JP2005535685A - トリプターゼ阻害剤としてのピロリジン誘導体 - Google Patents

トリプターゼ阻害剤としてのピロリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

式１［ここで、Ｍ、Ｂｌ、Ｂ２、Ｒ２、Ｋ１及びＫ２は明細書中に示された意味を有する］の化合物は新規の有効なトリプターゼ阻害剤である。

Description

本発明は、製薬工業において薬剤学的組成物を製造するために使用される新規のトリプターゼ阻害剤に関する。
国際公開第WO95/32945、WO96/09297、WO98/04537、WO99/12918、WO99/24395、WO99/24407、WO99/40073、WO99/40083、WO00/14097、WO01/10845、WO01/10848、WO01/19809、WO01/46128及びWO01/46168号パンプレットには、トリプターゼ阻害剤として低分子量の二価化合物が記載されている。Clark他、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 152, No. 6, 1995, part 1, pp. 2076-2083には、トリプターゼの２つの阻害剤、ＡＰＣ３６６［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）メタン］−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩］及びＢＡＢＩＭ［ビス（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）メタン］の作用がアレルギーヒツジモデルにおいて試験されていた。
ところで、以下に詳細に記載された式１の化合物が意外でかつ特に有利な性質を有することが見出された。
本発明は、式１
Figure 2005535685
 ［式中、
Ｍは次のリストから選択される中心の構成要素であり、
Figure 2005535685
 ここで、
Ｒ１はヒドロキシカルボニル又は１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｂ１及びＢ２は同じか又は異なり、かつ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ４は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ６は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同じか又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル、アミジノ又はグアニジノであり、
Ｚ１及びＺ２は同じか又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、３，６−ピリジニレン、４，２−ピリジニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで
Ｒ３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になって及びこれらが結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニル又は４−モルホリニル基である］で示される化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
１〜４Ｃ−アルキルは炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す。挙げることができる例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは前記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。３〜５Ｃ−シクロアルキルメチル基であるシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルは好ましいものとして挙げることができる。
１〜２Ｃ−アルキレンはメチレン［−ＣＨ２−］又はエチレン基［−ＣＨ２−ＣＨ２−］を表す。
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を含む基を表す。挙げることができる例はブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、好ましくは、エトキシ及びメトキシ基である。
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは前記の１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基を表す。挙げることができる例はメトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル基［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］である。
Ｍの定義は化学式、例えば、
Figure 2005535685
 を含む。前記の示された式は、基−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−がベンゼン環と任意の所望の組合せで結合されていてよいことを示す。
基Ｚ１及びＺ２は定義によりそれぞれ基Ｂ３とＢ５の間（−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−）及びＢ４とＢ６の間（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−）に位置している。相応して、例として挙げられる二価の基（例えば４，２−ピリジニレン）において、一番目の数字は基Ｂ３又はＢ４との結合点を表し、かつ二番目の数字は基Ｂ５又はＢ６との結合点を表す。
基Ｚ１及びＺ２はとりわけ１，４−シクロヘキシレン及び１，３−シクロヘキシレンの意味を有していてよい。本発明は基Ｂ３、Ｂ５又はＢ４、Ｂ６がシクロヘキシレン基に対して（１ｅ，４ｅ）−、（１ａ，４ａ）−、（１ｅ，４ａ）−、（１ａ，４ｅ）−、（１ｅ，３ｅ）−、（１ａ，３ａ）−、（１ｅ，３ａ）−及び（１ａ，３ｅ）−結合されている式１の化合物の双方ともを含む。この点について特に（１ｅ，４ｅ）結合が好ましい（“ｅ”はエクアトリアルを意味し、かつ“ａ”はアキシアルを意味する）。
式１の化合物のこれらの置換されたピロリジン構成要素中で多様な配置が可能である。これらはCahn、Ingold及びPrelogの命名法に従って（２Ｓ，４Ｓ）−、（２Ｒ，４Ｒ）−、（２Ｓ，４Ｒ）−及び（２Ｒ，４Ｓ）−と呼ばれる。本発明は、それぞれこれらの配置を有するピロリジン構成要素を含んでいてよい式１の化合物を包含する。式１の好ましい化合物はピロリジン構成要素上の配置が（２Ｓ，４Ｓ）−である化合物である。
式１の化合物に適している塩は−置換に応じて−酸付加塩及び塩基との塩である。製薬技術において通常使用される無機及び有機の酸の薬理学的に許容される塩を特に挙げることができる。それ自体適しているのは、一方では、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、その際に酸は−酸が一塩基性又は多塩基性であるかに応じて、及びどの塩が望ましいかに応じて−等モル又はそれとは異なる量の比で塩を製造するのに使用される。
他方では、塩基との塩も適している。挙げることができる塩基との塩の例はアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩であり、その際に塩基はもう一度等モル又はそれとは異なる量の比でこれらの塩を製造するのに使用される。
工業的規模で本発明の化合物を製造するための方法の例えば最初の生成物であってよい薬理学的に許容されない塩は、当業者に公知の方法により薬理学的に許容される塩へ変換される。
当業者は、本発明の化合物並びにそれらの塩が、これらが例えば結晶形で単離される際に異なった量の溶剤を含有していてよいことを知っている。故に本発明は式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及び式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物も含む。
強調すべき式１の化合物は、
Ｍが以下の中心の構成要素であり、
Figure 2005535685
 ここで
Ｒ１がヒドロキシカルボニル又は１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
Ｂ１及びＢ２が同じか又は異なり、かつ−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
ｍが２であり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ４が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ６が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同じか又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
Ｚ１が３，６−ピリジニレン、４，２−ピリジニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
Ｚ２が１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、ここで
Ｒ３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
特に強調すべき式１の化合物は、
Ｍが以下の中心の構成要素であり、
Figure 2005535685
 ここで
Ｒ１がメトキシカルボニルであり、
Ｂ１及びＢ２が同じであり、かつ−Ｏ−であり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３がメチレンであり、
Ｂ４がエチレンであり、
Ｂ５が結合又はメチレンであり、
Ｂ６がメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同じであり、かつアミノであり、
Ｚ１が３，６−ピリジニレン、４，２−ピリジニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
Ｚ２が１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
Ｒ２がメトキシカルボニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
好ましい式１の化合物は、
メチル ４−（３−｛３−［３−（３−アミノメチルベンジルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、
メチル ４−（３−｛３−［３−（３−アミノメチルベンジルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝−プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、
メチル １−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
メチル １−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
メチル １−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（２−アミノピリジン−４−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
メチル １−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（２−アミノピリジン−４−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート
及びこれらの化合物の塩である。
本発明の特別な実施態様は、Ｒ１がメトキシカルボニルである式１の化合物である。
本発明の別の特別な実施態様は、Ｒ２がメトキシカルボニルである式１の化合物である。
本発明のさらに別の特別な実施態様は、Ｘ１及びＸ２が同じであり、かつアミノである式１の化合物である。
本発明のさらに特別な実施態様は、Ｍが以下の中心の構成要素であり、
Figure 2005535685
 かつＲ１がメトキシカルボニルである式１の化合物である。
本発明の別のさらに特別な実施態様は、Ｍが以下の中心の構成要素であり、
Figure 2005535685
 Ｒ１がメトキシカルボニルであり、
Ｂ１及びＢ２が同じであり、かつ−Ｏ−であり、かつ
Ｘ１及びＸ２が同じであり、かつアミノである式１の化合物である。
なお本発明のさらに特別な実施態様は、Ｍが以下の中心の構成要素であり、
Figure 2005535685
 Ｒ１がメトキシカルボニルであり、
Ｂ１及びＢ２が同じであり、かつ−Ｏ−であり、
Ｘ１及びＸ２が同じであり、かつアミノであり、
かつＲ２がメトキシカルボニルである式１の化合物である。
式１の化合物は多数の構成要素（Ｍ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｋ１、Ｋ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１及びＺ２）から構成されている。それらは原則的にはこれらの構成要素のいずれから出発しても合成されることができる。実質的に対称な構造を有する式１の化合物が適切なことには中心の構成要素Ｍから出発して組み立てられるのに対して、式１の主に非対称な化合物の合成は有利には末端基Ｋ１又はＫ２の１つから出発することができる。
構成要素の結合は常に当業者に公知の同じパターンに従って行われる。
当業者は、式１の化合物が構成要素ごとに組み立てられることができるか、又は個々の構成要素の複数からなる最初により大きなフラグメントが製造され、ついで組み立てられて完全な分子を得ることができることを知っている。
式１の化合物の個々の構成要素が有していてよい意味に基づいてエーテル［−Ｏ−］、アミド［−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］、カルバメート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］又はカルバミド橋［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］が式１の化合物中に存在する。
そのような橋が製造される方法は当業者に本来公知であり、かつそれらを製造するための適している方法及び出発化合物は例えばMarch, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley & Sonsに記載されている。
エーテル橋は例えばウィリアムソン法により製造されることができる。
アミド橋を製造するために公知の多数の方法も存在する。ここで挙げることができる例は酸塩化物と第一又は第二アミンとの反応である。ペプチド化学のために開発された全ての方法も参照される。
カルバメート橋は、例えばクロロ炭酸エステルをアミンと反応させることにより製造されることができる。クロロ炭酸エステルはそしてまたアルコール及びホスゲンから組み立てられることができる。カルバメート橋を組み立てるためのさらなる変法はイソシアナート上へのアルコールの付加である。カルバミド橋は、例えば、イソシアナートをアミンと反応させることにより製造されることができる。
式１の例示的な成分の合成は以下の反応図式１〜４に示されている。
Figure 2005535685
Figure 2005535685
Figure 2005535685
Figure 2005535685
製造が反応図式に明示的に記載されていない式１のさらなる化合物は類似の方法でか又は常用の処理技術を用いる当業者に本来周知である方法で製造されることができる。
中心の構成要素Ｍ上にパラ結合した式１の化合物に使用されることができる出発化合物は、例えば、メチル （２，５−ジブロモフェニル）アセテートである。
当業者は付加的に、出発化合物又は中間体上の複数の反応性中心の場合に、反応を所望の反応中心で特異的に進行させることを可能にするために、１つ又はそれ以上の反応性中心を一時的に保護基によりブロックすることが必要でありうることを知っている。多数の証明された保護基の使用の詳細な記載は、例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に見出されることができる。
本発明の物質の単離及び精製は、本来公知の方法で、例えば溶剤が真空中で留去され、かつ生じる残留物が適している溶剤から再結晶されるか、又は常用の精製方法の１つ、例えば適している保持体上のカラムクロマトグラフィーにかけられることにより行われる。
塩は、遊離化合物を、所望の酸又は塩基を含有するか又は所望の酸又は塩基がその後に添加される適している溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に溶解させることにより得られる。塩はろ過、再沈殿、付加塩のための非溶剤での沈殿によるか又は溶剤を蒸発させることにより得られる。生じる塩は塩基性化によるか又は酸性化により遊離化合物へ変換されることができ、これらはそしてまた塩へ変換されることができる。このようにして薬理学的に許容されない塩を薬理学的に許容される塩へ変換することが可能である。
以下の例において、略語ＲＴは室温を表し、hは時間を表し、minは分を表し、かつcalc.は計算値を表す。
例として挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の好ましい態様である。
最終化合物：
一般的方法
ジオキサン（１２．５ｍｌ）中の個々のBoc−保護された二価化合物（Ａ１〜Ａ６；１．０mmol）の溶液を、ジオキサン（１２．５ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液と混合し、ＲＴで８〜１０ｈ撹拌する。ついで反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、生じる沈殿をろ別し、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄する。真空中での乾燥により標題化合物（最終化合物１〜６）が無色の固体として生じる。
１．メチル ４−（３−｛３−［３−（３−アミノメチルベンジルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシ−カルボニル−メチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−［３−（３−アミノメチルフェニル）−プロパノイル］−ピロリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩
Figure 2005535685
 ＭＳ：calc.：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ５Ｏ９（７５１．８）、実測値：［ＭＨ＋］７５２．３
２．メチル ４−（３−｛３−［３−（３−アミノメチルベンジルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシ−カルボニル−メチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−［３−（４−アミノメチルフェニル）−プロパノイル］−ピロリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩
Figure 2005535685
 ＭＳ：calc.：Ｃ４１Ｈ４５Ｎ５Ｏ９（７５１．８）、実測値：［ＭＨ＋］７５２．３
３．メチル １−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル−カルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニル−アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩
Figure 2005535685
 ＭＳ：calc.：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ６Ｏ９（７３８．８）、実測値：［ＭＨ＋］７３９．３、［ＭＮＨ４ ＋］７５７．３
４．メチル １−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチル−カルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニル−アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩
Figure 2005535685
 ＭＳ：calc.：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ６Ｏ９（７３８．８）、実測値：［ＭＨ＋］７３９．３
５．メチル １−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル−カルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニル−アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩
Figure 2005535685
 ＭＳ：calc.：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ６Ｏ９（７３８．８）、実測値：［ＭＨ＋］７３９．２
６．メチル １−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（２−アミノピリジン−４−イルメチル−カルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニル−アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート二塩酸塩
Figure 2005535685
 ＭＳ：calc.：Ｃ３９Ｈ４２Ｎ６Ｏ９（７３８．８）、実測値：［ＭＨ＋］７３９．３
出発化合物及び中間体：
一般的方法Ｉ：
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．１９ｇ、１．２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の個々のヒドロキシ化合物Ａ２１〜Ａ２３の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで３〜４ｈ撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。生じる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解させ、個々のBoc−保護された中間体Ａ７又はＡ８を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＤＭＦ（４ｍｌ）を添加し、撹拌を５５℃で８ｈ続ける。ついで反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。さらなる精製はフラッシュクロマトグラフィー［Tol/Ac（８：２）］により行われ、標題化合物（Ａ１〜Ａ６）を与える。
Ａ１．メチル １−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−［３−（３−｛３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルカルバモイルオキシ］プロプ−１−イニル｝−５−メトキシ−カルボニル−メチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
化合物Ａ２１（０．２ｇ、０．３８mmol）を一般的方法ＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（９５ｍｇ、０．５８mmol）及び化合物Ａ７（０．１７ｇ、０．４２mmol）と反応させる。標題化合物（３４０ｍｇ）は無色固体泡沫として単離される。ＴＬＣ［Tol/Ac（７：３）］、Ｒｆ＝０．４７。
ＭＳ：calc.：Ｃ５１Ｈ６１Ｎ５Ｏ１３（９５２．１）、実測値：［ＭＮＨ４ ＋］９６８．９及び［ＭＮａ＋］９７４．３
Ａ２．メチル １−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−［３−（３−｛３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルカルバモイルオキシ］プロプ−１−イニル｝−５−メトキシ−カルボニル−メチルフェニル）プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
化合物Ａ２１（０．３ｇ、０．５８mmol）を一般的方法ＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．１４ｇ、０．８６mmol）及び化合物Ａ８（０．２８ｇ、０．６９mmol）と反応させる。標題化合物（１７７ｍｇ）は無色固体泡沫として得られる。ＴＬＣ［Tol/Ac（９：１）］、Ｒｆ＝０．４４。
ＭＳ：calc.：Ｃ５１Ｈ６１Ｎ５Ｏ１３（９５２．１）、実測値：［ＭＮＨ４ ＋］９６８．９及び［ＭＮａ＋］９７４．３
Ａ３．メチル ４−（３−｛３−［３−（６−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−｛３−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル｝ピロリジン−２−カルボキシレート
化合物Ａ２３（０．２５ｇ、０．４９mmol）を一般的方法ＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ、０．７７mmol）及び化合物Ａ７（０．２２ｇ、０．５４mmol）と反応させる。標題化合物（３７５ｍｇ）は無色固体泡沫として得られる。ＴＬＣ［Tol/Ac（７：３］、Ｒｆ＝０．４１。
ＭＳ：calc.：Ｃ４９Ｈ５８Ｎ６Ｏ１３（９３９．０）、実測値：［ＭＨ＋］９３９．１及び［ＭＮａ＋］９６１．１
Ａ４．メチル ４−（３−｛３−［３−（６−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−｛３−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル｝ピロリジン−２−カルボキシレート
化合物Ａ２３（０．２９ｇ、０．５８mmol）を一般的方法IによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．１４ｍｇ、０．８７mmol）及び化合物Ａ８（０．２６ｇ、０．６３mmol）と反応させる。標題化合物（２０６ｍｇ）は無色固体泡沫として得られる。ＴＬＣ［Tol/Ac（７：３］、Ｒｆ＝０．３５。
ＭＳ：calc.：Ｃ４９Ｈ５８Ｎ６Ｏ１３（９３９．０）、実測値：［ＭＨ＋］９３９．１及び［ＭＮａ＋］９６１．２
Ａ５．メチル ４−（３−｛３−［３−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−４−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−｛３−［４−（ｔ−ブチル−オキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル｝ピロリジン−２−カルボキシレート
化合物Ａ２２（０．３ｇ、０．５９mmol）を一般的方法ＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．１５ｇ、０．９３mmol）及び化合物Ａ８（０．２４ｇ、０．５９mmol）と反応させる。標題化合物（１６０ｍｇ）は無色固体泡沫として単離される。ＴＬＣ ［Tol/Ac（７：３）］、Ｒｆ＝０．３９。
ＭＳ：calc.：Ｃ４９Ｈ５８Ｎ６Ｏ１３（９３９．０）、実測値:［ＭＨ＋］９３９．１及び［ＭＮａ＋］９６１．２
Ａ６．メチル ４−（３−｛３−［３−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−４−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−｛３−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル｝ピロリジン−２−カルボキシレート
化合物Ａ２２（０．２５ｇ、０．４９mmol）を一般的方法ＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ、０．７５mmol）及び化合物Ａ７（０．２０ｇ、０．４９mmol）と反応させる。標題化合物（１７３ｍｇ）は無色固体泡沫として得られる。ＴＬＣ［Tol/Ac（７：３）］、Ｒｆ＝０．３８。
ＭＳ：calc.：Ｃ４９Ｈ５８Ｎ６Ｏ１３（９３９．０）、実測値：［ＭＨ＋］９３９．１及び［ＭＮａ＋］９６１．２
Ａ７．メチル ４−アミノ−１−｛３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル｝ピロリジン−２−カルボキシレート
４−アジド−１−［３−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンメチルエステル４．７ｇ（１０．９mmol）（Ａ２４）をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ （１０％） ０．５ｇの添加後に水素化する。反応が完了した後に、触媒を吸引しながらろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。高真空下での乾燥により標題化合物３．８ｇが無色の凝固した泡沫として生じる。マススペクトルは４０６Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示す。
Ａ８．メチル ４−アミノ−１−｛３−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロパノイル｝ピロリジン−２−カルボキシレート
４−アジド−１−［３−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンメチルエステル６．２７ｇ（１４．５mmol）（出発化合物Ａ２８）をメタノール２００ｍｌ中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％） ０．６ｇの添加後に水素化する。反応が完了した後に、触媒を吸引しながらろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。高真空下での乾燥により標題化合物５．４７ｇが無色の凝固した泡沫として生じる。マススペクトルは４０６Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示す。
Ａ９．３，５−ジブロモベンジルクロリド
３，５−ジブロモベンジルアルコール（９．８ｇ、３６．９mmol）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解させ、撹拌しながら、塩化チオニル（５ｍｌ）をゆっくりと滴加する。３０min後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥＡ（１５０ｍｌ）中に取る。後処理のために、有機相を氷水（５０ｍｌ）で、ついで半飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。標題化合物（１０．４ｇ）は黄色固体として得られる。ＴＬＣ［ＰＥ／ＥＡ（９５：０５）］、Ｒｆ＝０．６９。
Ａ１０．３，５−ジブロモベンジルシアニド
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３，５−ジブロモベンジルクロリド（１０．４ｇ、３６．４mmol）の溶液をアセトニトリル（４０ｍｌ）中のＮａＣＮ（４．９ｇ、９９．８mmol）及び１５−クラウン−５（５ｍｌ）の撹拌懸濁液に滴加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をＥＡ（１５０ｍｌ）中に取り、半飽和ＮａＣｌ水溶液（２×７０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー［ＰＥ／ＥＡ（９：１）］によるその後の精製は標題化合物（７．２５ｇ）を黄色固体として与える。ＴＬＣ［ＰＥ／ＥＡ（９：１）］、Ｒｆ＝０．４３
ＭＳ：calc.：Ｃ８Ｈ５Ｂｒ２Ｎ（２７４．９）、実測値：［Ｍ＋］２７５．０
Ａ１１．３，５−ジブロモベンジル酸
３，５−ジブロモベンジルシアニド（１８．６ｇ、６７．５mmol）を濃ＨＣｌ（３５０ｍｌ）中に懸濁させ、ＲＴで一晩撹拌する。ついで反応混合物を４ｈ還流下におく。固体をろ別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解させる。水相をＥＡ（３×１５０ｍｌ）で抽出する。ついで水相を半濃縮された水性ＨＣｌで酸性化する。生じる沈殿をろ別し、水で洗浄し、乾燥させる。標題化合物（１４．２）は無色粉末として得られる。ＴＬＣ［ＰＥ：ＥＡ（８．５：１．５）］、Ｒｆ＝０．１５。
ＭＳ：calc.：Ｃ８Ｈ６Ｏ２Ｂｒ２（２９３．９）、実測値：［Ｍ＋］２９４
Ａ１２．メチル ３，５−ジブロモベンジラート
３，５−ジブロモベンジル酸（６．９ｇ、２３．６mmol）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解させ、０℃で撹拌する。撹拌しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（２１．５ｍｌ）を滴加し、ついで混合物を還流下に３ｈ加熱する。真空中での濃縮後、生じる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に溶解させ、かつ半濃縮されたＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。標題化合物（７．１９ｇ）は無色結晶として得られる。ＴＬＣ［ＰＥ／ＥＡ（８．５：１．５）］、Ｒｆ＝０．７１。
ＭＳ：calc.：Ｃ８Ｈ８Ｏ２Ｂｒ２（３０８．０）、実測値：［Ｍ＋］３０８．０
Ａ１３．メチル ［３，５−ビス（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート
メチル ３，５−ジブロモベンジラート（４．０ｇ、１２．９mmol）をＥｔ３Ｎ（９０ｍｌ）中に溶解させ、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（０．２９ｇ）を添加し、混合物をＲＴで１０min撹拌する。ついでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９ｇ）を添加し、混合物をＲＴでさらに１０min撹拌する。プロパギルアルコール（Propagyl alcohol, ３．８ｍｌ、６４．４mmol）を反応混合物に滴加し、これをＲＴで３０min、ついで８０℃で４ｈ撹拌する。ついで水性混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー［Tol/Ac（８：２）］によるさらなる精製は淡黄色油状物として標題化合物（３．１１ｇ）を生じさせる。ＴＬＣ［Tol/Ac（７５：２５）］、Ｒｆ＝０．４３。
ＭＳ：calc.：Ｃ１４Ｈ１４Ｏ４（２５８．３）、実測値：［ＭＮＨ４ ＋］２７６．０
Ａ１４．メチル ｛３−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル｝−アセテート
メチル ［３，５−ビス（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート（８．９ｇ、３４．５mmol）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、０℃で、イミダゾール（３．６ｇ、５３．２mmol）を添加し、その後にＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（３．６ｇ、２４．２mmol）の溶液をゆっくりと滴加する。約１ｈ後、反応溶液をＲＴに温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥＡ（３×１００ｍｌ）で抽出する。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー［Tol/Ac（９：１）によるその後の精製は標題化合物（４．８ｇ）を黄色液体として与える。ＴＬＣ［Tol/Ac（９：１）］、Ｒｆ＝０．５０。
ＭＳ：calc.：Ｃ２１Ｈ２８Ｏ４Ｓｉ（３７２．５４）、実測値：［ＭＮＨ４ ＋］３９０．１
Ａ１５．３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルベンジルアミン
標題化合物をCross, R,; Duener, G.; Goebel, M.; Michael, W. Liebigs Ann. Chem. 1994, 1, 49-58の方法により製造した。
Ａ１６．４−アミノメチル−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン
標題化合物を国際公開第WO00/14097号パンフレットにおける方法に従って製造する。
Ａ１７．５−アミノメチル−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン
標題化合物を国際公開第WO00/14097号パンフレットにおける方法に従って製造する。
一般的方法ＩＩ：
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．２５ｇ、１．５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の化合物Ａ１４（１．０mmol）の溶液に添加し、ＲＴで２〜３ｈ撹拌する。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）で希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。生じる残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解させ、それぞれの場合に適切な頭の基である構成要素（Ａ１５〜Ａ１７；１．１mmol）の添加後、ＲＴで一晩撹拌する。ついで反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）で希釈し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。さらなる精製がフラッシュクロマトグラフィー［Tol/Ac（９：１）］により行われ、標題化合物Ａ１８〜Ａ２０を与える。
Ａ１８．メチル ［３−｛３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルカルボニルオキシ］−プロプ−１−イニル｝−５−（３−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート
化合物Ａ１４（２．８ｇ、７．６mmol）を一般的方法ＩＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．１５ｇ、１３．３mmol）及び化合物Ａ１５（２．７５ｇ、１１．６mmol）と反応させる。標題化合物（４．４ｇ）は無色油状物として得られる。ＴＬＣ［Tol/Ac（９：１）、Ｒｆ＝０．６１。
ＭＳ：calc.：Ｃ３５Ｈ４６Ｎ２Ｏ７Ｓｉ（６３４．４）、実測値：［ＭＨ＋］６３４．５、［ＭＮＨ４ ＋］６５１．９及び［ＭＮａ＋］６５７．２
Ａ１９．メチル ［３−［３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−４−イル−メチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−（３−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート
化合物Ａ１４（１．０ｇ、２．７mmol）を一般的方法ＩＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．６６ｇ、４．１mmol）及び化合物Ａ１６（０．６ｇ、２．７mmol）と反応させる。標題化合物（１．７ｇ）は無色油状物として得られる。ＴＬＣ［Tol/Ac（９：１）、Ｒｆ＝０．３３。
ＭＳ：calc.：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ７Ｓｉ（６２１．８）、実測値：［ＭＨ＋］６２１．９
Ａ２０．メチル ［３−［３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−（３−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート
化合物Ａ１４（１．２ｇ、３．２mmol）を一般的方法ＩＩによりＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．８ｇ、４．９mmol）及び化合物Ａ１７（０．８ｇ、３．５mmol）と反応させる。標題化合物（１．７９ｇ）が無色油状物として生じる。ＴＬＣ［Tol/Ac（９：１）］、Ｒｆ＝０．４７。
ＭＳ：calc.：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ３Ｏ７Ｓｉ（６２１．８）、実測値：［ＭＨ＋］６２２．０及び［ＭＮａ＋］６４４．０
一般的方法ＩＩＩ：
ＴＨＦ（１．１ｍｌ、１．１mmol）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のそれぞれの化合物Ａ１８〜Ａ２０（１．０ｍｌ）の溶液に添加し、ＲＴで１〜１．５ｈ撹拌する。ついで反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。さらなる精製をフラッシュクロマトグラフィー［Tol/Ac（８：２）］により行う。標題化合物Ａ２１〜Ａ２３は無色及び僅かに帯黄色の固体として得られる。
Ａ２１．メチル ［３−｛３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルカルボニルオキシ］プロプ−１−イニル｝−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート
化合物Ａ１８（４．３５ｇ、６．８５mmol）を一般的方法ＩＩＩによりＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（７．８ｍｌ、７．８mmol）と反応させる。標題化合物（２．０ｇ）は帯淡黄色の固体として得られる。ＴＬＣ［Tol:Ac（９：１）］。Ｒｆ＝０．１５。
ＭＳ：calc.：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ７（５２０．７）、実測値：［ＭＮＨ４ ＋］５３７．９及び［ＭＮａ＋］５４３．２
Ａ２２．メチル ［３−［３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−４−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート
化合物Ａ１９（２．０７ｇ、３．３３mmol）を一般的方法ＩＩＩによりＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（３．７ｍｌ、３．７mmol）と反応させる。標題化合物（０．９５ｇ）は帯淡黄色の固体として得られる。ＴＬＣ［Tol/Ac（８：２）］、Ｒｆ＝０．２８。
ＭＳ：calc.：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ７（５０７．６）、実測値：［ＭＨ＋］５０７．９及び［ＭＮａ＋］５２９．９
Ａ２３．メチル ［３−［３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル−メチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル］アセテート
化合物Ａ２０（１．７５ｇ、２．８１mmol）を一般的方法ＩＩＩによりＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（３．１ｍｌ、３．１mmol）と反応させる。標題化合物（０．５６ｇ）は無色の固体として得られる。ＴＬＣ［Tol:Ac（８：２）］、Ｒｆ=０．３２。
ＭＳ：calc.：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ７（５０７．６）、実測値：［ＭＨ＋］５０７．９及び［ＭＮａ＋］５３０．０
Ａ２４．４−アジド−１−［３−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル）プロパノイル］ピロリジン−２−カルボキシレート
３−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸１．６１ｇ（５．７mmol）（出発化合物Ａ２５）をＣＨ２Ｃｌ２ １４ｍｌ中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ ２．１ｍｌを添加する。５min撹拌後に、ＨＢＴＵ ２．２ｇ（５．７mmol）を添加し、さらに５min後、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリンメチルエステル塩酸塩１．０ｇ（４．８mmol）を添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、酢酸エチル及び水を添加し、相を分離する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和ブラインで各１回で洗浄する。硫酸マグネシウム上での乾燥に続いて濃縮及び高真空下での乾燥を行う。さらなる精製をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Tol/Ac（８：２）］により行う。標題化合物（１．５ｇ）は無色油状物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、［トルエン／アセトン（８：２）］、Ｒｆ＝０．３１。マススペクトルは４４９Ｄａで分子ピークＭＮＨ４ ＋を示す。
Ａ２５．３−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
メチル ３−［３−（アミノメチル）フェニル］プロピオネート塩酸塩１９．４６ｇ（出発化合物Ａ２６）をジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させ、０℃で撹拌しながら、トリエチルアミン２７ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート１６．８ｇの溶液を連続して添加する。０℃で１ｈ及びＲＴでさらに３ｈ撹拌した後に、反応溶液を０．１Ｎ塩酸溶液で２回、ついで重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過に続いて真空中での濃縮を行い、残留物（１３．５ｇ）をテトラヒドロフラン１８８ｍｌ中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３８ｍｌを添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、４Ｎ塩酸溶液を使用して中和し、有機溶剤を真空中での蒸留により除去する。生じる無色の沈殿を吸引しながらろ別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。標題化合物１２．８ｇが得られ、そのマススペクトルは２９７Ｄａで分子ピークＭＮＨ４ ＋を示す。
Ａ２６．メチル ３−［３−（アミノメチル）フェニル］プロピオネート塩酸塩
メチル （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）アクリレート１２．５ｇ（出発化合物Ａ２７）をメタノール１３０ｍｌ及び酢酸８ｍｌの混合物中に溶解させ、パラジウム／炭素（１０％） １．３ｇ上で４ｈ水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。残留物をエーテルと一緒に撹拌し、ついでエーテル中の塩化水素の溶液を添加する。生じる沈殿を吸引しながらろ別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。標題化合物１９．５ｇが得られる。マススペクトルは１９４Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示す。
Ａ２７．メチル （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）アクリレート
メチルアクリレート７．３１ｍｌ（７４．５mmol）、３−ブロモベンゾニトリル１３．６ｇ（７４．５mmol）及び酢酸ナトリウム６．６ｇ（７４．５mmol）をＤＭＦ １００ｍｌ中に懸濁させ、澄明な溶液が形成されるまで１２０℃で３０min加熱する。ついでＤＭＦ ５ｍｌ中の酢酸パラジウム４．０ｇ及びトリ−ｐ−トリルホスフィン２１．０ｇの溶液を反応溶液に滴加し、混合物を１２０℃で２ｈ撹拌する。ついで反応溶液を水５００ｍｌで希釈し、生じる沈殿を吸引しながらろ別する。高真空下での乾燥及び酢酸エチル／石油エーテルからの再結晶により標題化合物１２．６ｇが生じる。マススペクトルは１８７Ｄａで分子ピークＭ＋／ＭＨ＋を示す。
Ａ２８．メチル ４−アジド−｛１−［３−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−プロパノイル｝ピロリジン−２−カルボキシレート
３−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸２．７０ｇ（９．５mmol）（出発化合物Ａ２９）をＤＭＦ ４０ｍｌ中に溶解させ、トリエチルアミン２．７ｍｌを添加する。５min撹拌した後に、ＨＢＴＵ ３．６３ｇを添加し、さらに５min後、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリンメチルエステル塩酸塩２ｇを添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、酢酸エチル及び水を添加し、相を分離する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液及び飽和ブラインで各１回で洗浄する。硫酸マグネシウム上での乾燥に引き続いて濃縮及び高真空下での乾燥を行う。標題化合物４．１ｇが淡橙色油状物として得られる。マススペクトルは４４９Ｄａで分子ピークＭＮＨ４ ＋を示す。
Ａ２９．３−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］プロピオン酸
メチル ３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピオネート塩酸塩４．６５ｇ（出発化合物Ａ３０）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、０℃で撹拌しながら、トリエチルアミン６．１７ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート４．６２ｇの溶液を連続して添加する。０℃で１ｈ及びＲＴでさらに３ｈ撹拌した後、反応溶液を０．１Ｎ塩酸溶液で２回、ついで重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過に続いて真空中での濃縮を行い、残留物（５．６ｇ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３．４ｍｌを添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、４Ｎ塩酸溶液６．７ｍｌを使用して中和し、有機溶剤を真空中での蒸留により除去する。生じる無色の沈殿を吸引しながらろ別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。標題化合物４．６５ｇが得られ、そのマススペクトルは２９７Ｄａで分子ピークＭＮＨ４ ＋を示す。
Ａ３０．メチル ３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロピオネート塩酸塩
メチル ３−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］アクリレート５．６ｇ（出発化合物Ａ３１）をメタノール１７０ｍｌ及び酢酸５０ｍｌの混合物中に溶解させ、パラジウム／炭素（１０％）０．５ｇ上で４ｈ水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。残留物をエーテルと共に撹拌し、ついでエーテル中の塩化水素の溶液を添加する。生じる沈殿を吸引しながらろ別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。標題化合物４．６５ｇが得られる。マススペクトルは１９４Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示す。
Ａ３１．メチル ３−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］アクリレート
メチル ３−（４−ホルミルフェニル）アクリレート４．０ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解させ、ついでヒドロキシルアミン塩酸塩１．６ｇ及び酢酸ナトリウム１．９ｇを連続して添加する。混合物を一晩撹拌し、ついで水３００ｍｌで希釈し、生じる沈殿を吸引しながらろ別する。高真空下での乾燥及び酢酸エチル／石油エーテルからの再結晶により標題化合物３．５６ｇが生じる。マススペクトルは２０６Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示す。
工業的応用
本発明の化合物は、トリプターゼ阻害剤として、それらを非常に有用にする価値のある薬理学的性質を有する。ヒトトリプターゼはヒトの肥満細胞中に存在している優性的なタンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは８個の密接に関連した酵素（α１、α２、β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−７−様−１、ｍＭＣＰ−７−様−２；配列同一性８５〜９９％）を含む(Miller他, J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller他, J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; Vanderslice他, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811-3815; Pallaoro他, J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355-3362参照)。しかしながら、β−トリプターゼのみ(Schwartz他, J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702-2710; Sakai他, J. Clin. Invest. 97 (1996) 988-995)が細胞内活性化を受け、かつ分泌顆粒中で触媒活性な形で貯蔵される。トリプターゼは他の公知のセリンプロテアーゼ、例えばトリプシン又はキモトリプシンと比較して幾らか特別な性質を有する(Schwartz他, Methods Enzymol. 244, (1994), 88-100; G. H. Caughey, "Mast cell proteases in immunology and biology", Marcel Dekker, Inc., New York, 1995)。ヒト組織からのトリプターゼは、タンパク質分解活性を有するためにヘパリン又は他のプロテオグリカンにより安定化されなければならない非共有結合した四量体(tetrameric)構造を有する。トリプターゼは、ヒト肥満細胞が活性化される際に他の炎症性メディエーター、例えばヒスタミン及びプロテオグリカンと一緒に放出される。それゆえ、トリプターゼが、多数の疾患、特にアレルギー性及び炎症性の疾患に、一方ではそのような疾患における肥満細胞の重要性のために及び他方では増大されたトリプターゼ含量が多数のそのような疾患において見出されているので、影響を与えることが想定される。ゆえに、トリプターゼはとりわけ次の疾患と関連していると考えられる：多様な病因の急性及び慢性の（特に炎症性の及びアレルゲン−誘導された）気道疾患（例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；間質性肺疾患；アレルギー反応に基づく上部気道（咽頭、鼻）及び隣接領域（例えば副鼻腔、結膜）での疾患、例えばアレルギー性結膜炎及びアレルギー性鼻炎；関節の病気（例えば慢性関節リウマチ）；自己免疫疾患、例えば多発性硬化症；また神経原性の炎症、動脈硬化症及びがん；付加的に歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、強皮症／全身性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等。トリプターゼは特に喘息の病因と直接関連しているように思われる(Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Blol. 16 (1997), 621-628; R. Tanaka, "The role of tryptase in allergic inflammation" in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, 3.3.1-3.3.23章)。
本発明はさらに、疾患、特に挙げられた疾患の処置及び／又は予防における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明は同様に挙げられた疾患の処置及び／又は予防に使用される薬剤学的組成物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、挙げられた疾患の処置及び／又は予防のための本発明の１つ又はそれ以上の化合物を含んでいる薬剤学的組成物に関する。
薬剤学的組成物は本来公知でありかつ当業者に周知の方法により製造される。本発明の化合物（＝活性成分）は薬剤学的組成物としてそれ自体でか又は、好ましくは、適している薬剤学的付形剤と組み合わせて、例えば錠剤、コーチング錠、カプセル剤、坐剤、プラスター、乳剤、懸濁剤、ゲル又は溶液の形で使用され、その際に活性成分の含量は有利には０．１〜９５％である。
当業者は彼の専門知識に基づいて所望の薬剤学的製剤に適している付形剤を知っている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の活性成分担持剤に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤又は浸透促進剤を使用することが可能である。
気道の疾患の処置のためには、本発明の化合物はまた好ましくは、吸入により、好ましくはエーロゾルの形で投与され、その際に固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有している。
エーロゾルは例えば圧力操作されるノズルネブライザ又は超音波ネブライザにより、しかし有利にはガス状噴射剤により操作される計量供給されるエーロゾル又は吸入カプセルからの超微粉砕された活性成分のガス状噴射剤−不含の使用により発生されることができる。
使用される吸入系に依存して、剤形は活性成分に加えて、必要な付形剤、例えばガス状噴射剤（例えば計量供給されるエーロゾルの場合のフロン）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、芳香性物質、充てん剤（例えば粉末吸入器の場合のラクトース）又は、適切な場合には、さらなる活性成分も含んでいる。
吸入目的のためには、多数の入手可能な器具が存在し、これらを用いて最適な粒径のエーロゾルが、患者にとってできるだけ適切である吸入技術を用いて発生されかつ投与されることができる。計量供給されるエーロゾルのための付属装置（スペーサ、エキスパンダ）及び洋なし型の容器（例えばNebulator（Ｒ）、Volumatic（Ｒ））及び自動アクチュエータ（Autohaler（Ｒ））の使用に加えて、特に粉末吸入器のためには、多数の入手可能な技術的解決手段（例えばDiskhaler（Ｒ）、Rotadisk（Ｒ）、Turbohaler（Ｒ）又は欧州特許出願公開第EP 0 504 321号明細書に記載された吸入器）が存在し、これらを用いて活性成分の最適な投与が達成されることができる。
皮膚病の処置のためには、本発明の化合物は局所適用に適している薬剤学的組成物の形で特に使用される。薬剤学的組成物は、本発明の化合物（＝活性成分）を好ましくは適している薬剤学的付形剤と混合し、さらに適している薬剤学的製剤に加工することにより製造される。挙げることができる適している薬剤学的製剤の例は散布剤、乳剤、懸濁剤、スプレー、油、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム、ペースト、ゲル又は溶液である。
本発明の薬剤学的組成物は本来公知の方法により製造される。全身療法（経口又は静脈内）に関しての活性成分の用量は１ｋｇ及び１日あたり０．１〜１０ｍｇである。
生物学的調査
肥満細胞トリプターゼの文書で証明された病態生理学的な作用は、プロテアーゼの酵素力により直接に引き起こされる。従って、それらはトリプターゼの酵素力を阻害する阻害剤により減少されるか又はブロックされる。ターゲットプロテアーゼについての可逆阻害剤の親和性の適している尺度は、酵素／阻害剤複合体の平衡解離定数Ｋｉである。Ｋｉのこの値は、色素原ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質又は蛍光原ペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘導される開裂への阻害剤の影響を介して決定されることができる。
方法
トリプターゼ／阻害剤複合体の解離定数は平衡条件下で、Biethの一般的な提案(Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183-195,1980)及びSommerhoff他の方法(Sommerhoff CP他, A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994)に従って決定される。
ヒトトリプターゼは肺組織から純粋に調製されるか又は組み換えにより調製され；滴定により決定されたプロテアーゼの比活性は通常、理論値の８５％を上回る。一定量のトリプターゼはプロテアーゼを増大している量の阻害剤で安定化させるためにヘパリン（０．１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在でインキュベーションする。反応体間で平衡に達した後に、残留酵素力はペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質tos−Gly−Pro−Arg−pNAの添加後に決定され、その開裂は４０５ｎｍで３min追従される。選択的に残留酵素力は蛍光原基質を用いて決定されることもできる。見かけの解離定数Ｋｉａｐｐ（すなわち基質の存在で）はついで、酵素速度を可逆阻害剤についての一般的な方程式にフィットさせることによる非線形回帰により見出される(Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269-286, 1969):
ＶＩ／Ｖ０＝１−｛Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｋｉａｐｐ−［（Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｋｉａｐｐ）２−４ＥｔＩｔ］１／２｝／２Ｅｔ
この中で、ＶＩ及びＶ０はそれぞれ阻害剤の存在及び不在での速度であり、かつＥｔ及びＩｔはトリプターゼ及び阻害剤の濃度である。
本発明の化合物について見出された見かけの解離定数は次の第Ａ表から明らかであり、ここで化合物の番号は例中の化合物の番号に相応する［ｐＫｉａｐｐ＝−logＫｉａｐｐ（mol／ｌ）］。
Figure 2005535685

Claims (12)

  1. 式１
    Figure 2005535685
     ［式中、Ｍは次のリストから選択される中心の構成要素であり、
    Figure 2005535685
     ここでＲ１はヒドロキシカルボニル又は１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
    Ｂ１及びＢ２は同じか又は異なり、かつ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、
    ｍは１、２、３又は４であり、
    Ｋ１は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
    Ｋ２は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
    Ｂ３は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｂ４は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｂ５は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｂ６は結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｘ１及びＸ２は同じか又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル、アミジノ又はグアニジノであり、
    Ｚ１及びＺ２は同じか又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、３，６−ピリジニレン、４，２−ピリジニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンであり、
    Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
    ここでＲ３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルであり、
    Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になって及びこれらが結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニル又は４−モルホリニル基である］で示される化合物又はこの化合物の塩。
  2. Ｍが以下の中心の構成要素であり、
    Figure 2005535685
     ここでＲ１はヒドロキシカルボニル又は１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルであり、
    Ｂ１及びＢ２が同じか又は異なり、かつ−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
    ｍが２であり、
    Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
    Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
    Ｂ３が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｂ４が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｂ５が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｂ６が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
    Ｘ１及びＸ２が同じか又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
    Ｚ１が３，６−ピリジニレン、４，２−ピリジニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
    Ｚ２が１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
    Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
    ここでＲ３は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルである、請求項１記載の式１の化合物又はこの化合物の塩。
  3. Ｍが中心の構成要素であり、
    Figure 2005535685
     ここでＲ１はメトキシカルボニルであり、
    Ｂ１及びＢ２が同じであり、かつ−Ｏ−であり、
    Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
    Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
    Ｂ３がメチレンであり、
    Ｂ４がエチレンであり、
    Ｂ５が結合又はメチレンであり、
    Ｂ６がメチレンであり、
    Ｘ１及びＸ２が同じであり、かつアミノであり、
    Ｚ１が３，６−ピリジニレン、４，２−ピリジニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
    Ｚ２が１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、
    Ｒ２がメトキシカルボニルである、
    請求項１記載の式１の化合物又はこの化合物の塩。
  4. メチル ４−（３−｛３−［３−（３−アミノメチルベンジルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝−プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、
    メチル ４−（３−｛３−［３−（３−アミノメチルベンジルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝−プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）−１−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］ピロリジン−２−カルボキシレート、
    メチル １−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
    メチル １−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（６−アミノピリジン−３−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
    メチル １−［３−（４−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（２−アミノピリジン−４−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ−１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート、
    メチル １−［３−（３−アミノメチルフェニル）プロパノイル］−４−（３−｛３−［３−（２−アミノピリジン−４−イルメチルカルボニルオキシ）プロプ１−イニル］−５−メトキシカルボニルメチルフェニル｝プロプ−２−イニルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート
    から選択される、請求項１記載の式１の化合物又はこの化合物の塩。
  5. 請求項１記載の式１の化合物少なくとも１つを常用の担持剤及び／又は付形剤と一緒に含んでいる、薬剤学的組成物。
  6. 疾患を処置するための請求項１記載の式１の化合物。
  7. 気道疾患を処置するための薬剤学的組成物を製造するための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
  8. 皮膚病を処置するための薬剤学的組成物を製造するための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
  9. 炎症性腸疾患を処置するための薬剤学的組成物を製造するための請求項１記載の式１の化合物の使用。
  10. 気道疾患を処置する必要のある患者において気道疾患を処置するための方法において、前記患者に治療上有効な量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする、処置方法。
  11. 皮膚病を処置する必要のある患者において皮膚病を処置するための方法において、前記患者に治療上有効な量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする、処置方法。
  12. 炎症性腸疾患を処置する必要のある患者において炎症性腸疾患を処置するための方法において、前記患者に治療上有効な量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする、処置方法。
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