CN105307658A - 用于药物戒断的非毒性治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种以提供疗效而不会导致任何显著有害的临床征象的剂量向具有药物成瘾的人类患者施用降伊波加因的方法。

Description

用于药物戒断的非毒性治疗方法
发明背景
本公开涉及药物戒断症状的治疗。
戒断药物依赖的特征为戏剧性和创伤性症状，包括出汗、心跳加速、心悸、肌肉紧张、胸闷、呼吸困难、震颤、恶心、呕吐、腹泻、癫痫大发作、心脏病发作、中风、幻觉和震颤性谵妄(DT)。已经开发了多种治疗方法来尝试减轻这类症状。
伊波加因(Ibogaine)已被用作来自伊波加木(ibogatabernathe)的根皮的植物制剂有100多年，其作为粗制剂和作为半合成伊波加因在法国市场上一直销售到大约1970年。20世纪70年代的观察结果表明高剂量的伊波加因可以用来治疗成瘾。使用伊波加因治疗成瘾存在争议，因为高剂量引起幻觉，且尽管具有显著功效的传闻有很多，但没有双盲、安慰剂对照试验支持伊波加因作为戒断或成瘾的治疗方法的功效。
美国专利第6,348,456号公开了高度纯化的降伊波加因(noribogaine)且教示其应该以约0.01至100mg/kg体重/天的剂量提供。
最近，评估了伊波加因的药代动力学和代谢作用，且结果发现拟精神病效应与伊波加因的血液水平相关，而抗成瘾效应与降伊波加因的血液水平相关，降伊波加因是在人类、狗、大鼠和猴中发现的伊波加因的唯一代谢物。在这些实验后进行了降伊波加因在各种成瘾模型中的动物研究，其显示降伊波加因显著减少觅药行为且在动物模型中的拟精神病效应的评估中没有活性。降伊波加因现在正在被开发作为药物成瘾症状的治疗方法，且已经证明在酒精、可卡因和阿片依赖成瘾的动物模型中是有效的。
在各种动物物种的临床前毒性研究期间，发现高剂量降伊波加因可以导致惊厥和其它CNS相关临床征象、呼吸停止和死亡。鉴于降伊波加因已经显示出的疗效迹象，需要一种以提供疗效而不会导致任何显著有害的临床征象的剂量来施用降伊波加因的方法。
发明概要
本公开提供一种以提供疗效而不会导致任何显著有害的临床征象的剂量向具有药物成瘾的人类患者施用降伊波加因的方法。这类剂量提供小于约2000ng/mL的降伊波加因的最大血清浓度(Cmax)，同时维持在约100-2000ng/mL(AUC/T)之间的有效平均降伊波加因血清水平。
本公开的一个实施方案提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1980ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约1,100ng/mL的平均AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1800ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约1000ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1620ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约900ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1440ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约800ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1260ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约700ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1400ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约600ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约900ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约500ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约720ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约400ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约540ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约300ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约360ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约200ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约180ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约100ng/mL的AUC/24小时。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约100mg至约600mg剂量的降伊波加因。
在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约500mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约400mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约300mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约200mg剂量的降伊波加因。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约200mg至约600mg剂量的降伊波加因。
在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约200mg至约500mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约200mg至约400mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约200mg至约300mg剂量的降伊波加因。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约300mg至约600mg剂量的降伊波加因。
在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约300mg至约500mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约300mg至约400mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约400mg至约500mg。
在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约500mg至约600mg剂量的降伊波加因。
附图简述
图1表示在以3、10、30或60mg剂量单次口服给药后的平均降伊波加因浓度-时间曲线。插图：10mg剂量后从0-12h的个别浓度-时间曲线。
图2表示在单次口服30或60mg剂量后的平均血浆降伊波加因葡糖苷酸浓度-时间曲线。
图3表示阿片类物质成瘾患者在单次口服60mg剂量的降伊波加因后的平均降伊波加因浓度-时间曲线(灰色菱形)。基于接受60mg剂量的患者的值估算阿片类物质成瘾患者在单次口服120mg剂量的降伊波加因后的平均降伊波加因浓度-时间曲线(黑色方形)。
图4A表示在未给予治疗(浅灰色条)或给予单剂量降伊波加因或安慰剂(60mg，深灰色条；120mg，黑色条)的患者中恢复阿片类物质替代治疗的小时数。误差线表示标准偏差。
图4B表示接受单次口服60mg剂量的降伊波加因(灰色菱形)或单次口服120mg剂量的降伊波加因(黑色方形)的患者在恢复阿片类物质替代治疗(OST)时的估算血清降伊波加因浓度(ng/mL)。
图5A表示在未给予治疗(浅灰色条)或给予120mg单剂量降伊波加因(黑色条)的患者中恢复阿片类物质替代治疗的小时数。误差线表示标准偏差。
图5B表示接受单次口服120mg剂量的降伊波加因(黑色方形)的患者在恢复阿片类物质替代治疗(OST)时的估算血清降伊波加因浓度(ng/mL)。
具体实施方式
本公开提供一种以提供疗效而不会导致任何显著有害的临床征象的剂量向具有药物成瘾的人类患者施用降伊波加因的方法。这类剂量提供小于约2000ng/mL的降伊波加因的最大血清浓度(Cmax)，同时维持在约100-1100ng/ml(AUC/24小时)之间的有效平均降伊波加因血清水平。
如文中所用的术语“降伊波加因(noribogaine)”指的是降伊波加因及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的方法需要施用降伊波加因的前药，其提供所需的最大血清浓度和有效的平均降伊波加因血清水平。降伊波加因的前药指的是在体内代谢成降伊波加因的化合物。在一些实施方案中，该前药被选择为可容易地通过可裂解连接臂或通过结合至降伊波加因的前药实体的裂解而裂解，以使得在体内产生降伊波加因。在一个优选实施方案中，前药部分被选择来通过促进穿过血脑屏障或通过靶向除μ和/或κ受体以外的脑受体，促进结合至脑中的μ和/或κ受体。美国专利申请第13/165626号中提供了降伊波加因的前药的实例，该申请的内容在此通过引用并入。
以下范围是从单剂量降伊波加因HCl/空腹患者获得。
在某些实施方案中，施用剂量提供小于约1980ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约1,100ng/mL的平均AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约1800ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约1000ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约1620ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约900ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约1440ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约800ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约1260ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约700ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约1400ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约600ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约900ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约500ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约720ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约400ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约540ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约300ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约360ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约200ng/mL的AUC/24小时。在某些实施方案中，施用剂量提供小于约180ng/mL血清的降伊波加因的Cmax以及约100ng/mL的AUC/24小时。
在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约200mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约300mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约400mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约500mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约600mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约700mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约800mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约900mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约1,000mg至约1,100mg而获得。
在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约1,100mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约1,000mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约900mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约800mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约700mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约600mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约500mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约400mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约300mg而获得。在一些实施方案中，这类浓度是通过以约24小时的间隔施用约100mg至约200mg而获得。
特别优选的实施方案包括以下剂量范围。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约100mg至约600mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约100mg至约500mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约100mg至约400mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约100mg至约300mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约100mg至约200mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约200mg至约600mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约200mg至约500mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约200mg至约400mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约200mg至约400mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约200mg至约300mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约300mg至约400mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约300mg至约500mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约300mg至约600mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约400mg至约500mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约400mg至约600mg。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约500mg至约600mg。
在一些实施方案中，每天向患者定期施用降伊波加因或其前药，诸如每天一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，施药为每天一次或每两天一次、每三天一次、一周三次、一周两次或一周一次。施药的剂量和频率取决于(但不限于)施药途径、组成含量、患者的年龄和体重、患者的状况。适用于本技术的剂量和频率可容易由有资格的临床医生来决定。
这些剂量范围是通过口服可方便地以片剂、囊片、液体或胶囊形式提供的降伊波加因或其前药来实现。在某些实施方案中，降伊波加因是以降伊波加因HCl形式提供，其中以游离碱降伊波加因的量记录剂量。在一些实施方案中，降伊波加因HCl被提供在只包含降伊波加因HCl而不含赋形剂的硬明胶胶囊。
虽然不希望受理论束缚，但据信降伊波加因通过充当α3β4烟碱受体和作用于5-HT转运体的血清素再吸收阻断剂来提供其抗戒断症状作用。
以下实施例旨在进一步说明本公开的某些实施方案且无意限制其范围。
实施例1
在大鼠中的单剂量毒性
本研究的目的是测定降伊波加因HCl在Sprague-Dawley大鼠中单次经口(填喂)施用后的毒性和毒代动力学概况。100、300和800mg/kg的单剂量(由于最大剂量制剂浓度的限制，利用每隔3小时+/-30分钟的400mg/kg剂量实现)。使用五只雄性大鼠/组。在800mg/kg的群组中，在施用第二个400mg/kg剂量后的大约2-3小时，所有雄性大鼠出现死亡。死亡前出现活动减退、发声、咀嚼动作、呼吸/姿势改变、流涎、刺激敏感、震颤、抽搐和阴茎勃起。在接受300mg/kg的5只大鼠中，有3只在治疗当日出现活动减退、发声、流涎、刺激敏感、丧失肢体功能以及躺在笼底上并一直持续到第2天。以100mg/kg治疗的低剂量大鼠未显示任何与治疗相关的征象。NOAEL被测定为100mg/kg。
实施例2
在狗中的单剂量毒性
在狗的急性口服毒性/TK研究中，在5(n＝2)或10(n＝2)mg/kg的剂量下未发生死亡。在10mg/kg的剂量下出现了惊厥和其它CNS相关临床征象(包括抽搐、流涎、发声、不协调和活动减退)，这些征象在给药后20分钟开始并一直持续到给药后3小时40分钟。5mg/kg剂量被视为NOAEL，因为在该剂量下仅在一只狗中出现摄食量的短暂下降。
实施例3
在食蟹猴中的单剂量毒性
该研究的目的是测定降伊波加因在经口(填喂)施用给食蟹猴后的毒性和毒代动力学概况。按照下表1中所示来施用试验品：
表1.在食蟹猴中的毒性和毒代动力学研究
在研究日治疗 剂量水平(mg/kg) 动物数量
1 20 2只雄性
8 40 2只雄性
15 80和160 2只雄性
*＝每个剂量后有7天的清除期。给药错开45分钟。
**＝向一只动物施用80mg/kg，并向另一只动物施用160mg/kg。
对该研究监测的参数包括：死亡率、临床征象和体重。收集血液样本进行TK评价。对于最高且包括160mg/kg的剂量，没有注意到死亡或与治疗相关的临床征象。基于在研究期间所监测的参数，单次最大耐受剂量(MTD)被测定为大于160mg/kg。
实施例4
在大鼠中的十四天重复剂量毒性和毒代动力学
进行此研究以评价降伊波加因-HCl在根据下表2经口(填喂)施用给大鼠14天后的毒性概况：
表2.在大鼠中的毒性和毒代动力学研究
每天通过单次经口填喂向雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(10只/性别/组)施用0、25、50或100mg/kg降伊波加因HCl，持续14天。在0(对照)和100mg/kg群组中，保留额外的5只大鼠/性别/组达28天的恢复期，在此期间不施用药物。以类似方式向6只大鼠/性别/组(3只大鼠/性别对照)给药并在研究第1天和第14天取样分析血液中的降伊波加因-HCl浓度。观察大鼠的死亡率、临床征象、体重、摄食量、眼科学(给药前、2周期间和在恢复结束时)、血液学、凝血、临床化学，尿分析、肉眼尸检、器官重量和组织病理学(全组织面板，外加脑和脊髓的5个切片的免疫细胞化学(通过GFAP和钙结合蛋白染色))。对死亡率(未发生)、临床征象、眼底镜检查、血液学、凝血参数、临床化学、尿分析、肉眼尸检或组织病理学没有与试验品相关的影响。在高剂量(100mg/kg)群组中，摄食量和体重略微下降(摄食量：在雄性和雌性中为-4.7％；体重：在雄性中为-5.5％且在雌性中为-2.6％)。中剂量和高剂量群组中肝重量的小幅增加与组织病理学变化没有关联，并且被认为是偶然的。在对GFAP或钙结合蛋白染色的切片中未观察到脑的治疗相关差异。
此研究中的NOAEL剂量被视为100mg/kg(该研究中所测试的最高剂量)。
实施例5
在狗中的十四天重复剂量毒性和毒代动力学
此研究的目的是测定降伊波加因HCl在根据下表3经口(填喂)施用给狗14天后的毒性概况：
表3.在狗中的毒性和毒代动力学研究
每天通过单次经口填喂向4只雄性和4只雌性狗的群组施用0、0.5、1.0和5.0mg/kg/天剂量的降伊波加因HCl，持续14天。额外的一组4只雄性和4只雌性狗接受媒介物对照或5.0mg/kg/天达14天并在停止给药后再保持28天，以评估从任何潜在的药物诱导性变化的恢复。该研究根据GLP指南来进行且包括在研究期间以适当的间隔全面检查临床征象、体重、临床病理参数、眼科检查、ECG记录和用于药物水平的生物分析测量的血浆分析。在给药阶段结束时以及在恢复阶段结束时，所有狗接受完整的宰后检查，包括主要器官的肉眼检查和一系列组织的组织检查。从大脑、小脑、脑干和脊髓获得脑的额外切片并进行组织学检查以评价对脑组织病理的潜在影响。此外，利用GFAP(用于胶质增生迹象)和钙结合蛋白(用于小脑浦金氏细胞(Purkinjecell)的更全面检查)的免疫组织化学染色检查这些切片。在来自任何治疗组的任何狗中，在给药或恢复阶段期间没有观察到在临床观察、体重、临床病理参数、眼科检查、ECG记录或尸检肉眼病变方面的不良效应的迹象。在该研究第1天和第14天的血浆药物水平测量的结果示出在下表4和表5中。在给药后0.5与0.9小时之间达到降伊波加因-HCl的最大血浆浓度(Cmax)，随后血浆浓度在最多24小时的时间段内逐渐下降，但是在第4组的雄性狗和雌性狗中，在第1天和第14天的给药后24小时仍检测到显著的降伊波加因水平。
在此研究中鉴定的唯一目标组织是接受5mg/kg/天的狗的泪腺。泪腺变化的特征是腺泡细胞的轻度到中度萎缩和变性，伴有棕色/黄色素的轻度到中度积累和单核细胞的浸润。在此剂量组中的受影响狗的引流下颌淋巴结中存在相关的单核浸润。尽管此高剂量组中的几只狗在眼科检查时出现独立的眼睛异常，但是这些眼睛征象和泪腺变化的外观之间无明显的关联，表明这些形态变化没有导致腺体的充分功能异常以产生眼睛外部结构的物理变化。在这些高剂量狗中，没有与药物治疗相关的局部刺激的明显迹象。没有在利用常规组织病理学或免疫组织化学评价的任何其它组织包括脑的广泛切片中观察到药物诱导效应的迹象。对恢复组中动物的检查显示这种泪腺变化再生的明显迹象。虽然在停药28天后腺体的腺泡细胞仍有明显的轻度萎缩，但是没有观察到持续和不间断的变性或细胞浸润的迹象。基于在5mg/kg/天下的泪腺变化，此研究中的NOAEL为1mg/kg/天。结果汇总于表4和表5中。
表4.第1天和第14天的雄性狗中的降伊波加因的平均血浆毒代动力学参数
表5.第1天和第14天的雌性狗中的降伊波加因的平均血浆毒代动力学参数
实施例6
人类药代动力学研究
在双盲研究中，用降伊波加因HCl的片剂经口治疗空腹健康志愿者(6人/队列)一次。在递增队列中，志愿者接受3mg、10mg、30mg或60mg降伊波加因。结果提供在下文中。所有参数是线性且在试验中未观察到临床相关性不良效应。
绘制从3mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后1.9小时观察到5.2ng/ml的平均Cmax，同时获得3.1ng/ml的平均AUC/24小时。
绘制从10mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后2.9小时观察到14.5ng/ml的平均Cmax，同时获得10.6ng/ml的平均AUC/24小时。
绘制从30mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后1.75小时观察到55.9ng/ml的平均Cmax，同时获得29.2ng/ml的平均AUC/24。
绘制从60mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后1.75小时观察到116ng/ml的平均Cmax，同时获得61ng/ml的平均AUC/24。
绘制所有4个队列的降伊波加因游离碱随时间变化的受试者平均血清水平曲线。测定提供约5.2ng/ml至约1980ng/ml的Cmax和约3.1ng/ml至约1100ng/ml的AUC/24小时所需要的降伊波加因游离碱的外推剂量。
实施例7
降伊波加因在人类中的药代动力学和药效学
招募了三十六名年龄在18-55岁之间的不吸毒男性志愿者来完成该研究。这是一项递增单剂量、安慰剂对照、随机双盲、平行组研究。平均(SD)年龄为22.0(3.3)岁，平均(SD)身高为1.82(0.08)m，且平均(SD)体重为78.0(9.2)kg。二十六个受试者是白种人，3个亚洲人、1个毛利人、1个太平洋岛民以及5个其他人种。本研究的协议由LowerSouthRegionalEthicsCommittee(LRS/12/06/015)批准，且该研究注册在AustralianNewZealandClinicalTrialRegistry(ACTRN12612000821897)。所有受试者在招募前提供签名的知情同意书，且基于病史审查、身体检查、安全实验室测试、生命体征和ECG被评估为适合参加。
在每个剂量水平下，基于由计算机产生的随机码，6名参与者被随机分配至接受降伊波加因且3名被随机分配至接受安慰剂。给药以最低的降伊波加因剂量开始且随后的队列在完成队列的安全性、耐受性和盲性药代动力学被审查且剂量递增被独立的数据安全监测委员会(DataSafetyMonitoringBoard)批准后接受下一个最高剂量。在至少10小时的整夜禁食后，随240ml水施用盲性研究药物的胶囊。参与者不接受任何食物，直到给药后至少5小时。参与者从施用药物前12小时被限制在研究地点，一直到给药后72小时，且存在后续的门诊评估直到给药后216小时。
获取血液用于给药前和在给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10、12、14、18、24、30、36、48、60、72、96、120、168和216小时的药代动力学评估。对样品进行离心，并将血浆储存在-70℃下直到被分析。对于30和60mg队列，在施用研究药物后获取成批的24小时尿液收集物。将等分式样冷冻在-20℃下直到进行分析。
使用GECarescapeB650监测系统从给药前2小时连续收集脉搏血氧定量和二氧化碳浓度测量数据且直到给药后六小时，之后在给药后12、24、48和72小时收集。在120、168和216小时收集额外的血氧定量数据。通过瞳孔测量法评估瞳孔缩小。在给药前和在给药后2、4、6、12、24、48、72、96、120、168和216小时，使用NeuropticsPLR-200瞳孔计在标准化光强度(<5勒克斯)下测量暗适应瞳孔直径三次。
在3mg和10mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS方法测定血浆降伊波加因浓度。样品制备涉及用叔丁基甲基醚双重萃取碱化血浆样品，在氮气流下干燥样品，以及用包含0.1％(体积/体积)甲酸的乙腈：B.P.水(5:95，体积/体积)使样品复原。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物并用三重四极API4000或5000质谱仪使用正模式电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因-d4作为内标物。降伊波加因的前体-产物离子跃迁值为m/z297.6->122.3，且内标物降伊波加因-d4的前体-产物离子跃迁值为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因对内标物降伊波加因-d4的峰面积比来校准和测量未知浓度的降伊波加因。定量下限(LLOQ)是0.025ng/ml降伊波加因。校准曲线在0.025与25.600ng/ml降伊波加因之间。移动相A是包含0.1％(体积/体积)甲酸的乙腈：B.P.水(5:95，体积/体积)，且移动相B是包含0.1％(体积/体积)甲酸的乙腈：B.P.水(95:5，体积/体积)。总运行时间为6分钟。二元流动：初始浓度为8％移动相B；在8％移动相B下保持0.5分钟且历时1.5分钟线性增加至90％移动相B；在90％移动相B下保持1分钟且然后历时0.01分钟降回至8％移动相B。使系统平衡3分钟。总运行时间为6分钟。日内和日间分析准确度为<9％，且日内和日间分析精度为<9％。
在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS方法测定血浆降伊波加因浓度。样品制备涉及使用乙腈使血浆样品脱蛋白和使用0.1％(体积/体积)甲酸稀释样品。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物并用三重四极API4000或5000质谱仪使用正模式电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因-d4作为内标物。降伊波加因的前体-产物离子跃迁值为m/z297.6->122.3，且内标物降伊波加因-d4的前体-产物离子跃迁值为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因对内标物降伊波加因-d4的峰面积比来校准和测量未知浓度的降伊波加因。LLOQ为0.50ng/ml降伊波加因。校准曲线在0.50与256.00ng/ml降伊波加因之间。移动相与方法A相同，且二元流动也与方法A相同。日内和日间分析准确度为<9％，且日内和日间分析精度为<9％。
在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS方法测定血浆降伊波加因葡糖苷酸浓度。样品制备涉及使用乙腈使血浆样品脱蛋白，在氮气流下干燥样品，以及用包含0.1％(体积/体积)甲酸的乙腈：B.P.水(5:95，体积/体积)使样品复原。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物并用三重四极API4000或5000质谱仪使用正模式电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因-d4作为内标物。降伊波加因葡糖苷酸的前体-产物离子跃迁值为m/z472.8->297.3，且内标物降伊波加因-d4的前体-产物离子跃迁值为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因葡糖苷酸对内标物降伊波加因-d4的峰面积比来校准和测量未知浓度的降伊波加因葡糖苷酸。LLOQ为0.050ng/ml降伊波加因葡糖苷酸。校准曲线在0.050与6.400ng/ml降伊波加因葡糖苷酸之间。移动相与方法A相同。二元流动：初始浓度为6％移动相B；在6％移动相B下保持0.5分钟且历时2分钟线性增加至90％移动相B；在90％移动相B下保持1分钟且然后历时0.01分钟降回至6％移动相B。使系统平衡3.5分钟。总运行时间为7分钟。日内和日间分析准确度为<11％，且日内和日间分析精度为<10％。
在30mg和60mg剂量组中，使用经过验证的灵敏性LCMSMS方法测定尿液降伊波加因和降伊波加因葡糖苷酸浓度。样品制备涉及使用乙腈使尿样脱蛋白和使用0.1％(体积/体积)甲酸稀释样品。通过150×2.0mmLuna5μmC18柱分离化合物并用三重四极API5000质谱仪使用正模式电喷雾电离和多反应监测进行检测。使用降伊波加因-d4作为内标物。降伊波加因的前体-产物离子跃迁值为m/z297.6->122.3，降伊波加因葡糖苷酸为472.8->297.3，且内标物降伊波加因-d4为m/z301.1->122.2。使用软件进行数据采集和处理。使用降伊波加因和降伊波加因葡糖苷酸对内标物降伊波加因-d4的峰面积比来校准和测量未知浓度的降伊波加因和其葡糖苷酸。分析LLOQ针对降伊波加因为20.0ng/ml，且针对降伊波加因葡糖苷酸为2.0ng/ml。校准曲线在20.0与5120.0ng/ml降伊波加因以及2.0与512.0ng/ml降伊波加因葡糖苷酸之间。移动相如方法A中所述，且二元流动如方法C中所述。日内和日间分析准确度为<13％，且日内和日间分析精度为<12％。
超过定量极限的降伊波加因和降伊波加因葡糖苷酸浓度被用于使用模型独立性方法来计算药代动力学参数。最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)是观测值。使用线性回归将血浆浓度-时间曲线图的分布后阶段中的血浆浓度数据拟合至公式lnC＝lnCo–t.Kel中，其中Co是外推末期的零时间截距，且Kel是终端消除速率常数。使用公式t1/2＝0.693/Kel测定半衰期(t1/2)。使用梯形法则计算从时间零点至分布后阶段中的最后测定的浓度-时间点(tf)的浓度-时间曲线下面积(AUC)。根据AUCt-∞＝Ctf/Kel计算从分布后阶段的最后一个浓度-时间点(Ctf)到时间无限远的曲线下面积。用于Ctf的浓度是该时间点下高于LLOQ的最后一个测定值。通过将AUCtf和AUCt-∞相加获得总AUC0-∞。使用公式CL/F＝Dose/AUC0-∞×1000测定降伊波加因表观清除率(CL/F)，且使用公式Vd/F＝(CL/F)/Kel测定表观分布容积(Vd/F)。总尿降伊波加因是两种分析物的总和。
测定每个剂量组的安全实验室测试数据、ECG和药代动力学参数以及药效变量的汇总统计(平均值、标准偏差和变异系数)。使用计数和百分比分析分类变量。使用线性回归评估AUC和Cmax的剂量比例性。使用双因素方差分析(ANOVA)评估剂量随时间对药效学参数值的影响。使用从ANOVA获得的最小二乘估算值，利用SASProcMixed(SAS版本6.0)在每个时间点下进行每个剂量组与安慰剂之间的成对比较(具有Tukey-Kramer调整)。
结果
药代动力学：降伊波加因的平均血浆浓度-时间曲线图示出在图1中，且平均药代动力学参数示出在表6中。
表6
降伊波加因被快速吸收，且峰值浓度出现在口服给药后2-3小时。个别分布阶段浓度-时间曲线中的波动可以表明肠肝再循环的可能性(参见图1插图中加亮的个别4-8小时曲线)。Cmax和AUC都随着剂量线性增加(表6，上半部分)。在各个剂量组中观察到降伊波加因的平均半衰期估计值为28-50小时。分布容积是广泛的(在各个剂量组中为1417-3086L)。
30mg和60mg剂量组的平均血浆降伊波加因葡糖苷酸浓度-时间曲线图示出在图2中，且平均药代动力学参数示出在表6的下半部分中。在所有受试者中经过0.75小时检测到降伊波加因葡糖苷酸，且峰值浓度出现在降伊波加因给药后3-4小时。估计血浆降伊波加因葡糖苷酸的平均半衰期为21-23小时。在两个剂量组中，降伊波加因葡糖苷酸Cmax和AUC相对于降伊波加因的比例为3-4％。30mg和60mg剂量组的总尿液降伊波加因排泄量分别为1.16mg和0.82mg，占施用剂量的3.9％和1.4％。
药效学：在服用降伊波加因的受试者中没有瞳孔收缩的迹象。没有随时间检测到剂量组之间的瞳孔直径差异。在根据基线差异调整后，每个剂量组通过ANOVA与安慰剂的比较显示无统计显著性差异(p>0.9)。
降伊波加因治疗在冷加压试验中显示无镇痛作用。基于手浸没在冰水中的持续时间和手从水浴移出后的视觉模拟评分(VAS)疼痛分数来评估镇痛作用。对于手浸没的持续时间，在根据基线差异调整后，每个剂量组通过ANOVA与安慰剂的比较显示无统计显著性差异(p>0.9)。类似地，对于VAS疼痛分数，在根据基线差异调整后，每个剂量组通过ANOVA与安慰剂的比较显示无统计显著性差异(p＝0.17)。
实施例8
降伊波加因在人类中的安全性和耐受性
在来自实施例1的志愿者群体中测试降伊波加因的安全性和耐受性。在给药前、给药后6、24、48、72和216小时，根据Mitchell等人(JPain5:233-237,2004)的方法，在1℃水中进行冷加压试验。安全性评价包括临床监测、不良事件(AE)记录、安全实验室测试、生命体征、从给药前2小时到给药后6小时的ECG遥测以及直到给药后216小时的12导程心电图(ECG)。
结果
7名参与者总共报告了十三例不良事件(表7)。安慰剂组中的3名参与者报告了6例不良事件，3mg剂量组中的2名受试者报告了5例不良事件，且10mg和30mg剂量组中分别有1名受试者报告了1例不良事件。最常见的不良事件是头痛(四次报告)和鼻出血(两次报告)。所有不良事件都是轻微-中等强度，且在研究完成前全部被解决。所关注的生命体征或安全实验室测试没有变化。具体来说，血氧定量或二氧化碳浓度测量没有变化，或呼吸速率没有变化。在任何时候都没有QTcF值>500毫秒。服用10mg降伊波加因的一个受试者在给药后24小时具有>60毫秒的QTcF单一增加。
表7
实施例9
降伊波加因在人类中的疗效
在随机、安慰剂对照、双盲试验中，在阿片类物质依赖参与者中评价降伊波加因在人类中的疗效。在第一队列中，6名患者口服单剂量的60mg降伊波加因，且3名患者接受安慰剂。在第二队列中，5名患者口服单剂量的120mg降伊波加因，且3名患者接受安慰剂。在最后一剂吗啡后的2小时施用治疗并测定恢复吗啡(阿片类物质替代治疗，OST)的时间。在任何参与者中均未观察到降伊波加因的不良效应，包括没有幻觉效应。
图3指示随时间变化的血清降伊波加因浓度。基于来自60mg剂量(灰色菱形)的数据估算120mg剂量(黑色方形)的血清浓度。
盲性结果
第一队列中的患者在用60mg降伊波加因或安慰剂治疗后展现恢复阿片类物质的平均时间为约8.7小时，这比针对类似研究中的未经治疗的患者所报告的时间长几乎2小时。第二队列中的患者在用120mg降伊波加因或安慰剂治疗后展现恢复阿片类物质的平均时间为约23小时。图4A指示对照(未经治疗，浅灰色条)、第一队列(深灰色条)和第二队列(黑色条)中的恢复吗啡的平均时间。平均QT间隔延长在第一队列的患者中小于10ms，且在第二队列中小于40ms。
图4B指示在每个患者恢复吗啡时估算的降伊波加因浓度(基于来自图3的数据)。
尽管该研究是盲性，但是第二队列中接受安慰剂的患者被认为是那些不展现QT间隔延长的患者。如图5A中所指示(黑色条)，其余5名患者的恢复OST的平均时间被测定为约26.8小时。图5B指示在每个(假定)经降伊波加因治疗的患者恢复吗啡时估算的降伊波加因浓度(基于来自图3的数据)。

Claims (24)

1.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1980ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约1,100ng/ml的平均AUC/24小时。
2.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1800ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约1000ng/ml的AUC/24小时。
3.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1620ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约900ng/ml的AUC/24小时。
4.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1440ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约800ng/ml的AUC/24小时。
5.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1260ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约700ng/ml的AUC/24小时。
6.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1400ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约600ng/ml的AUC/24小时。
7.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约900ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约500ng/ml的AUC/24小时。
8.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约720ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约400ng/ml的AUC/24小时。
9.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约540ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约300ng/ml的AUC/24小时。
10.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约360ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约200ng/ml的AUC/24小时。
11.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括向所述患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约180ng/mg血清的降伊波加因的Cmax以及约100ng/ml的AUC/24小时。
12.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向所述患者施用约100mg至约600mg剂量的降伊波加因。
13.根据权利要求12所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约100mg至约500mg剂量的降伊波加因。
14.根据权利要求12所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约100mg至约400mg剂量的降伊波加因。
15.根据权利要求12所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约100mg至约300mg剂量的降伊波加因。
16.根据权利要求12所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约100mg至约200mg剂量的降伊波加因。
17.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向所述患者施用约200mg至约600mg剂量的降伊波加因。
18.根据权利要求17所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约200mg至约500mg剂量的降伊波加因。
19.根据权利要求17所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约200mg至约400mg剂量的降伊波加因。
20.根据权利要求17所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约200mg至约300mg剂量的降伊波加因。
21.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向所述患者施用约300mg至约600mg剂量的降伊波加因。
22.根据权利要求21所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约300mg至约500mg剂量的降伊波加因。
23.根据权利要求21所述的方法，其中以约24小时的间隔向所述患者施用约300mg至约400mg剂量的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约400mg至约500mg。
24.一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症状的方法，其包括以约24小时的间隔向所述患者施用约500mg至约600mg剂量的降伊波加因。
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