CN102159201A - 用于治疗肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物 - Google Patents

用于治疗肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及患有肥大细胞介导的疾病的个体的治疗，包括将有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物给药于个体。

Description

用于治疗肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物
发明领域
本发明涉及患有肥大细胞介导的疾病的个体的治疗，包括将有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物给药于该个体。
发明背景
本发明涉及治疗患有肥大细胞介导的疾病的患者的方法，肥大细胞介导的疾病包括荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎。
肥大细胞(MC)和血嗜碱性粒细胞是后天和先天人免疫系统的关键组成部分。在几乎全部的组织中都发现了不同的亚型，最多的是在皮肤以及呼吸道和胃肠道中。肥大细胞是免疫球蛋白E(IgE)介导的炎症反应中的主要效应细胞，并且涉及皮肤和粘膜体内平衡的维持以及与各种炎症过程(如过敏性炎症)相关的神经体液的相互作用。肥大细胞涉及特定的炎性皮肤病，如荨麻疹、皮肤肥大细胞增生症、特应性皮炎和牛皮癣以及多因素瘙痒症。肥大细胞还涉及皮肤外的疾病，如鼻炎、全身性肥大细胞增生症、过敏性和非过敏性支气管哮喘、结膜炎和角膜结膜炎。肥大细胞引发的炎症过程中的关键情况是肥大细胞脱粒，其中传送了大量的不同细胞因子和神经递质(如5-羟色胺和/或组胺)的混合物到周围组织。
肥大细胞从骨髓衍生的CD34+骨髓前体细胞分化而来。离开血流后，这些前体在局部生长因子的影响下分化成成熟的组织肥大细胞(Wedemeyer等，2000，Curr Opin Immunol.2000；12(6)：624-31)。肥大细胞停留在血管、神经和表皮附近。在人皮肤中，可以在乳头层的毛囊、汗腺、皮脂腺和毛细血管周围发现最高密度的肥大细胞(Toruniowa，Jablonska 1988)。还报道了肥大细胞和外周神经之间的解剖学和功能的相互作用(Bienenstock等，1987 Int Arch Allergy Appl Immunol 82：238-43；Naukkarinen等，1996.J Pathol.1996；180(2)：200-5)。
肥大细胞具有9-11μm的直径，并且特征在于有大量的嗜碱性颗粒。肥大细胞是过敏性反应的重要效应物。因为它们对各种激活刺激物的敏感性和它们释放过多的不同介质，肥大细胞在许多生理和病理过程中起着重要作用。肥大细胞涉及各种皮肤和粘膜疾病，包括炎症、超敏性和组织损伤(Benoist和Mathis，2002；Nature.2002；420(6917)：875-8)。肥大细胞通过组胺释放与感觉神经和血管联系，由此调节神经炎症和瘙痒症(Steinhoff等，2003，Arch Dermatol.2003；139(11)：1479-88)。
荨麻疹是涉及激活的肥大细胞的皮肤病。在荨麻疹损伤中，肥大细胞脱粒，并且血管活性的肥大细胞组分(如，组胺)的作用控制了临床症状。许多患者患有荨麻疹、瘙痒症和软组织肿胀。荨麻疹的诱因是多种多样的，实际上，存在不同的情况，如作为过敏性反应症状的急性荨麻疹，例如，在花生过敏患者摄入花生后。在这种情况中，I型过敏症是独特的，因为需要特定的机制和特定的物质来诱发这种作用。在其他形式的荨麻疹中，特异性的引发物是未知的或是不存在的(Maurer等，Hautarzt.2003；54(2)：138-43)。荨麻疹发生还可能与病毒或细菌感染相关。还已知神经内分泌因子涉及例如肾上腺素或胆碱能荨麻疹的发作，这两者都在身体锻炼后发生(Maurer等，Hautarzt.2004；55(4)：350-6；M□ynek等，Curr Opin Allergy Clin Immunol.2008；8(5)：433-7)。
典型的荨麻疹治疗涉及H1的组胺受体的阻断，不太常见的是，H2亚型的组胺受体。已经报道了其他药剂(如cromoclycine酸，孟鲁司特)能“稳定”肥大细胞膜；然而，也报道了这些药剂在荨麻疹的治疗中不太有效。然而，在严重的情况中，需要给药类固醇来防止过敏反应的发作。
与目前用于荨麻疹的治疗相关的主要缺陷之一是抗组胺剂在严重的、危及生命形式的急性荨麻疹中和不具有可检测诱因的并因此称为特发性的慢性形式的荨麻疹的治疗中的低效率。一些患者患有特发性形式的荨麻疹数年，并且具有严重降低的生活质量(M□ynek等，Curr Opin Allergy Clin Immunol.2008；8(5)：433-7)。
牛皮癣是复杂发病机理的多基因遗传的多因素炎性皮肤病，其可能受到多种环境因素的影响。尽管该疾病涉及关于发病机理的实质性过程，但许多因素仍然是未解决的。肥大细胞和巨噬细胞主要在最初的和发展中的牛皮癣损伤中，但在稳定的损伤中也有发现。尽管导致临床牛皮癣表型的晚期事件是公知的(例如，涉及导致表皮牛皮癣反应模式的Th1支配的细胞因子)，但可能阐明遗传改变和关键发病检查点的早期事件仍然是不清楚的。
几个系列的证据表明牛皮癣的发病机理中涉及胆碱能系统。50多年前，Hungarian研究组用抗胆碱能物质阿托品治疗了牛皮癣病人，这是基于副交感神经系统必须负责牛皮癣损伤中提高的乙酰胆碱含量，因此启动发作和介导疾病过程的假设(Helmeczi，Dermatologica，1955110：439-48)。Helmeczi研究中呈现的病人的细心分析揭示了几乎所有患有“爆发性牛皮癣”的那些病人对口服阿托品治疗有反应，而患有慢性斑型牛皮癣的那些病人通常没有应答。根据几个组织学研究，在牛皮癣损伤中“到达”的第一种细胞是肥大细胞和嗜中性粒细胞。实际上，已经发现了肥大细胞数量明显增加，尤其是在滴状牛皮癣和掌跖牛皮癣中(Schubert和Christophers，Arch Dermatol Res 1985；277：352-8；Brody，J Invest Dermatol.1984 May；82(5)：460-4；Naukkarinen等，J Pathol.1996年10月，180(2)：200-5；Ashenagar等，Arch Dermatol Res.2007年2月；298(9)：421-6)，而慢性损伤受淋巴细胞和巨噬细胞控制(Ghoreschi K和
Figure BDA0000050193840000031
M；J Dtsch Dermatol Ges 2003；1：524-32)。
一个研究证明了只在患有瘙痒症的病人中才存在慢性牛皮癣损伤中肥大细胞的显著增加(Nakamura等，2003 Br J Dermatol；149(4)：718-30)，而其他免疫细胞和细胞因子没有显示出任何差异。此外，已经表明肥大细胞脱粒诱导牛皮癣表皮中的ICAM-1表达，由此启动炎症级联(Ackermann和Harvima，Arch Dermatol Res.1998年7月；290(7)：353-9)。对于肥大细胞在牛皮癣中的作用，存在来自小鼠模型的其他证据。这种称为flaky小鼠(同类系的fsn/fsn)显示出强烈复发牛皮癣的弥散性表皮正角化细胞过度角化。在该小鼠中，无数肥大细胞排列在表皮下(Sundberg等，Eur J Immunol 1998年4月；28(4)：1379-88)。肥大细胞与含有过多促炎神经递质的游离神经末梢接近的“突触样”近端与充分证实的它们对“应激-激素”样CRH和urocortin的应答一起，使得肥大细胞成为应激相关的和神经性的炎症过程的理想目标(Arck等，J Mol Med.2005；83(5)：386-96)，这与牛皮癣与情绪压力的临床相关非常契合(Singh等，J Pharmacol Exp Ther.1999年3月；288(3)：1349-56)。已经认真地讨论了肥大细胞的生理功能(Maurer等，Exp Dermatol.2003年12月；12(6)：886-910)；然而，已经令人信服地证明了肥大细胞是神经内分泌炎症过程的关键细胞(Arck等，J Mol Med.2005；83(5)：386-96；Siebenhaar等，J Allergy Clin Immunol.2008；121(4)：955-61)，该过程可以通过多种不同的刺激物来刺激，其中特别是乙酰胆碱(Fantozzi等，1978 Nature 273：473-4)。
存在几种针对肥大细胞分泌物(特别是组胺)的牛皮癣治疗方案。在小的研究中已经建议和证明了H1-R和H2-R的使用(Kristensen等，Br J Dermatol.1995年12月；133(6)：905-8；Petersen等，Acta Derm Venereol.1998年5月；78(3)：190-3)；然而，随机化控制的试验没有显示出明显的治疗效果。这些结果/效果的缺乏可能是由于使用PASI评分和没有使用牛皮癣亚型或敏锐度作为分级因素引起的(Zonneveld等，J Am Acad Dermatol.1997年6月；36(6 Pt 1)：932-4.7-103)。
在牛皮癣损伤中已经证明了胆碱能系统中的几个变化：SLURP-2是发现在牛皮癣损伤中提高的烟碱胆碱能受体的肽调节剂。SLURP-2已经显示出抑制半胱天冬氨酸酶-3和丝聚蛋白，并因此，表明其通过在角化细胞超增殖和/或T细胞分化/激活中的作用而牵涉于牛皮癣之中(Tsuji等，Genomics 2003；81(1)：26-33)。
至少在患者的子集中，吸烟提高了牛皮癣的风险。这种影响最可能涉及主要的烟草毒素烟碱在肥大细胞中存在α10 nAChR时也激活了，烟碱是烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的配体(Arathi等，Am J Med，2007，120(11)：953-959)。此外，特定形式的牛皮癣，脓疱掌跖角化病(PPP)，与吸烟PPP损伤强烈相关，这些损伤在表达乙酰胆碱酯酶(AChE)的肥大细胞和表达ChAT和α3 nAChR的粒细胞中特别集中(Hagforsen等，Acta Derm Venereol 2002；82(5)：341-6)。
肥大细胞也是支气管哮喘中的关键效应细胞。作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)的抗胆碱能物质销售(噻托溴铵)用于治疗哮喘。已经表明神经和非神经衍生的ACh都涉及肺粘膜炎症，该炎症涉及淋巴细胞和巨噬细胞、肥大细胞(Wessler和Kirkpatrick，Pulm Pharmacol Ther.2001；14(6)：423-34)。一方面，这种观点对肺病中烟草衍生的烟碱作用的论点具有直接的影响，另一方面，对慢性气道疾病中使用抗毒蕈碱药物具有直接的影响。
鼻炎涉及鼻粘膜的炎症和肿胀，特征在于流鼻水的鼻子和不通气，并且通常是由感冒或过敏症引起的。
过敏性鼻炎是鼻炎的最常见诱因。这是非常常见的病症，影响大约20％的人群。尽管过敏性鼻炎不是致命的病症，但可能产生并发症，并且并发症可能明显损害生活质量，这导致了许多间接成本。过敏性鼻炎的总直接和间接成本最近估算为$53亿/年。
过敏性鼻炎涉及鼻子、眼睛、耳咽管、中耳、鼻窦和咽喉的粘膜的炎症。总是涉及鼻子，并且在特定的个体中也影响其他器官。粘膜炎症的特征在于炎症介体复杂的相互作用，但最终由免疫球蛋白E(IgE)-介导的对外源性蛋白的应答引发。
对外源性过敏原(能够引起过敏反应的蛋白质)产生过敏反应或IgE介导的反应的趋势具有遗传成分。在敏感个体中，暴露于特定的外源蛋白导致过敏性致敏，其特征在于针对这些蛋白质的特定IgE的产生。这种特定的IgE覆盖在存在于鼻粘膜中的肥大细胞的表面。当特定的蛋白质(例如，特定的花粉颗粒)被吸入鼻子中时，其可以结合肥大细胞上的IgE，导致各种介体立即和延迟的释放。
立即释放的介体包括组胺、类胰蛋白酶、糜酶、激肽和肝素。肥大细胞快速地合成其他介体，包括白细胞三烯和前列腺素D2。这些介体通过各种相互作用最终导致鼻溢的症状(即，鼻塞、打喷嚏、发痒、发红、流眼泪、肿胀、耳压、后鼻滴涕)。粘液腺受到刺激，导致提高的分泌。血管通透性增加，导致血浆渗出，产生血管舒张，导致充血和压力。感觉神经受到刺激，导致打喷嚏和发痒。所有这些情况在数分钟内发生；因此，将这种反应称为反应的早期或即时期。
4-8小时内，上述介质通过复杂的事件相互影响，导致其他炎性细胞募集至粘膜，如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞。这导致持续的炎症，称为后期应答。后期应答的症状与早期的那些相似，但打喷嚏和发痒较少，易于发生更多充血和粘液产生。后期可能持续数小时或数天。
特异性皮炎是未知缘由的瘙痒疾病，通常在幼年时开始(已知成人-发作变形)；其特征在于瘙痒、湿疹损伤、干燥病(干燥的皮肤)和苔藓样硬化(皮肤增厚和皮肤斑点增多)。特异性皮炎可能与其他特应性(免疫球蛋白E[IgE])疾病(例如，哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、对食物的急性过敏反应)相关。特应性皮炎具有巨大的发病率，并且发病率和流行性似乎渐增。
大量证据表明遗传因素在特应性皮炎(AD)的发展中是重要的，但病理生理学仍然得到很少的理解。关于炎症损伤的发展，已经提出了两个主要的假设。第一个表明免疫功能障碍导致IgE致敏和继发性上皮-屏障失调。第二个提出了上皮细胞的缺陷导致有缺陷的屏障问题，免疫方面是副现象。
瘙痒症是皮肤疾病(如，荨麻疹、特应性皮炎和其他过敏反应)的常见表现形式。瘙痒症的有效治疗可以防止抓挠诱发的并发症，如慢性单纯性苔藓和脓疱病。
瘙痒症在皮肤的游离神经末梢内开始，其最严重地集中于手腕和脚踝。瘙痒症的感觉通过C纤维传递至脊髓的背角，然后通过脊髓丘脑通道传递至大脑皮层。瘙痒症产生脊髓反射应答，抓挠，这是天生的深部腱反射。与诱因无关，瘙痒症常常通过皮肤炎症、干燥或热环境条件、皮肤血管舒张和心理上的刺激而加剧。
组胺，是通过患有荨麻疹和其他过敏反应的人体内的肥大细胞释放的，是传统上与瘙痒症相关的因子之一。
如上所述，存在各种与用于肥大细胞介导的疾病可用治疗相关的缺点，肥大细胞介导的疾病如荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎。因此，对用于荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎以及其他肥大细胞介导的疾病的改进治疗存在着需求。
已经发现了1-氨基-烷基环己烷衍生物，如奈拉美生(neramexane)(也称为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)，在多种疾病的治疗中是有用的，尤其在特定的神经疾病中，包括阿尔茨海默病和神经性疼痛。1-氨基-烷基环己烷衍生物，如奈拉美生，在U.S.专利No.6,034,134和6,071,966中有详细公开，在此将这些专利的主题引入作为参考。认为1-氨基-烷基环己烷(如，奈拉美生)的治疗作用涉及神经细胞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体处过量谷氨酸盐作用的抑制，为此，也将这些化合物归类为NMDA拮抗剂或NMDA受体拮抗剂。
奈拉美生也是α9α10烟碱乙酰胆碱受体的阻断剂。奈拉美生表现为非竞争性拮抗剂。因为已经报道了通过高于1mM浓度下的奈拉美生的阻断只是轻微地依赖于膜电位，并且还报道了没有改变脱敏的速率，可能涉及其他机制(Plazas，Paola V等，European Journal of Pharmacology 2007；566：11-19)。
发明概述
本发明涉及治疗和/或预防有此需要的患者的肥大细胞介导的疾病(如荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎)的方法，其包括将有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)给药于个体。
本发明还涉及治疗和/或预防有此需要的患者的肥大细胞介导的疾病(如，食物过敏)的方法，其包括将有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)给药于个体。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)一天给药一次、一天给药两次(b.i.d.)或一天给药三次的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)在立即释放制剂中给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)在改进释放制剂中给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)在局部制剂(如，局部冲洗或保留制剂)中给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)在口服制剂中给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)全身给药的方法。
本发明的再一个方面涉及治疗和/或预防有此需要的患者的肥大细胞介导的疾病的方法，包括将有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和一种或多种已经显示出在治疗或预防肥大细胞介导的疾病中有效的其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)给药于个体。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他的药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)结合给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他的药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在单个制剂中给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他的药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在局部制剂(如，局部冲洗或保留制剂)中给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他的药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)全身给药的方法。
本发明的再一个方面涉及其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他的药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在口服制剂中给药的方法。
本发明的再一个方面涉及用于治疗患有肥大细胞介导的疾病(如，荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎)的个体的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的再一个方面涉及用于治疗患有肥大细胞介导的疾病(如，食物过敏)的个体的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的再一个方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)用于制造治疗患有肥大细胞介导的疾病(如，荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎)的个体的药物的用途。
本发明的再一个方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)用于制造治疗患有肥大细胞介导的疾病(如，食物过敏)的个体的药物的用途。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中以约5mg至约150mg/天的范围给药甲磺酸奈拉美生，或以约5mg至约100mg/天的范围给药甲磺酸奈拉美生，或以约5mg至约75mg/天的范围给药甲磺酸奈拉美生，或其中以约50mg/天给药甲磺酸奈拉美生或其中以约75mg/天给药甲磺酸奈拉美生，例如，在口服制剂中。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)一天给药一次，一天给药两次(b.i.d.)或一天给药三次。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)在立即释放制剂或改进释放制剂中给药。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)在局部制剂中给药，如局部冲洗或保留制剂。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)在口服制剂中给药。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)全身给药。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中给药至少一种已经显示出在治疗或预防肥大细胞介导的疾病中有效的其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中结合给药1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在单个制剂中给药。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在局部制剂(如，局部冲洗或保留制剂)中给药。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)在口服制剂中给药。
本发明的再一个方面涉及以上限定的衍生物或用途，其中将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)和其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)全身给药。
本发明的再一个方面涉及用于治疗肥大细胞介导的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)，和任选，至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的再一个方面涉及用于治疗肥大细胞介导的疾病的药物组合物，其在立即或改进释放制剂中包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的再一个方面涉及用于治疗肥大细胞介导的疾病的药物组合物，其在局部制剂中包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的再一个方面涉及用于治疗肥大细胞介导的疾病的药物组合物，其在口服制剂中包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的再一个方面涉及药物组合物，其包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)，结合至少一种已经显示出在治疗肥大细胞介导的疾病中有效的其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)，和任选，至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的再一个方面涉及局部或口服制剂形式的药物组合物，其包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生或其药物学上可接受的盐，如甲磺酸奈拉美生)，结合至少一种已经显示出在治疗肥大细胞介导的疾病中有效的其他药剂(例如，抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)，和任选，至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。
附图简述
图1显示了奈拉美生在体外对肥大细胞脱粒的作用。
发明详述
如在此所用的，术语肥大细胞介导的疾病包括荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎。
如在此所用的，术语肥大细胞介导的疾病还包括食物过敏。
如在此所用的，术语荨麻疹包括过敏性荨麻疹和非过敏性荨麻疹。
如在此所用的，术语特异性皮炎包括特应性湿疹。
如在此所用的，术语牛皮癣包括寻常牛皮癣、斑块状牛皮癣、屈侧牛皮癣、倒转性牛皮癣、滴状牛皮癣、脓疱性牛皮癣、指甲牛皮癣、红斑牛皮癣和牛皮癣关节炎。
如在此所用的，术语哮喘包括支气管哮喘、过敏性和非过敏性哮喘。
如在此所用的，术语鼻炎包括过敏性鼻炎(例如，季节性、长期性和职业性鼻炎)和非过敏性鼻炎(例如，嗜曙红细胞增多性、自主性、激素性、药物诱发性、特应性和味觉性鼻炎)和传染性鼻炎。
如在此所用的，术语肥大细胞增生病包括皮肤性肥大细胞增生病和全身性肥大细胞增生病。
如在此所用的，术语食物过敏包括对食物蛋白的免疫应答，如乳制品过敏、蛋类过敏、花生过敏、树坚果过敏、海鲜过敏、贝类过敏、大豆过敏和小麦过敏或其组合。
如在此所用的，术语美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品、噻托溴铵、苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米、泼尼松、可的松、氢化可的松、环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松、去炎松、孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特、齐留通、甲基黄嘌呤、茶碱、氨茶碱、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬各自包括其光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、药物学上可接受的盐和混合物。
如在此所用的，术语“患者”包括哺乳动物，包括动物和人。
术语1-氨基-烷基环己烷衍生物在此用于描述1-氨基-环己烷和源自1-氨基-环己烷的化合物，例如，1-氨基-环己烷的药物学上可接受的盐。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物可以通过通式(I)来表示：
Figure BDA0000050193840000181
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9
其中n+m＝0、1或2
其中R1至R7独立地选自氢和C1-6烷基，其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基或一起表示低级-烷撑-(CH2)x-，其中x是2至5，包括端点，及其光学异构体、对映异构体、水合物和药物学上可接受的盐。
根据本发明使用的1-氨基-烷基环己烷的非限制性实例包括：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反)，3(反)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺)，3(顺)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-戊甲基环己烷(奈拉美生)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-戊甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-戊甲基-环己烷，
N-(1，3，3，5，5-戊甲基环己烷)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5(反)-四甲基环己烷(轴氨基基团)，
3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基-1，3(反)，5(反)-三甲基-3(顺)-丙基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
顺-3-乙基-1(反)-3(反)-5-三甲基环己胺，
1-氨基-1，3(反)-二甲基环己烷，
1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反)-丙基环己烷，
1-甲基-3(顺)-丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反)-乙基环己烷，
顺-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
反-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
N-乙基-1，3，3，5，5-戊甲基环己胺，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5-戊甲基环己烷，
1-氨基-1-甲基环己烷，
N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-戊甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-戊甲基环己基)-乙胺半水合物，
N-(1，3，3，5，5-戊甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基-1，3(反)，5(反)-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3(顺)，5(顺)-三甲基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺)-乙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺)-甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-戊甲基环己烷，
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反)，5(反)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(顺)，5(顺)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-戊甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-顺-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S，5S)顺-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-反-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1R，5S)反-5-乙基，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-戊甲基环己基)吡咯烷，
及其光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、药物学上可接受的盐和混合物。
U.S.专利No.6,034,134和6,071,966中公开了1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生，1-氨基-1，3，3，5，5-戊甲基环己烷)。根据本发明，可以使用药物学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、缀合物和前药中任一种形式的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生)，应当将本发明描述中任何涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生)理解为也指这样的盐、溶剂化物、异构体、缀合物和前药。
药物学上可接受的盐包括，但不限于，酸加成盐，如用盐酸、甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、环己烷磺酸、水杨酸、p-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧苯甲酸制得的那些。可以通过常规方法制备所有这些盐(或其他相似的盐)。盐的性质不是关键，只要是无毒的，并且没有实质性地干扰所需的药物活性。
在此以常规药物学意义来使用术语“类似物”或“衍生物”，用于表示如下的分子：结构上类似参照分子(如，奈拉美生)，但已经以针对和控制的方式进行了修饰，用可替换的取代基替代参照分子的一个或多个特定取代基，由此产生了结构上与参照分子相似的分子。类似物的合成和筛选(例如，使用结构和/或生化分析)，来鉴定具有提高或偏向性质(如，对特定的靶向受体类型有较高的功效和/或选择性，较高的渗透哺乳动物屏障(如细胞膜)的能力，较低的副作用等)的已知化合物的略修饰形式，是药物化学中公知的药物设计方法。
术语“治疗”在此用来表示缓解或减轻患者疾病的至少一种症状。在本发明的意思内，术语“治疗”还表示停止、延迟发作(即，在疾病临床呈现之前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
应用于剂量或含量的术语“治疗上有效的”指的是给药于有此需要的哺乳动物时足以导致所需活性的化合物或药物组合物的量。
如结合本发明组合物使用的短语“药物学上可接受的”指的给药于哺乳动物(例如，人)时，组合物中在生理上耐受的并且通常没有产生不当反应的分子实体和其他成分。术语“药物学上可接受的”还表示由联邦或州政府的管理机构批准的，或U.S.药典或其他通常公认的药典中列出的，用于哺乳动物中，更特别为人。
应用于本发明药物组合物的术语“载体”指的是与活性化合物(例如，奈拉美生)一起给药的稀释剂、赋形剂或介质。这样的药物载体可以是无菌液体，如水、盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，油包括石油、动物、植物或合成来源的，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。合适的药物载体描述于，例如，A.R.Gennaro的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第20版。
术语“约”或“大约”通常表示给定值或范围的20％内，或者10％内，包括5％内。或者，尤其是在生物系统中，术语“约”表示约一个对数(即，一个数量级)内，包括给定值的两个因子内。
药物制剂和给药
结合本发明的方法，还提供了含有治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈拉美生)的药物组合物。本发明的组合物可以进一步含有载体或赋形剂(所有药物学上可接受的)。组合物为一天一次给药、一天两次给药或一天三次给药而进行配制。
本发明的活性成分(例如，奈拉美生，如，甲磺酸奈拉美生)或组合物可以用于治疗至少一种所提及的疾病，其中治疗适于在此所公开的特定给药或为在此所公开的特定给药适当的准备(例如，一天一次、一天两次或一天三次给药)。为此，包装印刷和/或患者信息包含相应的信息。
本发明的活性成分(例如，奈拉美生，如，甲磺酸奈拉美生)或组合物可以制备用于治疗至少一种所提及的疾病的药物，其中治疗适于在此所公开的特定给药或为在此所公开的特定给药适当的准备(例如，一天一次、一天两次或一天三次给药)。为此，包装印刷和/或患者信息包含相应的信息。
根据本发明，1-氨基-烷基环己烷衍生(例如，萘拉美生)的剂型可以是根据以下的固体、半固体或液体制剂。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)可以通过口服、局部、非肠道或粘膜(例如，通过面颊、吸入或直肠)来给药，以含有常规无毒药物学上可接受载体的剂量单位制剂。在用于给药于儿科患者的另一个实施方案中，可以将1-氨基-烷基环己烷衍生物配制成调味液体(例如，薄荷味)。本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物可以以胶囊、片剂等的形式，或作为液体制剂口服给药，或作为半固体局部给药，如膏剂、霜剂、凝胶或水凝胶(参见，A.R.Gennaro的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第20版)。
对于片剂或胶囊形式的口服给药，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)可以结合无毒的药物学学上可接受的赋形剂，如结合剂(例如，预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇以及其他还原和非还原性糖、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)、着色和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成树胶(如，阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等)。
片剂可以覆盖浓缩的糖溶液，其可以含有，例如，阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等。或者，片剂可以覆盖溶解于容易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物。在特定的实施方案中，将萘拉美生配制于立即释放(IR)或改进释放(MR)剂型中。立即释放固体剂型可以在短时间段内(如，60分钟或更短)释放大部分或全部活性成分，并且使药物的快速吸收成为可能(1-氨基-烷基环己烷(如，萘拉美生)的立即释放制剂描述于US公开申请No.2006/0002999和2006/0198884中，在此将其主题引入作为参考)。改进释放固体口服剂型使得在延长的时间段内持续释放活性成分，以尽力在相似延长的时间间隔内维持治疗有效的血浆水平和/或改进活性成分的其他药物动力学特性(萘拉美生的改进释放制剂公开于US公开申请No.2007/0141148中，在此将其主题引入作为参考)。
对于软明胶胶囊的制剂，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有活性物质的颗粒，使用以上提及的用于片剂的赋形剂，例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。还可以将药物的液体或半固体填入硬明胶胶囊中。
还可以将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)引入微球体或微胶囊中，例如，从聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制得的(参见，例如，U.S.专利No.5,814,344；5,100,669和4,849,222；PCT公开No.WO95.11010和WO93/07861)。生物相容的聚合物可以用于实现药物的受控释放，包括，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
也可以使用半固体或液体形式的本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物的制剂。1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)可以构成制剂的0.1％至99％重量，更具体为打算用于注射的制剂的0.5至20％重量，和用于适于口服给药的制剂的0.2至50％重量。
还可以使用适于局部给药的本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物的制剂。这样的制剂包括凝胶、霜剂、膏剂、水凝胶、糊剂、乳液、喷雾、溶液、洗剂等。1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)可以构成制剂的0.1％至99％重量，更具体地制剂的0.5％至50％重量或制剂的1％至25％重量或制剂的2％至20％重量。
在本发明的一个实施方案中，在改进释放制剂中给药1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)。改进释放剂型通过降低不利药物反应的发生提供了一种用于提高病人顺从性和用于确保有效且安全治疗的方式。与立即释放剂型相比，改进释放剂型可以用于延长给药后的药物作用，并用于降低整个用药间隔中药物血浆浓度的变化，由此消除或降低了锐峰。
改进释放剂型可以包含用药物覆盖的核心或含有药物的核心。然后用释放改进聚合物覆盖核心，药物分散于释放改进聚合物中。释放改进聚合物随着时间逐渐崩解，释放出药物。因此，将组合物暴露于含水环境(即，胃肠道)时，组合物的最外层有效地减缓并由此调节药物穿过涂层的扩散。药物扩散的净速率主要取决于胃液渗透涂层或基质的能力以及药物自身的溶解性。
在本发明的另一个实施方案中，将1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)配制于口服液体制剂中。用于口服给药的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆、乳液或悬浮液的形式，或可以作为干品呈现，在使用前用水或其他合适的载体重建。可以适当配制用于口服给药的制剂，以得到活性化合物的受控的或延迟的释放。1-氨基-烷基环己烷(如，萘拉美生)的口服液体制剂描述于PCT国际申请No.PCT/US2004/037026中，在此将其主题引入作为参考。
对于液体形式的口服给药，可以将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)结合无毒的药物学上可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水性载体(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分级的植物油)、防腐剂(例如，甲基或丙基-p-羟基苯甲酸酯或山梨酸)等。还可以加入稳定剂，如抗氧化剂(例如，BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)，以稳定剂型。例如，溶液可以含有约0.2％至约20％重量的萘拉美生，糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物余量。任选地，这样的液体制剂可以含有着色剂、调味剂、甜味剂和增稠剂，如羧甲基-纤维素或其他赋形剂。
在另一个实施方案中，在含有防腐剂、甜味剂、增溶剂和溶剂的口服溶液中，给药治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)。口服溶液可以包括一种或多种缓冲剂、调味剂或其他的赋形剂。在进一步的实施方案中，将薄荷或其他调味剂加入萘拉美生衍生物口服液体制剂中。
对于通过吸入的给药，可以以从加压包装或喷雾器呈现的气溶胶喷雾形式来方便地传送本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)，使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况中，可以通过提供阀来传送计定的量来确定剂量单位。例如，用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和弹药筒可以配制成含有化合物和合适的粉末基料(如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可以在活性物质的水溶性药物学上可接受盐的水溶液中制备用于通过注射的非肠道应用的溶液，例如，以约0.5％至约10％重量的浓度。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并可以在各种剂量单位的安瓿中方便地提供。
本发明的制剂可以非肠道传送，即，通过静脉内(i.v.)、侧脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮层内(i.d.)给药，通过直接注射给药，通过例如弹丸注射或连续灌输。用于注射的制剂可以以例如安瓿或多剂量容器中的单位剂型来呈现，含有添加的防腐剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前使用合适的载体，例如，无菌无热原水重建。
本发明还提供了包含一个或多个容器的药物包装或药盒，这些容器含有1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)，和任选，多种制剂成分。在特定的实施方案中，作为口服溶液(2mg/ml)提供萘拉美生，使用2茶匙容量的注射器(剂量
Figure BDA0000050193840000271
)给药。每个口服注射器具有用于测量的开口标记，注射器(尖朝下)右侧的线表示tsp单位，左侧的那些表示ml单位。
可以通过实验确定最佳的治疗有效量，考虑给药方式、从哪给药药物、给药针对的适应症、涉及的患者(例如，体重、健康、年龄、性别等)以及主管医师或兽医的优选和经验。
用于直肠应用的剂量单位可以是溶液或悬浮液，或可以以栓剂或保留灌肠形式来制备，栓剂或保留灌肠形式在与天然脂肪基料的混合物中包含萘拉美生，或以明胶直肠胶囊的形式来制备，其在与植物油或石蜡油的混合物中包含活性物质。
可以通过实验动物中的标准药物程序来测定本发明组合物的毒性和治疗功效，例如，通过测定LD50(群体中50％致死的剂量)和ED50(群体中50％治疗有效的剂量)。治疗和毒性作用之间的剂量比例为治疗指数，并可以表达为比例LD50/ED50。优选呈现出大治疗指数的组合物。
人治疗性处理中本发明活性化合物的合适日剂量为：经口给药时，约0.01-10mg/kg体重，非肠道给药时，0.001-10mg/kg体重。例如，对于成人，萘拉美生(例如，甲磺酸萘拉美生)的合适日剂量在约5mg至约150mg/天的范围内，如约5mg至约120mg，约5mg至约100mg，或约5mg至约75mg，或约5mg至约50mg，如25mg或37.5mg或50mg，每天。例如，日剂量可以根据体重调节，如对于高达90kg体重，50mg/天，或对于体重≥90kg的病人，75mg/天。另一种药物学上可接受的盐、其溶剂化物、异构体、缀合物、前药或衍生物的等摩尔量，如盐酸萘拉美生，也是合适的。对于年龄4-14岁的儿科患者，可以作为口服液体剂型来给药萘拉美生(例如，甲磺酸萘拉美生)，约0.5mg/天，高达10mg/天的最大剂量。
例如，在此所示的日剂量可以作为一天一次、两次或三次的一个或两个剂量单位来给药。因此，合适的每个剂量单位的剂量可以是在每天给药的剂量单位数之间分配的日剂量(例如，相等分配)，并通常因此将是约等于日剂量或其一半、三分之一、四分之一或六分之一。因此，从在此所述的每个日剂量中计算出每个剂量单位的剂量。例如，5mg的日剂量可以看成提供例如约5mg，2.5mg，1.67mg，1.25mg和0.83mg每剂量单位的剂量，这取决于所选定的给药方案。相应地，对于相应的给药方案，150mg/天的剂量对应于例如约150mg、75mg、50mg、37.5mg和25mg每剂量单位的剂量。
治疗持续时间可以是短期的，例如，几周(例如，8-14周)，或长期的，直至主治医师认为不再需要进一步的给药。
可以作为单一治疗，或结合另一种为治疗肥大细胞介导的疾病而开出的药剂，来给药本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，萘拉美生)。
应用于活性成分的术语“结合”在此用来限定包含两种活性成分的单种药物组合物(制剂)(例如，包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(如，萘拉美生)和另一种为治疗肥大细胞介导的疾病开出的药剂的药物组合物，另一种药剂如抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬))，或两种分开的结合给药的药物组合物，各自包含活性剂(例如，包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(如，萘拉美生)的药物组合物，和包含另一种为治疗肥大细胞介导的疾病开出的药剂的另一种药物组合物，另一种药剂如抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)结合给药。
在本发明的意思内，术语“结合给药”用来指1-氨基-烷基环己烷衍生物(如，萘拉美生)和一种或多种其他活性剂在一种组合物中同时或不同组合物中同时或按序地给药，其他活性剂如抗胆碱能物质(例如，美加明、犬尿烯酸、d-管箭毒碱、六烃季铵、阿托品、异丙托铵、氧托品和噻托溴铵)、抗组胺药(例如，苯海拉明、氯雷他定、地氯雷他定、美其敏、奎硫平、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、普鲁米近、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、A-349,821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit、硫丙咪胺、JNJ 7777120、色甘酸盐、奈多罗米)、皮质类固醇(例如，泼尼松、可的松、氢化可的松)、糖皮质激素(例如，环索奈德、倍氯米松、布地缩松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和去炎松)、白细胞三烯调节剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通)、甲基黄嘌呤(例如，茶碱和氨茶碱)、奥马珠单抗、甲氨蝶呤和酮替芬)。然而，对于认为“结合”的按序给药，1-氨基-烷基环己烷衍生物(如，萘拉美生)和一种或多种其他药剂必需以对于治疗哺乳动物中肥大细胞介导的疾病仍然允许所得到的有益效果的时间间隔来分开给药。
代表性制剂的实施例
借助常用的溶剂、助剂和载体，可以将活性成分加工成片剂、包衣的片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射和灌输制剂、凝胶、霜剂、膏剂等，并可以通过口服、直肠、局部和其他途径在治疗上应用。可以通过常规压片技术来制备适于口服给药的片剂。只通过说明给出了以下的实施例，并且不认为是限制。
制剂实施例1：甲磺酸奈拉美生立即释放片剂
以下片剂提供了12.5、25.0、37.5和50.0mg剂量的奈拉美生立即释放片剂的构成，包括活性成分、涂层剂和其他赋形剂。
表1-甲磺酸萘拉美生，12.5mg膜包衣片剂
  成分   含量[mg]   功能
  甲磺酸萘拉美生   12.50   活性药物成分
  微晶纤维素   103.25   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   6.25   崩解剂
  二氧化硅，胶状   1.25   流动促进剂
  滑石   1.25   助流剂
  硬脂酸镁   0.50   润滑剂
  核重量   125.00
  包衣(HPMC)，Opadry或Sepifilm   5.00   包衣
  包衣重量   5.00
  包衣片剂总重   130.00
表2-甲磺酸萘拉美生，25.0mg膜包衣片剂
  成分   含量[mg]   功能
  甲磺酸萘拉美生   25.00   活性药物成分
  微晶纤维素   206.50   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   12.5   崩解剂
  二氧化硅，胶状   2.50   流动促进剂
  滑石   2.50   助流剂
  硬脂酸镁   1.00   润滑剂
  核重量   250.00
  包衣(HPMC)，Opadry或Sepifilm   10.00   包衣
  包衣重量   10.00
  包衣片剂总重   260.00
表3-甲磺酸萘拉美生，37.5mg膜包衣片剂
  成分   含量[mg]   功能
  甲磺酸萘拉美生   37.50   活性药物成分
  微晶纤维素   309.75   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   18.75   崩解剂
  二氧化硅，胶状   3.75   流动促进剂
  滑石   3.75   助流剂
  硬脂酸镁   1.50   润滑剂
  核重量   375.00
  包衣(HPMC)，Opadry或Sepifilm   15.00   包衣
  包衣重量   15.00
  包衣片剂总重   390.00
表4-甲磺酸萘拉美生，50.0mg膜包衣片剂
  成分   含量[mg]   功能
  甲磺酸萘拉美生   50.00   活性药物成分
  微晶纤维素   413.00   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   25.00   崩解剂
  二氧化硅，胶状   5.00   流动促进剂
  滑石   5.00   助流剂
  硬脂酸镁   2.00   润滑剂
  核重量   500.00
  包衣(HPMC)，Opadry或Sepifilm   20.00   包衣
  包衣重量   20.00
  包衣片剂总重   520.00
以下片剂提供了奈拉美生局部制剂的构成。
制剂实施例2：
表5-“乳化性软膏(unguentum emulsificans)”
表6-含有1％萘拉美生的“含水乳化性软膏(unguentum emulsificans aquosum)”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   1.0g
  乳化性软膏   30.0g
  纯水(Aqua purificata)   69.0g
表7-含有20％萘拉美生的“含水乳化性软膏”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   20.0g
  乳化性软膏   30.0g
  纯水(Aqua purificata)   50.0g
制剂实施例3：
表8-“含水乳化性非离子型乳霜(Cremor nonionicus emulsificans aquosum)”
Figure BDA0000050193840000322
表9-含有1％萘拉美生的“含水乳化性非离子型乳霜”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   1.0g
  含水乳化性非离子型乳霜   99.0g
表10-含有10％萘拉美生的“含水乳化性非离子型乳霜”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   10.0g
  含水乳化性非离子型乳霜   90.0g
制剂实施例4：
表11-“聚乙二醇软膏(Macrogoli unguentum)”
  描述   含量
  聚乙二醇300   50.0g
  聚乙二醇1500   50.0g
表12-含有2％萘拉美生的“聚乙二醇软膏”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   2.0g
  聚乙二醇软膏   98.0g
表13-含有15％萘拉美生的“聚乙二醇软膏”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   15.0g
  聚乙二醇软膏   85.0g
制剂实施例5：
表14-“含水非离子型擦剂(Linimentum nonionicum aquosum)”
  描述   含量
  非离子型乳化性十八醇十六醇混合物   10.5g
  月桂酸-2-乙基己酯   5.0g
  甘油85％   2.5g
  山梨酸钾   0.14g
  柠檬酸，无水   0.07g
  纯水   81.79g
表15-含有3％萘拉美生的“含水非离子型擦剂”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   3.0g
  含水非离子型擦剂   97.0g
表16-含有12％萘拉美生的“含水非离子型擦剂”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   12.0g
  含水非离子型擦剂   88.0g
表17-含有25％萘拉美生的“含水非离子型擦剂”
  描述   含量
  甲磺酸萘拉美生   25.0g
  含水非离子型擦剂   75.0g
实施例
以下实施例说明了本发明，但没有限制其范围。
实施例1：萘拉美生对乙酰胆碱诱发的肥大细胞激活的作用
在体外测试萘拉美生抑制肥大细胞脱粒的能力。
材料和方法
细胞培养
人肥大细胞系HMC-1获自J.H.Butterfield(Minnesota，USA)并且在RPMI培养基1640(GIBCO，Karlsruhe，德国)中在37℃在标准条件下培养。为了功能试验，将培养基的钙浓度调节至1mM。
功能试验
使用来自IBL(Hamburg，德国)的夹心-ELISA通过测定培养基中的组胺浓度来监控肥大细胞脱粒。测定未处理的细胞、不含细胞的培养基、用卡西霉素(一种钙离子载体，用作阳性对照)处理的HMC-1细胞中的组胺浓度。检查细胞清晰度(reagibilty)的其他对照是LPS(脂多糖)和PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-醋酸酯)。在加入各自的物质后10分钟测定组胺浓度。烟碱和胆碱用作nAChR的刺激物，蕈毒碱用作mAChR的刺激物，乙酰胆碱和毒扁豆碱(乙酰胆碱酯酶抑制剂)的组合物用作pancholinergic刺激物。在10E-6M至10E-16M的浓度范围中测试萘拉美生，并在各自的胆碱能刺激物之前5分钟加入培养基中。所有实验一式四份地进行两次。
数据的评价
使用Wilcoxon等级和(sum-of-rank)测试(在www.statpages.net可获得)进行了统计学分析。
为了测定肥大细胞对胆碱能信号的敏感性，使用了在标准条件下使用低或高钙浓度培养的HMC-1细胞系。使用低钙，HMC-1保持了对ACH、烟碱和卡西霉素没有反应。钙浓度升高至1mM，使HMC-1细胞对胆碱能刺激高度敏感。ACh、胆碱和烟碱剂量依赖性地产生肥大细胞脱粒，通过培养物上清液中的组胺浓度来证实。纳摩尔浓度的ACh和烟碱足以诱导完全的脱粒。可以通过用抗胆碱能物质预培养HMC-1细胞来证明所获得作用的特异性。甲磺酸萘拉美生以等摩尔浓度并且剂量依赖性地抑制了所观察到的作用，并且甚至以低于各自激动剂的浓度来抑制。通过将蕈毒碱加入培养基中没有产生组胺释放。这些结果显示于图1中。
结果
萘拉美生证明了对肥大细胞脱粒的剂量依赖性抑制作用。这些结果表明萘拉美生可以用于治疗肥大细胞介导的疾病，如荨麻疹、特异性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎。
这些结果进一步表明萘拉美生可以用于治疗肥大细胞介导的疾病，如食物过敏。
*****
本发明的范围不受在此所述的特定实施方案的限制。实际上，除了在此所述的那些，从之前的描述，本发明的各种变化将是本领域技术人员显而易见的。确定这些变化落入所附权利要求的范围内。
在此将文中引用的所有专利、申请、出版物、测试方法、文献和其他材料引入作为参考。

Claims (18)

1.用于治疗或预防肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
2.1-氨基-烷基环己烷衍生物用于制造治疗或预防肥大细胞介导的疾病的药物的用途。
3.根据权利要求1或2的衍生物/用途，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物是萘拉美生或其药物学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的衍生物/用途，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物是甲磺酸萘拉美生。
5.根据权利要求4的衍生物/用途，其中以约5mg至约150mg/天的范围或约5mg至约100mg/天的范围或约5mg至约75mg/天的范围来给药甲磺酸萘拉美生。
6.根据权利要求4的衍生物/用途，其中以约50mg/天给药甲磺酸萘拉美生。
7.根据权利要求4的衍生物/用途，其中以约75mg/天给药甲磺酸萘拉美生。
8.根据任一项在前权利要求的衍生物/用途，其中一天一次、一天两次(b.i.d.)或一天三次给药1-氨基-烷基环己烷衍生物。
9.根据权利要求1至4或8任一项的衍生物/用途，其中在局部制剂中给药1-氨基-烷基环己烷衍生物。
10.根据权利要求9的衍生物/用途，其中以制剂0.1至99％的重量给药1-氨基-烷基环己烷衍生物。
11.根据权利要求1至8任一项的衍生物/用途，其中在口服制剂中给药1-氨基-烷基环己烷衍生物。
12.根据在前任一项权利要求的衍生物/用途，其中肥大细胞介导的疾病不是牛皮癣。
13.根据在前任一项权利要求的衍生物/用途，其中肥大细胞介导的疾病选自荨麻疹、特应性皮炎、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎。
14.根据权利要求13的衍生物/用途，其中肥大细胞介导的疾病是特异性皮炎。
15.根据任一项在前权利要求的衍生物，其中肥大细胞介导的疾病是食物过敏。
16.根据权利要求9或10的衍生物/用途，其中肥大细胞介导的疾病选自荨麻疹、特应性皮炎、牛皮癣、瘙痒症、哮喘、鼻炎、肥大细胞增生症、结膜炎和角膜结膜炎。
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的1-氨基-环己烷衍生物，并结合已经显示出对治疗或预防肥大细胞介导的疾病有效的其他药剂，和任选，至少一种药物学上可接受的载体或赋形剂。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中1-氨基-烷基环己烷衍生物是萘拉美生或其药物学上可接受的盐。
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