KR101335118B1 - 비만 세포 매개 질환의 치료를 위한 １-아미노-알킬시클로헥산 유도체 - Google Patents

비만 세포 매개 질환의 치료를 위한 １-아미노-알킬시클로헥산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비만 세포 매개 질환을 앓는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 비만 세포 매개 질환을 앓는 개체의 치료에 관한 것이다.

Description

비만 세포 매개 질환의 치료를 위한 １-아미노-알킬시클로헥산 유도체{1-AMINO-ALKYLCYCLOHEXANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MAST CELL MEDIATED DISEASES}
발명의 분야
본 발명은 비만 세포 매개 질환을 앓는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 비만 세포 매개 질환을 앓는 개체의 치료에 관한 것이다.
발명의 배경
본 발명은 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염을 비롯한, 비만 세포 매개 질환을 앓는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
비만 세포 (MC) 및 혈액 호염기구는 후천적 및 선천적 인간 면역계의 결정적 성분이다. 다양한 아형이 거의 모든 조직에서, 가장 풍부하게는 피부 및 호흡관 및 위장관에서 발견된다. 비만 세포는 이뮤노글로불린 E (IgE) 매개 염증 반응에서 1차 이펙터 세포이고, 피부 및 점막 항상성의 유지에 뿐만 아니라, 다양한 염증 과정, 예컨대 알레르기성 염증과 관련된 신경액성 상호작용에 관련이 있다. 비만 세포는 특정 염증성 피부과 질환, 예컨대 두드러기, 피부 비만세포증, 아토피성 피부염 및 건선, 및 다인성 소양증에 관련이 있다. 비만 세포는 또한 피부외 질환, 예컨대 비염, 조직 비만세포증, 알레르기성 및 비-알레르기성 천식 기관지, 결막염 및 각결막염에 관련이 있다. 염증 과정을 촉발시키는 비만 세포에서의 주요 사건은 상이한 시토카인 및 신경전달물질 (예컨대, 세로토닌 및/또는 히스타민)의 광범위한 혼합물이 주위 조직에 전달되는 비만 세포 탈과립화이다.
비만 세포는 골수 유래된 CD34+ 골수성 전구체 세포로부터 분화된다. 혈류를 떠난 후, 이들 전구체는 국부 성장 인자의 영향 하에서 성숙한 조직 비만 세포로 분화된다 (문헌 [(Wedemeyer et al., 2000, Curr Opin Immunol. 2000;12(6):624-31]). 비만 세포는 혈관, 신경 및 표면 상피에 근접하여 위치한다. 인간 피부에서, 비만 세포의 가장 높은 밀도는 모낭, 한선, 피지선, 및 유두층의 모세관 주위에서 발견될 수 있다 (문헌 [Toruniowa, Jablonska 1988]). 비만 세포와 말초 신경 사이의 해부학적 및 기능적 상호작용 또한 보고되었다 (문헌 [Bienenstock et al., 1987 Int Arch Allergy Appl Immunol 82: 238-43]; [Naukkarinen et al., 1996. J Pathol. 1996;180(2):200-5]).
비만 세포는 9-11 ㎛의 직경을 가지며, 수많은 호염기성 과립을 특징으로 한다. 비만 세포는 알레르기 반응의 중요한 이펙터이다. 비만 세포는 수많은 활성화 자극에 대한 그들의 감수성 및 과도한 상이한 매개자를 방출시키는 그들의 능력 때문에 많은 생리학적 및 병리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 비만 세포는 염증, 과민증 및 조직 복구를 비롯한 수많은 피부 및 점막 질환에 관련이 있었다 (문헌 [Benoist and Mathis, 2002; Nature. 2002;420(6917):875-8]). 비만 세포는 히스타민 방출을 통해 감각 신경 및 혈관과 소통하며, 그로 인해 신경원성 염증 및 소양증을 조절한다 (문헌 [Steinhoff et al., 2003, Arch Dermatol. 2003;139(11):1479-88]).
두드러기는 활성화된 비만 세포와 관련있는 피부과 질환이다. 두드러기 병변에서, 비만 세포는 탈과립화되고, 히스타민과 같은 혈관활성 비만 세포 성분의 효과는 임상적 증상을 지배한다. 많은 환자는 담마진, 소양증 및 연조직 팽윤으로 고통을 받는다. 두드러기의 원인은 많으며, 사실상 예를 들어 땅콩 알레르기 환자에서 땅콩의 섭취 후에 알레르기성 아나필락시스의 증상으로서 급성 두드러기로부터 이르는 다양한 실체가 있다. 이와 관련하여 유형 I 알레르기는 특이적 메카니즘 및 특이적 작용제가 이 효과를 유도하는데 필요하기 때문에 특이하다. 두드러기의 다른 형태에서, 특이적 촉발인자는 알려지지 않거나 존재하지 않는다 (문헌 [Maurer, et al., Hautarzt. 2003;54(2):138-43]). 두드러기는 또한 바이러스성 또는 박테리아성 감염과 연관되어 발생할 수 있다. 신경내분비 인자는 또한 예를 들어 아드레날린성 또는 콜린성 두드러기의 개시에 관련된 것으로 알려져 있으며, 이들 둘 다 신체적 운동 후에 발생한다 (문헌 [Maurer et al., Hautarzt. 2004;55(4):350-6]; [Mlynek et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8(5):433-7]).
두드러기의 전형적 치료는 H1의 및 덜 일반적으로 H2 아형의 히스타민 수용체의 차단을 포함한다. 다른 약리 작용제 (예컨대, 크로모글리신산 또는 몬테루카스트)는 비만 세포 막을 "안정화시킨다"고 보고되었지만, 이러한 작용제는 또한 두드러기의 치료에 덜 효과적인 것으로 보고되었다. 더욱이, 중증의 경우에 스테로이드는 아나필락시스의 개시를 예방하기 위해 투여될 필요가 있다.
두드러기를 위한 현행 치료와 관련된 주요 결점 중 하나는 중증의 생명을 위협하는 형태의 급성 두드러기에서 및 확인가능한 원인을 가지고 있지 않아서 특발성으로 지칭되는 만성 형태의 두드러기의 치료에서 항히스타민의 낮은 효능이다. 일부 환자는 수년 동안 특발성 형태의 두드러기로 고통을 받으며, 삶의 질이 크게 감소된다 (문헌 [Mlynek et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8(5):433-7]).
건선은 수많은 환경 요인에 의해 영향을 받을 수 있는, 복합적 발병기전을 갖는 다원성 유전성 다인성 염증성 피부 질환이다. 이 질환과 관련된 병인론 메카니즘에 관한 실질적 진전에도 불구하고, 여러 인자는 여전히 해결되지 않은채로 남아 있다. 비만 세포 및 대식세포는 초기의 및 진행중인 건선 병변에서 현저하지만, 안정한 병변에서도 발견된다. 임상적 건선 표현형을 초래하는 후기 사건이 널리 이해되고 있지만 (예를 들어, Th1 우세 시토카인의 관여가 표피 건선 반응 패턴을 초래함), 유전적인 변경 및 결정적인 병인론 체크포인트를 풀수 없는 초기 사건이 알려지지 않은채 남아있다.
몇몇 증거는 건선의 발병기전에서 콜린계의 관여를 시사한다. 50년 더 이전에, 부교감 신경계가 건선 병변에서 아세틸콜린 함량의 증가를 담당하여, 상기 질환의 개시를 시작하고 과정을 매개해야 한다는 가정에 기초하여, 헝가리 연구 그룹은 건선 환자를 항콜린성 물질 아트로핀으로 치료하였다 (문헌 [Helmeczi, Dermatologica, 1955 110: 439-48]). 헬메치(Helmeczi) 연구에서 나타난 환자의 주의깊은 분석에 의해, 거의 독점적으로 "폭발적 건선"을 가진 이들 환자들이 경구 아트로핀 치료에 대해 반응하는 반면에, 만성 플라크 유형 건선을 가진 환자들은 일반적으로 그렇지 않은 것으로 드러났다. 몇몇 조직학적 연구에 따라, 건선 병변에 "도착"하는 첫번째 세포는 비만 세포 및 호중구성 과립구이다. 사실상, 비만 세포는 특히 적상 건선 및 수장족저 건선에서 유의하게 수가 증가하는 것으로 확인된 반면에 (문헌 [Schubert and Christophers, Arch Dermatol Res 1985; 277:352-8]; [Brody, J Invest Dermatol. 1984 May;82(5):460-4]; [Naukkarinen et al., J Pathol. 1996 Oct;180(2):200-5]; [Ashenagar et al., Arch Dermatol Res. 2007 Feb;298(9):421-6]), 만성 병변은 림프구 및 대식세포에 의해 지배된다 (문헌 [Ghoreschi K and Rocken M; J Dtsch Dermatol Ges 2003; 1: 524-32]).
한 연구는 소양증을 호소하는 환자에서만 만성 건선 병변에서 비만 세포의 유의한 증가를 입증하였지만 (문헌 [Nakamura et al., 2003 Br J Dermatol;149(4):718-30]), 다른 면역 세포 및 시토카인은 어떤한 차이도 나타내지 않았다. 게다가, 비만 세포 탈과립화는 건선 표피에서 ICAM-1 발현을 유도하여 염증성 캐스케이드를 개시하는 것으로 확인되었다 (문헌 [Ackermann and Harvima, Arch Dermatol Res. 1998 Jul;290(7):353-9]). 마우스 모델로부터 건선에서 비만 세포의 역할에 대한 추가의 증거가 있다. 소위 각질이 일어나는 마우스 (유사유전자형 fsn/fsn)는 건선을 강력하게 상기시키는 미만성 표피 진성각화성 과다각화증을 나타낸다. 이 마우스에서, 수많은 비만 세포는 표피 아래에서 층화된다 (문헌 [Sundberg et al., Eur J Immunol 1998 Apr;28(4):1379-88]). 과도한 전염증성 신경전달물질을 함유하는 유리 신경 말단을 갖는 비만 세포에 근접한 "시냅스 유사" 인접성은 CRH 및 우로코르틴과 같은 "스트레스-호르몬"에 대한 그들의 널리 입증된 반응성과 함께, 비만 세포를 건선과 감정적 스트레스의 임상적 연관성에 잘 부합되는 스트레스 관련된 및 신경원성 염증 과정 (문헌 [Arck et al., J Mol Med. 2005; 83(5):386-96])을 위한 이상적 표적으로 만든다 (문헌 [Singh et al., J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar;288(3):1349-56]). 비만 세포의 생리학적 기능이 심도있게 논의되었지만 (문헌 [Maurer et al., Exp Dermatol. 2003 Dec;12(6):886-910]), 비만 세포가 매우 다양한 자극, 그 중에서도 아세틸콜린에 의해 자극될 수 있는 신경내분비 염증 과정 (문헌 [Arck et al., J Mol Med. 2005; 83(5):386-96]; [Siebenhaar, et al., J Allergy Clin Immunol. 2008;121(4):955-61])의 중요한 세포인 것으로 설득력있게 입증되었다 (문헌 [Fantozzi et al., 1978 Nature 273: 473-4]).
비만 세포의 분비 생성물, 특히 히스타민을 표적으로 하는 몇몇 건선 치료 프로토콜이 있다. H1-R 및 H2-R 차단제의 사용이 제안되었고, 작은 연구에서 입증되었지만 (문헌 [Kristensen et al., Br J Dermatol. 1995 Dec;133(6):905-8]; [Petersen et al., Acta Derm Venereol. 1998 May;78(3):190-3]), 무작위화된 제어된 검사는 유의한 치료 효과를 나타내지 않았다. 이러한 결과/효과의 부족은 계층화 인자로서 건선 아형 또는 예민성이 아니라 PASI 스코어를 사용했기 때문일 수 있다 (문헌 [Zonneveld et al., J Am Acad Dermatol. 1997 Jun;36(6 Pt 1):932-4. 7-103]).
콜린계에서의 몇몇 변화가 건선 병변에서 입증되었으며, SLURP-2는 건선 병변에서 상승된 것으로 밝혀진 니코틴산 콜린성 수용체의 펩티드 조절자이다. SLURP-2는 카스파제-3 및 필라그린을 억제한는 것으로 나타났고, 따라서 각질세포 과다증식 및/또는 T 세포 분화/활성화에서의 그의 역할을 통해 건선에 관련되는 것으로 시사되었다 (문헌 [Tsuji et al., Genomics 2003;81(1):26-33]).
흡연은 적어도 하위 집합의 환자에서 건선의 위험을 증가시킨다. 이 효과는 가장 아마도 주요 담배 독소인 니코틴, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 리간드 (문헌 [Arathi et al., Am J Med, 2007, 120 (11): 953-959])와 관련이 있고, 이는 또한 비만 세포에 존재하는 α10 nAChR에서 활성이다. 또한, 특정한 형태의 건선인 수장족저 농포증 (PPP)은 흡연 PPP 병변과 강력히 상호 관련이 있으며, 특히 아세틸콜린 에스테라제 (AChE)를 발현하는 비만 세포 및 ChAT 및 α3 nAChR을 발현하는 과립구에서 풍부하다. (문헌 [Hagforsen et al., Acta Derm Venereol 2002; 82(5):341-6]).
비만 세포는 또한 기관지 천식에서 주요한 이펙터 세포이다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)에 대해 작용하는 항콜린성 물질은 천식의 치료를 위해 판매되고 있다 (티오트로퓸). 이는 림프구 및 대식세포, 비만 세포를 포함하는, 폐 점막 염증에서 뉴런 및 비-뉴런 유래된 ACh 둘 다 관련있을 수 있음을 제안하였다 (문헌 [Wessler and Kirkpatrick, Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(6):423-34]). 이 개념은 한편으로는 폐 질환에서 담배 유래된 니코틴 작용의 문제에 대해, 다른 한편으로는 만성 기도 질환에서 항-무스카린성 약물의 사용에 대해 즉각적인 영향을 갖는다.
비염은 콧물 및 코막힘을 특징으로 하는 코 점막의 염증 및 팽윤을 포함하며, 통상적으로 감기 또는 알레르기에 의해 초래된다.
알레르기성 비염은 비염의 가장 공통된 원인이다. 이는 인구의 대략 20％에 영향을 미치는 매우 공통된 조건이다. 알레르기성 비염은 생명을 위협하는 상태는 아니지만, 합병증이 발생할 수 있으며, 상기 상태가 삶의 질을 현저하게 악화시켜, 수많은 간접적인 비용을 초래할 수 있다. 알레르기성 비염의 직간접적인 총 비용이 최근에 연간 53억 달러인 것으로 추정되었다.
알레르기성 비염은 코, 눈, 유스타키오관, 중이, 부비강 및 인두의 점막의 염증을 포함한다. 코는 변함없이 포함되고, 특정 개체에서는 다른 기관이 영향을 받는다. 점막의 염증은 염증성 매개자의 복합적 상호작용을 특징으로 하지만, 궁극적으로 외인성 단백질에 대한 이뮤노글로불린 E (IgE)-매개 반응에 의해 촉발된다.
외인성 알레르겐 (알레르기 반응의 원인이 될 수 있는 단백질)에 대한 알레르기성 또는 IgE-매개 반응을 일으키는 경향은 유전적 요인을 갖는다. 감수성 개체에서, 특정 외래 단백질에 대한 노출은 이들 단백질에 대해 지시된 특이적 IgE의 생산을 특징으로 하는 알레르기성 감작화를 초래한다. 이 특이적 IgE는 코 점막에 존재하는 비만 세포의 표면을 코팅한다. 특이적 단백질 (예를 들어, 특이적 화분 입자)이 코에 흡입될 때, 이는 비만 세포 상의 IgE와 결합하여 수많은 매개자의 즉시 및 지연 방출을 초래할 수 있다.
즉시 방출되는 매개자는 히스타민, 트립타제, 키마제, 키닌 및 헤파린을 포함한다. 비만 세포는 신속히 류코트리엔 및 프로스타글란딘 D2를 비롯한 다른 매개자를 합성한다. 이러한 매개자는 다양한 상호작용을 통해 궁극적으로 비루의 증상 (즉, 코울혈, 재채기, 가려움, 발적, 눈물, 팽윤, 귀 압력, 후비루)을 초래한다. 점액선이 자극되어, 상승된 분비를 초래한다. 혈관 투과성이 증가되어, 혈장 침출이 초래된다. 혈관 확장이 일어나서, 울혈 및 압력이 초래된다. 감각 신경이 자극되어, 재채기 및 소양증이 초래된다. 이러한 모든 사건은 수분 이내에 발생할 수 있고, 따라서 이 반응은 반응의 초기 또는 즉각기로 불린다.
사건의 복합적인 상호 작용을 통해, 4-8 시간에 걸쳐 상기 언급된 매개자가 점막으로 다른 염증성 세포, 예컨대 호중구, 호산구, 림프구 및 대식세포의 동원을 초래한다. 이는 말기 반응으로 지칭되는 지속적인 염증을 일으킨다. 말기 반응의 증상은 초기의 반응과 유사하지만, 재채기 및 가려움이 더 적고, 울혈 및 점액 생성이 더 많은 경향이 있다. 후기는 수시간 또는 수일 동안 지속될 수 있다.
아토피성 피부염은 보통 영아에서 시작되는 원인을 모르는 소양성 질환이고 (성인-발병 변형이 인식됨), 이는 소양증, 습진성 병변, 안구 건조증 (건성 피부) 및 태선화 (피부의 비대화 및 피부 반점의 증가)를 특징으로 한다. 아토피성 피부염은 다른 아토피성 (이뮤노글로불린 E [IgE]) 질환 (예를 들어, 천식, 알레르기성 비염, 두드러기, 식품에 대한 급성 알레르기 반응)과 관련될 수 있다. 아토피성 피부염은 막대한 이환율을 가지며, 발병율 및 유병율이 증가하고 있는 것으로 보인다.
실질적인 증거는 유전적 요인이 아토피성 피부염 (AD)의 발생에 중요한 것으로 나타내지만, 병태생리학은 여전히 잘 이해되고 있지 않다. 두가지 주요 가설은 염증성 장애의 발생과 관련하여 제안되었다. 첫번째 가설은 IgE 감작화 및 2차 상피-배리어 방해 현상을 일으키는 면역 기능장애를 제안한다. 두번째 가설은 상피 세포의 결함에 의해 결함이 있는 배리어 문제가 초래되며, 면역학적 측면은 부수현상인 것으로 제안한다.
소양증은 피부과 질환, 예컨대 두드러기, 아토피성 피부염 및 다른 알레르기 반응의 공통된 증상이다. 소양증의 효과적인 치료는 긁음에 의해 유도된 합병증, 예컨대 만성 단순 태선 및 농가진을 예방할 수 있다.
소양증은 피부의 유리 신경 말단 내에서 발생하며, 가장 심하게는 손목 및 발목에 집중된다. 소양증의 감각은 C 섬유를 통해 척수의 배면각으로, 이어서 척수시상로를 통해 뇌 피질에 전달된다. 소양증은 척추 반사 반응인 긁음을 발생시키고, 이는 심부 힘줄 반사만큼 선천적이다. 원인과는 무관하게, 소양증은 종종 피부 염증, 건조하거나 더운 주위 조건, 피부 혈관 확장, 및 심리적 스트레스에 의해 악화된다.
두드러기 및 다른 알레르기 반응을 가진 사람에서 비만 세포에 의해 방출되는 히스타민은 전형적으로 소양증과 관련된 인자 중 하나이다.
상기에 기재된 바와 같이, 비만 세포 매개 질환, 예컨대 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염을 위해 이용 가능한 치료와 관련된 다양한 단점이 있다. 따라서, 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염 및 다른 비만 세포 매개 질환을 위한 개선된 치료가 요구되고 있다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산 (또한 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산으로 공지됨)은 알츠하이머병 및 신경병증성 통증을 비롯하여, 특히 특정 신경계 질환에서의 다양한 질환의 요법에 유용한 것으로 확인되었다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산은 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 상세히 개시되어 있으며, 이들 특허의 대상은 본원에 참고로 포함된다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 치료 작용은 신경 세포의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에서 과도한 글루타메이트의 효과의 억제와 관련있으며, 그러한 이유로 상기 화합물은 NMDA 길항제 또는 NMDA 수용체 길항제로도 분류된다.
네라멕산은 또한 α9α10 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 차단제이다. 네라멕산은 비-경쟁적 길항제로서 거동한다. 1 mM보다 높은 농도에서 네라멕산에 의한 차단이 막 전위에 매우 약간 의존하며, 또한 탈감작화의 비율을 변형시키지 않는 것으로 보고되었기 때문에, 추가의 메카니즘이 포함될 수 있다. (문헌 [Plazas, Paola V. et al., European Journal of Pharmacology 2007; 566: 11-19]).
발명의 개요
본 발명은 비만 세포 매개 질환, 예컨대 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염의 치료 및/또는 예방이 필요한 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 비만 세포 매개 질환, 예컨대 식품 알레르기의 치료 및/또는 예방이 필요한 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 즉시 방출 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 변형 방출 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프(rinse-off) 또는 리브-온(leave-on) 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 경구 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 전신으로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 비만 세포 매개 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비만 세포 매개 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)를 공동으로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)를 단일 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)를 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)를 전신으로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)를 경구 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 비만 세포 매개 질환, 예컨대 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염을 앓는 개체의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 비만 세포 매개 질환, 예컨대 식품 알레르기를 앓는 개체의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 비만 세포 매개 질환, 예컨대 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염을 앓는 개체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 비만 세포 매개 질환, 예컨대 식품 알레르기를 앓는 개체의 치료를 위한 의약의 제조에서의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 예를 들어 경구 제제로 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 50 mg/일로 투여되거나, 또는 네라멕산 메실레이트가 약 75 mg/일로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 경구 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 전신으로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 비만 세포 매개 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)가 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)가 공동으로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)가 단일 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)가 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)가 경구 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)가 전신으로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 비만 세포 매개 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)를 즉시 또는 변형 방출 제제로 포함하는, 비만 세포 매개 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)를 국소 제제로 포함하는, 비만 세포 매개 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)를 경구 제제로 포함하는, 비만 세포 매개 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 비만 세포 매개 질환의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 비만 세포 매개 질환의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는, 국소 또는 경구 제제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 시험관내에서 비만 세포 탈과립화에 대한 네라멕산의 효과를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 용어 비만 세포 매개 질환은 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 비만 세포 매개 질환은 또한 식품 알레르기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 두드러기는 알레르기성 두드러기 및 비-알레르기성 두드러기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 아토피성 피부염은 아토피성 습진을 포함한다
본원에 사용된 용어 건선은 심상성 건선, 판상 건선, 굴측성 건선, 역위 건선, 적상 건선, 농포성 건선, 손발톱 건선, 홍피성 건선 및 건선성 관절염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 천식은 기관지 천식, 알레르기성 및 비-알레르기성 천식을 포함한다.
본원에 사용된 용어 비염은 알레르기성 비염 (예를 들어, 계절성, 다년성 및 직업성 비염) 및 비-알레르기성 비염 (예를 들어, 호산구성, 자율성, 호르몬성, 약물-유도된, 위축성 및 미각성 비염) 및 감염성 비염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 비만세포증은 피부 비만세포증 및 전신성 비만세포증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 식품 알레르기는 식품 단백질에 대한 면역 반응, 예컨대 유제품 알레르기, 계란 알레르기, 땅콩 알레르기, 나무 견과류 알레르기, 해산물 알레르기, 패류 알레르기, 대두 알레르기 및 밀 알레르기 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 티오트로퓸, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 트리암시놀론, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 질류톤, 메틸크산틴, 테오필린, 아미노필린, 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜은 각각 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물 및 인간을 비롯한 포유동물을 포함한다.
용어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 본원에서 1-아미노-알킬시클로헥산, 또는 1-아미노-알킬시클로헥산으로부터 유래된 화합물, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산의 제약상 허용되는 염을 기술하는데 사용된다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 하기 화학식 I, 및 그의 광학 이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 및 제약상 허용되는 염으로 표시될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112011037455651-pct00001
상기 식에서,
R*는 -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9이고,
n+m = 0, 1 또는 2이고,
R1 내지 R7은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 저급-알킬렌 -(CH2)x- (여기서, x는 2 내지 5를 나타냄)을 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노-알킬시클로헥산의 비제한적인 예로는 다음이 포함된다:
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 (네라멕산),
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-시클로헥산,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘,
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기),
3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,
1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,
1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,
1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,
시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1-메틸시클로헥산,
N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-에틸아민 반수화물,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,
1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1R,5S)트랜스-5-에틸,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘, 및
이들의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)는 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 본 발명에 따라 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물의 임의의 형태로 사용될 수 있으며, 본 명세서에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)에 대한 임의의 언급은 이러한 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물에 대해서도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
제약상 허용되는 염에는 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 제조된 염과 같은 산 부가염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 염 모두 (또는 다른 유사한 염)는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염의 성질은 중요하지 않지만, 단, 비독성이고, 원하는 약리 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
용어 "유사체" 또는 "유도체"는 본원에서 통상적인 제약 의미로, 기준 분자 (예를 들어, 네라멕산)와 구조적으로 닮았지만, 표적화되고 제어되는 방식으로 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기가 다른 치환기로 대체되도록 변형되어 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 개선되거나 치우친 특성 (예를 들어, 특정 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효능 및/또는 선택성, 포유동물 장벽, 예컨대 세포막을 보다 잘 침투하는 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한, (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용하는) 유사체의 합성 및 스크리닝은 제약 화학에 널리 공지된 약물 고안 접근법이다.
용어 "치료하다"는 본원에서 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 완화시키는 것을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병개시 (즉, 질환의 임상 소견 이전의 기간)를 저지하고 지연시키고/거나 질병의 진행 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.
용량 또는 양에 대해 적용되는 용어 "치료상 유효한"은 화합물 또는 제약 조성물의 투여를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 원하는 활성을 얻기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 생리학상 관용되고, 전형적으로 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 원하지 않는 반응을 일으키지 않는 이러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는"은 또한 포유동물, 보다 구체적으로 인간에 사용하는 것에 대해 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 네라멕산)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 오일, 예컨대 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 적합한 제약 담체는 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 다르게는 10％ 이내, 예를 들어 5％ 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 주어진 값의 대략 로그값 (즉, 한 자릿수) 이내, 예를 들어 2배 이내를 의미한다.
제약 제제 및 투여
본 발명의 방법과 관련하여, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 조성물은 담체 또는 부형제 (모두 제약상 허용됨)를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 하나 이상의 언급된 장애의 치료를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 상기 치료는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.
본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 하나 이상의 언급된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있으며, 여기서 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.
본 발명에 따라, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)의 투여 형태는 하기에 따라 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 통상적인 비독성의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 국소적으로, 비경구로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 소아 대상체에게로의 투여에 대한 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 향이 있는 액체 (예를 들어, 페퍼민트 향)로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 캡슐, 정제 등의 형태로 또는 액체 제제로서 경구로, 또는 반고체, 예컨대 연고, 크림, 겔 또는 히드로겔로서 국소로 투여될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 비독성의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 예비 젤라틴화 메이즈 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 미세결정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 향미제, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합될 수 있다.
정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에서 용해되는 중합체로 코팅될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 즉시-방출 (IR) 또는 변형-방출 (MR) 투여 형태로 제제화된다. 즉시 방출 고체 투여 형태는 활성 성분의 대부분 또는 모두가 60분 이하와 같은 단기간에 걸쳐 방출되도록 하며, 약물의 신속한 흡수를 가능하게 한다 (1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 즉시 방출 제제는 미국 출원 공개 제2006/0002999호 및 제2006/0198884호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함됨). 변형 방출 고체 경구 투여 형태는 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 지속 방출되도록 하여, 치료상 유효한 혈장 수준을 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약동학적 특성을 변형시킨다 (네라멕산의 변형 방출 제제는 미국 출원 공개 제2007/0141148호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함됨).
연질 젤라틴 캡슐의 제제의 경우, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 예를 들어, 식물성유 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 또한 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 (예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조됨)에 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,814,344호; 제5,100,669호 및 제4,849,222호; PCT 공보 제WO 95/11010호, 제WO 93/07861호 참조). 생체적합성 중합체가 약물의 제어 방출을 달성하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.
반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제제 또한 사용될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 제제의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로는 주사용으로 의도된 제제에 대해 0.5 내지 20 중량％, 및 경구 투여용으로 적합한 제제에 대해 0.2 내지 50 중량％를 구성할 수 있다.
국소 투여에 적합한 반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제제 또한 사용될 수 있다. 이러한 제제는 겔, 크림, 연고, 히드로겔, 페이스트, 에멀젼, 스프레이, 용액, 로션, 등을 포함한다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들면, 네라멕산)는 제제의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로 제제의 0.5 내지 50 중량％ 또는 제제의 1 내지 25 중량％ 또는 제제의 2 내지 20 중량％를 구성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 변형 방출 제제로 투여된다. 변형 방출 투여 형태는 환자 순응도를 개선하고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 요법을 보장하는 수단을 제공한다. 즉시 방출 투여 형태와 비교하여, 변형 방출 투여 형태는 투여 후 약리 작용을 연장하고, 투여 간격 전반에 걸쳐 약물의 혈장 농도의 변화성을 감소시키고, 이에 의해 뾰족한 피크를 없애거나 감소시키는데 사용될 수 있다.
변형 방출 형태의 투여 형태는 약물로 코팅되거나 약물을 함유하는 코어를 포함할 수 있다. 이어서, 코어는 그 안에 약물이 분산된 방출 변형 중합체로 코팅된다. 방출 변형 중합체는 점차 붕해되어, 시간이 지남에 따라 약물을 방출시킨다. 따라서, 조성물의 최외각 층은 효과적으로 약해지고, 이에 의해 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우 코팅 층을 통한 약물의 확산을 조절한다. 약물 확산의 순 속도(net rate)는 주로 위액의 코팅 층 또는 매트릭스로의 침투 능력, 및 약물 자체의 용해도에 따라 달라진다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 경구 액체 제제로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출 또는 연기 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예를 들어 네라멕산의 경구 액체 제제는 PCT 국제 출원 제PCT/US2004/037026호에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함된다.
액체 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성유), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 안정화제, 예를 들어 항산화제 (예를 들어, BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산)가 또한 투여 형태를 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용액은 네라멕산 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％를 함유할 수 있고, 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 감미제 및 증점제, 예컨대 카르복시메틸-셀룰로스, 또는 기타 부형제를 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 보존제, 감미제, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구 용액으로 투여된다. 경구 용액은 하나 이상의 완충제, 향미제 또는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 페퍼민트 또는 다른 향미제가 네라멕산 유도체 경구 액체 제제에 첨가된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 가압 팩 또는 네불라이저로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션 형태로 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액으로, 예를 들어 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 다양한 투여 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 비경구로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 진피하 (s.d.) 또는 피내 (i.d.) 투여에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기 (보존제가 첨가됨)로 제공될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열원 무함유 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 임의로 제제의 추가 성분을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 2 티스푼 용량 주사기 (투여량 KORC®)를 사용하여 투여하기 위한 경구 용액 (2 mg/ml)으로서 제공된다. 각각의 경구 주사기는 주사기의 우측 (팁이 아래쪽일 때)에 tsp 단위를 나타내는 선이 있고, 좌측에 ml 단위를 나타내는 선이 있는, 계측용 해치 표시를 갖는다.
최적의 치료 유효량은 약물을 투여하는 정확한 투여 방법, 투여에 관한 적응증, 수반되는 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정될 수 있다.
직장 적용을 위한 투여 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 네라멕산을 중성 지방 기재와의 혼합물로 포함하는 좌제 또는 정체 관장제, 또는 활성 물질을 식물성유 또는 파라핀유와의 혼합물로 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 LD50 (집단의 50％가 치사하는 용량) 및 ED50 (집단의 50％가 치료상 유효한 용량)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과간의 용량비가 치료 지표이고, 이는 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 조성물이 바람직하다.
인간의 치유적 치료에서 본 발명의 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 경구 투여에 있어서 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중), 비경구 투여에 있어서 0.001 내지 10 mg/kg (체중)이다. 예를 들어, 성인에 대한 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)의 적합한 일일 용량은 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일, 예를 들어 약 5 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일, 또는 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일의 범위 내, 예를 들어 25 mg/일 또는 37.5 mg/일 또는 50 mg/일이다. 예를 들어, 일일 용량은 90 kg 이하의 체중을 갖는 환자에 대해 50 mg/일 또는 90 kg 이상의 체중을 갖는 환자에 대해 75 mg/일과 같이 체중에 따라 조정될 수 있다. 등몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예를 들어 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합하다. 4세 내지 14세 연령의 소아 대상체에 대해서, 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 경구 액체 투여 형태로 약 0.5 mg/일에서 10 mg/일의 최대 용량까지 투여될 수 있다.
본원에 지시된 일일 용량은 예를 들어 1개 또는 2개의 투여 단위로서 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 따라서, 투여 단위당 적합한 용량은 하루에 투여되는 투여 단위의 수로 (예를 들어, 동등하게) 나뉜 일일 용량일 수 있고, 따라서 전형적으로 일일 용량 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4 또는 1/6과 대략 동등할 것이다. 따라서, 투여 단위당 투여량은 본원에 지시된 각 일일 투여량으로부터 계산될 수 있다. 5 mg의 일일 용량은 예를 들어 선택된 투여 레지멘에 의존하여 예를 들어, 약 5 mg, 2.5 mg, 1.67 mg, 1.25 mg 및 0.83 mg의 투여 단위당 용량을 제공하는 것으로 보일 수 있다. 상응하게, 150 mg/일의 투여량은 상응하는 투여 레지멘에 대해 예를 들어, 약 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg 및 25 mg의 투여 단위당 투여량에 상응한다.
치료 지속시간은 담당 주치의가 추가 투여가 더이상 필요하지 않다고 판단할 때까지 단기간, 예를 들어 수주 (예를 들어, 8 내지 14주) 또는 장기간일 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 단일요법으로 또는 비만 세포 매개 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.
활성 성분에 적용되는 용어 "조합"은 본원에서 공동으로 투여되는, 2종의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물 (제제) (예를 들어, 1-아미노알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 비만 세포 매개 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제, 예컨대 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)을 포함하는 제약 조성물), 또는 활성제를 각각 포함하는 2개의 별개의 제약 조성물 (예를 들어, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산을 포함하는 제약 조성물, 및 비만 세포 매개 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제, 예컨대 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)을 포함하는 또 다른 제약 조성물)을 정의하는데 사용된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동 투여"는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 하나 이상의 추가의 활성제 (예를 들어, 비만 세포 매개 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제, 예컨대 항콜린성 물질 (예를 들어, 메카밀아민, 키뉴렌산, d-투보쿠라린, 헥사메토늄, 아트로핀, 이프라트로퓸, 옥시트로퓸, 및 티오트로퓸), 항히스타민, (예를 들어, 디펜히드라민, 로라타딘, 데스로라타딘, 메클리진, 퀘티아핀, 펙소페나딘, 페니라민, 세티리진, 프로메타진, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 니자티딘, A-349,821, ABT-239, 시프록시판, 클로벤프로핏, 티오퍼아미드, JNJ 7777120, 크로모글리케이트, 네도크로밀), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손, 히드로코르티손), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 시클레소니드, 베클로메타손, 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 모메타손, 및 트리암시놀론), 류코트리엔 조절제 (예를 들어, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트 및 질류톤), 메틸크산틴 (예를 들어, 테오필린 및 아미노필린), 오말리주맙, 메토트렉세이트 및 케토티펜)를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭하는데 사용된다. 그러나, "공동"이라고 고려되는 순차적 투여를 위해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 하나 이상의 추가의 활성제는 여전히 포유동물에서 비만 세포 매개 질환의 치료를 위해 얻게되는 유익환 효과를 허용하는 시간 간격을 두고 별도로 투여되어야 한다.
대표적인 제제의 실시예
활성 성분은 흔히 사용되는 용매, 보조제 및 담체의 도움으로 정제, 코팅 정제, 캡슐, 적하 용액, 좌제, 주사 및 주입 제제, 겔, 크림, 연고 등으로 가공될 수 있고, 경구, 직장, 비경구, 국소 및 추가 경로에 의해 치료학적으로 적용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 정제는 통상적인 타정 기술에 의해 제조될 수 있다. 다음 실시예는 예시의 수단으로서만 제공하고, 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
제제 실시예 1: 네라멕산 메실레이트 즉시 방출 정제
하기 표는 활성 성분, 코팅제 및 다른 부형제를 포함하는, 12.5, 25.0, 37.5 및 50.0 mg 투여량의 네라멕산 즉시 방출 정제의 구성을 제공한다.
<표 1>
Figure 112011037455651-pct00002
<표 2>
Figure 112011037455651-pct00003
<표 3>
Figure 112011037455651-pct00004
<표 4>
Figure 112011037455651-pct00005
하기 표는 네라멕산 국소 제제의 구성을 제공한다.
제제 실시예 2:
<표 5>
Figure 112011037455651-pct00006
<표 6>
Figure 112011037455651-pct00007
<표 7>
Figure 112011037455651-pct00008
제제 실시예 3:
<표 8>
Figure 112011037455651-pct00009
<표 9>
Figure 112011037455651-pct00010
<표 10>
Figure 112011037455651-pct00011
제제 실시예 4:
<표 11>
Figure 112011037455651-pct00012
<표 12>
Figure 112011037455651-pct00013
<표 13>
Figure 112011037455651-pct00014
제제 실시예 5:
<표 14>
Figure 112011037455651-pct00015
<표 15>
Figure 112011037455651-pct00016
<표 16>
Figure 112011037455651-pct00017
<표 17>
Figure 112011037455651-pct00018
<실시예>
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 아세틸 콜린-유도된 비만 세포 활성화에 대한 네라멕산의 효과
네라멕산을 시험관내에서 비만 세포 탈과립화를 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다.
물질 및 방법
세포 배양
인간 비만 세포주 HMC-1을 제이. 에이치. 버터필드(J. H. Butterfield, 미국 미네소타주 소재)로부터 입수하였고, 37℃에서 RPMI 배지 1640 (깁코(GIBCO), 독일 칼스루에 소재)에서 표준 조건하에 배양하였다. 기능적 검정을 위해, 배지의 칼슘 농도를 1 mM로 조절하였다.
기능 분석
비만 세포 탈과립화는 IBL (독일 함부르크 소재)로부터의 샌드위치-ELISA를 이용하는 배양 배지에서 히스타민 농도의 측정에 의해 모니터링하였다. 히스타민 농도는 비처리 세포, 세포 무함유 배지, 칼시마이신 처리된 HMC-1 세포, (칼슘 이온원, 양성 대조군으로서 사용됨)에서 측정하였다. 세포의 반응성(reagibilty)을 체크하기 위한 추가의 대조군은 LPS (리포폴리사카라이드) 및 PMA (포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)이다. 히스타민 농도는 각각의 물질을 첨가한지 10 분 후에 측정하였다. 니코틴 및 콜린은 nAChR에 대한 자극으로서, 무스카린은 mAChR에 대한 자극으로서 사용하였고, 아세틸콜린 및 에세린 (아세틸콜린에스테라제 억제제)의 조합은 판콜린성 자극으로서 사용하였다. 네라멕산은 10E-6M 내지 10E-16M 범위의 농도에서 시험하였고, 각각의 콜린성 자극 5 분 전에 배양 배지에 첨가하였다. 모든 실험은 4벌식으로 2회 수행하였다.
데이터 평가
통계적 분석은 윌콕슨 순위합 시험 (Wilcoxon sum-of-ranks test, www.statpages.net에서 입수가능함)을 이용하여 수행하였다.
콜린성 신호에 대한 비만 세포의 감수성을 측정하기 위해, 저 또는 고 칼슘 농도에서 표준 조건하에 배양된 HMC-1 세포주를 사용하였다. 저 칼슘을 이용하는 경우, HMC-1 세포는 ACH, 니코틴 및 칼시마이신에 대해 반응하지 않은 채로 남아 있었다. 칼슘 농도의 1 mM로의 상승은 HMC-1 세포가 콜린성 자극에 대해 매우 감수성이게 만들었다. ACh, 콜린 및 니코틴은 배양 상청액 중 히스타민 농도에 의해 입증되는 비만 세포 탈과립화를 용량-의존적으로 생성하였다. ACh 및 니코틴의 나노몰 농도는 완전한 탈과립화를 유도하기에 충분하였다. 수득한 효과의 특이성은 HMC-1 세포를 항콜린성 물질과 함께 예비 배양함으로써 입증될 수 있다. 네라멕산-메실레이트는 등몰 농도에서 및 심지어 각각의 효능제보다 낮은 농도에서 용량-의존적으로 관찰된 효과를 억제하였다. 무스카린을 배양 배지에 첨가함으로써 히스타민 유리가 전혀 일어나지 않았다. 이러한 결과를 도 1에 도시한다.
결과
네라멕산은 비만 세포 탈과립화에 대한 용량-의존적인 억제 효과를 입증한다. 이러한 결과는 네라멕산이 비만 세포 매개 질환, 예컨대 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염 및 각결막염을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
이들 결과는 추가로 네라멕산이 비만 세포 매개 질환, 예컨대 식품 알레르기를 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
* * * * *
본 발명은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 본원에 참고로 도입된다.

Claims (18)

  1. 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 포함하는, 두드러기, 아토피성 피부염, 소양증, 천식, 비염, 비만세포증, 결막염, 각결막염 및 식품 알레르기로부터 선택되는 비만 세포 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 5 mg/일 내지 150 mg/일의 범위 또는 5 mg/일 내지 100 mg/일의 범위 또는 5 mg/일 내지 75 mg/일의 범위로 투여되는 것인 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 50 mg/일로 투여되는 것인 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 75 mg/일로 투여되는 것인 제약 조성물.
  8. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.), 또는 1일 3회 투여되는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 국소 제제로 투여되는 것인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 제제의 0.1 내지 99 중량％로 투여되는 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 경구 제제로 투여되는 것인 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 비만 세포 매개 질환이 아토피성 피부염인 제약 조성물.
  15. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비만 세포 매개 질환이 식품 알레르기인 제약 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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