SI9720047A - Nove spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z delovanjem triptaze - Google Patents

Nove spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z delovanjem triptaze Download PDF

Info

Publication number
SI9720047A
SI9720047A SI9720047A SI9720047A SI9720047A SI 9720047 A SI9720047 A SI 9720047A SI 9720047 A SI9720047 A SI 9720047A SI 9720047 A SI9720047 A SI 9720047A SI 9720047 A SI9720047 A SI 9720047A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkylene
compound
hetero
formula
piperazinecarboxylate
Prior art date
Application number
SI9720047A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Mark Dener
Elaine Yee-Lin Kuo
Ken Duane Rice
Vivian Rueywen Wang
Wendy Beth Young
Original Assignee
Arris Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arris Pharmaceutical Corporation filed Critical Arris Pharmaceutical Corporation
Publication of SI9720047A publication Critical patent/SI9720047A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na nove spojine, ki so inhibitorji triptaze; farmacevtsko sprejemljive soli in N-okside od teh; njihove uporabe kot terapevtska sredstva in postopke za njihovo izdelavo.ŕ

Description

NOVE SPOJINE IN SESTAVKI ZA ZDRAVLJENJE BOLEZNI, POVEZANIH Z DELOVANJEM TRIPTAZE
Ta prijava se navezuje na U.S. Provisional Application No. 60/023,139, vloženo 30. julija 1996.
Področje izuma:
Ta izum se nanaša na nove postopke in sestavke za zdravljenje bolezni, povezanih z delovanjem triptaze, z dajanjem novih inhibitorjev triptaze.
Opis področja:
Za triptazo, prevladujočo proteazo, ki se izloča iz mastocitov človeka, se smatra, da je vpletena v predelavo nevropeptidov in vnetje tkiv. Koncentracije triptaze so v krvnem obtoku zvišane več ur, ki sledijo anafilaksiji (Schwartz et al. (1987) N. Eng. J. Med. 316:1622-1626), so povečane v nazalni in pljučni izpiralni tekočini atopičnih subjektov, kar sledi izzivanju s specifičnimi antigeni (Castells et al. (1988) J. AHerg. CHn. Immunol. 141:563-568) in so zvišane v pljučni izpiralni tekočini atopičnih astmatikov po izzivanju z endobronhialnimi alergeni. Kadilci imajo često izrazita zvišanja nivojev triptaze bronhoalveolarne izpiralne tekočine; ugotovitev, ki zagotavlja nekoliko podpore za hipotezo, da bi sproščanje proteinaze iz aktiviranih mastocitov lahko prispevalo destrukciji pljuč pri emfizemu kadilca. (Celenteron et a!. (1988) Chest 94:119-123). Poleg tega se je pokazalo, da je triptaza močan mitogen za fibroblaste, kar kaže, da je vpletena v pljučno fibrozo in intersticialno pljučno bolezen (Ross et al. (1991) J. din. Invest. 88:493-499).
Astmo so identificirali kot vnetno motnjo (Hood eta/. (1984) v: Benjamin-Cummings, ed. Immunology 2. izdaja) in je često karakterizirana s progresivnim razvojem pretirane dovzetnosti traheje in bronhijev na imunospecifične alergene in generalizirane kemijske ali fizikalne stimulanse. Pri bolezni so tako v njenih akutnih kot v kroničnih stadijih vpleteni multipli biokemijski mediatorji. Pretirana dovzetnost bronhiolarnega tkiva astmatikov se smatra za rezultat kroničnih vnetnih reakcij, ki iritirajo in poškodujejo
-2epitel, ki obroblja steno dihalnih poti, in pospešujejo patološko otekanje spodaj ležečega tkiva. Bronhialne biopsije pri pacientih s samo blago astmo imajo značilnosti vnetja v steni dihalnih poti.
Alergični odgovori na inhalirane alergene lahko začnejo vnetno sekvenco. Na primer, alergeni lahko aktivirajo mastocite in bazofilce, ki so prisotni v epitelu in spodaj ležečem gladkem mišičnem tkivu z vezanjem IgE, nahajajočih se na površini celic. Aktivirani mastociti sproščajo veliko število predoblikovanih ali primarnih kemijskih mediatorjev (npr. histamin) vnetnega odgovora in generirajo številne druge sekundarne mediatorje vnetja (npr. superoksid, iz lipidov izvirajoči mediatorji, itd.) in situ. Poleg tega se z degranulacijo mastocitov sproščajo različne velike molekule (npr. proteoglikani, triptaza, himaza, itd.).
Sproščanje teh predoblikovanih mediatorjev iz mastocitov verjetno razloži zgodnjo bronhiolarno konstrikcijo pri astmatični reakciji na alergene, ki se nahajajo v zraku. Zgodnja faza astmatične reakcije doseže vrhunec približno petnajst minut po ekspoziciji alergenu in ji nasploh sledi okrevanje preko naslednje ene ure ali dveh ur. Pet in dvajset do pet in trideset odstotkov populacije pacientov doživi nadaljnje upadanje respiratorne funkcije, ki je povečano do največje stopnje šest do dvanajst ur po ekspoziciji. To pozno reakcijsko fazo spremlja izrazito povečanje števila vnetnih celic (npr. eozinofilci, nevtrofilci, limfociti, itd.), ki infiltrirajo bronhiolarno tkivo. Sproščanje kemotaktičnih sredstev, ki izvirajo iz mastocitov, privabi na prizorišče Infiltrirajoče celice in te potem postanejo aktivirane med pozno fazo reakcije. Domneva se, da je pozni astmatični odgovor sekundarna vnetna reakcija, povzročena deloma s sekretorno aktivnostjo granulocitov.
Triptaza je vpletena v degradacijo vazodilatacijskih in bronhorelaksacijskih nevropetidov (Caughey et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137; Franconi etat (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951; in Tam et ai. (1990) Am. J. Respir. Celi Mol. Biol. 3:27-32) in modulacijo bronhialne dovzetnosti za histamin (Sekizawa et ai. (1989) J. Ciin. invest. 83:175-179). Te ugotovitve sugerirajo, da bi triptaza utegnila povečati bronhokonstrikcijo pri astmi z uničenjem bronhodilatacijskih peptidov. Triptaza razcepi fibrinogenove α-verige in kininogen z visoko molekulsko maso, kar kaže, da triptaza deluje skupaj s heparinom kot lokalnim antikoagulantom. Triptaza aktivira prostromelizin
-3(pro-MMP-3) in prokolagenazo (pro-MMP-1) s pomočjo MMP-3, kar kaže, da je triptaza vpletena v vnetje tkiv in preoblikovanje ter destrukcijo sklepa pri revmatoidnem artritisu. Dajanje inhibitorja triptaze ščiti nadalje proti razvoju poznih faz in faz hiperreaktivnosti dihalnih poti pri alergensko izzvanih ovcah (Clark etak (1995) Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 152: 2076-2083) in inhibira takojšnji kožni odgovor na intradermalno injekcijo alergena pri alergičnih ovcah (Molinari et ak. (1995). Amer. Physiok Soc. 79(6):1966-1970). Vse zgoraj opisane ugotovitve jasno kažejo uporabljivost inhibitorjev triptaze kot terapevtskih sredstev pri tretiranju astme in drugih motenj, povezanih z vnetjem respiratornega trakta.
Opisi teh in drugih dokumetov, na katere se sklicujemo skozi vso to prijavo, so tu notri vključeni po referenci.
POVZETEK IZUMA
Ta prijava se nanaša na neko spojino s Formulo I:
r’-x’-x2-x3-xV ^X5 r2-x9-x8-x7-x6^ v kateri:
je X5 (C3.14)cikloalkilen, hetero(C3.14)cikloalkilen, (C6.14)arilen ali hetero(C5.14)arilen;
X4 in X6 sta neodvisno (Co.2)alkilen;
X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
-N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je vsak R3 neodvisno vodik, (C1 .gjalkil ali (C3.8)cikloalkil, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi;
X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-,
-S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali
-OC(O)O-, v čemer je R3, kot je definirano zgoraj;
-4X2 in X8 sta neodvisno (C-j _8)alkilen, hetero(C1 _8)alkilen, -X10-X11- ali -X11-X10-, v čemer je X10 (C0.4)alkilen ali hetero(C3.4)alkilen in X11 je (C3.8)cikloalkiten ali hetero(C3.8)cikloalkilen;
R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer je:
R4 amino, amidino, gvanidino, 1-iminoetil ali metilamino,
X12 je (C4.6)alkilen, hetero(C4;6)alkilenr heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X14-X15-X16-, v čemer je X15 (C3.6)cikloalkilen, hetero(C5.6)arilen, hetero (C3_6)cikloalkilen ali fenilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14inn16 O, 1,2, 3 ali 4,
R5 je skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: azetidin-3-il, benzoimidazol-4-il, benzoimidazol-5-il, imidazol-1 -il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 2-imidazolin-3-il, 2-metilimidazol-1-il, 4-metilimidazol-1-il, 5-metilimidazol-1 -ii, 1 -metilpiperid-3-il, 1 -metilpiperid-4-il, piperid-3-il, piperid-4-il, piperazin-1 -il, piperazin-2-il, pirid-3-il, pirid-4-ii, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirolidin-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-il in 1,4,5,6 -tetrahidropirimidin-5-il in katerikoli karbociklični ketonski ali tioketonski derivat od teh, pri čemer je ta skupina po izbiri substituirana z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C1_e)alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6.14)aril, (C6.14)aril(C1.4)alkil, (C^gjalkanoil, (C-, _8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C4 _4)alkiloksi, (C^gjalkiltio, (C3„14)cikloalkiltio, (C6_14)ariltio in -NR8R7, v čemer sta R6 in R7 neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: vodik, (C1_8)alkil, (C^gjaikanoil, (C3.14)cikloalkil ali (C6.14)aril in
X13 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X17-X18-X19-, v čemer je X18, kot je definirano zgoraj za X15, X17 je (Cn17)alkilen in X19 je (Cn19)alkilen, v čemer je vsota nl7 in n19 0, 1 ali 2; in R2je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer je:
R8 amino, 1-iminoetil ali metilamino,
X20 je (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X22-X23-X24-, v čemer je X23, kot je definirano zgoraj za X15, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 0, 1,2,3 ali 4, s pridržkom, da kadar je R8 amino, tedaj X20 ni (C4_6)alkilen ali oksa(C4.6)alkilen in n22 ni 1, 2, 3 ali 4,
R9 je, kot je definirano zgoraj za R5 in
-5X21 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkiien, heterookso(C3_6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X25-X28-X27-, v čemer je X26, kot je definirano zgoraj za X15, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v čemer je vsota n25 in n27 0, 1 ali 2; v čemer je vsak alkilen, cikloalkilen, heteroalkilen, heterocikloalkilen, fenilen, arilen in heteroarilen, kot je definirano zgoraj, po izbiri substituiran z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C-^alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6.14)aril, (C6_14)aril(C.,_4)alkil, (C^gjalkanoil, (C1.8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1 _4)alkiloksi, (C1 _8)atkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7, kot je definirano zgoraj; s pridržkom, da kovalentne vezi ne nastopajo med heteroatomi, vsebovanimi v R1, X2, X4, X6, X8 in R2 in katerimikoli heteroatomi, vsebovanimi v X3, X5, X7 in X9; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravii in zaščiteni derivati od teh.
Drugi vidik te prijave se nanaša na neko spojino s Formulo I:
r'-x‘-X2-X3-X4 /χ5 r2-x9-x8-x7-x6 v kateri:
so X4-X5-X6 skupaj (C2.12)alkilen ali hetero (C3.12)alkilen;
X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)CO-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je vsak R3 neodvisno vodik, (C_3)alkil ali (C3.8)cikloalkil, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi;
X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je R3, kot je definirano zgoraj;
X2 in X8 sta neodvisno (C., _8)alkilen, heterofC^ _8)alkilen, -X10-X11- ali
-X11-X10-, v čemer je X10 (C0.4)alkilen ali hetero(C3.4)alkilen in X11 je (C3.8)cikloalkilen ali hetero(C3.8)cikloalkilen;
-6R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer:
je R4 amino, amidino, gvanidino, 1 -iminoetil ali metilamino,
X12 je (C4_6)alkiten, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X14-X15-X16-, v čemer je X15 (C3.6)cikloalkilen, hetero(C5.6)arilen, hetero(C3.6)cikloalkilen ali fenilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 O, 1,2, 3 ali 4,
R5 je skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: azetidin-3-il, benzoimidazol-4-il, benzoimidazol-5-il, imidazol-1 -il, imidazol-2-il, imidazol-4-il,
2-imidazolin-2-il, 2-imidazolin-3-il, 2-metilimidazol-1 -il, 4-metilimidazol-1 -il, 5-metilimidazol-1 -il, 1-metilpiperid-3-il, 1 -metilpiperid-4-il, piperid-3-il, piperid-4-il, piperazin-1 -il, piperazin-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirolidin-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-il in 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh, pri čemer je ta skupina po izbiri substituirana z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C1.8)alkil, (C3_14)cikloalkil, (C6.14)aril, (C6.14)aril(C1.4)alkil, (C1.8)alkanoil, (C-j _8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1.4)alkiloksi, (C^gjalkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7 neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: vodik, (C1_8)alkil, (C1.8)alkanoil, (C3.14)cikloalkil ali (C6.14)aril in
X13 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -Χ17-Χ1θ-Χ1θ-, v čemer je X18, kot je definirano zgoraj za X15, X17 je (Cn17)alkilen in X19 je (Cn19)alkilen, v čemer je vsota nl7 in nl9 0, 1 ali 2; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer:
je R8, kot je definirano zgoraj za R4,
X20 je (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X22-X23-X24-, v čemer je X23, kot je definirano zgoraj za X15, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 0, 1, 2, 3 ali 4,
R9 je, kot je definirano zgoraj za R5 in
X21 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)aikilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X26, kot je definirano zgoraj za X15, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)aikilen, v čemer je vsota n25 in n27 0, 1 ali 2; v čemer je vsak alkilen, cikloalkilen, heteroalkilen, heterocikloalkilen,
-7fenilen, arilen in heteroarilen, kot je definirano zgoraj, po izbiri substituiran z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C1_8)alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6.14)aril, (Cg_14)aril(C.,_4)alkil, (C^alkanoil, (C-, _8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1 _4)alkiloksi, (C1 _8)alkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6„14)ariltio in -NR8R7, v čemer sta R6 in R7, kot je definirano zgoraj; s pridržkom, da kovalentne vezi ne nastopajo med heteroatomi, vsebovanimi v R1, X2, X4, X6, X8 in R2 in katerimikoli heteroatomi, vsebovanimi v X3, X5, X7 in X9; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
Tretji vidik predloženega izuma je farmacevtski sestavek, ki vsebuje spojino s Formulo I ali neko farmacevtsko sprejemljivo sol, AAoksid ali derivat predzdravil od teh, v zmesi z enim ali več primernimi ekscipienti.
Četrti vidik predloženega izuma je postopek zdravljenja bolezni pri neki živali, pri kateri delovanje triptaze prispeva k patologiji in/ali simptomatologiji bolezni, pri čemer ta postopek obsega dajanje živali terapevtsko učinkovite količine spojine s Formulo I ali farmacevtsko sprejemljive soli, ΛΖ-oksida ali derivata predzdravila od teh.
Peti vidik predloženega izuma je postopek za pripravo spojin s Formulo l in farmacevtsko sprejemljivih soli, /V-oksidov, derivatov predzdravil in zaščitenih derivatov od teh, kot je pojasnjeno v Detajlnem opisu izuma.
DETAJLEN OPIS IZUMA
Definicije:
Če ni navedeno drugače, imajo naslednji izrazi, uporabljeni v specifikaciji in v zahtevkih, pomene, ki so dani spodaj:
Alkanoil pomeni radikal -C(O)R, v čemer je R alkil, kot je definirano spodaj, ki ima na splošno navedeno število atomov ogljika (npr., (C^gjalkanoil vključuje radikale formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, krotonoil, izokrotonil, itd.).
-8“Alkir, kot v alkil, arilalkil, alkiloksi, alkiltio, pomeni raven ali razvejan, nasičen ali nenasičen ogljikovodikov radikal, ki ima navedeno število atomov ogljika (npr., (C alkil vključuje metil, etil, propil, izopropil, butil, se/r-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil,
1- propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil,
2- propinil, itd.).
'Alkilen' pomeni raven, nasičen ali nenasičen ogljikovodikov bivalentni radikal, ki ima navedeno število atomov ogljika (npr., (C0.6)alkilen vključuje metilen (-CH2-), etilen (-(CH2)2-), vinilen (-CH:CH-), etinilen (-CC-), 2-propilen (-CH:CH*CH2-), 1-propilen (-CH2*CH:CH-), tetrametilen (-(CH2)4-), pentametilen (-(CH2)5-) in heksametilen (-(CH2)6-), itd.). Za izraz (C0)alkilen je mišljeno, da predstavlja kovalentno vez.
‘Alkiloksi’ pomeni radikal -OR, v čemer je R alkil, kot je definirano zgoraj, ki ima navedeno število atomov ogljika (npr., (C4,8)alkiloksi vključuje radikale metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, itd.).
‘Alkiltio’ pomeni radikal -SR, v čemer je R alkil, kot je definirano zgoraj, ki ima navedeno število atomov ogljika (npr., (C1,8)alkiltio vključuje radikale metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, itd.).
‘Žival’ vključuje ljudi, sesalce z izjemo človeka, (npr. pse, mačke, zajce, govedo, konje, ovce, koze, svinje, divjačino, itd.) in ne-sesalce (npr. ptice, itd.).
Aril, kot v aril, arilalkil, ariloksi in ariltio, pomeni nek aromatski monocikličen ali policikličen ogljikovodikov radikal, ki vsebuje navedeno število atomov ogljika, v čemer je atom ogljika s prosto valenco člen aromatskega obroča, in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh (npr., (C6.14)aril vključuje fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, 1,2,3,4-tetrahidronaft-5-il, l-okso-1,2-dihidronaft-6-il, 1-tiokso-1,2-dihidronaft-7-il, itd.).
‘Arilen’ pomeni nek aromatski monocikličen ali policikličen ogljikovodikov bivalentni radikal, ki vsebuje navedeno število atomov ogljika, v čemer so atomi ogljika s prosto valenco členi nekega aromatskega obroča, in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh (npr., (C6.14)arilen vključuje 1,4-fenilen, 1,3-fenilen,
-91.4- naftilen, 2,6-naftilen, 1,4-antracenilen, 2,6-antracenilen, 1,6-fenantrenilen, ,2,3,4-tetra-hidro-5,8-naftilen, 1 -okso-1,2-dihidro-5,7-naftilen, 1 -tiokso-1,2-dihidro-5,8-naftilen, itd.).
'Ariloksi' pomeni radikal -OR, v Čemer je R aril, kot je definirano zgoraj, ki ima navedeno Število atomov ogljika (npr. (C6.14)ariloksi vključuje radikale fenoksi, naftiloksi, antraceniloksi, itd.).
'Ariltio' pomeni radikal -SR, v čemer je R aril, kot je definirano zgoraj, ki ima navedeno število atomov ogljika (npr., (C6.14)ariltio vključuje radikale feniltio, naftiltio, antraceniltio, itd.).
Cikloalkil, kot v cikloalkil in cikloalkiloksi, pomeni nasičen ali nenasičen, monocikličen ali policikličen ogljikovodikov radikal, ki vsebuje navedeno število atomov ogljika, v čemer je atom ogljika s prosto valenco člen ne-aromatskega obroča, in katerikoli karbocikličen ketonski in tioketonski derivat od teh (npr. (C3_14)cikloalkil vključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil. biciklo[2.2.2]oktil, 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-il, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, itd.).
'Cikloalkilen' pomeni nasičen ali nenasičen, monocikličen ali policikličen ogljikovodikov bivalentni radikal, ki vsebuje navedeno število atomov ogljika, v čemer so atomi ogljika s prosto valenco členi ne-aromatskega obroča, in katerikoli karbocikličen ketonski in tioketonski derivat od teh (npr., (C3_6)cikloalkiien vključuje 1,2-ciklopropilen, 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen, 1,2-ciklopentilen, 1,3-ciklopentilen, 1,4-ciklopentilen,
1.4- cikloheksilen, 3-cikloheksen-1,2-ilen, 2,5-cikloheksadien-1,4-ilen,
1.4- biciklo[2.2.2]oktilen, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-naftilen, 5-okso-1,3-cikloheksilen,
2.5- diokso-1,4-cikloheksilen, 5-tiokso-1,4-cikloheksilen, itd.).
'Cikloalkiloksi' pomeni radikal -OR, v čemer je R cikloalkil, kot je definirano zgoraj, ki ima navedeno število atomov ogljika (npr., (C3_14)eikloalkiioksi vključuje radikale ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, itd.).
'Cikloalkiltio' pomeni radikal -OR, v čemer je R cikloalkil, kot je definirano zgoraj, ki ima
-10navedeno število atomov ogljika (npr., (C3.14)cikloalkiltio vključuje radikale ciklopropiltio, ciklobutiltio, ciklopentiltio, cikloheksiltio, itd.).
Odstranitev zaščite' se nanaša na odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin, prisotnih potem, ko je bila izpeljana selektivna reakcija.
'Bolezen' specifično vključuje katerokoli nezdravo stanje neke živali ali njenega dela in vključuje nezdravo stanje, ki bi utegnilo biti povzročeno z medicinsko ali veterinarsko terapijo, uporabljeno pri tej živali, ali ki se dogaja pri tej terapiji, t.j., “stranske učinke' take terapije.
'Halo' pomeni fluoro, kloro, bromo ali jodo.
Heteroalkilen pomeni alkilen, kot je definirano zgoraj, v čemer je 1 do 5 navedenih atomov ogljika zamenjanih z nekim heteroatomom, izbranim izmed naslednjih, kot so: N, O ali S (npr. azaalkilen, oksaalkilen in tiaalkilen, poedino), s pridržkom, da znotraj vsebovani atomi kisika, dušika in žvepla ne tvorijo vezi z drugimi heteroatomi. Na primer, za hetero(C3.12)alkilen je mišljeno, da obsega aza(C3)alkilen, ki vključuje
3- azatrimetilen (-NHCH2CH2-), 2-azatrimetilen (-CH2»NH’CH2-), itd.; o-aza(C2.5)alkilen, ki vključuje 2-azaetilen (-NH*CH2-), 3-azatrimetilen, 4-azatetrametilen (-NH*CH2«CH2»CH2-) in 5-azapentametilen (-NH*CH2*CH2’CH2*CH2-); oksa(C3)alkilen, ki vključuje 3-oksatrimetilen (-O*CH2»CH2-), 2-oksatrimetilen (-CH2*O*CH2-), itd.; oksa(C5)alkilen, kot npr. 3-oksapentametilen (-CH2«CH2*O*CH2*CH2-), itd.; tia(C3)alkilen, ki vključuje 3-tiatrimetilen (-S»CH2’CH2-), 2-tiatrimetilen (-CH2*S*CH2-) itd.; o-tia(C2.4)alkilen, ki vključuje 2-tiaetilen (-NH*CH2-), 3-tiatrimetilen in
4- tiatetrametilen (-S-CH2*CH2’CH2-); diaza(C6)alkilen, ki vključuje
2,5-diazaheksametilen (-CH2*NH»CH2*CH2«NH»CH2-); azaoksa(C6)alkilen, ki vključuje 2,-oksa-5-azaheksametilen (-CH2*O*CH2*CH2*NH*CH2-); in podobno.
'Heteroarilen' pomeni arilen, kot je definirano zgoraj, v čemer je 1 do 5 navedenih atomov ogljika zamenjanih z nekim heteroatomom, izbranim izmed naslednjih, kot so: N, O ali S (npr., hetero(C5.6)arilen vključuje furilen, tienilen, pirolilen, imidazolilen, piridilen, itd.).
-11Heterocikloalkilen pomeni cikloalkilen, kot je definirano zgoraj, v čemer je 1 do 5 navedenih atomov ogljika zamenjanih z nekim heteroatom, izbranim izmed naslednjih, kot so: N, O ati S (npr., hetero(C3.14)cikloalkiien vključuje 2,4-pirolidinilen,
2.4- pirolinilen, 2,4-imidazolinilen, 2,4-imidazolinilen, 3,5-pirazolinilen, 1,4-piperidilen,
1.4- piperazinilen, 2,5-kinuklidinilen, 2,5-morfolinilen, 1,3-izoindolinilen, itd.).
Heterooksoalkilen pomeni alkilen, kot je definirano zgoraj, v čemer je eden od navedenega števila atomov ogljika zamenjan z nekim heteroatomom, izbranim izmed naslednjih, kot so: N, O ali S in je nek atom ogljika, soseden heteroatomu, zamenjan s karbonilno skupino (C=O), npr. azaoksoalkilen, oksaoksoalkilen in tiaoksoalkilen, poedino, s pridržkom da atomi kisika, dušika in žvepla, vsebovani znotraj, ne tvorijo vezi z drugimi heteroatomi. Na primer, za heterookso(C4.6)alkilen je mišljeno, da obsega azaokso(C3)alkilen, ki vključuje 2-aza-3-oksotrimetilen (-C(O)*NH*CH2-),
3-aza-2-oksotrimetilen (-NH*C(O)*CH2-), itd.; oksaokso(C3)alkilen, ki vključuje
2- oksa-3-oksotrimetilen (-C(O)O*CH2-), 3-oksa-2-oksotrimetilen (-O*C(O)*CH2-), itd.; in tiaokso(C3)aikilen, ki vključuje 2-tia-3-oksotrimetilen (-C*(O)‘S-CH2-),
3- tia-2-oksotrimetilen (-S*C(O)*CH2-), itd.
Izstopajoča skupina ima pomen, ki je konvencionalno povezan z njo v sintezni organski kemiji, t.j., nek atom ali skupina, ki se lahko odcepi pod pogoji alkiliranja, in vključuje halogen, hidroksi, alkilsulfoniloksi (npr. meziloksi, etansulfoniloksi, itd.), arilsufoniloksi (npr. benzensulfoniloksi in toziloksi, tieniloksi), dihalofosfinoiloksi, tetrahalofosfaoksi in podobno.
Izbiren ali po izbiri pomeni, da pozneje opisani dogodek ali okoliščina lahko nastopi ali ne, in da opis vključuje primere, ko dogodek ali okoliščina nastopi in primere, pri katerih ne nastopi. Na primer, fraza po izbiri substituiran z enim ali več radikali, pomeni, da skupina, na katero se nanaša, lahko je ali lahko ni substituirana, da bi spadala v okvir tega izuma.
Farmacevtsko sprejemljiv /V-oksid pomeni spojino, v kateri so dušiki v nekem oksidiranem stanju (t.j., O-N), ki so farmacevtsko sprejemljivi, kot je definirano spodaj, in ki imajo zaželen farmakološki učinek. /V-oksidi spojin s Formulo I se lahko pripravijo s postopki, poznanimi povprečnim strokovnjakom.
-12Oksoalkilen pomeni alkilen, kot je definirano zgoraj, v čemer je eden od navedenega števila atomov ogljika zamenjan s karbonilno skupino (C=O), npr., okso(C3)alkilen vključuje 3-oksotrimetilen (-C(O)«CH2«CH2-), itd.
'Patologija* bolezni pomeni bistveno naravo, vzroke in razvoj bolezni kot tudi strukturne in funkcionalne spremembe, ki so posledica bolezenskih procesov.
Farmacevtsko sprejemljivo' pomeni to, kar je uporabno pri pripravi farmacevtskega sestavka, kar je na sploh varno, netoksično in niti biološko niti drugače nezaželeno in vključuje to, kar je sprejemljivo za veterinarsko uporabo kot tudi za farmacevtsko uporabo pri človeku.
'Farmacevtsko sprejemljive soli' pomeni soli, ki so farmavcevtsko sprejemljive, kot je definirano zgoraj in ki imajo zaželen farmakološki učinek. Take soli vključujejo kislinske adicijske soli, formirane z anorganskimi kislinami, kot npr. bromovodikova kislina, klorovodikova kislina, dušikova kislina, fosforjeva kislina, žveplova kislina in podobno; ali z organskimi kislinami, kot na primer ocetna kislina, benzensulfonska kislina, benzojska kislina, kafrasulfonska kislina, p-klorobenzen-sulfonska kislina, cimetna kislina, citronska kislina, ciklopentanpropionska kislina, 1,2-etandisulfonska kislina, etansulfonska kislina, fumarna kislina, glukoheptonska kislina, glukonska kislina, glutaminska kislina, glikolna kislina, heksanojska kislina, heptanojska kislina, č?-(4-hidroksibenzoil)benzojska kislina, 2-hidroksietansulfonska kislina, hidroksinaftojska kislina, mlečna kislina, lavril žveplova kislina, maleinska kislina, jabolčna kislina, malonska kislina, mandljeva kislina, metansulfonska kislina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en 1-karboksilna kislina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kislina), mukonska kislina, 2-naftalensulfonska kislina, oksalna kislina, 3-fenilpropionska kislina, propionska kislina, piruvična kislina, salicilna kislina, stearinska kislina, jantarna kislina, vinska kislina, terciarna butilocetna kislina, />toluensulfonska kislina, trimetilocetna kislina in podobno.
Farmacevtsko sprejemljive soli tudi vključujejo bazne adicijske soli, ki se lahko tvorijo, kadar so prisotni kislinski protoni sposobni reagiranja z anorganskimi ali organskimi bazami. Sprejemljive anorganske baze vključujejo aluminijev hidroksid, kalcijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijev karbonat in natrijev hidroksid. Sprejemljive organske
-13baze vključujejo dietanolamin, etanolamin, /V-metilglukamin, trietanolamin, trometamin in podobno.
Fenilen pomeni bivalentni aromatski radikal -C6H4- in vključuje 1,4-fenilen, 1,3-fenilen in podobno.
Farmacevtsko sprejemljivi derivati predzdravil' pomeni derivate spojin s Formulo I, ki so farmacevtsko sprejemljivi, kot je definirano zgoraj in ki se pretvorijo in vivo v ustrezno nederivatizirano obliko spojine s Formulo I. Taka predzdravila vključujejo spojine s Formulo I, ki imajo /V-acilirane piperidil (t.j., N(P)C5Hg-), /V-acilirane azaalkilen, (npr. -N(P)*CH2CH2-), /V-acilirane amino (t.j., -NH2(P)), /V-acilirane amidino, (t.j., -C(NP)-NHP, -C(NH)-NHP ali -C(NP)-NH2), /V-acilirane gvanidino (t.j., -NHC(NP)*NHP, -NH*C(NH)»NHP ali -NH»C(NP)»NH2) skupine, v katerih je P neka skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: -C(O)R10, v čemer je R10 lahko (C^^alkiloksi ali c/Ls-2-(C1 0)alkanoiloksifenilvinil, 3-(C1 0)alkanoiloksibutiril, R11-X28-, v čemer je R11 karboksi in X28 je (Οη_10)alkilen ali -C(O)*O*CH(R12)*O*C(O)R13, v čemer je R12 vodik, (C1.10)alkil ali (C3.10)cikloalkil in R13je (C1_10>alkil.
Zaščitna skupina ima pomen, konvencionalno povezan z njo v sintezni organski kemiji, t.j., neka skupina, ki selektivno blokira eno reaktivno mesto v neki multifunkcionalni spojini tako, da se neka kemijska reakcija lahko izvaja selektivno pri drugem nezaščitenem reaktivnem mestu in ki se lahko brez težav odstrani, ko je selektivna reakcija končana.
Zaščitno sredstvo pomeni sredstvo, ki bo reagiralo z multifunkcionalno spojino in ustvarilo zaščitno skupino na reaktivnem mestu.
Zaščiteni derivati pomeni pri sklicevanju na neko spojino ali neko skupino nek derivat spojine ali skupine, v katerem je reaktivno mesto blokirano ali so mesta blokirana z zaščitnimi skupinami. Zaščiteni derivati s Formulo I so sami po sebi aktivni inhibitorji triptaze in so uporabni pri pripravi drugih spojin s Formulo I. Primerne zaščitne skupine za reaktivne dušikove atome vključujejo terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil in katerekoli druge primerne amino zaščitne skupine (npr., glej T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981).
-14Simptomatologija neke bolezni pomeni vsak patološki fenomen ali odklon od normalnega v strukturi, funkciji ali občutku, ki ga prestaja pacient in je značilen za bolezen, njihov učinek in indikacije, ki jih nudijo.
Terapevtsko učinkovita količina pomeni tisto količino, ki je zadostna, če se daje neki živali za zdravljenje neke bolezni, da izvede takšno zdravljenje bolezni.
Tretiranje ali zdravljenje bolezni vključuje preprečevanje, da bi se bolezen pojavila pri živali, ki je lahko predisponirana za bolezen, vendar še ne prestaja ali kaže simptomov bolezni, inhibiranje bolezni (t.j., zadrževanje njenega razvoja) ali olajšanje bolezni (t.j., povzročanje regresije bolezni).
Izraz q.s. pomeni dodajanje zadostne količine, da se doseže naveden namen, npr., da se spravi raztopina na zaželen volumen (t.j., 100 %).
Spojine s Formulo I in intermediati ter izhodni materiali, uporabljeni pri njihovi pripravi, so poimenovani v skladu z lUPAC-ovimi pravili nomenklature, v kateri imajo karakteristične skupine padajočo prioriteto za citiranje kot bistvene skupine, kot sledi: kisline, estri, amidi in amidini. Če se nadalje sklicujemo na nek bivalenten radikal z napisanim opisom, pomeni razpored številčnih prefiksov za namene te Prijave orientacijo njegove povezanosti. Podobno, če se sklicujemo na bivalenten radikal s formulo, označuje orientacijo povezanosti način, na katerega je formula predstavljena. Na primer, neka spojina s Formulo I, v kateri je R1 4-amidinobenzil, X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X2 je 1,4-piperazinilen, X7 je -C(O)O-, X8 je 4,1-piperidilen in R2 je R9-X21, v čemer je R9 piperid-4-il in X21 je 3-azatrimetilen, je ponazorjena z naslednjo formulo:
NH
-15ta spojina se imenuje:
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzitkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)-1 -piperidinkarboksilat, če sta X3 in X7 vsak -C(O)O-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez, X5 je c/s-1,5-ciklooktilen in P je vodik;
3- {4-[2-(1-{cZs-5-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniloksi]ciklooktiloksikarbonil}piperid-4-ilkarbonilamino)etilamino]piperid-1-ilkarbonil}propionska kislina, če sta X3 in X7 vsak -C(O)O-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez, X5 je c/5-1,5-ciklooktilen in P je 3-karboksipropionil;
4- [4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzil 4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)-1-piperadinkarboksilat, če je X3 -C(O)-, X7 je -C(O)O-, X4 je kovalentna vez, X6 je metilen, X5 je fenilen in P je vodik;
1,4-tetrametilen 4-amidinobenzilkarbamoil-1 -piperazinkarboksilat, če sta X3in X7vsak -C(O)O- in X4-X5-X6 je 1,4-tetrametilen (t.j., -CH2*CH2-CH2-CH2-); in /V-4-amidinobenzil-4-{5-[4-(2-piperid-4-ilaminoetilkarbamoil)piperid-1-ilkarbonil]valeril}-1-piperazinkarboksamid, če sta X3 in X7 vsak -C(O)- in X4-X5-X6 je
1.4- tetrametilen (t.j., -CH2*CH2*CH2*CH2-).
Sedanje prednostne izvedbe:
Medtem ko je najširša definicija predloženega izuma pojasnjena v Povzetku izuma, so določene spojine s Formulo I prednostne. Na primer, prednostne spojine s Formulo I so tiste, v katerih je X5 c/s-1,5-ciklooktilen in X4 in X6 sta vsak kovalentna vez. X4-X5-X6 skupaj so (C4.8)alkilen ali je X5 1,4-fenilen in X4 in X6 sta (Co_1 )alkilen; X1 in X2 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- ali -S(O)2NH-, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi; X3 in X7 sta neodvisno -C(O)- ali -C(O)O-; X2 in X8 sta neodvisno -X10-X11-, v čemer je X10 kovalentna vez ali metilen in X11 je 4,1 -piperidilen ali 1,4-piperazinilen; R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer je R4 amidino, gvanidino ali metilamino, X12 je X14-X15-X16-, v čemer je X15 1,4-fenilen ali
1.4- piperidilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 0, 1 ali 2, R5 je piperid-4-il in X13 je (C2.3)alkilen; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer je R8 amino, amidino, gvanidino, metilamino ali 1-iminoetil, X20 je -X22-X23-X24-, v čemer je X23 frans-1,4-cikloheksiien, 1,4-fenilen, 4,1-piridiien, 1,4-piperidilen, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 1 ali 2, R9 je benzoimidazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 4-metilimidazol-1-il,
-165-metilimidazol-1 -il, 1 -metilpiperid-4-il, ptperid-4-il, piperazin-1 -il, pirid-3-il, pirid-4-il,
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il ali 1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-il in X21 je (C16)alkilen, o-aza(C2.5)alkilen, 3-oksotrimetilen, o-tia(C2.4)alkilen, 3-okso-2-azatrimetilen, 3-aza-2-oksotrimetilen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X26
1,4-fenilen, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v čemer je vsota n25 in n27 O ali 1; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in-zaščiteni derivati od teh.
Bolj prednostne spojine s Formulo I so tiste, v katerih je X5 c/s-1,5-ciklooktilen in X4 in X6 sta vsak kovalentna vez ali so X4-X5-X6 skupaj (C4.8)alkilen; X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH- ali -S(O)2NH-, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi; X3 in X7 sta neodvisno -C(O)- ali -C(O)O-; X2 in X8 sta neodvisno -X10-X11-, v čemer je X10 kovalentna vez ali metilen in X11 je 4,1-piperidilen ali 1,4-piperazinilen; R1 je R4-X12-, v čemer je R4 amidino ali gvanidino in X12 je -X14-X15-X16-, v čemer je X15 1,4-fenilen ali 1,4-piperidilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 0, 1 ali 2; in R2je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer je R8 amino ali metilamino, X20 je -X22-X23-X24-, v čemer je X23 trans-),4-cikloheksilen ali 1,4-fenilen, X22 je (Cn22)alkilen in X16 je (Cn24)alkilen, v Čemer je vsota n22 in n24 1 ali 2, R9 je imidazol-1 -il, imidazol-4-iI, 4-metilimidazol-1 -il,
5-metilimidazol-1 -il, piperid-4-il ali pirid-4-il in X21 je (C1 _5)alkilen ali 3-azatrimetilen; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivativi od teh.
Posebno prednostne spojine s Formulo I so tiste, v katerih je X5 cis-) ,5-ciklooktilen in X4 in X6 sta vsak kovalentna vez; X1 in X9 sta neodvisno -C(O)- ali -NHC(O)-; X3 in X7 sta vsak -C(O)O-; X2 in X8 sta neodvisno -X10-X11-, v čemer je X10 kovalentna vez in X11 je 1,4-piperazinilen; R1 je R4-X12-, v čemer je R4 amidino ali gvanidino in X12 je -X14-X15-X16-, v čemer je X15 1,4-fenilen, X14je kovalentna vez in X16je metilen; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer je R8 amino, X20 je -X22-X23-X24-, v čemer je X23 trans-) ,4-cikloheksilen, X22 je kovalentna vez in X24 je metilen, R9 je piperid-4-il in X21 je etilen ali tri metilen; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
Posebno prednostne spojine s Formulo I so tiste, v katerih so X4-X5-X8 skupaj
-17(C4_8)alkilen; X1 in X9 sta neodvisno -C(O)- ali -NHC(O)-; X3 in X7 sta neodvisno -C(O)ali -C(O)O-; X2 in X8 sta vsak -X10-X11-, v čemer je X10 kovalentna vez in X11 je
1.4- piperazinilen; R1 je R4-X12-, v čemer je Ri amidino ali gvanidino in X12je -X14-X15-X18-, v čemer je X^5 1,4-fenilen, X14 je kovalentna vez in X16 je metilen; in R2 je R8-X20-, v čemer je R8 amidino ali gvanidino in X20 je -X22-X23-X24-, v čemer je X23
1.4- fenilen, X22 je kovalentna vez in X24 je metilen; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
Najbolj prednostne spojine s Formulo I so naslednje:
4-gvanidinobenzil 4-{7-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniljheptanoil}-1-piperazinkarboksamid;
4-gvanidinobenzil
4-{8-[4-(4-gvanidinobenziIkarbamoil)piperazin-1- iikarboniljoktanoil}1 -piperazinkarboksamid;
4-gvanidinobenzil 4-{9-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniljnonanoil}-1-piperazinkarboksamid;
4-amidinobenzil
4-{7-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}1 -piperazinkarboksamid;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat;
1,5-pentametilen di[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat]; cis-l ,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat;
c/s-1,5-ciklooktilen /<3/7S-4-(4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)1 -piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat; c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat;
1,4-tetrametilen di[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat]; c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat;
4-gvanidinobenzil
4-{6-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonii]heksanoil}1 -piperazinkarboksamid;
-18c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-44letilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat;
cis-T ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat;
4-gvanidinobenzil
4-{ 5-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]valeril}1 -piperazinkarboksamid;
3- oksa-1,5-pentametilen di[4-(4-gvanidinofenilacetil)piperazin-1 -il karbon i I]; in c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat
4- (2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
Farmakologija in koristnost:
Spojine v smislu predloženega izuma so inhibitorji triptaze. Kot take so spojine s Formulo I uporabne za zdravljenje bolezni, posebno imunsko povzročenih vnetnih bolezni, pri katerih delovanje triptaze sodeluje pri patologiji in/ali simptomatologiji bolezni. Na primer, imunsko povzročene vnetne bolezni, pri katerih delovanje triptaze sodeluje pri njihovi patologiji in/ali simptomatologiji, vključujejo astmo, alergični rinitis, revmatoidni spondilitis, osteoartritis, protinast artritis, revmatoidni artritis, artritična stanja na splošno, urtikarijo, angioedem, ekcematozni dermatitis, anafilaksijo, hiperproliferativno bolezen kože, peptične ulkuse, vnetno bolezen črevesja, očesni in pomladni konjunktivitis, vnetna stanja kože in podobno.
Primerni preizkusi in vitro za merjenje delovanja triptaze in njene inhicije s spojinami so poznani (npr., glej Sturzebecher et ai. (1992) Biol. Chem. Hoppe-Seyier 373:1025-1030). Tipično se bo s preizkusom merila s triptazo inducirana hidroliza substrata peptidne baze. Za nadaljnje detajle in vitro preizkusa za merjenje delovanja triptaze glej Primer 33, spodaj.
Primerni in vivo modeli vnetja so povprečnim strokovnjakom poznani. Poznani so, na primer in vivo modeli za astmo (npr., glej Larsen (1991) Experimenta! Modeis of
-19Reversible Airway Obstruction, m·. West et a!., eds. The Lung: Scientific Foundations, Raven Press, New York). Za nadaljnje detajle modela astme in vitro glej Primer 2, spodaj. Nadalje so poznani in vivo modeli vnetnih stanj kože (VValsh etat (1995) Br. J. Pharmacoi. 114: 1343-1350; in Armstrong et ai. (1995) Prostagiandins 49: 205-224), artritičnih stanj (Peacock etat (1995) CeliImmunot 160: 178-184; in Houri etat (1995) Curr. Opin. Rheumatot 7: 201-205) in gastrointestinalnih bolezni (Anthony et ai (1995) /nt. J. Exp. Pathot 76: 215-224.; in Carter et at (1995) Dig. Dis. Set 40: 192-197). Za nadaljnje detajle in vivo preizkusa za merjenje astmatičnih odgovorov glej Primer 34, spodaj.
Dajanje in farmacevtski sestavki:
Na splošno se bodo spojine s Formulo I dajale v terapevtsko učinkovitih količinah s pomočjo katerihkoli običajnih in sprejemljivih načinov, poznanih v stroki, bodisi posamezno ali v kombinaciji z drugim terapevtskim sredstvom. Terapevtsko učinkovita količina lahko variira široko v odvisnosti od resnosti bolezni, starosti in relativnega zdravja subjekta, učinkovitosti uporabljene spojine in drugih faktorjev. Na primer, terapevtsko učinkovite količine spojine s Formulo I za zdravljenje astme lahko variirajo od 0,1 mikrograma na kilogram telesne teže (pg/kg) na dan do 1 miligrama na kilogram telesne teže (mg/kg) na dan, tipično 1 pg/kg/dan do 0,1 mg/kg/dan. Potemtakem lahko terapevtsko učinkovita količina za astmatičnega humanega pacienta z 80 kg variira od 10 pg/dan do 10 mg/dan, tipično 0,1 mg/dan do 10 mg/dan.
Terapevtska sredstva, ki so lahko uporabna za dajanje v kombinaciji s spojinami s Formulo I pri zdravljenju astme, vključujejo β-adrenergične agoniste (npr. albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol, prenalin in podobno), metilksantine (npr. kofein, teofilin, aminofilin, teobromin in podobno), kromoglikate (npr. kromolin, nedokromil, in podobno) in kortikosteroide (npr. beklometazom, triamcinolon, flurisolid, deksametazon in podobno). Na splošno bo povprečen strokovnjak, delujoč ob opori na osebno znanje in opis te prijave, sposoben določiti terapevtsko učinkovito količino spojine s Formulo I za zdravljenje dane vnetne bolezni.
Spojine s Formulo I se lahko dajejo kot farmacevtski sestavki po eni od naslednjih poti:
-20oralno, sistemsko (npr. transdermalno, intranazalno ali s supozitorijem) ali parenteralno (npr. intramuskularno, intravensko ali subkutano). Sestavki lahko zavzamejo obliko tablet, pilul, kapsul, poltrdnih snovi, praškov, pripravkov s podaljšanim sproščanjem, raztopin, suspenzij, eliksirjev, aerosolov, ali kateregakoli drugega primernega sestavka in so na splošno sestavljeni iz spojine s Formulo I, v kombinaciji s vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom. Sprejemljivi ekscipienti so netoksični, pomagajo pri dajanju in ne vplivajo neugodno na terapevtsko koristnost učinkovine. Tak ekscipient je lahko vsak trden, tekoč, poltrden ali, v primeru aerosolnega sestavka, plinast ekscipient, ki je običajno na razpolago strokovnjaku.
Trdni farmacevtski ekscipienti vključuje škrob, celulozo, smukec, glukozo, laktozo, saharozo, želatino, slad, riž, moko, kredo, silikagel, magnezijev stearat, natrijev stearat, glicerol monostearat, natrijev klorid, sušeno posneto mleko in podobno. Tekoči in poltrdni ekscipienti se lahko izberejo izmed naslednjih, kot so: voda, etanol, glicerol, propilen glikol in različna olja, vključno naftnega, živalskega, rastlinskega ali sintetičnega izvora (npr. arašidovo olje, sojino olje, mineralno olje, sezamovo olje, itd.). Prednostni tekoči nosilci, posebno za injekcijske raztopine, vključujejo vodo, raztopino soli v vodi, vodno dekstrozo in glikole.
Komprimirani plini se lahko uporabljajo za razprševanje učinkovine v aerosolni obliki. Inertni plini, primerni za ta namen so dušik, ogljikov dioksid, didušikov oksid (v angl. orig.: nitrous oxide), itd. Drugi primerni farmacevtski nosilci in njihovi pripravki so opisani v A.R. Alfonso Remington's Farmaceutica!Sciences 1985, 17. izdaja, Easton, Pa.: Mačk Publishing Company.
Količina spojine s Formulo I v sestavku lahko široko variira v odvisnosti od tipa pripravka, velikosti enkratnega odmerjanja, vrste ekscipientov in drugih faktorjev, poznanih strokovnjakom farmacevtskih znanosti. Na splošno bo sestavek spojine s Formulo I za zdravljenje astme obsegal od 0,01 mas. % do 10 mas. %, prednostno 0,3 mas. % do 1 mas. % učinkovine s preostankom, ki je ekscipient ali ekscipienti. Prednostno se farmacevtski sestavek daje v obliki za posamično enkratno odmerjanje (v angl. orig.: in a single unit dosage form) za kontinuirano zdravljenje ali v obliki za posamično enkratno odmerjanje ad libitum, če je izrecno zahtevana ublažitev simptomov. Značilni farmacevtski pripravki, ki vsebujejo spojino s Formulo I, so opisani
-21v Primeru 35.
Kemija:
Spojine v smislu tega izuma so sestavljene iz petih posebnih podenot (t.j., R1-, -X2-, -Χ4-Χ5-Χθ-, X8 in R2-), pri čemer so te podenote povezane s pomočjo karbonilnih, formiloksi, amidnih, sulfonamidnih, karbamatnih ali sečninskih povezav (t.j., -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-). Postopki za oblikovanje takih povezovalnih skupin so poznani in primerni reagenti so brez težav dobljivi (npr., glej March, Advanced Organic Chemistry, 4. izdaja (Wiley 1992); Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH 1989); in Furniss et a!., Vogebs Textbook of Practicai Organic Chemistry, 5. izdaja, (Longman 1989).
Podenote, ki obsegajo spojine s Formulo I, se (ahko sestavijo individualno ali kot večje kombinacije podenot. Naslednje reakcijske sheme so značilni postopki za pripravo spojin s Formulo I. Razume se, da se spojine s Formulo I lahko pripravijo z drugimi analognimi postopki.
Spojine s Formulo I, v katerih je X8 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidiien in X9 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-, ali v katerih je X8 (C.,.8)alkilen in X9 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-, se lahko pripravijo z reagiranjem spojine s Formulo 1:
κ'-χ'-χυχ^χ4.
Υ8-χ7.χ6' ali zaščitenega derivata od te, s spojino s formulo R2-Y9-C(O)L ali z zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y9 je vez, -O- ali -N(R3)-, Y8 je piperazin-1-il, piperid-4-ii ali HN(R3)-(C1.8)alkil, poedino, in vsak R1, R2, R3, X1, X2, X3
X4, X5, X6 in X7 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem z odstranitvijo zaščite,
-22kadar je potrebno. Alternativno se spojine s Formulo I, v katerih je X8 1,4-piperazinilen ali t ,4-piperidilen in X9 je -NHC(O)-, ali v katerih je X8 (C.,_8)alkilen in X9 je -NHC(O)N(R3)-, lahko pripravijo z reagiranjem primerne spojine s Formulo 1 ali nekega zaščitenega derivata od te, z nekim izocianatom s formulo R2-NC(O) ali nekim zaščitenim derivatom od tega in potem z odstranitvijo zaščite, kadar je potrebno (za nadaljnje detajle glej Primer 8, spodaj).
Na analogen način se spojine s Formulo I, v katerih je X2 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X1 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-, ali v katerih je X2 (C 1 _g)alkilen in X1 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-, lahko pripravijo z reagiranjem spojine s Formulo 2:
Y2-X3-x<
R2-X9-X8-X7-X6 ali nekega zaščitenega derivata od te, z neko spojino s formulo R1-Y1-C(O)L ali zaščitenim derivatom od te, v je čemer L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1 -ii, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1.8)alkil, poedino, in vsak R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 je, kot je definirano Povzetku izuma, in potem z odstranitvijo zaščite, kadar je potrebno. Alternativno se spojine s Formulo I, v katerih je X2 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X1 je -NHC(O)-, ali v katerih je X2 (C-, _8)alkilen in X1 je -NHC(O)N(R3)-, lahko pripravijo z reagiranjem spojine s formulo 2 ali zaščitenega derivata od te, z nekim izocianatom s formulo R1-NC(O) ali zaščitenim derivatom od tega, in potem z odstranitvijo zaščite, kadar je potrebno (za nadaljnje detajle glej Primer 14(b), spodaj).
Spojine s Formulo I, v katerih je R1 enak R2; X2 in/ali X8 je 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen; X1 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-; in X9 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)- in/ali v katerih je X2 in/ali X8 (Cd ,8)alkilen; X1 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)ali -N(R3)C(O)N(R3)-; in X9 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-, se lahko pripravijo z reagiranjem spojine s Formulo 3:
-23Y2-X3-XV /χ5
Υ*-Χ7-Χ6 ali zaščitenega derivata od te, z 2 ali več molskimi ekvivalenti spojine s formulo R1 -Y1 -C(O)L ali zaščitenim derivatom od te, v čemer je L izstopajoča skupina, Y1 je neka vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 in Y8 sta neodvisno piperazin-1 -il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1 _8)alkil in vsak R1, R3, X3, X4, X5, X6 in X7 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem z odstranitvijo zaščite, kadar je potrebno. Alternativno se spojine s Formulo I, v katerih je R1 enak R2; X2 in/ali X8 je 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen; X1 je -NHC(O)- in/ali X9 je -NHC(O)- in/ali v katerih je X2 in/ali X8 (C 1 _8)a(kilen in X1 je -NHC(O)N(R3)- in/ali X9 je -NHC(O)N(R3)-, lahko pripravijo z reagiranjem spojine s Formulo 3 ali zaščitenega derivata od te, z dvema ali več molskimi ekvivalenti nekega izocianata s formulo R1 -NC(O) ali zaščitenega derivata od tega, in potem z odstranitvijo zaščite, kadar je potrebno (za nadaljnje detajle glej Primer 10, spodaj).
Spojine s Formulo I, v katerih je X1 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-, se lahko pripravijo z reagiranjem nekega amina s formulo R1-N(R3)H ali zaščitenega derivata od tega, z neko spojino s Formulo 4:
LC(O)-Y’-X2-X3-X4 r2-x9-x*-x7-x6' ali nekim zaščitenim derivatom, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -Oali -N(R3)- in vsak R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 je, kot je definirano v Povzetku izuma (za nadaljnje detajle glej Primer 20, spodaj).
Spojine s Formulo I, v katerih je X2 1,4-piperazrnilen ali 4,1 -piperidilen in X3 je -C(O)-,
-24-C(0)0- ali -C(O)N(R3)-, ali v katerih je X2 (C1 _8)alkilen in X3 je -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-, se lahko pripravijo z reagiranjem spojine s formulo R1-X1-Y2 ali zaščitenega derivata od te, z neko spojino s Formulo 5:
LC(O>Y3-XY ^X5 r2-x9-x8-x7-x&/ f
ali nekim zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y3 je neka vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1 -il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1.8)alkil, poedino in vsak R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, Χθ, X7, X8 in X9 je, kot je definirano v Povzetku izuma (za nadaljnje detajle glej Primer 31, spodaj).
Spojine s Formulo I, v katerih sta X2 in X8 vsak 1,4-piperazinilen ali 4,1 -piperidilen in X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O- ali -C(O)N(R3)-, ali v katerih sta X2 in X8 vsak (C1 _8)aikilen ali hetero(C.,_8)alkilen in X3 in X7 sta neodvisno -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)Oali -N(R3)C(O)N(R3)-, se lahko pripravijo z reagiranjem dveh ali več molskih ekvivalentov spojine s formulo R1-X1-Y2 ali zaščitenega derivata od te, s spojino s Formulo 6:
LC(O)-Y3-X%
LC(O)Y7-X6 ali nekim zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y3 in Y7 sta neodvisno neka vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1-il, piperid-4-il, HN(R3)-(C1.8)alkil ali HN(R3)-hetero(C1.8)alkil, poedino, in vsak R1, X1, X4, X5 in X6 je, kot je definirano v Povzetku izuma (za nadaljnje detajle glej Primer 32, spodaj).
Zgoraj opisane reakcije aciliranja se lahko izvajajo z medsebojnim reagiranjem nekega
-25aktiviranega estra (npr. derivata kislinskega klorida) in primernega nukleofila v prisotnosti primerne organske baze (npr. /V,/V-diizopropiletilamin (DIEA), /V-metilmorfolin, itd., prednostno DIEA) in primernega topila (npr. /V,/\Adimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), diklorometan, itd.) pri 20 do 30 °C, tipično pri približno 23 °C, nekaj minut do 24 ur. Alternativno se aciliranje lahko vrši z medsebojnim reagiranjem primerne karboksilne kisline in nukleofila v prisotnosti primernega reagenta za pripajanje (npr. 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, itd.) in primernega topila (npr. DMF, itd.) pri 20 do 30 °C, tipično pri približno 23 °C, več ur do več dni. Zgoraj opisane reakcije za pripravo spojin s Formulo I in pogoji za izvršitev reakcij so ponazorilni in povprečen strokovnjak bo uvidel, da se lahko aplicirajo drugi reakcijski pogoji in da se za pripravo spojin tega izuma lahko uporabijo različni izhodni materiali.
Odstranitev zaščite se lahko izvede s pomočjo kateregakoli sredstva, ki odstrani zaščitno skupino in daje zaželeni produkt z razumnim izkoristkom. Detajlni opis tehnik, ki se dajo uporabiti za tvorbo zaščitnih skupin in njihovo odstranitev, lahko najdemo v T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Navadno so izhodni materiali, uporabni pri pripravi spojin s Formulo I in intermediati, uporabni pri pripravi spojin s Formulo I komercialno na razpolago, ali jih lahko z lahkoto pripravijo povprečni strokovnjaki. Na primer intermediati, koristni pri pripravi spojin s Formulo I, se ustrezno pripravijo z zgoraj opisanimi reakcijami aciliranja. Kadar je potrebno, se za usmerjanje reakcije na zaželeno reaktivno mesto, kadar je prisotnih več reaktivnih mest v izhodnih materialih, uporablja primerna zaščitna kemija.
Primeren izhodni material za pripravo spojin s Formulo I, v katerih sta X3 in X7 vsak -C(O)O-, je spojina s Formulo 7:
LC(O)-O-XV ^X5 ι/χομο-χ6 v kateri je vsak X4, X5 in X6, kot je definirano v Povzetku izuma. Na primer, spojine s
-26Formulo 6, v katerih je L kloro, se lahko pripravijo z reagiranjem nekega ustreznega diola (npr. cis-1,5-ciklooktandiol, trans-1,4-cikloheksilendimetanol, 1,4-fenilendimetanol, itd.) s trifosgenom (za nadaljnje detajle glej Primer 5, spodaj).
Intermediati, uporabni pri pripravi spojin s Formulo I, v katerih tak intermediat vsebuje neko amidino skupino, se lahko pripravijo z obdelavo ustreznega nitrila z vodikovim kloridom v etanolu in potem z reagiranjem z amoniakom.
Dodatni postopki za pripravo spojin s Formulo I:
Spojine s Formulo I, v katerih je R4 gvanidino, se lahko pripravijo z reagiranjem ustrezne spojine s Formulo I, v kateri je R4 amino, s cianamidom. Reakcija se izvede z obdelovanjem amina z vodikovim kloridom in potem z reagiranjem nerazredčeno s prebitkom cianamida, pri približno 65 °C, okoli dve uri (za nadaljnje detajle glej Primer 15, spodaj).
Spojine s Formulo I se lahko pripravijo kot farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli z reagiranjem oblik proste baze spojine s Formulo I z neko farmacevtsko sprejemljivo anorgansko ali organsko kislino. Alternativno se farmacevtsko sprejemljive bazne adicijske soli spojin s Formulo I lahko pripravijo z reagiranjem oblik proste kisline spojin s Formulo I s farmacevtsko sprejemljivimi anorganskimi ali organskimi bazami. Anorganske in organske kisline in baze, primerne za pripravo farmacevtsko sprejemljivih soli spojin s Formulo I, so prikazane v sekciji definicij te prijave. Alternativno se oblike soli spojin s Formulo I lahko pripravijo z uporabo soli izhodnih materialov ali intermediatov.
Oblike proste kisline ali proste baze spojin s Formulo I se lahko pripravijo iz ustrezne oblike bazne adicijske soli ali kislinske adicijske soli. Na primer, spojine s Formulo I v obliki kislinske adicijske soli se lahko pretvorijo v ustrezno prosto bazo z obdelavo z neko primerno bazo (npr. raztopina amonijevega hidroksida, natrijev hidroksid, itd.). Spojine s Formulo I v obliki bazne adicijske soli se lahko pretvorijo v ustrezno prosto kislino z obdelavo z neko primerno kislino (npr. klorovodikovo kislino, itd.).
/V-oksidi spojin s Formulo I se lahko pripravijo s postopki, poznanimi povprečnim
-27strokovnjakom. Na primer /V-oksidi se lahko pripravijo z obdelavo neke neoksidirane oblike spojine s Formulo I z nekim sredstvom za oksidiranje (npr. trifluoroperocetna kislina, permaleinska kislina, perbenzojska kislina, perocetna kislina, /nete-kloroperoksibenzojska kislina, itd.) v primernem inertnem organskem topilu (npr. nekem halogeniranem ogljikovodiku, kot npr. metilen klorid) pri približno 0 °C. Alternativno se /V-oksidi spojin s Formulo I lahko pripravijo iz /V-oksida ustreznega izhodnega materiala.
Spojine s Formulo I v neoksidirani obliki se lahko pripravijo iz /V-oksidov spojin s Formulo I z obdelavo z nekim sredstvom za reduciranje (npr. žveplo, žveplov dioksid, trifenil fosfin, litijev borohidrid, natrijev borohidrid, fosforjev triklorid, tribromid, itd.) v primernem inertnem organskem topilu (npr. acetonitril, etanol, vodni dioksan, itd.) pri 0 do 80 °C.
Derivati predzdravil spojin s Formulo I se lahko pripravijo s postopki, poznanimi povprečnim strokovnjakom (npr., za nadaljnje detajle glej Saulnier et al (1994), Bioorganic and Medicina! Chemistry Letters. 4:1985). Primerna predzdravila se lahko pripravijo, na primer, z reagiranjem neke ne-derivatizirane spojine s Formulo I s primernim sredstvom za karbamiliranje (npr. 1,1 -aciloksialkilkarbonokloridat, para-nitrofenil karbonat, itd.).
Zaščiteni derivati spojin s Formulo I se lahko naredijo s pomočjo sredstev, poznanih povprečnim strokovnjakom. Detajlni opis tehnik, uporabljivih za tvorbo zaščitnih skupin in njihovo odstranitev, lahko najdemo v T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Kot povzetek, en vidik predloženega izuma je postopek za pripravo spojin s Formulo I, pri čemer ta postopek obsega:
(a) reagiranje spojine s Formulo 1:
I γ2 v3 γ4
X
-28ali zaščitenega derivata od te, s spojino s formulo R2-Y9-C(O)L ali z zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y9 je vez, -O- ali -N(R3)-, Y8 je piperazin-1-il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1.8)alkil, poedino, in vsak R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 in X7 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X8
1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X9 je -C{0)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-, ali v kateri je X8 (C1 _8)alkilen in X9 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
(b) reagiranje neke spojine s Formulo 1 ali zaščitenega derivata od te, z nekim izocianatom s formulo R2-NC(O) ali zaščitenim derivatom od tega, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X8
1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X9 je -NHC(O)-, ali v kateri je X8 (C 1 _g)alkilen in X9 je -NHC(O)N(R3)-;
(c) reagiranje neke spojine s Formulo 2:
Υ^Χ’-Χ4·
XJ
R2-X9-X*-X7-X6' ali zaščitenega derivata od te, z neko spojino s formulo R1-Y1-C(O)L ali zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1-il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1 _8)alkil, poedino in vsak R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X2
1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X1 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-, ali v kateri je X2 (C1.8)alkilen in X1 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
(d) reagiranje spojine s Formulo 2 ali zaščitenega derivata od te, z nekim izocianatom s formulo R1-NC(O) ali z zaščitenim derivatom od tega, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi spojina s Formulo I, v kateri je X2
1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X1 je -NHC(O)-, ali v kateri je X2 (C 1 _g)alkilen in X1 je -NHC(O)N(R3)-;
(e) reagiranje spojine s Formulo 3;
-29Υ2-Χ3-χΝ >5
Υ*-Χ7-Χ6 ali zaščitenega derivata od te, z 2 ali več molskimi ekvivalenti neke spojine s formulo R1-Y1-C(O)L ali zaščitenega derivata od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -O- aii -N(R3)-, Y2 in Y8 sta neodvisno piperazin-1 -il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1.8)alkil in vsak R1, R3, X3, X4, X5, X6 in X7 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je R1 enak R2; X2 in/ali X8 je 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen; X1 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-; in X9 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)- in/ali v kateri je X2 in/ali X8 (C1.8)alkilen; X1 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- aii -N(R3)C(O)N(R3)-; in X9 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
(f) reagiranje spojine s Formulo 3 ali zaščitenega derivata od te, z dvema ali več molskimi ekvivalenti nekega izocianata s formulo R1-NC(O) ali zaščitenega derivata od tega, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je R1 enak R2; X2 in/ali X8 je 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen; X1 je -NHC(O)- in/ali X9 je -NHC(O)- in/ali v kateri je X2 in/ali X8 (C-^alkilen in X1 je -NHC(O)N(R3)- in/ali X9 je -NHC(O)N(R3)-;
(g) reagiranje amina s formulo R1-N(R3)H ali zaščitenega derivata od tega, z neko spojino s Formulo 4:
LC(O)-Yl-X2-X3-Xl ^x5 r2-x9-x8-x7-x6X^ ali zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -O- ali
-N(R3)- in vsak R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 je, kot je definirano v
Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka
-30spojina s Formulo I, v kateri je X1 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
(h) reagiranje spojine s formulo R1-X1-Y2 ali zaščitenega derivata od te, z neko spojino s Formulo 5:
LC(O)-Y3-X<
r2-x9-x8-x7-x6
X5 ali zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y3 je vez, -0ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1 -il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1.8)alkil, poedino, in vsak R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X2 1,4-piperazinilen ali 4,1 -piperidilen in X3 je -C(0)-, -C(0)0- ali -C(O)N(R3)-, ali v kateri je X2 (C1.8)alkilen in X3 je -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
(i) reagiranje 2 ali več molskih ekvivalentov spojine s formulo R1-X1-Y2 ali nekega zaščitenega derivata od te, z neko spojino s Formulo 6:
ιχχο)-Υ3-χ* >5
LCCO)Y7-X* ali zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y3 in Y7 sta neodvisno neka vez, -O-ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1-il, piperid-4-il, HN(R3)-(C1.8) alkil ali HN(R3)-hetero(C1.8)alkil in vsak R1, X1, X4, X5 in X6 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri sta X2 in X8 vsak 1,4-piperazinilen ali 4,1-piperidilen in X3 in X7 sta neodvisno -C(0)-, -C(0)0- ali -CfOjNiR3)-, ali v kateri sta X2 in X8 vsak (C1,8)alkilen ali hetero(C.,_8)alkilen in X3 in X2 sta neodvisno -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-, poedino;
-31(j) po izbiri reagiranje neke spojine s Formulo I, v kateri je R4 amino, s cianamidom, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je R4 gvanidino;
(k) po izbiri nadaljnje pretvarjanje spojine s Formulo I v neko farmacevtsko sprejemljivo sol;
(l) po izbiri nadaljnje pretvarjanje oblike soli spojine s Formulo I v obliko ne-soli;
(m) po izbiri nadaljnje pretvarjanje neoksidirane oblike neke spojine s Formulo I v nek farmacevtsko sprejemljiv /V-oksid;
(n) po izbiri nadaljnje pretvarjanje neke AAoksidne oblike spojine s Formulo I v njeno neoksidirano obliko;
(o) po izbiri nadaljnje pretvarjanje neke nederivatizirane spojine s Formulo I v nek farmacevtski derivat predzdravila; in (p) po izbiri nadaljnje pretvarjanje derivata predzdravila neke spojine s Formulo I v njeno nederivatizirano obliko.
V vseh zgornjih postopkih se sklicevanje na Formulo I nanaša na tako Formulo, v čemer je vsak R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5 X6, X7, X8 in X9, kot je definirano v njihovih najbolj širokih definicijah, pojasnjenih v Povzetku izuma, v zvezi s postopki, ki se posebno dobro uporabijo pri pričujočih prednostnih izvedbah.
-32PRIMERI:
PRIMER 1 /erobutil 4-aminobenzilkarbamat hidroklorid
4-aminobenzilamin (50,34 g, 0,412 mola) v diklorometanu (200 mL) smo namestili v enolitrsko bučo z okroglim dnom s 3 vratovi, opremljeno z mehansko pripravo za mešanje in raztopino ohladili na 0 °C. V raztopino smo v Času 30 minut po kapljicah dodajali di-/e«?-butil dikarbonat (89,9 g, 0,412 mola) v diklorometanu (200 mL) in nastalo suspenzijo mešali 2 uri pri 0 °C, kar je dalo skoraj homogeno raztopino. Raztopino diklorometana smo nato izprali z vodnim natrijevim hidroksidom (1,0 M, 500 mL) in potem z vodo (500 mL). Organski sloj smo sušili (MgSO^, filtrirali in koncentrirali v vakuumu, kar je dalo neko rumeno olje. Olje smo dali v etil eter: metanol (2:1, 225 mL) in raztopino ohladili na 0 °C, nakisali z vodikovim kloridom v dioksanu (4,0 M, 115 mL, 0,412 mola) in združili z etil etrom (200 mL), kar je dalo gost svetlo rumen precipitat. Precipitat smo zbrali s filtracijo in izprali z dodatnim etil etrom (500 mL). Sušenje v vakuumu je dalo /ere-butil 4-aminobenzilkarbamat hidroklorid (100,23 g, 0,387 mola, izkoristek 94 %) kot svetlo rumeno trdno snov; 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 10ΛΟΙ 0,20 (brs, 3H), 7,40 (tr, 1H), 7,30 (s, 4H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
PRIMER 2 /ere-butil 4-gvanidinobenzilkarbamat
Cianamid (100 g, 2,4 mola) smo namestili v 500 mL bučo z okroglim dnom in segrevali do temperature med 60 in 65 °C, dokler se material ni popolnoma stalil in potem /ero butil 4-aminobenzilkarbamat hidroklorid (25,3 g, 97,8 mmolov), pripravljen kot v Primeru 1, dodali direktno v tekoč cianamid, kar je dalo neko rumeno raztopino. Raztopino smo mešali 2 uri pri temperaturi med 60 in 65 °C in potem dodali vodo (100 mL). Vodno zmes smo ohladili na sobno temperaturo in izprali z etil etrom (1 L). Organsko fazo smo ekstrahirali nazaj z vodo (2x, 100 mL) in združene vodne sloje izprali z etil etrom (500 mL), ohladili v ledeni vodni kopeli in potem naalkalili z vodnim natrijevim hidroksidom (10 M, 100 mL), kar je dalo neko netopno olje, ki je počasi kristaliziralo. Kristale smo zbrali s filtracijo in izprali z vodo. Sušenje v vakuumu je dalo /©rp-butil 4gvanidinobenzilkarbamat (18,3 g, 69,24 mmolov, izkoristek 70,8%) kot brezbarvno
-33kristalino trdno snov; 1H-NMR (300MHz, DMSO-dg): 9,70 (s, 1H), 7,42 (tr, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H).
PRIMER 3 te/p-butil 4-klorokarbonil-1 -piperazinkarboksilat
Trifosgen (25 g, 84,2 mmolov) smo dali v diklorometan (200 mL) in nastalo raztopino ohladili na 0 °C. V raztopino trifosgena smo potem po kapljicah dodali zmes terc-butil
1-piperazinkarboksilata (40 g, 214,8 mmolov) in piridina (35 mL, 432,7 mmolov) v diklorometanu (100 mL) in pustili, da se je reakcijska zmes segrela na sobno temperaturo v času 30 minut. Zmes smo pogasili z vodno klorovodikovo kislino (0,1 N, 200 mL) in vodno fazo izprali z dikiorometanom (50 mL). Združene organske sloje smo sušili (MgSO4) in filtrirali. Koncentriranje v vakuumu je dalo terc-butil 4-klorokarbonil-1piperazinkarboksilat (45,6 g, 71,6 mmolov, izkoristek 85 %) kot rumeno trdno snov; 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
PRIMER 4 te«>butil 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat trifluoroacetat
Terc-butil 4-gvanidinobenzilkarbamat (41,77 g, 0,158 mola), pripravljen kot v Primeru 2, smo obdelovali s trifluoroocetno kislino (TFA) (100 mL) 30 minut pri sobni temperaturi. Nastalo skoraj brezbarvno tekočino smo koncentrirali v vakuumu pri 45 °C in preostanek triturirali z etil etrom (3x, 400 mL) ter sušili v vakuumu do brezbarvne pene. Preostanek smo raztopili v metanolu (200 mL) in potem raztopini dodali DIEA (55 mL, 0,32 mola, količino, osnovano na ocenjenem prebitku prisotne TFA). Zmes smo ohladili na 0 °C in potem dodali /erc-butil 4-klorokarbonil-1 -piperazinkarboksilat (39,3 g, 0,158 mola), pripravljen kot v Primeru 3, v diklorometanu (120 mL). Dodali smo dodatno količino DIEA (30 mL) in reakcijsko zmes pustili, da se je segrela na sobno temperaturo, mešali 12 ur in koncentrirali v vakuumu, kar je dalo neko oranžno olje. Olje smo združili z vodo (200 mL), kar je dalo nek gost precipitat. Prekristalizacija precipitata iz acetonitrila in etra je dala terobutil 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilat trifluoroacetat (62,0 g, 0,126 mola, izkoristek 80 %) kot svetlo rumeno trdno snov; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); 10,15 (s, 1H), 9,10 (brs, 2H), 7,65 (S, 4H), 7,40 (tr, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H); LRMS
-34z elektro-razprševanjem (v angl. orig.: Electrospray LRMS), [LRMS = Low Resolution Mass Spectrometry = Nizkoločljivostna masna spektrometrija, op. prev.]: izračunano za c13H20N6O: mh+: 277·4; MH2+2/2: 139,2, ugotovljeno: MH+: 277,4; MH2+2/2: 139,3.
PRIMER 5 c/s-1,5-ciklooktilen di(kloroformat)
C/s-1,5-ciklooktandiol (20,2 g, 0,14 mola) smo dali v acetonitril (250 mL) in zmesi dodali kalijev karbonat (41,4 g, 0,3 mola), kar je dalo neko suspenzijo. Suspenzijo smo ohladili na 0 °C pod dušikovo atmosfero in potem po kapljicah v času ene ure dodajali fosgen (1,9M v toluenu, 220 mL, 0,42 mola). Suspenzijo smo segreli na sobno temperaturo in mešali 12 ur in potem dodali eter (1 L). Suspenzijo smo filtrirali, da je bila brez netopnih soli in koncentrirali. P rekristalizacija preostanka iz heksana je dala c/s-1,5-ciklooktilen di(kloroformat) kot neko brezbarvno kristalino trdno snov. Nadaljnje čiščenje se lahko izvede s flash kromatografijo s silikagelom ob uporabi heksametil etra (10:1) kot eluenta;
1 H-NMR (300MHz, CDCI3): 5,00-4,85 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 12H).
PRIMER 6 c/s-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-terobutoksikarbonil-l-piperazinkarboksilat
C/s-1,5-ciklooktilen di(kloroformat) (1,91 g, 7,1 mmolov), pripravljen kot v Primeru 5, v diklorometanu (25 mL), smo dodajali po kapljicah v zmes terc-butil 1-piperazinkarboksilata (1,3 g, 7,1 mmolov) in DIEA (1,3 mL, 7,1 mmolov) v diklorometanu (25 mL). Zmes smo mešali 15 minut pri sobni temperaturi in potem izvedli dodelavo z 0,1 M vodno klorovodikovo kislino. Diklorometanov sloj smo sušili (MgSO^, filtrirali in koncentrirali. Čiščenje iz preostanka s flash kromatografijo s silikagelom ob uporabi etil etra in heksanov kot eluenta je dalo c/s-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-terobutoksikarbonil-1piperazinkarboksilat (660 mg, 1,6 mmola, izkoristek 22 %) kot brezbarvno olje;
1 H-NMR (300MHz, CDCIg): 5,00-4,90 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 3,40 (S, 8H), 2,05-1,40 (m, 12), 1,40 (s, 9H).
-35PRIMER7 c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-te/O-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat
7erc-butil 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat trifluoroacetat (383,7 mg, 1,06 mmola), pripravljen kot v Primeru 4, smo obdelovali z nerazredčeno (v angl. orig.: neat) trifluoroocetno kislino (1 mL) 10 minut pri sobni temperaturi. Zmes smo koncentrirali v vakuumu, kar je dalo neko brezbarvno olje. Olje smo potem dali v vodo (15 mL) in pH vodne raztopine naravnali med 7 in 8 s 5M vodnim natrijevim hidroksidom, dodajanim po kapljicah. Vodni raztopini smo dodali c/s-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-ferc-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat (444,7 mg, 1,06 mmola), pripravljen kot v Primeru 6, v THF (10 mL) in pH kontinuirano naravnavali z 1M vodnim natrijevim hidroksidom, dodajanim po kapljicah, dokler ni bilo opaziti nikakršne nadaljnje spremembe v pH. Zmes smo koncentrirali v vakuumu ob odstranjevanju večjega dela THF in potem dodali etil eter (5 mL) in 5M vodni natrijev hidroksid (zadosten za uravnavanje pH na 14), kar je dalo neko gosto belo suspenzijo. Suspenzijo smo pustili stati 15 do 30 minut pri sobni temperaturi in potem precipitat zbrali s filtriranjem in izprali z vodo (2x, 15 mL). Sušenje v vakuumu je dalo c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazin-karboksilat 4-terc-butoksikarbonil-1 piperazinkarboksilat (527 mg, 0,82 mmola, izkoristek 77 %) kot brezbarvno trdno snov;
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6); 7,05 (d, 2H), 7,00 (tr, 1H), 6,70 (d, 2H), 5,10 (br, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,30 (s, 16H), 1,90-1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).
PRIMER 8 c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat trifluoroacetat (Spojina 1)
Naslednje je priprava neke spojine s Formulo I, v kateri je R1 4-gvanidinobenzil, R2 je
2-piperid-4-iletil, X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X2 in X8 sta vsak 1,4-piperazinilen, X3 in X7 sta vsak -C(O)O-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez in X5 je c/s-1,5-ciklooktilen.
C/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-tercbutoksikarbonil-1-piperazinkarboksilat (818 mg, 1,24 mmola), pripravljen kot v Primeru
-367, smo obdelovali z nerazredčeno TFA (2 mL) 10 minut. Zmes smo koncentrirali v vakuumu, kar je dalo neko brezbarvno olje. Preostanek smo triturirali z etil etrom (2x, 10 mL) in sušili v vakuumu, kar je dalo neko brezbarvno peno. Preostanek smo potem dali v DMF (2 mL) in potem dodali DIEA (700 mL, 4,0 mmole) in fe/z>butil 4-(2izocianatoetil)-1-piperidinkarboksiiat (3,2 mL, 0,39 M v DMF, 1,25 mmola). Zmes smo mešali 12 ur in potem koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo triturirali z vodo (2x, 5 mL) in sušili v vakuumu, kar je dalo neko rumeno trdno snov. Trdno snov smo potem obdelali s TFA (2 mL) in zmes koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo dali v vodo. Čiščenje iz vodne zmesi s preparativno reverzno fazno HPLC je dalo c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 piperazinkarboksilat kot neko amorfno brezbarvno trdno snov; LRMS z desorpcijo v plazmi (v angl. orig.; Plasma Desorption LRMS); izračunano za θ35^55^10θ6· MH+: 712,9, ugotovljeno; MH+: 713,2.
S postopanjem kot v Primeru 8 in s substituiranjem različnih izhodnih materialov smo pripravili naslednje spojine s Formulo I:
czs-1,5-ciklooktilen 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 2); izračunano za C35H5ON1O°6: mh+: 707'9’ ugotovljeno: MH+: 707,7;
cvs-1,5-ciklooktilen 4-{4-gvanidinobenzilkarbamoii)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-piperidilmetilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 3); izračunano za C34H53N1O°6: mh+: 698’9’ ugotovljeno: MH+: 699,7;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(/ra/7S-4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)1 -piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 4); izračunano za C35H55N1QO6: MH+: 712,9, ugotovljeno: MH+: 713,6;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
3- piperid-4-ilpropilkarbamoil-1-piperazinkarboksilat (Spojina 5); izračunano za C36H58Nio°6: mh+: 727>9< ugotovljeno: MH+: 727,9;
4-[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzil
4- (4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 6); izračunano za C34H48Nio°5: mh+: 677’8- ugotovljeno: MH+: 677,6;
4-[4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzil
4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 7); izračunano za
-37C35H5ONio°5: mh+: 691 ’9· ugotovljeno: MH+: 691,5;
4-[4-(4-piperid-4-ilbutilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzil 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 8); izračunano za C36H52N1O°5: mh+: 705’9’ ugotovljeno; MH+: 705,9;
4-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzil 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 9); izračunano za C34H48Nio°5: mh+: θ77’θ> ugotovljeno: MH+: 677,7;
4-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]benzil 4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 10); izračunano za C35H5ON1O°5: mh+: 691-9- ugotovljeno: MH+: 691,3;
4-[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)piperazin-1 -ilkarbonilmetiljbenzil 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 11); izračunano za C35H50Nw°5: mh+: 691’9· ugotovljeno: MH+: 692,1;
4-[4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonilmetiljbenzil 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 12); izračunano za C36H52Nio°5: mh+: 705-9- ugotovljeno: MH+: 705,6;
cis-) ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-metilaminometilbenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 13); izračunano za C37H54N10O6: MH+: 735,9, ugotovljeno: MH+: 735,7;
cis-) ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetii)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 14); izračunano za C35H55N9°6: mh+: 698-9- ugotovljeno: MH+: 698,2;
cis-) ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-piperid-4-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 15); izračunano za C36H57N9°6: mh+: 712-9- ugotovljeno: MH+: 712,3;
cis-) ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-imidazol-1-ilbutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 16); izračunano za C35H53N11°6: mh+: 724’9’ ugotovljeno: MH+: 724,5;
cis-) ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-imidazolin-2-ilaminobutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 17); izračunano za C35H56N12O6: MH+: 741,9, ugotovljeno; MH+: 741,7;
cis-), 5-ciklooktilen 4-(//a/?5-4-aminocikloheksilmetilkarbamoil)1 -piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina
18); izračunano za C35H56N10O6: MH+: 713,9, ugotovljeno: MH+: 714,1;
-38c/s-1,5-ciklooktilen 2-(1 -tezz>butiriloksimetoksikarboniipiperid-4-il)etilkarbamoii-1 piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 19); izračunano za C42H66N10O10: MH+: 872,1, ugotovljeno: MH+: 871,8;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-[2-(1-metiIpiperid-4-il)etilkarbamoii]-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 20); izračunano za C36H58NwO6: MH2 2+/2; 364,0, ugotovljeno: MH2 2+/2: 364,3;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazolin-2-ilaminopropiikarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 21); izračunano za C34H54N12O6: MH+: 727,9, ugotovljeno: MH+: 728,0;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-[ 1 -(1 -iminoetil)piperid-4-ilmetilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 22); izračunano za C36H57N11OS: MH+: 740,9, ugotovljeno: MH+: 740,5;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 23); izračunano za C36H57N9°6: mh+: 712-9- ugotovljeno: MH+: 711,6;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
2- (1 -metoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 24);
izračunano za C37H57NgO8: MH+: 756,9, ugotovljeno: MH+: 756,7; in
3- {4-[2-(4-{c/s-5-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarboniloksi]ciklooktiloksikarbonii}piperazin-1 -ii karboniiamino)eti Ijpiperid-1 -ilkarboniljpropionska kislina (Spojina 25); izračunano za C3gH60NgOg: MH+: 799,0, ugotovljeno: MH+: 798,6.
S postopanjem kot v Primeru 8 in z zamenjavo izocianata z nekim aktiviranim estrom smo pripravili naslednje spojine s Formulo I:
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4- imidazol-4-ilacetil-1-piperazinkarboksilat (Spojina 26); izračunano za C32H46N10O6: MH+: 667,8, ugotovljeno: MH+: 667,7;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(F-3-imidazol-4-ilakriloil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 27); izračunano za C33H46N1O°6: mh+: 679-9- ugotovljeno: MH+: 679,8;
c is-A ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(3-imidazol-4-ilpropionil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 28); izračunano za C33H48Nio°6: mh+: 681 >8- ugotovljeno: MH+: 681,7;
-39cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(5-imidazol-1-ilvaleril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 29); izračunano za C35H52N1O°6: mh+: 709'9· ugotovljeno: MH+: 709,5;
cis-A ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 30); izračunano za C36H54N1O°6: MH+: 723-9· ugotovljeno: MH+: 723,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-imidazol-1-ilmetilfenilacetil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 31); izračunano za C39H52N1O°6: mh+: 757’9’ ugotovljeno: MH+: 757,2;
cis-A,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-imidazol-1-ilmetilbenzoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 32); izračunano za C38H5ON1O°6: mh+: 743’9· ugotovljeno: MH+: 743,7;
cis-A ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-1-ilmetilbenzoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 33); izračunano za C38H5ON1O°6: mh+: 743’9· ugotovljeno: MH+: 743,6;
cis-A,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(7-imidazol-1-ilheptanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 34); izračunano za C37H56Nio°6: mh+: 737>9> ugotovljeno: MH+: 737,6;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-l -piperazinkarboksilat 4-[6-(2-metilimidazol-1-il)heksanoil]-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 35); izračunano za C37H56Nio°6: mh+: 737-9- ugotovljeno: MH+: 737,3;
cis-A,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-imidazol-1-ilfenoksiacetil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 36); izračunano za C38H5ONio°7: mh+: 759>9> ugotovljeno: MH+: 759,3;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-[6-(4-metilimidazol-1 -iI)heksanoilj-1 -piperazinkarboksilat in cis-A ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-l -piperazinkarboksilat
4-[6-(5-metilimidazol-1-il)heksanoil]-1-piperazinkarboksilat kot zmes (Spojina 37); izračunano za C37H56N10O6: MH+: 737,9, ugotovljeno: MH+: 738,2;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 38); izračunano za C3gH57NgO6:
MH+: 712,9, ugotovljeno: MH+: 712,4;
cis-A ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 39); izračunano za C36H56N9O6:
-40ΜΗ+: 697,9, ugotovljeno: ΜΗ+: 697,5;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoii)-1 -piperazlnkarboksilat
4-(2-piperid-4-iletil)(metil)karbamoil-1-piperazinkarboksilat (Spojina 40); izračunano za C36H58Nio°6: mh+: 727’9- ugotovljeno: MH+: 727,6;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletil)(metil)karbamoil-1-piperazinkarboksilat (Spojina 41); izračunano za C36H57N9°6: mh+: 712’9' ugotovljeno: MH+: 712,7;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletoksikarbonil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 42); izračunano za C35H55N9°7: mh+: 714’9· ugotovljeno: MH+: 714,5;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-imidazol-l-ilfenilacetil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 43); izračunano za C38H5ON1O°6: mh+: 743’9> ugotovljeno: MH+: 743,6;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(6-imidazol-1-ilheksanoii)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 44); izračunano za ε36Η53Ν9θ6: MH+: 708-9- ugotovljeno: MH+: 708,8;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-pirid-4-iltiopropionil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 45); izračunano za C35H49N9°6: mh+' 724-9- ugotovljeno: MH+ 724,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbonil)-1 -piperazinkarboksilat 4-pirid-4-iltioacetil-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 46); izračunano za ^34Η47Ν9Ο6: MH+: 710,9, ugotovljeno: MH+: 710,8;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-pirid-4-iltiopropionil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 47); izračunano za C35H48N8°6: mh+: 709-9- ugotovljeno: MH+: 709,3;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(6-imidazol-4-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 48); izračunano za C36H54N1O°6: mh+: 723·9’ ugotovljeno: MH+: 723,5;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(benzoimidazol-6-ilkarbonil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 49); izračunano za C35H47Nio°6: mh+: 703’8- ugotovljeno: MH+: 703,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 50); izračunano za C36H53N9°6: mh+: 708,9, ugotovljeno: MH+: 708,6;
-41cisG ,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(6-imidazol-4-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 51); izračunano za C37H54N8°6: mh+: 707-9· ugotovljeno: MH+: 707,5;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacettl)-1 -piperazinkarboksilat 4-(6-imidazol-4-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 52); izračunano za C35H52N1O°6: mh+: 708,9, ugotovljeno: MH+: 708,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-pirid-4-ilkarbamoilacetil-1-piperazinkarboksilat (Spojina 53); izračunano za C35H47N9°7: mh+: 706-8' ugotovljeno·. MH+: 706,3;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-pirid-4-i!aminopropionil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 54); izračunano za C35H5onio°6; mh+; 707,9, ugotovljeno: MH+: 707,3;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
3- [pirid-4-il(te/r-butoksikarbonil)amino]propionil-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 55); izračunano za C40H58N10O8: MH2 2+/2: 404,5, ugotovljeno: MH2 2+/2: 404,2;
czs-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4- (3-piperazin-1-ilkarbonilpropionil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 56); izračunano za C35H54N1O°7·' mh+: 727’9’ ugotovljeno: MH+: 727,5;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-piperid-1-ilkarbonilaminoacetil-1-piperazinkarboksilat (Spojina 57); izračunano za C35H54N1O°7: mh+: 727-9- ugotovljeno: MH+: 727,5;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(5-imidazol-4-ilvaleril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 58); izračunano za (-'35Η52Νιοθ6: mh+: 708’9’ ugotovljeno: MH+: 709,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(3-piperazin-1-ilkarbonilpropionil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 59); izračunano za C36H54N8°7: mh+: 711-9’ ugotovljeno: MH+: 711,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilat 4-piperid-4-ilkarbonilaminoacetil-1-piperazinkarboksilat (Spojina 60); izračunano za C36H54N8°7: MH+: 711-9- ugotovljeno: MH+: 711,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-[3-(2-aminopirimidin-5-il)propionil]-1 -piperazinkarboksilat
4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 61); izračunano za C34H49N11°6: mh+: 7θθ·θ- ugotovljeno: MH+: 708,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-[3-(6-aminopirid-3-ii)propionil]-1 -piperazinkarboksilat
-424-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 62); izračunano za C35H50N10O6 : MH+: 707,8, ugotovljeno: MH+: 707,4;
cis-l ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-[4-(4-pirid-4-iltio)butiril]-1-piperazinkarboksilat (Spojina 63); izračunano za C36H51 Ν9Οθ: MH+: 738,9, ugotovljeno: MH+: 738,4;
c/s-1,5-ciklooktilen
4-[3-(2-amino-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)propionil]-1-piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 64); izračunano za C34H48Nio°8: mh+: 725-8· ugotovljeno: MH+: 725,2;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 65); izračunano za C36H56N8O6: MH+: 697,9, ugotovljeno: MH+: 697,4;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 66); izračunano za C37H57N7O6: MH+: 696,9, ugotovljeno: MH+: 696,4;
cis-l ,5-ciklooktilen 4-(1 -amidinopiperid-4-ilacetil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 67); izračunano za C35H57N9°6' mh+: 7θθ-θ- ugotovljeno: MH+: 700,5;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(1 -amidino-4-piperidilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 68); izračunano za C35H60N8O6: MH+: 689,9, ugotovljeno: MH+: 689,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(1 -amidino-4-piperidilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 69); izračunano za ^35Η57Ν9θ6; MH+: 700-9> ugotovljeno: MH+: 700,4;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(6-imidazol-4-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 70); izračunano za θ36Η53^9θ6: 708,9, ugotovljeno: MH+: 708,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(6-imidazol-4-ilheksanoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 71); izračunano za C37H54N8°6: mh+: 707·9· ugotovljeno: MH+: 707,4;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(6-imidazol-1-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 72); Izračunano za C36H52N8°6: mh+: θθ3’θ> ugotovljeno: MH+: 693,4;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat
-434-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 73); izračunano za C36H55N7O6: MH+: 682,9, ugotovljeno: MH+: 682,4;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(6-imidazol-4-ilheksanoil)-1-piperazinkarboksilat. (Spojina 74); izračunano za C36H52N8°6: MH+: 693-θ MH+: 693-4; in cis-l ,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat
4-[4-(2-(1-te/'CLbutilkarboniloksimetoksikarbonil)piperid-4-iletilkarbamoil)1-piperazinkarboksilat (Spojina 75); izračunano za θ42Η65Ν9θιο· MH+: θ57-θugotovljeno: MH+: 856,6.
PRIMER 9 c/s-1,5-ciklooktilen di(4-/erobutoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat)
C/s-1,5-ciklooktilen di(kloroformat) (3,69 g, 13,7 mmolov), pripravljen kot v Primeru 5, in DIEA (7,2 mL, 41 mmolov) smo dali v DMF (25 mL) in dodali terobutil 1piperazinkarboksilat (5,1 g, 27,4 mmolov). Zmes smo mešali 12 ur pri sobni temperaturi in potem koncentrirali v vakuumu, kar je dalo nek poltrden preostanek. Preostanek smo porazdelili med diklorometan (50 mL) in vodo (50 mL) in diklorometanov sloj izprali z 0,1 N vodno klorovodikovo kislino (2x, 25 mL), sušili (MgSO4) in filtrirali. Koncentriranje v vakuumu je dalo c/s-1,5-ciklooktilen di(4-terc-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat) kot amorfno trdno snov;1 H-NMR (300MHz, CDCIg); 4,80 (m, 2H), 3,40 (br s, 16H), 2,001,40 (m, 12H), 1,40 (s, 18H).
PRIMER 10 c/s-1,5-ciklooktilen di[4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat] (Spojina 76)
Naslednje je priprava spojine s Formulo I, v kateri sta R1 in R2 vsak 2-piperid-4-iletil, X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X2 in X8 sta vsak 1,4-piperazinilen, X3 in X7 sta vsak -C(O)O-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez in X5 je c/s-1,5-ciklooktilen.
C/s-1,5-ciklooktilen di(4-te/c-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat) (47,9 mg, 0,088 mmola), pripravljen kot v Primeru 9, smo obdelovali z nerazredčeno TFA (1 mL) 10 minut, kar je dalo neko brezbarvno olje. Zmes smo koncentrirali v vakuumu in
-44preostanek triturirali z etil etrom (2x, 5 mL) in ponovno sušili v vakuumu, kar je dalo neko amorfno trdno snov. Trden preostanek smo dali v DMF (5 mL) in raztopini dodali DIEA (100 mL, 0,5 mmola) in potem terc-butil 4-(2-izocianatoetil)-1-piperidinkarboksilat (460 mL, 0,39 M v DMF, 0,18 mmola). Zmes smo mešali 12 ur in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo triturirali z vodo (2x, 5 mL) in sušili v vakuumu, kar je dalo neko rumeno trdno snov. Trdno snov smo obdelali s TFA (2 mL) in zmes koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo dali v vodo. Čiščenje iz vodne zmesi s preparativno reverzno fazno HPLC, čemur je sledila liofilizacija, je dalo c/s-1,5-ciklooktilen di[4-(2-piperid-4iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat] kot brezbarvno amorfno trdno snov; LRMS z elektro-razprševanjem: izračunano za C34H60N8O6: MH+: 677,9, ugotovljeno: MH+:
677,6.
S postopanjem kot v Primeru 10 in s substituiranjem različnih izhodnih materialov smo pripravili cis-3 ,5-ciklooktilen di[4-(4-metilaminometilbenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilatj (Spojina 77); izračunano za C38H56N8O6: MH+: 721,9, ugotovljeno: MH+: 721,7.
S postopanjem kot v Primeru 10 in ob zamenjavi izocianata z nekim aktiviranim estrom smo pripravili naslednji spojini s Formulo I:
c/s-1,5-ciklooktilen di[4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilatj (Spojina 78); izračunano za C36H62N6O6: MH+: 675,9, ugotovljeno: MH+: 675,6; in para-dimetilenfenilen di[4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilatj (Spojina 79); izračunano za C36H56N6O6: MH+: 669,9, ugotovljeno: MH+: 669,4.
PRIMER 11 terc-butil 4-(3-imidazol-l -ilpropi!karbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
Tcrc-butil 4-klorokarbonil-1-piperazinkarboksilat (188 mg, 0,76 mmola), pripravljen kot v Primeru 3, smo dali v diklorometan (10 mL) in dodali DIEA (150 mL, 0,86 mmola). Z injekcijsko iglo smo dodali 1-(3-aminopropil)imidazol (100 mL, 0,84 mmola) in zmes mešali 12 ur. V zmes smo dodali diklorometan (10 mL) in organski sloj izprali z vodo (1x, 10 mL), sušili (MgSO4) in filtrirali. Koncentriranje je dalo terc-butil 4-(3-imidazol-1 ilpropilkarbamoil)-l-piperazinkarboksilat (230 mg, 0,68 mmola, izkoristek 90 %) kot
-45brezbarvno olje; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7,60 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,60 (tr, 1H), 3,95 (tr, 2H), 3,30 (s, 8H), 3,00 (q, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
PRIMER 12 terc-butil 4-aminometil-1-benzenkarbamat hidroklorid
4-aminobenzilamin (5,56 g, 45,6 mmolov) smo dali v vodo (45 mL) in raztopini dodali citronsko kislino (9,63 g, 50 mmolov). Po kapljicah smo raztopini dodali di-terc-butil dikarbonat (9,94 g, 45,5 mmolov) v dioksanu (20 mL) in zmes mešali 48 ur pri sobni temperaturi, kar je dalo neko rumeno suspenzijo. Suspenzijo smo filtrirali in vodno raztopino naalkalili s prebitkom trdnega natrijevega karbonata in ekstrahirali z etil acetatom (3x, 35 mL). Združene ekstrakte smo izprali z nasičenim vodnim natrijevim kloridom, sušili (MgSO4), filtrirali in koncentrirali v vakuumu, kar je dalo neko belo trdno snov. Trdno snov smo dali v metanol (30 mL), raztopino smo nakisali z vodikovim kloridom v dioksanu (4M, 8,4 mL, 33,6 mmolov) in potem dodali etil eter (100 mL), kar je dalo neko suspenzijo. Snov v obliki delcev smo izolirali s filtracijo. Sušenje v vakuumu je dalo terc-butil 4-aminometil-1-benzenkarbamat hidroklorid (7,2 g, 27,8 mmolov, izkoristek 61 %) kot neko brezbarvno trdno snov; 1H-NMR (300MHz, DMSO-ύθ): 9,43 (S, 1 H), 8,20 (br s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H), 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
PRIMER 13 terc-butil 4-izocianatometil-1 -benzenkarbamat:
Tcrcbutil 4-aminometil-1 -benzenkarbamat hidroklorid (3,39 g, 13,1 mmolov), pripravljen kot v Primeru 12, smo dali v diklorometan (120 mL) pri 0 °C in dodali piridin (4,3 mL, 53 mmolov) ter trifosgen (1,3 g, 4,4 mmolov). Pustili smo, da se je zmes v času 30 minut segrela na sobno temperaturo in dodali vodno klorovodikovo kislino (0,5N, 100 mL), Organski sloj smo sušili (MgSO4) in filtrirali. Koncentriranje je dalo terc-butil 4izocianatometil-1 -benzenkarbamat (2,7 g, 11 mmolov, izkoristek 84 %) kot rumeno trdno snov; 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 7,29 (dd AB, 4H), 6,55 (brs, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
-46PRIMER 14 c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-1 -il propi I karbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (SpojinaSO)
Naslednje je priprava neke spojine s Formulo I, v kateri je R1 4-aminobenzil, R2 je 3imidazol-1 -ilpropil, X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X2 in X8 sta vsak 1,4-piperazinilen, X3 in X7 sta vsak -C(O)O-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez in X5 je cis-A ,5-ciklooktilen.
(a) 7ezr-butil 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (225 mg, 0,67 mmola), pripravljen kot v Primeru 11, smo obdelovali z nerazredčeno TFA (1 mL) 10 minut. Zmes smo koncentrirali v vakuumu in preostanek dali v diklorometan (10 mL) in raztopini dodali prebitek DIEA (1,0 mL). Raztopini smo dodali c/š-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-te/c-butoksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat (279 mg, 0,67 mmola), pripravljen kot v Primeru 6, v diklorometanu (5 mL) in zmes mešali 1 uro. Dodali smo dodaten diklorometan (10 mL) in organski sloj izprali z nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom (1x, 10 mL), sušili (MgSO4) in filtrirali. Koncentriranje je dalo surov adukt cisA ,5-ciklooktilen 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilata in te/c-butoksikarbonil-1-piperazinkarboksilata kot brezbarvno peno.
(b) Adukt, pripravljen v delu (a), smo obdelovali z nerazredčeno TFA (1 mL) 10 minut in potem zmes koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo dali v DMF (10 mL) in dodali prebitek DIEA (1,5 mL) in terc- b uti I 4-izocianatometil-1-benzenkarbamat (165 mg, 0,67 mmola), pripravljen kot v Primeru 13. Zmes smo mešali 12 ur in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo obdelali z nerazredčeno TFA in zmes koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo dali v vodo (15 mL) in vodno raztopino ekstrahirali z etil etrom (1x, 15 mL). Vodni sloj smo naalkalili z 1,0 M vodnim natrijevim hidroksidom in potem ekstrahirali z diklorometanom. Diklorometan smo sušili (MgSO^ in filtrirali. Koncentriranje v vakuumu je dalo cis-A ,5-ciklooktilen 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat kot brezbarvno peno; 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 7,45 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,85-4,70 (m, 4H), 4,30 (d, 2H), 4,00 (tr, 2H), 3,50-3,30 (m, 18H), 2,00 (m, 2H), 1,90-1,50 (m, 12H).
S postopanjem kot v Primeru 14 in s substituiranjem različnih izhodnih materialov smo pripravili naslednje spojine s Formulo I:
-47c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-aminobenzilkarbamoii)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-pirid-4-iletiIkarbamoiI)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 81);
cis-Λ ,5-ciklooktilen 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-piperid-4-ilpropil)-1 -piperidinkarboksilat (Spojina 82); in , c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutil)-1 -piperidinkarboksilat (Spojina 83).
PRIMER 15 c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-1 -i Ipropi I karbamoi I) -1 -piperazinkarboksilat (Spojina 84)
Naslednje je priprava neke spojine s Formulo I, v kateri je R1 4-gvanidinobenzil, R2 je
3- imidazol-1 -ilpropil, X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X2 in X8 sta vsak 1,4-piperazinilen, X3 in X7 sta vsak -C(O)O-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez in X5 je cis-1,5-ciklooktilen.
Cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-aminobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-1 ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat, pripravljen v Primeru 14, smo dali v metanol in dodali etil eter in prebitek vodikovega klorida (4M v dioksanu). Zmes smo koncentrirali in sušili v vakuumu. Dodali smo prebitek cianamida (1,0 g) in zmes segrevali pri 65 °C dve uri, kar je dalo neko rumeno raztopino. Pustili smo, da se je zmes ohladila na sobno temperaturo in triturirali z etil etrom (3x, 10 mL). Netopni preostanek smo dali v vodo. Čiščenje iz vodne zmesi s preparativno reverzno fazno HPLC je dalo c/s-1,5-ciklooktilen
4- (4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)1-piperazinkarboksilat kot brezbarvno amorfno trdno snov; LRMS z elektro-razprševanjem: izračunano za Ο^Η^Ν^Οθ: MH+: 710,9, ugotovljeno: MH+
710,6.
S postopanjem kot v Primeru 15 in s substituiranjem različnih izhodnih materialov smo pripravilil naslednje spojine s Formulo I:
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
4-(2-pirid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat’ (Spojina 85); izračunano za C35H5ON1O°6: mh+: 707’9’ ugotovljeno: MH+: 707,6;
-48c/s-1,5-ciklooktilen 3-piperid-4-ilpropil-1 -piperidinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 86); in c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-piperid-4-ilbutil-1-piperidinkarboksilat (Spojina 87); izračunano za ^37^60^8θ5: MH+: 697,9, ugotovljeno: MH+: 697,7.
PRIMER 16 c/s-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat
Benzil 1-piperazinkarboksilat (1,0 g, 4,53 mmolov, 1,0 ekviv.) in DIEA (0,88 mL, 4,98 mmolov, 1,1 ekviv.) v diklorometanu (25 mL) smo dodajali po kapljicah v c/s-1,5ciklooktilen di(kloroformat) (1,2 g, 4,53 mmolov, 1,0 ekviv.), pripravljen kot v Primeru 5, v diklorometanu (25 mL) pri 0 °C. Reakcijsko zmes smo mešali 22 ur, medtem ko smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Zmes smo porazdelili med diklorometan, 0,05N vodno klorovodikovo kislino in nasičen vodni natrijev klorid. Organski sloj smo sušili nad natrijevim sulfatom (Na2SO4) in koncentrirali. Čiščenje preostanka s flash kolonsko kromatografijo, ob eluiranju z 20 in 30 % etil acetata v heksanih, je dalo c/s1,5-ciklooktilen kloroformat 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilat (0,81 g, 1,81 mmola, 40 %) kot rumeno olje;
IR: 2939 (s), 2863 (m), 1770 (s), 1732 (s), 1696 (s); 1H NMR (300 MHz, CDCIg): 7,35 (s, 5H), 5,15 (S, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,45 (s, 8H), 1,50-2,05 (m, 12H).
PRIMER 17
1-[c/s-5-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1-ilkarboniloksi)ciklooktiloksikarbonil]4-piperidinkarboksilna kislina
Izonipekotinsko kislino (75 mg, 0,58 mmola, 1,1 ekviv.) in DIEA (0,23 mL, 1,33 mmola,
2,5 ekviv.) smo dodali v c/s-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-benziloksikarbonil-lpiperazinkarboksilat (0,24 g, 0,53 mmola, 1,0 ekviv.), pripravljen kot v Primeru 16, v diklorometanu (10 mL) pri 0 °C, kar je dalo neko belo suspenzijo. Suspenzijo smo mešali 18 ur, medtem ko smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Reakcijsko zmes smo porazdelili med diklorometan in 0,05N vodno klorovodikovo kislino. Koncentriranje organskega sloja je dalo surovo 1 -[cis-5-(4-benziloksikarbonilpiperazin1 -ilkarboniloksi)ciklooktiloksikarbonil]-4-piperidinkarboksilno kislino (0,36 g) kot
-49brezbarvno olje; 1H NMR (300 MHz, CDCI3); 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,45 (s, 8H), 2,75 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 16H).
PRIMER 18 c/s-1,5-ciklooktilen 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-(1-te/-obutoksikarbonilpiperid-4-it)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilat
1-hidroksibenzotriazol hidrat (80 mg, 58,3 mmolov, 1,1 ekviv.), terc-butil 4-(2-aminoetil)1-piperidinkarboksilat hidroklorid (0,14 g, 0,53 mmola, 1,0 ekviv.) in 4-metilmorfolin (0,15 mL, 1,33 mmola, 2,5 ekviv.) smo dodali raztopini surove 1-[c/s-5-(4benziloksikarbonilpiperazin-1-ilkarboniloksi)ciklooktiloksikarbonil]-4-piperidinkarboksilne kisline (0,36 g, 0,53 mola, 1,0 ekviv.), pripravljene kot v Primeru 17, v DMF (5 mL). Reakcijski zmesi pri 0 °C smo dodali 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiikarbodiimid hidroklorid (0,13 g, 0,66 mmola, 1,25 ekviv.). Raztopino smo mešali 1,5 ur pri 0 °C in 3 dni pri 23 °C. Reakcijsko zmes smo porazdelili med diklorometan, 0,05N vodno klorovodikovo kislino, nasičen vodni natrijev bikarbonat, vodo (dve porciji) in nasičen vodni natrijev klorid. Organski sloj smo sušili (Na2SO4) in koncentrirali. Čiščenje iz preostanka s flash kolonsko kromatografijo ob eluiranju s 3 % metanola v diklorometanu, je dalo c/s-1,5-ciklooktilen 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilat 4-[2-(1-tefobutoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamotl]-1-piperidinkarboksilat (0,15 g, 0,2 mmola, 37 % preko dve stopenj) kot rumeno olje; 1H NMR (300 MHz, CDCIg): 7,35 (s, 5H), 5,15 (S, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 3,45 (m, 10H), 3,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,50-1,90 (m, 23H), 1,45 (s, 9H); LRMS z elektro-razprševanjem: izračunano za C40H62N5°9 (mh+): 756,97, dobljeno: 757,0.
PRIMER 19 c/s-1,5-ciklooktilen 1 -piperazinkarboksilat 4-(2-(1 -ferc-butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilat
V c/s-1,5-ciklooktilen 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilat 4-(2-(1 -terobutoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1-piperidinkarboksilat (0,15 g, 0,20 mmola, 1,0 ekviv.), pripravljen kot v Primeru 18, smo dodali etanol (3 mL) in paladij (5 %) na oglju (v angl. orig.: 5% palladium on carbon) (75 mg, 0,50 masnih ekviv.) pod dušikom. Zmes smo mešali pod vodikom (1 atm) 17 ur pri 23 °C. Reakcijsko zmes smo namestili pod dušik
-50in filtrirali. Koncentriranje filtrata je dalo c/s-1,5-ciklooktilen 1-piperazinkarboksilat 4-[2(1 -te/-i>butoksikarbonilpiperid-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilat (110 mg, 0,18 mmola, 90 %) kot brezbarvno olje;1H NMR (300 MHz, CDCI3): 5,5 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 4,75 (m, ,1tH), 4,1 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,60-2,85 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,95 (m, 23H), 1,45 (s, 9H); LRMS z elektro-razprševanjem: izračunano za C32H56N5°7 (mh+): 622,83, dobljeno: 622,7.
PRIMER 20 cis-),5-ciklooktiIen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperidinkarboksilat (Spojina 88)
Naslednje je priprava spojine s Formulo I, v kateri je R1 4-gvanidinobenzil, R2 je 2piperid-4-iletil, X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X2 je 1,4-piperazinilen, X8 je 4,1-piperidilen, X3 in X7 sta vsak -C(O)O-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez in X5 je cis-) ,5-ciklooktilen.
V cis-) ,5-ciklooktilen 1-piperazinkarboksilat 4-(2-(1 -te/z^butoksikarbonilpiperid-4il)etilkarbamoil]-1 -piperidinkarboksilat (0,11 g, 0,18 mmola, 1,0 ekviv.), pripravljen kot v Primeru 19, v diklorometanu (2 mL) pri 0°C, smo dodali trifosgen (30 mg, 0,10 mmola, 0,58 ekviv.) in piridin (30 mL, 0,39 mmola, 2,1 ekviv.). Reakcijsko zmes smo mešali 3 ure pri 0 °C. Zmes smo porazdelili med diklorometan, 0,05N vodno klorovodikovo kislino in nasičen vodni natrijev klorid. Organski sloj smo sušili (NagSO^ in koncentrirali, kar je dalo nek rjav oljnat preostanek. V preostanek smo dodali 4-gvanidinobenzilamin dihidroklorid (43 mg, 0,20 mmola, 1,1 ekviv.) in DIEA (0,16 mL, 0,90 mmola, 5,0 ekviv.) v DMF (2 mL), kar je dalo neko suspenzijo. Suspenzijo smo mešali 18,5 ur pri 23 °C in koncentrirali. Preostanek smo dali v 50 % TFA v diklorometanu (4 mL) in zmes mešali 45 minut pri 23 °C. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in preostanek triturirali z etrom in sušili v vakuumu. S čiščenjem iz preostanka s preparativno reverzno fazno HPLC in z liofilizacijo smo pripravili cis-) ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperidinkarboksilat kot neko brezbarvno amorfno trdno snov; LRMS z elektro-razprševanjem: izračunano za C36H58N9°6 (mh+): 712,91, dobljeno: 712,8.
S postopanjem kot v Primeru 20 in s substituiranjem različnih izhodnih materialov smo
-51pripravili naslednje spojine s Formulo I:
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-4-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 89); izračunano za ^34H5ON1O°6: mh+: θθ5>9· ugotovljeno: MH+: 695,4;
cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-imidazol-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 90); izračunano za θ33Η48Νιο°6: MH+: 681 ’3> ugotovljeno: MH+: 680,9;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-l-ilpropilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 91); izračunano za C34H5ON1O°6: mh+: θθ5-9- ugotovljeno: MH+: 694,9;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-imidazol-1-ilbutilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 92); izračunano za θ35Η53Νΐ0θ6: MH+: 709,9, ugotovljeno: MH+: 709,4; in cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(3-imidazol-1-ilpropilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 93); izračunano za C35H51Nio°6: mh+: 7θθ'9· ugotovljeno: MH+: 710,4.
PRIMER 21
3-piperid-4-ilpropionske kisline hidroklorid
4-piridinakrilne kisline hidroklorid (12,0 g; 64,6 mmolov) in 1,37 g platinovega oksida smo suspendirali v ocetni kislini (80 mL) ter hidrogenirali 12 ur pri 50 do 60 psi. Zmes smo razredčili z vodo in filtrirali skozi plast celita. Trdne snovi smo izprali z vodo (200 mL) in združene filtrate in izpiralne tekočine koncentrirali v vakuumu, kar je dalo neko belo trdno snov. Trdno snov smo suspendirali v majhni količini metanola in zmes razredčili z dietil etrom (200 mL). Snov v obliki delcev smo izolirali s filtracijo in izprali z dietil etrom in heksanom. Zračno sušenje je dalo 3-piperid-4-ilpropionske kisline hidroklorid (11,3 g; 58,1 mmolov, 90%) kot brezbarvno trdno snov; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): 8,75 (br s, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,25 (br q, 2H).
-52PRIMER 22
3-(1 -terc-butoksikarbonilpiperid-4-il)piOpionska kislina
3-piperid-4-ilpropionsko kislino (5,07 g; 26,2 mmolov), pripravljeno kot v Primeru 21, smo raztopili v 2N vodnem NaOH (40 mL; 80 mmolov). Dodali smo THF (40 mL) in nato di(terobutil)dikarbonat (6,21 g; 28,4 mmolov), kar je dalo neko suspenzijo. Suspenzijo smo mešali 22 ur, razredčili z vodo in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo izprali z dietil etrom (2x, 100 mL) in vodno fazo nakisali do pH 2-3 z 1,0N vodnim KHS04ter ekstrahirali z etil acetatom (3x, 200 mL). Združene organske faze smo izprali s slanico in sušili (Na2SO4). Koncentriranje v vakuumu je dalo 3-[4-(1-te/c-butoksikarbonil)-4piperidiljpropionsko kislino (6,21 g; 24,1 mmolov, 92 %) kot brezbarvno olje, ki je kristaliziralo ob stanju;1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 4,10 (br d, 2H), 2,65 (br t, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20-0,95 (m, 2H).
PRIMER 23 /ezc-butil 4-benziloksikarbonil-1 -piperazinkarboksilat
7e/c-butil 1-piperazinkarboksilat (2,01 g; 10,8 mmolov) in DIEA (2,0 mL; 1,48 g; 11,5 mmolov) v 50 mL ledeno hladnega diklorometana smo obdelali z benzil kloroformatom (2,0 mL; 2,39 g; 14,0 mmolov). Zmes smo mešali 42 ur in potem porazdelili med etil acetat in 0,5N KHSO4. Vodno fazo smo ekstrahirali z etil acetatom in združene organske sloje izprali z vodo in slanico, sušili (MgSO^ in koncentrirali. Čiščenje iz preostanka s kromatografijo preko silikagela (etil acetat:heksan, 1:3) je dalo terobutil 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilat (3,33 g; 10,4 mmolov, 96 %) kot brezbarvno trdno snov; 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (brs, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,55-3,25 (m, 8H), 1,45 (s, 9H).
PRIMER 24 benzil 1-piperazinkarboksilat hidroklorid
7^/c-butil 4-benziloksikarbonil-1-piperazinkarboksilat (1,01 g; 3,16 mmolov), pripravljen kot v Primeru 23, smo suspendirali v 4 mL etil acetata. Suspenzijo smo ohladili v ledeni vodni kopeli in dodali 4N vodikov klorid (12 mL v 1,4-dioksanu), kar je dalo neko raztopino. Raztopino smo mešali 30 minut na ledeni kopeli in potem 30 minut pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo razredčili z dietil etrom (75 mL), kar je dalo nek
-53precipitat. Precipitat smo izolirali s filtracijo in izprali z dietil etrom. Sušenje v vakuumu je dalo benzil 1-piperazinkarboksilat hidroklorid (740 mg; 2,78 mmola, 88 %) kot brezbarvno trdno snov; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,25 (br s, 2H), 7,33 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 3,58 (br s, 4H), 3,04 (t, 4H). «
PRIMER 25 terc-butil 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-1-ilkarbonilamino)etilj1 -piperidinkarboksilat
3-(4-(1-terc-butoksikarbonil)-4-piperidil]propionsko kislino (2,16 g; 8,4 mmolov), pripravljeno kot v Primeru 22, v suhem benzenu (28 mL), smo obdelali s trietilaminom (1,35 mL; 951 mg; 9,40 mmolov) in difenilfosforil azidom (2,05 mL; 2,62 g; 9,53 mmolov). Reakcijsko zmes smo postopoma segreli do refluksa in držali pri refluksu 3,5 ur. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo in jo potem po kapljicah dodali v suspenzijo benzil 1-piperazinkarboksilat hidroklorida (2,44 g; 9,19 mmolov), pripravljenega kot v Primeru 24, in trietilamina (1,40 mL; 1,02 g; 10,0 mmolov) v suhem diklorometanu (10 mL). Reakcijsko zmes smo mešali 43 ur in razredčili z etil acetatom in 0,5N KHSO4. Organski sloj smo izprali z vodo, vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, sušili (Na2SO4) in koncentrirali. Čiščenje iz preostanka s kromatografijo na silikagelu (etil acetat-heksan, 4:1; potem čisti etil acetat) je dalo terc-butil 4-[2-(4-benziloksikarboniipiperazin-1-ilkarbonilamino)etil]-1-piperidinkarboksilat (3,84 g; 8,1 mmolov, 96 %) kot belo trdno snov; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (brt, 1H), 4,05 (brs, 2H), 3,55-3,45 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,25 (q, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,45 (s, 11 H), 1,20-1,00 (m, 2H).
PRIMER 26 cis-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-[2-(4-terobutoksikarbonilpiperidin-4-il)etilkarbamoilj1 -piperazinkarboksilat
7cri>butil 4-[2-(4-benziloksikarbonilpiperazin-l -i I karbon Hami no)etilj-1 -piperidinkarboksilat (2,03 g; 4,28 mmolov), pripravljen kot v Primeru 25, in paladij (10 %) na oglju (570 mg), suspendiran v etanolu (19 mL), smo hidrogenirali pri atmosferskem tlaku preko noči. Reakcijsko zmes smo filtrirali in katalizator izprali z etanolom. Filtrat in izpiralne tekočine smo koncentrirali v vakuumu in preostanek raztopili v diklorometanu
-54(30 mL) ter obdelali z DIEA (500 mL). Raztopino smo dodali po kapljicah v cis-\,5ciklooktilen di(kloroformat) (4,15 g; 15,4 mmolov), pripravljen kot v Primeru 5, v ledeno hladnem diklorometanu (75 mL). Reakcijsko zmes smo mešali preko noči in razredčili z 0,5N vodnim KHSO4 in dikiorometanom. Vodno fazo smo ekstrahirali z dikiorometanom in združene organske sloje izprali s slanico, sušili (Na^O^ in koncentrirali. Čiščenje iz preostanka s kromatografijo na silikagelu (etil acetat-heksan, 3:1; potem čist etil acetat) je dalo c/s-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-(2-(4-/ero butoksikarbonilpiperidin-4-il)etilkarbamoil]-1-piperazinkarboksilat (1,02 g; 1,8 mmola, 42 %) kot svetlo rumeno olje; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5,00-4,90 (m, 1 H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,35 (brt, 1H), 4,05 (br d, 2H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,25 (q, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,05-1,55 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 1,25-1,00 (m, 2H).
PRIMER 27
4-cianofenilocetna kislina
2-(4-cianofenii)etanol (5,00 g; 34,0 mmolov) smo raztopili v acetonu (140 mL) in ohladili na 10-15 °C. Medtem ko smo vzdrževali notranjo temperaturo pod 30 °C, smo po kapljicah dodali raztopino CrO3 v vodni H2SO4, dokler ni ostajala oranžna barva, kar je dalo neko suspenzijo. Suspenzijo smo mešali 45 minut in filtrirali. Trdne snovi smo izprali z acetonom (150 mL) in združene filtrate in izpiralne tekočine mešali z 2propanolom (20 mL ) 30 minut. Zmes smo filtrirali in filtrat koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo dali v etil acetat in raztopino izprali z 0,5N vodnim KHSO4, vodo in slanico ter koncentrirali. Preostanek smo raztopili v diklorometanu in raztopino obdelali z natrijevim hidroksidom (1,56 g) v vodi (100 mL). Vodno fazo smo ekstrahirali z dikiorometanom in nakisali do pH 1-2 s koncentrirano vodno klorovodikovo kislino, kar je dalo nek precipitat. Precipitat smo izprali z vodo in zračno sušili. Sušenje v vakuumu je dalo 4-cianofenilocetno kislino (3,36 g; 20,7 mmolov, 61 %) kot bel prah; 1H-NMR (300 MHz, CDCIg); 7,63 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,72 (s, 2H).
PRIMER 28 te/o-butil 4-(4-cianofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat
Zmes 4-cianofenilocetne kisline (890 mg; 5,52 mmolov), pripravljene kot v Primeru 27, etilen diklorida (1,16 g; 6,07 mmolov) in 1-hidroksibenzotriazol hidrata (820 mg; 6,07
-55mmolov) smo suspendirali v THF (18 mL) in dodali terc-butil 1-piperazinkarboksilat (1,04 g; 5,60 mmolov) in DIEA, kar je dalo neko homogeno raztopino. Raztopino smo koncentrirali v vakuumu in preostanek obdelali z 0,2N KHSO4. Zmes smo filtrirali in zbrano trdno snov izprali z vodo. Sušenje v vakuumu je dalo terc-butil 4-(4cianofenilacetil)-1-piperazinkarboksilat (1,68 g; 5,1 mmolov, 92 %) kot trdno snov;
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,70 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 6H), 1,40 (S, 9H).
PRIMER 29 terc-butil 4-[4-(/V-hidroksiamidino)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilat
Terc-butil 4-(4-cianofenilacetil)-1-piperazinkarboksilat (1,68 g; 5,1 mmolov), pripravljen kot v Primeru 28, v suhem etanolu (10 mL), smo obdelali s hidroksilamin hidrokloridom (461 mg; 6,63 mmolov) in trietilaminom (924 mL, 671 mg; 6,63 mmolov). Zmes smo segrevali ob refluksu 3,5 ur, ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v etanolu, filtrirali in hladili filtrat preko noči, kar je dalo nek kristalin produkt. Kristale smo izolirali s filtriranjem in izprali s hladnim etanolom. Zračno sušenje je dalo terc-butil 4-[4/V-hidroksiamidino)fenilacetil]-1-piperazinkarboksilat (1,62 g; 4,5 mmolov, 88 %); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,60 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,75 (S, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,40 (br s, 4H), 3,25 (br s, 4H), 1,40 (s, 9H).
PRIMER 30
4-piperazin-1 -ilkarbonilmetilbenzamidin bis(trifluoroacetat)
Terc-butil 4-[4-(/V-hidroksiamidino)fenilaceti!]-1-piperazinkarboksilat (653 mg; 1,81 mmola), pripravljen kot v Primeru 29 in paladij (10 %) na oglju (200 mg) smo suspendirali v ocetni kislini (12 mL) in suspenzijo preko noči prepihovali z vodikom v mehurčkih. Reakcijsko zmes smo filtrirali in katalizator izprali z ocetno kislino. Združene filtrate in izpiralne tekočine smo koncentrirali v vakuumu in preostanek raztopili v TFA. Raztopina je stala 1 uro in potem smo jo koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo sočasno uparili iz zmesi diklorometana in metanola in potem suspendirali v dietil etru. Snov v obliki delcev smo zbrali s filtracijo. Sušenje je dalo 4-piperazin-1ilkarbonilmetilbenzamidin bis(trifluoroacetat) (1,04 g; 1,81 mmola, 100 %) kot belo trdno snov,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dg); 9,30 (d, 4H), 9,15 (brs, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (d,
-562Η), 3,85 (S, 2H), 3,65 (brd, 4H), 4,20-3,90 {m, 4H).
PRIMER 31 c/s-1,5-ciklooktilen 47(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 94)
Naslednje je priprava neke spojine s Formulo i, v kateri je R1 4-amidinobenzil, R2 je 2piperid-4-iletil, X1 je -C(0)- in X9 je -NHC(O)-, X2 in X8 sta vsak 1,4-piperazinilen, X3 in X7 sta vsak -C(0)0-, X4 in X6 sta vsak kovalentna vez in X5 je c/s-1,5-ciklooktilen.
4-piperazin-1-ilkarbonilmetilbenzamidin bis(trifluoroacetat) (80 mg; 0,17 mmola), pripravljen kot v Primeru 30, smo raztopili v DMF (1,0 mL) in raztopino obdelali z DIEA (150 mL). Dodali smo c/s-1,5-ciklooktilen kloroformat 4-[2-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1 -ii)etilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilat (100 mg), pripravljen kot v Primeru 26, v DMF (1,0 mL) in zmes mešali preko noči ter koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v diklorometanu in TFA (1:1) in zmes koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo triturirali z dietil etrom, kar je dalo nek penast preostanek. S čiščenjem iz preostanka s preparativno reverzno fazno HPLC in z liofilizacijo čistih frakcij smo pripravili c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat kot brezbarvno trdno snov; LRMS z elektrorazprševanjem: izračunano za C35H54N8O8: MH+: 683,9; MH2+2/2: 342,5, ugotovljeno MH+: 683,8; MH2+2/2: 342,3.
S postopanjem kot v Primeru 31 in s substituiranjem različnih izhodnih materialov smo pripravili naslednje spojine s Formulo i:
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(1-amidinopiperid-4-ilacetil)-1-piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 95); izračunano za C34H59N9°6: mh+: 6θθ-9· ugotovljeno: MH+: 690,6;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzoilaminometil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 96); izračunano za C36H56N8°6: mh+: 697-9- ugotovljeno: MH+: 697,7;
c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
-574-(2-piperid-4-il)etilkarbamoil]-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 97); izračunano za C35H55N9°6: MH+: θθθ’θ· ugotovljeno: MH+: 698,7;
cis-T ,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilsulfonilaminometil)-l -piperidinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 98); izračunano za C35H56N8°7: MH+: 733-9< ugotovljeno: MH+: 733,4;
cisA ,5-ciklooktilen 4-(2-(1 -amidinopiperid-4-il)etilkarbamoil]1-piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 99); izračunano za θ35·%2Νιοθ6: MH+: 719-9> ugotovljeno: MH+: 719,5;
cis-A ,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilkarbamoilmetil)-1 -piperidinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat (Spojina 100); izračunano za C36H56N8°6; mh+' 697-9- ugotovljeno: MH+: 695,6;
cis-A ,5-ciklooktilen 4-(4-/V-metoksikarbonilamidinobenzilkarbamoil)1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat (Spojina 101); izračunano za ¢37^57^0^ MH+: 756,9, ugotovljeno: MH+: 756,4; in cisA ,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat
3-piperid-4-ilpropil-1-piperidinkarboksilat (Spojina 102); Izračunano za C36H58N8O5: MH+: 683,9, ugotovljeno: MH+: 683,3.
PRIMER 32
1,5-pentametilen di[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat] (Spojina 103)
Naslednje je priprava neke spojine s Formulo I, v kateri sta R1 in R2 vsak 4gvanidinobenzil, X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X2 in X8 sta vsak 1,4-piperazinilen, X3 in X7 sta vsak -C(O)O- in X4-X6-X5 skupaj so 1,5-pentametilen.
7erobutil 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1-piperazinkarboksilat trifluoroacetat (306 mg, 0,62 mmola) smo obdelovali z nerazredčeno trifluoroocetno kislino (1 mL) pri sobni temperaturi v času deset minut, da smo pripravili neko brezbarvno homogeno raztopino. Tekočino smo koncentrirali in oljnat preostanek triturirali z dietil etrom (3x 10 mL), čemur je sledilo sušenje v vakuumu v neko brezbarvno peno. Piperazinovo sol z odstranjeno zaščito smo potem dali v DMF (2,5 mL), čemur je sledilo dodajanje diizopropiletilamina (0,5 mL, 3,1 mmolov) in 1,5-n-pentilen di(kloroformata) (70 mg, 0,31 mmola) in zmes pustili mešati eno uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo koncentrirali in
-58preostanek triturirali z dietil etrom (3x 10 mL), čemur je sledilo sušenje v vakuumu. Surov material smo dali v vodo (5 mL) in čistili s preparativno reverzno fazno HPLC in liofilizacijo, da smo pripravili 1,5-n-pentiien di[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat] kot brezbarvno amorfno trdno snov; LRMS z elektro-razprševanjem: izračunano za C33H48N12O6: MH+: 709,8, ugotovljeno: MH+: 709,3.
S postopanjem kot v Primeru 32 in s substituiranjem različnih izhodnih materialov smo pripravili naslednje spojine s Formulo I:
1,4-tetrametilen di[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat] (Spojina 104); izračunano za C32H46N12O6: MH+: 695,8, ugotovljeno: MH+: 695,8;
4-gvanidinobenzil
4-{5-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]valeril}-1-piperazinkarboksamid (Spojina 105); izračunano za θ32Η46Νΐ2θ4: MH+: θθ3-8- ugotovljeno: MH+: 663,4;
4-gvanidinobenzil
4-{6-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heksanoil}1-piperazinkarboksamid (Spojina 106); izračunano za C33H48N12°4: MH+: 677·8ugotovljeno: MH+: 677,4;
4-gvanidinobenzil
4-{7-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}1-piperazinkarboksamid (Spojina 107); izračunano za C34H50N12°4· MH+: 691-9ugotovljeno: MH+: 691,5;
4-gvanidinobenzil
4-{8-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]oktanoil}1-piperazinkarboksamid (Spojina 108); izračunano za C37H57N9°8: MH+: 756-9ugotovljeno: MH+: 756,4;
4-gvanidinobenzil
4-{9-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]nonanoil}1-piperazinkarboksamid (Spojina 109); izračunano za θ 36^54^12^4’ MH+: 719,9, ugotovljeno: MH+: 719,5;
4-amidinobenzil
4-{7-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-l-ilkarbonil]heptanoil}1-piperazinkarboksamid (Spojina 110); izračunano za C34H48N1O°4: MH+: 661,8,
-59ugotovljeno: MH+: 661,3;
1.5- pentametilen di[4-(4-gvanidinofenilacetil)piperazin-1 -ilkarbonil] (Spojina 111); izračunano za θ33Η46Ν10Ο4: MH+: 647,8, ugotovljeno: MH+: 647,3;
1.6- heksametilen di[4-(4-gvanidinofenilacetil)piperazin-1-ilkarbonil] (Spojina 112); izračunano za C34H48N10O4: MH+: 661,8, ugotovljeno: MH+: 661;
1.7- heptametilen di[4-(4-gvanidinofenilacetil)piperazin-1 -ilkarbonil] (Spojina 113); izračunano za C35H5QN1QO4: MH+: 675,9, ugotovljeno: MH+: 675,4; in 3-oksa-1,5-pentametilen di[4-(4-gvanidinofenilacetil)piperazin-l -ilkarbonil] (Spojina 114); izračunano za C32H44N10O7: MH+: 681,8, ugotovljeno: MH+: 681,4,
PRIMER 33
In Vitro preizkus inhibicije triptaze
Zmesi humane triptaze (15 pg/mL) in testne spojine (spreminjajoče se koncentracije) v puferju Tris (vsebujočem: NaCl, 100 mM; Tris, 50 mM; 2-[AAmorfolin]etan sulfonsko kislino, 2,5 mM, CaCI2, 0,5 mM; DMSO, 10 %; glicerol, 5 %; polioksietilensorbitanov monolavrat (Tween-20), 0,05 %; heparin, 25 ng/mL; in pH 8,2) smo inkubirali eno uro pri sobni temperaturi in potem dodali tozil-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilid tako, da je bila končna koncentracija preizkusne zmesi 0,5 mM. Hidrolizo substrata smo zasledovali spektrofotometrično pri (405 nm) 5 minut. Navidezne inhibicijske konstante (Kj) smo izračunali iz krivulj razvoja encima ob uporabi standardnih matematičnih modelov.
Humana triptaza se lahko prečisti iz vzorcev pljuč človeka in vzorcev kožnega tkiva (npr., glej Smith et a/. (1984) J. Biol. Chem. 59: 11046-11051; in Braganza et ai. (1991) Biochem, 30: 4997-5007) in iz mastocitne vrste človeka ali se dobi komercialno (npr., ICN Biomedicals, Irvine California; Athens Research &Technology, Athens, Georgia). Prašičji intestinalni mukozni heparin in tozil-Gly-Pro-Lys-pa/a-nitroanilid se lahko dobi pri Sigma Chemical Company.
Postopajoč, kot je opisano v tej prijavi ali s postopki, poznanimi povprečnim strokovnjakom, smo pripravili naslednje spojine s Formulo I in testirali na inhibitorni učinek za triptazo:
Spojina 1, Κ(=0,003μΜ; Spojina 2, Kj=0,8pM; Spojina 3, Κ(=0,07μΜ;
-60Spojina 4, Kj=0,001 μΜ; Spojina 5, Κ^Ο^μΜ; Spojina 6, Κ(=1μΜ;
Spojina 7, Kj=0,3pM; Spojina 8, Kj=4pM; Spojina 9, Κ|=0,4μΜ;
Spojina 10, Κ-ΙμΜ; Spojina 11, Κ(=0,09μΜ; Spojina 12, Κ|=0,2μΜ;
Spojina 13, Kj=0,02pM; Spojina 14, Kj=0,.004pM; Spojina 15, Kj=0,5pM;
Spojina 16, Kj=0,9pM; Spojina 17, Kj=1pM; Spojina 18, Kj=0,08pM;
Spojina 19, Κ(=1,2μΜ; Spojina 20, Κ|=3,4μΜ; Spojina 21, Κ^Ο,δμΜ;
Spojina 22, Kj=0,2pM; Spojina 23, Kj=4pM; Spojina 24, Kj=0,3pM;
Spojina 25, Kj=0,002pM; Spojina 26, Kj=19pM; Spojina 27, Kj=2pM;
Spojina 28, Kj=4pM; Spojina 29, Κ,=1μΜ; Spojina 30, Kj=0,031pM;
Spojina 31, Kj=1pM; Spojina 32, Kj=2pM; Spojina 33, Kj=1pM;
Spojina 34, Kj=3pM; Spojina 35, Κ·=0,8μΜ; Spojina 36, Kj=0,6pM;
Spojina 37, Kj=0,07pM; Spojina 38, Κ}=0,004μΜ; Spojina 39, Κ·=0,004μΜ;
Spojina 40, Κ(=4μΜ; Spojina 41, Kf=0,7pM; Spojina 42, Kj=0,02pM;
Spojina 43, Kj=0,4pM; Spojina 44, Kj=0,02pM; Spojina 45, Kj=0,08pM;
Spojina 46, Kj=1pM; Spojina 47, Kj=0,3pM; Spojina 48, Kj=0,09pM;
Spojina 49, Kj=2pM; Spojina 50, Κ(=0,08μΜ; Spojina 51, Kj=1pM;
Spojina 52, Ki=0,04pM; Spojina 53, Kj=6pM; Spojina 54, Kj=0,1pM;
Spojina 55, Kj=2pM; Spojina 56, Kj=10pM; Spojina 57, Kj=2pM;
Spojina 58, Κ,=0,1μΜ; Spojina 59, Κ^Ο,δμΜ; Spojina 60, Kj=5pM;
Spojina 61, Kj=41pM; Spojina 62, Kj=0,2pM; Spojina 63, Κ(=2μΜ;
Spojina 64, Kj=1pM; Spojina 65, Kj=0,001pM; Spojina 66, Kj=0,02pM;
Spojina 67, Kj=3pM; Spojina 68, Kj=0,04pM; Spojina 69, Kj=0,5pM;
Spojina 70, Kj=0,05pM; Spojina 71, Kj=0,8pM; Spojina 72, Κ—Ο,ΙμΜ;
Spojina 73, Κρ0,002μΜ; Spojina 74, Kj=0,04pM; Spojina 75, Kj=0,01pM;
Spojina 76, Κ =0,1μΜ; Spojina 77, Kj=6pM; Spojina 78, Kj=0,1pM;
Spojina 79, Kj=1pM; Spojina 84, Κ(=0,06μΜ; Spojina 85, Kj=0,9pM;
Spojina 86, Κ-Ο,ΟδμΜ; Spojina 87, Κ-Ο,ΟδμΜ; Spojina 88, Kj=0,1pM;
Spojina 89, Kj=0,1pM; Spojina 90, Kj=1pM; Spojina 91, Kj=0,1pM;
Spojina 92, Kj=0,1pM; Spojina 93, Kj=0,02pM; Spojina 94, Kj=0,007pM;
Spojina 95, Κ,·=0,02μΜ; Spojina 96, Κ,·=0,02μΜ; Spojina 97, Kj=0,0009pM;
Spojina 98, 1^=0,03μΜ; Spojina 99, Kj=0,05pM; Spojina 100, Κρ0,009μΜ;
Spojina 101, Kj=0,04pM; Spojina 102, Kj=0,08pM; Spojina 103, Kj=0,001pM; Spojina 104, Κ·=0,003μΜ; Spojina 105, Kj=0,04pM; Spojina 106, Κ·=0,004μΜ; Spojina 107, ΚρΟ,ΟΟΟΙμΜ; Spojina 108, Kj=0,0005pM; Spojina 109, Kj=0,0007pM;
-61Spojina 110, Kj=0,0008pM; Spojina 111, Kj=0,3pM; Spojina 112, Kj=0,09pM;
Spojina 113, Κ|=0,005μΜ; in Spojina 114, Κί=0,058μΜ.
PRIMER 34 In Vivo preizkus astme
Alergične ovce, karakterizirane kot dvojno reagirajoče [v angl. orig.: responders], (t.j., ki kažejo zgodnje in pozne faze bronhokonstrikcije), izzovemo z antigenom (npr., Ascaris suum}. Ovcam damo testno spojino ali vehikel z aerosolno inhalacijo 0,5 ur pred in 4 in 24 ur po izzivanju z antigenom. Specifični upor pljuč (SRL) kontroliramo s pomočjo ezofagealnega balonskega katetra prav pred tretiranjem s prvo testno spojino ali vehiklom in vsake 0,5 ure do 1 uro zatem.
Poleg tega kontroliramo dovzetnost dihalnih poti 1 do 2 dni pred izzivanjem z antigenom in prav po dajanju teste spojine ali vehikla 24 ur po izzivanju z antigenom. Za namene te prijave je dovzetnost dihalnih poti definirana kot kumulativna doza karbahola, zahtevana, da se SRL poveča za 400 % (PC400). Vrednosti PC400 dobimo z dajanjem 0 do 30 dihalnih enot 1 % karbahola (10 mg v 1 mL PBS) z aerosolno inhalacijo, dokler se SRl ne poveča za 400 %.
Ovce, tretirane z vehiklom, kažejo zgodnjo fazo bronhokonstrikcije od 0 do 4 ure po izzivanju z antigenom in pozno fazo bronhokonstrikcije od 4 do več kot 8 ur po izzivanju z antigenom. Z vehiklom tretirane ovce kažejo poleg tega pretirano dovzetnost na karbahoi (t.j., opazimo 60 % zmanjšanje v PC400).
Ovce, tretirane z inhibitorji triptaze, ne kažejo pozne faze bronhokonstrikcije (t.j., pri 4 do 8 urah po izzivanju z antigenom je SRl ostal na osnovnih nivojih). Nadalje ovce, tretirane z inhibitorji triptaze, ne kažejo nobene pretirane dovzetnosti za karbahoi.
-62PRIMER 35
Značilni farmacevtski pripravki, ki vsebujejo spojino s Formulo I.
Spojina s Formulo I Citronska kislina monohidrat Natrijev hidroksid Aroma
Voda
ORALNI PRIPRAVEK
10-100 mg 105 mg 18 mg
q.s. do 100 mL
INTRAVENSKI PRIPRAVEK
Spojina s Formulo I 0,1-10 mg
Dekstroza monohidrat q.s., da naredimo izotonično
Citronska kislina monohidrat 1,05 mg
Natrijev hidroksid 0,18 mg
Voda za injekcijo q.s. do 1.0 mL
PRIPRAVEK ZA TABLETE
Spojina s Formulo I 1 %
Mikrokristalina celuloza 73 %
Stearinska kislina 25 %
Koloidni silicijev dioksid 1 %.

Claims (41)

  1. PATENTNIZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo I:
    κ'-χ'-χυχλχ4 ^X5
    R2-X9-X8-X7-X6^ v kateri:
    je X5 (C3.14)cikloalkilen, hetero(C3.14)cikloalkilen, (C6.14)arilen ali hetero(C5.14)arilen;
    X4 in X6 sta neodvisno (C0_2)alkilen;
    X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
    -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je vsak R3 neodvisno vodik, (C1 _3)alkil ali (C3.8)cikloalkil, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi;
    X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je R3, kot je definirano zgoraj;
    X2 in X8 sta neodvisno (C7_8)alkilen, hetero^ .8)alkilen, -X10-X11- ali -X11-X10-; v čemer je X10 (C0_4)alkilen ali hetero(C3.4)alkilen in X11 je (C3_8)cikloalkilen ali hetero(C3.8)cikloalkilen;
    R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer je:
    R4 amino, amidino, gvanidino, 1-iminoetil ali metilamino,
    X12 je (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X14-X15-X16-, v čemer je X15 (C3_6)cikloalkilen, hetero(C5.6)arilen, hetero(C3.6)cikloalkilen ali fenilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota nl4inn16 0,1,2, 3 ali 4,
    R5 je skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: azetidin-3-il, benzoimidazol-4-il, benzoimidazol-5-il, imidazol-1-ii, imidazol-2-il, imidazol-4-il,
  2. 2-imidazolin-2-il, 2-imidazolin-3-il, 2-metilimidazol-1-il, 4-metilimidazol-1 -ii,
    -645-metilimidazol-1 -il, 1 -metiIpiperid-3-il, 1 -metilpiperid-4-il, piperid-3-il, piperid-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirolidin-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-il in
    1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh, pri čemer je ta skupina po izbiri substituirana z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C1_8)alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6_14)arii, (C6.14)aril(C1.4)alkil, (CV8)alkanoil, (C1 _8)alkiloksi, (C6,14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1 _4)alkiloksi, (C-, _8)alkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6_14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7 neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: vodik, (C^gjalkil, (C.,.8)alkanoil, (C3_14)cikloalkil ali (C6_14)aril in X13 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X17-X18-X19-, v čemer je X18, kot je definirano zgoraj za X15, X17 je (Cn17)alkilen in
    X19 je (Cn19)alkilen, v čemer je vsota n17 in n19 0, 1 ali 2; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer je:
    R8 amino, 1-iminoetil ali metilamino,
    X20 je (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4_6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X22-X23-X24-, v čemer je X23, kot je definirano zgoraj za X15, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 0, 1, 2, 3 ali 4, s pridržkom, da kadar je R8 amino, potem X20 ni (C4.g) alkilen ali oksa(C4.6)alkilen in n22 ni 1,2,3 ali 4,
    R9 je, kot je definirano zgoraj za R5 in
    X21 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X26, kot je definirano zgoraj za X15, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)atkilen, v čemer je vsota n25 in n27 0, 1 ali 2; v čemer je vsak alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkilen, fenilen, arilen in heteroarilen, kot je definirano zgoraj, po izbiri substituiran z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C.,_8)alkil, (C3_i4)cikloalkil, (C6.14)aril, (C6_14)aril(C1.4)alkil, (C^gjalkanoil, (C1 _8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1 _4)aikiloksi, (C^gjalkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7, kot je definirano zgoraj; s pridržkom, da kovalentne vezi ne nastopajo med heteroatomi, vsebovanimi v R1, X2, X4, X6, X8 in R2in katerimikoli heteroatomi, vsebovanimi v X3, X5, X7 in X9; in
    -65farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
    2. Spojina iz zahtevka 1, v kateri:
    je X5 cis-) ,5-ciklooktilen in X4 in X6 sta vsak kovalentna vez ali je X5 1,4-fenilen in X4 in X6 sta (Cg^jalkilen;
    X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -NH(C(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- ali -S(O)2NH-;
    X3 in X7 sta neodvisno -C(O)- ali -C(O)O-;
    X2 in X8 sta neodvisno -X10-X11-, v čemer:
    je X10 kovalentna vez ali metilen in
    X11 je 4,1-piperidilen ali 1,4-piperazinilen;
    R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer:
    je R4 amidino, gvanidino ali metilamino,
    X12 je -X14-X15-X16-, v čemer je X15 1,4-fenilen ali 1,4-piperidilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 O, 1, ali 2,
    R5 je piperid-4-il in
    X13 je (C2.3)alkilen; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer:
    je R8 amino, metilamino ali 1-iminometil,
    X20 je -X22-X23-X24-, v čemer je X23 Ma/?s-1,4-cikloheksilen, 1,4-fenilen, 4,1 -piridilen, 1,4-piperidilen, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 1 ali 2,
    R9 je benzoimidazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 4-metilimidazol-1 -il, 5-metilimidazol-1-il, 1 -metilpiperid-4-il, piperid-4-il, piperazin-1-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il ali
    1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-il in
    X21 je (C1_6)alkilen, w-aza(C2.5)alkilen, 2-aza-3-oksotrimetilen, 3-aza-2oksotrimetilen, 3-oksotrimetilen, o-tia(C2.4)alkilen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X26 1,4-fenilen, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v Čemer je vsota n25 in n27 O ali 1; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  3. 3. Spojina iz zahtevka 2, v kateri je X5 cis-) ,5-ciklooktilen in X4 in X8 sta vsak kovalentna vez ; X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-66ali -S(O)2NH-; X3 in X7 sta neodvisno -C(O)- ali -C(O)O-; R1 je R4-X12-, v čemer je R4 amidino ali gvanidino; in R2 je R®-X20- ali R9-X21-, v čemer je R8 amino ali metilamino, X23 je transA ,4-cikloheksilen ali 1,4-fenilen, R9 je imidazol-1 -il, imidazol-4-il, 4-metilimidazol-1-il, 5-metilimidazol-1 -il, piperid-4-il ali pirid-4-il, in X21 je (C1.5)alkilen ali 3-azatrimetilen; in farmacevtsko sprejemljive soli, ΛΑ-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  4. 4. Spojina iz zahtevka 3, v kateri sta X1 in X9 neodvisno -C(O)- ali -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)O-; X2 in X8 sta vsak -X10-X11-, v čemer je X10 kovalentna vez in X11 je 1,4-piperazinilen; R1 je R4-X12-, v čemer je R4 amidino ali gvanidino in X12 je -X14-X15-X16-, v čemer je X15 1,4 fenilen, X14je kovalentna vez in X16je metilen; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer je R8 amino, X20 je -X22-X^-X24-, v čemer je X23 transA ,4-cikloheksilen, X22 je kovalentna vez in X24 je metilen, R9 je piperid-4-il in X21 je etilen ali trimetilen; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  5. 5. Spojina iz zahtevka 4, v kateri sta X1 in X9 vsak -NHC(O)-, R1 je 4-amidinobenzil in R2 je 2-piperid-4-iletil, namreč c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  6. 6. Spojina iz zahtevka 4, v kateri je X1 -NHC(O)-, X9 je -C(O)-, R1 je 4-amidinobenzil in R2 je 3-piperid-4-ilpropil, namreč c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinobenzilkarbamoil)-1piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  7. 7. Spojina iz zahtevka 4, v kateri sta X1 in X9 vsak -NHC(O)-, R1 je 4-gvanidinobenzil in R2 je /racs-4-aminocikloheksilmetil, namreč c/s-1,5-ciklooktilen trans-4-{4aminocikloheksilmetilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)1-piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  8. 8. Spojina iz zahtevka 4, v kateri sta X1 in X9 vsak -C(O)-, R1 je 4-amidinobenzil in R2 je 3-piperid-4-ilpropil, namreč c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1-67piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1-piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, Moksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  9. 9. Spojina iz zahtevka 4, v kateri sta X1 in X9 vsak -NHC(O)-, R1 je 4-gvanidinobenzil in R2 je 2-piperid-4-iletil, namreč c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  10. 10. Spojina iz zahtevka 4, v kateri je X1 -NHC(O)-, X9 je -C(O)-, R1 je 4-gvanidinobenzil in R2 je 3-piperid-4-ilpropil, namreč cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  11. 11. Spojina iz zahtevka 4, v kateri je X1 -C(O)-, X9 je -NHC(O)-, R1 je 4-gvanidinobenzil in R2 je 2-piperid-4-iletil, namreč cis-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  12. 12. Spojina iz zahtevka 4, v kateri sta X1 in X9 vsak -C(O)-, R1 je 4-gvanidinobenzil in R2 je 3-piperid-4-ilpropil, namreč c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-gvanidinofenilacetil)-1 piperazinkarboksilat 4-(4-piperid-4-ilbutiril)-1 -piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /U-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  13. 13. Spojina iz zahtevka 4, v kateri je X1 -C(O)-, X9 je -NHC(O)-, R1 je 4-amidinobenzil in R2 je 2-piperid-4-iletil, namreč c/s-1,5-ciklooktilen 4-(4-amidinofenilacetil)-1piperazinkarboksilat 4-(2-piperid-4-iletilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  14. 14. Farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko učinkovito količino neke spojine iz zahtevka 1 v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom.
    -6815. Spojina s formulo I:
    ιόχ'-χ^χ’-χν ^X r2-x9-x’-x7-x6/ v kateri:
    je X5 (C3.14)cikloalkilen, hetero(C3.14)cikloalkilen, (C6.14)arilen ali hetero(C5.14)arilen;
    X4 in X6 sta neodvisno (C0.2)alkilen;
    X1 in X3 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
    -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je vsak R3 neodvisno vodik, (C -,_3)alkil ali (C3.8)cikloalkil; X7 in X9 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
    -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je R3, kot je definirano zgoraj;
    X2 in X8 sta neodvisno (C1_8)alkilen, hetero^ .8)alkilen, -Χ1θ-Χ11 - ali -X11-X10-, v čemer je X10 (C0.4)alkilen ali hetero(C3.4)alkilen in X11 je (C3.8)cikloalkilen ali hetero(C3.8)cikloalkilen;
    R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer je:
    R4 amino, amidino, gvanidino, 1 -iminoetil ali metilamino,
    X12 ΐθ (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X14-X15-X16-, v čemer je X15 (C3.6)cikloalkilen, hetero(C5.6)arilen, hetero (C3.6)cikloalkilen ali fenilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 0,1,2, 3 ali 4,
    R5 je skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: azetidin-3-il, benzoimidazol-4-il, benzoimidazol-5-il, imidazol-1 -il, imidgzol-2-il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 2-imidazolin-3-il, 2-metilimidazol-1-il, 4-metilimidazol-1-il, 5-metilimidazol-1 -il, piperid-3-il, piperid-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirolidin-3-il,
    1.4.5.6- tetrahidropirimidin-2-il, 1,4,5,6-tetrahidropidin-4-il in
    1.4.5.6- tetrahidropirimidin-5-il in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh, pri čemer je ta skupina po izbiri substituirana z enim ali več
    -69radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C-,_8)alkil, (C3.14)cikloalkil, (C8.14)aril, (C6_14)aril(C.,_4)alkil, (C1 _8)alkanoil, (C1.8)alkiloksi, (C8_14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1.4)alkiloksi, (C18)alkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C8.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7 neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: vodik, (C1.8)alkil, (C.,.8)alkanoil, (C3_14)cikloalkil ali (C8.14)aril in
    X13 je (C0.g)alkilen, hetero(C2.8)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.g)alkilen ali -X17-X18-X19-, v čemer je X18, kot je definirano zgoraj za X15, X17 je (Cn17)alkilen in X19 je (Cn19)alkilen, v čemer je vsota n17 in n19 0,
    1 ali 2; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer:
    je R8 amino, 1 -iminoetil ali metilamino,
    X20 je (C4_6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X22-X23-X24-, v čemer je X23, kot je definirano zgoraj za X15, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 0,
    1, 2, 3 ali 4, s pridržkom, da kadar je R8 amino, potem X20 ni (C4.8)alkilen ali oksa(C4.6)alkilen in n22 ni 1, 2, 3 ali 4,
    R9 je, kot je definirano zgoraj za R5 in
    X21 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkiJen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X26, kot je definirano zgoraj za X15, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v čemer je vsota n25 in n27 0,
    1 ali 2; v čemer je vsak alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkilen, fenilen, arilen in heteroarilen, kot je definirano zgoraj, po izbiri substituiran z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C1.8)alkil, (C3-i4)cik,oa,kil· (C6.14)aril, (C6-14)aril(C.,_4)alkil, (ci_e)alkanoil, (C1.8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1 _4)alkiloksi, (C1_8)alkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C8.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7, kot je definirano zgoraj: s pridržkom, da kovalentne vezi ne nastopajo med heteroatomi, vsebovanimi v R1,
    X2, X4, X6, X8 in R2 in katerimikoli heteroatomi, vsebovanimi v X3, X5, X7 in X9; ali farmacevtsko sprejemljiva sol, /V-oksid, derivat predzdravila ali zaščiten derivat od teh, za zdravljenje neke bolezni pri neki živali, pri kateri delovanje triptaze prispeva k patologiji in/ali simptomatologiji bolezni z dajanjem živali neke terapevtsko učinkovite količine spojine s Formulo
    -7016. Spojina iz zahtevka 15, pri čemer je bolezen izbrana izmed naslednjih, kot so: astma, alergični rinitis, revmatoidni spondilitis, osteoartritis, protinasti artritis, revmatoidni artritis, artritična stanja na splošno, urtikarija, angioedem, ekcematozni dermatitis, anatilaksija, hiperproliferativna bolezen kože, peptični ulkusi, vnetna bolezen črevesja, očesni in pomladni konjunktivitis in vnetna stanja kože.
  15. 17. Spojina iz zahtevka 16, pri katerem je bolezen astma.
  16. 18. Spojina jz zahtevka 17, pri katerem se spojina daje v nekem aerosoliziranem farmacevtsko sprejemljivem nosilcu, primernem za dajanje kot inhalant.
  17. 19. Spojina iz zahtevka 18, pri katerem se spojina daje v kombinaciji s terapevtsko učinkovito količino nekega β-adrenergičnega agonista, nekega metilksantina, nekega kromoglikata ali nekega kortikosteroida,
  18. 20. Spojina iz zahtevka 19, pri katerem je β-adrenergični agonist izbran izmed naslednjih, kot so: albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol in prenalin, metilksantin je izbran izmed naslednjih, kot so: kofein, teofilin, aminofilin in teobromin, kromoglikat je izbran izmed kromolina in nedokromila in kortikosteroid je izbran izmed naslednjih, kot so: beklometazom, triamcinolon, flurisolid in deksametazon.
  19. 21. Spojina iz zahtevka 16, pri katerem je bolezen revmatoidni artritis ali konjunktivitis.
  20. 22. Spojina iz zahtevka 21, pri katerem se spojina daje v nekem farmacevtsko sprejemljivem nosilcu, primernem za lokalno dajanje.
  21. 23. Spojina s formulo I:
    ιόχ'-χ^-χ4^ r2-x9-x8-x7-x6zX
    X5 v kateri:
    so X4-X5-X6 skupaj (C2.12)alkilen ali hetero (C3.12)alkilen;
    -71X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -C(O)O-, -0C{0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)CO-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
    -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je vsak R3 neodvisno vodik, (C1_3)alkil ali (C3.8)cikloalkil, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi;
    X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je R3, kot je definirano zgoraj;
    X2 in X8 sta neodvisno (C1 _8)alkilen, hetero(CV8)alkilen, -X10-X11- ali -χ11-χΐθ-, v £emer je χΐθ (cQ.4)alkilen ali hetero(C3.4)alkilen in X11 je (C3_8)cikloaikilen ali hetero(C3_8)cikloalkilen;
    R1 je R4-X12- ali R5-X13, v čemer:
    je R4 amino, amidino, gvanidino, 1-iminoetil ali metilamino,
    X12 je (C4.8)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X14-X15-X16-, v čemer je X15 (C3.6)cikloalkilen, hetero(C5.6)arilen, hetero(C3.6)cikloalkilen ali fenilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 0, 1, 2, 3 ali 4,
    R5 je skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: azetidin-3-il, benzoimidazol-4-il, benzoimidazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 2-imidazolin-3-il, 2-metilimidazol-1 -il, 4-metilimidazol-1-il, 5-metilimidazol-1-il, 1 -metilpiperid-3-il, 1-metilpiperid-4-il, piperid-3-il, piperid-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirolidin-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-il in
    1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh, pri čemer je ta skupina po izbiri substituirana z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C-,_8)alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6_14)aril, (C6.14)aril(C1.4)alkil, (C-, _8)alkanoii, (C-, _8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1.4)alkiloksi, (C1 _8)alkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7 neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: vodik, (C-,_8)alkil, (C^alkanoil, (C3.1 ^cikloalkil ali (C6.14)aril in
    X13 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.g)alkilen ali -X17-X18-X19-, v čemer je X18, kot je definirano zgoraj za X15, X17 je (Cn17)alkilen in X19 je (Cn19)alkilen, v čemer je vsota n17 in n19 0, 1 ali 2; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer:
    -72je R8, kot je definirano zgoraj za R4,
    X20 ΐθ (C4.6)alkiien, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X22-X23-X24-, v čemer je X23, kot je definirano zgoraj za X15, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 0, 1, 2, 3 ali 4,
    R9 je, kot je definirano zgoraj za R5 in
    X21 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X26, kot je definirano zgoraj za X15, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v čemer je vsota n25 in n27 0, 1 ali 2; v čemer je vsak alkilen, cikloalkilen, heteroalkilen, heterocikloalkilen, fenilen, arilen in heteroarilen, kot je definirano zgoraj, po izbiri substituiran z enim ati več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C1_8)alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6.14)aril, (06_14)3πΙ(0η_4)3ΐΚΐΙ, (C.,.8)alkanoil, (C1.8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1.4)alkiloksi, (C^alkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7, kot je definirano zgoraj: s pridržkom, da kovalentne vezi ne nastopajo med heteroatomi, vsebovanimi v R1, X2, X4, X6, X8 in R2 in katerimikoli heteroatomi, vsebovanimi v X3, X5, X7 in X9; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravii in zaščiteni derivati od teh.
  22. 24. Spojina iz zahtevka 23, v kateri:
    so X4-X5-X6 skupaj (C2.10)alkilen ali hetero(C3.10)alkilen;
    X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-,
    -N(CH3)C(O)- ali -S(O)2NH-;
    X3 in X7 sta neodvisno -C(O)- ali -C(O)O-;
    X2 in X8 sta neodvisno -X10-X11-, v čemer je X10 kovalentna vez ali metilen in
    X11 je 4,1 -piperidilen ali 1,4-piperazinilen;
    R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer:
    je R4 amidino, gvanidino ali metilamino,
    X12 je -X14-X15-X16-, v čemer je X15 1,4-fenilen ali 1,4-piperidilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 0, 1, ali 2,
    R5 je piperid-4-il, in X13 je (C2.3)alkilen; in
    R2 je R8-X20- ali R9-X21 -, v čemer:
    -73je R8 amino, amidino, gvanidino, metilamino ali 1 -iminoetil,
    X20 je -X22-X23-X24-, v čemer je X23 fc3/7S-1,4-cikloheksilen, 1,4-fenilen, 4,1 -piridilen, 1,4-piperidilen, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 1 ali 2,
    R9 je benzoimidazol-5-il, imidazol-1 -il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 4-metilimidazol-1 -il, 5-metilimidazol-1-il, 1-metilpiperid-4-il, piperid-4-il, piperazin-1 -il, pirid-3-il, pirid-4-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il ali
    1,4,5,6-tetrahidro-2-dioksopirimidin-5-il in
    X21 je (C^gjalkilen, ci>-aza(C2_5)alkilen, 2-aza-3-oksotrimetilen, 3-aza-2oksotrimetilen, 3-oksotrimetilen, w-tia(C2.4)alkilen ali X25-X26-X27-, v čemer je X26 1,4-fenilen, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v čemer je vsota n25 in n27 O ali 1; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  23. 25. Spojina iz zahtevka 24, v kateri so X4-X5-X6 skupaj (C4.8)alkilen ali hetero(C4.10)aikilen; X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH- ali -S(O)2NH-; X3 in X7 sta neodvisno -C(O)- ali -C(O)O-; R1 je R4-X12-, v čemer je R4 amidino ali gvanidino; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer je R8 amino, amidino, gvanidino ali metilamino, X23 je trans-A ,4-cikloheksilen ali 1,4-fenilen, R9 je imidazol-1-il, imidazol-4-il, 4-metilimidazol-1-il, 5-metilimidazol-1-il, piperid-4-il ali pirid-4-il in X21 je (Cv5)alkilen ali 3-azatrimetilen; in farmacevtsko sprejemljive soli, AAoksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  24. 26. Spojina iz zahtevka 25, v kateri sta X1 in X9 neodvisno -C(O)- ali -NHC(O)-; X3 in X7 sta neodvisno -C(O)- ali -C(O)O-; X2 in X8 sta vsak -X1o-X11-, v čemer je X10 kovalentna vez in X11 je 1,4-piperazinilen; R1 je R4-X12-, v čemer je R4 amidino ali gvanidino in X12 je -X14-X15-X16-, v čemer je X15 1,4-fenilen, X14 je kovalentna vez in X16 je metilen; in R2 je R8-X20-, v čemer je R8 amidino ali gvanidino in X20 je -X22-X23-X24-, v čemer je X23 1,4-fenilen, X22 je kovalentna vez in X24 je metilen; in farmacevtsko sprejemljive soli, AAoksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  25. 27. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj heksametilen; X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)- in R1 in R2 sta vsak 4-gvanidinobenzii, namreč 4-gvanidinobenzil 4-{7-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heptanoil}-741-piperazinkarboksamid; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  26. 28. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj heptametilen; X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)- in R1 in R2 sta vsak 4-gvanidinobenzil, namreč 4-gvanidinobenzil 4-{8-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]oktanoil}1-piperazinkarboksamid; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  27. 29. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj oktametilen; X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)- in R1 in R2 sta vsak 4-gvanidinobenzil, namreč 4-gvanidinobenzil 4-{9-[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]nonanoil}1-piperazinkarboksamid; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  28. 30. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj heksametilen; X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)- in R1 in R2 sta vsak 4-amidinobenzil, namreč 4-{7-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1 -il karbon il] heptanoil}-1 -piperazin karboksamid; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  29. 31. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj pentametilen; X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)O- in R1 in R2 sta vsak 4-gvanidinobenzil, namreč 1,5-pentametilen di[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoil)-1 -piperazinkarboksilat]; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  30. 32. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj tetrametilen; X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)O- in R1 in R2 sta vsak 4-gvanidinobenzil, namreč 1,5-tetrametilen di[4-(4-gvanidinobenzilkarbamoii)-1-piperazinkarboksilat]; in farmacevtsko sprejemljive soli, /Voksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  31. 33. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj pentametilen; X1 in X9 sta vsak -NHC(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)- in R1 in R2 sta vsak 4-gvanidinobenzil, namreč 4-gvanidinobenzil 4-{6-[4-(4-amidinobenzilkarbamoil)piperazin-1-ilkarbonil]heksanoil}-751-piperazinkarboksamid; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  32. 34. Spojina iz zahtevka 26, v kateri so X4-X5-X6 skupaj 3-oksatetrametilen; X1 in X9 sta vsak -C(O)-, X3 in X7 sta vsak -C(O)- in R1 in R2 sta vsak 4-amidinobenzil, namreč 3-oksa-1,5-pentametilen di[4-(4-gvanidinofenilacetil)piperazin-1 -ilkarbonil]; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh.
  33. 35. Farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko učinkovito količino spojine iz zahtevka 23 v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom.
  34. 36.
    Spojina s formulo I:
    κ'-χ'-χ^χ^χ^ r2-x9-x’-x7-x6zX
    I v kateri:
    so X4-X5-X6 skupaj (C2.12)alkilen ali hetero (C3.12)alkilen;
    X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je vsak R3 neodvisno vodik, (C13)alkil ali (C3_8)c*kloalkil, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi;
    X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)O-, v čemer je R3, kot je definirano zgoraj;
    X2 in X8 sta neodvisno (C1.8)alkilen, hetero^.8)alkilen, -X10-X11- ali -X11-X10-, v čemer je X10 (C0.4)alkilen ali hetero(C3.4)alkilen in X11 je (C3.8)cikloalkilen ali hetero(C3.8)cikloalkilen;
    R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer:
    -76je R4 amino, amidino, gvanidino, 1-iminoetil ali metilamino,
    X12 je (C4-6)alki|en> hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X14-X15-X16-, v čemer je X15 (C3.6)cikloalkilen, hetero(C5.6)arilen, hetero(C3.6)cikloalkilen ali fenilen, X14 je (Cn14)alkilen in X16 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16 0,1, 2, 3 ali 4,
    R5 je skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: azetidin-3-il, benzoimidazol-4-il, benzoimidazol-5-il, imidazol-1 -il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 2-imidazolin-3-il, 2-metilimidazol-1-il, 4-metilimidazol-1-il, 5-metilimidazol-1-il, 1-metilpiperid-3-il, 1-metilpiperid-4-il, piperid-3-il, piperid-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirolidin-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-il in
    1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh, pri čemer je ta skupina po izbiri substituirana z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C.,.8)alkil, (C3_14)cikloalkil, (C6.14)aril, (C6_14)aril(C1_4)alkil, (C^gjalkanoil, (C1 _8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1_4)alkiloksi, (C^gjalkiltio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7 neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: vodik, (C1.8)alkil, (C^gjalkanoil, (C3.14)cikloalkil ali (C6.14)aril in
    X13 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X17-X18-X19-, v čemer je X18, kot je definirano zgoraj za X15, X17 je (Cn17)alkilen in X19 je (Cn19)alkilen, v čemer je vsota nl7 in n19 0, 1 ali 2; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer:
    je R8, kot je definirano zgoraj za R4,
    X20 j® (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X22-X23-X24-, v čemer je X23, kot je definirano zgoraj za X15, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 0, 1, 2, 3 ali 4,
    R9 je, kot je definirano zgoraj za R5 in
    X21 je (C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X26, kot je definirano zgoraj za X15, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v čemer je vsota n25 in n27 0, 1 ali 2; v čemer je vsak alkilen, cikloalkilen, heteroaikilen, heterocikloalkilen, fenilen, arilen in heteroarilen, kot je definirano zgoraj, po izbiri substituiran z enim
    -77ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C·,.g)alkil, (C3.14)cikloalkil, (Cg_j4)aril, (Cg.^4)aril(Cj_4)alkil, (C^g)alkanoil, (Cj.gJalkiloksi, (C6_14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1 _4)alkiloksi, (C1.8)alkiltio, (C3_14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7, kot je definirano zgoraj; s pridržkom, da kovalentne vezi ne nastopajo med heteroatomi, vsebovanimi v R1, X2, Χ4, Χθ, X8 in R2 in katerimikoli heteroatomi, vsebovanimi v Χ3, X5, X7 in X9; ali farmacevtsko sprejemljiva sol, /V-oksid ali derivat predzdravila od teh.
    za zdravljenje neke bolezni pri neki živali, pri kateri delovanje triptaze prispeva k patologiji in/ali simptomatologiji bolezni, z dajanjem živali terapevtsko učinkovite količine spojine s Formulo I.
  35. 37. Spojina iz zahtevka 36, pri katerem je bolezen izbrana izmed naslednjih, kot so: astma, alergični rinitis, revmatoidni spondilitis, osteoartritis, protinasti artritis, revmatoidni artritis, artritična stanja na splošno, urtikarija, angioedem, ekcematozni dermatitis, anafilaksija, hiperproliferativna bolezen kože, peptični ulkusi, vnetna bolezen črevesja, očesni in pomladni konjunktivitis in vnetna stanja kože.
  36. 38. Spojina iz zahtevka 37, pri katerem je bolezen astma.
  37. 39. Spojina iz zahtevka 38, pri katerem farmacevtski sestavek vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine s Formulo I v nekem aerosoliziranem farmacevtsko sprejemljivem nosilcu, primernem za dajanje kot inhalant.
  38. 40. Spojina iz zahtevka 39, pri katerem farmacevtski sestavek razen tega vsebuje terapevtsko učinkovito količino nekega β-adrenergičnega agonista, nekega metilksantina, nekega kromoglikata ali nekega kortikosteroida.
  39. 41. Spojina jz zahtevka 40, pri katerem je β-adrenergični agonist izbran izmed naslednjih, kot so: albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol in prenalin, metilksantin je izbran izmed naslednjih, kot so: kofein, teofilin, aminofilin in teobromin, kromoglikat je izbran izmed kromolina in nedokromila in kortikosteroid je izbran izmed naslednjih, kot so: beklometazom, triamcinolon, flurisolid in deksametazon.
  40. 42. Spojina iz zahtevka 37, pri katerem je bolezen revmatoidni artritis ali konjunktivitis.
    -7843. Spojina iz zahtevka 42, pri katerem farmacevtski sestavek obsega neko terapevtsko učinkovito količino spojine s Formulo I v nekem farmacevtsko sprejemljivnem nosilcu, primernem za lokalno dajanje.
  41. 44. Postopek za pripravo spojine s Formulo I:
    Rl-X'-X2-X3-X^ /X5
    R2-X9-X8-X7-X6^ v kateri:
    je X5 (C3.14)cikloalkilen, hetero(C3.14)cikloalkilen, (C6_14)arilen ali hetero(C5.14)arilen in X4 in X6 sta neodvisno (C0_2)alkilen ali so X4-X5-X8 skupaj (C2_12)alkilen ali hetero (C3.12)alkilen;
    X1 in X9 sta neodvisno kovalentna vez, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)CO-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
    -N(R3)C(O)N(R3)- ali-OC(O)O-, v čemer je vsak R3 neodvisno vodik, (C1_3)alkil ali (C3.8)cikloalkil, s pridržkom, da X1 in X9 nista oba kovalentni vezi;
    X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- ali -OC(O)0-, v čemer je R3, kot je definirano zgoraj;
    X2 in X8 sta neodvisno (C-, _8)alkilen, hetero(C-, _8)alkilen, -X10-X11- ali -X11-X10-, v čemer je X10 (C0_4)alkilen ali hetero(C3.4)alkilen in X11 je (C3.8)cikloalkilen ali hetero(C3.8)cikloalkilen;
    R1 je R4-X12- ali R5-X13-, v čemer:
    je R4 amino, amidino, gvanidino, 1-iminoetil ali metilamino,
    X12 je (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkilen, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.6)alkilen ali -X14-X15-X16-, v čemer je X15 (C3.6)cikloalkilen, hetero(C5.6)arilen, hetero(C3.6)cikloalkilen ali fenilen,
    X14 je (Cn14)alkilen in X18 je (Cn16)alkilen, v čemer je vsota n14 in n16
    0, 1,2, 3 ali 4,
    -79R5 je skupina, izbrana izmed naslednjih, kot so: azetidin-3-il, benzoimidazol-4-il, benzoimidazol-5-il, imidazol-1 -il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, 2-imidazolin-2-il, 2-imidazolin-3-il, 2-metilimidazol-1-il, 4-metilimidazol-1 -il, 5-metilimidazol-1 -il, 1 -metilpiperid-3-tl, 1 -metilpiperid-4-il, piperid-3-il, piperid-4-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirolidin-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-iI in
    1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il in katerikoli karbocikličen ketonski ali tioketonski derivat od teh, pri čemer je ta skupina po izbiri substituirana z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C1_e)alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6.14)aril, (C6.14)aril(C1.4)alkil, (CV8)alkanoil, (C-j _8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1.4)alkiloksi, (C-, _8)alkiltio, (C3.14)cikloalkiitio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7, neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: vodik, (C1_8)alkil, (C.,_8)alkanoil, (C3.14)cikioalkil ali (C6.14)aril in
    X13 je (C0,6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.6)alkilen ali -X17-X18-X19-, v čemer je X18, kot je definirano zgoraj za X15, X17 je (Cn17)alkilen in X19 je (Cn19)alkilen, v čemer je vsota n17 in n19 0, 1 ali 2; in R2 je R8-X20- ali R9-X21-, v čemer:
    je R8 amino, 1-iminoetil ali metilamino,
    X20 je (C4.6)alkilen, hetero(C4.6)alkiien, heterookso(C4.6)alkilen, okso(C4.g)alkilen ali -X22-X23-X24-, v čemer je X23, kot je definirano zgoraj za X15, X22 je (Cn22)alkilen in X24 je (Cn24)alkilen, v čemer je vsota n22 in n24 0, 1, 2, 3 ali 4, s pridržkom, da kadar je R8 amino, potem X20 ni (C4.g)alkilen ali oksa(C4.6)alkilen in n22 ni 1, 2, 3 ali 4,
    R9 je, kot je definirano zgoraj za R5 in
    X21 je(C0.6)alkilen, hetero(C2.6)alkilen, heterookso(C3.6)alkilen, okso(C2.g)alkilen ali -X25-X26-X27-, v čemer je X28, kot je definirano zgoraj za X15, X25 je (Cn25)alkilen in X27 je (Cn27)alkilen, v čemer je vsota n25 in n27 0, 1 ali 2; v čemer je vsak alkilen, cikloalkilen, heterocikloalkilen, fenilen, arilen in heteroarilen, kot je definirano zgoraj, po izbiri substituiran z enim ali več radikali, izbranimi izmed naslednjih, kot so: halo, hidroksi, merkapto, (C-^alkil, (C3.14)cikloalkil, (C6.14)aril, (Οθ^4)aril(C1.4)alkil, (CV8)alkanoil, (CV8)alkiloksi, (C6.14)ariloksi, (C3.14)cikloalkiloksi, (C1 _4)alkiloksi, (C1 _8)alkiitio, (C3.14)cikloalkiltio, (C6.14)ariltio in -NR6R7, v čemer sta R6 in R7, kot je
    -80definirano zgoraj; s pridržkom, da kovalentne vezi ne nastopajo med heteroatomi, vsebovanimi v R1, X2, X4, X6, X8 in R2 in katerimikoli heteroatomi, vsebovanimi v X3, X5, X7 in X9; in farmacevtsko sprejemljive soli, /V-oksidi, derivati predzdravil in zaščiteni derivati od teh, pri čemer postopek obsega:
    (a) reagiranje spojine s Formulo 1:
    r'-x'-x2-x3-x4
    Y8-X7-X6' ali zaščitenega derivata od te, s spojino s formulo R2-Y9-C(O)L ali z zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y9 je vez, -O- ali -N(R3)-, Y8 je piperazin-1-il, piperid-4-ii ali HN(R3)-(C1.8)alkil, poedino, in vsak R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 in X7 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X8
    1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X9 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-, ali v kateri je X8 (C1.8)alkilen in X9 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
    (b) reagiranje spojine s Formulo 1 ali zaščitenega derivata od te, z nekim izocianatom s formulo R2-NC(O) ali zaščitenim derivatom od tega, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X8
    1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X9 je -NHC(O)-, ali v kateri je X8 (C-^alkilen in X9 je -NHC(O)N(R3)-;
    (c) reagiranje spojine s Formulo 2:
    Υ2-Χ3-Χ4χ
    R2-X9-X8-X7-X6xX
    X3 ali zaščitenega derivata od te, s spojino s formulo R1-Y1-C(O)L ali z zaščitenim
    -81derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1-il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C.|.8)alkil, poedino, in vsi R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 so, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X2
    1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X1 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-, ali v kateri je X2 (C1.8)alkilen in X1 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
    (d) reagiranje spojine s Formulo 2 ali zaščitenega derivata od te, z nekim izocianatom s formulo R1-NC(O) ali z zaščitenim derivatom od tega, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi spojina s Formulo I, v kateri je X2
    1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen in X1 je -NHC(O)-, ali v kateri je X2 (C 1 _g)alkilen in X1 je -NHC(O)N(R3)-;
    (e) reagiranje spojine s Formulo 3:
    Y2-X3-X\ >5
    Ys-X7-X6/ ali zaščitenega derivata od te, z 2 ali več molskimi ekvivalenti neke spojine s formulo R1-Y1-C(O)L ali zaščitenega derivata od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 in Y8 sta neodvisno piperazin-1-il, piperid-4-il ali HN(R3)-(C1 _8)alkil in vsak R1, R3, X3, X4, X5, X6 in X7 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je R1 enak R2; X2 in/ali X8 je 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen; X1 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)-; in X9 je -C(O)-, -OC(O)- ali -N(R3)C(O)- in/ali v kateri je X2 in/ali X8 (CV8)alkilen; X1 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-; in X9 je -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
    (f) reagiranje spojine s Formulo 3 ali zaščitenega derivata od te, z dvema ali več molskimi ekvivalenti nekega izocianata s formulo R1-NC(O) ali zaščitenega derivata od tega in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je R1 enak R2; X2 in/ali X8 je 1,4-piperazinilen ali 1,4-piperidilen; X1 je -NHC(O)- in/ali X9 je -NHC(O)- in/ali v kateri je X2 in/ali X8 (C 1 .gjalkilen in X1 je -NHC(O)N(R3)- in/ali X9 je -NHC(O)N(R3)-;
    -82(g) reagiranje amina s formulo R1-N(R3)H ali zaščitenega derivata od tega, z neko spojino s Formulo 4:
    LC(O)-Y‘-X2-X3-X4 :x3
    R2-X9-X8-X7-X6' ali z zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y1 je vez, -Oali -N(R3)- in vsak R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X1 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
    (h) reagiranje spojine s formulo R1-X1-Y2 ali zaščitenega derivata od te, z neko spojino s Formulo 5:
    LC(O)-Y3-X\ r2-x9-x8-x7-x6'^ ali z zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y3 je vez, -0ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1-il, piperid-4-il ali HNiR^-fC^gJalkil, poedino, in vsak R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 in X9 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je X2 1,4-piperazinilen ali 4,1-piperidilen in X3 je -C(0)-, -C(0)0- ali -C(O)N(R3)-, ali v kateri je X2 (C^alkilen in X3 je -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-;
    (i) reagiranje 2 ali več molskih ekvivalentov spojine s formulo R1-X1-Y2 ali zaščitenega derivata od te, z neko spojino s Formulo 6:
    -83LC(O)-Y3-X4 j Xx5 1
    LC(O)Y7-X6^ ali z zaščitenim derivatom od te, v čemer je L neka izstopajoča skupina, Y3 in Y7 sta neodvisno vez, -O- ali -N(R3)-, Y2 je piperazin-1 -ii, piperid-4-il, HN(R3)-(C1.8) alkil ali HN(R3)-hetero(C1.8)alkil in vsak R1, Χ1, X4, X5 in X6 je, kot je definirano v Povzetku izuma, in potem odstranitev zaščite, kadar je potrebno, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri sta X2 in X8 vsak 1,4-piperazinilen ali 4,1 -piperidilen in X3 in X7 sta neodvisno -C(O)-, -C(O)O- ali -C(O)N(R3)-, ali v kateri sta X2 in X8 vsak (Ον8) alkilen ali hetero(C.,.8)alkilen in X3 in X2 sta neodvisno -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- ali -N(R3)C(O)N(R3)-, poedino;
    (j) po izbiri reagiranje neke spojine s Formulo I, v kateri je R4 amino, s cianamidom, da se pripravi neka spojina s Formulo I, v kateri je R4 gvanidino;
    (k) po izbiri nadaljnje pretvarjanje spojine s Formulo I v farmacevtsko sprejemljivo sol;
    (l) po izbiri nadaljnje pretvarjanje oblike soli spojine s Formulo I v obliko ne-soli;
    (m) po izbiri nadaljnje pretvarjanje neoksidirane oblike spojine s Formulo I v farmacevtsko sprejemljiv /V-oksid;
    (n) po izbiri nadaljnje pretvarjanje /V-oksidne oblike spojine s Formulo I v njeno neoksidirano obliko;
    (o) po izbiri nadaljnje pretvarjanje nederivatizirane spojine s Formulo I v farmacevtski derivat predzdravila;
    (p) po izbiri nadaljnje pretvarjanje derivata predzdravila spojine s Formulo I v njeno nederivatizirano obliko.
SI9720047A 1996-07-30 1997-07-30 Nove spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z delovanjem triptaze SI9720047A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2313996P 1996-07-30 1996-07-30
US89577297A 1997-07-17 1997-07-17
PCT/US1997/013422 WO1998004537A1 (en) 1996-07-30 1997-07-30 Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9720047A true SI9720047A (sl) 1999-08-31

Family

ID=26696778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720047A SI9720047A (sl) 1996-07-30 1997-07-30 Nove spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z delovanjem triptaze

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0934293A1 (sl)
JP (1) JP2001509787A (sl)
KR (1) KR20000029679A (sl)
CN (1) CN1073103C (sl)
AU (1) AU733621B2 (sl)
CA (1) CA2262542A1 (sl)
CZ (1) CZ29799A3 (sl)
EE (1) EE9900036A (sl)
FI (1) FI990171A (sl)
HU (1) HUP0003267A3 (sl)
LV (1) LV12291B (sl)
NO (1) NO990433L (sl)
NZ (1) NZ333713A (sl)
PL (1) PL331465A1 (sl)
SI (1) SI9720047A (sl)
SK (1) SK8599A3 (sl)
WO (1) WO1998004537A1 (sl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221914B1 (en) 1997-11-10 2001-04-24 Array Biopharma Inc. Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity
EP1060175B1 (de) * 1998-02-06 2004-11-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Tryptase-inhibitoren
WO1999040073A2 (de) * 1998-02-06 1999-08-12 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Tryptase-inhibitoren
EP1115731A2 (de) * 1998-09-04 2001-07-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue pyranosen
KR20020016942A (ko) 1999-08-10 2002-03-06 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하 디아조신-디온 유도체 및 이것의 트립타제 억제제로서 용도
EP1216236A1 (en) * 1999-09-14 2002-06-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Tryptase inhibitors
WO2001036386A1 (fr) * 1999-11-17 2001-05-25 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Traitement du diabete contenant un derive de dipiperazine
DE19955476A1 (de) * 1999-11-18 2001-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Bis-basische Verbindungen als Tryptase-Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AU783217B2 (en) * 1999-12-20 2005-10-06 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
AU783371B2 (en) 1999-12-20 2005-10-20 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
ES2225758T3 (es) 2001-01-31 2005-03-16 Altana Pharma Ag Derivdos de diazocina y su uso como agentes inhibidores de la triptasa.
AU2002253026B2 (en) * 2001-02-21 2007-08-09 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
JP2004518736A (ja) 2001-02-21 2004-06-24 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト トリプターゼインヒビター
WO2002074732A2 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitors
US20040087792A1 (en) * 2001-03-15 2004-05-06 Thomas Martin Tryptase-inhibitors
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP2085087A1 (en) 2001-06-11 2009-08-05 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
ATE348803T1 (de) 2001-06-19 2007-01-15 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitoren
RU2440112C2 (ru) 2004-11-04 2012-01-20 Ксенопорт, Инк. Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения
AU2009328497A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
TWI432188B (zh) 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
FR3038605B1 (fr) 2015-07-06 2018-08-24 Universite Amiens Picardie Jules Verne Diamines primaires vicinales associees a des motifs chelateurs de metaux et/ou de radicaux libres, actives contre les stress carbonyle et oxydant et leur utilisation
CN110869362A (zh) * 2017-05-12 2020-03-06 国立研究开发法人理化学研究所 A类gpcr结合性化合物改性体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845242A (en) * 1987-04-28 1989-07-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
AU683459B2 (en) * 1993-03-12 1997-11-13 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
WO1995032945A1 (en) * 1994-06-01 1995-12-07 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions
AU694275B2 (en) * 1994-09-23 1998-07-16 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for treating mast-cell inflammatory conditions
PL322409A1 (en) * 1995-03-24 1998-01-19 Arris Pharm Corp Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL331465A1 (en) 1999-07-19
CZ29799A3 (cs) 1999-06-16
CN1226892A (zh) 1999-08-25
KR20000029679A (ko) 2000-05-25
LV12291A (lv) 1999-06-20
NO990433D0 (no) 1999-01-29
EP0934293A1 (en) 1999-08-11
WO1998004537A1 (en) 1998-02-05
CA2262542A1 (en) 1998-02-05
SK8599A3 (en) 2000-03-13
FI990171A (fi) 1999-03-23
AU733621B2 (en) 2001-05-17
NO990433L (no) 1999-03-25
HUP0003267A3 (en) 2002-02-28
CN1073103C (zh) 2001-10-17
FI990171A0 (fi) 1999-01-29
LV12291B (en) 2000-04-20
HUP0003267A2 (hu) 2001-06-28
AU3967097A (en) 1998-02-20
EE9900036A (et) 1999-08-16
JP2001509787A (ja) 2001-07-24
NZ333713A (en) 2000-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9720047A (sl) Nove spojine in sestavki za zdravljenje bolezni, povezanih z delovanjem triptaze
US7355052B2 (en) Benzimidazole and imidazopyridine derivatives and use thereof as a medicament
US7932247B2 (en) M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US20090142279A1 (en) Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
CZ87097A3 (en) Preparation for therapy and therapeutical methods for treating inflammations mediated by mast cells
US7482468B2 (en) Imidazole and benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
WO2000027826A1 (de) Neue pyrimidine, deren herstellung und verwendung
WO2000072834A9 (en) Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
CZ20012562A3 (cs) Amidové sloučeniny
DE4243858A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1874739B1 (en) Pharmaceutically active diazepanes
EP1057815B1 (en) Cyclic amide compounds
WO2006086609A2 (en) Inhibitors of tryptase
US7015325B2 (en) Tryptase inhibitors
JP2013515725A (ja) ［４［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１ｈ−ピロロ−ピリジン−イル）−メタノン類及びその合成
JP2003518108A (ja) ニューロキニン・アンタゴニストとしてのα−アリールエチルピペラジン誘導体
NZ506614A (en) Compounds for treating diseases associated with tryptase activity
MXPA99001105A (en) Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity
WO2006030984A1 (en) Piperidine compound and process for preparing the same
LT4587B (lt) Nauji junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu
EP1368317B1 (en) Tryptase inhibitors
AU2002253035A1 (en) Tryptase inhibitors
LV12459B (en) COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TRIPTASE ACTIVITY-RELATED DISEASES