PL218805B1

PL218805B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora adenozyny A2A CVT-3146 oraz jej zastosowanie do obrazowania perfuzji mięśnia sercowego

Info

Publication number: PL218805B1
Application number: PL380999A
Authority: PL
Inventors: Luiz Belardinelli; Mitchell Rosner
Original assignee: Cv Therapeutics
Priority date: 2004-01-27
Filing date: 2004-01-27
Publication date: 2015-01-30
Also published as: PL380999A1

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej agonistę receptora adenozyny oraz jej zastosowanie do obrazowania perfuzji mięśnia sercowego.

Stan techniki

Obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego (MPI - Myocardial perfusion imaging) jest techniką diagnostyczną użyteczną do wykrywania i scharakteryzowania choroby wieńcowej. W obrazowaniu perfuzji stosuje się takie środki jak radionuklidy do identyfikowania obszarów niedostatecznego przepływu krwi. W obrazowaniu perfuzji mięśnia sercowego, przepływ krwi mierzy się w stanie spoczynku, otrzymany wynik porównuje się z przepływem krwi mierzonym podczas ćwiczeń na bieżni (testowanie napięcia sercowego), podczas wysiłku koniecznego do stymulowania przepływu krwi. Niestety wielu pacjentów nie jest w stanie wykonać ćwiczeń na poziomie koniecznym do zapewnienia dostatecznego przepływu krwi, ze względu na stany medyczne takie jak choroba obwodowych naczyń, zapalenie stawów, i tym podobne.

Dlatego, farmakologiczne środki, które zwiększają przepływ krwi przez serce (CBF - cardiac blood flow) przez krótki okres czasu byłyby bardzo przydatne, zwłaszcza te które, nie wywołują rozszerzenia naczyń obwodowych. Środki rozszerzające naczynia, przykładowo dipirydamol, stosowane są do tego celu u pacjentów przed obrazowaniem za pomocą radionuklidu. Dipirydamol jest skutecznym środkiem rozszerzającym naczynia, ale skutki uboczne takie jak bóle i mdłości ograniczają użyteczność leczenia tymi związkami. Adenozyna, naturalnie występujący nukleozyd jest także użyteczny jako środek rozszerzający naczynia. Adenozyna wywołuje swoje biologiczne działanie poprzez współdziałanie z receptorami z rodziny adenozyny określonych jako podtypy A1, A2A, A2B oraz A3. Adenoscan® (Fujisawa Healthcare Inc.) jest preparatem naturalnie występującej adenozyny. Adenoscan® jest handlowym środkiem stosowanym jako adiuwant w badaniach nad perfuzją przy użyciu radioaktywnego talu-201. Jednakże, jego stosowanie jest ograniczone ze względu na działania uboczne takie, jakie uderzenia krwi do głowy, nieokreślone przykre uczucie bólu w klatce piersiowej, nagła potrzebę głębokiego oddechu, ból głowy, ból gardła, ból karku, i ból szczęki. Te uboczne działania adenozyny są skutkiem działania podtypów receptora adenozyny innych niż A2A, który pośredniczy w działaniach rozszerzających naczynia przez adenozynę. Dodatkowo, krótki półokres trwania adenozyny wymusza wielokrotne działanie lekiem podczas postępowania, co stanowi kolejne ograniczenie jego stosowania. Adenoscan® jest przeciw-wskazany dla wielu pacjentów obejmując tych, którzy mają drugi lub trzeci stopień blokady, chorobę węzła zatokowego, chorobę zwężenia oskrzeli, lub chorobę skurczu płuc, oraz pacjentów z rozpoznaną chorobą nadwrażliwości.

Są znani inni silni i selektywni agoniści dla receptora A2A adenozyny. Na przykład, MRE-0470 (Medco) jest agonistą receptora A2A adenozyny, który jest mocną i selektywną pochodną adenozyny. WRC-0470 (Medco) jest agonistą adenozyny stosowanym jako adiuwant w obrazowaniu. Na ogół, związki takie jak wymienione, mają wysokie powinowactwo chemiczne do receptora A2A, i w konsekwencji, dłuższy czas działania, który jest niepożądany w technice obrazowania.

Ze stanu techniki znane są sposoby obrazowania mięśnia sercowego.

Publikacja JADBABAlEF. et al., Journal of Am. Col. Cardiology. Vol. 41, strony 443A-444A (2003) ujawnia obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego obejmujące podawanie agonisty receptora adenozyny A2A, mianowicie (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazol-4-ilo)-N-metylokarboksyamidu o nazwie CVT-3146, poprzez wstrzykiwanie bolusa w ciągu 30 sekund.

Publikacja ZHAOG. al., Journal of Pharm. & Experimental Therapeutics, Vol. 307, strony 182-189 (2003) ujawnia profil rozszerzania naczyń wieńcowych poprzez wstrzykiwanie bolusa z CVT-3146.

Publikacja GAOZ. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 298, strony 209-218 (2001) ujawnia stosowanie CVT-3146 jako środka rozszerzającego naczynia wieńcowe do obrazowania mięśnia sercowego. Podawany jest w roztworze 0,9% solanki.

Publikacja TROCHU J.-N. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology Vol. 41, No. 1, strony 132-139 (2003) ujawnia stosowanie CVT-3146 jako środka rozszerzającego naczynia wieńcowe do obrazowania mięśnia sercowego.

Publikacja WO 00/78779A ujawnia związki 2-adenozyno N-pirazole ogólnie, gdzie związek

CVT-3146 jest ujawniony w przykładzie ilustracyjnym. Kompozycję stanowi buforowany, izotoniczny, wodny roztwór, który może zawierać dodatkowe zaróbki wybrane z listy, która obejmuje między innymi

PL 218 805 B1 glikol etylenowy. Jednakże opis ten nie podaje i nie sugeruje dodania glikolu propylenowego i EDTA do farmaceutycznej kompozycji zawierającej agonistę receptora A2A.

Publikacja WO 2004 011 010A przedstawia kompozycje zawierające CVT-3146 z substancjami pomocniczymi, takimi jak poliwinylopirolidon, żelatyna, hydroksyceluloza, guma arabska, glikol polietylenowy, mannitol, chlorek sodu, cytrynian sodu lub innych substancji pomocniczej znany specjalista w tej dziedzinie. Nie zawiera glikolu propylenowego.

Powyższe publikacje nie ujawniają ani nie sugerują stosowania kompozycji według projektu wynalazku.

Istnieje wciąż zapotrzebowanie na metodę wytwarzającą szybkie i maksymalne rozszerzenie naczyń wieńcowych u ssaków, bez wywoływania odpowiedniego rozszerzenia naczyń obwodowych, która to metoda byłaby użyteczna w obrazowaniu mięśnia sercowego z użyciem środków radionuklidowych. Korzystne związki działałyby selektywne w stosunku do receptora A2A adenozyny i posiadały krótki czas działania (chociaż dłuższy czas działania niż związki takie jak adenozyna), i dlatego unikające konieczności wielokrotnego dawkowania.

Skrót wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora adenozyny A2A, mianowicie (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazol-4-ilo)-N-metylokarboksyamid, oraz zastosowanie w/w agonisty receptora adenozyny A2A, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej rozszerzającej naczynia wieńcowe bez wywoływania rozszerzania naczyń obwodowych u ludzi, do obrazowania perfuzji mięśnia sercowego.

Kompozycja zawiera od 10 do 600 pg agonisty receptora A₂A pacjentowi.

Kompozycja rozszerzająca naczynia wieńcowe bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, może zawierać 300 pg agonisty receptora A2A.

Kompozycja rozszerzająca naczynia wieńcowe bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, może zawierać 400 pg agonisty receptora A2A.

Kompozycja rozszerzająca naczynia wieńcowe bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, może zawierać 500 pg agonisty receptora A2A.

Kompozycja rozszerzająca naczynia wieńcowe bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, może zawierać 600 pg agonisty receptora A2A.

Agonista receptora A2A podawany jest w dawce pojedynczej.

Kompozycja ma zastosowanie do obrazowania mięśnia sercowego u człowieka.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora gdzie agonista receptora podawany jest w ilości od 10 do 600 pg w dawce pojedynczej, gdzie agonista receptora podawany jest przez dożylny bolus.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora gdzie agonista receptora podawany jest w ilości 300 pg w dawce pojedynczej.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie agonista receptora podawany jest w ilości 400 pg w dawce pojedynczej.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie agonista receptora A2A podawany jest w ilości 500 pg w dawce pojedynczej.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora gdzie agonista receptora podawany jest w ilości 600 pg w dawce pojedynczej.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie agonista receptora A2A podawany jest w ilości w zakresie od 0,1 do 30 pg/kg, i gdzie agonista receptora A2A podawany jest przez dożylny bolus.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie agonista receptora podawany jest w ilości nie większej niż 20 pg/kg pacjentowi w pozycji leżącej na plecach, gdzie agonista receptora podawany jest.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie agonista receptora podawany jest w ilości nie większej niż 10 pg/kg pacjentowi w pozycji stojącej, gdzie agonista receptora podawany jest.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A gdzie agonista receptora A2A podawany jest w ilości w zakresie od 10 do 600 pg i gdzie agonista receptora podawany jest przez czas 20 sekund.

PL 218 805 B1

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A gdzie agonista receptora podawany jest w ilości w zakresie od 10 do 600 gg i gdzie agonista receptora A₂A podawany jest przez czas krótszy niż 10 sekund.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora gdzie agonista receptora A2A podawany jest w ilości większej niż 10 gg.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A gdzie agonista receptora A2A podawany jest w ilości większej niż 600 gg.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A gdzie agonista receptora A2A podawany jest w ilości nie większej niż 500 gg.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie agonista receptora A2A podawany jest w ilości w zakresie od 100 gg do 500 gg, korzystnie 400 gg.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie agonista receptora jest wybrany z grupy obejmującej CVT-3033, CVT-3146 i ich kombinacje.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie pacjentowi radionuklidu i 300 gg związku CVT-3146.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie pacjentowi radionuklidu i 400 gg związku CVT-3146.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmuje podawanie pacjentowi radionuklidu i 500 gg związku CVT-3146.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie pacjentowi radionuklidu i 600 gg związku CVT-3146.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie mięsień sercowy jest badany dla obszarów niewystarczającego przepływu krwi, po podaniu radionuklidu oraz agonisty receptora A2A.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie mięsień sercowy jest badany dla obszarów niewystarczającego przepływu krwi, po podaniu radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie badanie mięśnia sercowego rozpoczyna się w czasie 1 minuty od momentu podania agonisty receptora A2A.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora gdzie podanie agonisty receptora A2A, wywołuje co najmniej 2,5 krotny wzrost przepływu krwi w naczyniach wieńcowych.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora gdzie podanie agonisty receptora A2A, wywołuje co najmniej 2,5 krotny wzrost przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, który jest osiągany w czasie 1 minuty od momentu podania agonisty receptora A2A.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie radionuklid i agonista receptora A2A, są podawane oddzielnie.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie radionuklid i agonista receptora są podawane jednocześnie.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora gdzie podanie agonisty receptora wywołuje co najmniej 2,5 krotny wzrost przepływu krwi w naczyniach wieńcowych przez okres krótszy niż 5 minut.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie radionuklidu oraz agonisty receptora A2A, gdzie podanie agonisty receptora A2A wywołuje co najmniej 2,5 krotny wzrost przepływu krwi w naczyniach wieńcowych przez okres krótszy niż 3 minut.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie CVT-3146 w ilości w zakresie od 10 do 600 gg w pojedynczym bolusie podawanym dożylnie.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie CVT-3146 w ilości w zakresie od 100 do 500 gg, a korzystnie 400 gg, w pojedynczym bolusie podawanym dożylnie.

Sposób obrazowania perfuzji mięśnia sercowego u człowieka, obejmujący podawanie CVT-3146 poprzez dożylny bolus w ilości w zakresie od 10 do 600 gg niezależnie od ciężaru pacjenta.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawiera agonistę receptora A2A, co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik.

PL 218 805 B1

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawiera agonistę receptora A2A, co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie agonistą receptora jest CVT-3146.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, w której ciekły nośnik jest wybrany z grupy obejmującej wodę, destylowaną wodę, dejonizowaną wodę, solankę, bufor, lub ich kombinacje.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, w której ko-rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej kwas metyloborowy, bufor boranowy, glikol polipropylenowy, lub glikol polietylenowy.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora którym jest CVT-3146, co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie ko-rozpuszczalnikiem jest kwas metyloborowy.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca CVT-3146, co najmniej jeden ciekły nośnik i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie ko-rozpuszczalnikiem jest kwas metyloborowy, i gdzie CVT-3146 jest obecny w ilości od 50 mikrogramów/ml do 250 mikrogramów/ml, i kwas metyloborowy jest obecny w ilości od 0,4% do 0,6% (wag:obj).

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca CVT-3146, co najmniej jeden ciekły nośnik i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, w której ko-rozpuszczalnikiem jest kwas metyloborowy o pH od 9,1 do 9,4.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, w której ko-rozpuszczalnikiem jest bufor boranowy i korzystnie 0,5% (w:v) kwasu metyloborowego.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie ko-rozpuszczalnikiem jest bufor boranowy i korzystnie 0,5% (w:v) kwasu metyloborowego, i gdzie kompozycja ponadto zawiera bufor do uzyskania pH kompozycji 9,3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, w której ko-rozpuszczalnikiem jest bufor boranowy, i gdzie agonistę receptora A2A stanowi CVT-3146, który jest korzystnie obecny w kompozycji w ilości od 50 mikrogramów/ml do 150 mikrogramów/ml.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, w której ko-rozpuszczalnikiem jest bufor boranowy, i gdzie agonistę receptora stanowi CVT-3146, który jest korzystnie obecny w kompozycji w ilości od 50 mikrogramów/ml do 150 mikrogramów/ml, i gdzie kompozycja ponadto zawiera 0,55% (w:v) chlorku sodu i 50 mM wodorowęglanu sodu. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie ko-rozpuszczalnikiem jest glikol propylenowy, i gdzie glikol propylenowy jest obecny w ilości od 5% do 25% (w:v), korzystnie w ilości od 8% do 20% (w:v).

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jednego agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie ko-rozpuszczalnikiem jest glikol propylenowy, i gdzie glikol propylenowy jest obecny w ilości od 5% do 25% (w:v), i gdzie ciekły nośnik obejmuje bufor do uzyskania pH kompozycji od 6 do 8.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora A2A, co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie ko-rozpuszczalnikiem jest glikol propylenowy, i gdzie glikol propylenowy jest obecny w ilości od 5% do 25% (w:v), i gdzie kompozycja zawiera ponadto EDTA.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie ko-rozpuszczalnikiem jest glikol propylenowy, i gdzie glikol propylenowy jest obecny w ilości od 5% do 25% (w:v), korzystnie w ilości od 8% do 20% (w:v), i gdzie agonistą receptora jest CVT-3146, i wymieniony CVT-3146 jest obecny w ilości od 50 do 150 mikrogramów.

Sposób rozszerzenia naczyń wieńcowych bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, obejmujący podawanie człowiekowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej agonistę receptora A2A, co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie agonistą receptora A2A jest CVT-3146.

Sposób rozszerzenia naczyń wieńcowych bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, obejmujący podawanie człowiekowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej agonistę receptora A2A, co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie agonistą receptora jest CVT-3146, i gdzie kompozycja farmaceutyczna podawana jest poprzez dożylny bolus.

PL 218 805 B1

Sposób rozszerzenia naczyń wieńcowych bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, obejmujący podawanie człowiekowi kompozycji farmaceutycznej agonistę receptora A2A co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie agonistą receptora jest CVT-3146, i gdzie kompozycja farmaceutyczna podawana jest poprzez dożylny bolus, i gdzie kompozycja farmaceutyczna podawana jest przez czas od 10 do 20 sekund.

Sposób rozszerzenia naczyń wieńcowych bez wywoływania rozszerzenia naczyń obwodowych u ludzi, obejmujący podawanie człowiekowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej agonistę receptora co najmniej jeden ciekły nośnik, i co najmniej jeden ko-rozpuszczalnik, gdzie agonistą receptora

A2A jest CVT-3146, i gdzie całkowita ilość podawanego CVT-3146 mieści się w zakresie od 100 do

500 pg, korzystnie 400 pg.

We wszystkich wymienionych sposobach, dawka korzystnie jest dawką jednostkową.

We wszystkich wymienionych sposobach, co najmniej jeden radionuklid jest podawany przed agonistą, z, lub po podawaniu agonisty receptora A2A, dla ułatwienia obrazowania mięśnia sercowego.

We wszystkich wymienionych sposobach, dawkę korzystnie podaje się w czasie 60 sekund lub w czasie krótszym, korzystnie w czasie 30 sekund lub krótszym, bardziej korzystnie w czasie 20 sekund lub krótszym.

Opis figur na rysunkach

Fig. 1 przedstawia profile przepływu Dopplera przez naczynia wieńcowe po podaniu 18 pg bolusa adenozyny IC (góra) i 30 pg bolusa CVT-3146.

Fig. 2 przedstawia wykres funkcji zależności pomiędzy dawką CVT-3146 a wartościami szczytowymi stopnia przepływu przez naczynia wieńcowe.

Fig. 3 przedstawia Tabelę czasów trwania zwiększonej prędkości przepływu przez naczynia wieńcowe, która jest większa lub równa 2,5-krotnej bazowej prędkości przepływu dla różnych dawek CVT-3146, gdzie „n” oznacza liczbę pacjentów, którym podawano dawkę.

Fig. 4 przedstawia wykres funkcji przebiegu w czasie, przeciętnej szczytowej prędkości (AVP) u pacjentów otrzymujących 400 pg bolusa CVT-3146 IV.

Fig. 5 przedstawia wykres funkcji przebiegu w czasie, częstości akcji serca pacjentów otrzymujących 400 pg bolusa CVT-3146 IV, z biegiem czasu.

Fig. 6 przedstawia wykres funkcji ciśnienia krwi pacjentów otrzymujących 400 pg bolusa CVT-3146 IV.

Fig. 7 przedstawia Tabelę skutków ubocznych.

Fig. 8 przedstawia wykres funkcji zmiany w czasie, średniego stężenia plazmy CVT-3146 w organizmie ochotników rodzaju męskiego. Różne krzywe odnoszą się do różnych ilości CVT-3146 podawanych pacjentom.

Fig. 9 i 10 przedstawiają wykres funkcji średniej zmiany częstości akcji serca u ochotników rodzaju męskiego podczas podawania bolusów o różnych ilościach CVT-3146 podawanych w pozycji leżącej lub stojącej.

Fig. 11 przedstawia wykres funkcji maksymalnej zmiany częstości akcji serca w odniesieniu do całkowitej ilości CVT- 3146 podawanej w pozycji leżącej na plecach lub stojącej pacjentom rodzaju męskiego. Termin „DBS” na wykresie odnosi się do zaobserwowanego punktu danych gdzie „fit” „napad choroby odnosi się do krzywej dopasowanej do obserwowanych punktów danych.

Fig. 12 przedstawia wykres funkcji zmiany częstości akcji serca - (obszar pod krzywą) AUC (0-15 min) od linii bazowej w zależności od całkowitej ilości CVT-3146 podawanych w pozycji leżącej lub stojącej pacjentom.

Fig. 13 przedstawia wykres funkcji maksymalnej zmiany od linii bazowej, częstości akcji serca przy maksymalnym stężeniu plazmy CVT-3146 podawanej pacjentom w pozycji leżącej.

Fig. 14 przedstawia wykres funkcji częstości akcji serca (obszar pod krzywą - czas efektywny) w zależności od podawanej pacjentom w pozycji leżącej plazmy AUCE (0-15 min.) w stosunku od linii bazowej.

Fig. 15 przedstawia wykres funkcji profilów czasowych średnich częstości akcji serca zmiana od linii bazowej, w zależności od średniego stężenia plazmy 20 pg/kg dawki CVT- 3146.

Fig. 16 przedstawia wykres funkcji średniej wartości szczytowej prędkości przepływu krwi w czasie podawania CVT-3146, mierzonych w arterii płucnej (PA), czterech skrajnych arteriach (FA), mózgowej arterii Vasculature (BA) oraz w tętnicy wieńcowej lewego circumflex (LCS).

Fig. 17 przedstawia wykres funkcji procentowej zmiany częstości akcji serca (HR) i ciśnienia krwi (BP) dla różnych dawek CVC-3146.

PL 218 805 B1

Fig. 18 przedstawia wykres funkcji zmiany przepływu krwi w LBF oraz RBF podczas podawania przytomnemu psu zwiększających się ilości ADO lub CVT-3146.

Opis wynalazku

Potencjalni agoniści A2A są użyteczni jako środki pomocnicze w obrazowaniu mięśnia sercowego podawane przed dawkowaniem środka obrazującego lub jednocześnie ze środkiem obrazującym. Odpowiednimi środkami obrazującymi są ²⁰¹Tallium lub ^99mTechnetium-Sestamibi, ^99mTcteboroksym, oraz ^99mTc(III).

Agonista A2A CVT-3146 zwiększa CBF, ale nie zwiększa w sposób znaczący obwodowego przepływu krwi, posiada gwałtowne działanie i krótki czas działania po podaniu. Niespodziewane i nowe korzyści tego związku polegają na tym, że są one użyteczne przy podawaniu ich w bardzo małych ilościach w pojedynczym bolusie podawanym dożylnie (i.v.). Agonista receptora może być podawany w ilości najmniejszej 10 pg i największej 600 pg, lub większej i wciąż będzie efektywne z niewielkimi, jeżeli w ogóle, skutkami ubocznymi. Optymalna dawka agonisty receptora może obejmować zarówno bardzo małą ilość 10 pg jak i większe dawki do 600 pg. Bardziej korzystnie, optymalna dawka mieści się w zakresie od około 100 pg do 500 pg co najmniej jednego agonisty receptora A2A. Korzystnie, agonista receptora A2A jest podawany w pojedynczym bolusie do iniekcji w ilościach wybranych od 300 pg, 400 pg, 500 pg, 600 pg. Ilości są niespodziewanie małe, przy porównaniu z adenozyną, która jest typowo podawana sposobem ciągłym poprzez IV infuzję przy przepływie 140 pg/kg/min. W przeciwieństwie do adenozyny, dawkowanie agonisty receptora CVT-3146 może być podawane w zależności od ciężaru pacjenta. Dlatego podawanie pojedynczej ilości agonisty receptora poprzez dożylny bolus do obrazowania mięśnia sercowego, jest znacznie prostsze i obarczone znacznie mniejszym błędem zależnym od czasu i ciężaru ciała niż przy podawaniu adenozyny. Dawka agonisty receptora A2A podawana pacjentowi jest oczywiście ustalana na podstawie ciężaru ciała pacjenta. Na ogół, dawka w zależności od ciężaru ciała wynosi od 0,05 do 60 pg, bardziej korzystnie od 0,1 do 30 pg/kg CVT-3146 jest na ogół dobrze tolerowany przy podawaniu do ilości 10 pg/kg pacjentom w pozycji stojącej, i do 20 pg/kg pacjentom w pozycji leżącej.

Agoniści receptora A2A mogą być podawani doustnie, dożylnie, przez skórę, lub innymi znanymi w sztuce farmaceutycznej środkami i metodami, korzystnie podawani są dożylnie poprzez bolus. W jednym z wykonań wynalazku, dawkowanie bolusem trwa 60 sekund lub krócej. W innym wykonaniu wynalazku, dawkowanie bolusem trwa około 30 sekund lub krócej, korzystnie około 20 sekund lub krócej.

Agonistę receptora A2A korzystnie podaje się w dawce pojedynczej. Określenie „dawka pojedyncza” na ogół odnosi się do jednej szybko podawanej dawki terapeutycznej ilości co najmniej jednego agonisty receptora A2A.

Określenie „dawka pojedyncza” nie obejmuje dawki lub dawek podawanych przez przedłużony okres czasu, na przykład sposobem ciągłym poprzez dożylną infuzję.

Jednym z aspektów wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna. Określenie „kompozycja farmaceutyczna” obejmuje kombinację agonisty receptora z co najmniej jednym ciekłym nośnikiem, które razem tworzą postać roztworu lub zawiesiny. Przykłady odpowiednich ciekłych nośników obejmują, ale nie ograniczają do nich, wodę, destylowaną wodę, dejonizowaną wodę, solankę, roztwory buforowe, normalne izotoniczne roztwory solanki, dekstrozę w wodzie, oraz ich mieszanki. Takie kompozycje farmaceutyczne na ogół są odpowiednie do podawania przez iniekcję.

Określenie „roztwór buforowy” lub „bufor” stosowany w tym wynalazku, oznacza roztwór zawierający zarówno słaby kwas oraz jego koniugat ze słabą zasadą. Roztwory buforowe w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosowane są w celu zmiany pH. Przykłady roztworów buforowych, bez ograniczenia do nich, obejmują wodorowęglan sodu lub fosforan sodu. Agonisty receptora A2A, według wynalazku, są wytwarzane i podawane w postaci kompozycji farmaceutycznej, z etapem przejściowego przechowywania lub bez niego. Różne właściwości są brane pod uwagę przy formułowaniu kompozycji według wynalazku, i obejmują one, ale nie ograniczają do nich, okres trwałości produktu, rozpuszczalność agonisty receptora A2A, pH kompozycji, podrażnienie żył, hemoliza, warunki przechowywania produktu (np. czy kompozycja farmaceutyczna będzie przechowywana w temperaturze pokojowej czy w innej w temperaturze), zdolność do przetrzymania procesu sterylizacji.

Rozpuszczalność CVT-3146 w wodzie wynosi około 50 mikro-gram/ml. Dlatego, CVT-3146 może być rozpuszczany w wodzie i podawany tak długo jak wymagana wagowa ilość CVT-3146 może być podawana w akceptowalnej objętości. Przykładowo, korzystna dawka wynosząca 400 mikrogramów może być podawana w 8 ml wody. Jeżeli objętość jest zbyt duża dla celów podawania, albo kompozycja farmaceutyczna będzie przechowywana w temperaturze pokojowej, wówczas mogą być dodane

PL 218 805 B1 do kompozycji składniki dodatkowe w celu podniesienia rozpuszczalności CVT-3146. W kompozycji i/lub w celu dostarczenia kompozycji z innymi poprawionymi właściwościami takimi jak poprawiona stabilność i trwałość podczas przechowywania. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca CVT-3146, może go zawierać w ilości do 1 miligrama/ml. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera CVT-3146 w ilości od 50 do 250 mikrogram/ml, bardziej korzystnie, od 50 do 150 mikrogram/ml.

Jeżeli wymagana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora o pH zbliżonym do obojętnego, wówczas alternatywnie agonista receptora A2A jest łączony z glikolem propylenowym (PG) jako współ-rozpuszczalnikiem. W kompozycji zawierającej CVT-3146, ilość glikolu propylenowego mieści się w zakresie od 5% do 25% objętościowych, korzystnie W zakresie od 8% do 20% objętościowych.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca CVT-3146 oraz PG, posiada pH w zakresie od 6 do 8, najbardziej korzystnie pH wynosi około 7. Można stosować dowolny fizjologicznie akceptowalny bufor zdolny do ustawienia pH kompozycji do wymaganego pH. Kompozycja farmaceutyczna może także zawierać ewentualnie dodatkowe składniki takie jak EDTA i dimetyloacetamid.

Kompozycja farmaceutyczna może zawierać jeden lub więcej przeciw-utleniacz taki jak butylowany hydroksyanizol (BHA).

Pierwszą klasę związków, które są potencjalnymi i selektywnymi agonistami receptora A2A adenozyny, użytecznymi do zastosowania są 2-adenozyno N-pirazole o ogólnym wzorze;

gdzie

R¹ oznacza -CH2OH, -CONR5R6

R³ ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej C1-15alkil, fluorowiec, NO2, CF3, CN, 20

N(R²⁰)2NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²², NR²⁰CON(R²⁰)2, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO2R²CONR²⁰SO2R²², NR²⁰SO2R²², SO2NR²⁰CO2R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, oraz OCON(R²⁰)2, -CONR⁷R⁸, C2-15alkenyl, C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, alkil, NO2, heterocyklil, aryl, heteroaryl, CF3, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2, NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²², NR²⁰CON(R²⁰)2, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO2R²⁰, CON(R²⁰)₂,

CONR²⁰SO2R²², NR²⁰SO2R²², SO2NR²⁰CO2R²², OCONR²⁰SO2R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH2OC(O)R², 20 oraz OCON(R²⁰)2, gdzie ewentualnie podstawiony heteroaryl, aryl i heterocyklil, są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, NO2, alkil, CF3, amino, mono- lub di-alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryOR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²² SO2N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, 23

2R

CON(R²⁰)2, C(O)OCH2OC(O)R², loamid, NCOR S(O)R²

NR²⁰SO₂R²², 20

COR

CON(R²⁰)2, 20

NR²⁰CON(R²⁰)₂,

OC(O)R²⁰, OC(O)N(R)2, SR²

SO2R²², SO2N(R²⁰)2, CN, lub OR²56

R⁵ i R⁶ mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, i C1-15alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, NO2, heteroCN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰COR²², NR²⁰CON(R²⁰)2, SO2NR²⁰CO2R²²,

OC(O)R²⁰, C(O)OCH2OC(O)R², oraz OCON(R²⁰)2, gdzie ewentualnie podstawiony heteroaryl, aryl i heterocyklil, są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, NO2, alkil, CF3, amino, cyklil, aryl, heteroaryl, CF3, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²²SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2, NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²²

COR²⁰, CO₂R²⁰

NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³

OCONR²⁰SO₂R²² )2,

CON(R²⁰)2,

CONR²⁰SO₂R²²,

2R

NR²⁰SO₂R²², mono- lub di-alkilamino, alkilamid, aryloamid, heteroaryloamid, NCOR²², NR²⁰SO2R²², COR²⁰, CON(R²⁰)2, NR²⁰CON(R²⁰)2, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R)2, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO2N(R²⁰)2, CN, lub OR²⁰;

R⁷ ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-15alkil, C2-15alkenyl,

C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil

PL 218 805 B1 i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, alkil, NO2, heterocyklil, aryl, heteroaryl, CF3, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2,

SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2, NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²

NR²⁰CON(R²⁰)2, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO2R²⁰, CON(R²⁰)2, CONR²⁰SO2R²²,

22 20 22 20 2 20

NR²⁰SO₂R²²,

SO2NR²⁰CO2R²², OCONR²⁰SO2R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH2OC(O)R², oraz OCON(R²⁰)2, gdzie ewentualnie podstawiony heteroaryl, aryl i heterocyklil, są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, NO2, 22 20 22 alkil, CF3, amino, mono- lub di- alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryloamid, NCOR²², NR²⁰SO2R²², OC(O)R²⁰, OC(O)N(R)2, SR²⁰, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2,

CN, lub OR

R⁸ ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-15alkil, C2-15alkenyl, C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, alkil, NO2, heterocyklil, aryl, heteroaryl, CF3, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2, NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²

NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³,

COR²⁰, CO₂R²

CON(R²⁰)2, CONR²⁰SO2R²²,

NR²⁰SO₂R²²,

SO2NR²⁰CO2R²², OCONR²⁰SO2R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH2OC(O)R², oraz OCON(R²⁰)2, gdzie ewentualnie podstawiony heteroaryl, aryl i heterocyklil, są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, NO2,

20 22 alkil, CF3, amino, mono- lub di- alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryloamid, NCOR²², NR²⁰SO2R²²,

COR²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)2, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R)2, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO2N(R²⁰)2, CN, lub OR²⁰.

R²⁰ ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-15alkil, C2-15alkenyl, C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, alkil, mono- lub di-alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryloamid, CN, O-C1-6alkil, CF3, aryl lub heteroaryl;

R²² ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej C1-15alkil, C2-15alkenyl, C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1- 3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, alkil, mono- lub di-alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryloamid, CN, O-C1-6alkil, CF3, aryl lub heteroaryl; gdzie R² i R⁴ mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, 20 20

C1-6alkil i aryl, gdzie alkil i aryl są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, CN, CF3, OR²⁰ i N(R²⁰)2, z tym warunkiem, że kiedy R² ma oznaczenie inne niż atom wodoru to R⁴ oznacza atom wodoru, i kiedy R⁴ ma oznaczenie inne niż atom wodoru to R² oznacza atom wodoru.

₃

W pokrewnej grupie związków, R³ ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej

C1-15alkil, fluorowiec, CF3, CN, OR²⁰, SR²⁰, S(O)R²², S2R²², SO2N(R²⁰)2, COR²⁰, C2R²⁰, oraz

- CONR⁷R⁸, aryl i heteroaryl, gdzie alkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 pod22 22 stawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, aryl, heteroaryl, CF3, CN, OR, SR, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2, COR²⁰, CO2R²°, oraz -CON(R²⁰)2, gdzie każdy ewentualnie podstawiony aryl i heteroaryl, są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, alkil, CF3, CN, i OR²⁰; R⁵ i R⁶ mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-15alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden aryl, i gdzie każdy ewentualnie podstawiony aryl jest ewentualnie podstawiony przez fluorowiec lub CF3; R⁷ ma znaczenie wybrane niezależnie z grupy obejmującej C1-15alkil, C2-15alkinyl, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkinyl, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 20 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, aryl i heteroaryl, CF3, CN, OR²⁰, i gdzie każdy ewentualnie podstawiony heteroaryl i aryl jest ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, alkil, CF3,

9n ft 9η

CN, i OR²⁰; R⁸ ma znaczenie wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i C1-15alkil; R²⁰ ma znaczenie wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil i aryl, gdzie podstawniki 22 alkil i aryl są ewentualnie podstawione przez jeden alkil; R²² ma znaczenie wybrane niezależnie z grupy obejmującej C1-4alkil i aryl, gdzie każdy jest ewentualnie podstawiony przez 1-3 alkile. 13

W jeszcze innej grupie związków, R¹ oznacza CH2OH; R³ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CO2R²⁰, -CONR⁷R⁸ i aryl, gdzie podstawnik arylowy jest ewentualnie podstawiony przez 1-2

7 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, C1-6alkil, CF3 i OR²⁰; R⁷ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-8alkil i aryl, gdzie podstawnik alkilowy i arylowy są ewentualnie 20 podstawione przez 1 podstawnik wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, aryl, CF3, CN, OR²⁰, i gdzie każdy ewentualnie podstawiony aryl jest ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, alkil, CF3, CN,

PL 218 805 B1 i OR²⁰; R⁸ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-8alkil; R²⁰ ma znaczenie wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil.

W jeszcze innej grupie związków, R¹ oznacza CH2OH; R³ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CO2R²⁰, -CONR⁷R⁸ i aryl, gdzie podstawnik arylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden

7 podstawnik wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, C1-3alkil i OR²⁰; R⁷ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-3alkil; R⁸ oznacza atom wodoru; R²⁰ ma znaczenie wybrane z grupy ₃ obejmującej atom wodoru i C1-4alkil. W tym korzystnym wykonaniu, R³ najbardziej korzystnie oznacza -CO2Et oraz -CONHEt.

W jeszcze innej grupie związków, R¹ oznacza -CONHEt: R³ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej CO2R²⁰, -CONR⁷R⁸ i aryl, gdzie podstawnik arylowy jest ewentualnie podstawiony przez 20 7

1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, C1-3alkil, CF3 i OR²⁰; R⁷ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-3alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, CF3, CN, i OR²⁰; R⁸ ma znaczenie wybrane 20 z grupy obejmującej atom wodoru i C1-3alkil; R²⁰ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil. W bardziej korzystnym wykonaniu, R⁸ korzystnie oznacza atom wodoru, R⁷ ma ko20 rzystne znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-3alkil, korzystnie, R²⁰ ma znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil.

Konkretne użyteczne związki wybrane są z grupy obejmującej;

1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)-oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazolo-4-karboksylan, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-chlorofenylo)pirazolilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metoksyfenylo)pirazolilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metylofenylo)pirazolilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolan-3,4-diol, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)-oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazol-4-ilo)-N-metylo-karboksyamid, kwas 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolano-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazolo-4-karboksylowy, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolano-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}-pirazolo-4-N,N-dimetylokarboksyamid, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolano-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}-pirazol-4-ilo)-N-etylokarboksyamid,

1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolano-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}-pirazolo-4-karboksyamid.

1- {9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolano-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}-pirazol-4-ilo)-N-(cyklopentylometylo)karboksyamid, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)-oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}-pirazol-4-ilo)-N-[(4-chlorofenylo)metylo]karboksyamid,

2- [(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazol-4-ilo)-karbonyloamino]octan etylu, oraz ich mieszaniny.

Drugą klasę związków, które są potencjalnymi i selektywnymi agonistami receptora A2A adenozyny, użytecznymi są 2-adenozyno C-pirazole o ogólnym wzorze:

PL 218 805 B1

R² ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-15alkil, C2-15alkenyl, C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, NO2, heterocyklil, aryl, heteroaryl, CF3, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO₂R²², SO2N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2, NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²², NR²⁰CON(R²⁰)2, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO2R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO2R²², NR²⁰SO2R²²,

20 22 alkil, CF3, amino, mono- lub di-alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryloamid, NCOR²², NR²⁰SO2R²², COR²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)2, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R)2, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO2N(R²⁰)2, CN, lub OR²⁰;

R³ i R⁴ mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-15alkil, 20 20

C2-15alkenyl, C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, fluorowiec, NO2, CF3, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2, NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²², NR²⁰CON(R²⁰)2, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO2R²⁰, CON(R²⁰)₂,

CONR²⁰SO2R²², NR²⁰SO2R²², SO2NR²⁰CO2R²², OCONR²⁰SO2R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH2OC(O)R², oraz OCON(R²⁰)2, gdzie ewentualnie alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil, i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, NO2, heterocyklil, aryl, heteroaryl, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)2, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²², SO2NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2NR²⁰COR²², NR²⁰CO2R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰,

NR²⁰SO₂R²²,

SO₂NR²⁰CO₂R²²,

OCONR²⁰SO₂R²²,

CO₂R²⁰, CON(R²⁰)2, CONR²⁰SO2R²²,

20

C(O)OCH2OC(O)R², oraz OCON(R²⁰)2, gdzie każdy ewentualnie podstawiony heteroaryl, aryl i heteroOC(O)R cyklil, są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, NO2, alkil, CF3, amino, mono- lub di-alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryloamid, NCOR²², NR²⁰SO2R²², COR²⁰, CON(R²⁰)2, NR²⁰CON(R²⁰)2, OC(O)R²⁰,

OC(O)N(R)2, SR²⁰, S(O)R²², SO2R²², SO2N(R²⁰)2, CN, lub OR²⁰;

R⁵ i R⁶ mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, i C1-15alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1-2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, NO2 heterocyklil, aryl, heteroaryl,

SO₂NR²⁰COR²², SO2NR²⁰CO2R²²(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR

CF3, CN, OR2O, SR²⁰, N(R²⁰)2, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)2, N(R²⁰)2, NR²⁰COR^{22 20} CO₂R²⁰, CON(R²⁰)2, CONR²⁰SO2R²²

S(O)R²², SO2R

2,

SO2N(R²⁰)2, NR²⁰CO2R²², NR²⁰CON NR²⁰SO2R²², SO2NR²⁰CO2R²²,

OCONR²⁰SO2R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH2OC(O)R2, oraz OCON(R²⁰)2, gdzie ewentualnie podstawiony heteroaryl, aryl i heterocyklil, są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, NO2, alkil, CF3, amino, mono- lub di- alkilamino, alkilamid, aryloamid, heteroaryloamid, NCOR²², NR²⁰SO2R²², COR²⁰,

CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)2, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R)2, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO2N(R²⁰)2, CN, lub OR²⁰;

R²² ma znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej C1-15alkil, C2-15alkenyl, C2-15alkinyl, heterocyklil, aryl, oraz heteroaryl, gdzie podstawniki alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez 1-3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec,

PL 218 805 B1 alkil, mono- lub di-alkilamino, alkil lub aryl lub heteroaryloamid, CN, O-C1-6alkil, CF3, aryl lub heteroaryl; gdzie R² i R⁴ mają znaczenie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil 20 i aryl, gdzie alkil i aryl są ewentualnie podstawione przez fluorowiec, CN, CF3, OR i N(R²⁰)2, z tym 1 3 4 warunkiem, że kiedy R¹ oznacza CH2OH, to R³ oznacza atom wodoru, R⁴ oznacza atom wodoru, pierścień pirazolowy jest przyłączony przez atom węgla C⁴, i R² ma inne znaczenie niż atom wodoru.

Kiedy związek jest wybrany z grupy obejmującej związki o poniższych wzorach

C1-8alkil, gdzie alkil jest ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany z grupy obejmującej aryl, CF3, CN, i gdzie każdy ewentualnie podstawiony aryl jest ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, alkil, CF3 lub CN; oraz R³ i R⁴ każdy niezależnie wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru i metyl, bardziej korzystnie, R³ i R⁴ każdy oznacza atom wodoru.

Kiedy związek jest określony poniższym wzorem,

C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez fenyl. Bardziej korzystnie, R² jest wybrany z grupy obejmują₃ cej benzyl i pentyl; R³ jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil, aryl, gdzie alkil i aryl są ewentualnie podstawione przez 1-2 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, aryl, CF3, lub CN, i gdzie każdy ewentualnie podstawiony aryl jest ewentualnie podstawiony przez fluorowiec, alkil, CF3 lub CN; R⁴ wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, bardziej korzystnie R⁴ oznacza atom wodoru lub metyl.

Konkretne użyteczne związki wybrane są z grupy obejmującej; (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-benzylopirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(1-pentylopirazol-4-ilo)puryn-9-ylo]-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-amino-2-(1-metylopirazol-4-ilo)puryn-9-ylo]-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(metyloetylo)pirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(3-fenylopropylo)pirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(4-t-butylobenzylo)pirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-pirazol-4-ilopuryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-pent-4-enylopirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)-oksolano-3,4-diol,

PL 218 805 B1 (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-decylopirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(cykloheksylometylo)pirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(2-fenyloetylo)pirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(3-cykloheksylopropylo)-pirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)-oksolano-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[1-(2-cykloheksyloetylo)pirazol-4-ilo]puryn-9-ylo}-5-(hydroksymetylo)oksolano-3,4-diol, lub ich mieszaniny.

Bardzo użytecznym i selektywnym agonistą receptora A2A adenozyny jest CVT-3146, to jest (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazol-4-ilo)-N-metylokarboksyamid o wzorze

Innym korzystnym związkiem, który jest użytecznym i selektywnym agonistą receptora adenozyny z krótkim czasem działania, jest związek o wzorze

CVT-3033 jest szczególnie użyteczny jako adiuwant w kardiologicznym obrazowaniu.

Pierwszą i drugą klasę związków wyżej przedstawionych, opisują szczegółowo opisy patentowe Stanów Zjedn. Nr 6 403 567 i 6 214 807.

Poniżej przedstawiono definicje stosowanych określeń. „Fluorowiec” lub „Halogen” jako taki lub w kombinacji oznacza fluorowce takie jak chlor (Cl), fluor (F), brom (Br), jod (J).

„Hydroksyl” oznacza grupę -OH.

„Tiol” lub „merkapto” oznacza grupę -SH.

„Alkil” jako taki lub w kombinacji oznacza rodnik pochodzący od alkanu zawierający od 1 do 20, korzystnie od 1 do 15 atomów węgla (chyba że zaznaczono inaczej). Oznacza alkil o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykloalkil. Korzystnie, grupa alkilowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawiera od 1-15 atomów węgla, bardziej korzystnie od 1-8, bardziej korzystnie od 1-6, jeszcze bardziej korzystnie od 1-4, a najbardziej korzystnie zawiera 1-2 atomy węgla, oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl i tym podobne. Określenie „niższy alkil” odnosi się do grupy alkilowej o prostym łańcuchu, opisanej wyżej. Korzystnie, grupy cykloalkilowe stanowią monocykliczne, bicykliczne lub tricykliczne układy pierścieniowe zawierające od 3 do 8 członów, korzystnie 3-6 członów w pierścieniu, takie jak cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, adamantyl, i tym podobne. Alkil obejmuje także grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, która zawiera lub jest przerwana przez część cykloalkilową. Prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa jest przyłączana do dowolnego dostępnego miejsca, do wytworzenia stabilnego związku. Przykłady obejmują, ale nie ograniczają do nich,

PL 218 805 B1

4-(izopropylo)-cykloheksyloetyl lub 2-metylo-cyklopropylopentyl. Podstawiony alkil oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykloalkil, wyżej określoną, niezależnie podstawioną przez

1-3 grupy lub podstawniki takie jak fluorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, acyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiona przez alkil, aryl, lub heteroaryl, amidyno, mocznik ewentualnie podstawiony przez alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocyklil, aminosulfonyl ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez alkil, aryl, lub heteroaryl, alkilosulfonyloamino, arylosulfonyloamino, heteroarylosulfonyloamino, alkilokarbonyloamino, arylokarbonyloamino, heteroarylokarbonyloamino, i tym podobne.

„Alkenyl” jako taki lub w kombinacji oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową zawierającą 2-20 atomów węgla, korzystnie 2-17, bardziej korzystnie 2-10, jeszcze bardziej korzystnie 2-8, a najbardziej korzystnie 2-4 atomy węgla oraz co najmniej jedno, korzystnie 1-3, bardziej korzystnie 1-2, a najbardziej korzystnie jedno podwójne wiązanie. W przypadku grupy cykloalkilowej, sprzężenie więcej niż jednego węgla do węgla wiązania podwójnego nie oznacza aromatyczności pierścienia. Wiązania podwójne węgla mogą zawierać albo części cykloalkilowe, z wyjątkiem cyklopropylu, lub grupy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowym. Przykłady grup alkenylowych obejmują etenyl, propenyl, izo-propenyl, butenyl, cykloheksenyl, cykloheksenyloalkil i tymi podobne. Podstawiony alkenyl jest alkenylem o prostym łańcuchu węglowym, alkenylem o rozgałęzionym łańcuchu węglowym, lub cykloalkenylem określonym wyżej, niezależnie podstawionym przez 1-3 podstawniki takie jak fluorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilotio, alkilsulfinyl, alkilosulfonyl, acyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, amino ewentualnie mono- lub di- podstawiona przez alkil, aryl, lub heteroaryl, amidyno, mocznik ewentualnie podstawiony przez alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocyklil, aminosulfonyl ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez alkil, aryl, lub heteroaryl, alkilosulfonyloamino, arylosulfonyloamino, heteroarylosulfonyloamino, alkilokarbonyloamino, arylokarbonyloamino, heteroarylokarbonyloamino, karboksy, alkoksykarbonyl, heteroarylokarbonyl, lub podobne grupy przyłączone do dowolnego dostępnego miejsca w celu wytworzenia stabilnego związku.

„Alkinyl” jako taki w kombinacji oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą 2-20 atomów węgla, korzystnie 2-17, bardziej korzystnie 2-10, jeszcze bardziej korzystnie 2-8, a najbardziej korzystnie 2-4 atomy węgla oraz co najmniej jedno, korzystnie jedno, potrójne wiązanie węgla do węgla. Przykłady grup alkinylowych obejmują etynyl, propynyl, butynyl i tym podobne. Podstawiony alkinyl jest alkinylem o prostym łańcuchu węglowym, alkinylem o rozgałęzionym łańcuchu węglowym określonym wyżej, niezależnie podstawionym przez 1-3 podstawniki takie fluorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilotio, alkilsulfinyl, alkilosulfonyl, acyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiona przez alkil, aryl, lub heteroaryl, amidyno, mocznik ewentualnie podstawiony przez alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocyklil, aminosulfonyl ewentualnie mono- lub dipodstawiony przez alkil, aryl, lub heteroaryl, alkilosulfonyloamino, arylosulfonyloamino, heteroarylosulfonyloamino, alkilokarbonyloamino, arylokarbonyloamino, heteroarylokarbonyloamino, lub podobne grupy przyłączone do dowolnego dostępnego miejsca w celu wytworzenia stabilnego związku.

„Alkiloalkenyl” odnosi się do grupy -R-CR'=CR'''R, gdzie R oznacza niższy alkil lub podstawiony niższy alkil, R', R', R niezależnie od siebie mogą oznaczać atom wodoru, fluorowiec, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, acyl, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl, jak określono poniżej.

„Alkoksy” oznacza grupę -OR, gdzie R oznacza niższy alkil, podstawiony niższy alkil, acyl, aryl, podstawiony aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroarylalkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, lub podstawiony cykloheteroalkil jak określono wyżej.

„Alkilotio” oznacza grupę -SR, -S(O)n=1,2-R, gdzie R oznacza niższy alkil, podstawiony niższy alkil, aryl, podstawiony aryl, aryloalkil, lub podstawiony aryloalkil.

„Acyl” odnosi się do grupy -C(O)R, gdzie R oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, aryl, podstawiony aryl, i tym podobne.

„Aryloksy” odnosi się do grupy -OAr, gdzie Ar oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl jak określono w niniejszym opisie.

„Amino” odnosi się do grupy NRR', gdzie R oraz R' niezależnie od siebie oznaczać atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl lub acyl.

„Amido” odnosi się do grupy -C(O)NRR', gdzie R oraz R' niezależnie od siebie mogą oznaczać atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl, jak określono w niniejszym opisie.

PL 218 805 B1 „Karboksyl” odnosi się do grupy -C(O)OR, gdzie R oznacza atom wodoru, niższy alkil, podstawiony niższy alkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl, jak określono w niniejszym opisie.

„Aryl” jako taki lub w kombinacji oznacza fenyl lub naftyl ewentualnie pierścień karbocykliczny skondensowany z cykloalkilem zawierający korzystnie 5-7 członów, korzystnie 5-6 członów w pierścieniu i/lub ewentualnie podstawiony przez 1-3 grupy lub podstawniki takie jak fluorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, acyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiona przez alkil, aryl, lub heteroaryl, amidyno, mocznik ewentualnie podstawiony przez alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocyklil, aminosulfonyl ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez alkil, aryl, lub heteroaryl, alkilosulfonyloamino, arylosulfonyloamino, heterosulfonyloamino, alkilokarbonyloamino, arylokarbonyloamino, heteroarylokarbonyloamino, i tym podobne.

„Podstawiony aryl” oznacza aryl podstawiony ewentualnie przez jedna lub więcej funkcjonalnych grup, np. fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Heterocykl” odnosi się do nasyconych, nienasyconych, lub aromatycznych grup karbocyklicznych posiadających pojedynczy pierścień (np. morfolino, pirydyl, lub furyl), albo kilka skondensowanych pierścieni (np. naftopirydyl, chinoksalil, chinolinyl, indolizynyl, lub benzo[b]tienyl, posiadających co najmniej jeden heteroatom taki jak N, O lub S w pierścieniu, który może być niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez grupy takie jak przykładowo, fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Heteroaryl” jako taki lub w kombinacji oznacza mono-cykliczny aromatyczny układ pierścieniowy zawierający 5 lub 6 atomów w pierścieniu, lub bicykliczną aromatyczną grupę posiadającą 8-10 atomów, zawierającą jeden lub więcej, korzystnie 1-4 heteroatomy, bardziej korzystnie 1-3 heteroatomy, a jeszcze bardziej korzystnie 1-2 heteroatomy niezależnie wybrany z grupy obejmującej O, S oraz N, oraz ewentualnie podstawiony przez 1-3 grupy lub podstawniki takie jak fluorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, acyloksy, aryloksy, heteroaryloksy, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiona przez alkil, aryl, lub heteroaryl, amidyno, mocznik ewentualnie podstawiony przez alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocyklil, aminosulfonyl ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez alkil, aryl, lub heteroaryl, alkilosulfonyloamino, arylosulfonyloamino, heterosulfonyloamino, alkilokarbonyloamino, arylokarbonyloamino, heteroarylokarbonyloamino, i tym podobne. Heteroaryl obejmuje także utleniane S i N, takie jak sulfinyl, sulfonyl, i N-tlenki trzeciorzędowego azotu pierścieniowego. Miejsce przyłączenia do atomu azotu lub węgla pierścienia heterocyklicznego jest takie, że zostaje zachowana aromatyczność pierścienia. Przykłady heterocyklicznych grup obejmują pirydydnyl, pirydazynyl, pirazynyl, chinazolinyl, purynyl, indolil, chinolinyl, pirydyminyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, tienyl, izoksazolil, oksatiadiazolil, izotiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazynyl, furanyl, benzofuryl, indolil, i tym podobne. Podstawiony heteroaryl zawiera podstawniki przyłączone do atomu węgla lub azotu zdolnego do utworzenia stabilnego związku.

„Heterocyklil” jako taki lub w kombinacji oznacza niearomatyczną grupę cykloalkilową posiadającą od 5 do 10 atomów, gdzie 1-3 atomy węgla w pierścieniu są zastąpione przez heteroatomy O, S, N, i ewentualnie są skondensowane z pierścieniem benzenowym lub skondensowane z pierścieniem heteroarylowym zawierającym 5-6 członów w pierścieniu i/lub są ewentualnie podstawione tak jak w przypadku cykloalkilu. Heterocyklil obejmuje także utleniane S i N, takie jak sulfinyl, sulfonyl, i N-tlenki trzeciorzędowego azotu pierścieniowego. Miejscem przyłączenia jest atom azotu lub węgla. Przykłady heterocyklilowych grup obejmują tetrahydrofuranyl, piperydynyl, pirolidynyl, piperazynyl, dihydrobenzofuryl, dihydroindolil, i tym podobne. Podstawiony heterocyklil zawiera podstawnik azotu przyłączone do atomu węgla lub azotu zdolnego do utworzenia stabilnego związku.

„Podstawiony heteroaryl” odnosi się do heterocyklu ewentualnie mono- lub wielo-podstawionego przez jedną lub więcej funkcjonalne grupy, np. fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Aryloalkil” odnosi się do grupy -R-Ar gdzie Ar oznacza grupę arylową a R oznacza niższy alkil lub podstawiony niższy alkil. Aryl może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup, np.

fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl,

PL 218 805 B1 aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Heteroalkil” odnosi się do grupy -R-Het, gdzie Het oznacza grupę heterocykliczną a R oznacza niższy alkil. Heteroalkil może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup, np. fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Heteroaryloalkil” odnosi się do grupy -R-HetAr, gdzie HetAr oznacza grupę heterarylową a R oznacza niższy alkil lub podstawiony niższy alkil. Heteroaryloalkil może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup, np. fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Cykloalkil” odnosi się do dwuwartościowej cyklicznej lub policyklicznej grupy alkilowej posiadającej od 3 do 15 atomów węgla.

„Podstawiony cykloalkil” odnosi się do grupy cykloalkiIowej obejmującej jeden lub więcej podstawników, np. fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Cykloheteroalkil” odnosi się do grupy cykloalkilowej, gdzie jeden lub więcej atomów węgla w pierścieniu jest zastąpione przez heteroatomy (np. atomy N, O, S lub P).

„Podstawiony cykloheteroalkil” odnosi się do grupy cykIoheteroalkilowej wyżej zdefiniowanej, która zawiera jeden lub więcej podstawników takich jak fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Alkilocykloalkil” odnosi się do grupy -R-cykloalkil, gdzie cykloalkil ima wyżej podane określenie a R oznacza niższy alkil lub podstawiony niższy alkil. Grupa cykloalkiIowa może być ewentualnie podstawiona przez np. fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

„Alkilo cykloheteroalkil” odnosi się do grupy -R-cykloheteroalkil, gdzie R oznacza niższy alkil lub podstawiony niższy alkil. Grupa cykloheteroalkilowa może być ewentualnie podstawiona przez np. fluorowiec, niższy alkil, niższy alkoksy, alkilotio, acetylen, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, nitro, cyjano, tiol, sulfonamido, i tym podobne.

Pierwszą klasę związków wyżej określonych można otrzymać metodami przedstawionymi na

Schematach 1-4.

PL 218 805 B1

Związki o wzorze ogólnym IV można wytworzyć według metody przedstawionej na Schemacie 1.

Związek I można wytworzyć poprzez reakcję związku I z odpowiednio podstawionym 1,3-dikarbonylem w mieszaninie AcOH i MeOH w temperaturze 80°C ((Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 865). Związek II, który jest wytwarzany poprzez reakcję związku I z 2,2-dimetoksypropanem w obecności kwasu, może być utleniany do kwasu karboksylowego III, bazując na strukturalnie podobnych związkach i stosując nadmanganian potasu lub chlorochromian pirydyny (M. Hudlicky, (1990) Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D. C.). Reakcja pierwszo- lub drugorzędowej aminy o wzorze HNR⁶R⁷ oraz związku III przy użyciu DCC DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988) 28, 1874) or PyBrop (J. Caste et al. Tetrahedron, (1991), 32, 1967) i warunków sprzęgania, prowadzi do wytworzenia związku IV.

PL 218 805 B1

Związek V można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 2. Pochodną Tri TBDMS oznaczoną liczbą 4 można wytworzyć poprzez reakcję związku 2 z TBDMSCl i imidazolu w obecności DMF, a następnie poprzez hydrolizę otrzymanego estru za pomocą NaOH. Poprzez reakcję pierwszo- lub drugorzędowej aminy o wzorze HNR⁶R⁷ oraz związku 4 przy użyciu DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988) 28, 1874) or PyBrop (J. Caste et al. Tetrahedron, (1991), 32, 1967) i warunków sprzęgania, prowadzi do wytworzenia związku V.

PL 218 805 B1

Schemat 3 przedstawia specyficzną syntezę związku 11. Handlowo dostępną quanozynę 5 przekształca się w trioctan 6 jak wcześniej opisano w publikacji (M. J. Robins and B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607). Związek 7 wytworzony sposobem opisanym w publikacji Cersteri i inni (J. F. Cerster, A. F. Lewis, and R. K. Robins, Org. Synthesis, 242-243), przekształcono w związek 9 w dwóch etapach jak opisano w publikacji (V. Nair et al. , J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). Związek I otrzymano poprzez reakcję wodzianu hydrazyny ze związkiem 9 w etanolu w temperaturze 80°C. Kondensacja związku 1 z etoksykarbonylomalonodialdehydem w mieszaninie AcOH i MeOH w temperaturze 80°C prowadzi do wytworzenia związku 10. Ogrzewając związek 10 w nadmiarze metyloaminy otrzymano związek 11.

Schemat 4 przedstawia syntezę 1,3-dialdehydu VII. Poprzez reakcję 3,3-dietoksypropionianu lub 3,3-dietoksypropionitrylu lub 1,1-dietoksy-2-nitroetanu VI (R3 = CO2R, CN lub NO2) z etylo- lub metylo-mrówczanem w obecności NaH, można wytworzyć dialdehyd VII (Y. Yamamoto et al., J. Org.

Chem. (1989) 54, 4734).

Drugą klasę związków wyżej określonych można otrzymać metodami przedstawionymi na poniższych Schematach 5-9.

Związki określone ogólnym wzorem II można wytworzyć poprzez reakcję sprzęgania związku 1 z fluorowco-pirazolami za pośrednictwem palladu, w obecności lub nieobecności soli miedzi Kato et.

al., J. Org. Chem. 1997,62,6833-6841; Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley and Sons, 1995), a następnie poprzez usuwanie grup zabezpieczających

PL 218 805 B1 z TBAF lub NH4F ((Markiewicz et. al., Tetrahedron Lett. (1988), 29,1561). Wytwarzanie związku 1 opisano w publikacji (K. Kato et. al. J. Org. Chem. 1997,62, 6833-6841) i przedstawia to schemat 5.

Związki o ogólnym wzorze VI można otrzymać metodą przedstawioną na Schemacie 6

Związek III, który można otrzymać poprzez reakcję związku II z 2,2-dimetoksypropanem w obecności kwasu, może być utleniony do kwasu karboksylowego IV, bazując na strukturalnie podobnych związkach i stosując nadmanganian potasu lub chlorochromian pirydyny etc. (Jones et. al., J. Chem. Soc. (1949), 71, 3994.; Hudlicky, Oxidations in organic chemistry, American Chemical Society, Washington D. C., 1990). Reakcja pierwszo- lub drugorzędowej aminy o wzorze HNR⁶R⁷ oraz związku IV przy użyciu DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988) 28, 1967) or PyBrop (J. Caste et al., Tetrahedron, (1991), 32, 1967) i warunków sprzęgania, prowadzi do wytworzenia związku V. Usuwanie grup zabezpieczających ze związku V można przeprowadzić poprzez ogrzewanie z 80% wodnym roztworem kwasu octowego T. W. Green and P. G. M. Wuts, (1991), Protective Groups In Organic Synthesis, A, Wiley-Interscience publication), albo z bezwodnym HCl (4N).

Alternatywnie, związki o ogólnym wzorze II można także wytworzyć poprzez reakcję sprzęgania typu Suzuki jak przedstawiono na schemacie 7.

PL 218 805 B1

2-jodoadenozyna 6 może być wytworzona w czterech etapach z quanozyny 2 według procedury opisanej w literaturze (M. J. Robins et. al., Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607; J. F. Cerster et. al., Org. Synthesis, 242-243; V. Nair at. al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057). Sprzężenie związku 6 z odpowiednio podstawionym kwasem pirazolo-borowym XVII prowadzi się za pośrednictwem palladu w obecności zasady, otrzymując związki końcowe o wzorze ogólnym II (A. Suzuki, Acc. Chem. Res) (1982), 15, 178). Jeżeli jest potrzeba, przed reakcją sprzęgania można grupy hydroksy na pozycjach 2', 3' i 5' związku 6 zabezpieczyć eterami TBDMS.

Związki o wzorze ogólnym VIII są dostępne na rynku handlowym albo można je wytworzyć w 2-etapowej reakcji przedstawionej na schemacie.

PL 218 805 B1

Kondensacja 1,3-di-ketozwiązków o wzorze IX z hydrazyną w odpowiednim rozpuszczalniku prowadzi do wytworzenia pirazoli o ogólnym wzorze X (R. H. Wiley et. al., Org. Synthsis, Coll. Vol IV (1963), 351. Te pirazole mogą być N-alkilowane za pomocą różnych alkilowych halogenków do wytworzenia związków o wzorze XI, po jodowaniu których otrzymuje się 4-jodo pochodne o wzorze ogólnym VIII (R. Huttel et. al., Justus Liebigs Ann. Chem. (1955), 593, 200).

5-jodopirazole o ogólnym wzorze można wytworzyć poprzez etapy reakcji przedstawione na schemacie 9.

Poprzez reakcję kondensacji związków 1,3-diketonowych o wzorze XII z hydrazyną w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymuje się pirazole o ogólnym wzorze XIII. Te pirazole być N-alkilowane za pomocą różnych alkilowych halogenków do wytworzenia związków o wzorze XIV. Działanie silną zasadą a następnie zgaszenie jodem prowadzi do wytworzenia 5-jodo- pochodnych o wzorze ogólnym (F. Effenberger et. al., J. Org. Chem. (1984), 49, 4687).

4- lub 5-jodopirazole można przekształcić w odpowiednie kwasy borowe jak przedstawiono na schemacie 10.

Transmetalowanie za pomocą n-buLi a następnie działanie trimetyloboranem prowadzi do wytworzenia związków o ogólnym wzorze XVI, które po hydrolizie tworzą kwasy borowe o ogólnym wzorze XVII (F. C. Fischer et. al., RECUEIL (1965), 84,439).

PL 218 805 B1

2-stannyloadenozynę 1 wytworzono w reakcji trzyetapowej z handlowo dostępnego związku 6-chloropuryno rybozydu według procedury opisanej w publikacji (K. Kato et. al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841). Pochodną triTBDMS otrzymano poprzez reakcję związku 8 z TBDMSCl i imidazolem w środowisku DMF. Litowanie LTMP a następnie gaszenie za pomocą chlorku tri n-butylolitu prowadzi do wytworzenia wyłącznie do 2-stannylowej pochodnej 10. Po aminolizie w 2-propanolu otrzymuje się 2-stannyloadenozynę 1. Poprzez reakcje sprzęgania z 1-benzylo-4-jodopirazolem w obecności Pd(PPh3)4 i CuI otrzymuje się związek 11 (K. Kato et. al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833-6841). Po usunięciu silolowych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe na pozycjach 2', 3', i 5' za pomocą 0,5 M fluorku amonowego w metanolu, otrzymuje się związek 12 z dobrą wydajnością.

Metody stosowane do wytwarzania związków nie są ograniczone do wyżej opisanych sposobów. Dodatkowe metody można znaleźć w publikacjach, (J. March, Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms and Studies (1992), A Wiley Interscience Publications; and J. Tsuji, Palladium reagents and catalysts-Innovations in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1995).

Jeżeli końcowy związek zawiera grupę zasadową, można wytworzyć z niego addycyjną sól kwasową. Addycyjne sole kwasowe według wynalazku wytwarza się standartowymi metodami w odpowiednim rozpuszczalniku ze związku macierzystego i nadmiaru kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, lub kwas metanosulfonowy. Korzystne są zwłaszcza sole pochodzące od kwasu chlorowodorowego. Jeżeli końcowy związek według wynalazku zawiera grupę kwasową, można wytworzyć z niego sole kationowe. W takim przypadku, na ogół związek macierzysty traktuje się nadmiarem odczynnika zasadowego takiego jak wodorotlenek, węglan lub alkoholan, zawierający odpowiedni

PL 218 805 B1 kation. Przykłady kationów obejmują Na⁺. K⁺, Ca⁺² i NH4⁺ odpowiednie do wytworzenia farmaceutycznie akceptowalnych soli. Oczywiście mogą być także akceptowalne postacie soli obojętnych lub dwubiegunowych.

PRZYKŁADY

W niżej przedstawionych przykładach stosowano trzy różne wodne farmaceutyczne preparaty

CVT-3146.

W przykładach 1-7 zastosowano wodne farmaceutyczne kompozycje (a) oraz (b). Farmaceutycznymi kompozycjami (a) i (b) aseptycznie napełniano 10 ml ampułki szklane typu I.

(a) Wodna farmaceutyczna kompozycja obejmowała 200 mikrogramów/ml CVT-3146 w 0,5 (w:v) kwasie metyloborowym buforowanym wodorowęglanem sodu do uzyskania pH 9,3.

(b) Wodna farmaceutyczna kompozycja obejmowała 200 pg/ml CVT-3146, 0,1% (w:v) kwas metyloborowy, 50 nM bufor wodorowęglanu sodu, w celu sporządzenia izotonicznej kompozycji farmaceutycznej dodano 0,55% (w:v) NaCl do uzyskania pH 9,3.

W przykładzie 8 zastosowano wodną farmaceutyczną kompozycję obejmującą 100 mikrogramów/ml CVT-3146 w 15% (w:v) glikolu propylenowym i 100 mM bufor fosforanowy o pH 7 z 0,1% EDTA. Preparat przechowywano w ampułkach ze szkła typu I w ilości 5 ml na ampułkę.

P r z y k ł a d 1

Podstawa;

CVT-3146 (CVT), czas połowicznego trwania 3 minuty z szybkim początkowym i końcowym działaniem, jest 100-krotnie silniejszy niż adenozyna (Ado) do zwiększenia prędkości przepływu krwi w naczyniach wieńcowych u przytomnego psa. Celem tego badania jest określenie rzędu wielkości i czasu działania CVT-3146 (10-500 pg) na CBFv u ludzi.

Metody;

Pacjenci poddani klinicznym badaniom byli cewnikowani do naczyń wieńcowych, przy czym pacjenci odznaczali się nie większą niż 70% stenozą (zwężenie) w naczyniach wieńcowych i nie więcej niż 50% stenozy badanej komory miało CBFv, określony aparatem przepływowym Doppler'a. Badany obiekt wybrano po pomiarze na bazowej linii i piku CBFv po wstrzyknięciu 18 pg do naczyń wieńcowych. Wyznaczono 23 pacjentów, którzy spełniali kryteria dotyczące stosunku piku do linii bazowej CBFv > 2,5 w odpowiedzi na Adenozynę, otrzymali naczyń obwodowych szybki (<10 sekund) IV bolus CVT-3146; Sygnały Doppler'a były stabilne i interpretowane przez cały czas badania, odnotowano wzrost CBFv u 17 pacjentów.

Wyniki;

CVT-3146 wywołał bardzo gwałtowny wzrost CBFv, który nastąpił po blisko 30-40 sekundach po wstrzyknięciu bolusa. CVT-3146 przy dawce 100 pg (n=3), 300 pg (n=4), 500 pg (n=2), wywoływał stosunek piku do linii bazowej 3,2 ± 0,6 (środek ± SD), podobny do otrzymanego przez IC Ado (3,2 ± 0,5). Zwiększony czas trwania działania CVT-3146 (> 2-krotny wzrost w CVT-3146) zależał od dawki. Przy 300 pg czas trwania wynosił 4,0 ± 4,9 minut i przy 500 pg czas trwania wynosił 6,9 ± 7,6 minut. Przy dawce 500 pg (n=3), maksymalny wzrost częstości akcji serca (HR) wynosił 18,7 ± 4,0 i maksymalny spadek w skurczowym ciśnieniu krwi (BP) wynosił 8,7 ± 7,6. Przypadki uboczne (AEs) były nieczęste i obejmowały nudności, nagłe uderzenia krwi do głowy i ból głowy; były one słabe i same ustępowały. Przypadków AEs nie odnotowano u 3 pacjentów otrzymujących dawkę 500 pg.

Wniosek;

Pik CBFv u ludzi, po podaniu CVT-3146 (IV bolus) jest porównywalny do CBFv po podaniu IC Ado bez większych zmian albo częstości akcji serca (HR) albo ciśnienia krwi (BP). Ta siła działania środka oraz czas jego trwania, profil działań ubocznych i podawanie bolusa, czyni środek CVT-3146 bardzo silnym środkiem farmakologicznie użytecznym do obrazowania perfuzji mięśnia sercowego.

P r z y k ł a d 2

Ten przykład przedstawia badanie przeprowadzone w celu określenia zakresu dawkowania dla selektywnego agonisty receptora A2A, CVT-3146 może być podawany i może być skuteczny jako środek rozszerzający naczynia wieńcowe.

Badanie obejmowało pacjentów poddanych klinicznym badaniom poprzez cewnikowanie do naczyń wieńcowych, którzy odznaczali się nie większą niż 70% stenozą w naczyniach wieńcowych i nie więcej niż 50% stenozy badanej komory miało CBFv określone aparatem przepływowym Doppler'a.

Badany obiekt wybrano po pomiarze na bazowej linii i piku CBFv po wstrzyknięciu 18 adozyny (Ado) do naczyń wieńcowych. Wyznaczono 36 pacjentów, którzy spełniali kryteria dotyczące stosunku piku

PL 218 805 B1 do linii bazowej CBFv > 2,5 w odpowiedzi na Adenozynę. CVT-3146 podawano badanym obiektom ilościach od 10 pg do 500 pg, poprzez bolusy IV podawanych w czasie krótszym niż 10 sekund.

Skuteczność obu związków mierzono poprzez monitorowanie prędkości przepływu krwi przez naczynia wieńcowe. Inne parametry wieńcowe, które były monitorowane, obejmują częstość akcji serca i ciśnienie krwi. Te parametry są mierzone w celu oceny czasu powstania piku w odpowiedzi na dawkę leku, wielkości (siły) odpowiedzi na dawkę leku, oraz czasu trwania odpowiedzi na dawkę leku. Skutki uboczne także monitorowano. Prędkość przepływu krwi przez naczynia wieńcowe mierzono na lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej (LAD) lub na lewej obwijającej tętnicy wieńcowej (LCx). Pomiary prędkości wykonano standartowymi technikami cewnikowania serca i umieszczeniem 0,014 calowej nakładki Dopplera do komory LAD lub LCx, przez co monitorowano prędkość przepływu krwi.

Dodatkowo, w sposób ciągły prowadzono pomiary hemodynamiczne i elektrokardiograficzne.

Ogółem, oceniono 36 pacjentów (n=36), w tym 18 osób rodzaju żeńskiego i 18 osób rodzaju męskiego. Średni ich wiek wynosił 53,4 lata, przy zakresie wiekowym 24-72. Z 36 badanych pacjentów, u 31 osób monitorowano komorę rozkurczowego ciśnienia krwi LAD, u 5 osób monitorowano komorę. Pacjentom podawano następujące dawki CVT-3146 w pojedynczym bolusie IV: 10 pg (n=4), 30 pg (n=6), 100 pg (n=4), 300 pg (n=7), 400 pg (n=9), 500 pg (n=6).

Wyniki badań przedstawiono na wykresach Fig. 1-6. Wykres funkcji na Fig. 1 pokazuje że, CVC-3146 podnosi pik prędkości przepływu przy ilościach tak małych jak 10 pg i osiąga płaskowyżowy pik (szczytowe wartości) prędkości po podaniu mniej niż 100 pg CVC-3146. Inne wyniki badań i wnioski obejmują;

- Szczyt (pik) przepływu uzyskano po około 30 sekundach przy wszystkich dawkach.

- Powyższe uzyskiwano przy około 100 pg, pik był ekwiwalentem odpowiadającym 18 pg adenozyny podawanej IC.

- CVC-3146 był na ogół dobrze tolerowany ze skutkami ubocznymi, przedstawionymi w tabeli na Fig. 7.

- Przy 400 pg;

• Prędkość przepływu krwi przez naczynia wieńcowe przy > 2-krotnym wzroście powyżej linii bazowej utrzymywała się przez 2,8 minut.

• Maksymalna częstość akcji serca (18 ± 8 bpm) pojawiła się po upływie około 1 minuty po podaniu dawki.

• Maksymalny spadek w skurczowym ciśnieniu krwi (BP) (20 ± 8 mm Hg) pojawił się po upływie około 1 minuty po podaniu dawki.

• Maksymalny spadek w rozkurczowym ciśnieniu krwi (BP) pojawił się po upływie około 1 minuty po podaniu dawki.

P r z y k ł a d 3

Ten przykład przedstawia badanie przeprowadzone w celu określenia (1) maksymalnej tolerowanej dawki CVC-3146, i (2) farmakokinetycznego profilu CVC-3146 u woluntariuszy, po podaniu pojedynczej dawki bolusa IV.

Metody;

Badanie wykonano na 36 pacjentach męskich, niepalących, w wieku od 18-59 lat, posiadających 15% idealnego ciężaru ciała.

Cel Badania

Badanie przeprowadzono w fazie 1, podając pojedynczy ośrodek, podwójną ślepą próbę, randomizowaną, kontrolną placebo, wzajemnie wymienną, oraz badaną dawkę wzrastającą. Randomizowano CVC-3146 lub placebo, podawanych w pozycjach leżących na plecach i stojących.

CVC-3146 podawano w bolusie IV (w 20 sekund) w dawce wzrastającej 0,1, 03, 1,3, 10, 20 i 30 pg/kg.

Pacjenci pierwszego dnia w pozycji leżącej otrzymywali albo CVC-3146 albo placebo, następnie drugiego dnia na pacjentów w pozycji leżącej działano skrzyżowaniem elementów. Trzeciego dnia, pacjenci w pozycji stojącej otrzymywali albo CVC-3146 albo placebo, następnie czwartego dnia działano na pacjentów w pozycji stojącej skrzyżowaniem elementów.

Ocena

Bezpieczeństwo pacjentów monitorowano za pomocą ECG, ocena laboratoryjna, oraz zbór oznak życiowych i skutków ubocznych.

PL 218 805 B1

Farmakokinetyka

Próbki plazmy pobrano podczas fazy leżącej (Dzień 1 i 2) w czasie 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45 minut po podaniu dawki, oraz w czasie 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 24 godzin po podaniu dawki. Mocz zbierano przez 24 godziny dla wydalenia CVT-3146.

Farmakodynamika

Badanie przeprowadzono w celu określenia zależności zmian pomiędzy częstością akcji serca a dawką podawaną pacjentom w pozycji leżącej i w pozycji stojącej, oraz stężenia plazmy w pozycji leżącej. Niektóre wyniki badań przedstawiono na wykresach Fig. 8-14.

Wyniki

Na ogół, skutki uboczne były odbiciem farmakologicznego działania CVT-3146 i odnosiły się do zwężenia naczyń lub częstości akcji serca (HR). Ale przede wszystkim, skutki uboczne miały krótkotrwałe działanie i słabe do umiarkowanego oddziaływanie. Nie było poważniejszych przypadków. Oceniono tylko trzy przypadki jako cięższe w przebiegu oznak. (Tablica 1).

T a b e l a 1

Działania uboczne oznaczone jako poważne w nasilonym działaniu.

Ilość osobników ze skutkami ubocznymi (AE)
Przypadek	20 pg/kg pozycja stojąca	30 pg/kg pozycja leżąca na plecach
Brak	4	4
Palpitacja	0	2
Zawrót głowy	1	0
Omdlenie	1	0

Trzy-przedziałowe modele dopasowano do danych stosując obserwowane Tmax (1-4 minuty) jako czas trwania infuzji. Oceniano, że rzetelne wyniki otrzymane dla dawek 1-30 pg/kg. Otrzymane rezultaty zebrano i przedstawiono w Tabeli 2.

T a b e l a 2

Parametry farmakokinetyczne ocenione za pomocą Trzy-przedziałowych modeli, przy stosowaniu środka (SD) CVT-3146.

Dawka pg/kg	1	2	10	20	30	Całość
N	3	4	4	8	3	22
CL	737	668	841	743	1021	768
(ml/min)	(106)	(167)	(120)	(123)	(92,7)	(168)
Vc (L)	9,84	13,7	17,9	12,5	15,7	13,8
	(4,12)	(6,06)	(6,11)	(5,83)	(4,59)	(5,67)
Vss (L)	69,0	90,0	101	75,2	89,6	75,5
	(28,2)	(29,6)	(11,3)	(10,6)	(10,9)	(24,4)
α okres	2,14	3,11	4,15	4,69	3,00	3,73
trwałości	(1,38)	(2,14)	(2,75)	(4,01)	(1,05)	(2,88)
(min)
β okres	8,93	17,2	50,2	32,6	14,0	27,2
trwałości	(4,10)	(11,4)	(52,1)	(32,4)	(4,98)	(31,0)
(min)
λ okres	99,0	130	132	117	99,4	86,4
trwałości	(28,6)	(23,1)	(20,5)	(36,0)	(8,10)	(57,5)
(min)
K21	0,246	0,203	0,187	0,387	0,0948	0,258
(l/min)	(0,255)	0,272	(0,305)	(0,615)	(0,0443)	(0,0410)
K31	0,01808	0,0150	0,0108	0,0141	0,0148	0,0143
(l/min)	(0,00548)	(0,00490)	(0,00592)	(0,00728)	(0,00900)	(0,00580)

PL 218 805 B1

Cl = oczyszczanie

Vc = rozdział objętości centralnej

Vss = objętość rozdziału w stanie ustalonym

K21 = stały stopień dla przeniesienia z pierwszego obwodowego do centralnego przedziału

K31 = stały stopień dla przeniesienia z drugiego obwodowego do centralnego przedziału.

Wyniki • CVT-3146 był dobrze tolerowany, skutki uboczne (AE) były głównie związane jego farmakologicznymi działaniami jako agonisty receptora adenozyny A2A.

• Zasadnicza tolerowalna dawka CVT-3146 wynosiła 10 pg/kg osobnika w pozycji stojącej i 20 pg/kg osobnika w pozycji leżącej na plecach.

• CVT-3146 nie wymaga dostosowania dawki do ciężaru pacjenta.

• Nie ma opóźnienia czasowego pomiędzy zmianami stężenia plazmy i zmianami częstości akcji serca.

• Zależności pomiędzy wzrostem częstości akcji serca (HR) a dawką lub stężeniem środka opisano odpowiednio w sigmoidalnym modelu Emax.

P r z y k ł a d 4

CVT-3146 jest nowym selektywnym agonistą receptora adenozyny A2A, będącym farmakologicznym czynnikiem powodującym stres (stresor) dla radionuklidowego obrazowania perfuzji mięśnia sercowego. Poprzednio pokazano, że CVT-3146 wywołuje zwężenie naczyń wieńcowych bez znaczącego działania albo na całą obwodową oporność albo na przepływ krwi w nerce u przytomnego psa. Celem tego badania jest określenie zróżnicowanych działań CVT-3146 na prędkość przepływu krwi w różnych łożyskach naczyniowych.

Badano oddziaływanie CVT-3146 na prędkość przepływu krwi w lewej obwijającej tętnicy wieńcowej (LCX), w tętniczym układzie naczyniowym mózgu (BA), w tętnicy przedniej kończyny czworonoga (FA), oraz w tętnicy płucnej porównywalnych średnic u psa pod narkozą. CVT-3146 (1,0 pg/kg) podawano poprzez dożylny bolus, tymczasowo zwiększając przepływ krwi in situ. Działanie CVT-3146 obliczono jako średni punkt szczytowy (pik) prędkości przepływu krwi (APV) za pomocą wewnątrznaczyniowego przetwornika Doppler'a zakończonego cewnikiem. Monitorowano także częstość akcji serca (HR) oraz systemowe ciśnienie tętnicze krwi (BP).

Średni punkt szczytowy (pik) prędkości przepływu krwi (APV) zwiększał się 3.1 ± 0.2, 1.4 ± 0.1, 1.2 ± 0.1, oraz 1.1 ± 0.01 w lewej obwijającej tętnicy wieńcowej (LCX), w tętniczym układzie naczyniowym mózgu (BA), w tętnicy przedniej kończyny czworonoga (FA), oraz w tętnicy płucnej (PA), odpowiednio wykazując miejsce i siłę oddziaływania LCX>>BA>FA>PA (Fig. 16). Oddziaływanie CVT-3146 na prędkość przepływu krwi trwało krótko; wartości szczytowej (piku) osiągnięto w czasie krótszym niż 30 sekund oraz rozchodzenie się W mniej niż 10 minut. Wzrost prędkość przepływu krwi był związany z małym przejściowym wzrostem częstości akcji serca (HR) 16 bpm) i spadek ciśnienia tętniczego krwi (BP) (12 mmHg). Wniosek, badanie wykazało, że CVT-3146 jest silnym, szybko działającym i krótkotrwałym środkiem zwężającym naczynia. Co czyni go wysoko selektywnym środkiem dla wieńcowego układu naczyniowego.

P r z y k ł a d 5

Badanie przeprowadzono w celu określenia czy CVT-3146 jest selektywnym agonistą receptora adenozyny który wywołuje współczulne-pobudzenie.

Przytomnym szczurom podawano CVT-3146 (0,31 pg/kg - 50 pg/kg) w postaci szybkiego dożylnego bolusa i monitorowano częstość akcji serca (HR) oraz ciśnienie krwi (BP). CVT-3146 wywołał wzrost systemowego tętniczego ciśnienia krwi (BP) oraz skurczowego ciśnienia krwi (SP). CVT-3146 spowodował wzrost częstości akcji serca (HR) zależny od podawanej dawki (Fig. 17). Wzrost częstości akcji serca był ewidentny przy niższych dawkach CVT, przy których nie było znaczącego spadku tętniczego spadku ciśnienia krwi (BP). ZM241385 (30 pg/kg, N=5), antagonista receptora A2A osłabia spadek tętniczego ciśnienia krwi (BP) (CVT-3146: 14 ± 3%, ZM: 1 ± 1%) i spadek częstości akcji serca (CVT: 27 ± 3%, ZM: 18 ± 3%) wywołany przez CVT-3146. Wstępne działanie metoprololem (MET, 1 mg/kg, n=5), beta-blokerem, osłabiło wzrost częstości akcji serca HR (CVT: 27 + 3%, MET: 15 ± 2%), ale nie wywołało działań na niedociśnienie spowodowane CVT-3146. W obecności heksametionu (HEX, 10 mg/kg, n=5), zwojowego blokera, zapobiegnięto częstoskurczom (CVT: 27 ± 3%, HEX: -1 ± 2%), ale tętnicze ciśnienie krwi (BP) dalej spadało (CVT:-1 1 ± 2%, HEX: -49 ± 5%). CVT-3146 (10 pg/kg, także w sposób znaczący (p<0,05) zwiększył poziomy plazmorpinefryny (kontrola: 146 ± 11, CVT-3146 269 ± 22 ng/ml) oraz epinefryny (kontrola : 25:f:5, CVT: 100 : f : 20 ng/ml).

PL 218 805 B1

Rozdzielenie oddziaływań na częstość akcji serca i na tętnicze ciśnienia krwi (BP) za pomocą wielkości dawki, a także czas i farmakologiczne działanie, dostarczyło dowodów na to, że częstoskurcz powodowany przez CVT-3146, jest niezależny od spadku ciśnienia krwi (BP), sugerując, że CVT-3146 poprzez aktywacje receptorów A2A, może powodować bezpośrednią stymulację sympatycznego systemu nerwowego.

P r z y k ł a d 6

Obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego (MPI) z zastosowaniem receptora adenozyny (A) poprzez farmakologiczne obciążenie SPECT, jest dobrze znaną techniką, ze znakomitą diagnostyczną i prognozową oceną i zachowanym bezpieczeństwem. Jednakże, ogólnie znane są także skutki uboczne, węzłowe blokowanie AV oraz ciężkie uderzenia krwi do głowy są słabo tolerowane. Środki takie jak CVT-3146 działają selektywnie na receptora adenozyny A2A, unikając stymulowania innych podtypów receptora adenozyny, i zapobiegając w ten sposób niekorzystnym reakcjom ubocznym.

Do określenia zdolności CVT-3146 do wytwarzania przekrwienia wieńcowego i dokładnego wykrycia 35 osobników (26 mężczyzn i 9 kobiet; w wieku 67 ± 10 lat) poddano działaniu zarówno adenozyny (A) jak i związku CVT-3146, dokonując obrazowania MPI po obciążenie/odpoczynek przez 10,0 ± 9,1 dni pomiędzy badaniami. Wcześniej, obrazowanie MPI przeprowadzono u 12 pacjentów i wielu miało unaczynienie ponowne [CABG (n=19), PCI (n=22)]. Związek CVT-3146 [400 mcg (n=18), 500 mcg (n=17)] podano w postaci bolusa IV natychmiast po strumieniu solanki, a potem radiofarmaceutyczny Tc-99m [sestamibi (n=34), tetrofosmin (n=1)]. SPECT obrazy wykonano jednostajnie, przerywając badaniami kontrolnymi, interpretowanymi przez trzech obserwatorów w ślepych próbach stosując 17-segmentowy model. Analizę ilościową wykonano za pomocą 4D MSPECT. Dodatkowo, przeprowadzono trzy oddzielne odczyty, skoordynowane interpretacje, a następnie bezpośrednie porównanie tego samego obrazu po adenozynie A i CVT-3146, w celu określenia relatywnych różnic, stosując 5 rejonów ciała na badanie.

Zapisy zebrane po obciążeniu były podobne, zarówno przez metody wizualne (A=13.9 ± 1.5, CVT-3146=13,2 ± 1,3; p=n.s.) jak i analizy ilościowe (A=13,7 ± 1,5, CVT-3146=13,6 ± 1,6; p=n.s.). Podobnie, porównania pomiędzy zapisami zebranymi w stanie odpoczynku i zebranymi różnicami były identyczne. Bezpośrednie porównanie ujawnia także, że nie ma żadnych różnic w wykrywaniu niedokrwienia, istnieje rejonowa zgodność dla rozległości niedokrwienia i ciężkości przypadku, odpowiednio 86,3% i 83,4%. Odnotowano, że działanie CVT-3146 na wykrycie niedokrwienia, nie jest zależne od jego dawki. Wniosek z tego badania jest następujący; CVT-3146 podawany poprzez logistycznie pojedynczy bolus dożylny, dostarcza podobną zdolność do wykrywania i ilościowego określenia niedokrwienia mięśnia sercowego z SPRCT MPI jak oznaczono po infuzji adenozyny (A).

P r z y k ł a d 7

CVT-3146 jest selektywnym agonistą receptora adenozyny A2A, który wytwarza przekrwienie wieńcowe i potencjalnie mniej działań ubocznych, na skutek stymulowania tylko jednego podtypu receptora adenozyny, nie powodując rozszerzenia naczyń wieńcowych. Badanie to ocenia skuteczność CVT-3146 jako farmakologicznego środka obciążającego (stresującego).

osobników (27 mężczyzn i 9 kobiet; w wieku 67 ± 10 lat) poddano działaniu dwóch CVT-3146 [400 mcg (n=18), 500 mcg (n=18)], podawanych poprzez bolus IV, i badano zgodnie z protokołem postępowania przy obrazowaniu perfuzji mięśnia sercowego w stanie obciążenia farmakologicznego.

Działania uboczne (AE) pojawiły się u 26 osób (72%), obejmując nieokreślone przykre uczucie w klatce piersiowej (33%), ból głowy (25%), i ból brzuszne (11%), z podobnymi incydentami dla obu dawek. Uderzenia krwi do głowy, duszność, i zawroty głowy były bardziej częstsze w grupie 500-mcg (44%, 44%, i 28% odpowiednio) niż w grupie 400-mcg (17%, 17% i 11% odpowiednio). Olbrzymia większość przypadków działań ubocznych (AE) miała charakter słaby do umiarkowanego (96%) i objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 15 minut, bez potrzeby leczenia (91%). Był tylko jeden poważny przypadek (AE), zaostrzenia migrenowego bólu głowy, który wymagał hospitalizacji. Nieprawidłowe fale ST oraz T rozwinęły się wraz z podaniem CVT-3146 odpowiednio u 7 i 5 pacjenta. Odnotowano 2-gi i 3-ci stopień blokady AV (tętniczo-żylnej), bez poważniejszej arytmii. Szczytowe wartości (piki) hemodynamiczne pokazuje Tabela 3, gdzie odnotowano 4 minuty dla skurczowego ciśnienia krwi (BP), 8 minut dla rozkurczowego ciśnienia krwi (BP), i 2 minuty dla częstości akcji serca (HR). Oddziaływanie dawki na ciśnienie krwi było minimalne i skurczowe ciśnienie krwi (BP) nie obniżyło się poniżej 90 Hg. Zasadnicza zmiana w częstości akcji serca jako odpowiedzi na bodziec, była wyższa dla 500 mcg dawki (44,2%) niż dla 400 mcg (34,8%; p=n.s.). W 30 minut po podaniu CVT-3146, zmiany

PL 218 805 B1 ciśnienia krwi (BP) odchyliły się <2% od linii bazowej, ale częstość akcji serca (HR) pozostała powyżej linii bazowej o 8,6%.

Uzyskane rezultaty badań pokazują, że CVT-3146 jest dobrze tolerowany i posiada akceptowalne hemodynamiczne działanie. Minimalne różnice odnotowano w odpowiedziach ciśnienia krwi (BP) i częstość akcji serca (HR) pomiędzy dawkami 400 mcg a 500 mcg, ale przypadki działań ubocznych były częstsze przy wyższej dawce. CVT-3146 okazał się bezpiecznym i dobrze tolerowanym środkiem dla bolusa stosowanego w obrazowaniu perfuzji farmakologicznego obciążenia.

Zmiany hemodynamiczne (średnia ± S.D.)

T a b e l a 3

Zmiany bezwarunkowe	Zmiany relatywne
Częstość akcji serca	+21,9 ± 10,4 uderzenia/min	+36,7% ± 21,0%
Skurczowe ciśnienie krwi	-5,9 ± 10,7 mm Hg	-4,1 ± 7,6
Rozkurczowe ciśnienie krwi	-5,4 ± 7,2 mm Hg	-7,9% ± 10,5%

P r z y k ł a d 8

Poniższe badanie obejmowało porównanie rozszerzenia naczyń wywołanego działaniem CVT-3146 w stosunku do adenozyny (ADO), w różnych łożyskach naczyniowych przytomnego psa. Psy były cały czas poddawane instrumentalnym pomiarom ciśnienia krwi w naczyniowych wieńcowych (CBF), krezkowych (MBF), tylnej kończyny (LBF) i nerkowych (RBF), oraz hemodynamiki. Wstrzyknięcie dożylne bolusa z CVT-3146 (0,1 do 2.5 pg/kg) oraz ADO (10 do 250 pg/kg) powodowało znaczący wzrost w wieńcowym przepływie krwi (CBF) 35 ± 6 do 205 ± 23% oraz 58 ± 13 do 163 ± 16%) oraz MBF (18 ± 4 do 88 ± 14% i 36 ± 8 do 84 ± 5%).

Otrzymane wyniki badań pokazują, że CVT-3146 jest bardziej silniejszym środkiem i wywołującym trwające dłużej w czasie rozszerzenie naczyń wieńcowych, w porównaniu do Ado (adenozyny) (czas dla CBF jest dwukrotnie dłuższy od linii bazowej; CVT-3146 (2.5 pg/kg): 130 ± 19s; ADO) (250 pg/kg): 16 ± 3s, P < 0.5). Jak pokazano na Fig. 18 (średnia ± SE, n=6), CVT-3146 wywoływał mniejszy wzrost przepływu krwi w łapie (LBF) niż ADO. Adenozyna (ADO) wywoływała nerkowe zwężenie naczyń zależne od dawki (RBF -46 ± 7 do -85 ± 4%), podczas gdy CVT-3146 nie powodował żadnych lub bardzo małe oddziaływania na przepływ krwi przez nerki (RBF) (-5 ± 2 do 11 ± 4%, P < 0.05, w porównaniu do adenozyny (ADO)). Wniosek z tych badań jest taki, że CVT-3146 jest bardziej selektywnym i silniejszym środkiem rozszerzającym naczynia wieńcowe niż ADO. CVT-3146 nie ma znaczącego wpływu na przepływ krwi przez nerki u przytomnego psa. Cechy te czynią CVT-3146 idealnym środkiem do radionuklidowego obrazowania perfuzji mięśnia sercowego.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca

a) agonistę receptora adenozyny A2A, mianowicie (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolan-2-ylo]-6-aminopuryn-2-ylo}pirazol-4-ilo)-N-metylokarboksyamid o wzorze określonym jako CVT-3146.

PL 218 805 B1

b) co najmniej jeden ciekły nośnik wybrany z grupy obejmującej wodę, destylowaną wodę, dejonizowaną wodę, solankę, bufor, lub ich kombinacje, znamienna tym, że zawiera

c) glikol propylenowy w ilości od 5 do 25% (wag./obj.), i

d) EDTA;

i gdzie ciekły nośnik obejmuje bufor nadający kompozycji pH od 6 do 8.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera glikol propylenowy w ilości od 8 do 20% (wag./obj.).

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera agonistę receptora w ilości od 50 do 150 mikrogramów/ml.

4. Zastosowanie

a) agonisty receptora A2A, mianowicie (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolan-2-ylo]-6-amino-puryn-2-ylo}pirazol-4-ilo)-N-metylokarboksyamidu o wzorze

b) co najmniej jednego ciekłego nośnika wybranego z grupy obejmującej wodę, destylowaną wodę, dejonizowaną wodę, solankę, bufor, lub ich kombinacje;

c) glikol propylenowy w ilości od 5 do 25% (wag/obj) i

d) EDTA;

do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej rozszerzającej naczynia wieńcowe bez wywoływania rozszerzania naczyń obwodowych u ludzi, gdzie wymieniona kompozycja zawiera od 10 do 600 mikrogramów agonisty receptora A2A, i gdzie ciekły nośnik obejmuje bufor nadający kompozycji pH od 6 do 8, do obrazowania perfuzji mięśnia sercowego.

5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym kompozycja farmaceutyczna podawana jest w postaci dożylnego bolusu.

6. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym kompozycja farmaceutyczna podawana jest w przeciągu 10 do 20 sekund.