TW201505634A - 藥物戒斷之無毒治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種將降伊伯格鹼(noribogaine)投與具有藥物成癮之人類患者的方法，其投藥劑量可在不會造成任何顯著的有害臨床徵象下同時提供藥效。

Description

藥物戒斷之無毒治療方法
本發明係關於藥物戒斷症狀之治療。
對於藥物依賴之戒斷特徵為包括以下之劇烈及創傷性症狀：流汗、心跳加劇、心悸、肌肉緊繃、於胸部有壓迫感、呼吸困難、顫抖、噁心、嘔吐、下痢、癲癇大發作、心臟病發作、中風、幻覺以及震顫性譫妄(DT)。已研發有許多種試圖改良此等症狀之治療。
作為來自伊伯格木(iboga tabernathe)根皮之植物性製品，伊伯格鹼呈粗製品及半合成之伊伯格鹼已使用超過一百年，其於法國出售，直至約1970年代為止。於1970年代的觀察顯示，較高劑量的伊伯格鹼對於成癮之治療相當有用。但因高劑量之使用將造成幻覺，因此伊伯格鹼於成癮治療方面之使用實有爭議；且儘管許多傳聞報導其具有驚人的藥效，但尚無雙盲、以安慰劑作為對照之試驗支持伊伯格鹼於治療戒斷或成癮方面之藥效。
美國第6,348,456號專利揭示高度純化之降伊伯格鹼(noribogaine)，並教示其應該以每日每公斤體重自約0.01至約100mg之劑量投與。
近來，已對於伊伯格鹼之藥物動力學及代謝進行評估，並發現引發幻覺之效果與伊伯格鹼之血液含量有關聯，而抗成癮效果則與降伊伯格鹼之血液含量有關聯，降伊伯格鹼為伊伯格鹼於人類、犬、大鼠 以及猴子體內所發現之唯一代謝產物。於此等實驗之後，緊接著進行降伊伯格鹼於各種成癮模型中的動物研究；研究顯示，降伊伯格鹼顯著減少覓藥行為，且於動物模型中在評估引發幻覺效果方面不具活性。現今，降伊伯格鹼正作為對於藥物成癮症狀之治療而研發，且已顯示在對酒精、古柯鹼以及鴉片依賴之成癮的動物模型中皆有成效。
在對於各種動物物種之臨床前毒性研究中，已發現高劑量的降伊伯格鹼可造成痙攣及其他與中樞神經系統(CNS)相關之臨床徵象、呼吸停止以及死亡。考慮到降伊伯格鹼所顯示藥效之徵象，需要一種將降伊伯格鹼以提供藥效同時不會造成任何顯著的有害臨床徵象之劑量投與之方法。
本發明提供一種將降伊伯格鹼以提供藥效同時不會造成任何顯著的有害臨床徵象之劑量投與具有藥物成癮之人類患者之方法。此等劑量提供低於約2000ng/mL之降伊伯格鹼最大血清濃度(Cmax)，同時維持介於約100-2000ng/mL之間的有效平均降伊伯格鹼血清含量(AUC/T)。
本發明之一個實施例提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約1980ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約1,100ng/mL之平均AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼(noribogaine)。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約1800ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約1000ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約1620 ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約900ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約1440ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約800ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約1260ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約700ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約1400ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約600ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約900ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約500ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約720ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約400ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約540ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約300ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約360ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約200ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與提供低於約180ng/mL血清之降伊伯格鹼Cmax及約100ng/mL之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約100mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約500mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約400mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約300mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約200mg之劑量的降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約200mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約200mg至約500mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約200mg至約400mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約200mg至約300mg之劑量的降伊伯格鹼。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產 生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約300mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約300mg至約500mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，該患者係以約24小時之間隔投與自約300mg至約400mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約400mg至約500mg。
於一個實施例中，亦提供一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約500mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
第1圖表示在投與單一口服劑量3、10、30或60mg後之平均降伊伯格鹼濃度-時間之分佈圖。插入圖：在投與10mg劑量後0~12小時之個別濃度-時間分佈圖。
第2圖表示在投與單一口服劑量30或60mg後之平均血漿降伊伯格鹼醛糖酸化物濃度-時間分佈圖。
第3圖表示對於鴉片成癮患者投與單一口服劑量60mg降伊伯格鹼後(灰菱形體)之平均降伊伯格鹼濃度-時間分佈圖。對於鴉片成癮患者投與單一口服劑量120mg降伊伯格鹼後(黑矩形體)之平均降伊伯格鹼濃度-時間分佈圖係根據接受60mg劑量之患者的數值預估而得。
第4A圖表示對於未受治療(淡灰條狀體)或接受單一劑量降伊伯格鹼或安慰劑(黑灰條狀體為60mg；黑條狀體為120mg)之患者至恢復鴉片類藥物替代治療之小時數。誤差線表示標準差。
第4B圖表示接受單一口服劑量60mg降伊伯格鹼(灰菱形體)或單一口服劑量120mg降伊伯格鹼(黑矩形體)之患者，於恢復鴉片類藥物替代治療(OST)之時所估計的血清降伊伯格鹼濃度(ng/mL)。
第5A圖表示對於未受治療(淡灰條狀體)或接受降伊伯格鹼單一劑 量120mg(黑條狀體)之患者至恢復鴉片類藥物替代治療之小時數。誤差線表示標準差。
第5B圖表示接受單一口服劑量120mg降伊伯格鹼(黑矩形體)之患者，於恢復鴉片類藥物替代治療(OST)之時所估計的血清降伊伯格鹼濃度(ng/mL)。
本發明提供一種將降伊伯格鹼以提供藥效同時不會造成任何顯著的有害臨床徵象之劑量投與具有藥物成癮之人類患者之方法。此等劑量提供低於約2000ng/mL之降伊伯格鹼最大血清濃度(Cmax)，同時維持介於約100-1100ng/ml之間的有效平均降伊伯格鹼血清含量(AUC/24hr)。
如本文中所使用之術語「降伊伯格鹼」係指降伊伯格鹼以及其醫藥學上可接受之鹽。於一些實施例中，本發明之方法須投與降伊伯格鹼之前藥，以提供所期待之最大血清濃度以及有效平均降伊伯格鹼血清含量。降伊伯格鹼之前藥係指於活體內可代謝產生降伊伯格鹼之化合物。於一些實施例中，該前藥經選擇以容易經由可裂解連接臂或經由結合至降伊伯格鹼之前藥實體之裂解來裂解，藉此於活體內產生降伊伯格鹼。於一個較佳實施例中，該前藥部分經選擇以經由促進穿越血腦障壁或經由以腦中除μ及/或κ受體之外之受體作為目標而促進結合至腦中之μ及/或κ受體。降伊伯格鹼之前藥的實例提供於美國第13/165626號專利申請案中，其內文以引用的方式併入本文中。
以下範圍係自經投與單一劑量降伊伯格鹽酸鹽之禁食患者所獲得。
於某些實施例中，投與劑量提供低於約1980ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約1,100ng/mL之平均AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約1800ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約1000 ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約1620ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約900ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約1440ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約800ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約1260ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約700ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約1400ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約600ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約900ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約500ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約720ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約400ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約540ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約300ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量提供低於約360ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約200ng/mL之AUC/24hr。於某些實施例中，投與劑量所提供低於約180ng/mL血清之降伊伯格鹼之Cmax，及約100ng/mL之AUC/24hr。
於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約200mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約300mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約400mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約500mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約600mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約700mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約800mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約 24小時之間隔投與自約900mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約1,000mg至約1,100mg達到。
於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約1,100mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約1,000mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約900mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約800mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約700mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約600mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約500mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約400mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約300mg達到。於一些實施例中，該等濃度係經由以約24小時之間隔投與自約100mg至約200mg達到。
特定較佳實施例包括以下劑量範圍。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約100mg至約600mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約100mg至約500mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約100mg至約400mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約100mg至約300mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約100mg至約200mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約200mg至約600mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約200mg至約500mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約200mg至約400mg。於 一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約200mg至約400mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約200mg至約300mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約300mg至約400mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約300mg至約500mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約300mg至約600mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約400mg至約500mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約400mg至約600mg。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約500mg至約600mg。
於一些實施例中，該患者係週期性地，例如每日一次、二次、三次、四次或五次投與降伊伯格鹼或其前藥。於一些實施例中，投藥係每日一次，或每隔一天一次、每隔兩天一次、一週三次、一週兩次或一週一次。投藥劑量及頻率係視(但不限於)以下條件而定：投藥途徑、組成物含量、患者之年齡及體重、患者情況。一位合格的臨床醫生可確定適於當前技術之劑量及頻率。
此等劑量範圍皆係以經口投與降伊伯格鹼或其前藥而達成，所投與之降伊伯格鹼或其前藥可以錠劑、囊片、液體或膠囊形式提供。於某些實施例中，該降伊伯格鹼可以降伊伯格鹽酸鹽之形式提供，其中劑量以游離鹼之降伊伯格鹼的量報導。於一些實施例中，該降伊伯格鹽酸鹽係以硬明膠膠囊之形式提供，該等硬明膠膠囊僅含降伊伯格鹽酸鹽，而無賦形劑。
在不受理論限制下，咸信，由於降伊伯格鹼係經由作用於5-HT運輸體而同時充當α3β4菸鹼受體與血清素再吸收抑制劑，因此提供抗戒斷症狀之作用。
以下實例意欲進一步闡述本發明之某些實施例，且並非意欲限制 本發明之範疇。
實例1 於大鼠中之單一劑量毒性
本研究之目的在於，在以口服(胃管灌食)方式對於史伯格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)單次投與降伊伯格鹽酸鹽後，測定降伊伯格鹽酸鹽之毒性及毒物動力學型態。單一劑量為100、300以及800mg/kg(由於受最大劑量調配物濃度的限制，此等劑量係以相隔3小時+/-30分鐘之多次400mg/kg劑量達成)。使用五隻雄性大鼠/群組。於800mg/kg之群組中，在第二次投與400mg/kg劑量後約2-3小時，即發現所有雄性大鼠死亡。於死亡前出現以下現象：活動減退、發聲、咀嚼運動、於呼吸/姿勢之改變、流涎、刺激敏感、顫抖、抽搐以及陰莖勃起。於投與300mg/kg之群組，5隻大鼠中有3隻於治療當日出現活動減退、發聲、流涎、刺激敏感、喪失胺體功能以及躺於籠底現象，且此等現象持續至第2日。於以低劑量100mg/kg處理之大鼠，則未顯示任何與處理相關之症狀。NOAEL確定為100mg/kg。
實例2 於犬中之單一劑量毒性
在於犬中之口服急性毒性/TK之研究中，在5(n=2)或10(n=2)mg/kg之劑量下並未出現死亡情況。於10mg/kg之劑量下，在投藥20分鐘後開始，出現有痙攣及其他與CNS相關之臨床徵象，包括抽搐、流涎、發聲、共濟失調以及活動減退，且此等現象持續至投藥後3小時40分鐘。劑量5mg/kg被視作NOAEL，因為於此劑量下，僅於一隻犬中出現有暫時性進食量減低的現象。
實例3 於食蟹彌猴(Cynomolgus Monkey)中之單一劑量毒性
本研究之目的在於，在以口服(胃管灌食)方式對於食蟹彌猴投與 降伊伯格鹼後，測定其毒性及毒物動力學型態。該試驗物質係如以下表1內投與：
*=每一劑量於投與後皆伴隨有7日停藥期間。劑量之投與錯開45分鐘。
**=投與一動物80mg/kg且投與另一動物160mg/kg。
於本研究中所監測之參數包括：死亡率、臨床徵象以及體重。收集血液樣本以進行TK評估。當劑量高達且包括160mg/kg時，並未發現死亡或與處理相關之臨床徵象。根據於本研究中所監測之參數，確定單一劑量最大耐受劑量(MTD)大於160mg/kg。
實例4 於大鼠中之十四日重覆劑量毒性及毒物動力學
進行本研究以評估在根據下表2以口服(胃管灌食)方式對於大鼠進行14日之投藥後所得到之降伊伯格鹽酸鹽的毒性型態：
對於雄性與雌性的史伯格多利大鼠(10隻/性別/群組)以胃管灌食方式連續14日每日投與單次0、25、50或100mg/kg之降伊伯格鹽酸鹽。使0(對照)及100mg/kg群組中另外的5隻大鼠/性別/群組維持28日之恢復期，於該期間不再投藥。對於六隻大鼠/性別/群組(3隻大鼠/性別作 為對照)以同樣方式投藥，並於第1及14研究日進行採樣，以分析降伊伯格鹽酸鹽於血液中的濃度。觀察大鼠之死亡率、臨床徵象、體重、進食量、眼科學(投藥前、第2週期間以及恢復期結束日)、血液學、凝血、臨床化學、尿液分析、大體屍檢、器官重量以及組織病理學(全組織片，加上經針對GFAP及鈣結合蛋白(Calbindin)染色所得之五個腦部及脊髓切片的免疫細胞化學)。結果發現，試驗物質對於以下皆無影響：死亡率(未發生)、臨床徵象、眼底鏡檢查、血液學、凝血參數、臨床化學、尿液分析、大體屍檢或組織病理學。在高劑量(100mg/kg)群組中，進食量與體重略為下降(進食量：-4.7%(雄性與雌性)；體重：-5.5%(雄性)以及-2.6%(雌性))。在中劑量及高劑量群組中，肝重量的輕度增加與組織病理改變並無關聯，因此被視為偶然的。於針對GFAP及鈣結合蛋白進行染色之切片中，並未發現腦部中處理相關的差異。
NOAEL劑量於本研究中係被認定為100mg/kg，即本研究中進行測試之最高劑量。
實例5 於犬中之十四日重覆劑量毒性及毒物動力學
本研究之目的在於，在根據下文中下表3以口服(胃管灌食)方式對於犬進行14日之投藥後，測定降伊伯格鹽酸鹽之毒性型態：
以0、0.5、1.0以及5.0毫克/公斤/日之劑量經口服胃管灌食方式連續14日進行每日單次之投藥，將降伊伯格鹽酸鹽投與4雄犬及4雌犬之 群組。另一4雄犬及4雌犬之群組則連續14日接受媒劑對照或5.0毫克/公斤/日，且於停藥後維持28日以評估是否已自任何潛在受藥物誘發的變化中恢復。本研究係在GLP規範下進行，並包括全面檢查臨床徵象、體重、臨床病理參數、眼科學檢查、ECG紀錄以及血漿之分析，血漿分析係供對於在本研究中之適當時間間隔之藥物含量的生物分析量測。於投藥期結束以及恢復期結束之時，將所有犬進行完整的屍檢，包括對於主要器官之肉眼檢查以及對於各種組織之組織學檢查。此外，自大腦、小腦、腦幹以及脊髓獲得額外的腦部切片，並進行組織學檢查，以評估對於腦部組織病理學之潛在影響。再者，將此等切片針對GFAP進行免疫組織化學染色，以評估神經膠質變性，且針對鈣結合蛋白進行免疫組織化學染色，以對於小腦浦金埃氏細胞(Purkinje cell)進行更全面性的檢查來檢查。在該投藥期或恢復期期間，根據臨床觀察、體重、臨床病理參數、眼科學檢查、ECG紀錄或於屍檢時之剖檢病變，於任何處理群組中的任何犬中皆未發現產生副作用之證據。在本研究之第1日及第14日量測而得之血漿藥物含量之結果顯示於下文表4及表5中。在投藥0.5與0.9小時之間，降伊伯格鹽酸鹽將達到最大血漿濃度(Cmax)，隨後其血漿濃度將於至24小時之期間內逐漸減少，但此減少現象並未發生於群組4之雄犬與雌犬中；於該群組中，在第1日及第14日兩日進行投藥後24小時，皆可偵測到存在具有顯著含量的降伊伯格鹼。
於本研究中唯一鑑別出之目標組織為接受5毫克/公斤/日之犬的淚腺。淚腺變化之特徵在於腺泡細胞輕度至中度的萎縮以及退化，並伴隨有輕度至中度的褐/黃色素沉積以及單核細胞的浸潤。於此劑量之群組中，受到影響之犬的引流下顎淋巴結中亦有相關的單核細胞浸潤現象。儘管於此高劑量群組中，在眼科學檢查方面，發現數隻犬出現有單純的眼睛異常現象，但此等眼睛徵象與出現淚腺變化之間並無明 確的關聯，此暗示此等形態學變化所造成之腺體功能性異常並不足以使眼睛外部結構產生物理變化。於此等高劑量犬中，並沒有證據顯示存在與藥物處理相關之局部刺激。在其他任何組織中，包括以習知組織病理學或免疫組織化學進行評估之整體腦部切片，亦無證據顯示有發現因藥物所誘發之影響。於恢復群組中動物之檢查方面，有明確證據顯示淚腺變化之再生。雖然於停藥28日後，仍明顯可見淚腺之腺泡細胞有輕微萎縮之情況，但並未觀察到退化或細胞浸潤繼續及持續進行的證據。依據於5毫克/公斤/日下之淚腺變化，本研究中之NOAEL係為1毫克/公斤/日。結果係概述於表4及表5中。
實例6 人類藥物動力學研究
於雙盲研究中，對於禁食之健康自願者(每組中六位)以口服一次降伊伯格鹽酸鹽錠劑進行處理。於遞增組中，自願者接受3mg、10mg、 30mg或60mg之降伊伯格鹼。結果係提供於下文中。所有參數皆呈線性，且於試驗中並未觀察到臨床上相關之副作用。
繪製於禁食情況下個體之降伊伯格游離鹼之平均血清含量隨時間變化之圖，該降伊伯格游離鹼係來自單一劑量之3mg降伊伯格游離鹼。投藥後1.9小時觀察到5.2ng/ml之平均Cmax，同時獲得3.1ng/ml之平均AUC/24hr。
繪製於禁食情況下個體之降伊伯格游離鹼之平均血清含量隨時間變化之圖，該降伊伯格游離鹼係來自單一劑量之10mg降伊伯格游離鹼。投藥後2.9小時觀察到14.5ng/ml之平均Cmax，同時獲得10.6ng/ml之平均AUC/24hr。
繪製於禁食情況下個體之降伊伯格游離鹼之平均血清含量隨時間變化之圖，該降伊伯格游離鹼係來自單一劑量之30mg降伊伯格游離鹼。投藥後1.75小時觀察到55.9ng/ml之平均Cmax，同時獲得29.2ng/ml之平均AUC/24hr。
繪製於禁食情況下個體之降伊伯格游離鹼之平均血清含量隨時間變化之圖，該降伊伯格游離鹼係來自單一劑量之60mg降伊伯格游離鹼。投藥後1.75小時觀察到116ng/ml之平均Cmax，同時獲得61ng/ml之平均AUC/24hr。
繪製四個組個體之降伊伯格游離鹼之平均血清含量隨時間變化之圖。經外推法決定要達到約5.2ng/ml至約1980ng/ml範圍內之Cmax及約3.1ng/ml至約1100ng/ml範圍內之AUC/24hr時所需的降伊伯格游離鹼之劑量。
實例7 於人類之降伊伯格鹼藥物動力學與藥效學
招募三十六位健康、未使用藥物且年齡介於18-55歲間之男性自願者以完成本研究。本研究為使用漸增之單一劑量、以安慰劑作為對照、 隨機雙盲方式以及採用平行組之研究。平均(SD)年齡為22.0(3.3)歲，平均(SD)身高為1.82(0.08)米，且平均(SD)體重為78.0(9.2)公斤。二十六位個體為白種人，3位為亞洲人，一位毛利人，一位太平洋島人，其餘五位為其他地區的人。本研究之方案係經下南方區域倫理委員會(Lower South Regional Ethics Committee)(LRS/12/06/015)所核准，且本研究亦已向澳洲紐西蘭臨床試驗登錄中心完成登錄(ACTRN12612000821897)。所有個體於招募前皆已簽署知情同意書，且該等個體皆已根據病史、身體檢查、安全性實驗室測試、生命徵象以及ECG之檢查而被認定為適合參與者。
於每一劑量中，根據電腦所產生之隨機碼，隨機選取6位參與者接受降伊伯格鹼、3位接受安慰劑。以降伊伯格鹼之最低劑量開始投藥，而當完成整組之安全性、耐受性以及盲目(blinded)藥力動力學之檢查以及經過獨立的數據安全性監控委員會核准遞增劑量後，再使下一組接受下一個較高劑量。該盲目研究之藥物係於禁食一夜至少10小時後以膠囊用240ml的水投與。於投藥後至少5小時內不給參與者任何食物。參與者於投藥前12小時被限制於研究場地直至投藥後72小時，且隨後進行門診評估直至投藥後216小時。
在投藥前以及於投藥後0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、14、18、24、30、36、48、60、72、96、120、168以及216小時進行採血以進行藥物動力學評估。將樣本進行離心，且血漿於進行分析前係儲存於-70℃下。於對於30mg及60mg組接受研究藥物投與後，收集24小時區段之尿液。等分試樣於分析之前係冷凍於-20℃下。
使用GE Carescape B650監控系統，於投藥前2小時至投藥後6小時之連續期間以及於其後之投藥後12、24、48以及72小時，收集脈動式測氧分析(Pulse oximetry)以及二氧化碳分析數據。於120、168以及216 小時收集額外的測氧分析數據。以瞳孔量測法評估瞳孔收縮。使用Neuroptics PLR-200瞳孔量測計在標準化光強度(<5lux)之條件下，於投藥前以及投藥後2、4、6、12、24、48、72、96、120、168以及216小時，重複三次量測經暗適應的瞳孔直徑。
使用經驗證且具敏感性之LCMSMS方法，測定3mg及10mg劑量組之血漿降伊伯格鹼濃度。樣本之製備涉及以第三丁基甲基醚對於經鹼化之血漿進行雙萃取、在氮氣流下使樣本乾燥以及以含0.1%(v/v)甲酸之乙腈：B.P.水(5：95，v/v)來復原樣本。以150×2.0mm Luna 5μm C18管柱將化合物分離，並利用正離子模式之電噴霧離子化以及多重反應監控，在三段四極API 4000或5000質譜儀下進行偵測。降伊伯格鹼-d4係用作內標準。降伊伯格鹼之前驅物-產物離子躍遷值為m/z 297.6->122.3，且作為內標準之降伊伯格鹼-d4則為m/z 301.1->122.2。使用Analyst®軟體進行數據之擷取以及處理。以降伊伯格鹼與作為內標準之降伊伯格鹼-d4之峰面積比對於未知濃度之降伊伯格鹼進行校準以及量測。定量下限(LLOQ)為0.025ng/ml降伊伯格鹼。校準曲線介於0.025與25.600ng/ml降伊伯格鹼之間。移動相A為含0.1%(v/v)甲酸之乙腈：B.P.水(5：95，v/v)，而移動相B則為含0.1%(v/v)甲酸之乙腈：B.P.水(95：5，v/v)。總進行時間為6分鐘。二元流動：初始濃度為8%的移動相B；於8%的移動相B下維持0.5分鐘且於1.5分鐘內直線上升至90%的移動相B；於90%的移動相B下維持1分鐘，隨後於0.01分鐘內降回至8%的移動相B。使系統平衡3分鐘。總進行時間為6分鐘。日內與日間分析精密度<9%，而日內與日間分析準確度則<9%。
使用經驗證且具敏感性之LCMSMS方法，，測定30mg及60mg劑量組之血漿降伊伯格鹼濃度。樣本之製備涉及以乙腈對於血漿樣本進行去蛋白質化以及以0.1%(v/v)甲酸來稀釋樣本。以150×2.0mm Luna 5μm C18管柱將化合物分離，並利用正離子模式之電噴霧離子化以及 多重反應監控，在三段四極API 4000或5000質譜儀下進行偵測。降伊伯格鹼-d4係用作內標準。降伊伯格鹼之前驅物-產物離子躍遷值為m/z 297.6->122.3，且作為內標準之降伊伯格鹼-d4則為m/z 301.1->122.2。使用Analyst®軟體進行數據之擷取以及處理。以降伊伯格鹼與作為內標準之降伊伯格鹼-d4之峰面積比對於未知濃度之降伊伯格鹼進行校準以及量測。LLOQ為0.5ng/ml降伊伯格鹼。校準曲線介於0.5與256.00ng/ml降伊伯格鹼之間。移動相係與方法A相同，二元流動亦與方法A相同。日內與日間分析精密度<9%，而日內與日間分析準確度則<9%。
使用經驗證且具敏感性之LCMSMS方法，測定30mg及60mg劑量組之血漿降伊伯格鹼醛糖酸化物濃度。樣本之製備涉及以乙腈對於血漿樣本進行去蛋白質化、在氮氣流下使樣本乾燥以及以含0.1%(v/v)甲酸之乙腈：B.P.水(5：95，v/v)來復原樣本。以150×2.0mm Luna 5μm C18管柱將化合物分離，並利用正離子模式之電噴霧離子化以及多重反應監控，在三段四極API 4000或5000質譜儀下進行偵測。降伊伯格鹼-d4係用作內標準。降伊伯格鹼醛糖酸化物之前驅物-產物離子躍遷值為m/z 472.8->297.3，且作為內標準之降伊伯格鹼-d4則為m/z 301.1->122.2。使用Analyst®軟體進行數據之擷取以及處理。以降伊伯格鹼醛糖酸化物與作為內標準之降伊伯格鹼-d4之峰面積比對於未知濃度之降伊伯格鹼醛糖酸化物進行校準以及量測。LLOQ為0.050ng/ml降伊伯格鹼醛糖酸化物。校準曲線介於0.050與6.400ng/ml降伊伯格鹼醛糖酸化物之間。移動相係與方法A相同。二元流動：初始濃度為6%的移動相B；於6%的移動相B下維持0.5分鐘且於2分鐘內直線上升至90%的移動相B；於90%的移動相B下維持1分鐘，隨後於0.01分鐘內降回至6%的移動相B。使系統平衡3.5分鐘。總進行時間為7分鐘。日內與日間分析精密度<11%，而日內與日間分析準確度則<10%。
使用經驗證且具敏感性之LCMSMS方法，測定30mg及60mg劑量組之尿中降伊伯格鹼及降伊伯格鹼醛糖酸化物濃度。樣本之製備涉及以乙腈對於尿樣本進行去蛋白質化以及以0.1%(v/v)甲酸來稀釋樣本。以150×2.0mm Luna 5μm C18管柱將化合物分離，並利用正離子模式之電噴霧離子化以及多重反應監控，在三段四極API 5000質譜儀下進行偵測。降伊伯格鹼-d4係用作內標準。降伊伯格鹼之前驅物-產物離子躍遷值為m/z 297.6->122.3，降伊伯格鹼醛糖酸化物為m/z 472.8->297.3，而作為內標準之降伊伯格鹼-d4則為m/z 301.1->122.2。使用Analyst®軟體進行數據之擷取以及處理。以降伊伯格鹼及降伊伯格鹼醛糖酸化物與作為內標準之降伊伯格鹼-d4之峰面積比對於未知濃度之降伊伯格鹼及其醛糖酸化物進行校準以及量測。分析LLOQ對於降伊伯格鹼為20.0ng/ml，且對於降伊伯格鹼醛糖酸化物為2.0ng/ml。校準曲線介於20.0與5120.0ng/ml之降伊伯格鹼之間以及介於2.0與512.0ng/ml之降伊伯格鹼醛糖酸化物之間。移動相係與方法A中所述相同，且二元流動亦與方法C相同。日內與日間分析精密度<13%，而日內與日間分析準確度則<12%。
使用超過定量下限之降伊伯格鹼及降伊伯格鹼醛糖酸化物濃度，以獨立模型法計算藥物動力學參數。最大血漿濃度(Cmax)及達到最大血漿濃度之時間(Tmax)皆為觀察所得數值。於血漿濃度-時間圖中後分佈期之血漿濃度數據使用線性回歸與下列公式擬合：ln C=ln Co-t.Kel，其中Co為經外推法所得終期之零時間截距，而Kel為最終清除速率常數。半衰期(t1/2)係由以下公式確定：t1/2=0.693/Kel。使用梯形法計算自時間0至後分佈區內最後確定的濃度-時間點(tf)濃度-時間曲線(AUC)下面積。自後分佈區內最後濃度-時間點(Ctf)至無限大時間之曲線下面積則係以下列方式計算：AUCt-∞=Ctf/Kel。用於Ctf之濃度為於該時間點超過LLOQ之最後確定之數值。總AUC0-∞則由將AUCtf 及AUCt-∞相加而得。降伊伯格鹼之表觀清除率(apparent clearance)(CL/F)係由下列公式確定：CL/F=劑量/AUC0-∞×1000，而表觀分佈體積(apparent volume of distribution)(Vd/F)則由以下公式確定：Vd/F=(CL/F)/Kel。尿中降伊伯格鹼之總量為兩個分析物之總合。
確定每一劑量組於安全實驗室測試數據、ECG以及藥物動力學參數以及藥效學變數方面之概要統計(平均值、標準差以及變異係數)。使用計數法以及百分比分析類別變數。以線性迴歸評估AUC及Cmax之劑量比例性。使用雙因子變異數分析(ANOVA)評估劑量對於隨時間變化之藥效學參數值的影響。在每一時間點，使用獲自ANOVA之最小平方估計，以SAS Proc Mixed(SAS 6.0版)，在每一劑量組與安慰劑組之間進行成對比較(以Tukey-Kramer法校正)。
結果
藥物動力學：降伊伯格鹼之平均血漿濃度-時間圖顯示於第1圖內，而平均藥物動力學參數則顯示於表6。
降伊伯格鹼可立即被吸收，其於口服投藥後2-3小時即到達峰濃 度。在個別分佈期濃度-時間分佈圖中的波動可能暗示有腸肝再循環的可能(參見第1圖之插入圖內所突出之個別4-8小時分佈圖)。Cmax與AUC兩者皆隨著劑量呈線性增加(表6，上半部)。在所有的降伊伯格鹼劑量組中皆觀察到28-50小時之平均半衰期估計值。分佈體積則相當廣泛(所有劑量組皆為1417-3086L)。
第2圖顯示30mg及60mg劑量組之平均血漿降伊伯格鹼醛糖酸化物之濃度-時間圖；且表6之下半部則顯示平均藥物動力學參數。至0.75小時於所有個體體內皆偵測到降伊伯格鹼醛糖酸化物，而其峰濃度則於投與降伊伯格鹼3-4小時後出現。血漿降伊伯格鹼醛糖酸化物的平均半衰期估計為21-23小時。在兩個劑量組中，降伊伯格鹼醛糖酸化物的Cmax與AUC相對於降伊伯格鹼之比例為3-4%。30mg及60mg劑量組之自尿中排出的降伊伯格鹼總量分別為1.16mg及0.82mg，其分別為所投與劑量的3.9%及1.4%。
藥效學：並無證據顯示投與降伊伯格鹼之個體有瞳孔收縮的現象。於瞳孔直徑方面，隨著時間的改變並未發現有劑量組之間的差異。在對於基值差異進行調整後，將每一劑量組與安慰劑組以ANOVA進行比較，未顯示統計學上顯著之差異(p>0.9)。
在冷加壓試驗中，降伊伯格鹼之處理並無鎮痛效果。鎮痛效果係根據手持續浸於冰水內之時間以及當將手移出水浴時之視覺類比量表(VAS)疼痛分數進行評估。於手浸入之持續時間方面，在對於基值差異進行調整後，每一劑量組與安慰劑組以ANOVA進行比較，未顯示統計學上顯著之差異(p>0.9)。同樣地，於VAS疼痛分數方面，在對於基值差異進行調整後，每一劑量組與安慰劑組以ANOVA進行比較，未顯示統計學上顯著之差異(p=0.17)。
實例8 降伊伯格鹼於人類中之安全性及耐受性
於實例1之自願者群組中進行降伊伯格鹼之安全性及耐受性之測試。於投藥前、投藥後6、24、48、72以及216小時依照Mitchell等人(J Pain 5：233-237,2004)的方法於1℃水中進行冷加壓試驗。安全性評估包括臨床監測、不良事件(AE)的紀錄、安全性實驗室測試、生命徵象、於投藥後-2小時至6小時之ECG遙測(telemetry)以及至投藥後216小時所作之12導程心電圖(ECG)。
結果
七位參與者總共報導有13件不良事件(表7)。安慰劑組中有三位參與者報導六件不良事件，3mg劑量組中有兩位個體報導五件不良事件，而10mg及30mg劑量組中則分別有一位個體報導一件不良事件。最常見的不良事件為頭痛(四次報導)及鼻出血(兩次報導)。所有的不良事件之強度為輕度至中度，且所有不良事件於研究結束前皆已消除。在生命徵象及安全性實驗室測試方面則無值得注意的變化。尤其，於測氧分析或二氧化碳分析或呼吸速率方面無變化。於任何時間點，並未發現QTcF值>500msec之情況。僅有一位投以10mg降伊伯格鹼之個體於投藥後24小時，發現有QTcF>60msec的單次增加。
實例9 降伊伯格鹼於人類中之藥效
降伊伯格鹼於人類中之藥效係在具有鴉片依賴性之參與者中進行隨機、以安慰劑為對照、雙盲試驗來評估。於第一組中，對於六位患者經口投與單一劑量60mg之降伊伯格鹼，另三位患者則接受安慰劑。於第二組，對於五位患者經口投與單一劑量120mg之降伊伯格鹼，另三位患者則接受安慰劑。治療係於最後一次投與嗎啡之2小時後進行投藥，並確定至恢復嗎啡(鴉片類藥物替代治療，OST)之時間。於任何參與者中，並未觀察到包括幻覺效果之副作用。
第3圖顯示血清降伊伯格鹼濃度隨時間之變化。120mg劑量之血清濃度(黑矩形體)係依據60mg劑量(灰色菱形體)之數據估得。
盲目試驗結果
第一組之患者在以60mg降伊伯格鹼或安慰劑治療後至恢復鴉片類藥物之平均時間為大約8.7小時，此數值較於另一類似研究中所報導未經治療之患者的時間長將近2小時。第二組之患者在以120mg降伊伯格鹼或安慰劑治療後至恢復鴉片類藥物之平均時間為大約23小時。第4A圖顯示對照組(未治療，淡灰條狀體)、第一組(暗灰條狀體)以及第二組(黑條狀體)之至恢復嗎啡之平均時間。第一組中患者之QT間期平均延長不到10ms，且第二組中不到40ms。
第4B圖顯示對於每一患者於恢復嗎啡之時所估計的降伊伯格鹼濃度(根據第3圖之數據)。
雖然本研究係以盲目方式進行，但該第二組中接受安慰劑的患者推測應為沒有展現QT間期延長之患者。如第5A圖(黑條狀體)所示，其餘五位患者之至恢復OST之平均時間經測定為大約26.8小時。第5B圖則顯示每一(推測為)接受降伊伯格鹼治療之患者於恢復嗎啡之時所估計的降伊伯格鹼濃度(根據第3圖之數據)。

Claims (24)

  1. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約1980ng/mg血清之降伊伯格鹼(noribogaine)Cmax及約1,100ng/ml之平均AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  2. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約1800ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約1000ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  3. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約1620ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約900ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  4. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約1440ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約800ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  5. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約1260ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約700ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  6. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約1400ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約600ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  7. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約900ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約500ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  8. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約720ng/mg血清之降伊伯格 鹼Cmax及約400ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  9. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約540ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約300ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  10. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約360ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約200ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  11. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者投與可提供低於約180ng/mg血清之降伊伯格鹼Cmax及約100ng/ml之AUC/24hr的劑量之降伊伯格鹼。
  12. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約100mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
  13. 如請求項12之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約500mg之劑量的降伊伯格鹼。
  14. 如請求項12之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約400mg之劑量的降伊伯格鹼。
  15. 如請求項12之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約300mg之劑量的降伊伯格鹼。
  16. 如請求項12之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約100mg至約200mg之劑量的降伊伯格鹼。
  17. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約200mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
  18. 如請求項17之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約200mg至約500mg之劑量的降伊伯格鹼。
  19. 如請求項17之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約200mg至約400mg之劑量的降伊伯格鹼。
  20. 如請求項17之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約200mg至約300mg之劑量的降伊伯格鹼。
  21. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約300mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
  22. 如請求項21之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約300mg至約500mg之劑量的降伊伯格鹼。
  23. 如請求項21之方法，其中該患者係以約24小時之間隔投與自約300mg至約400mg之劑量的降伊伯格鹼。於一些實施例中，對於每一患者以約24小時之間隔投與自約400mg至約500mg。
  24. 一種用於治療患者因戒斷物質成癮所產生之戒斷症狀之方法，該方法包括向該患者以約24小時之間隔投與自約500mg至約600mg之劑量的降伊伯格鹼。
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