SK8599A3 - Disubstituted cyclic compound, process for its preparation, pharmaceutical composition and method of the treatment of an animal - Google Patents

Disubstituted cyclic compound, process for its preparation, pharmaceutical composition and method of the treatment of an animal Download PDF

Info

Publication number
SK8599A3
SK8599A3 SK85-99A SK8599A SK8599A3 SK 8599 A3 SK8599 A3 SK 8599A3 SK 8599 A SK8599 A SK 8599A SK 8599 A3 SK8599 A3 SK 8599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkylene
group
formula
compound
Prior art date
Application number
SK85-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey M Dener
Elaine Yee-Lin Kuo
Ken D Rice
Vivian R Wang
Wendy B Young
Original Assignee
Arris Pharm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arris Pharm Corp filed Critical Arris Pharm Corp
Publication of SK8599A3 publication Critical patent/SK8599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Disubstituovaná cyklická zlúčenina, spôsob jej výroby, farmaceutický prípravok a spôsob liečenia ochorení živočícha
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka disubstituovanej cyklickej zlúčeniny, spôsobu jej výroby, farmaceutického prípravku a spôsobu liečenia ochorení živočícha, ktoré súvisí s tryptázovou aktivitou podávaním nových inhibítorov trypsínu.
Doterajší stav techniky tryptáze, prevládajúcej proteáze sekretovanej z ludských živých buniek, sa predpokladá, že je zahrnutá v spracovaní neuropeptidov a zápalových tkanív. Koncentrácie tryptázy sú zvýšené v krvnom riečisku niekoľko hodín po anafylaxii [Schwartz a spol. : N. Eng. J. Med. 1987, 316, 1622 až 1626],
I sú zvýšené v nosnej a pľúcnej výplachovej kvapaline z atopických subjektov po pôsobení špecifického antigénu [Castells a spol. : J. Allerg.~ Clin. Immunol. 1988, 141, 563 až 568] a sú zvýšené v pľúcnej výplachovej kvapaline atopických astmatikov po endobronchiálnom podaní alergénu. Fajčiari majú často výrazne zvýšené hladiny tryptázy v bronchoalveolárnej výplachovej kvapaline, čo je zistenie, ktoré podporuje hypotézu, že uvoľnenie proteinázy z aktivovaných žírnych buniek by mohlo prispievať k deštrukcii pľúc pri fajčiarskom emfyzéme [Celenteron a spol. : Chest 1988, 94, 119 až 123]. Navyše bolo preukázané, že tryptáza je silný mitogén pre fibroplasty, čo ukazuje na to, že je zahrnutá v pulmonárnej fibróze a intersticiálnom pľúcnom ochorení [Rose a spol. : J. Clin. Invest. 1991 , 88, 493 až 499.]
Astma je považovaná za zápalovú poruchu [Hood a spol. : v Immunology, druhé vydanie, Benjamín - Cummings (red.), 1984.] a je často charakterizovaná ako progresívny vývoj hyperodpovedí trachey a bronchu ako na imunošpecifické, tak aj všeobecné chemické a fyzikálne stimuly. Toto ochorenie zahŕňa viac biochemických mediátorov ako u akútnych, tak chronických stavov. 0 hyperodpovedí astmatického bronchiálneho tkaniva sa predpokladá, že je dôsledkom chronických zápalových reakcií, ktoré dráždia a poškodzujú epitelovú výstielku stien vzdušných ciest a podporujú patologické zhrubnutie tkaniva, ktoré pod ňou ležia. Bronchiálna biopsia pacientov s iba miernou astmou má znaky zápalu stien vzdušných ciest.
Alergické odpovede na inhalované alergény môžu iniciovať zápalový proces. Napríklad alergény môžu aktivovať žírne bunky a bazofilné granulocyty, ktoré sú prítomné v epiteli, a pod nimi ležiace tkanivá hladkého svalu naviazaním IgE umiestneného na povrchu buniek. Aktivované žírne bunky uvoľňujú mnohé, vopred vytvorené alebo primárne chemické mediátory (napr. histamín) zápalovej odpovede a generujú mnohé ďalšie sekundárne mediátory zápalu (napr. hyperoxid, mediátory odvedené od tukov atď) in situ. Navyše sa degranuláciou žírnych buniek uvoľňujú niektoré velké molekuly (napr. proteoglykany, tryptáza, chymáza atď.).
Uvoľnenie týchto vopred vytvorených mediátorov zo žírnych buniek je možno príčinou včasnej bronchiálnej konštrikcie astmatickej reakcie na alergény pochádzajúce zo vzduchu. Včasná fáza dosahuje maxima astmatickej reakcie približne 15 minút po vystavení pôsobenia alergénov a obyčajne po nej nasleduje regenerácia po uplynutí jednej až dvoch hodín. 25 až 35 % populácie pacientov má skúsenosti s ďalším znížením funkcie dýchania, ktoré má maximum šesť až dvanásť hodín po vystavení alergénom. Táto neskorá reakčná fáza je sprevádzaná významným zvýšením počtu zápalových buniek (napr. eozinofilov, neutrofilov, lymfocytov atď.) infiltrujúcich do bronchiálneho tkaniva. Infiltrujúce bunky sú priťahované do tohoto miesta uvoľnením chemoaktických činidiel odvodených od žírnych buniek a potom sa aktivujú počas neskorej reakčnej fázy. Predpokladá sa, že neskorá astmatická odpoveď je reakciou sprostredkovanou sčasti granulocytov.
sekundárnou zápalovou sekrečnou aktivitou
Tryptáza súvisí s degradáciou vazodilatačných a bronchorelaxačných neuropeptidov [Caughey a spol. : J. Pharmacol. Exp. Ter., 1988, 244, 133 až 137 ; Franconi a spol.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, 947 až 951, a Tam a spol.: Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 1990, 3, 27 až 32] a moduláciou bronchiálnej odpovede na histamín [Sekizawa a spol.:
J. Clin. Invest. 1989, 83, 175 až 179.]. Tieto zistenia ukazujú na to, že tryptáza môže zvýšiť bronchokonštrikciu u astmy ničením bronchodilatačných peptidov. Tryptáza štiepi areťazce fibrinogénu a kinninogén s vysokou molekulovou hmotnosťou, čo ukazuje na to, že tryptáza hrá úlohu u heparinu ako lokálne antikoagulačné činidlo. Tryptáza aktivuje postromelyzín (pro-MMP-3) a prokolagenázu (pro-MMP-1) via MMP3, čo ukazuje na to, že tryptáza súvisí so zápalom tkaniva a remodeláciou a deštrukciou kĺbov pri reumatickej artritíde.
Podávanie inhibítorov tryptázy vzdušnej hyperresponzívnej fázy alergény [Clark a spol. : Am. J.
zabraňuje vývoj neskorej a u oviec, na ktoré pôsobili Respir. Crit. Čare ed. 1995,
152, 2076 až 2083] a inhibuje bezprostrednú kožnú odpoveď na intradermálnu injekciu alergénu u alergických ovci [Molinari a spol.: Amer. Physiol. Soc. 1995, 79(6), 1966 až 1970.]. Všetky vyššie uvedené zistenia zretelne ukazujú aplikovatelnosť inhibítorov tryptázy ako terapeutických činidiel pri liečení astmy a ďalších ochorení súvisiacich so zápalom dýchacieho traktu.
Popis týchto a ďalších dokumentov, na ktoré sa odkazuje v tejto prihláške, je tu zahrnutý ako citácia.
Podstata vynálezu
Predložená prihláška sa týka disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I
R^X^X^X’-X4
v ktorom
X5 znamená cykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíku, heterocykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíka, arylén so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylén s 5 až 14 atómami uhlíka,
X4 a X6 nezávisle znamenajú alkylén s 0 až 2 atómami uhlíka,
X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu C(0)-, -0(0)0-, -00(0)-, -C(O)N(R3)-, skupinu -S (02) N (R3)
-N(R3)S (0)2-, -0C (0) N (R3)-, -N(R3)C(O)O-, N (R3) C (0) N (R3) - alebo -00(0)0-, kde každá R3nezávisle znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka s tým, že obidva X1 a X9 neznamenajú kovalentné väzby,
X3 a ΧΊ znamenajú skupinu -0(0)-, -0(0)0-, -00(0)-,
-C(0)N(R3)-, -N(R3)C(0)-, -S(O2)N(R3)-, -N (R3) S (0) 2-, 0C(0)N(R3), -N (R3) C (0)0 -, -N (R3) 0(0) N (R3)- alebo -00(0)0 -, kde R3 má vyššie uvedený význam,
X2 a X8 nezávisle znamenajú alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -X10-Xnalebo -X11-X10 -, kde X10 znamená alkylén s 0 až 4 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 4 atómami uhlíka a X11 znamená cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka,
R1 znamená skupinu R4-X12 - alebo R5-X13-, v ktorých
R4 znamená amínovú, amidovú, guanidovú, 1-iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
X12 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami, uhlika, oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén so 5 až 6 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0,1, 2, 3 alebo 4,
R5 znamená skupinu vybranú z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-
2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolín-2-ylu, 2-imidazolín-3-ylu,
2- metylimidazol-l-ylu, 4-metylimidazol-4-ylu, 5-metylimidazol1-ylu, l-metylpiperid-3-ylu, l-metylpiperid-4-ylu, piperid-3ylu, piperid-4-ylu, piperazín-l-ylu, piperayin-2-ylu, pyrid-3ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrolidín-
3- ylu, 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidín-23-ylu, 1,4,5,6tetrahydropyrimidín-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-5-ylu a ich hociktorého karbocyklického ketónového alebo tioketónového derivátu, ktorého skupina je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl (so 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka alebo arylu so 6 až 14 atómami uhlika, a
X13 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X17X18-X19-, v ktorej X10 má ten istý význam, ktorý je vyššie popísaný pre X15, x1’ znamená alkylén s nl7 atómami uhlíka a X19 znamená alkylén s nl9 atómami uhlíka, pričom súčet nl7 a nl9 znamená číslo 0, 1 alebo 2, a R2 znamená skupinu R8-X20 alebo
R9-X21-/ v ktorej
R znamená amínovú, 1-iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
X20 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami alebo skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X23 má ten istý význam ako je vyššie uvedené pre X15, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 s tým, že ak R8 znamená amínovú skupinu, potom X22 neznamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo oxaalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 alebo 4,
R9 má ten istý význam ako je vyššie uvedené pre R5 a
X21 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X25X26-X27-, v ktorej X26 má ten istý význam aký je vyššie uvedené pre X15, X25 znamená alkylén s n25 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom každý vyššie uvedený alkylén, cykloalkylén, heteroalkylén, heterocykloalkylén, fenylén, arylén a heteroarylén je poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl(s 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 majú vyššie uvedený význam s tým, že medzi heteroatómami obsiahnutými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a akýmikolvek heteroatómami v X3, X5, X7 a X9 sa nevyskytuje kovalentná väzba, a ich farmaceutický prijateľných solí, N-oxidov, derivátov proliečív a chránených derivátov.
Druhý aspekt tejto prihlášky sa týka disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I iC-X^-X’-X* v ktorom
X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkylén s 2 až 12 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 12 atómami uhlíka,
X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -c (0)0-, -0C(0)-, -C(0)N(R3)-, -N(R3)C(0)-, skupinu
-S(O2)N(R3)-, -N (R3) S (0) 2-, -0C (0) N (R3) -, -N (R3) C (0) 0-,
-N (R3) C (0) N (R5) - alebo -00(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka s tým, že obidve X1 a X9 neznamenajú kovalentné väzby,
X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -00(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, -N (R3) S (0) 2-,
-OC (0) N (R3)-, -N(R3)C(0)0-, -N(R3)C(O)N(R3)-, alebo -00(0)0-, kde R3 má vyššie uvedený význam,
X2 a X8 nezávisle znamenajú alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -X10-X11alebo -Xn-Xl°, kde X10 znamená alkylén s 0 až 4 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 4 atómami uhlíka a X11 znamená cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka,
R1 znamená skupinu R4-X12- alebo R5-X13, kde
R4 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú, 1iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
X12 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X14-X15-X16, kde X15 znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén s 5 až 6 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, pričom súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
R5 znamená skupinu vybranú z azetidin-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-1ylu, imidazol-2-ylu, imidizol-4-ylu, 2-imidazolin-2ylu, 2-imidazolin-3-ylu, 2-metylimidazol-l-ylu, 4metylimidazol-l-ylu, 5-metylimidazol-l-ylu, 1metylpiperid-3-ylu, l-metylpiperid-4-ylu, piperid-3ylu, piperid-4-ylu, piperazín-l-ylu, piperazín-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidin-5-ylu, pyrolidín-3-ylu, 1,4,5,6tetrahydropyrimidín-2-ylu, 1,4,5,6tetrahydropyrimidín-4-ylu, 1,4,5,6tetrahydropyrimidín-5-ylu a hociktorého ich karbocyklického ketónového alebo tioketónového derivátu, ktorého skupina je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl (so 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny
-NR6R7, v ktorej R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka alebo arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, a
X13 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu X17-X18-X19-, v ktorej X1B má taký istý význam ako je vyššie uvedené pre X15, X17 znamená alkylén s nl7 atómami uhlíka a X19 znamená alkylén s nl9 atómami uhlíka, pričom súčet nl7 a nl9 znamená číslo 0, 1 alebo 2, a
R2 znamená skupinu R®-R20-, v ktorých
R8 má ten istý význam ako je uvedené vyššie pre R4,
X20 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami alebo skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X23 má ten istý význam ako je uvedené vyššie pre X15, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
R9 má ten istý význam ako je uvedené vyššie pre R5 a X21 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X25~X26-X27-, v ktorej X26 má ten istý význam ako je uvedené vyššie pre X15, X25 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom každý vyššie uvedený alkylén, cykloalkylén, heteroalkylén, heterocykloalkylén, fenylén, arylén a heteroarylén je substituovaný jednou alebo viacerými vybranými z atómu halogénu, poprípade skupinami hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3
až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami
uhlíka, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až
4 atómami uhlíka , alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka,
alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,
aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka,
cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka,
alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,
cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka,
aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny
-NR6R7, v ktorej R6 a R7 majú ten istý význam ako je
vyššie uvedené s tým, že medzi heteroatómami obsiahnutými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a akýmikoľvek heteroatómami v X3, X5, X7 a X9 sa nevyskytuje kovalentná väzba, a ich farmaceutický prijateľných solí, N-oxidov, derivátov proliečiv a chránených derivátov.
Tretí aspekt tohoto vynálezu sa týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje disubstituovanú cyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, Noxid alebo deriváty proliečiv v zmesi s jedným alebo viacerými vhodnými vehikulami.
Štvrtý aspekt tohoto vynálezu sa týka spôsobu liečenia ochorenia živočícha, pri ktorom tryptázová aktivita prispieva k patológii a/alebo symptomatológii ochorenia, ktoré zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, N-oxidu, alebo jej derivátu proliečiva tomuto živočíchovi.
Piaty aspekt tohoto vynálezu sa týka spôsobu výroby disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelných solí, N-oxidov, derivátov proliečív a chránených derivátov, ako sú uvedené v nasledujúcom podrobnom popise vynálezu.
Pokiaľ sa neuvádza inak, nasledujúce pojmy v spise a nárokoch majú nižšie uvedené významy :
„Alkanoyl znamená skupinu -C(O)R, v ktorej R znamená nižšie uvedenú alkylovú skupinu s uvedeným celkovým počtom atómov uhlíka (napr. alkanoyl s 1 až 8 atómami uhlíka zahrňuje formylovú, acetylovú, propionylovú, butyrylovú, izobutyrylovú, krotonoylovú, izokrotonoylovú atď. skupinu).
„Alkyl, ako v alkyle, arylalkyle, alkyloxyskupine a alkyltioskupine, znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka zahrňuje metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, sek. butylovú, izobutylovú, terc, butylovú, vinylovú, alylovú, 1-propenylovú, izopropenylovú, 1-butenylovú, 2-bytenylovú, 3-butenylovú, 2metylalylovú, etinylovú, 1-propinylovú, 2-propylovú atď. skupinu ).
„Alkylén znamená priamu, nasýtenú alebo nenasýtenú uhľovodíkovú dvojmocnú skupinu s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka zahrňuje metylén (—CH2) — etylén -<CH2)2-), vinylén (-CH=CH-), etinylén(—C=C—), 2propylén (-CH=CH-CH2), 1-propylén (-CH2-CH=CH-), tetrametylén (-(CH2)4-) , pentametylén (-(CH2)5-)/ hexametylén (-(CH2)6-) atď.). Pojem alkylén s 0 atómami uhlíka znamená kovalentnú väzbu.
„Alkyloxy znamená skupinu -OR, v ktorej R znamená vyššie uvedený alkyl s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. alkyloxy s až 8 atómami uhlíka zahrňuje metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy atď. skupiny).
„Alkyltio znamená skupinu -SR, v ktorej R znamená vyššie uvedený alkyl s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. alkyltio s 1 až 8 atómami uhlíka zahrňuje metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, butyltio, izobutyltio atď. skupiny).
„Živočích zahrňuje ludí, cicavce, ktorí nie sú ľudia (napr. psy, mačky, králiky, dobytok, kone, ovce, kozy, svine, jelene, atď), a zvieratá, ktoré nie sú cicavce (napr. vtáky atď) .
„Aryl ako je aryl, arylalkyl, aryloxy a aryltio, znamená aromatickú monocyklickú alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu s uvedeným počtom atómov uhlíka, pričom atóm uhlíka s voľnou valenciou znamená člen aromatického kruhu, a hociktorý jeho karbocyklický ketónový alebo tioketónový derivát (napr. medzi aryl so 6 až 14 atómy uhlíka patrí fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, 1,2, 3, 4-tetrahydronaft-5-yl, l-oxo-1,2dihydronaft-6-yl, l-tioxo-lL2-dihydronaft-7-yl atď.).
„Arylén znamená aromatickú monocyklickú alebo polycyklickú uhľovodíkovú dvojväzbovú skupinu s uvedeným počtom atómov uhlíka, pričom atómy uhlíka s voľnou valenciou znamenajú členy aromatického kruhu a hociktorý jeho karbocyklický ketónový alebo tioketónový derivát (napr. medzi arylén so 6 až 14 atómami uhlíka patrí 1,4-fenylén, 1,3-fenylén, 1,4-naftylén, 2,6-naftylén, 1,4-antracenylén, 2,6-antracenylén, 1,6fenantrenylén, 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-naftylén, l-oxo-1,2dihydro-5,7-naftylén, 1-tioxo-l,2-dihydro-5,8-naftylén atď.).
„Aryloxyskupina znamená skupinu -OR, v ktorej R znamená vyššie uvedený aryl, s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. medzi aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka patrí fenoxyskupina, naftyloxyskupina, antracenyloxyskupina atď.).
„Aryltioskupina znamená skupinu -SR, v ktorej R znamená vyššie uvedený aryl, s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. medzi aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka patrí fenyltioskupina, naftyltioskupina, antracenyltioskupina atď.).
„Cykloalkyl, ako v cykloalkylovej skupine a cykloalkyloxyskupine, znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu uvedený počet atómov uhlíka, pričom atóm uhlíka s voľnou valenciou znamená člen nearomatického kruhu a hociktorý jeho karbocyklický ketónový a tioketónový derivát (napr. medzi cykloalkyl s 3 až 14 atómami uhlíka patrí cyklopropyl), cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 2,5diooxocyklohexadienyl, bicyklo[2.2.2]-oktyl, 1,2,3,4tetrahydronaft-l-yl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, tiocyklohexyl atď.).
alebo znamená nasýtenú polycyklickú uhľovodíkovú nenasýtenú, dvojväzbovú atómy uhlíka kruhu „Cykloalkylén monocyklickú alebo skupinu s uvedeným počtom -atómov uhlíka, pričom s voľnou valenciou znamenajú členy nearomatického a hociktorý jeho karbocyklický ketónový a tioketónový derivát (napr. medzi cykloalkylén s 3 až 6 cyklopropylén, cyklopentylén, cyklohexylén,
1,2-cyklobutylén,
1,3-cyklopentylén,
3-cyklohexén-l,2-ylén, atómami uhlíka patri
1.3- cyklobutylén,
1.4- cyklopentylén,
2,5-cyklohexadien-l,41,21,21,4ylén, 1, 4-bicyklo[2.2.2]oktylén, 1,2,3, 4-tetrahydro-l, 4naftylén, 5-oxo-l, 3-cyklohexylén, 2,5-dioxo-l,4-cyklohexylén,
5-tioxo-l,4-cyklohexylén atď.).
„Cykloalkyloxyskupina znamená skupinu -OR, v ktorej R znamená vyššie uvedený cykloalkyl, s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. medzi cykloalkyloxyskupinu s 3 až 14 atómami uhlíka patrí cyklopropoxyskupina, cyklobutoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexylskupina atď.).
„Cykloalkyltioskupina znamená skupinu -SR, v ktorej R znamená vyššie uvedený cykloalkyl, s uvedeným počtom atómov uhlíka (napr. medzi cykloalkyltioskupinu s 3 až 14 atómami uhlíka patrí cyklopropyltioskupina, cyklobutyltioskupina, cyklopentyltioskupina, cyklohexyltioskupina atď.).
„Odstránenie chrániacej skupiny,, znamená odstránenie akýchkolvek chrániacich skupín prítomných po vykonanej selektívnej reakcii.
„Ochorenie špecificky zahrňuje hociktorý nezdravý stav živočícha alebo jeho časti a zahrňuje nezdravý stav, ktorý môže byť spôsobený alebo zapríčinený náhodne medicinálnou alebo veterinárnou terapiou aplikovanou na živočícha, t.j. „vedľajšími účinkami tejto terapie.
„Atóm halogénu znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
„Heteroalkylén znamená vyššie uvedený alkylén, v ktorom je 1 až 5 uvedených atómov uhlíka nahradených heteroatómom vybraným z atómu dusíka, kyslíka alebo síry (napr. azaalkylén, oxaalkylén a tiaalkylén) s tým, že atómy kyslíka, dusíka a síry v ňom obsiahnuté netvoria väzby s inými heteroatómami. Napríklad heteroalkylén s 3 až 12 atómami uhlíka znamená, že zahrňuje azaalkylén s 3 atómami uhlíka, ktorý zahrňuje 3azatrimetylén (-NH-CH2-CH2), 2-azatrimetylén (-CH2 .NH.CH2-) atď., ω-azaalkylén s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorý zahrňuje 2azaetylén(-NH-CH2) z 3-azatrimetylén, 4azatetrametylén(NH.CH2.CH2-) a 5-azapentametylén(NH.CH2CH2.CH2.CH2-), oxaalkylén s 3 atómami uhlíka, ktorý zahrňuje 3-oxatrimetylén (-O.CH2.CH2-), 2-oxatrimetylén(CH2.O.CH2-) atď., oxaalkylén s 5 atómami uhlíka, ako je 3oxapentametylén (-CH2.CH2.O.CH2.CH2-) atď., tiaalkylén s 3 atómami uhlíka, ktorý zahrňuje 3-tiatrimetylén (-S.CH2.CH2-),
2-tiatrimetylén (-CHz.SjCHz) atď., ω-tiaalkylén s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorý zahrňuje 2-tiaetylén (-NH.CH2-) , 3tiatrimetylén a 4-tiatetrametylén (-S.CH2.CH2.CH2-), diazaalkylén so 6 atómami uhlíka, ktorý zahrňuje 2,5 diazahexametylén (-CH2.NH.CH2.CH2. .NH.CH2-) , azaoxaalkylén so 6 atómami uhlíka, ktorý zahrňuje 2-oxa-5-azahexametylén (-CH2.O.CH2.CH2.NH.CH2-) a podobne.
„Heteroarylén znamená vyššie uvedený arylén, v ktorom je 1 až 5 uvedených atómov uhlíka nahradených heteroatómom vybraným z atómu dusíka, kyslíka alebo síry (napr. heteroarylén s 5 až 6 atómami uhlíka zahrňuje furylén, tienylén, pyrolylén, imidazolylén, pyridylén atď.).
„Heterocykloalkylén v ktorom je 1 až 5 heteroatómom vybraným z heterocykloalkylén s 3 pyrolidinylén, imidazolinylén, piperazínylén, izoindolinylén atď.).
znamená vyššie uvedený cykloalkylén, uvedených atómov uhlíka nahradených atómu dusíka, kyslíka alebo síry (napr. až 14 atómami uhlíka zahrňuje
2,4-imidazolinylén,
1.4- piperidylén,
2.5- morfolinylén,
2,4-pyrolinylén,
3,5-pyrazolinylén,
- 2,5-chinuklidinylén,
2,4-
2.4-
1.4-
1,3„Heterooxoalkylén znamená vyššie uvedený alkylén, v ktorom jeden z uvedených atómov uhlíka je nahradený heteroatómom vybraným z atómu dusíka, kyslíka alebo síry a atóm uhlíka priľahlý k heteroatómu je nahradený karbonylovou skupinou (C=0), napr. azaoxoalkylén, oxaoxoalkylén a tiaoxoalkylén, s tým, že atómy kyslíka, dusíka a síry v ňom obsiahnuté netvoria väzby s inými heteroatómami. Napríklad heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka je mienený tak, že zahrňuje azaoxoalkylén s 3 atómami uhlíka, medzi ktorý patrí 2aza-3-oxotrimetylén (-C(0).NH.CH2-), 3-aza-2-oxotrimetylén (-NH.C(O).CH2-) atď., oxaoxoalkylén s 3 atómami uhlíka, medzi ktorý patrí 2-oxa-3-oxotrimetylén (-C(0).O.CH2-), 3-oxa-2oxotrimetylén (-0(0) .CH2-) atď., a tiaoxoalkylén s 3 atómami uhlíka, medzi ktorý patrí 2-tia-3-oxotrimetylén (-C(0) .S.CH2-),
3-tia-2-oxotrimetylén (-S.C(O),CH2-) atď.
„Odchádzajúca skupina má taký význam, ktorý konvenčné súvisí s týmto významom v syntetickej organickej chémii, t.j. znamená atóm alebo skupinu nahradíteľnú za alkylačných podmienok a zahrňuje atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu(napr. mezyloxyskupinu, etansulfonyloxyskupinu atď.), arylsulfonyloxyskupinu (napr. benzénsulfonyloxyskupinu, tosyloxyskupinu a tienyloxyskupinu), dihalogénfosfinoyloxyskupinu, tetrahalogénfosfooxyskupinu a podobne.
„Prípadný alebo „poprípade znamená, že následne popísaná udalosť alebo okolnosť sa môže alebo nemusí vyskytovať a že tento popis zahrňuje príklady, v ktorých k udalosti alebo okolnosti dochádza, aj príklady, v ktorých k nim nedochádza. Napríklad pojem „poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami znamená, že skupina, na ktorú je odkaz, môže alebo nemusí byť substituovaná, aby spadala do rozsahu vynálezu.
„Farmaceutický prijateľný N-oxid znamená zlúčeninu, v ktorej atómy dusíka sú v oxidovanom stave (t.j. 0<-N), ktorá je farmaceutický prijateľná, ako je nižšie uvedené, a ktorá má požadovanú farmakologickú aktivitu. N-oxidy disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať spôsobmi známymi odborníkom z oblasti techniky.
„Oxoalkylén znamená vyššie uvedený alkylén, v ktorom jeden z uvedených atómov uhlíka je nahradený karbonylovou skupinou (C=0), napr. oxoalkylén s 3 atómami uhlíka zahrňuje 3oxotrimetylén (C-(0)-CH2-CH2-), atď.
„Patológia ochorenia znamená podstatné prirodzené príčiny a vývoj ochorenia rovnako ako štrukturálne a funkčné zmeny, ktoré pochádzajú z procesu ochorenia.
„Farmaceutický prijateľný znamená, že je užitočný pri príprave farmaceutického prípravku, ktorý je všeobecne bezpečný, netoxický, nie je biologicky ani inak nežiadúci a zahrňuje taký prípravok, ktorý je prijateľný ne veterinárne použitie rovnako ako na farmaceutické použitie u ľudí.
„Farmaceutický prijateľné soli znamenajú soli, ktoré sú farmaceutický prijateľné, ako je vyššie uvedené a ktoré majú požadovanú farmakologickú aktivitu. Medzi tieto soli patria adičné soli s kyselinami vytvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina bromovodíková, chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová a podobne, alebo s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, benzénsulfonová, benzoová, gáforsulfonová, p-chlórbenzénsulfonová, škoricová, citrónová, cyklopentánpropiónová, 1,2-etándisulfónová, etánsulfónová, fumarová, glukoheptánová, hexánová, heptánová, hydroxyetánsulfónová, glukónová, glutámová, glykolová, 0-(4-hydroxybenzoylbenzoová, 2hydroxynaftoová, mliečna, laurylsulfónová, maleínová, jablčná, malónová, mandľová, metánsulfónová,
4-metylbicyklo[2.2.2]oct-2-en-l-karboxylová,
4,4'-metylénbis(3-hydroxy-2-en-l-karboxylová), mukónová, 2naftalénsulfónová, šťavelová, 3-fenylpropiónová, propiónová, pyrohroznová, salicylová, stearová, jantárová, vínna, terc, butyloctová, p-toluénsulfónová, trimetyloctová kyselina a pod.
Medzi farmaceutický prijateľné soli patria taktiež adičné soli s bázami, ktoré sa môžu vytvoriť, ak prítomné kyslé protóny sú schopné zreagovať s anorganickými alebo organickými bázami. Medzi prijateľné hlinitý, hydroxid vápenatý, a hydroxid sodný. Medzi dietanolamín, etanolamin, trometamín a podobne.
anorganické bázy patrí hydroxid hydroxid draselný, uhličitan sodný prijateľné organické bázy patrí N-metylglukamín, trietanolamín, „Fenylén znamená aromatickú skupinu -C6H4- a zahrňuje
1,4-fenylén, 1,3-fenylén a podobné.
„Farmaceutický prijateľné deriváty proliečiv znamenajú deriváty disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú farmaceutický prijateľné, ako je vyššie uvedené a ktoré sa in vi vo menia na zodpovedajúcu nederivatizovanú formu disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Medzi tieto proliečivá patria disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú N-acylovaný piperidyl (t.j. (P)C5H9-), N-acylovaný azalkylén (napr. -N(P) .CH2.CH2-), N-acylovanú amínovú akupinu (t.j. -NH2(P)), N-acylovanú amidínovú skupinu (t.j. -C(NP),NHP, -C(NH).NHP alebo -C(NP).NH2), N-acylovanú guanidínovú skupinu (t.j. -NHC(NP).NHP, -NH.C(NH) .NHP alebo -NH.C(NP) .NH2, v ktorej P znamená skupinu vybranú zo skupiny -C(O)R10, kde R10 môže znamenať alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami’ uhlíka alebo cis-2-alkanoyloxy (s 1 až 10 atómami uhlíka) fenylvinylovú skupinu, 3-alkanoyl (s 1 až 10 atómami uhlíka)oxybutyrylovú skupinu, skupiny R^-X28-, kde R11 znamená karboxyskupinu a X28 znamená alkylén s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu -C (O) .O.CH (R12) . .O.C(O)R13, kde R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka a R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka.
„Chrániaca skupina má konvenčný význam, ktorý s ňou súvisí v oblasti syntetickej organickej chémie, t.j. znamená skupinu, ktorá selektívne blokuje jedno reakčné miesto viacfunkčnej zlúčeniny tak, že chemická reakcia môže prebiehať selektívne na inom nechránenom reakčnom mieste a ktorá sa ľahko odstráni po ukončení selektívnej reakcie.
„Chrániace činidlo znamená také činidlo, ktoré bude reagovať s viacfunkčnou zlúčeninou a ktoré vytvára chrániacu skupinu v reakčnom mieste.
„Chránené deriváty v odkaze na zlúčeninu alebo skupinu znamenajú derivát zlúčeniny alebo skupiny, v ktorej je reaktívne miesto, alebo reaktívne miesta, blokované chrániacimi skupinami. Chránené deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sú samé aktívne ako inhibítory tryptázy a sú užitočné pri príprave iných disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I. Medzi vhodné chrániace skupiny pre reaktívne atómy dusíka patrí terc, butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a ďalšie vhodné amínové chrániace skupiny (napr. pozri T.W.Greene : Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. 198) .
„Symptomatológia ochorenia znamená akýkoľvek chorobný jav alebo odchýlku od normálu v štruktúre, funkcii alebo pocitu, ktorý má pacient a označujúci ochorenia, ich vznik a získanie.
„Terapeuticky účinné množstvo znamená, že množstvo, ktoré sa živočíchovi podáva na liečenie ochorenia, je dostatočné na uskutočnenie liečenia tohoto ochorenia.
„Liečenie alebo „ošetrenie ochorenia zahrňuje ako predchádzanie ochorenia u živočícha, ktorý má dispozíciu pre takéto ochorenie, ale ešte ho nemá, alebo ešte nevykazuje príznaky tohoto ochorenia, inhibovanie ochorenia (t. j. zastavenie jeho vývoja) alebo znižovanie ochorenia (t.j. spôsobí regresiu ochorenia).
Pojem „q.s. znamená pridanie dostatočného množstva na dosiahnutie stanovenej funkcie, napr. úpravu roztoku na žiadaný objem (t.j . 100 %).
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, medziprodukty a východiskové materiály používané pri ich výrobe sú pomenované podlá IUPAC nomenklatúrnych pravidiel, v ktorých charakteristické skupiny majú znižujúcu sa prioritu pre uvedenie v nasledujúcom poradí hlavných skupín : kyseliny, estery, amidy a amidíny. Ďalej potom, pre účely tejto prihlášky, ak sa odkazuje na dvojväzbovú skupinu opísaným opisom, poradie číselných predložiek udáva orientáciu ich napojení. Podobne, ak. sa odkazuje na dvojväzbovú skupinu vzorcom, spôsob, ktorým je vzorec napísaný, udáva orientáciu napojení. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená 4-amidinobenzyl, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 znamená 1,4-piperazinylén, X7 znamená skupinu -C(0)0-, X8 znamená 4,1-piperidylén a R2 znamená skupinu R9-X21, v ktorej R9 znamená piperid-4-yl a X21 znamená 3-azatrimetylén, je znázornená nasledujúcim všeobecným vzorcom
pričom táto zlúčenina sa nazýva cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbomoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-ylaminoetylkarbomoyl)-1piperidínkarboxylát, ak X3 a X7 znamená skupinu -C(0)-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu, X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén a P znamená atóm vodíka ;
3- {4-[2- (l-{cis-5-[4- (4-amidinobenzylkarbamoyl)piperazín-lylkarbonyloxy]cyklooktyloxykarbonyl)piperid-4-ylkarbonylamino) etylamónio]piperid-l-ylkarbonyl}propionóvá kyselina, ak X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu, X5 znamená’ cis-1,5-cyklooktylén a P znamená 3-karboxypropionyl,
4— [4—(4-amidinobenzylkarbamoyl)piperazín-l-ylkarbonyl]benzyl-4-(2-piperid-4-ylaminoetylkarbamoyl)-1-piperidínkarboxylát, ak X3 znamená skupinu -C(O)-, X7 znamená skupinu -0(0)0-, X4 znamená kovalentnú väzbu, X6 znamená metylén, X5 znamená fénylén a P znamená atóm vodíka ;
1, 4-tetrametylén-4-amidinobenzylkarbamoyl-l-piperazínkarboxylát, ak X3 a X7 znamená skupinu -C (0)0-, X4-X5-X6 znamená
1,4-tetrametylén (t. j. -CH2.CH2.CH2.CH2-) a
N-4-amidinobenzyl-4-{5-[4- (2-piperid-ylaminoetylkarbamoyl) piperid-l-ylkarbonyl]valeryl}-l-piperazínkarboxamid, ak X3 a X7 znamená skupinu -C(0)- a X4-X5-X6 znamená 1,4-tetrametylén (t.j. -CH2.CH2.CH2.CH2-) .
V nasledujúcej časti popisu budú uvedené výhodné alternatívy podľa vynálezu.
Aj keď najširšia definícia tohoto vynálezu je uvedená v súhrne vynálezu, niektoré disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú výhodné. Napríklad výhodné disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén a X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu, X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkylén so 4 až 8 atómami uhlíka alebo X5 znamená 1,4-fenylén a X4 a X6 znamenajú alkylén s 0 až 1 atómom uhlíka, X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, skupinu -N(CH3)C(O)- alebo -S(O)2NH- s tým, že ako X1 tak aj X9 súčasne neznamená kovalentnú väzbu, X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(O)- alebo -C(0)0-, X2 a X8 nezávisle znamenajú skupinu -X10-X11-, kde X10 znamená kovalentnú väzbu alebo metylén a X11 znamená 4,1-piperidylén alebo 1,4-piperazinylén, R1 znamená skupinu R4-R12- alebo R5-X13-, kde R4 znamená amidínovú, • guanidínovú alebo metylamínovú skupinu, X12 znamená skupinu X14-X15-X16-, kde X15 znamená 1,4-fenylén alebo 1,4-piperidylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén so nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1 alebo 2, R5 znamená piperid-4-yl, X13 znamená alkylén s 2 až 3 atómami uhlika a R2 znamená skupinu R8-X20 alebo R9-X21-, v ktorých R8 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú, metylamínovú alebo 1-iminoetylovú skupinu, X20 znamená skupinu —X22—X23—X24—, v ktorej X23 znamená trans-1,4-cyklohexylén, 1,4fenylén, 1,4-pyridylén, 1,4-piperidylén, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 1 alebo 2, R9 znamená benzoimidazol-5-yl, imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 2imidazolin-2-yl, 4-metylimidazol-l-yl, 5-metylimidazol-l-yl, 1metylpiperid-4-yl, piperid-4-yl, piperazín-l-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidín-5-yl alebo 1,4,5,6tetrahydro-2-dioxopyrimidín-5-yl, X21 znamená alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka, ω-azaalkylén s 2 až 5 atómami uhlíka, 3oxotrimetylén, ω-tiaalkylén s 2 až 4 atómami uhlíka, 3-oxo-2azatrimetylén, 3-aza-2-oxotrimetylén alebo skupinu -X25-X2S-X27-, v ktorej X26 znamená 1,4-fenylén, X25 znamená alkylén s n25 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0 alebo 1 a ich farmaceutický prijatelné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
Výhodnejšie substituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén a X4 a X6 znamenajú kovalentnú väzbu alebo skupiny X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkyl so 4 až 8 atómami uhlíka, X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupina -C(0)-, -NHCJO)-, -C(O)NHalebo -S(O)2NH a tým, že obidve X1 a X9 neznamenajú kovalentnú väzbu, X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)- alebo -C (0)0a X2 a X8 nezávisle znamenajú skupinu -X10-X11-, v ktorej X10 znamená kovalentnú väzbu alebo metylén a X11 znamená 1,4piperidylén alebo 1,4-piperazínylén, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidínovú alebo guanidínovú skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v ktorej X15 znamená 1,4-fenylén alebo
1,4-piperidylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, pričom súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1 alebo 2, R2 znamená skupinu Re-X20- alebo R9X21-, v ktorej R8 znamená amínovú alebo metylamínovú skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X25 znamená trans-1,4cyklohexylén alebo 1,4-fenylén, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka, X16 znamená alkylén s n24 uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 1 alebo 2, R9 znamená imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 4-metylimidazol-l-yl, 5-metylimidazol-l-yl, piperid-4-yl alebo pyrid-4-yl a X21 znamená alkylén s 1 až 5 atómami uhlíka alebo 3-azatrimetylén a ich farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
Obzvlášť výhodné všeobecného vzorca I sú cyklooktylén a X4 a X6 nezávisle substituované nezávisle znamenajú väzbu a X11 cyklické tie, v ktorých X5 znamená znamenajú kovalentnú väzbu, znamenajú skupinu -C(0)- alebo -NHC(O) znamenajú skupinu -C(0)0-, X2 a X8 skupinu —X10—X11—, v ktorej X10 znamená znamená 1,4-piperazínylén, R1 znamená skupinu R4-X zlúčeniny cis-1,5X1 a X9 X3 a X7 nezávisle kovalentnú kde R4 znamená amidínovú alebo guanidínovú skupinu a X12 znamená skupinu - X14-X15-X16-, v ktorej X15 znamená 1,4-fenylén, X14 znamená kovalentnú väzbu a X16 znamená metylén, R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9-X21-, v ktorej R8 znamená amínovú skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X23 znamená trans-1,4-cyklohexylén, X22 znamená kovalentnú väzbu a X24 znamená metylén, R9 znamená piperid-4-yl a X21 znamená etylén alebo trimetylén a ich farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
Obzvlášť výhodné disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca sú tie zlúčeniny, v ktorých X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkylén so 4 až 8 atómami uhlika, X1 a X9 znamenajú nezávisle skupinu —C(0)— alebo -NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu -C (0)0-, X2 a X8 znamená skupinu -X10-X11-, v ktorej X10 znamená kovalentnú väzbu a X11 znamená 1,4-piperazínylénovú skupinu, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidínovú alebo guanidínovú skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v ktorej X15 znamená 1,4-fenylén, X14 znamená kovalentnú väzbu a X16 znamená metylén, R2 znamená skupinu R8-X20-, kde R8 znamená amínovú alebo guanidínovú skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23X24-, v ktorej X23 znamená 1,4-fenylén, X22 znamená kovalentnú väzbu a X24 znamená metylén a ich farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
Najvýhodnejšie disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú nasledujúce :
4-guanidinobenzyl-4-{7-[4-guanidinobenzylkarbomoyl) piperazin-l-ylkarbonyl]heptanoyl}-l-piperazínkarboxamid,
4-guanidinobenzyl-4-{8-[4- (4-guanidinobenzenylkarbomoyl) piperazín-l-ylkarbonyl]oktanoyl)-l-piperazínkarboxamid,
4-guanidinobenzyl-4-{9-[4-guanidinobenzylkarbomoyl) piperazín-l-ylkarbonyl]nonanoyl}-l-piperazínkarboxamid,
4-amidinobenzyl-4-{7-[4- (4-amidinobenzylkarbomoyl) piperazín-l-ylkarbonyl]-heptanoyl)-l-piperazínkarboxamid, cis-1,5-cyklooktylén4 (4-amidinobenzylkarbomoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbomoyl)-1-piperazinkarboxylát,
1,5-pentametylén di[4-(4-guanidinobenzylkarbomoyl)-1- piperazínkarboxylát], cis-1,5-cykloktylén 4-(4-amidinobenzylkarbomoyl)-1piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát, cis-1,5-cyklooktylén trans 4-(4-aminocyklohexylmetylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-guanidinobenzyl-karbamoyl)-1-piperazínkarboxylát, cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát,
1,4-tetrametylén di[4-(4-guanidinobenzylkarbomoyl)-1piperazínkarboxylát], cis-1,5-cykloiktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-eltykarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát,
4-guanidinobenzyl-4-{6-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -piperazín-l-ylkarbonyl]hexanoyl}-l-piperazínkaboxamid, cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4- (4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazín-karboxylát, cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát, cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát,
4-guanidinobenzyl-4-{5-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-piperazín-l-ylkarbonyl]valeryl)-l-piperazinkarboxamid,
3-oxa-l,5-pentametylén di[4-(4-guanidinofenyla-cetyl)piperazín-l-ylkarbonyl] a cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát a ich farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
V ďalšej časti popisu bude popísaná farmakológia a užitočnosť.
Disubstituované cyklické zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sú inhibítory tryptázy. Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočné na liečenie ochorení, zvlášť zápalových ochorení vyvolaných imunitou, u ktorých tryptázová aktivita prispieva k patológii a/alebo symptomatológii ochorení. Napríklad medzi zápalové ochorenia sprostredkované imunitou, v ktorých tryptázová aktivita prispieva k ich patológii a/alebo symptomatológii, patrí astma, alergická rinitída, reumatická spondylitída, osteoartritída, dnová artritída, reumatická artritída, artritické stavy všeobecne, žihľavka, angioedém, ekzematózna dermatitída, anafylaxia, hyperproliferačné kožné ochorenia, peptické vredy, zápalové ochorenie čriev, očné konjuktivitídy a jarné spojivkové katary, zápalové stavy na koži a podobné.
Sú známe vhodné in vitro testy na meranie tryptázovej aktivity a jej inhibicie zlúčeninami (napr. pozri Sturzebecher a spol: Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1992, 373, 1025 až 1030). Tento test typicky meria hydrolýzu peptidového základného substrátu indukovanú tryptázou. Ďalšie podrobnosti in vitro testu na meranie tryptázovej aktivity pozri v príklade 33 a ďalej.
Vhodné in vivo modely zápalu sú známe odborníkom z oblasti techniky. Napríklad sú známe in vivo modely pre astmu (napr. pozri Larsen : Experimental Models of Reversible Airway Obstruction v West a spol. (red.): The Lung : Scientific Foundations, Raven Press, New York 1991) . Pre ďalšie podrobnosti in vitro modely astmy pozri príklad 2 nižšie. Ďalej sú známe in vivo modely zápalových stavov kože (Walsh a spol : Br. J. Phramacol. 1995, 114, 1343 až 1350 a Armstrong a spol.: Prostaglandins 1995,49, 205 až 224), artrických stavov (Peacock a spol. : Celí Immunol. 1995, 160, 178 až 184, a Houri a spol.: Curr. Opin. Rheumatol. 1995, 7, 201 až 205) a gastrointestinálnych ochorení (Anthony a spol. : Int. J. Exp. Pathol. 1995, 76, 215 až 224 a Carter a spol.: Dig. Dis. Sci. 1995, 40, 192 až 197) . Ďalšie podrobnosti in vivo testov merania astmatických odpovedi pozri v príklade 34 nižšie.
V nasledujúcej časti popisu bude popísané podávanie a budú popísané farmaceutické prostriedky.
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa všeobecne môžu podávať v terapeuticky efektívnych množstvách akýmikoľvek obvyklými a prijateľnými spôsobmi v oblasti techniky, buď samotné alebo v kombinácii s iným terapeutickým činidlom. Terapeuticky účinným množstvom môže byť rozmanité množstvo podľa intenzity ochorení, veku a relatívneho zdravia a podľa ďalších faktorov. Napríklad terapeuticky účinné množstvá disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I pre liečenie astmy môžu byť v rozmedzí od 0,1 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti (gg/kg) za deň do 1 miligramu na kg telesnej hmotnosti (mg/kg) za deň, typicky 1 gg/kg/deň až 0,1 mg/kg/deň. Terapeuticky účinné množstvo pre astmatického ľudského pacienta môže byť v rozmedzí do 10 gg/deň, typicky 0,1 mg/deň až 10 mg/deň.
Medzi terapeutické činidlá, ktoré môžu byť užitočné pre podávanie v kombinácii s disubstituovanými cyklickým zlúčeninami všeobecného vzorca I pri liečení astmy patrí βadrenergickí agonisti (napr. albuterol, terbutalín, formoterol, fenoterol, prenalín a podobné), metylxantíny (napr. kafeín, teofylín, aminofylín, teobromín a podobné), kromoglykáty (napr. kromolyn, denokromil a podobné) a kortikosteroidy (napr. beklometazón, triamcinolón, fluorisolid, dexametazón a podobné). Všeobecne - zručný odborník z oblasti techniky, ktorý pracuje podľa osobných znalostí a podľa popisu tejto prihlášky, bude schopný určiť terapeuticky efektívne množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I pre liečenie daného zápalového ochorenia.
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať ako farmaceutické prípravky jedným z nasledujúcich spôsobov : orálne, systémovo (napr. transdermálne, intranazálne alebo čípkom) alebo parenterálne (napr. intramuskulárne, intravenózne alebo subkutánne). Prostriedky môžu existovať vo forme tabliet, piluliek, toboliek, polopevných látok, práškov, prípravku s trvalým uvoľňovaním, roztokov, suspenzií, elixírov, aerosólov alebo akýchkoľvek ďalších príslušných prípravkov a obsahujú všeobecne disubstituovanú cyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca I v kombinácii s aspoň jedným farmaceutický prijateľným vehikulom. Prijateľnými vehikulami sú netoxické činidlá pomáhajúce podávanie, ktoré neovplyvňujú nepriaznivo terapeuticky priaznivý účinok účinnej zložky. Tieto vehikulá môžu existovať vo forme pevnej látky, kvapaliny, polopevnej látky alebo, v prípade aerosolového prípravku, plynného vehikula, ktoré je obyčajne dostupné zručnému odborníkovi z tejto oblasti.
Medzi pevné farmaceutické vehikulá patrí škrob, celulóza, talok, glukóza, laktóza, sacharóza, želatína, slad, ryža, múka, krieda, silikagél, stearát horečnatý, stearát sodný, monostearát gkycerolu, chlorid sodný, sušené zbierané mlieko a podobné. Kvapalné a polopevné vehikulá môžu byť vybrané z vody, etanolu, glycerolu, propylénglykolu a rôznych olejov, medzi ktoré patria oleje z nafty, oleje živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu (napr. podzemnicový, sójový, minerálny, sezamový olej a atď.).
Medzi výhodné kvapalné nosiče, najmä pre injektovatelné roztoky, patrí voda, soľný roztok, vodná dextróza a glykoly.
Na dispergovanie účinnej zložky vo forme aerosólu sa môžu používať stlačené plyny. Inertnými plynmi, ktoré sú vhodné na tento účel, sú dusík, oxid uhličitý, oxid dusný atď. Ďalšie vhodné farmaceutické nosiče a ich prípravky sú popísané v A.R. Alfonso : Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17. vydanie, Easton,Pa., Mack Publishing Company. _
Množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípravku môže byť rôzne podľa typu prípravku, veľkosti jednotkovej dávky, druhu vehikula a ďalších faktorov známych odborníkom z oblasti techniky. Prípravok disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na liečenie astmy bude všeobecne obsahovať od 0,01 do 10 % hmotn., s výhodou od 0,3 do 1 % účinnej zložky, pričom zostatok znamená jeden alebo viac nosičov. Farmaceutický prípravok sa s výhodou podáva v jednotkovej dávkovej forme pri kontinuálnom liečení alebo v jednotkovej dávkovej forme podľa potreby, ak je špecificky požadované uľahčenie príznakov. Reprezentatívne farmaceutické prípravky obsahujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú popísané v príklade 34.
Ďalšia časť popisu bude venovaná chémii.
Disubstituované cyklické zlúčeniny podlá vynálezu pozostávajú z piatich rôznych podjednotiek (t.j. R1-, -X2-, -X4X5-X5-/ -X8- a R2-) , ktoré sú spojené karbonylovou väzbou, formyloxy-väzbou, amidovou väzbou, sulfonamidovou väzbou, karbamátovou väzbou alebo močovinovou väzbou (t.j. -C(0)-, C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S (02) N (R3)-, N(R3)S(O)2-, -0C (O) N (R3)-, -N (R3) C (0) 0-, -N (R3) C (0) N (R3)-, alebo
-00(0)0-. Spôsoby tvorenia týchto spojujúcich skupín sú známe a vhodné reakčné činidlá sú lahko dostupné (napr. pozri March : Advanced Organic Chemistry, 4, vydanie (Wiley 1992), Larock : Comprehensive Organic Transformations (VCH 1989) a Furnis a spol. : Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. Vydanie (Longman 1989).
Podjednotky, ktoré obsahujú disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, môžu byť zostavené jednotlivo alebo ako väčšie kombinácie podjednotiek. Nasledujúce reakčné schémy sú reprezentatívnymi spôsobmi výroby disubstituovaných cyklických, zlúčenín všeobecného vzorca I. Tomuto je potrebné rozumieť tak, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať ďalšími analogickými spôsobmi.
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X8 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X9 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo -N (R3) 0(0)- alebo v ktorom X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X9 znamená skupinu -C(0)N(R3)- alebo -N (R3) C (O)N(R3)-, sa môžu vyrábať zreagovaním disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I
R1 - X1 - X2 - X3 - X4 (I) alebo jej chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca R2-Y9-C(O)L alebo s jej chráneným derivátom, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y9 znamená väzbu, skupinu -0- alebo skupinu -N(R3)-, YB znamená piperazín1-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN (R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, x3, X4, X5, x6 a X7 má význam už uvedený a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, alebo sa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X8 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X9 znamená skupinu -NHC(O)- alebo v ktorom XB znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X9 znamená skupinu -NHC(0)N(R3)-, môže vyrobiť zreagovaním príslušnej disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej chráneného derivátu s izokyanátom všeobecného vzorca R2-NC(0) alebo jeho chráneným derivátom a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné (ďalšie podrobnosti pozri v nižšie uvedenom príklade 8).
Podobne sa disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4piperidylén a X1 znamená skupinu -C(0)-, alebo -N(R3)C(0)alebo v ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X1 znamená skupinu -C (0)N (R3) -, -OC(O)N(R3)- alebo -N (R3) C (0) N (R3)môžu vyrábať zreagovaním disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) alebo jej chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca R1-Y1-C(O)L alebo jej chráneným derivátom, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu a Y1 znamená väzbu, skupinu -0- alebo skupinu -N(R3)-, Y2 znamená piperazín1-yl, piperid-4-zyl alebo skupinu NH (R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 má význam už uvedený a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, alebo sa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1, 4-piperidylén a X1 znamená skupinu -NHC(O)- alebo v ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X1 znamená skupinu -NHC (0) N (R3)-, môže vyrobiť zreagovaním príslušnej disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej chráneného derivátu s izokyanátom všeobecného vzorca R2-NC(O) alebo jeho chráneným derivátom a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné (ďalšie podrobnosti pozri v príklade 14(b) nižšie).
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu R2, X2 a/alebo X8 znamená 1,4piperazínylén alebo 1,4-piperidylén, X1 znamená -C(0)-, -OC(O)alebo -N(R3)C(0)- a X9 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo N (R3)0(0)- a/alebo v ktorom X2 a/alebo X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, X1 znamená skupinu -C(0)N(R3)- alebo N (R3) C (O)N(R3) - a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)alebo -N (R3) C (0) N (R3)-, sa môžu vyrábať zreagovaním disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III) alebo jej chráneného derivátu s dvoma alebo viacerými ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca R1-Y1-C(O)L alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y1 znamená väzbu, skupinu -0- alebo -N(R3)-, Y2 a Y8 nezávisle znamenajú piperazín-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R3, X3, X4, X5, X6 a X7 majú význam už uvedený a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, alebo sa môžu disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu R2, X2 a/alebo X8 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén, X1 znamená skupinu -NHC(O)- a/alebo X9 znamená skupinu -NHC(O)a/alebo v ktorom X2 a/alebo X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, X1 znamená skupinu -NHC(O)N(R3) - a/alebo X9 znamená skupinu -NHC(0)N(R3)-, vyrábať zreagovaním disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej chráneného derivátu s dvoma alebo viacerými molárnymi ekvivalentmi izokyanátu všeobecného vzorca RJ-NC(O) alebo jeho chráneného derivátu a potom sa odstránia chrániace skupiny, ak je to nutné (ďalšie podrobnosti pozri príklad 10 nižšie).
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X1 znamená skupinu vzorca -N (R3) C (O)-, -N (R3) C (0)0alebo -N (R3) C (0) N (R3)-, sa môžu vyrábať zreagovaním amínu všeobecného vzorca R1-N(R3)H alebo jeho chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) alebo jej chráneným derivátom, v ktorom L znamená -0- alebo N (R3)- a každá skupina R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 má význam už uvedený (ďalšie podrobnosti pozri príklad 20 nižšie).
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X3 znamená skupinu - C (0) —, -C (0)0- alebo -C(0)N(R3)- alebo v ktorom X3 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X3 znamená skupinu -N(R3)C(0)-, -N (R3) C (0)0- alebo -N (R3) C (0) N (R3)sa môžu vyrábať zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca R1_X1_
Y2 alebo jej chráneného. derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca V
alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y3 znamená väzbu alebo skupinu -O- alebo -N (R3)-, Y2 znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X1 ,X2, X3, X4, X5, X6 a X7, X8 a X9 má význam už uvedený (ďalšie podrobnosti pozri príklad 31 nižšie).
Disubstituované v ktorom X2 a X® piperidylén a X3 a cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(O)-,
-C(0)0- alebo -C(O)N(R3) - alebo v ktorom X2 a X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka lebo heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -N(R3)C(O)-, -N (R3) 0(0)0- alebo -N (R3) C (0) N (R3)-, sa môžu vyrábať zreagovaním dvoch alebo viacerých molárnych ekvivalentov zlúčeniny všeobecného vzorca R1-X1-Y2- alebo jej chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca VI
LC(O) - Y3 - X4
LC(O)Y7 - X6
(VI) alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y3 a Y7 nezávisle znamenajú väzbu alebo skupinu -0alebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl, skupinu
HN(R3)-alkyl s 1 až 8 .atómami uhlíka alebo skupinu HN(R3)heteroalkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, X1, X4, X5 a X6 má význam už uvedený (ďalšie podrobnosti pozri príklad 32 nižšie).
Vyššie popísané acylačné reakcie sa môžu robiť zreagovaním aktivovaného esteru (napr. derivátu chloridu kyseliny) a príslušného nukleofilu v prítomnosti vhodnej organickej bázy (napr. Ν,Ν-diizopropyletylamínu (DIEA), N-metylmorfolínu atď., s výhodou DIEA) a vhodného rozpúšťadla (napr. N,Ndimetylformamidu (DMF), tetrahydrofuránu (THF), dichlórmetánu atď.) pri 20 až 30 °C, typicky pri približne 23 °CZ počas niekolkých minút až 24 hodín. Acylácia sa môže robiť taktiež spoločnou reakciou príslušnej karboxylovej kyseliny a nukleofilu za prítomnosti vhodného kondenzačného reakčného činidla (napr. 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu atď.) a vhodného rozpúšťadla (napr. DMF atď) pri 20 až 30 °C, typicky pri približne 23 °C, počas niekolkých hodín a niekoľkých dní. Vyššie popísané reakcie výroby disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I a podmienky uskutočnenia týchto reakcií sú ilustratívne. Zručný odborník z oblasti techniky rozpozná, že na výrobu zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť ďalšie reakčné podmienky a iné východiskové materiály.
Odstránenie chrániacich skupín sa môže robiť akýmikoľvek prostriedkami, ktoré odstraňujú chrániace skupiny a ktoré poskytujú žiadaný produkt v rozumnom výťažku. Podrobný popis použiteľných spôsobov na vytvorenie chrániacich skupín a pre ich odstránenie je možné nájsť v T. W. Green : Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. 1991.
Všeobecne sú východiskové materiály užitočné na výrobu disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I a medziprodukty vhodné na výrobu disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I komerčne dostupné alebo môžu byť ľahko pripravené zručnými odborníkmi z oblasti techniky. Napríklad medziprodukty vhodné na výrobu disubstiuovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sa konvenčné pripravujú vyššie popísanými acylačnými reakciami. V prípade, že je to nutné, použije sa pre smerovanie reakcie na žiadané reakčné miesto vhodná chémia chránenia, ak je vo východiskových materiáloch prítomných viac reakčných miest.
Vhodným východiskovým materiálom na výrobu disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, je disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca VII
LC(O) - 0 - XÍ (VII)
LC(O) - 0 - X6 v ktorom X4, X5 a X6 majú význam už uvedený. Napríklad disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom L znamená atóm chlóru, sa môžu vyrábať reakciou zodpovedajúceho diolu (napr. cis-1,5-cyklooktandiolu, trans
1,4-cyklohexyléndimetanolu,
1,4-fenyléndimetanolu atď.) s trifosgénom (ďalšie podrobnosti pozri príklad 5 nižšie).
Medziprodukty vhodné na výrobu disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom medziprodukt obsahuje amidínovú skupinu, sa môžu vyrábať reakciou zodpovedajúceho nitrilu s chlorovodíkom v etanole a nasledujúcou reakciou s amoniakom.
Ďalšie spôsoby výroby disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I : Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená guanidínovú skupinu, sa môžu vyrábať reakciou zodpovedajúcej disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená aminovú skupinu, s kyanamidom. Reakcia sa robí spracovaním amínu s halogénovodikom a nasledujúcim zreagovanim s nadbytkom kyanamidu pri približne 65 °C počas dvoch hodín ( ďalšie detaily pozri príklad 15 nižšie).
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať ako farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami reakciou disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme bázy s farmaceutický prijateľnou anorganickou alebo organickou kyselinou. Farmaceutický prijateľné adičné soli disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami sa môžu vyrábať reakciou disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme kyseliny s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými bázami. Anorganické alebo organické kyseliny a bázy vhodné na výrobu farmaceutický prijateľných solí disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v sekcii definície tejto prihlášky. Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme solí sa môžu vyrábať použitím solí východiskových materiálov alebo medziproduktov.
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voliteľných kyselín sa môžu vyrábať z odpovedajúcich adičných solí bázy alebo adičných solí kyselín. Napríklad disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme adičnej soli s kyselinou sa môžu pretvárať na odpovedajúcu voľnú bázu reakciou s vhodnou bázou (napr. roztokom hydroxidu amónneho, hydroxidu sodného atď.). Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme adičnej soli s bázou sa môžu pretvárať na zodpovedajúce voľné kyseliny reakciou s vhodnou kyselinou (napr. kyselinou chlorovodíkovou atď.).
N-oxidy disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať spôsobmi známymi zručným odborníkom z oblasti techniky. Napríklad N-oxidy sa môžu vyrábať reakciou neoxidovanej formy disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I s oxidačným činidlom (napr. trifluórperoctovou kyselinou, permaleínovou kyselinou, perbenzoovou kyselinou, peroctovou kyselinou, mchlórperbenzoovou kyselinou, atď) vo vhodnom organickom rozpúšťadle (napr. halogénovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid) pri približne 0 °C. N-oxidy disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať taktiež z N-oxidov príslušného východiskového materiálu.
Disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I v neoxidovanej forme sa môžu vyrábať z N-oxidov disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I reakciou s redukčným činidlom (napr. sírou, oxidom siričitým, trifenylfosfinom, hydridoboritanom lítnym, hydridoboritanom sodným, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým atď.) vo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle (napr. v acetonitrile, etanole, vodnom dioxáne) pri 0 až 80 °C.
Deriváty proliečív disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať spôsobmi známymi odborníkom z oblasti techniky (ďalšie podrobnosti pozri Saulnier a spol.: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1994, 4, 1985). Napríklad príslušné proliečivá sa môžu vyrábať reakciou nederivatizovanej disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodným karbamylačným činidlom (napr.
1,1-acyloxy-alkylkarbononochloridátom, p-nitrofenylkarbonátom atď.).
Chránené deriváty disubstituovaných cyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať prostriedkami známymi odborníkom z oblasti techniky. Podrobný popis spôsobov použiteľných na vytvorenie chrániacich skupín a ich odstránenie je možné nájsť v T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Súhrne - aspektom tohoto vynálezu je spôsob výroby di substituovaných cyklických zlúčenín ktorý zahrňuje :
a) zreagovanie disubstituovanej vzorca I
všeobecného vzorca I, zlúčeniny všeobecného alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca R2-Y9-C(O)L alebo s jej derivátom, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y9 znamená väzbu, skupinu -0- alebo skupinu -N(R3)-, Y8 znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5' X6 a X7 má už uvedený význam a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej X8 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X9 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo —N (R3) C (0) — alebo v ktorom X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X9 znamená skupinu
-C(0)N(R3)-, -0C(0)N(R3)- alebo skupinu
-N (R3) C (O) N (R3)-,
b) zreagovanie všeobecného vzorca disubstituovanej cyklickej
I alebo jej chráneného zlúčeniny derivátu s izokyanátom všeobecného vzorca R2-NC(0) alebo jeho chráneným derivátom a po odstránení chrániacej skupiny, ak je to nutné, sa získa disubstituovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X8 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X9 znamená skupinu -NHC(O)- alebo v ktorom X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X9 znamená skupinu -NHC(0)N(R3)-,
c) zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca II (II)
alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca R1-Y1-C(O)L alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu a Y1 znamená väzbu, skupinu -0- alebo skupinu -N(R3)-, Y2 znamená piperazin-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X3, X4, X5' X6 , X7, X8 a X9 má význam už uvedený, a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén a X1 znamená skupinu - C(0)-, -0C(0)- alebo skupinu -N(R3)C(0)alebo v ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X1 znamená skupinu -C (O) N (R3)- alebo skupinu -N (R3) C (0) N (R3)
d) zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej chráneného derivátu s izokyanátom všeobecného vzorca R1-NC(0) alebo jeho chráneným derivátom a po odstránení chrániacej skupiny, ak je to nutné, sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X1 znamená skupinu -NHC(O)- alebo v ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X1 znamená skupinu -NHC(0)N(R3)-,
e) zreagovanie disubstituovanej cyklickej skupiny všeobecného vzorca III
Y2 - X3 - X4
alebo jej chráneného, derivátu s dvoma alebo viacerými ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca R1-Y1-C(O)L alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y1 znamená väzbu, skupinu -0- alebo -N(R3)-, Y2 a Y8 nezávisle znamenajú piperazin-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R3, X3, x4, X5 , X6 a X7 má význam už uvedený, a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 sa rovná R2, X2 a/alebo X8 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén, X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo -N(R3)C(O)-, X9 znamená skupinu -C (O)-, -0C(0)- alebo
-N(R3)C(O)- a/alebo X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)- alebo -N (R3) C (0) N (R3) - a X9 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, skupinu -0C(0)N(R3)- alebo -N (R3) C (0) N (R3)-,
f) zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej chráneného derivátu s dvoma alebo viacerými molárnymi ekvivalentmi izokyanátu všeobecného vzorca R1-NC(O) alebo jej chráneného derivátu a po odstránení chrániacej skupiny, ak je to nutné, sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená R2, X2 a/alebo X8 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4piperidylén, X1 znamená skupinu -NHC(0)- a/alebo X9 znamená skupinu -NHC(O)-, a/alebo v ktorom X2 a/alebo X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, X1 znamená skupinu -NHC(O)(R3)- a/alebo X9 znamená skupinu -NHC (0) N (R3)-,
g) zreagovanie amínu všeobecného vzorca R1-N(R3)H alebo jeho chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca IV
(IV) alebo jeho chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y1 znamená väzbu, -0- alebo -N(R3)- a každá skupina R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5 , X6 , X7, X8 a X9 má už uvedený význam a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X1 znamená skupinu -N(R3)C(0)-, -N(R3)C(0)- alebo
-N (R3) C (0) N (R3) -,
h) zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca R1-X1-Y2 alebo jej chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V) alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y3 znamená väzbu alebo skupinu -0- alebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5 , X6 , X7, X8 a X9 má význam už uvedený a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X3 znamená skupinu -C(0)-, -C (0)0- alebo -C(O)N(R3)- alebo v ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X3 znamená skupinu -N(R3)C(0)-, skupinu -N (R3) C (0)0- alebo skupinu -N(R3)C(0)N(R3)-,
i) zreagovanie dvoch alebo viac molárnych ekvivalentov zlúčeniny všeobecného vzorca R1-X1-Y2 alebo jej chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca VI
LC(O) - Y3
LC(O) Y7
alebo je chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y3 a Y7 nezávisle znamenajú väzbu alebo skupinu -0alebo -N(R3)-, Y2 znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl, HN(R3)alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu HN (R3)-heteroalkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, X1, X4, X5 a X6 má už uvedený význam a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X2 a X8 znamená 1,4piperazínylén alebo 1,4-piperidylén a X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo -C(0)N(R3)-, alebo v ktorom X2 a X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X3 a X2 nezávisle znamenajú skupinu -N (R3) C (0)-,-N (R3) C (0) - alebo -N (R3) C (0) N (R3)-
j) prípadne zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená amínovú skupinu, s kyanamidom za vzniku disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená guanidínovú skupinu,
k) prípadne ďalším premenením disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú sol,
l) prípadne ďalším premenením soli disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na formu, ktorá neznamená soľ,
m) prípadne ďalším premenením neoxidovanej formy disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľný N-oxid,
n) prípadne ďalším premenením disubstituovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme N-oxidu na neoxidovanú formu,
o) prípadne ďalším premenením nederivatizovanej disubstituovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na derivát farmaceutický prijateľného proliečiva a
P) prípadne ďalším premenením derivátu proliečiva disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na jeho derivatizovanú formu.
Vo vyššie uvedenom spôsobe odkaz na všeobecný vzorec I znamená taký všeobecný vzorec, v ktorom každá zo skupín R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5 , X6 , X7, X8 a X9 má význam uvedený v najširších definíciách v súhrne vynálezu, pričom sa tento spôsob aplikuje zvlášť dobre na predložené výhodné alternatívy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid terc.butyl-4-aminobenzylkarbamátu
4-Aminobenzylamín (50,34 g, 0,412 mólu) v dichlórmetáne (200 ml) sa umiestni do jednolitrovej trojhrdlovej banky s guľatým dnom s mechanickou miešacou aparatúrou. Tento výrobok sa ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku sa prikvapká di-terc. butyldikarbonát (89,9 g, 0,412 mmólu) v dichlórmetáne (200 ml) počas 30 minút. Výsledná suspenzia sa mieša dve hodiny pri O °C. Získa sa takmer homogénny roztok. Dichlórmetánový roztok sa postupne premyje vodným hydroxidom sodným (1,OM, 500 ml) a vodou (500 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO<) , odfiltruje a zahustí sa vo vákuu. Získa sa takto žltý olej. Tento olej sa vtrepe do etyléteru s metanolom (2:1, 225 ml) a roztok sa ochladí na O °C, okyslí sa chlorovodíkom v dioxáne (4, OM, 115 ml, 0,412 mólu) a spojením s etyléterom (200 ml) sa získa hustá svetložltá zrazenina. Táto zrazenina sa odfiltruje a premyje sa ďalším etyléterom (500 ml). Vysušením vo vákuu sa získa hydrochlorid terc.butyl-4-aminobenzylkarbamátu (100,23 g, 0,387 mólu, 94% výťažok) ako svetložltá pevná látka. 3H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-de) : 10,40 až 10,20 (široký s, 3 H) , 7,40 (t,
1H), 7,30 (s,H), 4,10 (d, 2 H), 1,40 (s, 9 H).
Príklad 2 terc.Butyl-4-guanidinobenzylkarbamát
Kyanamid (100 g, 2,4 mólu) sa umiestni do 500 ml banky s guľatým dnom a zahrieva sa na 60 až 65 °C tak dlho, pokiaľ sa materiál nerozpusti úplne. Potom sa priamo do kvapalného kyanamidu pridá hydrochlorid terc.butyl-4-aminobenzylkarbamátu (25,3 g, 97,8 mmólu), pripraveného ako v príklade 1. Získa sa žltý roztok. Tento roztok sa mieša dve hodiny pri teplote medzi 60 až 65 °C. Potom sa pridá voda (100 ml) . Vodná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a premyje sa etyléterom (1 1) . Organická fáza sa opäť extrahuje vodou (2 x 100 ml) a spojené vodné vrstvy sa premyjú etyléterom (500 ml), ochladia sa v ľadovom kúpeli a potom sa zalkalizujú vodným hydroxidom sodným (10M, 100 ml). Tak sa získa nerozpustný olej, ktorý pomaly vykryštalizuje. Kryštály boli izolované filtráciou a premyté vodou. Vysušenie vo vákuu poskytlo terc.butyl-4guanidinobenzylkarbamát (18,3 g, 69,24 mmólu 70,8% výťažok) ako bezfarebnú kryštalickú pevnú látku. XH NMR spektrum (300 MHz, DMSO-D6) : 9,70 (s, 1H), 7,42 (t, 1 H), 7,40 (s, 4H) , 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,10 (d, 2 H), 1,40 (s, 9 H).
Príklad 3 terc.Butyl-4-chlórkarbonyl-l-piperazínkarboxylát
Trifosgén (25 g, 84,2 mmólu) sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml) a výsledný roztok sa ochladí na O °C. K roztoku trifosgénu sa prikvapká zmes terc.butyl-l-piperazínkarboxylátu (40 g, 214,8 mmólu) a pyridín (35 ml, 432,7 mmólu) v dichlórmetáne (100 ml) a reakčná zmes sa nechá ohriať počas 30 minút na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,lN, 200 ml) a vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (50 ml) . Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran horečnatý) a sfiltrujú. Zahustením vo vákuu sa získal terc.butyl-4-chlórkarbonyl-l-piperazínkarboxylát (45,6 g, 71,6 mmólu, 85% výťažok) ako žltá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, CSC13) : 3,70 (s, 2H), 3,60 (m. 2H) , 3,50 (m, 4H) , 1,50 (s, 9 H) .
Príklad 4
Trifluoroacetát terc.butyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylátu
Terc.butyl-4-guanidinobezylkarbamát (41,77 g, 0,158 mmólu), pripravený ako v príklade 2, sa nechá reagovať 30 minút za teploty miestnosti s kyselinou trifluórctovou (TFA) (100 ml) . Výsledná takmer bezfarebná kvapalina sa zahustí vo vákuu na 45 °C, zostatok sa rozotrie s etyléterom (3 x 400 ml) a roztok sa vysuší vo vákuu na bezfarebnú penu. Odparok sa rozpustí v metanole (200 ml). Potom sa k roztoku pridá DIEA (55 ml, 0,32 mólu, množstvo na bázu odhadnutého nadbytku prítomnej TFA) . Zmes sa ochladí na 0 °C. Potom sa pridá terc.butyl-4chlórkarbonyl-l-piperazínkarboxylát (39,3 g, 0,158 mmólu), pripravený v príklade 3, v dichlórmetáne (120 ml). Pridá sa ďalšie množstvo DIEA (30 ml) a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Mieša sa 12 hodín a zahusti sa vo vákuu na oranžový olej. Tento olej sa spojí s vodou (200 ml). Získa sa tak hustá zrazenina. Rekryštalizáciou tejto zrazeniny z acetonitrilu a éteru sa získa trifluóracetát terc.butyl-4-(4guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylátu (62,0 g, 0,126 mólu, 80% výťažok) ako svetložltá pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 10,15 (s, 1H) , 9,10 (široký s, 2H) , 7,65 (s, 4H), 7,40 (T, 1H), 7,25 (dd AB, 4H), 4,25 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,10 (s, 4H) . Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS):
pre Ci3H2oN6O vypočítané : 277,4 (MH+), 139,2 (MH2+2/2, nájdené : 277, 4 (MH+), 139,3 (MH2+2/2) .
Príklad 5 cis-1,5-Cyklooktylén di(chlórformiát) cis-1,5-Cyklooktandiol (20,2 g, 0,14 mólu) sa rozpustí v acetonitrile (250 ml) . K tejto zmesi sa pridá uhličitan draselný (41,4 g, 0,3 mólu). Získa sa suspenzia. Suspenzia sa ochladí na 0 °C pod atmosférou dusíka a počas jednej hodiny sa prikvapká fosgén (1,9M v toluéne, 220 ml, 0,42 mólu). Suspenzia sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa 12 hodín. Potom sa pridá éter (1 liter). Suspenzia sa odfiltruje od nerozpustných solí a zahustí sa. Rekryštalizáciou zostatku z hexánu sa získa cis-1,5-cyklooktylén di(chlórformiát) ako bezfarebná kryštalická pevná látka. Ďalšie čistenie sa môže robiť bleskovou chromatografiou na silikagéli, elúciou zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 10:1. *H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 5,00 až 4,85 (m, 2H) , 2,20 až 1,60 (m, 12H) .
Príklad 6 cis-1,5-Cyklooktylén chlórformiát 4-terc.butoxykarbonyl-lpiperazínkarboxylát cis-1,5-Cyklooktylén di(chlórformiát) (1,91 g, 7,1 mmólu), pripravený ako _ v príklade 5, v dichlórmetáne (25 ml) sa prikvapká do zmesi terc.butyl-l-piperazínkarboxylátu (1,3 g, 7,1 mmólu) a DIEA (1,3 ml, 7,1 mmólu) v dichlórmetáne (25 ml). Táto zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa spracuje s 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlómetanová vrstva sa vysuší (síran horečnatý), odfiltruje a zahustí. Vyčistenie odparku bleskovou chromatografiou na silikagéli, elúcia etyléterom a hexánom ako eluentom, poskytlo cis-1,5-cyklooktylén chlórformiát 4-terc.butoxykarbonyl-lpiperazínkarboxylát (660 mg, 1,6 mmólu, 22% výťažok) ako bezfarebný olej. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 5,00 až
4,90 (m, 1H), 4,80 až 4,70 (m, 1H) , 3,40 (s, 8H) , 2,05 až 1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).
Príklad 7 cis-1,5-Cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát
Terc.butyl-4-(4-guanidinobenzylkarbomoyl)-1-piperazínkarboxylát trifluóracetát (393,7 mg, 1,06 mmólu), pripravený ako v príklade 4, sa nechá pri teplote miestnosti reagovať 10 minút s čistou kyselinou trifluóroctovou (1 ml). Táto zmes sa zahustí vo vákuu. Získa sa bezfarebný olej. Tento olej sa vytrepe do vody (15 ml) a pH vodného roztoku sa s vodným 5M hydroxidom sodným pridávaným po kvapkách upraví na hodnotu medzi 7 a 8. Cis-1,5-cyklooktylén chlórformiát 4-terc.butoxykarbonyl-1piperazínkarboxylát (444,7 mg, 1,06 mmólu), pripravený ako v príklade 6, v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá k vodnému roztoku a pH sa kontinuálne upravuje IM vodným hydroxidom sodným pridávaným po kvapkách, pokial je možné pozorovať zmenu pH. Zmes sa vo vákuu zahustí odstránením väčšej časti THP a potom sa pridá etyléter (5 ml) a 5M vodný hydroxid sodný (dostatočné množstvo na úpravu pH na hodnotu 14), takže sa získa hustá biela suspenzia. Táto suspenzia sa nechá odstáť 15 až 30 minút pri teplote miestnosti. Zrazenina sa potom izoluje odfiltrovaním a premyje sa vodou (2 x 15 ml) . Vysušením vo vákuu sa získa cis-1,5-cykooktylén 4-(4guanidinobenzylkarbomoyl)-l-piperazínkakarboxylát4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát (527 mg, 0,82 mmólu, 77% výťažok) ako bezfarebná pevná látka. *H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-de) : 7,05 (d, 2H) , 7,00 (t, 1H) , 6,70 (d, 2H) , 5,10 (široký s, 3H), 4,65 (m, 2H) , 4,15 (s, 2H), 3,30 (s, 16H) , 1,90 až 1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 9H).
Príklad 8 cis-1, 5-Cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazín -karboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piprazínkarboxylát trifluóracetát (zlúčenina 1)
Nasleduje výroba zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená 4-guanidinobenzyl, R2 znamená 2-piperid-4-yletyl, X1 a X9 znamená -NHC(O)-, X2 a X8 znamená 1,4-piperazínylén, X2 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén.
Cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (818 mg, 1,24 mmólu), pripravený ako v príklade 7, sa nechá 10 minút reagovať s čistou TFA (2 ml) . Táto zmes sa zahustí vo vákuu. Získa sa bezfarebný olej. Odparok sa rozotrie s etyléterom (2 x 10 ml) a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak bezfarebná pena. Zostatok sa vytrepe do DMF (2 ml) a potom DIEA (700 ml, 4,0 mmólu) a pridá sa terc.butyl-4-(2-izokyanátoetyl)1-piperidínkarboxylát (3,2 ml, 0,39M v DMF, 1,25 mmólu). Táto zmes sa mieša 12 hodín. Potom sa zahustí vo vákuu. Odparok sa rozotrie s vodou (2x5 ml) a vysuší sa vo vákuu. Získa sa žltá pevná látka. Táto pevná látka sa potom spracuje s TFA (2 ml) a zmes sa zahustí vo vákuu. Zostatok sa vytrepe do vody. Vyčistením vodnej zmesi preparatívnou HPLC na obrátených fázach sa získa cis-1,5-cyklooktylén 4-(4guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát ako amorfná bezfarebná pevná látka. Hmotnostné spektrum (plazmová desorpcia, LRMS): pre C35H55N10O6 vypočítané : 712,9 (MH+), nájdené : 731,2 (MH+) .
Ak sa postupuje ako v príklade 8 a použijú sa rôzne východiskové materiály, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca :
cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 2); pre C35H50N10O6 vypočítané : 707,9 (MH+), nájdené : 707,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-piperidylmetylkarbamoyl)-1-piperazín48 karboxylát 4-(4-piperidylmetylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenia 3) ; pre C34H53N10O6 : vypočítané : 698, 9 (MH+), nájdené : 699,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(trans-4-aminocyklohexylmetylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 4); pre C35H55N10O6 vypočítané
712,9 (MH+), nájdené 713,6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guadininobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl-lpiperazínkarboxylát (zlúčenina 5) ; pre C36H58Nio06 vypočítané :
727, 9 (MH+), nájdené : 727, 9 (MH+),
4—[4—(2-piperid-4-ylpropylkarbamoyl)piperazín-lyl-karbonyl]benzyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 6) ; pre C34H48N10O5 vypočítané : 677, 8 (MH+) , nájdené 677, 6 (MH+),
4—[4—(3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl)piperazín-l-ylkarbonyl]benzyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 7) ; pre C35H50N10O5 vypočítané : 691,9 (MH+) , nájdené 691,56 (MH+),
4—[4—(4-piperid-4-ylbutylkarbamoyl)piperazín-l-ylkarbonyl] benzyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 8) ; pre C36H52N10O5 vypočítané : 705,9 (MH+) , nájdené
705, 9 (MH+),
4-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazín-l-ylkarbonyl] benzyl-4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 9) ; pre C34H48N10O5 vypočítané : 377, 8 (MH+), nájdené : 677,7 (MH+),
4-[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazín-l-ylkarbonyl]benzyl-4-(3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxy lát (zlúčenina 10) ; pre C35H50N10O5 vypočítané : 691,9 (MH+), nájdené : 691,3 (MH+),
4—[4—(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)piperazín-l-ylkarbonylmetyl]benzyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxy49 lát (zlúčenina 11) ; pre C35H5oNloO5 vypočítané : 691,9 (MH+), nájdené : 692, 1 (MH+),
4-[4-(3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl)piperazín-l-ylkarbonylmetyl]benzyl-4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 12) ; pre C36H52Ni0O5 vypočítané : 705,9 (MH+), nájdené : 705, 6 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-metylaminometylbenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 13) ; pre C37H54Nio06 vypočítané :
735, 9 (MH+) , nájdené 735,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1piperazín-karboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 14) ; pre CssHssNgOe vypočítané : 698,9 (MH+), nájdené 698,2 (MH+), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1piperazín-karboxylát 4-(3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl)-1-pipera zínkarboxylát (zlúčenina 15) ; pre C36H57N9O6 vypočítané : 712,9 (MH+), nájdené 712,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylbutylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 16) ; pre C35H53NiiO6 vypočítané :
724.9 (MH+), nájdené 724,5 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-imidazolin-2-ylaminobutylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 17) ; pre C35H56Ni2O6 vypočítané :
741.9 (MH+), nájdené 741,7 (MH+) , cis-1,5-cyklootylén 4-(trans-4-aminocyklohexylmetylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 18) ; pre C35H56Nio06 vypočítané :
713.9 (MH+), nájdené 714,1 (MH+) , cis-1,5-cyklootylén 2-(1-terc.butyryloxymetoxykarbonylpiperid-4-yl)-etylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl) -1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 19); pre C42H66NioOio vypočítané : 872, 1 (MH+), nájdené 871,8 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4—[2—(l-metylpiperid-4-yl)etylkarbamoylj-l piperazínkarboxylát (zlúčenina 20) ; pre C36H58Nio06 vypočítané : 364,0(MH*), nájdené 364,3 (MH2 2+/2), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(3-imidazolín-2-ylaminopropylkarbamoyl)1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 21); pre C34H54N12O6 vypočítané 727, 9(MH+), nájdené 728,0(MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4[1—(l-imonoetyl)piperid-4-ylmetylkarbamoyl]-lpiperazinkarboxylát (zlúčenina 22) ; pre C36H57NiiO6 vypočítané :
740, 9(MH+), nájdené 740,5(MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzoylaminometyl)-lpiperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazín karboxylát (zlúčenina 23) ; pre C36H57N9O6 vypočítané :
712,9(MH+), nájdené 711,6 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 2-(l-metoxykarbonylpiperid-4-yl)etylkarbamoyl-l-piperazínkarboxylát (zlúčenia 24) ; pre C3?H57N9O8 vypočítané : 756,9(MH+), nájdené 756,7 (MH+), a
3—{4—[2— (4-{cis-5-[4- (4-amidinobenzylkarbamoyl)piperazín-lylkarbonyloxy]cyklooktyloxykarbonyl}piperazín-l-ylkarbonylamino) etyl]piperid-l-ylkarbonyl}propiónová kyselina (zlúčenina 25) pre C39H60N9O9 vypočítané : 799, 0(MH+), nájdené 798, 6 (MH+) .
Ak sa postupuje tak ako v príklade 8 a izokyanatan sa nahradí aktívnym esterom, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I :
cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-imidazol-4-ylacetyl-l-piperazínkarboxylát (zlúčenina 26) ; pre C32H46NioO6 vypočítané : 667,80(MH+), nájdené 667,7 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(E-3-imidazol-4-ylakryloyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 27) ; pre C33H46N10O6 vypočítané : 679,9(MH+), nájdené 679,9 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát 4-(3-imidazol-4-ylpropionyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 28) ; pre C33H48N10O6 vypočítané : 681,8(MH+), nájdené 681,7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(5-imidazol-l-ylvaleryl)1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 29) ; pre C35H52N10O6 vypočítané : 709, 9(MH+), nájdené 709,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanolyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 30) ; pre C36H54Nio06 vypočítané : 723, 9(MH+), nájdené 723, 4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylmetylfenylacetyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 31) ; pre C39H52N1OO6 vypočítané : 757, 9(MH+), nájdené 757,2 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylmetylbenzoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 32); pre C38H50N10O6 vypočítané : 743, 9(MH+), nájdené 743, 7 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylmetylbenzoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 33); pre C38H50N10O6 vypočítané : 743, 9 (MH+), nájdené 743, 6 (MH+) , cis-1,5-cyklootylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(7-imidazol-l-ylheptanoyl)-1-piperazínkar boxylát (zlúčenina 34) ; pre C37H56N10O6 vypočítané : 737,9 (MH+) , nájdené 737, 6 (MH+) , cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-[6-(2-metylimidazol-l-yl)hexanoyl]-lpiperazínkarboxylát (zlúčenina 35) ; pre C37H56N1006 vypočítané :
737,9 (MH+), nájdené 737,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-imidazol-l-ylfenoxyacetyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 36) ; pre C38H5oNio07 vypočítané : 759,9 (MH+), nájdené 759,3 (MH+) , cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát 4—[6— (4-metylimidazol-l-yl) hexanoyl]-l-piperazínkarboxylát a cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4—[6—(5-metylimidazol-lyl)hexanoyl]-l-piperazinkarboxylát ako zmes (zlúčenina 37); pre C38H50N10O7 vypočítané : 759, 9 (MH+), nájdené 759,3 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4- (4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 38) ; pre C36H57N9O6 vypočítané : 712,9 (MHV), nájdené 712,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 39) ; pre C36H56NbO6 vypočítané : 697, 9 (MH+) , nájdené 697,5(MH+) , cis-1,5-cykloolktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletyl) (metyl)karbamoyl-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 40) ; pre C36H56Nio06 vypočítané : 727, 9 (MH+), nájdené 727, 6(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletyl)(metyl)karbamoyl-l-piperazinkarbox'ylát (zlúčenina 41) ; pre C36H57N9O6 vypočítané : 712,9 (MH+), nájdené 712,7(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-[2-piperid-4-yletoxykarbonyl)-1-piperazín karboxylát (zlúčenina 42) ; pre C35H55N9O7 vypočítané : 714,9 (MH+), nájdené 714,5(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4- (4-imidazol-l-ylfenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 43) ; pre C38H50N10O6 vypočítané : 743,9 (MH+), nájdené 743, 6(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1piperazínkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 44) ; pre Ο36Η53Ν9Ο6 vypočítané : 708,9 (MH+), nájdené 708, 8(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4- (3-pyrid-4-yltiopropionyl)-1-piperazín53 karboxylát (zlúčenina. 45); pre C35H49N9O6 vypočítané : 724, 9(MH+), nájdené 724,4(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-pyrid-4-yltioacetyl-l-piperazínkarboxylát (zlúčenina 46) ; pre C34H47N9O6 vypočítané : 710,9 (MH+) , nájdené 710,8(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(3-pyrid-4-yltiopropionyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 47) ; pre C35H4eN8O6 vypočítané : 709, 9 (MH+) , nájdené 709, 3(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4- (6-im.idazol-4-ylhexanoyl) -1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 48); pre C36H54N10O6 vypočítané : 723,9 (MH+), nájdené 723,5(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(benzoimidazol-6-ylkarbonyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 49) ; pre C35H47N10O6 vypočítané : 703,8 (MH+), nájdené 703, 4(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 50) ; pre C36H53N9O6 vypočítané : 708, 9 (MH+), nájdené 708, 6(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzolaminometyl)-1piperidínkarboxylát 4-(6-imidazol-4-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (zlúčenina 51) ; pre C37H54N8O6 vypočítané : 707, 9 (MH+), nájdené 707,5(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 52); pre C35H52Ni0O6 vypočítané : 708, 9 (MH+), nájdené 708,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1piperazínkarboxylát 4-pyrid-4-ylkarbamoylacetyl-l-piperazínkarboxylát (zlúčenina 53) ; pre C35H47N9O7 vypočítané : 706, 8 (MH+), nájdené 706,3(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(3-pyrid-4-ylaminopropionyl)-1-piperazín54 karboxylát (zlúčenina -54) ; pre C35H5oN1006 vypočítané : 707,9 (MH+), nájdené 707,3(MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 3-[pyrid-4-yl(terc.butoxykarbonyl)amino]propionyl-l-piperazínkarboxylát (zlúčenina 55) ; pre C^oHseNioOa vypočítané : 404, 5 (MH2 2t/2) , nájdené 404, 2 (MH2 2+/2), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(3-piperazín-l-ylkarbonylpropionyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 56) ; pre C35H54N10O7 vypočítané : 727, 9 (MH+), nájdené 727,5(MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-piperid-l-ylkarbonylaminoacetyl-lpiperazínkarboxylát (zlúčenina 57) ; pre C35H54N10O7 vypočítané : 727, 9 (MH+), nájdené 727,5(MH+), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4- (5-imidazol-4-ylvaleryl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 58) ; pre C35H52Nio06 vypočítané : 708, 9 (MH+), nájdené 709, 4(MH+), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzoylaminometyl)-1piperidínkarboxylát 4-(3-piperazín-l-ylkarbonylpropionyl)-1piperazínkarboxylát (zlúčenina 59) ; pre C36H54N8O6 vypočítané :
711,9 (MH+), nájdené 711,4(MH+), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzoylaminometyl)-1t piperidínkarboxylát 4-piperid-4-ylkarbonylaminoacetyl-l-piperazínkarboxylát (zlúčenina 60) ; pre C36H54N8O7 vypočítané : 711,9 (MH+), nájdené 711,4(MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4—[3—(2-aminopyridín-5-yl)propionylJ1-piperazínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-piperazínkarboxylát (zlúčenina 61) ; pre C34H49N11O6 vypočítané : 708,8 (MH+), nájdené 708,4(MH+), cis-1, 5-cykloktylén 4-[3-(6-aminopyrid-5-yl)propionyl]-lpiperazínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 62) ; pre C35H50N10O6 vypočítané : 707,8 (MH+), nájdené 707,4 (MH+), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinibenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4 [4 — (4-pyrid-4-yltio) butyryl]-l-piperazín55 karboxylát (zlúčenina -63) ; pre C36H51N9O6 vypočítané : 738,9 (MH+), nájdené 738,4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-[3-(2-amino-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra hydropyrimidín-5-yl) propionyl]-l-piperazínkarboxylát 4- (4-guanídínobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 64) ;
pre θ34Η48Ν10Ο8 vypočítané : 725, 8 (MH+), nájdené 725,2 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 65) ; pre CaeHsgNgOg vypočítané : 697, 9 (MH*)Z nájdené 697,4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzoylaminometyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 66) ; pre C37H57N7O6 vypočítané : 696, 9 (MH+), nájdené 696, 4 (MH+) , cis-1,5-cyklooktylén 4-(l-amidinopiperid-4-ylacetyl)-1piperidínkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 67) ; pre C37H57N7O6 vypočítané : 696, 9 (MH*), nájdené 696, 4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(l-amidino-4-piperidylacetyl)-1piperazínkarboxylát 4-(4-piperid-l-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 68); pre CssHsoNeOe vypočítané : 689, 9 (MH+), nájdené 689, 4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(l-amidino-4-piperidylacetyl)-1piperazínkarboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexanoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 69) ; pre C35H57N9O6 vypočítané : 700, 9 (MH+), nájdené 700,4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 4-(6-imidazol-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (zlúčenina 70) ; pre C36H53N9O6 vypočítané : 708, 9 (MH+), nájdené 708, 4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzoylaminometyl)-1piperidinkarboxylát 4-(6-imidazol-4-ylhexanoyl)-piperazínkarboxylát (zlúčenina 71) ; pre C37H54N8O6 vypočítané: 707,9 (MH+), nájdené 707,4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazín56 karboxylát 4-(6-imidazol-l-ylhexyanoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 72); pre C36H52N8O6 vypočítané: 693,9 (MH+), nájdené
693, 4 (MH+), cis-1,4-cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(4-piperid-4-butyryl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 73); pre C36H55NiO6 vypočítané: 682,9 (MH+), nájdené
682, 4 (MH+), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(6-imidazol-4-ylhexanoyl)-1-piperazinkarboxylát (zlúčenina 74); pre C36H52N8O6 vypočítané: 693, 9 (MH+), nájdené
693, 4 (MH+) a cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl-lpiperazinkarboxylát 4—[4—(2-(1-terc.butylkarbonyloxymetoxykarbonyl) piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 75) ; pre C42H65N9O10 vypočítané: 857,0 (MH+), nájdené 856, 6 (MH+) .
Príklad 9 cis-1,5-Cyklooktylén di(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát) cis-1,5-Cyklooktylén di(chlórformiát) (3,69 g, 13,7 mmólu), vyrobený ako v príklade 5, a DIEA (7,2 ml, 41 mmólov) sa rozpustí v DMF (25 ml) a pridá sa terc.butyl-l-piperazínkarboxylát (5,1 g, 27,4 mmólu). Táto zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. Získa sa polopevný zostatok. Tento zostatok sa rozotrie medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (50 ml) . Dichlórmetánová vrstva sa premyje 0,IN vodnou kyselinou a odfiltruje. Zahustením vo vákuu sa získa cis-1,5-cyklooktylén di(4-terc.butoxykarbonyl-lpiperazínkarboxylát) ako amorfná pevná látka. NMR spektrum (300 MHz, CDCls) : 4,80 (m, 2H), 3,40 (široký s, 16H) , 2,00 až 1,40 (m, 12H), 1,40 (s, 18H).
Príklad 10 cis-1,5-Cyklooktylén di[4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát] (zlúčenina 76)
Tento príklad opisuje prípravu disubstituovanéj cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 znamená 2piperid-4-yletyl, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 a X8 znamená 1,4-piperazinylén, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén.
Cis-1, 5-cyklooktylén di(4-terc.butoxykatbonyl-l-piperazínkarboxylát) (47,9 mg, 0,088 mmólu), vyrobený ako v príklade 9, sa nechá 10 minút reagovať s čistou TFA (1 ml) . Získa sa bezfarebný olej. Táto zmes sa zahustí vo vákuu a zostatok sa rozotrie s etyléterom (2 x 5 ml) a opakovane sa vysuší vo vákuu. Získa sa amorfná pevná látka. Tento pevný zostatok sa rozpustí v DMF (5 ml) a DIEA (100 ml, 0,05 mmólu) a k tomuto roztoku sa pridá terc.butyl-4-(2-izokyanátoetyl)-1-piperidínkarboxylát (460 ml, 0,39M v DMF, 0,18 mmólu). Táto zmes sa mieša 12 hodín a zahustí sa vo vákuu. Zostatok sa rozotrie s vodou (2x5 ml) a vysuší sa vo vákuu. Získa sa žltá pevná látka. Táto pevná látka sa nechá zreagovať s TFA (2 ml) a zmes sa vo vákuu zahustí. Zostatok sa rozpustí vo vode. Vyčistením vodnej zmesi preparatívnou HPLC na obrátených fázach a nasledujúcou lyofilizáciou sa získa cis-1,5-cyklooktylén di[4(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát] ako bezfarebná amorfná pevná látka. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS) : pre C45H6oN8O6 vypočítané: 677,9 (MH+) , nájdené 677, 6 (MH+) .
Ak sa postupuje ako v príklade 10 a použijú sa iné východiskové materiály, vyrobí sa cis-1,5-cyklooktylén di[4—(4— metylaminometylbenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát] (zlúčenina 77) ; pre C38H56N8O6 vypočítané: 721,9 (MH*), nájdené
721,7 (MH+) .
Ak sa postupuje ako v príklade 10 a izokyanát sa nahradí aktívnym estérom, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I :
cis-1,5-cyklooktylén di[4- (4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát] (zlúčenina 78) ; pre C36H62N6O6 vypočítané: 675,9 (MH+), nájdené 675, 6 (MH+) a para-dimetylénfenylén di[4- (4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát] (zlúčenina 79) ; pre C36H56N6O6 vypočítané: 669,9 (MH+), nájdené 669,4 (MH+) .
Príklad 11 terc.butyl-4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát
Terc.butyl-4-chlórkarbonyl-l-piperazínkarboxylát (188 mg, 0,76 mmólu), vyrobený ako v príklade 3, sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a pridá sa DIEA (150 ml, 0,86 mmólu). Injekčnou striekačkou sa pridá 1-(3-aminopropyl)imidazol (100 ml, 0,84 mmólu) a zmes sa mieša 12 hodín. Do zmesi sa pridá dichlórmetán (10 ml) a organická vrstva sa premyje vodou (1 x 10 ml), vysuší sa síranom horečnatým a odfiltruje. Zahustením sa získa terc.butyl-4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát (230 mg, 0,68 mmólu, výťažok 90 %) ako bezfarebný olej. TH NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 7,60 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,60 (t, 1H) , 3,95 (t, 2H) , 3,30 (s, 8H), 3,00 (g, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) .
Príklad 12
Hydrochlorid terc.butyl-4-aminometyl-l-benzénkarbamátu
4-aminobenzylamín (5,56 g, 45,6 mmólu) sa rozpustí vo vode (45 ml) a k tomuto roztoku sa pridá kyselina citrónová (9,63 g, 50 mmólov). K tomuto roztoku sa prikvapká di-terc.butyldikarbonát (9,94 g, 45,5 mmólov) v dioxáne (20 ml) a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Získa sa žltá suspenzia. Táto suspenzia sa odfiltruje, vodný roztok sa zalkalizuje nadbytkom pevného uhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3 x 35 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným chloridom sodným, vysušia sa nad síranom horečnatým, odfiltrujú a zahustením vo vákuu sa získa biela pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v metanole (30 ml), roztok sa okyslí chlorovodíkom v dioxáne (4M, 8,4 ml, 33,6 mmólu) a potom sa etyléter (100 ml) . Získa sa tak suspenzia. Pevný materiál bol izolovaný filtráciou. Vysušením vo vákuu sa získa hydrochlorid terc.butyl-4-aminometyl-l-benzénkarbamátu (7,2 g, 27,8 mmólu, výťažok 61 %) ako bezfarebná pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz DMSO-d6) : 9,43 (s, 1H), 8,20 (široký s, 3H), 7,40 (dd AB, 4H), 3,92 (m, 2H), 1,50 (s, 9H) .
Príklad 13
Terc.butyl-4-izokyanátometyl-l-benzénkarbamát
Hydrochlorid terc.butyl-4-aminometyl-l-benzénkarbamátu (3,39 g, 13,1 mmólu), vyrobený ako v príklade 12, sa rozpustí v dichlórmetáne (120 ml) pri 0 °C a pridá sa pyridín (4,3 ml, 53 mmólu) a trifosgén (1,3 g, 4,4 mmólu). Táto zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti počas 30 minút a pridá sa vodná kyselina chlorovodíková (0,5N, 100 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odfiltruje. Zahustením sa získa terc.butyl-4-izokynátometyl-l-benzénkarbamát (2,7 g, 11 mmólov, výťažok 84 %) ako žltá pevná látka. *H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,29 (dd AB, 4H) , 6,55 (široký s, 1H) , 4,40 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
Príklad 14 cis-1, 5-Cyklooktylén 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperidínkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl) -1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 80)
Tento príklad je prípravou disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 znamená 4aminobenzyl, R2 znamená 3-imidazol-l-ylpropyl, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 a X8 znamená 1,4-piperazinylén, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu a X5 znamená cis-1, 5-cyklooktylén.
a) terc.butyl-4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (225 mg, 0,67 mmólu), vyrobený ako v príklade 11, sa nechá reagovať 10 minút s čistou TFA (1 ml). Zmes sa zahustí vo vákuu a zostatok sa vytrepe do dichlórmetánu (10 ml) . K tomuto roztoku sa pridá nadbytok DIEA (1,0 ml). Cis-1,5cyklooktylénchlórformiát 4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát (279 mg, 0,67 mmólu), vyrobený ako v príklade 6, v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá k tomuto roztoku a zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa ďalší dichlórmetán (10 ml) a organická vrstva sa premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (1 x 10 ml), vysuší nad síranom horečnatým a sfiltruje. Zahustením sa získa surový cis-1,5-cyklooktylén 4-(3-imidazoll-ylpropylkarbamoyl) -1-piperazínkarboxylát terc.butoxykarbonylpiperazínkarboxylátový adukt ako bezfarebná pena.
b) Adukt vyrobený v časti a) sa nechá 10 minút reagovať s čistou TFA (1 ml) a potom sa táto zmes vo vákuu zahusti. Zostatok sa rozpustí v DMF (10 ml) a pridá sa nadbytok DIEA (1,5 ml) a terc.butyl-4-izokyanatometyl-l-benzénkarbamát (165 mg, 0,67 mmólu), vyrobený ako v príklade 13. Táto zmes sa mieša 12 hodín a zahustí sa vo vákuu. Zostatok sa nechá zreagovať s čistou TFA a zmes sa vo vákuu zahustí. Zostatok sa rozpusti vo vode (15 ml) a vodný roztok sa extrahuje etyléterom (1 x 15 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje l,0M vodným hydroxidom sodným a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetán sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje. Zahustením vo vákuu sa získa cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperidínkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxy lát ako bezfarebná pena. XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,45 (s, 1H), 7,10 (d, 2H) , 7,05 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,60 (d, 2H), 4,85 až 4,70 (m, 4H) , 4,30 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,50 až 3,30 (m, 18H), 2,00 (m, 2H), 1,90 až 1,50 (s, 12H).
Ak sa postupuje ako v príklade 14 a použijú sa iné východiskové materiály, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca :
cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperidínkarboxylát 4-(2-pyrid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 81), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperidínkarboxylát 4-(3-piperid-4-ylpropyl)-1-piperidínkarboxylát (zlúčenina 82) a cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyl)-1-piperidínkarboxylát (zlúčenina 83).
Príklad 15 cis-1,5-Cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazín karboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 84)
Tento príklad opisuje prípravu disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená 4guanidinobenzyl, R2 znamená 3-imidazol-l-ylpropyl, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 a X8 znamená 1,4-piperazinylén, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén.
Cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-aminobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkar boxylát, vyrobený ako v príklade 14, sa rozpustí v metanole a etyléteri a pridá sa nadbytok chlorovodíka (4M v dioxáne). Táto zmes sa zahustí a vysuší sa vo vákuu. Pridá sa nadbytok kyanamidu (1,0 g) a zmes sa nechá ochladiť na 65 °C. Získa sa žltý roztok. Táto zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a rozotrie sa s etyléterom (3 x 10 ml) . Nerozpustný zostatok sa rozpustí vo vode. Vyčistením tejto vodnej zmesi preparatívnou HPLC na obrátených fázach sa získa cis-1,5-cyklooktylén 4- (4guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(3-imidazol1-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát ako bezfarebná pevná látka. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS) : pre C34H5iNnO6 vypočítané: 710,9 (ΜΗ*) , nájdené 710,9 (MH+) .
Ak sa postupuje ako v príklade 15 a použijú sa iné východiskové materiály, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I :
cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-pyrid-4-yletylkarbamoyl) -1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 85) ; pre C35H5oN1006 vypočítané: 707,9 (MH+), nájdené 707, 6 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 3-pyrid-4-ylpropyl-l-piperidínkarboxylát 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 86) a cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-piperid-4-ylbytyl-l-piperazínkarboxylát (zlúčenina 87) ; pre C37H6oN805 vypočítané: 697, 9 (MH+), nájdené
767,7 (MH+) .
Príklad 16 cis-1, 5-cyklooktylén chlórformiát 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát
Benzyl-l-piperazínkarboxylát (1,0 g, 4,53 mmólu, 1,0 ekv.) a DIEA (0,88 ml, 4,98 mmólu, 1,1 ekv.) v dichlórmetáne (25 ml) sa prikvapká do cis-1,5-cyklooktylén di(chlórformiátu) (1,2 g, 4,53 mmólu, 1,0 ekv.), vyrobeného v príklade 5, v dichlórmetáne (25 ml) pri O °C. Reakčná zmes sa mieša 22 hodín, pričom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Táto zmes sa rozotrie medzi dichlórmetán, 0,05N vodnú kyselinu chlorovodíkovú a nasýtený vodný chlorid sodný. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a zahustí. Vyčistením zostatku bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia 20 a 30 % etylacetátom v hexánoch, sa získa cis-1,5-cyklooktylén chlórformiát 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylát (0,81 g, 1,81 mmólu, 40 %) ako žltý olej. IČ spektrum : 2939 (s), 2863 (m), 1770 (s), 1732 (s). 1696(s). XH NMR spektrum (300 MHz, CDCL3) : 7,35 (s, 5H) , 5,15 (s, 2H) , 4,95 (m, 1H), 4,75 (m, 1H) , 3,45 (s, 8H), 1,50 až 2,05 (m, 12H) .
Príklad 17 l-[cis-5-(4-benzyloxykarbonylpiperazín-l-ylkarbonyloxy)cyklooktyloxykarbonyl]-4-piperidínkarboxylová kyselina
Izonipekotová kyselina (75 mg, 0,58 mmólu, 1,1 ekv.) a DIEA (0,23 ml, 1,33 mmólu, 2,5 ekv.) sa pridá k cis-1,5cyklooktylén chlórformiát 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazinkarboxylátu (0,24 g, 0,53 mmólu, 1,0 ekv.), vyrobeného ako v príklade 16, v dichlórmetáne (10 ml) pri O °C. Získa sa biela suspenzia. Táto suspenzia sa mieša 18 hodín, pričom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozotrie medzi dichlórmetán a 0,05N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Zahustením organickej vrstvy sa získa surová l-[cis-5-(4-benzyloxykarbonylpiperazín-l-yl-karboxy) cyklooktyloxykarbonyl]-4-piperidínkarboxylová kyselina (0,36 g) ako bezfarebný olej. XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,90 (m, 1H) , 3,45 (s, 8H) , 2,75 (m, 1H) , 2,50 (m, 3H), 1,50 až 1,90 (m, 16H).
Príklad 18 cis-1,5-Cyklooktylén 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát 4—[2— (l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yl) etylkarbamoyl]-l-pipe ridínkarboxylát
1-hydroxybenzotriaxol-hydrát (80 mg, 58,3 mmólu, 1,1 ekv.), hydrochlorid terc.butyl-4-(2-aminoetyl)-1-piperidínkarboxylátu (0,14 g, 0,53 mmólu, 1,0 ekv.) a 4-metylmorfolin (0,15 ml, 1,33 mmólu, 2,5 ekv.) sa pridajú k roztoku surovej l-[cis-
5-(4-benzyloxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonyloxy)cyklooktyloxykarbonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny (0,36 g, 0,53 mólu, 1,0 ekv.), vyrobené ako v príklade 1, v DMF (5 ml). Do reakčnej zmesi sa pri O °C pridá hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidu (0,13 g, 0,66 mmólu, 1,25 ekv.) Tento roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0 °C a tri dni pri 23 °C. Reakčná zmes sa rozotrie medzi dichlórmetán, 0,05N vodnú kyselinu chlorovodíkovú, nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný, vodu (dva podiely) a nasýtený chlorid sodný. Organická vrstva sa vysuší (síranom sodným) a zahustí. Vyčistením od zostatku bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia 3% metanolom v dichlórmetáne, sa získa cis-1,5-cyklooktylén 4benzyloxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát 4-[2-(1-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-yl) etylkarbamoyl]-l-piperidínkarboxylát (0,15 g, 0,2 mmólu, 37% vo dvoch stupňoch) ako žltý olej.' TH NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (s, 5H) , 5,15 (s, 2H) , 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 4H) , 3,45 (s, 10H) , 3,30 (m, 4H) , 3,45 (s, 10H), 3,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H) , 1,50 až 1,90 (m, 23H) .
Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS) : pre C40H62N5O9 vypočítané: 756,97 (MH+) , nájdené 757,0 (MH+) .
Príklad 19 cis-1,5-Cyklooktylén 1-piperazínkarboxylát 4-[2-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl) etylkarbamoyl]-l-piperidínkarboxylát
K cis-1, 5-cyklooktylén 4-benzyloxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát 4-[2-(l-terc.butoxykarbonylpiperazín-4-yl)etylkarbamo65 yl]-l-piperidínkarboxylátu (0,15 g, 0,20 mmólu, 1,0 ekv.), vyrobenému ako v príklade 18, sa pridá etanol (3 ml) a 5% (hmotn.) paládium na uhlí (75 mg, 0,50 hmotn. ekv.) pod dusíkom. Táto zmes sa mieša pod vodíkom (0,1 MPa) 17 h pri 23 °C. Reakčná zmes sa prenesie pod dusík a sfiltruje sa. Zahustením filtrátu sa získa cis-1,5-cyklooktylén 1piperazínkarboxylát 4—[2—(l-terc.butoxykarbonylpiperid-4yl)etyl karbamoylj-lpiperidínkarboxylát (110 mg, 0,18 mmólu, 90%) ako bezfarebný olej. 3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 5,5 (m,
1H), 4,9 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 4,1 (m, 4H) , 3,45 (m, 4H) , 3,25 (m, 2H) , 2,60 až 2,85 (m, 8H) , 2,10 (m, 1H) , 1,50 až 1,90 (m, 23H), 1,45 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS ) : pre C32H56N5O7 vypočítané: 622, 83 (MH+), nájdené 622,7 (MH+) .
Príklad 20 cis-1,5-Cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazín karboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperidínkarboxylát (zlúčenina 88)
Tento príklad opisuje prípravu disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená 4guanidinobenzyl, R2 znamená 2-piperid-l-yletyl, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 znamená 1,4-piperazinylén, X8 znamená 4,1piperidylén, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén.
Trifosgén (30 mg, 0,10 mmólu, 0,58 ekv.) a pyridín(30 ml, 0,39 mmólu, 2,1 ekv.) sa pridajú k cis-1,5-cyklooktylén 1piperazinkarboxylát 4—[2—(l-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)etylkarbamoyl]-l-piperidínkarboxylátu (0,11 g, 0,18 mmólu, 1,0 ekv.), vyrobenému ako v príklade 19, v dichlórmetáne (2 ml) pri O °C. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri O °C. Táto zmes sa rozotrie medzi dichlórmetán, 0,05N vodnú kyselinu chlorovodíkovú a nasýtený vodný chlorid sodný. Získa sa hnedý olejovitý zostatok. K zostatku sa pridá dihydrochlorid 4guanidinobenzylamínu (43 mg, 0,20 mmólu, 1,1 ekv.) a DIEA (0,16 ml, 0,90 mmólu, 5,0 ekv.) v DMF (2 ml). Získa sa suspenzia. Táto suspenzia sa mieša 18,5 hodín pri 23 °C a zahustí sa. Zostatok sa rozpustí v 50% TFA v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša 45 minút pri 23 °C. Reakčná zmes sa zahustí a zostatok sa rozotrie s éterom a vysuší sa vo vákuu. Vyčistením od zostatku preparatívnou HPLC na obrátených fázach a lyofilizáciou sa získa cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkaramoyl)-1piperazínkarboxylát 4- (2-piperid-4-eyletylkarbamoyl)-1piperidínkarboxylát ako bezfarebná amorfná pevná látka. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS) : pre C^HseNgOg vypočítané: 712,91 (MH+), nájdené 712,8
Ak sa postupuje ako v príklade 20 a použijú sa iné východiskové materiály, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I :
cis-1, 5-cyklooktén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazín -karboxylát 4-(3-imidazol-4-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 89) ; pre C34H50Nio06 vypočítané: 695, 9 (MH+), nájdené 695,4 (MH+j .
cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-imidazol-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 90) ; pre C33H48N10O6 vypočítané: 681,3 (MH+), nájdené 680, 9 (MH+), cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 91) ; pre C34H50Nio06 vypočítané: 695,9 (MH+), nájdené 694,4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(4-imidazol-4-ylbutylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 92) ; pre C35H53NioOe vypočítané: 709,9 (MH+), nájdené 709,4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-pipe razínkarboxylát 4-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-1-piperazín67 karboxylát (zlúčenina 93) ; pre C35H5iNio06 vypočítané: 709,9 (MH+), nájdené 710,4 (MH+) .
Príklad 21
Hydrochlorid 3-piperid-4-ylpropiónovej kyseliny
Hydrochlorid 4-pyridinakrylovej kyseliny (12,0 g, 64,6 mmólu) a 1,37 g oxidu platičitého sa suspenduje v kyseline octovej (80 ml) a hydrogenuje sa 12 hodín pri 350 až 420 kPa. Zmes sa zriedi vodou a odfiltruje sa vrstvou celitu. Pevné látky sa premyjú vodou (200 ml) a spojený filtrát a premývacie vody sa zahustia vo vákuu. Získa sa tak biela pevná látka. Táto pevná látka sa suspenduje v malom množstve metanolu a zmes sa zriedi dietyléterom (200 ml) . Získaný materiál sa izoluje filtráciou a premyje sa dietyléterom a hexánom. Vysušením na vzduchu sa získa hydrochlorid 3-piperid-4-ylpropiónovej kyseliny (11,3 g, 58,1 mmólu, 90%) ako bezfarebná pevná látka. 3H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 8,75 (široký s, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,22 (t, 2H) , 1,75 (d, 2H) , 3,15 (d, 2H), 2,75 (t, 2H) , 2,22 (t, 2H) , 1,75 (d, 2H) , 1,45 (t, 2H) , 1,25 (široký q, 2H).
Príklad 22
3-(l-terc.Butoxykarbonylpiperid-4-yl)propiónová kyselina
3-piperid-4-ylpropiónová kyselina (5,07 g, 26,2 mmólu), vyrobená ako v príklade 21, sa rozpustí vo 2N vodnom NaOH (40 ml, 80 mmólov). Pridá sa THF (40 ml) a potom di(terc.butyl)dikarbonát (6,21 g, 28,4 mmólu). Získa sa tak suspenzia. Táto suspenzia sa mieša 22 hodín, zriedi sa vodou a zahustí sa vo vákuu. Zostatok sa premyje dietyléterom (2 x 100 ml). Vodná fáza sa okyslí 0,lN vodným hydrogénsíranom draselným na pH 2 až 3 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 200 ml). Spojené organické fázy sa premyjú soľným roztokom a vysušia sa (síranom sodným). Zahustením vo vákuu sa získa 3-(l— terc.butoxykarbonyl-piperid-4-yl)propiónová kyselina (6,21 g, 24,1 mmólu, 92%) ako bezfarebný olej, ktorý státím vykryštalizuje. NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 4,10 (široký d, 2H) , 2,65 (široký t, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 1,70 až 1,50 (m,
3H), 1,45 (s, 9H), 1,20 až 0,95 (m, 2H) .
Príklad 23 terc.Butyl-4-benzyloxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát terc.Butyl-l-piperazínkarboxylát (2,01 g, 10,8 mmólu) a DIEA (2,0 ml, 1,48 g, 11,5 mmólu) v 50 ml ľadom chladeného dichlórmetánu sa nechá zreagovať s benzylchlórformiátom (2,0 ml, 2,39 g, 14,0 mmólu). Táto zmes sa mieša 42 hodín. Potom sa rozotrie medzi etylacetát a 0, 5N KHSO4. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a soľným roztokom, vysušia (síranom horečnatým) a zahustia. Vyčistením od zostatku chromatografiou na silikagéli (etylacetát:hexán, 1:3) sa získa terc.butyl-4-benzyloxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát (3,33 g, 10,4 mmólu, 96%) ako bezfarebná pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (široký s, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,55 až 3,25 (m, 8H), 1,45 (s, 9H) .
Príklad 24
Hydrochlorid benzyl-l-piperazínkarboxylátu terc.Butyl-4-benzyloxykarbonyl-l-piperazínkarboxylát (1,01 g, 3,16 mmólu), vyrobený ako v príklade 23, sa suspenduje v 4 ml etylacetátu. Táto suspenzia sa ochladí v kúpeli ľadovej vody a pridá sa 4N chlorovodík (12 ml v 1,4-dioxáne). Získa sa roztok. Tento roztok sa mieša 30 minút v ľadovom kúpeli a 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom (75 ml). Získa sa zrazenina. Táto zrazenina sa izoluje filtráciou a . premyje sa dietyléterom. Vysušením vo vákuu sa získa hydrochlorid benzyl-l-piperazínkarboxylátu (740 mg, 2,78 mmólu, 88%) ako bezfarebná pevná látka. NMR spektrum (300 MHz, DMSO-ds) : 9,25 (široký s, 2H) , 7,23 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 3,58 (široký s, 4H), 3,04 (t, 4H) .
Príklad 25 terc.Butyl-4-[2- (4-benzyloxykarbonylpiperazín-l-ylkarbonylamino) etyl]-l-piperidínkarboxylát
3-(l-terc.Butoxykarbonylpiperid-4-yl)propiónová kyselina (2,16 g, 8,4 mmólu), vyrobená ako v príklade 22, v suchom benzéne (28 ml) sa nechá zreagovať s trietylamínom (1,35 ml, 951 mg, 9,40 mmólu) a difenylfosforylazidom (2,05 ml, 2,62 g, 9,53 mmólu). Táto reakčná zmes sa postupne zahreje na bod varu pod spätným chladičom a udržuje sa vo vare pod spätným chladičom 3,5 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prikvapká sa do suspenzie hydrochloridu benzyl-l-piperazínkarboxylátu (2,44 g, 9,19 mmólu), vyrobenému ako v príklade 14 a trietylamínu (1,40 ml, 1,02 g, 10,0 mmólu) -v suchom dichlórmetáne (10 ml) . Reakčná zmes sa mieša 43 hodín a zriedi sa etylacetátom a 0,5N KHSO<. Organická vrstva sa premyje vodou, vodným · hydrogénuhličitanom sodným a solným roztokom, vysuší sa (síranom sodným) a zahustí. Vyčistením od zostatku chromatografiou na silikagéli (etylacetát s hexánom v pomere 4:1, potom čistý etylacetát) sa získa terc.butyl-4-[2-(4benzyloxykarbonylpiperazín-l-ylkarbonylamino) etyl]-l-piperidínkarboxylát (3,84 g, 8,1 mmólu, 96%) ako biela pevná látka. 3H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H) ,
4,50 (široký t, 1H), 4,05 (široký s, 2H), 3,55 až 3,45 (m, 4H), 3,40 až 3,30 (m, 4H) , 3,25 (q, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 1,70 (s, 2H) , 1,45 (s, 11H), 1,20 až 1,00 (m, 2H).
Príklad 26 cis-1,5-Cyklooktylén chlórformiát 4-[2-(4-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-yl) etylkarbamoyl]-l-piperazínkarboxylát terc .Butyl-4-[2- (4-benzyloxykarbonylpiperazin-l-ylkarbonyl amino) etyl]-l-piperidinkarboxylát (2,03 g, 4,28 mmólu), vyrobený ako v príklade -25 a 10% (hmotn.) paládium na uhlí (570 mg) suspendovaný v etanole (19 ml) sa hydrogenuje počas noci za atmosférického tlaku. Reakčná zmes sa odfiltruje a katalyzátor sa premyje etanolom. Filtrát a premývacie podiely sa zahustia vo vákuu a zostatok sa rozpustí v dichlórmetáne (30 ml) a nechá sa zreagovať s DIEA (500 ml). Tento roztok sa prikvapká do cis-
1,5-cyklooktylén di(chlórformiátu) (4,15 g, 15,4 mmólu), vyrobenému ako v príklade 5, v ľadom ochladenom dichlórmetáne (75 ml). Reakčná zmes sa mieša počas noci a zriedi sa 0,5N vodným hydrogénsíranom draselným a dichlórmetánom. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa premyjú solným roztokom, vysušia sa síranom sodným s zahustia sa. Vyčistením od zostatku chromatografiou na silikagéli (etylacetát s hexánom v pomere 3:1, potom čistý etylacetát) sa získa cis-1,5-cyklooktylén chlórformiát 4—[2—(4-terc.butoxykarbonylpiperidín-4-yl) etylkarbamoyl]-l-piperazínkarboxylát (1,02 g, 1,8 mmólu, 42% ) ako svetložltý olej. XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13) :5,00 až 4,90 (m, 1H), 4,85 až 4,75 (m, 1H) , 4,35 (široký t, 1H), 4,09 (široký d, 2H), 3,50 až 3,40 (m, 4H) , 3,35 až 3,30 (m, 4H), 3,25 (q, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,05 až 1,55 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 1,25 až 1,00 (m, 2H) .
Príklad 27
4-Kyanofenyloctová kyselina
2-(4-kyanofenyl)etanol (5,00 g, 34,0 mmólu) sa rozpustí v acetóne (140 ml) a ochladí sa na 10 až 15 °C. Prikvapká sa roztok oxidu chrómového vo vodnej kyseline sírovej, pričom sa vnútorná teplota udržuje pod 30 °C tak dlho, pokial suspenzia nemá trvalú oranžovú farbu. Suspenzia sa mieša 45 minút a sfiltruje sa. Pevné látky sa premyjú acetónom (150 ml). Spojený filtrát a premývacie podiely sa miešajú 30 minút s 2-propanolom (20 ml) . Zmes sa sfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zostatok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje 0,N vodným hydrogénsíranom draselným, vodou, soľným roztokom a zahustí sa. Zostatok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa nechá zreagovať s hydroxidom sodným (1,56 g) vo vode (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a okyslí sa koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Získa sa tak zrazenina. Táto zrazenina sa premyje vodou a vysuší sa na vzduchu. Vysušením vo vákuu sa získa 4kyanofenyloctová kyselina (3,36 g, 20,7 mmólu, 61%) ako biely prášok. *H NMR spektrum (300 MHz,CDC13) : 7,63 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H), 3,72 (s, 2H).
Príklad 28 terc.Butyl-4-(4-kyanofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát
Zmes 4-kyanofenyloctovej kyseliny (890 mg, 5,52 mmólu), pripravenej ako v príklade 27, etyléndichloridu (1,16 g, 6,07 mmólu) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (820 mg, 6,07 mmólu) sa suspenduje v THF (18 ml). Pridá sa terc.butyl-l-piperazínkarboxylát (1,04 g, 5,60 mmólu) a DIEA. Získa sa homogénny roztok. Tento roztok sa zahustí vo vákuu a zostatok sa nechá zreagovať s 0,2N KHSO4. Zmes sa odfiltruje a pevná látka sa izoluje a premyje vodou. Vysušením vo vákuu sa získa terc.butyl-4-(4kyanofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát (1,68 g, 5,1 mmólu, 92%) ako pevná látka. XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13) : 7,70 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,70 až 3,60 (m, 2H) , 3,45 až 3,30 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
Príklad 29 terc.Butyl-4-[4-(N-hydroxyamidino)fenylacetyl)-1-piperazínkar72 boxylát terc.Butyl-4-(4-kyanofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát (1,68 g, 5,1 mmólu), vyrobený ako v príklade 28, v suchom etanole (10 ml) sa nechá zreagovať s hydrochloridom hydroxylamínu (461 mg, 6,63 mmólu) a trietylamínom (924 ml, 671 mg, 6,63 mmólu). Táto zmes sa zahrieva 3,5 hodiny pod spätným chladičom, ochladí sa na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Zostatok sa rozpusti v etanole, sfiltruje a filtrát sa ochladí počas noci. Získa sa tak kryštalický produkt. Tieto kryštály sa izolujú filtráciou a premytím studeným etanolom. Vysušením na vzduchu sa získa terc.butyl-4-[4-(N-hydroxyamidino) fenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát (1,62 g, 4,5 mmólu, 88%) .
3H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d6) : 9,60 (s, 1H), 7,60 (d,
2H) , 7,20 (d, 2H), 5,75 (s, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 3,40 (široký s, 4H), 3,25 (široký s, 4H), 1,40 (s, 9H) .
Príklad 30
Bis(trifluoracetát)-4-piperazín-l-ylkarbonylmetylbenzamidínu terc.Butyl-4-[4- (N-hydroxyamidino) fenylacetyl) -1-piperazín karboxylát (653 mg, 1,81 mmólu), vyrobený ako v príklade 29 a 10% (hmotn.) paládia na uhli (200 mg) sa suspenduje v kyseline octovej (12 ml) . Suspenziou počas noci prebubláva vodík. Reakčná zmes sa sfiltruje a katalyzátor sa premyje kyselinou octovou. Spojený filtrát a premývacie podiely sa zahustia vo vákuu. Tento roztok sa nechá odstáť 1 hodinu a potom sa vo vákuu zahustí. Zostatok sa odparí od zmesi dichlórmetánu s metanolom a potom sa suspenduje v dietyléteri. Pevný materiál sa odfiltruje. Vysušením sa získa bis(trifluoracetát) 4piperazín-l-ylkarbonylmetylbenzamidínu (1,04 g, 1,81 mmólu, 100%) ako biela pevná látka. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-dg) : 9,30 (d, 4H), 9,15 (široký s, 2H) , 7,70 (d, 2H), 7,40 (d,
2H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (široký d, 4H) , 4,20 až 3,90 (m, 4H) .
Príklad 31 cis-1,5-Cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 94)
Tento príklad opisuje prípravu disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená 4amidinobenzyl, R2 znamená 2-piperid-4-yletyl, X1 znamená skupinu -C(0)-z X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 a X8 znamená
1.4- piperazinylén, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu a X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén.
Bis(trifluoracetát) 4-piperazín-l-ylkarbonylmetylbenzamidinu (80 mg, 0,17 mmólu), vyrobený ako v príklade 30, sa rozpustí v DMF (1,0 ml) a tento roztok sa nechá zreagovať s DIEA (150 ml). Pridá sa cis-1,5-cyklooktylén chlórformiát 4[2-(4-terc.butoxykarbonylpiperazín-l-yl)etylkarbamoyl]-l-pipera zínkarboxylát (100 mg), vyrobený ako v príklade 26, v DMF (1,0 ml) a zmes sa mieša počas noci a zahustí sa vo vákuu. Zostatok sa rozpustí v dichlórmetáne s TFA (1:1) a táto zmes sa vo vákuu zahustí. Zostatok sa rozotrie s dietyléterom. Získa sa penový zostatok. Vyčistením od zostatku preparatívnou HPLC na obrátených fázach a lyofilizáciou čistých frakcií sa získa cis-
1.5- cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl) -1-piperazínkarboxylát
4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát ako bezfarebná pevná látka. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS) : pre CasHsíNeOe vypočítané: 683, 9 (MH+) , 342,5 (MH2 2+/2), nájdené 638, 8 (MH+) , 342, 3 (MH2 2+/2) .
Ak sa postupuje ako v príklade 31 a použijú sa iné východiskové materiály, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I :
cis-1, 5-cyklooktylén 4-(l-amidinopiperid-4-ylacetyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazín karboxylát (zlúčenina- 95), pre C34H59N9O6 vypočítané: 690,0 (MH+), nájdené : 690, 6 (MH+), cis-1,5-cyklootylén 4-(4-amidinobenzoylaminometyl)-1-piperidinkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 96), pre CjgHseNsOg vypočítané: 697, 9 (MH+) , nájdené : 697, 7 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl] 1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 97), pre C35H55N9O6 vypočítané: 698, 9 (MH+), nájdené : 698,7 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4- (4-amidinofenylsulfonylaminometyl)1-piperidínkarboxylát 4- (2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 98), pre C35H56N8O7 vypočítané: 733,9 (MH+), nájdené : 733, 4 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4—[2-(l-amidinopiperid-4-yl)etylkarbamoyl]-l-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 99), pre C35H62NioOg vypočítané: 719,9 (MH+), nájdené : 719,5 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinofenylkarbamoylmetyl)-1piperidinkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát (zlúčenina 100), pre C3gH5gN8O6 vypočítané: 697,9 (MH+), nájdené : 695, 6 (MH+), cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-N-metoxykarbonylamidinobenzylkar -bamoyl)-1-piperazínkarboxylát 4-(2-piperid-4-yletylkarbamoyl]1-piperazínkarboxylát (zlúčenina 101), pre C37H57N9O8 vypočítané: 756, 9 (MH+), nájdené : 756, 4 (MH+), a cis-1,5-cyklooktylén 4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1piperazínkarboxylát 3-piperid-4-ylpropylkarbamoyl-l-piperidínkarboxylát (zlúčenina 102) : pre CseHseNeOs vypočítané: 683,9 (MH+), nájdené : 683,3 (MH+) .
Príklad 32
1,5-Pentametyl di[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkar boxylát] (zlúčenina 103)
Tento príklad opisuje prípravu disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 znamená 4guanidinobenzyl, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X2 a X8 znamená 1,4-piperazinylén, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, a skupina X4-X6-X5 znamená spolu 1,5-pentametylén.
Trifluóracetát terc.butyl-4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)1-piperazínkarboxylátu (306 mg, 0,62 mmólu) sa nechal reagovať 10 minút s čistou kyselinou trifluóroctovou (1 ml) pri teplote miestnosti. Získa sa bezfarebný homogénny roztok. Táto kvapalina sa zahustí a olejovitý zostatok sa rozotrie s dietyléterom (3 x 10 ml), nasleduje vysušenie vo vákuu na bezfarebnú penu. Piperazínová sol s odstránenou chrániacou skupinou sa rozpustí v DMF (2,5 ml), nasleduje pridanie diizopropyletylaminu (0,5 ml, 3,1 mmólu) a 1,5-pentyléndi (chlórformiátu) (70 mg, 0,31 mmólu) a zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a zostatok sa rozotrie s dietyléterom (3 x 10 ml) . Nasleduje vysušenie vo vákuu. Surový materiál sa rozpustí vo vode (5 ml) a vyčistí sa preparatívnou HPLC s obrátenými fázami. Lyofilizáciou sa získa 1,5-pentylén di[4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát] ako bezfarebná amorfná pevná látka. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, LRMS) : pre C33H48N12O6 vypočítané: 709, 8 (MH+), nájdené : 709,3 (MH+) .
Ak sa postupuje ako v príklade 32 a použijú sa iné východiskové materiály, vyrobia sa nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I :
1,4-tetrametylén di[4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazínkarboxylát] (zlúčenina 104), pre C32H46N12O6 vypočítané: 695, 8 (MH+) , nájdené : 695, 8 (MH+) ,
4-guanidinobenzyl-4-{5-[4-guanidinobenzylkarbamoyl) piperazín-l-ylkarbonyl]valeryl}-l-piperazínkarboxamid (zlúčenina
105) , pre C32H46N12O4 vypočítané: 663, 8 (MH+), nájdené : 663,4 (MH+),
4-guanidinobenzyl-4-{6-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl)-piperazín-l-ylkarbonyl]hexanoyl}-l-piperazínkarboxamid (zlúčenina
106) , pre C33H48N12O4 vypočítané: 677, 8 (MH+), nájdené : 667,4 (MH+),
4-guanidinobenzyl-4-{7-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl)-piperazín-l-ylkarbonyl]heptanoyl}-l-piperazínkarboxamid (zlúčenina 107), pre C34H50N12O4 vypočítané: 691,9 (MH+) , nájdené : 691,5 (MH+),
4-guanidinobenzyl-4-{8-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -piperazín-l-ylkarbonyl]oktanoyl}-l-piperazínkarboxamid (zlúčenina
108) , pre C37H57N9O8 vypočítané: 756, 9 (MH+), nájdené :756,4 (MH+),
4-guanidinobenzyl-4-{9-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl)-piperazín-l-ylkarbonyl]oktanoyl}-l-piperazínkarboxamid (zlúčenina
109) , pre C36H54N12O4 vypočítané: 719,9 (MH+), nájdené :719,5 (MH+),
4-amidinobenzyl-4-{7-[4- (4-guanidinobenzylkarbamoyl) -piperazín-l-ylkarbonyl]heptanoyl}-l-piperazínkarboxamid (zlúčenina
110) , pre C34H48N10O4 vypočítané: 661,8 (MH+), nájdené :661,3 (MH+),
1, 5-pentametylén di[[4- (4-guanidinofenylacetyl)piperazín1-ylkarbonyl] (zlúčenina 111), pre C33H46N10O4 vypočítané: 647,8 (MH+), nájdené : 647,3 (MH+),
1, 6-hexametylén di[[4 — (4-guanidinofenylacetyl) piperazín-1ylkarbonyl] (zlúčenina 112), pre C34H48N1OO4 vypočítané: 661,8 (MH+), nájdené : 661 (MH+),
1,7-heptametylén di[[4— (4-guanidinofenylacetyl)piperazín1-ylkarbonyl] (zlúčenina 113), pre C35H50N10O4 vypočítané: 675,9 (MH+), nájdené : 675,4 (MH+), a
3-oxa-l, 5-pentametylén di[[4- (4-guanidinofenylacetyl)pipe razín-l-ylkarbonyl] (zlúčenina 114), pre C32H44N10O7 vypočítané: 681,8 (MH+), nájdené : 681,4 (MH+) .
Príklad 32
In vitro test inhibicie tryptázy
Zmes ľudskej tryptázy (15 μς/ιηΐ) a testovanej zlúčeniny (rôznej koncentrácie) v Tris pufru (obsahujúcom : 10 mM NaCl, 50 mM Tris, 2,5 mM 2-[N-morfolín]etánsulfónovej kyseliny, 0,5 mM CaC12, 10 % DMSO, 5% glycerolu, 0,05 % monolaurátu polyoxyetylénsorbitanu (Tween-20), 25 ng/ml heparínu, pH 8,2) sa inkubuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid tak, aby konečná koncentrácia testovanej zmesi bola 0,5 mM. Hydrolýza substrátu bola sledovaná spektrofotometricky (405 nm) počas 5 minút. Z kriviek progresie enzýmu boli pomocou štandardných matematických modelov vypočítané zdanlivé inhibičné konštanty (Kí) .
Ľudská tryptáza bola vyčistená zo vzoriek tkaniva ľudských pľúc a kože (pozri napr. Smith a spol. : J. Biol. Chem. 1984,59, 11046 až 11051, a Braganza a spol. : Biochem. 1991,
30, 4997 až 5007) a línie ľudských žírnych buniek alebo bola získané komerčne (napr. ICN Biomedicals, Irvine, Kalifornia; Athens Research & Technology, Atény, Grécko). Bravčový intestinálny mukózny heparín a tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid boli získané od Sigma Chemical Company.
Postupom tak, ako je popísané v tejto prihláške, alebo spôsobmi známymi odborníkom z oblasti techniky, boli vyrobené nasledujúce disubstituované cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I a boli testované na ich aktivitu inhibujúcu tryptázu :
zlúčenina 1, K± = 0,003 μΜ, zlúčenina 2, Kí = 0,8 μΜ, zlúčenina 3, Ki = 0,07 μΜ, zlúčenina 4, Kí = 0,001 μΜ, zlúčenina 5, Ki =
0,2 μΜ, zlúčenina 6, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 7, Kí = 0,3 μΜ, zlúčenina 8, Κι = 4 μΜ, zlúčenina 9, Κι = 0,4 μΜ, zlúčenina 10, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 11, Kí = 0,09 μΜ, zlúčenina 12, Κι = 0,2 μΜ, zlúčenina 13, Κι = 0,02 μΜ, zlúčenina 14, Κι = 0, 004 μΜ, zlúčenina 15, Κι = 0,5 μΜ, zlúčenina 16, Κι = 0,9 μΜ, zlúčenina 17, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 18, Κι = 0,08 μΜ, zlúčenina 19, Κι = 1,2 μΜ, zlúčenina 20, Kí = 3,4 μΜ, zlúčenina 21, Κι = 0,5 μΜ, zlúčenina 22, Κι = 0,2 μΜ, zlúčenina 23, ΚΑ = 4 μΜ, zlúčenina 24, Κι = 0,3 μΜ, zlúčenina 25, Κι = 0,002 μΜ, zlúčenina 26, Κι = 19 μΜ, zlúčenina 27, Κι = 2 μΜ, zlúčenina 28, Κι = 4 μΜ, zlúčenina 29, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 30, Κι = 0,031 μΜ, zlúčenina 31, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 32, Κι = 2 μΜ, zlúčenina 33, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 34, Κι = 3 μΜ, zlúčenina 35, Κι = 0,8 μΜ, zlúčenina 36, Κι = 0,6 μΜ, zlúčenina 37, Κι = 0,07 μΜ, zlúčenina 38, Κι =
0, 004 μΜ, zlúčenina 39, Κι = 0, 004 μΜ, zlúčenina 40, Κι = 4 μΜ,. zlúčenina 41, Κι = 0,7 μΜ, zlúčenina 42, Κι = 0,02 μΜ, zlúčenina 43, Κι = 0,4 μΜ, zlúčenina 44, Κι = 0,02 μΜ, zlúčenina 45, Κι = 0,08 μΜ, zlúčenina 46, Κχ = 1 μΜ, zlúčenina
47, Κι = 0,3 μΜ, zlúčenina 48, Κχ = 0,09 μΜ, zlúčenina 49, Κι = 2 μΜ, zlúčenina 50, Κι = 0,08 μΜ, zlúčenina 51, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 52, Κι = 0,04 μΜ, zlúčenina 53, Κι = 6 μΜ, zlúčenina
54, Κι = 0,1 μΜ, zlúčenina 55, Κι = 2 μΜ, zlúčenina 56, Κι = 10 μΜ, zlúčenina 57, Κι = 2 μΜ, zlúčenina 58, ΚΑ = 0,1 μΜ,
zlúčenina 59, Κι = 0,5 μΜ, zlúčenina 60, Kí = 5 μΜ, zlúčenina
61, Κι = - 41 μΜ , zlúčenina 62 Kí = 0,2 μΜ, zlúčenina 63, Ki = 2
μΜ, zlúčenina 64, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 65, Kí = 0,001 μΜ,
zlúčenina 66, Κι = 0,02 μΜ, zlúčenina 67, Kí = 3 μΜ, zlúčenina
68, Κι = i 3, 04 μΜ, zlúčenina 69, Κι = 0,5 μΜ, zlúčenina 70, Κι =
0,05 μΜ, zlúčenina 71, Κι = 0, 8 μΜ, zlúčenina 72, Κι = 0,1 μΜ,
zlúčenina 73, Κι = 0,002 μΜ, zlúčenina 74, Kí = 0, 04 μΜ,
zlúčenina 75, Κι = 0,01 μΜ, zlúčenina 76, Kí = - 0,1 μΜ,
zlúčenina 77, Κι = 6 μΜ, zlúčenina 78, Kí = 0,1 μΜ, zlúčenina 79, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 84, Kí = 0,06 μΜ, zlúčenina 85, Kj = 0,9 μΜ, zlúčenina 86, Κι = 0,08 μΜ, zlúčenina 87, Kí = 0,05 μΜ, zlúčenina 88, Kí = 0,1 μΜ, zlúčenina 89, Kí = 0,1 μΜ, zlúčenina
90, Κι = 1 μΜ, zlúčenina 91, Kí = 0,1 μΜ, zlúčenina 92, Kí = 0,1
μΜ, zlúčenina 93, Ki = 0,02 μΜ , zlúčenina 94, Ki = 0,007 μΜ,
zlúčenina 95, Kí = 0, 02 μΜ, zlúčenina 96, Kí = 0,02 μΜ,
zlúčenina 97, Kí = 0,0009 μΜ, zlúčenina 98, Ki = 0,03 μΜ,
zlúčenina 99, Kí = 0, 05 μΜ, zlúčenina 100, Kí = 0,009 μΜ,
zlúčenina 101, Kí = 0, 04 μΜ, zlúčenina 102, Kí = 0,08 μΜ,
zlúčenina 103, Kí = 0, 001 μΜ, zlúčenina 104, Kí = 0,003 μΜ,
zlúčenina 105, Kí = 0, 04 μΜ, zlúčenina 106, Kí = 0,004 μΜ,
zlúčenina 107, Kí = 0,0001 μΜ, zlúčenina 108, Kí = 0, 0005 μΜ,
zlúčenina 109, Kí = 0,0007 μΜ, zlúčenina 110, Kí = 0, 0008 μΜ,
zlúčenina 111/ Kí = 0,3 μΜ, zlúčenina 1 13, Kí = 0,005 μΜ , a
zlúčenina 114, Kí = 0,058 μΜ.
Príklad 33
In vivo test astmy
Alergické ovce, ktoré sa vyznačujú dvojakou odpoveďou (t.j. vykazujúce skorú a neskorú fázu bronchokonštrikcie) sa naočkujú antigénom (napr. Ascaris). Ovciam sa podá testovaná zlúčenina alebo riedidlo aerosolovou inhaláciou 0,5 hodiny pred a 4 a 24 hodín po podaní antigénu. Špecifická rezistencia pľúc (SRl) sa sleduje ezofágovým balónovým katétrom od doby pred podaním prvej testovanej zlúčeniny alebo riedidla a každú 0,5 až 1 hodinu po podaní.
Navyše sa sledujú odpovede vzdušných ciest 1 až 2 dní pred podaním antigénu a práve po podaní testovanej zlúčeniny alebo riedidla 24 hodín po podaní antigénu. Pre účely tejto prihlášky sa odpoveď vzdušných- ciest definuje ako kumulatívna dávka karbacholu potrebná na zvýšenie SRl o 400% (PC400) · Hodnoty PC400 sa získajú podaním 0 až 30 dychových jednotiek 1% karbacholu
(10 mg v nezvýši 0 1 ml PBS) 400 %. aerosolovou inhaláciou, pokiaľ sa SRl
Ovce ošetrené riedidlom vykazujú skorú fázu
bronchokonštrikcie od 0 do 4 hodín po podaní antigénu a neskorú
fázu bronkonštrikcie od 4 do viac ako 8 hodín po podaní antigénu. Navyše ovce ošetrené riedidlom vykazujú hyperodpoveď na karbachol (t.j. bolo pozorované 60 % zvýšenie PC400) .
Ovce ošetrené inhibítormi tryptázy nevykazujú neskorú fázu bronchokonštrikcie (t.j. 4 až 8 hodín po podaní antigénu SRL zostala na základnej hodnote). Ovce ošetrené inhibítormi tryptázy navyše nevykazujú hyperodpoveď na karbachol.
Príklad 34
Reprezentatívne farmaceutické prípravky obsahujúce disubstituovanú cyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca I
Orálny prípravok
disubstituovaná cyklická zlúčenina 10 až 100 mg
všeobecného vzorca I
monohydrát kyseliny citrónovej 105 mg
hydroxid sodný 18 mg
dochuťovacie činidlo, voda q.s. do 100 ml
Intravenózny prípravok
disubstituovaná cyklická zlúčenina 0,1 až 10 mg
všeobecného vzorca I
monohydrát dextrózy q.s. pre izotoničnosť
monohydrát kyseliny citrónovej 1,05 mg
hydroxid sodný 0,18 mg
voda pre injekciu q.s. do 100 ml
Prípravok vo forme tabletky
disubstituovaná cyklická zlúčenina 1 % (hmotn.)
všeobecného vzorca I
mikrokryštalická celulóza 73 %
kyselina stearová 25 %
koloidný oxid kremičitý 1 %

Claims (44)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Disubstituovaná zlúčenina všeobecného vzorca I (I), v ktorom
    X5 znamená cykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíku, heterocykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíka, arylén so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylén s 5 až 14 atómami uhlíka,
    X4 a X6 nezávisle znamenajú alkylén s 0 až 2 atómami uhlíka,
    X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(O)-, -C(O)O~, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-,
    -S (O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
    N (R3) C (0) N (R3)- alebo -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka s tým, že obidva X1 a X9 neznamenajú kovalentné väzby,
    X3 a X7 znamenajú skupinu -C(0)~, -C(0)0-, -0C(0)-,
    -C(0)N(R3)-, -N(R3)C(0)-, -S(O2)N(R3)-, -N (R3) S (0) 2-, 0C(0)N(R3), -N (R3) C (0)0 -, -N (R3) C (0) N (R3)- alebo -0C (0) 0 -, kde R3 má vyššie uvedený význam,
    X2 a X8 nezávisle znamenajú alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -X10-Xnalebo -Xn-X10 -, kde X10 znamená alkylén s 0 až 4 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 4 atómami uhlíka a X11 znamená cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka,
    R1 znamená skupinu R4-X12 - alebo Rs-X13-, v ktorých
    R4 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú, 1-iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X12 znamená . alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén so 5 až 6 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0,1, 2, 3 alebo 4,
    R5 znamená skupinu vybranú z azetidín-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolín-2-ylu, 2imidazolín-3-ylu, 2-metylimidazol-l-ylu, 4-metylimidazol1-ylu, 5-metylimidazol-l-ylu, l-metylpiperid-3-ylu, 1metylpiperid-4-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazín-l-ylu, piperazín-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidín-5-ylu, pyrolidín-3-ylu, 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidín-2-ylu, 1,4,5,6tetrahydropyrimidín-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-5ylu a ich hociktorého karbocyklického ketónového alebo tioketónového derivátu, ktorého skupina je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl (so 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka alebo arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, a
    X13 znamená alkylén s O až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X17-X18-X19-, v ktorej X18 má význam vyššie uvedený, X15, X17 znamená alkylén s nl7 atómami uhlíka a X19 znamená alkylén s nl9 atómami uhlíka, pričom súčet nl7 a nl9 znamená číslo 0, 1 alebo 2, a
    R2 znamená skupinu R8-X20 alebo R9-X21-, v ktorej
    R8 znamená amínovú, 1-iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X20 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami alebo skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X23 má ten istý význam ako je vyššie uvedené pre X15, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 s tým, že ak R8 znamená amínovú skupinu, potom X22 neznamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 alebo 4,
    R9 má ten istý význam ako je vyššie uvedené pre R5 a
    X21 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X25-X26-X27-, v ktorej X26 má ten istý význam aký je vyššie uvedené pre X15, X25 znamená alkylén s n25 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom každý vyššie uvedený alkylén, cykloalkylén, heterocykloalkylén, fenylén, arylén a heteroarylén je poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl(s 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 majú vyššie uvedený význam s tým, že medzi heteroatómami obsiahnutými v R1, X2, X4,
    X6, X8 a R2 a akýmikoľvek heteroatómami v X3, X5, X7 a X9 sa nevyskytuje kovalentná väzba, a ich farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
  2. 2. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku, v ktorom
    X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén a X4 a X6 znamená kovalentnú väzbu alebo X5 znamená 1,4-fenylén a X4 a X6 znamenajú alkylén s 0 až 1 atómom uhlíka,
    X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- alebo -S(OZ)NH-,
    X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)- alebo -C(0)0-,
    X2 a X8 nezávisle znamenajú skupinu -X10-Xn, kde X10 znamená kovalentnú väzbu alebo metylén X11 znamená 4,1-piperidylén alebo 1,4-piperazinylén,
    R1 znamená skupinu R4-X12 - alebo R5-X13, kde
    R4 znamená amidínovú, guanidínovú alebo metylamínovú skupinu,
    X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená 1,4fenylén alebo 1,4-piperidylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1 alebo 2,
    R5 znamená piperid-4-yl,
    X13 znamená alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka a
    R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9-X21-, v ktorých
    R8 znamená amínovú skupinu, metylamínovú alebo 1iminoetylovú skupinu,
    X20 znamená skupinu -X22-X23-X27-, v ktorej X23 znamená trans-1,4-cyklohexylén, 1,4-fenylén, 4,1-pyridylén, 1,4piperidylén, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlika a X27 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 1 alebo 2,
    R9 znamená benzoimidazol-5-yl, imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 2-imidazolín-2-yl, 4-metylimidazol-l-yl, 5metylimidazol-l-yl, l-metylpiperid-4-yl, piperid-4-yl, piperazín-l-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 1, 4,5, 6-tetrahydropyrimidín-5-yl alebo 1,4,5,6-tetrahydro-2-dioxopyrimidín-5-yl,
    X21 znamená alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka, ω-azaalkylén s 2 až 5 atómami uhlíka, 2-aza-3-oxotrimetylén, 3aza-2-oxotrimetylén, 3-oxotrimetylén, ω-tioalkylén s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -X25-X26-X27, v ktorej X26 znamená 1,4-fenylén, X25 znamená alkylén a n25 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0 alebo 1 a jej farmaceutický prijatelné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
  3. 3. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 2, v ktorom X5 znamená cis-1,5-cyklooktylén a X4 a X6 znamenajú kovalentnú väzbu, X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(O)NH- alebo
    -SfOHNH, X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)- alebo -C (0)0-, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidínovú alebo guanidínovú skupinu, R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9X21-, v ktorej R8 znamená amínovú alebo metylamínovú skupinu, X23 znamená trans-1,4-cyklohexylén alebo 1,4-fenylén, R9 znamená imidazol-l-yl, imidazol-4-yl, 4-metylimidazol-l-yl, 5metylimidazol-l-yl, piperid-4-yl alebo pyrid-4-yl, X21 znamená alkylén s 1 až 5 atómami uhlíka alebo 3-aza-trimetylén a jej farmaceutický prijatelné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
  4. 4. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 3Z v ktorom X1 a X9 znamenajú nezávisle skupinu -C(0)- alebo NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0-, X2 a X8 znamená skupinu -X10-Xn-, v ktorej X10 znamená kovalentnú väzbu a X11 1,4-piperazinylénovú skupinu, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidinovú alebo guanidinovú skupinu a X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, v ktorej X15 znamená 1,4-fenylén, X14 znamená kovalentnú väzbu a X16 znamená metylén, R2 znamená skupinu R8—X20- alebo R9-R21-, v ktorých R8 znamená aminovú skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X23 znamená trans-1,4-cyklohexylén, X22 znamená kovalentnú väzbu a X24 znamená metylén, R9 znamená piperid-4-yl a X21 znamená etylén alebo trimetylén a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  5. 5. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v ktorom X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 2-piperid-4-yletyl, konkrétne cis-1, 5-cyklooktylén 4-(4-amidinobenzylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4-etyltylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, Noxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  6. 6. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v ktorom X1 znamená skupinu -NHC(O)-, X9 znamená skupinu -C(0)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-ylpropyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén 4-(4amidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv s chránené deriváty.
  7. 7. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v ktorom X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená trans-4aminocyklohexylmetyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén trans 4(4-aminocyklohexymetylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(488 guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  8. 8. Disubstituované cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v ktorom X1 a X9 znamená skupinu -C (O)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-ylpropyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-amidinofenylacetyl)-1piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  9. 9. Disubstituované cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v ktorom X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 2-piperid-4-yl-etyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobezylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát 4- (2-piperidin-4-yl-etylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, Noxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  10. 10. Disubstituované cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v ktorom X1 znamená skupinu -NHC(Ó)-, X9 znamená skupinu -C(O)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-yl-propyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinobenzylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(4piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  11. 11. Disubstituované cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, v ktorom X1 znamená -C(O)-, X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 2-piperid4-yletyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylace tyl) -1-piperazinkarboxylát 4- (2-piperid-4-yletylkarbamoyl)-1piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, Noxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  12. 12. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 4, v ktorom X1 a X9 znamená skupinu -C(0)~, R1 znamená 4-guanidinobenzyl a R2 znamená 3-piperid-4-ylpropyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén 4-(4-guanidinofenylacetyl)-1piperazinkarboxylát 4-(4-piperid-4-ylbutyryl)-1-piperazínkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  13. 13. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorcal podľa nároku 4, v ktorom X1 znamená skupinu -C(0)-, X9 znamená skupinu -NHC(O)-, R1 znamená 4-amidinobenzyl a R2 znamená 2piperid-4-yletyl, konkrétne cis-1,5-cyklooktylén 4—(4 — amidinofenylacetyl)-1-piperazinkarboxylát 4-(2-piperid-4yletylkarbamoyl)-1-piperazinkarboxylát a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  14. 14. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným vehikulom.
  15. 15. Spôsob liečenia ochorenia živočícha, pri ktorom tryptázová aktivita prispieva k patalógii a/alebo symptomatológii ochorenia, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I
    R1-X1-X2-X3-X (I) v ktorom
    X5 znamená cykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíka, arylén so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylén s 5 až 14 atómami uhlíka,
    X4 a X6 nezávisle znamenajú alkylén s 0 až 2 atómami uhlíka,
    X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-N(R3)S (O)2-, -0C (O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N (R3) C (O) N (R3)- alebo
    -0C(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka s tým, že obidve X1 a X9 neznamenajú kovalentné väzby, X7 a X9 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-,
    -C(O)N(R3)-, skupinu -N (R3) C (O) *-, -S (02) N (R3)-, -N (R3) S (0) 2-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N (R3) C (0) 0-, -N (R3) C (0) N (R3)- alebo -00(0)0-, kde R3 má vyššie uvedený význam,
    X2 a X8 nezávisle znamenajú alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -X^-X11alebo -Xn-X10-, kde X10 znamená alkylén s 0 až 4 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 4 atómami uhlíka a X11 znamená cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka,
    R1 znamená skupinu R4-X12- alebo R5-X13-, kde
    R4 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú, 1iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X12 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén s 5 až 6 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a x16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R5 znamená skupinu vybranú z azetitidín-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidizaol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2 imidazolin-3-ylu, 2-metylimidazol-l-ylu, 4-metylimidazol-l-ylu,
    5-metylimidazol-l-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazín1-ylu, piperazin-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidín-4ylu, pyrimidín-5-ylu, pyrolidín-3-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimi dín-2-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-4-ylu, 1,4,5,6tetrahydropyrimidin-4-ylu a hociktorého ich karbocyklického ketónového alebo tioketónového derivátu, ktorého skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl (so 6 až 14 atómami uhlíka) alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, a
    X13 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X17X18—X19—, v ktorej X18 má vyššie uvedený význam pre X15, X17 znamená alkylén s nl7 atómami uhlíka a X19 znamená alkylén s nl9 atómami uhlíka, pričom súčet nl7 a nl9 znamená číslo 0, 1 alebo 2, a R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9-X21, v ktorých
    R8 znamená amínovú, 1-iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X20 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami alebo skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X23 má vyššie uvedený význam pre X15, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 0,
    1, 2, 3 alebo 4 s tým, že ak R8 znamená aminovú skupinu, potom X22 neznamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo oxaalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 alebo 4,
    R9 má význam vyššie uvedený pre R5 a
    X21 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén s 2 až 6 atómami uhlíka^ heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X25X26-X27-, v ktorej X26 má vyššie uvedený význam pre X15, X25 znamená alkylén s n25 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom každý vyššie uvedený alkylén, cykloalkylén, heterocykloalkylén, fenylén, arylén a heteroarylén je poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl ( so 6 až 14 atómami uhlíka) alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 áž 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 majú vyššie uvedený význam s tým, že medzi heteroatómami obsiahnutými v P.1, X2, X4, X6, X8 a R2 a akýmikoľvek heteroatómami v X3, X5, X', a X9 sa nevyskytuje kovalentná väzba, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je vybrané z astmy, alergickej rinitídy, reumatickej spondylitídy, osteoartritídy, dnovej artritídy, artritických stavov všeobecne, koprivky, angioedému, ekzematóznej dermatídy, anafylaxie, hyperproliferačného kožného ochorenia, peptických vredov, zápalového ochorenia čriev, očnej konjuktivitidy, janriho spojivkového kataru a zápalových stavov na koži.
  17. 17. Spôsob podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že ochorením je astma.
  18. 18. Spôsob podlá nároku 17, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prípravok je podávaný v aerosolovom farmaceutický prijatelnom nosiči vhodnom na podávanie ako inhalačné činidlo.
  19. 19. Spôsob podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prípravok je podávaný v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom β-adrenergického agonistu, metylxantínu, kromoglykátu alebo kortikosteroidu.
  20. 20. Spôsob podlá nároku 19, vyznačujúci sa tým, že βadrenergický agonista je vybraný z albuterolu, terbutalínu, formoterolu, fenoterolu a prenalínu, metylxantín je vybraný z kafeínu, teofylínu, aminofylínu a teobromínu, kromoglykát je vybraný z kromolynu a nedokromilu a kortikosteroid je vybraný z beklometazónu, -triamcinolónu, flurisolidu a dexametazónu.
  21. 21. Spôsob podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je reumatická artritída alebo konjuktivitída.
  22. 22. Spôsob podlá nároku 21, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prípravok je podávaný vo farmaceutický prijatelnom nosiči vhodnom na miestne podávanie.
  23. 23. Disubstituovaná cyklická zlúčenia všeobecného vzorca I
    R2-X9-X8-X7-X6 v ktorom
    X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkylén s 2 až 12 atómami uhlika alebo heteroalkylén s 3 až 12 atómami uhlíka,
    X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-,
    -S(O2)N(R3)-, -N (R3) S (0) 2-, -0C (0) N (R3)-, -N (R3) C (0) 0-,
    -N (R3) C (0) N (R3) - alebo -00(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka s tým, že obidva X1 a X9 neznamenajú kovalentné väzby,
    X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)—, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-, skupinu
    -N(R3)S(O2)-, -0C(0)N(R3)-, -N(R3)C(0)0-, -N (R3) C (0) N (R3)- alebo
    -00(0)0-, kde R3 má vyššie uvedený význam,
    X2 a X8 nezávisle znamenajú alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -X10-X11alebo -Xn-X10-, kde X10 znamená alkylén s 0 až 4 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 4 atómami uhlíka a X11 znamená cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka,
    R1 znamená skupinu R4-X12- alebo R5-X13, kde
    R4 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú 1iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X12 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén s 5 až 6 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylén, X14 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, pričom súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R5 znamená skupinu vybranú z azetidín-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolín-2-ylu, 2imidazolín-3-ylu, 2-metylimidazol-l-ylu, 4-metylimidazol-l-ylu,
    5-metylimidazol-l-ylu, l-metylpiperid-3-ylu, l-metylpiperid-4ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazín-l-ylu, piperazín2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidín-5ylu, pyrolidín-3-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylu, 1,4, 5,6-tetrahydropyrimidín-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-5ylu a hociktorého ich karbocyklického ketónového alebo tioketónového derivátu, ktorého skupina je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka) alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka alebo arylu s 0 až 6 atómami uhlíka, a
    X13 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X17-X18-X19-, v ktorej X18 má vyššie uvedený význam pre X15, X17 znamená alkylén s nl7 atómami uhlíka a X19 znamená alkylén s nl9 atómami uhlíka, pričom súčet nl7 a nl9 znamená číslo 0, 1 alebo 2, a
    R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9-X21-, v ktorej
    R8 má význam vyššie uvedený pre R4,
    X20 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami alebo skupinu —X22—X23—X24—, v ktorej X23 má vyššie uvedený význam pre X15, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n 22 a n24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R9 má vyššie uvedený význam pre R5 a
    X21 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X24 25 *-X26-X27-, v ktorej X26 má vyššie uvedený význam pre X15, X25 znamená alkylén s n25 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom každý vyššie uvedený alkylén, cykloalkylén, heterocykloalkylén, fenylén, arylén a heteroarylén je poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl( so 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 majú vyššie uvedený význam s tým, že medzi heteroatómami obsiahnutými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a hociktorými heteroatómami v X3, X5, X7 a X9 sa nevyskytuje kovalentná väzba a jej farmaceutické prijatelné soli, Noxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
  24. 24. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 23, v ktorom
    X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkylén s 2 až 12 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 12 atómami uhlíka,
    X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C (O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- alebo -S(O)2NH,
    X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(O)- alebo -0(0)0-,
    X2 a X8 nezávisle znamenajú skupinu -X10-Xn-, kde X10 znamená kovalentnú väzbu alebo metylén a X11 znamená 4,1piperidylén alebo 1,4-piperazinylén,
    R1 znamená skupinu R4-X12- alebo R5-X13, kde
    R4 znamená amidinovú, guanidínovú alebo metylaminovú skupinu,
    X12 znamená skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená
    1,4-fenylén alebo 1,4-piperidylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 znamená číslo 0, 1 alebo 2,
    R5 znamená piperid-4-yl,
    X13 znamená alkylén s 2 až 3 atómami uhlíka,
    R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9-X21- , v ktorých
    R8 znamená amínovú, amidinovú, guanidínovú, metylaminovú alebo 1-iminoetylovú skupinu,
    X20 znamená skupinu -X22-X23-X27-, v ktorej X23 znamená trans-1,4-cyklohexylén, 1,4-fenylén, 4,1-pyridylén,
    1,4-piperidylén, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 1 alebo 2,
    R9 znamená benzoimidazol-5-yl, 4-metylimidazol1-yl, imidazol-4-yl, 2-imidazolín-2-yl, 4-metylimidazol-lyl, 5-metylimidazol-l-yl, l-metylpiperid-4-yl, piperid-4yl, piperazín-l-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 1,4,5,6tetrahydropyrimidín-5-yl alebo 1,4,5,6-tetrahydro-2-dioxopyrimidín-5-yl, a
    X21 znamená alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka, ωazaalkylén s dvoma až 5 atómami uhlíka, 2-aza-3oxotrimetylén, 3-aza-2-oxotrimetylén, 3-oxotrimetylén, ωtiaalkylén s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -X25-X26X27-, v ktorej X26 znamená 1,4-fenylén, X25 znamená alkylén s n25 atómami a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0 alebo 1 a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  25. 25. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 24, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkylén so 4 až 8 atómami uhlíka alebo heteroalkylén so 4 'až 10 atómami uhlíka, X1 a X9 nezávisle znamenajú • kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, alebo
    -S(O)2NH, X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(O)- alebo -C (0)0-, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidínovú alebo guanidínovú skupinu, R2 znamená skupinu R8X20- alebo R9-X21-, v ktorej R8 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú alebo metylamínovú skupinu, X23 znamená trans-
    1.4- cyklohexylén alebo 1,4-fenylén, R9 znamená imidazol-1yl, imidazol-4-yl, metylimidazol-l-yl, 5-metylimidazol-lyl, piperid-4-yl alebo pyrid-4-yl a X21 znamená alkylén s 1 až 5 atómami uhlíka alebo 3-azatrimetylén a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  26. 26. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 25, v ktorom X1 a X9 nezávisle znamenajú skupinu —C(0)— alebo -NHC(O)-, X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu —C (0) — alebo -c (0)0-, X2 a X8 znamená -X10-X11-, kde X10 znamená kovalentnú väzbu a X11 znamená 1,4- piperazinylén, R1 znamená skupinu R4-X12-, kde R4 znamená amidínovú alebo guanidínovú skupinu a X12 znamená skupinu —X14—X15—X16—, v ktorej X15 znamená 1,4-fenylén, X14 znamená kovalentnú väzbu a X16 znamená metylén, R2 znamená skupinu R8-X20-, v ktorej R8 znamená amidínovú alebo guanidínovú skupinu, X20 znamená skupinu -X22-X23-X24, v ktorej X23 znamená
    1.4- fenylén, X22 znamená kovalentnú väzbu a X24 znamená metylén a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  27. 27. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú hexametylén, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu —C(0)— a R1 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétne 4-guanidinobenzyl-4-{7-[4-(4-guanidinobenzylkarba moyl) piperazin-l-ylkarbonyljheptanoylj-l-piperazinkarboxamid, a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  28. 28. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú heptametylén, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)- a R1 a R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétne 4-guanidinobenzyl-4-{8-[4-(4-guanidinobenzylkarba moyl) piperazin-l-ylkarbonyl]oktanoyl}-l-piperazínkarboxamid a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  29. 29. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú oktametylén,” X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-; X3 a X7 znamená skupinu -C(0)- a R1 a R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétne 4-guanidinobenzyl-4-{4-[4-guanidinobenzylkarbamoyl ) piperazin-l-ylkarbonyl]nonanoyl}-l-piperazinkarboxamid a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  30. 30. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú hexametylén, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu -C(O)- a R1 a R2 znamená 4-amidinobenzyl, konkrétne 4-amidinobenzyl-4-{7-[4- (4-amidinobenzylkarbamoyl) piperazin-l-ylkarbonyl]heptanoyl}-l-piperazinkarboxamid a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
    100
  31. 31. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú pentametylén, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0- a R1 a R2 znamená 4- guanidinobenzyl, konkrétne 1,5-pentametylén-di-[4-(4guanidinobenzylkarbamoyDpiperazinkarboxylát] a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  32. 32. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú tetrametylén, X1 a X9 znamenajú skupinu -NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)0- a R1 a R2 znamená 4guanidinobenzyl, konkrétne 1, 5-tetrametylén-di-[4-(4guanidinobenzylkarbamoyl)piperazinkarboxylát] a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  33. 33. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú pentametylén, X1 a X9 znamená skupinu -NHC(O)-, X3 a X7 znamená skupinu —C(0)— a R1 a R2 znamená 4-guanidinobenzyl, konkrétne 4-guanidinobenzyl-4-{6[4- (4-amidinobenzylkarbamoyl) -piperazin-l-ylkarbonyl]hexanoyl}-l-piperazinkarboxamid, a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečiv a chránené deriváty.
  34. 34. Disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 26, v ktorom X4-X5-X6 spoločne znamenajú oxatetrametylén, X1 a X9 znamená skupinu -C(0)-, X3 a X7 znamená skupinu -C(0)- a R1 a R2 znamená 4-amidinobenzyl, konkrétne 3-oxa-l, 5-pentametylén-di[4- (4-guanidinofenylacetyl)-piperazin-l-ylkarbonyl] a jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty a proliečiv a chránené deriváty.
    101
  35. 35. Farmaceutický prípravok , vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 23 v kombinácii s farmaceutický prijateľným vehikulom.
  36. 36. Spôsob liečenie ochorenia živočícha, pri ktorom tryptázová aktivita prispieva k patalógii a/alebo symptomatológii ochorenia, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    X4-X5-X6 spoločne znamenajú alkylén s 2 až 12 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 12 atómami uhlíka,
    X1 a X9, nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -0(0)0-, -0C(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-,
    -S(O2)N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-,
    -N (R3) C (O)N(R3) - alebo -00(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka s tým, že obidve X1 a X9 neznamenajú kovalentné väzby,
    X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(0)-, -0(0)0-,
    -00(0)-, -C(0)N(R3)-, -N(R3)C(0)-, -S(O2)N(R3)-, skupinu
    -N(R3)S (0)2-, -00 (0) N (R3)-, -00 (0) N (R3)-, -N (R3) C (0) 0-,
    -N (R3) 0(0) N (R3)- alebo -00(0)0-, kde R3 má vyššie uvedený význam,
    X2 a X8 nezávisle znamenajú alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -χΐΰ-χ11- alebo _χη-χ10-, kde X10 znamená alkylén s 0 až 4 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 4 atómami
    102 uhlíka a X11 znamená cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka,
    R1 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú, 1iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    R4 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú, 1iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X12 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, » heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X14-X15-X16-, kde X15 znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén s 5 až 6 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylén, X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená alkylén s nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 je číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R5 znamená skupinu vybranú z azetidín-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolin-2-ylu, 2imidazolín-3-ylu, 2-metylimidazol-l-ylu, 4-metylimidazol1-ylu, 5-metylimidazol-l-ylu, l-metylpiperid-3-ylu, 1metylpiperid-4-ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazín-l-ylu, piperazín-2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidín-5-ylu, pyrolidín-3-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylu, 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidín-4-ylu, 1,4,5,6,-tetrahydropyrimidín-5-ylu a hociktorého ich karbocyklického ketónového alebo tioketónového, ktorého skupina je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu » halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl (so 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny
    103 s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka, z alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka alebo arylu so 6 až 14 tómami uhlíka a
    X13 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X17-X18-X19-, v ktorej X18 má vyššie uvedený význam pre X15, X17 znamená alkylén s nl7 atómami uhlíka a X19 znamená alkylén s nl9 atómami uhlíka, pričom súčet nl7 a nl9 znamená číslo 0, 1 alebo 2, a
    R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9-X21-, v ktorej
    R8 má vyššie uvedený význam pre R4,
    X20 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami alebo skupinu -X22-X23-X24, v ktorej X23 má vyššie uvedený význam pre X15, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R9 má vyššie uvedený význam pre R5 a
    X21 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X25-X26-X27-, v ktorej X26 má vyššie uvedený význam pre X15, X25 znamená alkylén s n25 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom každý vyššie uvedený alkylén, cykloalkylén, heteroalkylén, heterocykloalkylén, fenylén, arylén a heteroarylén je poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14
    104 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl (so 6 až 14 atómami uhlíka) alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorých R6 a R7 majú vyššie uvedený význam s tým, že medzi heteroatómami obsiahnutými v R1, X2, X4, X6, X8 a R2 a akýmikoľvek heteroatómami v X3, X5, X7 a X9 sa nevyskytuje kovalentná väzba, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, N-oxidy, deriváty proliečív a chránené deriváty.
  37. 37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je vybrané z astmy, alergickej rhinitídy, reumatickej spondylitídy, osteoartritídy, dnavej artritídy, artritických stavov všeobecne, koprivky, angioedému, ekzematóznej dermatitídy, anafylaxie, hyperproliferačného kožného ochorenia, peptických vredov, zápalového ochorenia čriev, očnej konjuktivitídy, janrího spojivkového kataru a zápalových stavov kože.
  38. 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že ochorením je astma.
    V
  39. 39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že * farmaceutický prípravok obsahuje terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I v aerosolovom farmaceutický prijateľnom nosiči vhodnom ne podávanie ako inhalačné činidlo.
  40. 40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prípravok ďalej obsahuje terapeuticky účinné
    105 množstvo β-adrenergického agonistu, kromoglykátu alebo kortikosteroidu.
    metylxantínu,
  41. 41. Spôsob podlá nároku 40, adrenergický agonista terbutalinu, formoterolu, metylxantin teobrominu, nedokromilu je vybraný z kafeínu, kromoglykát je a kortikosteroid vyznačujúci sa tým, že βje vybraný z albuterolu, fenoterolu a prenalinu, teofylinu, aminofylínu a vybraný z kromolynu a je vybraný z beklometazónu, triamcinolónu, flurisolidu a dexametazónu.
  42. 42. Spôsob podlá nároku 37, vyznačujúci sa tým, že ochorením je reumatická atritída alebo konjuktivitída.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prípravok obsahuje terapeuticky účinné množstvo disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom nosiči vhodnom na miestne podávanie.
  44. 44. Spôsob výroby disubstituovanej cyklickej' zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    X5 znamená cykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíka, heterocykloalkylén s 3 až 14 atómami uhlíka, arylén so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroarylén s 5 až 14 atómami uhlíka a X4 a X6 nezávisle znamenajú alkylén s 0 až 2 atómami uhlíka alebo
    106
    X4-X5-X6- spoločne znamená alkylénovú skupinu s 2 až 12 atómami uhlíka alebo heteroalkylénovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka,
    X1 a X9 nezávisle znamenajú kovalentnú väzbu, skupinu -C(0)-, -0(0)0-, -00(0)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O2)N(R3)-N(R3)S (O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N (R3) C (0) N (R3) - alebo
    -00(0)0-, kde každá R3 nezávisle znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka k s tým, že obidve X1 a X9 neznamenajú kovalentné väzby,
    X3 a X7 nezávisle znamenajú skupinu -C(O)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S (02) N (R3)-, skupinu
    -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(0)0-, -N (R3) C (0) N (R3)- alebo
    -00(0)0-, kde R3 má vyššie uvedený význam,
    X2 a X8 nezávisle znamenajú alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu -X10-Xnalebo -X11-X10-, kde X10 znamená alkylén s 0 až 4 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 3 až 4 atómami uhlíka a X11 znamená cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka,
    R1 znamená skupinu R4-X12- alebo R5-X13-, kde
    R4 znamená amínovú, amidínovú, guanidínovú, 1iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X12 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X14-X15-X16, kde X15 znamená cykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, heteroarylén s 5 až 6 atómami uhlíku, heterocykloalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenylén, ’ X14 znamená alkylén s nl4 atómami uhlíka a X16 znamená v alkylén s nl6 atómami uhlíka, kde súčet nl4 a nl6 znamená číslo
    0, 1, 2, 3 alebo 4,
    R5 znamená skupinu vybranú z azetidín-3-ylu, benzoimidazol-4-ylu, benzoimidazol-5-ylu, imidazol-l-ylu, imidazol-2-ylu, imidazol-4-ylu, 2-imidazolín-2-ylu, 2imidazolin-3-ylu, 2-metylimidazol-l-ylu, 4-metylimidazol-l-ylu, 5-metylimidazol-l-ylu, l-metylpiperid-3-ylu, l-metylpiperid-4ylu, piperid-3-ylu, piperid-4-ylu, piperazín-l-ylu, piperazín
    107
    2-ylu, pyrid-3-ylu, pyrid-4-ylu, pyrimidín-4-ylu, pyrimidín-5ylu, pyrolidín-3-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-ylu, 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidín-4-ylu, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín-5ylu a hociktorého ich karbocyklického ketónového alebo tioketónového derivátu, ktorého skupina je poprípade substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, aryl( so 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka alebo arylu so 6 až 14 atómami uhlíka a
    X13 znamená alkylén s 0 až atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X17X18-X19-, v ktorom X18 má vyššie uvedený význam pre X15, X17 znamená alkylén s nl7 atómami uhlíka a X19 znamená alkylén s nl9 atómami uhlíka, pričom súčet nl7 a nl9 znamená číslo 0, 1 alebo 2 a R2 znamená skupinu R8-X20- alebo R9-X21-, v ktorej
    R8 znamená amínovú, 1-iminoetylovú alebo metylamínovú skupinu,
    X20 znamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén so 4 až 6 atómami alebo skupinu -X22-X23-X24-, v ktorej X23 má vyššie uvedený význam pre X15, X22 znamená alkylén s n22 atómami uhlíka a X24 znamená alkylén s n24 atómami uhlíka, pričom súčet n22 a n24 znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4 s tým, že ak R8 znamená amínovú skupinu, potom
    108
    X22 neznamená alkylén so 4 až 6 atómami uhlíka alebo oxaalkylén so 4 až 6 atómami uhlíka a n22 neznamená číslo 1, 2, 3 alebo 4,
    R9 má vyššie uvedený význam pre R5 a
    X21 znamená alkylén s 0 až 6 atómami uhlíka, heteroalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka, heterooxoalkylén s 3 až 6 atómami uhlíka, oxoalkylén s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X25X26-X27-, v ktorej X26 má vyššie uvedený význam pre X15, X25 * znamená alkylén s n25 atómami uhlíka a X27 znamená alkylén s n27 atómami uhlíka, pričom súčet n25 a n27 znamená číslo 0, 1 alebo 2, pričom každý vyššie uvedený alkylén, cykloalkylén, heterocykloalkylén, fenylén, arylén a heteroarylén je poprípade substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómu halogénu, hydroxylu, merkaptoskupiny, alkylu s 1 až 8 atómami uhlíka , cykloalkylu s 3 až 14 atómami uhlíka, arylu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylfso 6 až 14 atómami uhlíka)alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami' uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyltioskupiny s 3 až 14 atómami uhlíka, aryltioskupiny so 6 až 14 atómami uhlíka a skupiny -NR6R7, v ktorej R6 a R7 majú vyššie uvedený význam s tým, že medzi heteroatómami obsiahnutými v R1, X2, X4, Xs, X8 a R2 a hociktorými heteroatómami v X3, X5, X7 a X9 sa nevyskytuje kovalentná väzba a ich farmaceutický prijateľných solí, N-oxidov, derivátov proliečív a chránených derivátov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje :
    a)zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I
    R1-X1-X2-X3-X4
    Y8-X7-X6 (I)
    109 alebo jeho chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca
    2 9/
    R-Y-C(O)L alebo s jeho chráneným derivátom, znamená odchádzajúcu skupinu, Y9 znamená väzbu, alebo skupinu -N(R3)-, Y8 znamená piperazin-l-yl, v ktorom L skupinu -0piperid-4-yl alebo skupinu NH(R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6 a X7 má význam uvedený už vyššie a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X8 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén a X9 znamená -C(O)-, -0C(0)- alebo
    -N(R3)C(0)- alebo v ktorom X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X9 znamená skupinu -C(0)N(R3)-, -0C(0)N(R3)- alebo skupinu -N (R3) C (0) N (R3)-,
    b) zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej chráneného derivátu s izokyanátom všeobecného vzorca R2-NC(0) alebo jeho chráneným derivátom a po odstránení chrániacej skupiny, ak je to nutné, sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X8 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén a X9 znamená skupinu -NHC(O)- alebo v ktorom X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X9 znamená skupinu -NHC (0) N (R3)-,
    c) zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca Rl-Yl-C(O)L alebo jej chráneným derivátom, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu a Y1 znamená väzbu, skupinu -0- alebo skupinu -N(R3)-, Y2 znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 má význam uvedený vyššie a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže
    110 sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén a X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo -N(R3)C(O)- alebo v ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- alebo skupinu -N (R3) C (0) N (R3) -
    d) zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej chráneného derivátu s izokyanátom všeobecného vzorca R1-NC(O) alebo jeho chráneným derivátom a po odstránení chrániacej skupiny, ak je to nutné, sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X2 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén a X1 znamená skupinu -NHC(O)- alebo v ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X1 znamená skupinu -NHC (0) N (R3)-,
    e) zreagovanie disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) alebo jej chráneného derivátu s dvoma alebo viacerými ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca R1-Y1-C(O)L alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y1 znamená väzbu, skupinu -0- alebo -N(R3)-, Y2 a Y8 nezávisle znamenajú piperazín-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu NH(R3)alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R3, X3, X4, X5, X6 a X7 má význam už uvedený vyššie a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 sa rovná R2, X2 a/alebo X8 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén, X1 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo -N (R3) C (O)-, X9 znamená skupinu -C(0)-, -0C(0)- alebo
    -N(R3)C(O)- a/alebo v ktorom X2 a/alebo X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, X1 znamená skupinu -C(O)N(R3)-, skupinu -OC(O)N(R3)- alebo skupinu -N (R3) C (0) N (R3) - a X9 znamená skupinu -C(0)N(R3)-, skupinu -0C(0)N(R3)- alebo -N (R3) C (0) N (R3)-,
    111
    f) zreagovanie . disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej chráneného derivátu s dvoma alebo viacerými molárnymi ekvivalentmi izokyanátu všeobecného vzorca iV-NCtO) alebo jeho chráneného derivátu a po odstránení chrániacej skupiny, ak je to nutné, sa získa disubstituované cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená R2, X2 a/alebo R2, X2 a/alebo X8 znamená 1,4-piperazinylén alebo 1,4-piperidylén, X1 znamená -NHC(O)- a/alebo X9 znamená skupinu -NHC(O)- a/alebo v ktorom X2 a/alebo X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka, X1 znamená skupinu -NHC (0) N (R3) a/alebo X9 znamená skupinu -NHC(O)N(R3)-,
    g) zreagovanie amínu všeobecného vzorca R1-N(R3)H alebo jeho chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) alebo jej chráneného derivátu, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y1 znamená väzbu, skupinu -0- alebo -N(R3)- a každá R1, R3, X3, X4, X5, X6 a X7 má význam uvedený už vyššie a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituované cyklická zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom X1 znamená skupinu -N(R3)C(0)-, -N (R3) C (O) O- alebo -N(R3)C(O)N(R3)-,
    h) zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca R1-X1-Y2 alebo jej chráneného derivátu s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca V
    LC(O)-Y3-X4
    X5 (V)
    R2-X9-X8-X7-X6/// alebo jej chráneným derivátom, v ktorom L znamená odchádzajúcu skupinu, Y3 znamená väzbu alebo skupinu -0- alebo -N (R )-, Y znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl alebo skupinu HN(R3)-alkyl
    112 s 1 až 8 atómami uhlíka a každá skupina R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 a X9 má význam uvedený už vyššie a potom sa odstráni chrániaca skupina, ak je to nutné, takže sa získa disubstituovaná cyklická zlúčenina v ktorom X2 znamená 1,4-piperazinylén X3 znamená skupinu -C(0)-, -C(0)Ον ktorom X2 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka X skupinu -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, zreagovanie všeobecného to nutné, všeobecného vzorca I, alebo 1,4-piperidylén a alebo -C(O)N(R3)- alebo 3 znamená skupinu -N (R3) C (0)0- alebo skupinu
    ι) zlúčeniny derivátu vzorca VI dvoch alebo viacerých ekvivalentov vzorca R1-X1-Y2 alebo jej chráneného s disubstituovanou cyklickou zlúčeninou
    LC(O)-Y3-X4 ) X5 (VI)
    LC(O)Y7-X6 ' všeobecného alebo jej skupinu, alebo -N (R3)-, Y:
    HN(R3)-alkyl heteroalkyl X5 a X6 má chráneným derivátom, v ktorom L znamená Y3 a Y7 odchádzajúcu skupinu -Οnezávisle znamenajú väzbu alebo znamená piperazín-l-yl, piperid-4-yl, skupinu až s 1 až 8
    8 atómami uhlíka alebo -skupinu HN(R3)1 yl v4 • r Λ f Λ f sa odstráni atómami uhlíka a každá skupina R uvedený už vyššie a potom ak je to nutné, takže zlúčenina všeobecného význam chrániaca skupina, cyklická
    X8 znamená 1,4-piperazinylén
    X7 nezávisle znamenajú disubstituovaná v ktorom X2 a piperidylén a X3 sa získa vzorca I, alebo 1,4a X' nezávisle znamenajú skupinu -C(0)~, -0C(0)- alebo -C(O)N(R3)- alebo v ktorom X2 a X8 znamená alkylén s 1 až 8 atómami uhlíka alebo heteroalkylén s 1 až 8 atómami uhlíka a X3 a X2 nezávisle znamenajú skupinu -N(R3)C(O)-, -N (R3) C (0)0- alebo -N (R3) C (0) N (R3)j) zlúčeniny skupinu, zlúčeniny skupinu,
    Z poprípade zreagovanie disubstituovanej cyklickej všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená amínovú s kyanamidom za vzniku disubstituovanej cyklickej všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená guanidínovú
    113
    k) poprípade ďalším premenením disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú soľ,
    l) poprípade ďalším premenením soli disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na formu, ktorá neznamená soľ,
    m) poprípade ďalším premenením neoxidovanej formy disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca na farmaceutický prijateľný N-oxid,
    n) poprípade ďalším premenením disubstituovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme N-oxidu na neoxidovanú formu,
    o) poprípade ďalším premenením nederivatizovanej disubstituovanej zlúčeniny všeobecného vzorca. I na derivát farmaceutický prijateľného proliečiva a
    p) poprípade ďalším premenením derivátu proliečiva disubstituovanej cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I na jeho derivatizovanú formu.
SK85-99A 1996-07-30 1997-07-30 Disubstituted cyclic compound, process for its preparation, pharmaceutical composition and method of the treatment of an animal SK8599A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2313996P 1996-07-30 1996-07-30
US89577297A 1997-07-17 1997-07-17
PCT/US1997/013422 WO1998004537A1 (en) 1996-07-30 1997-07-30 Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8599A3 true SK8599A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=26696778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK85-99A SK8599A3 (en) 1996-07-30 1997-07-30 Disubstituted cyclic compound, process for its preparation, pharmaceutical composition and method of the treatment of an animal

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0934293A1 (sk)
JP (1) JP2001509787A (sk)
KR (1) KR20000029679A (sk)
CN (1) CN1073103C (sk)
AU (1) AU733621B2 (sk)
CA (1) CA2262542A1 (sk)
CZ (1) CZ29799A3 (sk)
EE (1) EE9900036A (sk)
FI (1) FI990171A (sk)
HU (1) HUP0003267A3 (sk)
LV (1) LV12291B (sk)
NO (1) NO990433L (sk)
NZ (1) NZ333713A (sk)
PL (1) PL331465A1 (sk)
SI (1) SI9720047A (sk)
SK (1) SK8599A3 (sk)
WO (1) WO1998004537A1 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221914B1 (en) 1997-11-10 2001-04-24 Array Biopharma Inc. Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity
JP2002502845A (ja) * 1998-02-06 2002-01-29 マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ トリプターゼ阻害物質
US6489327B1 (en) * 1998-02-06 2002-12-03 Max-Planck-Gesellschaft Zur Fordrungder Wisenschaften, E.V. Tryptase inhibitors
CA2342855A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel pyranoses
AU777026B2 (en) * 1999-08-10 2004-09-30 Altana Pharma Ag Novel tryptase inhibitors
WO2001019809A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tryptase inhibitors
AU1413301A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Diabetic remedy containing dipiperazine derivative
DE19955476A1 (de) * 1999-11-18 2001-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Bis-basische Verbindungen als Tryptase-Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE60011677T2 (de) * 1999-12-20 2005-07-14 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitoren
ATE268322T1 (de) 1999-12-20 2004-06-15 Altana Pharma Ag Inhibitoren der tryptase
US6924305B2 (en) 2001-01-31 2005-08-02 Altana Pharma Ag Diazocine derivatives and their use as tryptase inhibitors
WO2002066420A2 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
DE60217076T2 (de) 2001-02-21 2007-06-21 Altana Pharma Ag Tryptaseinhibitoren
AU2002254941B2 (en) * 2001-03-15 2007-05-17 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitors
WO2002074732A2 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Altana Pharma Ag Tryptase-inhibitors
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
KR100958552B1 (ko) 2001-06-11 2010-05-17 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 프로드러그, 이의 조성물 및 용도
AU2002314165B2 (en) 2001-06-19 2008-02-21 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
CN102429882B (zh) 2004-11-04 2015-03-25 什诺波特有限公司 加巴喷丁前体药物持续释放口服剂型
TWI432188B (zh) 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
CN102159201A (zh) 2008-12-19 2011-08-17 莫茨药物股份两合公司 用于治疗肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物
FR3038605B1 (fr) 2015-07-06 2018-08-24 Universite Amiens Picardie Jules Verne Diamines primaires vicinales associees a des motifs chelateurs de metaux et/ou de radicaux libres, actives contre les stress carbonyle et oxydant et leur utilisation
JP7373191B2 (ja) * 2017-05-12 2023-11-02 国立研究開発法人理化学研究所 クラスａ ｇｐｃｒ結合性化合物改変体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845242A (en) * 1987-04-28 1989-07-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
CZ289930B6 (cs) * 1993-03-12 2002-04-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Arylové a heteroarylové peptidové deriváty a farmaceutické prostředky je obsahující
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
WO1995032945A1 (en) * 1994-06-01 1995-12-07 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions
CN1160398A (zh) * 1994-09-23 1997-09-24 阿瑞斯药物公司 治疗肥大细胞炎性疾病的组合物和方法
PL322409A1 (en) * 1995-03-24 1998-01-19 Arris Pharm Corp Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2262542A1 (en) 1998-02-05
CN1226892A (zh) 1999-08-25
SI9720047A (sl) 1999-08-31
LV12291B (en) 2000-04-20
FI990171A0 (fi) 1999-01-29
CN1073103C (zh) 2001-10-17
KR20000029679A (ko) 2000-05-25
PL331465A1 (en) 1999-07-19
AU3967097A (en) 1998-02-20
AU733621B2 (en) 2001-05-17
HUP0003267A3 (en) 2002-02-28
FI990171A (fi) 1999-03-23
NO990433D0 (no) 1999-01-29
EE9900036A (et) 1999-08-16
HUP0003267A2 (hu) 2001-06-28
JP2001509787A (ja) 2001-07-24
EP0934293A1 (en) 1999-08-11
WO1998004537A1 (en) 1998-02-05
NZ333713A (en) 2000-12-22
LV12291A (lv) 1999-06-20
CZ29799A3 (cs) 1999-06-16
NO990433L (no) 1999-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8599A3 (en) Disubstituted cyclic compound, process for its preparation, pharmaceutical composition and method of the treatment of an animal
AU721247B2 (en) Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
CZ87097A3 (en) Preparation for therapy and therapeutical methods for treating inflammations mediated by mast cells
US20070179150A1 (en) Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
SK17312001A3 (sk) Inhibítory metaloproteázy
WO2000027826A1 (de) Neue pyrimidine, deren herstellung und verwendung
ZA200607752B (en) [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophen-2-yl)-methanone hydrochloride as an inhibitor of mast cell tryptase
JP2003509417A (ja) トリプターゼインヒビター
WO2000014097A2 (de) Neue pyranosen
US7015325B2 (en) Tryptase inhibitors
DE102007010815B3 (de) Meta-substituierte Phenylsulfonylamide sekundärer Aminosäureamide, ihre Herstellung und Verwendung als Hemmstoffe der Matriptase
AU777026B2 (en) Novel tryptase inhibitors
US6815557B2 (en) Tryptase inhibitors
LT4587B (lt) Nauji junginiai ir kompozicijos, skirti gydyti ligas, susijusias su triptazės aktyvumu
MXPA99001105A (en) Novel compounds and compositions for treating diseases associated with tryptase activity
NZ506614A (en) Compounds for treating diseases associated with tryptase activity
EP1368317B1 (en) Tryptase inhibitors
AU2002253035A1 (en) Tryptase inhibitors
LV12458B (en) COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TRIPTASE ACTIVITY-RELATED DISEASES
JP2005535685A (ja) トリプターゼ阻害剤としてのピロリジン誘導体