拟合，得到拟合曲线如图6和图7所示。
通过对图6和图7的分析，我们可以得到两者变化曲线的方程，并且能够知道孟加拉玫瑰红分子和C2分子在410nm处的数值降低速率，得到各自拟合曲线的斜率，用于对单线态氧产率的计算。根据单线态氧产率的计算公式，我们可以根据已知数据计算得知，C2分子的单线态氧产率为0.56。
综合上述的实验数据表明，我们合成的C2分子具有良好的单线态氧产率。具有这种优点的药物有成为运输药物的潜质，从而为治疗人体各种疾病提供一种有效的途径。
Claims (10)
1.一种控释单线态氧的近红外荧光分子，其特征在于，所述荧光分子具有如下结构式：
2.一种控释单线态氧的近红外荧光分子的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将化合物C1和无水醋酸钠在DMF存在下回流反应制备中间产物B2
(2)将化合物B2和丙二腈在无水甲醇存在下回流反应制备目标产物C2；
3.根据权利要求2所述的控释单线态氧的近红外荧光分子的制备方法，其特征在于，化合物C1制备步骤如下：
(a)将苯肼和3-甲基-2-丁酮在冰醋酸存在下进行回流反应制备化合物A1；
(b)将化合物A1和碘乙烷在乙腈存在下进行回流反应制备化合物A2；
(c)将环己酮和三氯氧磷在DMF和精馏级二氯甲烷存在下进行回流反应制备化合物B1；
(d)将化合物A2，化合物B1和乙酸钠在乙酸酐存在下进行回流反应制备化合物C1，即花菁素；
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，苯肼和3-甲基-2-丁酮的摩尔比为1:1，反应温度为145℃，回流反应时间为10h—12h；步骤(b)中，化合物A1和碘乙烷的质量比为1:3；反应温度为85℃，回流反应时间为24h；步骤(c)中，环己酮和三氯氧磷的摩尔比为1:4；反应温度为50℃，回流反应时间为3h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸钠、化合物B1和化合物A2的摩尔比为1:1:2。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为130℃，回流反应时间为1h。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，NaH、丙二腈和化合物B2的摩尔比为8:2:1。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为90℃，回流反应时间为10h—12h。
9.一种控释单线态氧的近红外荧光分子的制备方法，其特征在于，包括将花菁素(C1)、丙二腈在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和NaH存在下进行回流制备目标产物的步骤，
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，丙二腈和花菁素的摩尔比为2:1；NaH和丙二腈的摩尔比为4:1；反应温度为90℃，回流反应时间为10h—12h。
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